DE1695934A1 - Verfahren zur Herstellung von alpha,alpha-Diphenyl-ss-methyl-1-azaspiro[4,5]decan([4,4]nonan)-1-propanolen - Google Patents

Description

Dr, Walter Beil Alfred Hoeppener Dr. Han j hauum Wolff Dr. Hans Chr. Beil-Rechisa: w:dt2

Frankfurt a. M.-Höchst Adeionstraße 58 - TeL 3126 49

Unsere Ur. 13 631

The Upjohn Company, Kalamazoo, (Michigan, USA)

Verfahren zur Herstellung von α,α-Diphenyl-^ß-methyl· 1-azaspiro[4,5]decan(und [4»4]nonan)-l-propanolen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer a,a-Diphenyl-ß-methyl-l-azaspiro[4,5]decan(und [4,4]-nonan)-!-propanole der Formel

-CH-CH_n-N

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Dr.Ti.-af 3-3.1967

— 1 *~

11026

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worin X Wasserstoff,- Fluor, Chlor, Brom oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und R, Wasser stoff oder Methyl und η 1 oder 2 bedeuten.

Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten Ausgangsstoffe sind Niedrig-alkyl-a— me thyl-1-azaspiro [ 4,5 ] de can (und [4,4 jnonan) -1-propionsäure ester der Formel

C-O-B-OH-OH_n-H

^CHV

II

worin T eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, R, und η dieselbe Bedeutung wie oben· haben.

Beispiele flir niedrige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in den Verbindungen der Formeln I und II vorhanden sein können, sind Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl und deren isomeren Formen. Die neuen Zwischenprodukte der Formel II können hergestellt werden, indem man von einem

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1-Azaspiro[4,4]nonan oder 1-Azaspiro[4,5]decan der Formel

R R

H-N

worin R, R, und η wie oben definiert sind [vgl. Moffett, J.Am. Chem. Soc, 79^. 3186 (1957) und US Patentschrift 2 971 961,. 2 814 622, 2 911 409 und 2 812 334], ausgeht und dieses mit einem Medrig-alkyl- (vorzugsweise Methyl- oder Aethyl-)-methyerylsäureester unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens, das von Perrine, J. Org. Chem. 18, 898 (1953) und Vystrieil et al., Chem. Listy 44, 262 (1950), zur Herstellung von 2-Methyl-3-dialkylaminopropionsäurealkylestern beschrieben worden ist, kondensiert.

Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem ein Phenyl-Grignard-Reagenz der Formel

Mg-HaI

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worin X die gleiche Bedeutung wie oben hat und Hai Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel II (vorzugsweise einenMethyl-oder Aethylester) in einem wasserfreien Lösungsmittelsystem, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder einem ähnlichen Lösungsmittel umsetzt, die Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise zersetzt," wie beispielsweise durch Eingiessen der Mischung in angesäuertes Eiswasser, z.B. Brom- ^ wasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure, die vorzugsweise dasselbe Anion enthält wie das "Hai" in dem Grignard-Reagenz, und das Säureadditiohssalz isoliert wird. Die freie Base kann erhalten werden, indem das Säureadditionssalz in Wasser dispergiert wird und indem die Lösung; beispielsweise mit Natriumhydroxyd, basisch gemacht wird. Die freie Base kann nach herkömmlichen Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aethanol, Aceton, Methyläthylketon, Methylcyclohexan und ähnlichen Lösungsmitteln. .

Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I und Formel II können durch Neutralisation der freien Basen mit den geeigneten Mengen anorganischer oder organischer Säuren, für welche Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel'-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Benzoe-, Salicyl-,

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Glykol-, Bernstein-, Wein-, Malein-, Apfel-, Pamoe-, Cyclohexansulfon-, Citronen- und Methansulfonsäure als Beispiele genannt seien, hergestellt werden. Die Neutralisation kann nach einer Vielzahl von Methoden durchgeführt werden, die in der. Technik ganz allgemein als geeignet für die Herstellung von Säureadditionssalzen von Aminen bekannt sind. Die Wahl der am besten geeigneten Methoden hängt voii einer Vielzahl von Faktoren ab, darunter Einfachheit der Durchführung, wirtschaftliche Betrachtungen und insbesondere die Löslichkeitsverhältnisse der freien Base, der Säure und des Säureadditionssalzes. Falls die Säure in Wasser löslich ist, kann die freie Base in Wasser gelöst werden, das eine äquivalente Menge der Säure enthält und danach kann das Wasser durch Verdampfung entfernt werden; in manchen Fällen fällt das Salz aus der wässrigen Lösung aus, insbesondere bei Abkühlung, und das Eindampfen ist dann nicht erforderlich. Falls die Säure in einem verhältnismässig unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich ist, dann % können getrennte Lösungen der Säure und der freien Base in diesem Lösungsmittel in äquivalenten Mengen miteinander gemischt werden, woraufhin das Säureadditionssalz in Folge seiner verhältnismässig geringen Löslichkeit in dem unpolaren Lösungsmittel üblicherweise ausfällt. Wahlweise kann die

