DE2345057B2 - Verfahren zur Herstellung von Propandiol (1,3)-phosphatiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Propandiol (1,3)-phosphatidenInfo
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Description
H2C-O-C-CnH2
Rl ^ R: ? /X| 10 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
III β / von Propandiol(l,3)-phosphatiden der Formel I
H2C-O-P-O-CH2- H2-N- 2 o
Ο«* X3 υ
(I) ,5 H2C-O-C-CnH2n+,
worin η eine ganze Zahl zwischen 9 und 25, Xi, X2 R,—C — R2 O X1
und X3 unabhängig voneinander je ein Wasserstoff- | || /
atom oder eine Methylgruppe und Ri und R2 H2C — O — P—O — CH2 CH2 N X2
unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom 20 j \
oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 q& χ
Kohlenstoffatomen, bedeuten, dadurch ge- 3
kennzeichnet, daß man gegebenenfallls in (I) Stellung 2 Alkyl-substituiertes Propandiol(l,3) mit
einem geeigneten Acylierungsmittel in an sich 25 worin π eine ganze Zahl zwischen 9 und 25, Xi, X2 und
bekannter Weise zum Monofettsäureester der X3 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom
allgemeinen Formel II oder eine Methylgruppe und Ri und R2 unabhängig
O voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-
Il gruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
H2C O C CnH2n+, in bedeuten.
• ι «η+ ^ Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der
R Q R Formel I hergestellt, indem man gegebenenfalls in
1 ι 2 Stellung 2 alkylsubstituiertes Propandiol(l,3) mit einem
„ ' _„ geeigneten Acylierungsmittel in an sich bekannter
2 is Weise zum Mpnofettsäureester der allgemeinen Formel
in der n, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung II
besitzen, umsetzt und den Monoester mit jS-Brom- _
äthylphosphorsäuredichlorid zur Reaktion bringt ,,
unter Bildung einer Verbindung der Formel III H
4n H2C — O — C — CnH2n+I
0 I (II) Il Ri-C-R2
H2C-O-C-CnH2n+1 I
I H2C-OH
Ri-C-R2 O (III) 43
I Il in der n, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung
H2C — O — P—O — CH2—CH2 — Br besitzen, umsetzt und den Monoester mit j3-Bromäthyl-
1 phosphorsäuredichlorid zur Reaktion bringt unter O H Bildung einer Verbindung der Formel 111
50
welche anschließend mit Trimethylamin, Dimethyl- γ
amin, Methylamin oder Ammoniak direkt aminiert Il
wird. H2C-O-C-CnH2n+1
2. Verbindungen der allgemeinen Formel IV |
55 R1-C-R2 O (III)
o I Il
Il H2C-O-P—0-CH2-CH2-Br
OH
welche anschließend mit Trimethylamin, Dimethylamin, Methylamin oder Ammoniak direkt aminiert wird.
Geeignete Acylierungsmittel sind die Säurechloride und Säureanhydride der Fettsäuren mit 10 bis 26
hi C-Atomen. Es können jedoch auch andere acylierende
Derivate dieser Fettsäuren verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt unter üblichen Acylierungsbedinworin
meine ganze Zahl von 9 bis 14 und von 16 bis gungen, zweckmäßig in einem wasserfreien polaren
| H2C | — 0 — | C C„,H2,„+ ι | -CH | β 2 —N |
XI bO |
| R, —C | -R2 | 0 | -X3 \ |
||
| H2C | — 0 — | P-O-CH3- | \ X3 |
||
| ΟΘ | (IV) | ||||
organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch. Bevorzugt wird als Lösungsmittel eine Mischung von
Chloroform und Pyridin vorzugsweise im Verhältnis 3 :1 bzw. 1 :3. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur
oder schwach erhöhter Temperatur erfolgen.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Umsetzung einer Verbindung von Formel II mit
Jj-Bromäthylphosphorsäuredichlorid erfolgt ebenfalls in
einem organischen wasserfreien, vorzugsweise polaren. Lösungsmittel Bevorzugt wird Chloroform. Die Umsetzung
erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Amins in vorzugsweise molarem Überschuß, bezogen auf das
Phosphorsäurederivat Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Triäthylamin.
