JP2000511911A - 置換シクロアルキルケトンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の置換シクロアルキルケトンの製造法に関し、式中、使用する記号は明細書中に与えた意味を有する。該化合物は、式（II）のカルボニルハライド（使用する記号は明細書中に与えた意味を有する）を、式（III）のマロン酸エステル誘導体（使用する記号は明細書中に与えた意味を有する）と、塩基の存在下で反応させることにより製造される。この方法によれば、良い収率および選択率で、そして１段で、しかも容易にα−位が２置換された置換シクロアルキルケトンを製造することが出来る。

Description

【発明の詳細な説明】 置換シクロアルキルケトンの製造法 本発明は、モノ−およびジ−α−置換シクロアルキルケトンの製造法に関する 。 この種のシクロアルキルケトンは、さらに容易に官能化できることから、調製 有機化学において価値ある合成のビルディングブロックである［Mayer、より最 新の調製有機化学法（Newer Methods of Preparative Organic Chemistry）、第 ２巻、アカデミック出版(Academic Press)、ニューヨーク、1963)］。 置換シクロアルキルケトンは、例えば周知のディークマン縮合により製造する ことができる。この種の縮合反応のために必要な前提条件は、αおよびω位に活 性化メチレン基およびケトエステル官能基が存在することである。これによる反 応生成物は、カルボン酸エステル官能基をα−位に有するシクロアルキルケトン である（式中、Ｙ＝Ｈである以下の式（Ｉ'）を参照されたい）。 ディークマン縮合における不利な点は、２つのカルボン酸エステル基がα位に 存在すると（式中、Ｙ＝ＣＯＯＲである式（Ｉ'）を参照されたい）、これらの 化合物を合成するために第２反応工程が必要になることである。ジカルボン酸エ ステルの場合には、クロロギ酸エステルとの反応を塩基の存在下で行われければ ならないので、反応手順が特に好ましくない。報告された技術文献、Ann.Acad.S ci.Fennicae,Sez.A,LVII,15 3(1941),Gazz.Chim.Ital.93,1327(1963),J.Org.Chem.29,87(1964)およびSynthes is 316(1973)は、この反応において、O-アシル化が主として起こることを示して いる。すなわち、Synthesisによれば、エチルα−シクロペンタノンカルボキシ レートとクロロギ酸エステルとの反応では、O-アシル化生成物が70％得られた。 ここで今、式（Ｉ） 式中、 Ｘは、COOR²またはＨを表し、 Ｒ¹は、各々が場合によってはC₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルコキシおよびスル ホン基から成る群から選択される置換基によりモノ置換ないしトリ置換されてい てもよいC₁-C₁₀-アルキルまたはC₆-C₁₀-アリールを表し、そしてC₆-C₁₀-アリー ルは場合によってはハロゲンによっても置換されることができ、そして ｍは、１−８の整数を表し、 ここで、 Ｒ²は、Ｒ¹と同じ範囲の意味を有し、そしてＲ¹と同一または異なっていて もよい、 の置換シクロアルキルケトンの製造法が見いだされ、これは式 式中、 ＺおよびＺ'は、同一または異なり、そして各々が塩素または臭素を表し、そ して ｍは、式（Ｉ）で特定された意味を有する、 のカルボニルハライドを、式 式中、 Ｒ¹は、式（Ｉ）で特定された意味を有し、そして Ｒ³は、Ｎａ、ＫまたはＲ²を表し、 ここで、 Ｒ²は、式（Ｉ）で特定された意味を有する、 のマロン酸エステル誘導体と、塩基の存在下で反応させることを含んで成る。 アルコキシ基中のものも含め、すべてのアルキル基は、直鎖または分岐鎖であ ることができる。 ハロゲンは、例えばフッ素、塩素または臭素であることができる。 式（III）のマロン酸エステル誘導体（式中、Ｒ³＝Ｒ²）を使用するときは、 式（Ｉ）の置換シクロアルキルケトン（式中、ＸはＣＯＯＲ²を表す）が得られ る。対称的に、式（III）のマロン酸エステル（式中、Ｒ³＝ＮａまたはＫである ）を使用するときは、式（Ｉ）の置換シクロアルキルケトン（式中、ＸはＨを表 す）が得られる。 好ましくは、ＸがＣＯＯＲ²またはＨであり、Ｒ¹およびＲ²が同一であり、し かも非置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄-アルキルまたは 非置換フェニルを表し、特にメチルまたはエチルを表し、そしてｍが２−５の整 数を表す式（Ｉ）の置換シクロアルキルケトンは、対応する式（II）のカルボニ ルハライドおよび対応する式（III）のマロン酸エステル誘導体を互いに反応さ せて製造される。 式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応において、成分は、例えば１ ：１−１：３の（II）対（III）のモル比で使用できる。好ましくはこの比率は 、１：１−１：２である。 