EP0906266A1 - Verfahren zur herstellung substituierter cycloalkylketone - Google Patents

Verfahren zur herstellung substituierter cycloalkylketone

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EP0906266A1
EP0906266A1 EP97925960A EP97925960A EP0906266A1 EP 0906266 A1 EP0906266 A1 EP 0906266A1 EP 97925960 A EP97925960 A EP 97925960A EP 97925960 A EP97925960 A EP 97925960A EP 0906266 A1 EP0906266 A1 EP 0906266A1
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EP
European Patent Office
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formula
process according
coor
alkyl
substituted cycloalkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP97925960A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Joachim Komoschinski
Nikolaus Müller
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of cycloalkyl ketones mono- and di-substituted in the ⁇ -position.
  • Substituted cycloalkyl ketones can, for example, by the known
  • Dieckmann condensation can be produced.
  • a necessary prerequisite for this type of condensation reaction is the presence of an activated methylene group and of keto ester functions in the ⁇ and ⁇ positions.
  • R is C j -C jQ alkyl or C 6 -C 10 aryl, each optionally with 1 to 3 substituents from the group of the C, -C 6 alkyl, C, -C 6 alkoxy and sulfone groups and C 6 -C ] 0 -aryl can optionally also be substituted with halogen and
  • n an integer from 1 to 8
  • R 2 has the same scope as R 1 and can be the same or different from R,
  • Z and Z 1 are the same or different and each represents chlorine or bromine and
  • R 1 has the meaning given for formula (I) and
  • R 3 represents Na, K or R 2 ,
  • R 2 has the meaning given for formula (I),
  • alkyl radicals including those in alkoxy radicals, can be straight-chain or branched
  • Halogen can be, for example, fluorine, chlorine or bromine
  • Substituted cycloalkyl ketones of the formula (I) are preferably prepared in which X is COOR 2 or H, R 1 and R 2 are the same and are unsubstituted straight-chain or branched C, -C 4 -alkyl or unsubstituted phenyl, in particular for methyl or ethyl stand, and m represents an integer from 2 to 5, wherein the corresponding carboxylic acid halides of the formula (II) and the corresponding malonic ester derivatives of the formula (III) are reacted with one another
  • the components can be used, for example in a molar ratio of (II) to (III), from 1 1 to 1 3. This ratio is preferably from 1 1 to 1 2
  • Suitable bases for the process according to the invention are, for example, alkali metal and alkaline earth metal alcoholates, t ⁇ alkylamines and aromatic amines, where t ⁇ alkylamines and aromatic amines are to be used in combination with magnesium chloride. At least 1 mole of magnesium chloride is used in relation to 1 mol of t ⁇ alkylamine or aromatic amine Preferably 1 to
  • the alkali and alkaline earth metal alcoholates can contain, for example, alkyl groups with 1 to 8 carbon atoms in the alcoholate part.
  • Sodium and potassium methylate, ethylate, isopropoxide, n-butoxide and t-butoxide are preferred.
  • the trialkylamines can be, for example, those of the formula (IV)
  • R 4 to R 6 are the same or different and each represents C, -C 8 alkyl
  • At least one of the three radicals R 4 to R 6 is a C r C 4 alkyl radical
  • T ⁇ methyl-, T ⁇ ethyl-, T ⁇ propyl- and T ⁇ butylamine are particularly preferred
  • aromatic amines examples include Py ⁇ din, Picohn and Colhdin
  • the base can be used, for example, in amounts of 0.5 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (II). This amount is preferably
  • organic solvent examples include methylene chloride, acetic acid esters, in particular ethyl acetate and ethyl acetate and acetonitrile. Acetonitrile is preferred.
  • the implementation according to the invention can e.g. in the temperature range from -15 to + 20 ° C. -10 to + 15 ° C are preferred.
  • the method according to the invention can e.g. perform so that one
  • Heating should be intercepted by cooling so that the carboxylic acid halide can then be metered in if possible at -15 to + 20 ° C.
  • the reaction according to the invention is generally ended shortly after the addition of the last amounts of carboxylic acid halide. If necessary, you can still stir, e.g. 1 to 15 hours at e.g. +10 to + 30 ° C.