In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, der Umsetzung des zentralen Zwischenproduktes
der Formel III mit Ammoniak oder einem der genannten Amine, erfolgt in einem polaren organischen
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei Temperaturen zwischen etwa 0° und der Siedetemperatur des
Lösungsmittels bzw. der niedrigst siedenden Komponente desselben. Bevorzugt wird ein Gemisch von
Chloroform und Acetonitril oder Nitromethan. Zur Verbesserung der Löslichkeit kann dieses noch einen
niedrigen Alkanol und/oder Wasser enthalten.
Aus Bull. Soc. Chim. Biol. 46, 895-903 (1964), ist
bereits ein Verfahren zur Herstellung von Palmitoylpropandiol(13)-phosphoryläthanolamin
bekannt. Die Herstellung erfolgte auf umständliche Weise und unter Verwendung von Schutzgruppen in einer vielstufigen
Synthese mit sehr schlechten Ausbeuten. Die Erfindung ermöglicht es, diese Verbindung sowie eine Reihe
weiterer neuer Verbindungen entsprechend der obigen allgemeinen Formel Iin einfacher Weise mit sehr guten
Ausbeuten herzustellen und macht daher diese Verbindungsgruppe auch technisch zugänglich.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel IV
H2C-O —C —C„,H2,„+I
R1-C-U2 O X,
I il ./
H2C-O-P-O-CH2-CH2-N-X2
I \
οθ X3
(IV)
worin m eine ganze Zahl von 9 bis 14 und von 16 bis 25,
Xi, X2 und X3 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe und Ri und R2
unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
bedeuten.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind weiße mikrokristalline Pulver mit uncharakteristischem
Schmelzverhalten. Die Charakterisierung erfolgte daher durch Dünnschichtchromatographie und Elementaranalyse.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind stark grenzflächenaktiv und weisen eine lytische
Aktivität gegenüber natürlichen Membranen (z. B. Erythrocyten) auf. Sie lassen sich daher in vielfältiger
Weise zur Lyse derartiger Membranen verwenden.
Außerdem ist eine pharmakologische Wirksammkeit zu erwarten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
5
5
A. Palmitoyl-2,2-dimethyIpropandiol( 1,3)
(Formel II)
η Eine Lösung von 100 g (0,96 Mol) 2,2-Dimethylpropandiol(l,3)
in einem Gemisch aus 200 ml absolutem Chloroform und 100 ml Pyridin wird tropfenweise mit
100 g (0,36 Mol) Palmitinsäurechlorid in 400 ml absolutem
Chloroform versetzt. Nach dem Eintropfen läßt man noch eine Stunde weiterrühren und zieht das
Lösungsmittelgemisch am Rotationsverdampfer ab. Das erhaltene noch pyridinhaltige öl wird unter Rühren auf
ein Gemisch aus 1,510,3 N H2SO4 und 1 kg Eis gegeben.
Der weiße Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 80 g (65%
bezogen auf Palmitinsäurechlorid) analysenreines PaI-mitoyl-2,2-dimethylpropandiol(l,3).
F. p. 39°C.
Analysendaten:
Berechnet: C 73,63, H 12,36%;
gefunden: C 73,78, H 12,39%.
gefunden: C 73,78, H 12,39%.
B. Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol( 1,3)-
phosphorsäure-/?-bromäthylester
(Formel III)
(Formel III)
Man stellt unter Eiskühlung eine Lösung von 49 g /3-Bromäthyl-phosphorsäuredichlorid (0,2 Mol) und 40 g
abs. Triäthylamin (0,4 Mol) in 150 absolutem Chloroform her. Bei Raumtempereatur wird in dieses Phosphorylie-
j5 rungsgemisch eine Lösung von 50 g Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol(l,3)
(0,14 Mol) in 250 ml abs. Chloroform unter Rühren eingetropft. Nach 2 bis 3 Std.
weiterem Rühren ist das Palmitoyl-2,2-dimethy!propandiol(l,3) dünnschichtchromatographisch nicht mehr
nachzuweisen. Zur Hydrolyse der Phosphorsäurechloride wird das Reaktionsgemisch 1 :1 (v/v) mit Eis versetzt
und 20 min gerührt Die im Scheidetrichter abgetrennte Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet
und danach zur Trockene eingeengt Die Ausbeute beträgt 52 g und stellt ein Rohprodukt, das zur weiteren
Umsetzung mit den Basen Trimethylamin. Dimethylamin,
Methylamin oder Ammoniak geeignet ist, dar.