本発明の方法に関して、適当な塩基は、例えばアルカリ金属アルコキシドおよ びアルカリ土類金属アルコキシド、トリアルキルアミンおよび芳香族アミンであ り、ここでトリアルキルアミンおよび芳香族アミンは、塩化マグネシウムと組み 合わせて使用される。この場合、トリアルキルアミンまたは芳香族アミン１モル あたり、少なくとも１モルの塩化マグネシウムを使用する。好ましくはトリアル キルアミンまたは芳香族アミン１モルあたり、１−３モルの塩化マグネシウムを 使用する。アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドは、 アルコキシド部分に、例えば１−８個のＣ原子を有するアルキル基を含むことが できる。好ましいものは、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリ ウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウム イソプロポキシド、ナトリウムｎ-ブトキシド、カリウムｎ-ブトキシド、ナトリ ウムｔ-ブトキシドおよびカリウムｔ-ブトキシドである。 トリアルキルアミンは、例えば式（IV） 式中、 Ｒ⁴−Ｒ⁶は同一または異なり、そして各々がＣ₁−Ｃ₈-アルキルを表す、 のものである。 好ましくは、Ｒ⁴−Ｒ⁶の３つの基の少なくとも１つがＣ₁−Ｃ₄-アルキル基で ある。特に好ましいのは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル アミンおよびトリブチルアミンである。 適当な芳香族アミンは、例えばピリジン、ピコリンおよびコリジンである。 塩基は、例えば式（II）の化合物１モルあたり、0.5−３モルの量で使用でき る。好ましくはこの量は１−２モルである。 特にトリアルキルアミンおよび芳香族アミンを使用するとき、有機溶媒の存在 下で反応させるのが有利である。この手法はまた、アルコキシドを使用するとき も好都合である。適当な有機溶媒は、例えば塩化メチレン、酢酸エステル、特に 酢酸メチルおよび酢酸エチル、ならびにアセトニトリルである。アセトニトリル が好ましい。 本発明の反応は、例えば−15〜+20℃の温度範囲で行うことができる。好まし くは、−10〜+15℃である。 本発明の方法は、例えば塩基、溶媒および式（III）のマロン酸エステル誘導 体の混合物が導入され、そして次に式（II）のカルボニルハライドを加えるよう な方法で行うことができる。カルボニルハライドは、適当ならば溶媒に溶解して 使用することができる。塩化マグネシウムを使用するときは、これは塩基と一緒 に反応混合物に加えることができる。カルボニルハライドをできるかぎり−15〜 +20℃で加えることができる ように、この反応工程で生じる熱は冷却により制御されるべきである。 本発明の反応は、一般的に最終量のカルボニルハライドを加えた後まもなく完 了する。適当ならば、混合物を例えば＋10〜＋30℃で１〜15時間、さらに撹拌す ることができる。 反応混合物は、例えば最初に濃縮し、次に有機性の水−非混和性溶媒（例えば 塩化メチレンまたはトルエン）および水を加え、ここで２相が生成し、そして最 後に生成した式（Ｉ）の置換シクロアルキルケトンを、溶媒を除去することによ り有機相から単離するというような方法で処理することができる。 操作が塩化マグネシウムを添加せずに行なわれたときは、例えば処理工程を始 める前に、または反応が行われた溶媒を分離した後に、中和工程（例えば、酸の 添加）を処理工程中に設けることが好都合である。 本発明の方法は、簡単な方法で、式（Ｉ）の置換シクロアルキルケトンの製造 を好収率で行うことを可能とする。式（Ｉ）の置換シクロアルキルケトンが、本 発明によれば１工程で製造できることは特に有利である。 J.Org.Chem.50,2622(1985)は、ジエチルマロネートが、アルコキシドまたは塩 基系（例えばトリエチルアミン、塩化マグネシウムおよびアセトニトリルを含ん で成る）を使用してカルボニルクロライドによりアシル化できることを開示する に過ぎないので、本発明は特に驚くべきことである。本発明の方法では、予想で きなかった分子内閉環も同時に起こる。実施例 実施例１ 2500mlのアセトニトリルおよび161gのトリエチルアミンを０℃で導入し、次に 162gのジエチルマロネートを15分間にわたって滴下した。混合物を０℃で30分間 撹拌し、次いで95gの塩化マグネシウム(水分含量1.5重量％未満)を加えた。この 過程で反応混合物を約15℃に加熱した。これを再び０℃に冷却した後、混合物を さらに1.5時間撹拌し、そして次に134gの4-クロロブチリルクロライド(250mlの アセトニトリルに溶解)を０℃で40分間にわたって滴下して加えた。 処理では反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、522gの明黄色の粘 稠な残渣が生成した。これに750mlの塩化メチレンを加え、次に500mlの水を撹拌 しながら滴下して加えた。容易に分離する２つの相が生成した。有機相を分離し 、乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。