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freie Base mit einer äquivalenten Menge der Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels von massiger Polarität, z.B. eines niedrigen Alkanols, eines niedrigen Alkanons oder eines niedrigen Alkylesters einer niedrigen Alkansäure, gemischt werden. Beispiele für diese- Lösungsmittel sind Aethanol, Aceton und Aethylacetat. Anschliessende Mischung der entstandenen Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel von "verhältnismässig niedriger Polarität, beispielsweise Diäthyläther oder Hexan, bewirkt üblicherweise die Ausfällung des Säureadditionssalzes. Diese Säureadditionssalze sind für die Qualitätsverbesserung der freien Basen nützlich.

Die Verbindungen der Formeln I und II in Form der freien Base sind als Säureakzeptoren bei der Neutralisation unerwünschter Säuren oder bei der Absorption einer Säure, wie sie bei einer chemischen Reaktion, z.B. bei einer Dehydrohalogenierungsreaktion, bei welcher Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden, gebildet wird, nützlich.

Die Fluo Silikate der Verbindungen der Formeln I und II (hergestellt durch Neutralisation der freien Basen mit Fluokieseisäure) sind nach den US Patentschriften 1 915 2 075 359 als Mottenschutzmittel geeignet. Die Thio cyansäure-

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ester (hergestellt durch Neutralisation der freien Base mit Thiocyansäure) können mit Formaldehyd-'zu harzartigen Stoffen kondensiert werden, die nach den US Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155 als Beizinhibitoren verwendbar sind.

Die Verbindungen der Formeln I und II bilden auch Salze mit Penicillinen. Diese Salze haben Löslichkeitseigenschaften, die sie bei der Isolation und Reinigung von Penicillinen, insbesondere von Benzylpenicillin, wertvoll machen. Diese Salze können entweder durch Neutralisation ™

der freien Base einer Verbindung der Formeln I oder II mit der freien Säure eines Penicillins oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formeln I oder H z.B. des Chloridions eines chlorwasserstoffsauren Salzes, mit dem Anion eines Penicillins hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I üben eine pharmakologische Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem aus. Die Verbindungen können als Sedativa und Tranquilizer verwendet werden.

α,a-Diphenyl-ß-methyl-lazaspiro[4,5]decan-l-propanol hydrobromid zeigt bei Ratten bei einer Dosierung von 100 mg/kg geringe Depression und bei einer Dosierung von. 200 mg/kg eine massige Depression. Die Verbindung verringert auöh bei

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einer Dosierung von 50 mg/kg (LD,-q"^> lOGO mg/kg bei Mäusen) die Aggressivität kämpfender Mäuse.

Die folgenden Beispiele beschreiben bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel 1 a-Methyl-1-azaspiro[4,5]decan-l-propion-

säuremethylester.

Eine Lösung von 100,1 g (1,0 Mol) Methacrylsäuremethylester, 139,2 g (1,0 Mol) 1-Azaspiro[4,5]decan, 100 ml Methanol und 25 ml (0,5 Mol) Essigsäure wurden 6 Tage lang unter Rückflusskühlung erhitzt und dann weitere 5 Tage lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nachdem das Methanol abdestilliert worden war, wurde die Mischung mit Aether verdünnt und dann zuerst mit kalter, wässriger Natriumhydroxydlösung, anschliessend mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wässrigem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Aethers wurde das Produkt über eine 25 cm Kolonne (mit Wendeln destilliert. Nach Entfernung eines kleinen Vorlaufs wurde eine Fraktion von 42,6 g des 1-Azaspiro[4,5]decan-Ausgangsmaterials (Kp ^ = 75 -77 G) gewonnen. Es wurde eine kleine Zwischenfraktion abgenommen und dann destillierte das Produkt,

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es wurden 110,8 g a-MetB.yl--l--azaspirc3:[4_>5]<iecan-l-|ji^>o|)^!ioiisäxiremethylester [46,5 $· der Theorie] als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt Kp. _{Q Qö}_ = 88⁰C gewonnen j n^ = 1,4780» Eine gasehromatographische untersuchung ergab einen Reinheitsgrad von 99,7 fo. .