Zur Analyse wird eine Probe der Substanz säulenchromatographisch
gereinigt
Analysedaten: bezogen auf das Monohydrat
Berechnet: C 50,45, H 8,83, Br 14,6, P 5,66%;
gefunden: C 50,73, H 9,16, Br 13,8, P 5,66%.
gefunden: C 50,73, H 9,16, Br 13,8, P 5,66%.
C. Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol(1,3)-
phosphoryl-äthanolamin
(Formel I)
5 g (lOmMol) des zentralen Zwischenproduktes III
(Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol(l,3)-phosphorsäure-/}-bromäthylester)
werden in 50 ml Chloroform gelöst und nacheinander mit 100 ml Acetonitril, 100 ml
Methanol und 100 ml 25%iger wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Man läßt das Gemisch 24 Std. bei 490C im
gut verschlossenen Kolben reagieren. Danach wird das Lösungsmittelgemisch am Rotationsverdampfer abgezogen
und der Rückstand in 100 ml Chloroform, 120 ml Methanol und 100 ml 2%iger Ameisensäure gelöst und
gut geschüttelt Die Chloroformphase wird abgetrennt Beispiel 3
und zur Neutralisation der Ameisensäure mit 100 ml
und zur Neutralisation der Ameisensäure mit 100 ml
0,1 M Natriumacetat (pH 5,6) und 120 ml Methanol Palmitoyl-2,2-dirnethy]propandiol(13)-phosphory!-
versetzt, geschüttelt und nach nochmaliger Phasentren- Ν,Ν-dimsthylathanoiamin
nung zu 10 g Natriumsulfat gegeben und eine Stunde 5 Setzt man 5 g des 0-Bromäthylesters (10 mMol) von gerührt Nach Filtration und Abziehen des Lösungsmii- Beispiel 1 B wie in Beispiel 1 C beschrieben mit tels wird der Rückstand aus Methyläthylketon umkri- Diethylamin um, so erhält man nacn chromatographistallisiert Die endgültige Reinigung erfolgt durch scher Reinigung 4,2 g (60% bezogen auf 2,2-Dimethyl-Chromatographie an Kieselgel. propandiol(13)-palmitinsäureester) analysenreines Pro-Man erhält 3,6 g (57% bezogen auf Palmitoyl-2^-di- io dukt
methylpropandiol) weißes analysenreines Palmitoyl-2,2- . , ,
dimethyipropandiolO 3)-phosphoryIäthanolamin. Analysendaten:
versetzt, geschüttelt und nach nochmaliger Phasentren- Ν,Ν-dimsthylathanoiamin
nung zu 10 g Natriumsulfat gegeben und eine Stunde 5 Setzt man 5 g des 0-Bromäthylesters (10 mMol) von gerührt Nach Filtration und Abziehen des Lösungsmii- Beispiel 1 B wie in Beispiel 1 C beschrieben mit tels wird der Rückstand aus Methyläthylketon umkri- Diethylamin um, so erhält man nacn chromatographistallisiert Die endgültige Reinigung erfolgt durch scher Reinigung 4,2 g (60% bezogen auf 2,2-Dimethyl-Chromatographie an Kieselgel. propandiol(13)-palmitinsäureester) analysenreines Pro-Man erhält 3,6 g (57% bezogen auf Palmitoyl-2^-di- io dukt
methylpropandiol) weißes analysenreines Palmitoyl-2,2- . , ,
dimethyipropandiolO 3)-phosphoryIäthanolamin. Analysendaten:
. . Berechnet: C 60,82, H 10,62, N 2,84, P 6,27%;
Analysedaten: gefunden: -, -, N2J5\, P5,91%.
Berechnet: C 59.33, H 1039, N 3,01, P 6,65%;
Berechnet: C 59.33, H 1039, N 3,01, P 6,65%;
gefunden: C 58,97, H 10,47, N 3,07, P 6,49%. ' B e ι s ρ ι e I 4
Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol( 13)-
Beispiel 2 phosphoryl-cholin
PaImitoyl-2,2-dimethylpropandiol(l,3)-phosphoryl- Eine Lösung des 0-BromäthyIesters aus Beispiel I B.