このようにして、210g のジエチルシクロペンタノン-2,2-ジカルボキシレートを得た。実施例２ 250mlのアセトニトリルおよび14.2gのナトリウムエトキシドを導入し、５℃で 、15分間にわたってジエチルマロネートを滴下して加えた。次に混合物をさらに 室温で３時間撹拌し、そして次に13.4gの4-クロロブチリルクロライドを０℃で 加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。このようにして得た混合物を、注意 深く濃酢酸で中和し、次にロータリーエバポレーターで濃縮し、そして次に100m lの水に溶解した。150mlの塩化メチレンを加えた後、２相が生成した。有機相を 分離し、乾燥し、そして濃縮した。このようにして、23.4gのジエチルシクロペ ンタノン-2,2-ジカルボキシレートを得た。実施例３ 125.6gのマロン酸エチルのカリウム塩および1100mlのアセトニトリルを導入し 、そして73.6gのトリエチルアミンを10−15℃で30分間にわたって滴下して加え た。85.6gの塩化マグネシウム(水分含量1.5重量％未満)を10−15℃で加え、そし て混合物をさらに室温で1.5時間撹拌した。次に混合物を約０℃に冷却し、そし て50.8gの4-クロロブチリルクロライド(100mlのアセトニトリルに溶解)を０−５ ℃で45分間にわたって滴下して加えた。 混合物をさらに室温で３時間撹拌し、次に766gのアセトニトリルを500ミリバ ールでブリッジ型スチルヘッドを介して留去し、1000mlのトルエンを加え、そし てトルエン／アセトニトリル共沸混合物を、最高108℃の塔頂温度および110℃の 塔底温度で、ブリッジ型スチルヘッドを介して留去した。次に温度を約80℃に下 げ、そして1000mlの水を30分間にわたって加えた。次に混合物を10−15℃に冷却 し、そして60mlの濃塩酸を用いてpH２に酸性化した。 ２相が生成し、その有機相を分離し、そして各々150mlの水で２回洗浄した。 ロータリーエバポレーターで有機相からトルエンを除いた。このようにして、40 gのエチルシクロペンタノン-2-カルボキシレートを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 式中、 Ｘは、ＣＯＯＲ²またはＨを表し、 Ｒ¹は、各々が場合によってはC₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルコキシおよびスル ホン基から成る群から選択される置換基によりモノ置換ないしトリ置換されてい てもよいC₁-C₁₀-アルキルまたはC₆-C₁₀-アリールを表し、そしてC₆-C₁₀-アリー ルは場合によってはハロゲンによっても置換されることができ、そして ｍは、１−８の整数を表し、 ここで、 Ｒ²は、Ｒ¹と同じ範囲の意味を有し、そしてＲ¹と同一または異なっていて もよい、 の置換シクロアルキルケトンの製造法であって、式 式中、 ＺおよびＺ'は、同一または異なり、そして各々が塩素または臭素を表し、そ して ｍは、式（Ｉ）で特定された意味を有する、 のカルボニルハライドを、式 式中、 Ｒ¹は、式（Ｉ）で特定された意味を有し、そして Ｒ³は、Ｎａ、ＫまたはＲ²を表し、 ここで、 Ｒ²は、式（Ｉ）で特定された意味を有する、 のマロン酸エステル誘導体と、塩基の存在下で反応させることを含んで成る上記 方法。 ２．Ｒ³＝Ｒ²である式(III)のマロン酸エステル誘導体を使用し、そしてＸがＣ ＯＯＲ²を表す式（Ｉ）の置換シクロアルキルケトンを得る、請求の範囲第１項 に記載の方法。 ３．Ｒ³＝ＮａまたはＫである式(III)のマロン酸エステルを使用し、そしてＸが Ｈを表す式（Ｉ）の置換シクロアルキルケトンを得る、請求の範囲第１項に記載 の方法。 ４．式（Ｉ）−(III)において、ＸがＣＯＯＲ²またはＨを表し、Ｒ¹およびＲ²が 同一であり、そして非置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁−Ｃ₄-アルキルまたは非置 換フェニルを表し、そしてｍが２−５の整数を表す、請求の範囲第１項に記載の 方法。 ５．塩基がアルカリ金属アルコキシドおよび／またはアルカリ土類金属アルコキ シド、トリアルキルアミンまたは芳香族アミンであり、トリアルキルアミンおよ び芳香族アミンが塩化マグネシウムと組み合わせて使 用される、請求の範囲第１項に記載の方法。 ６．塩基が、アルコキシド部分に１−８個の炭素原子を有するアルキル基を含む アルカリ金属アルコキシドおよび／またはアルカリ土類金属アルコキシド、ある いは式(IV) 式中、 Ｒ⁴−Ｒ⁶は同一または異なり、そして各々がＣ₁−Ｃ₈-アルキルを表す、 のトリアルキルアミン、 あるいはピリジン、ピコリンおよび／またはコリジンである、請求の範囲第１項 に記載の方法。 ７．式（II）および（III）の化合物が、１：１−１：３のモル比で使用される 、請求の範囲第１項に記載の方法。 ８．反応が有機溶媒の存在下で行われる、請求の範囲第１項に記載の方法。 ９．反応が-15〜+20℃で行われる、請求の範囲第１項に記載の方法。