  • reaction mixture can e.g. so that it is first concentrated, then an organic, water-immiscible solvent, e.g. Methylene chloride or toluene, and water is added, whereupon two phases form and finally isolate the substituted cycloalkyl ketone of the formula (I) prepared from the organic phase by removing the solvent.
  • an organic, water-immiscible solvent e.g. Methylene chloride or toluene
  • the process according to the invention permits the preparation of substituted cycloalkyl ketones of the formula (I) in a simple manner and with good yields. It is particularly advantageous that cycloalkyl ketones of the formula (I) can be prepared in a one-step process according to the invention. This is particularly surprising because from J. Org. Chem. 50, 2622 (1985) it is only known that one can acylate with alcoholates or a base system consisting, for example, of triethylamine, magnesium chloride and acetonitrile, diethyl malonate with carboxylic acid chlorides. In the method according to the invention, an unforeseeable intramolecular ring closure takes place at the same time.
  • reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator, 522 g of a light yellow, viscous residue being obtained. 750 ml of methylene chloride were added to this, then 500 ml of water were added dropwise with stirring. Two well-separated phases formed. The organic phase was separated off, dried and concentrated on a rotary evaporator. 210 g of cyclopentanone-2,2-dicarboxylic acid di ethyl ester were obtained in this way

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Abstract

Substituierte Cycloalkylketone der Formel (I), in der die verwendeten Symbole die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, werden hergestellt, indem man ein Carbonsäurehalogenid der Formel (II), in der die verwendeten Symbole die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, mit einem Malonesterderivat der Formel (III), in der die verwendeten Symbole die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base umsetzt. Das Verfahren arbeitet mit guten Ausbeuten und Selektivitäten, ist einstufig und gestattet auch problemlos die Herstellung von substituierten Cycloalkylketonen, die in α-Stellung doppelt substituiert sind.

Description

Verfahren zur Herstellune substituierter Cvcloalkylketone
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in α-Position mono- und di substituierten Cycloalkylketonen.
Solche Cycloalkylketone eignen sich, da sie leicht weiter funktionalisiert werden können, als wertvolle Synthesebausteine in der präparativen organischen Chemie (Mayer, Newer Methods of Preparative Organic Chemistry, Vol. 2, Academic Press, New York, 1963).
Substituierte Cycloalkylketone können beispielsweise durch die bekannte
Dieckmann-Kondensation hergestellt werden. Notwendige Voraussetzung für diese Art der Kondensationsreaktion ist das Vorhandensein einer aktivierten Methylen¬ gruppe und von Ketoesterfunktionen in α- und ω-Stellung. Reaktionsprodukte sind dann Cycloalkylketone mit einer Carbonsäureester-Funktion in α-Position (siehe folgende Formel (!') mit Y = H).