N-methyläthanolamin 20 (5 g in 50 ml Chloroform [1OmMoI]) wird in schon
bekannter Weise mit Trimethylamin umgesetzt, aufge-
Eine Lösung von 5 g (10 mMol) des /J-Bromäthyl- arbeitet und chromatographiert Die Ausbeute beträgt
esters von Beispiel IB. wird wie in Beispiel IC. 4 g (57% bezogen auf 2,2-Dimethylpropandiol(13)-pal-
beschneben mit Methylamin umgesetzt, aufgearbeitet mitinsäureester) an analysenreinem lecithinanalogen
und chromatographisch greinigt Man erhält 3,5 g (52% 25 Produkt,
bezogen auf 2,2-Dimethylpropandiol(13)-monopalmi-
bezogen auf 2,2-Dimethylpropandiol(13)-monopalmi-
tinsäureester) analysenreines Produkt. Analysendaten:
Berechnet: C 59,40, H 10,74, N 2,66, P 5,89%;
Analysendaten: gefunden: C 58,73, H 10,92, N 2,94, P 6,22%.
Berechnet: C 60,10, H 10,51, N 2,92, P 6,46%; „, Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren
gefunden: C 59,85, H 10,58, N 2,95, P 635%. wurden weiter folgende Verbindungen hergestellt:
Rl Rj X, Bezeichnung der Verbindung:
l-Acyl-propandiol-OJJ-phosphoryl-N-methylätrianolamin
l-Acyl-propandiol-(1.3)-phosphoryl·N,N-dimethyläthanolamin
l-Acyl"2.2-dimethylpropandiol-(l.3)-phosphoryl-äthano!amin
I-Acyl-2.2-dimethylpropandiol-(1.3)-phosphoryl-N-methyläthano!amin
l-Acyl^^-dimethylpropandiol-dJJ-phosphoryl-N^-dimethyläthanolamin
l-Acyl^^-dimethylpropandiol-OJJ-phosphoryl-cholin
l-Acyl-2-äthyl-2-methylpropandiol-(1.3)-phosphoryl-äthanolamin
I-Acyl^-äthyl^-mcthylpropandiol-UJJ-phosphoryl-N-methyläthanolamin
l-Acyl-2-äthyl-2-methylpropandioI-(1.3) phosphoryl-N,N-dimethyläthanolamin
l-Acyl^-äthyl^-methylpropandiol-fUJ-phosphoryl-cholin
l-Acyl-2.2-diäthylpropandiol-(1.3)-phosphoryl-äthanolamin
l-Acyl^^-diäthylpropandiol-fUi-phosphoryl-N-methyläthanolamin
l-Acyl-2.2-diäthylpropandiol-(1.3)-phosphoryl-N,N-dimcthyla'thanolamin
l-Acyl-2.2-diäthylpropandiol-(1.3)-phosphoryl-cholin
I-Acyl bedeutet: Lauroyl (12:0), Pulmitoyl (16:0), Aruchoyl (20:0): (12:0) = unverzweigte gesättigte l-cltsäure mit
12 C-Atomen.
| H | H | X2 |
| H | H | Xj |
| CH, | CH;, | χ, |
| CH, | CH, | X2 |
| CH, | CHj | X.! |
| CH., | CHj | X4 |
| CjH5 | CHj | χ, |
| C2H5 | CH, | X2 |
| CjH, | CH, | X3 |
| C2H5 | CHj | X4 |
| C2H5 | C2H, | Xl |
| C2H, | CjK, | X2 |
| CjH, | C2H5 | Xi |
| CjH, | C2H5 | X4 |
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoff-
der allgemeinen Formel I atom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis
Q 56 Kohlenstoffatomen, bedeuten.
Priority Applications (7)
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| DE19732345057 DE2345057C3 (de) | 1973-09-06 | 1973-09-06 | Verfahren zur Herstellung von Propandiol (1,3)-phosphatiden |
| NL7411244A NL7411244A (nl) | 1973-09-06 | 1974-08-23 | Werkwijze ter bereiding van propaandiol(1.3)- -fosfatiden. |
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| CH1195374A CH602772A5 (de) | 1973-09-06 | 1974-09-03 | |
| FR7430392A FR2243204B1 (de) | 1973-09-06 | 1974-09-06 | |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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1974
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