Nachteilig bei der Dieckmann-Kondensation ist, daß wenn in α-Position zwei Carbonsäureestergruppen vorhanden sein sollen (siehe Formel (I1) Y = COOR) ein zweiter Reaktionsschritt erforderlich ist, um diese Verbindungen aufzubauen. Im Falle von Biscarbonsäureestern ist die Reaktionsführung besonders ungünstig, denn man muß dann eine Umsetzung mit Chlorameisensäureester in Gegenwart einer Base durchführen. Aus den Veröffentlichungen Ann. Acad. Sei. Fennicae, Sez. A, LVII, 15, 3 (1941), Gazz. Chim. Ital. 93, 1327 (1963), J. Org. Chem. 29, 87 (1964) und Synthesis 316 (1973) geht hervor, daß bei dieser Umsetzung haupt- sächlich eine O-Acylierung stattfindet. So wurde gemäß Synthesis bei der Um¬ setzung von α-Cyclopentanoncarbonsäureethylester mit Chlorameisensäureester zu 70 % das O-Acylierungsprodukt erhalten. Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Cycloalkylketonen der Formel (I) gefunden
in der
X für COOR2 oder H steht,
R für Cj-CjQ-Alkyl oder C6-C10-Aryl stehen, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der C,-C6-Alkyl-, C,-C6-Alkoxy- und Sulfongruppen und C6-C] 0-Aryl gegebenenfalls auch mit Halogen substi¬ tuiert sein können und
m für eine ganze Zahl von 1 bis 8 steht,
wobei
R2 den gleichen Bedeutungsumfang wie R1 hat und gleich oder verschieden von R sein kann,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Carbonsaurehalogenid der Formel
in der
Z und Z1 gleich oder verschieden sind und jeweils für Chlor oder Brom stehen und
m die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
mit einem Malonesterderivat der Formel COOR1
H-C-H (HI)-
1 3
COOR3 in der
R1 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat und
R3 für Na, K oder R2 steht,
wobei
R2 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base umsetzt
Alle Alkylreste, auch solche in Alkoxyresten, können geradkettig oder verzweigt
Halogen kann z B Fluor, Chlor oder Brom sein
Wenn man Malonesterdeπvate der Formel (III) mit R3 = R2 einsetzt, erhalt man substituierte Cycloalkylketone der Formel (I), in denen X für COOR" steht Setzt man dagegen Malonester der Formel (III) mit R3 = Na oder K ein, so erhalt man substituierte Cycloalkylketone der Formel (I), in denen X für H steht
Vorzugsweise werden substituierte Cycloalkylketone der Formel (I) hergestellt, in der X für COOR2 oder H steht, R1 und R2 gleich sind und für unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes C,-C4-Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl, insbesondere für Methyl oder Ethyl stehen, und m für eine ganze Zahl von 2 bis 5 steht, wobei man die entsprechenden Carbonsaurehalogenide der Formel (II) und die entsprechenden Malonesterderivate der Formel (III) miteinander umsetzt
Bei der Reaktion von Verbindungen der Formeln (II) mit solchen der Formel (III) kann man die Komponenten z.B in einem Molverhaltnis von (II) zu (III) eiine 1 1 bis 1 3 einsetzen Vorzugsweise betragt dieses Verhältnis 1 1 bis 1 2 Für das erfindungsgemaße Verfahren eignen sich als Basen z B Alkali- und Erd- alkahmetallalkoholate, Tπalkylamine und aromatische Amine, wobei Tπalkyl- amine und aromatische Amine in Kombination mit Magnesiumchlorid einzusetzen sind Bezogen auf 1 Mol Tπalkylamin oder aromatisches Amin wird dabei mindestens 1 Mol Magnesiumchlorid eingesetzt Vorzugsweise werden 1 bis
3 Mole Magnesiumchlorid pro Mol Tπalkylamin oder aromatisches Amin eingesetzt
Die Alkali- und Erdalkalimetallalkoholate können im Alkoholatteil z B Alkyl- gruppen mit 1 bis 8 C-Atomen enthalten Bevorzugt sind Natrium- und Kalium- methylat, -ethylat, -isopropylat, -n-butylat und -t-butylat
Bei den Tπalkylaminen kann es sich z B um solche der Formel (IV) handeln
in der
R4 bis R6 gleich oder verschieden sind und jeweils für C,-C8-Alkyl stehen
Vorzugsweise ist wenigstens einer der drei Reste R4 bis R6 ein CrC4-Alkylrest
Besonders bevorzugt sind Tπmethyl-, Tπethyl-, Tπpropyl- und Tπbutylamin
Als aromatische Amine kommen z B Pyπdin, Picohn und Colhdin in Frage
Die Base kann z B in Mengen von 0,5 bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden Vorzugsweise betragt diese Menge
Insbesondere beim Einsatz von Tπalkylaminen und aromatischen Aminen ist es vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Losungsmittels zu arbeiten Auch beim Einsatz von Alkoholaten ist diese Arbeitsweise gunstig Als organische Losungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchloπd, Essigsaureester, insbesondere Essigsaurem ethyl ester und Essigsäureethylester sowie Acetonitril. Acetonitril ist bevorzugt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung kann z.B. im Temperaturbereich von -15 bis +20°C durchgeführt werden. Bevorzugt sind -10 bis +15°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann man z.B. so durchführen, daß man ein
Gemisch aus Base, Lösungsmittel und Malonesterderivat der Formel (III) vorlegt und dann das Carbonsaurehalogenid der Formel (II) zudosiert. Das Carbonsäure- halogenid kann man gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel einsetzen Wenn Magnesiumchlorid zum Einsatz gelangt, kann man di eses dem Reaktionsgemisch gemeinsam mit der Base zufügen. Eine dabei auftretende
Erwärmung sollte durch Kühlung abgefangen werden, um anschließend möglichst bei -15 bis +20°C das Carbonsaurehalogenid zudosieren zu können.
Die erfindungsgemäße Umsetzung ist im allgemeinen kurz nach der Zugabe der letzten Mengen an Carbonsaurehalogenid beendet. Gegebenenfalls kann man noch nachrühren, z.B. 1 bis 15 Stunden bei z.B. +10 bis +30°C.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann z.B. so erfolgen, daß man es zunächst einengt, dann ein organisches, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Toluol, und Wasser zufügt, worauf sich zwei Phasen ausbilden und schließlich aus der organischen Phase durch Entfernen des Losungsmittels das hergestellte substituierte Cycloalkylketon der Formel (I) isolieren.
Wenn man ohne Magnesiumchlorid-Zusatz gearbeitet hat, ist es günstig, bei der Aufarbeitung einen Neutralisationsschritt (z.B. Zugabe einer Säure) vorzusehen, z.B. vor Beginn der Aufarbeitung oder nach Abtrennung des Lösungsmittels, in dem die Reaktion durchgeführt worden ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die Herstellung von substituierten Cycloalkylketonen der Formel (I) auf einfache Weise und mit guten Ausbeuten Von besonderem Vorteil ist, daß man erfindungsgemäß Cycloalkylketone der Formel (I) in einem einstufigen Verfahren herstellen kann. Dies ist besonders überraschend, denn aus J. Org. Chem. 50, 2622 (1985) ist nur bekannt, daß man mit Alkoholaten oder einem z.B. aus Triethylamin, Magnesium¬ chlorid und Acetonitril bestehenden Basensystem Malonsäurediethylester mit Carbonsäurechloriden acylieren kann. Beim erfindungsgemäßen Verfahren findet gleichzeitig ein nicht vorhersehbarer intramolekularer Ringschluß statt.
Beispiele
Beispiel 1
Bei 0°C wurden 2500 ml Acetonitril und 161 g Triethylamin vorgelegt, dann innerhalb 15 Minuten 162 g Malonsäurediethylester zugetropft Anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt und dann 95 g Magnesiumchlorid (Wasser¬ gehalt unter 1,5 Gew -%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich dabei auf etwa 15°C Nachdem es wieder auf 0°C heruntergekühlt war, wurde noch 1,5 Stunden nachgeruhrt und dann innerhalb von 40 Minuten 134 g 4-Chlorbutter- saurechlorid (gelöst in 250 ml Acetonitril) bei 0°C zugetropft
Das Reaktionsgemisch wurde zur Aufarbeitung am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei 522 g eines hellgelben, zähen Rückstandes anfielen Zu diesem wurden 750 ml Methylenchlorid zugefügt, dann unter Rühren 500 ml Wasser zugetropft Es bildeten sich zwei sich gut trennende Phasen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt Auf diese Weise wurden 210 g Cyclopentanon-2,2-dicarbonsäuredi ethyl ester erhalten
Beispiel 2
250 ml Acetonitril und 14,2 g Natrium ethylat wurden vorgelegt und bei 5°C innerhalb 15 Minuten 16,2 g Malonsäurediethylester zugetropft Anschließend ließ man 3 Stunden bei Raumtemperatur nachruhren und tropfte dann bei 0°C 13,4 g 4-Chlorbuttersaurechlorid zu. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raum¬ temperatur gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde vorsichtig mit konzentrierter Essigsaure neutralisiert, anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt und dann in 100 ml Wasser aufgenommen. Nach Zugabe von 150 ml Methylenchlorid bildeten sich zwei Phasen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt Man erhielt auf diese Weise 23,4 g Cyclopentanon-2,2-dicarbonsaure- diethylester
Beispiel 3
125,6 g Malonsäureethylester-Kaliumsalz und 1 100 ml Acetonitril wurden vorge¬ legt und bei 10 bis 15°C innerhalb von 30 Minuten 73,6 g Triethylamin zugetropft Anschließend wurden bei 10 bis 15°C 85,6 g Magnesiumchlorid 97/47582 PC17EP97/02765
- 8 -
(Wassergehalt unter 1,5 Gew.-%) zugegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wurde auf 0°C abgekühlt und innerhalb von 45 Minuten bei 0 bis 5°C 50,8 g 4-Chlorbuttersäurechlorid (gelöst in 100 ml Acetonitril) zugetropft.
Es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, dann bei 500 mbar 766 g Acetonitril über eine Brücke abdestilliert, 1000 ml Toluol zugefügt und das
Azeotrop Toluol/Acetonitril bis 108°C Kopftemperatur und 1 10°C Sumpf¬ temperatur über die Brücke abdestilliert. Danach sank die Temperatur auf etwa 80°C, und es wurden im Verlauf von 30 Minuten 1000 ml Wasser zudosiert. Danach wurde auf 10 bis 15°C abgekühlt und mit 60 ml konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH- Wert von 2 angesäuert.
Es bildeten sich zwei Phasen, wovon die organische Phase abgetrennt und zwei mal mit je 150 ml Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde am Rotationsverdampfer von Toluol befreit. Auf diese Weise wurden 40 g Cyclopentanon-2-carbonsäureethylester erhalten.

Claims

Patentansprüche
1 Verfahren zur Herstellung von substituierten Cycloalkylketonen der Formel
in der
X für COOR2 oder H steht,
R1 für C pC j Q-Alkyl oder C 6-C 1 0-Aryl stehen, di e j ewei l s gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der CrC6-Alkyl-, C,-C6-Alkoxy- und Sulfongruppen und C6-CI0-Aryl gegebenenfalls auch mit Halogen substituiert sein können und
m für eine ganze Zahl von 1 bis 8 steht,
wobei
R~ den gleichen Bedeutungsumfang wie R hat und gleich oder verschieden von R1 sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsaurehalogenid der Formel
Z und Z' gleich oder verschieden sind und jeweils für Chlor oder Brom stehen und
m die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit einem Malonesterderivat der Formel
COOR1
H-C-H ("IX
1 3
COOR in der
R1 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat und
R3 für Na, K oder R2 steht,
wobei
R" die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Malonester- derivate der Formel (III) mit R3 = R2 einsetzt und substituierte Cycloalkyl¬ ketone der Formel (I) erhält, in denen X für COOR2 steht.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Malonester der Formel (III) mit R3 = Na oder K einsetzt und substituierte Cycloalkyl¬ ketone der Formel (I) erhält, in denen X für H steht.
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in den
Formeln (I) bis (III) X für COOR2 oder H steht, R1 und R2 gleich sind und für unsubstituiertes, geradkettiges oder verzweigtes C,-C4-Alkyl oder un¬ substituiertes Phenyl stehen und m für eine ganze Zahl von 2 bis 5 steht
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Base um ein Alkali- und/oder Erdalkalimetallalkoholat, ein Tri- alkylamin oder ein aromatisches Amin handelt, wobei man Trialkylamine und aromatische Amine in Kombination mit Magnesiumchlorid einsetzt. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Base um ein Alkali- und/oder Erdalkalimetallalkoholat handelt, das im Alkoholatteil Alkylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen enthalt, oder um ein Tπalkylamin der Formel (IV)
in der
R bis R gleich oder verschieden sind und jeweils für C5-C8-Alkyl stehen oder um Pyridin, Picolin und/oder Collidin
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln (II) und (III) im Molverhaltnis 1 1 bis 1 3 einsetzt
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Gegenwart eines organischen Losungsmittels durchfuhrt
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei -15 bis +20°C durchfuhrt
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