Analyse berechnet für C₁₄H₂₅ICQ^; C_r 70,25s B_r 10,53* JF,;'5,85 gefunden! C_¥ 70,43? H_Ä 10,52|-R, 6,03*

Wendet man das vorstehende Verfahren an, erset2Et ■ aber äen Me.thacrylsättreniethylester durch den Aethyl-*,, Isopropyl- oder Buiylester der Methacrylsäure, daim erhält man et-Methyl-1-azaspiro[4,5 jdecan-l-propionsäuire-Sthyl-, -iso- -'■ propyl- bzw. -butylester. · .

Wendet man das obige Verfahren an, ersetzt Jedoch das 1-Äzaspiro[4,5 ]deean durch 2-Methyl—1-azaspiro[4,5 jdecan,, 3-Methyl-1-azasp^;iro[4 ₁5]decan, 2,3'-Birnethy 1-1-azaspiro 14*5~$- decan _r 1-Azaspiro[4,4]nonan,, 2-Methyl-1-azaspiro[4»4]nonan, 3-Methyl-1-azaspirο[4,4Jnonan und 2,3-Bimethyl-1-azasrpiro[4_t4jnonan so erhält man o£,2-Biiae>thyl—l-azaspiro[4,5]dⁱecan-1-propäonsäuremethylester, ce,3-Bimethyl-l-azaspiro|4r5Jdecanl-propionsäuremethylester,. α, 2,3-iriniethyl-l-azaspiro[4, 5 J-decan-1-propionsäuremethylester, cc-Methyl-l-azaspiro>[4,.4Ja©nanl-propiönsätiremethylester, α₁ 2-Eime:thyl-l-azaspiro[4,4Jnonan-

■-i i*"» Γ"» I³

Ϊ695934

l-propionsaureraethylester, a_r3-Di

1-propionsäureiHethylester, bzw. a_r2_f3-frimetliyl—l-azaspiro-

i.

[4,4 jnonan-l-propionsaur eme thyle s ter .·

Beispiel 2 a-Me.thyX-l-aSfaspiro [ 4»5 ideean-X-propionsäuremethylester byärocKLoricI.

Eine Lösung voa 29 g (0,121 Ifol) a-Methyl-1-azaspirö[4* 5]aecan-l-propionsäuremeth.ylester gelöst In 7ÖÜ ml

Aether wurde sib aethanolischem Chlorwasserstoff angesäuert» Das entstandene gummiartige Hydrochloric! kristallisierte bald und ergab 32,5 g eines Feststoffs vom; Schmelzpunkt F. 169-172⁰C. Dieser wurde aus einer Eischung von 270 ml Methylaethylketon und 50 ml Isopropylalkohol umkristallisiert und ergab 27 , 9 g α-Methyl—1-azaspiro [4* 5.]-decan-l-propionsäuremethylesterhydrochlorid (84 f» der Theorie) in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt F* 172,5 C (Zersetzung).

Analyse berechnet fürs C₁₄H₂₆ClKO₂ C,60,96* H, 9_r5O; Cl, 12,S6i

Ή", 5,08 -

befunden: C_t 6O,86j H, 9*46* Cl, 12,83?

N». 5,25. ■

Wendet man das obige Verfahren an, säuert jedoch mit Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-,

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in

Milch-, Benzoe—, Salicyl-, Glykol—, Bernstein-, Wein-, Malein -, Apfel-, Pamoe-, Citronen-. oder Methansulfonsäure an, so erhält man die entsprechenden Säureadditionssalze.

Beispiel 3 a,a-Diphenyl-ß-methyl-l-azaspiro[4,5]decan-lpropanolhydrobromid.

Zu 266 ml 3 m Phenylmagnesiuffibromid (0,8 Mol) in absolutem Aether wurden langsam 47,8 g (o,2 Mol) a-Kethyll-azaspiro[4,5]decan-l-propionsäureiEethylester in 100 ml absolutem Aether gegeben. Nach dreistündigem Rühren unter Rüekflusskühlung wurde die Reaktionsmischung mit Eiswasser, das einen geringen Uebersehuss an Bromwasserstoffsäure enthielt, versetzt. Es blieb ein Guiami zurück, der in beiden Schichten unlöslich war, und der Tbeim Kratzen kristallisierte. Oas kristalline Produkt wurde gesr-^aielt, mit Wasser und Aether gewaschen und getrocknet; es wurden 18,5 g Hydrobromid, F. 218 C (Zersetzung), erhalten. Dieses wurde zuerst aus Aethanol und dann aus Methanol uiakristallisiert und ergab 8,23 g - % a,a-Diphenyl-ß-methyl-l-azaspiro[4»5]decan-l-propanolhydrobromid in Form von Kristallen, die bei 220 — 221⁰C unter Zersetzung schmolzen.

Analyse berechnet für C₂₅H BrNO: C, 67,56; H, 7,71j Br, 17,98;.

W, 3,15.

gefunden _: C, 67,18; H, 7,77; Br, 18,32;

N, 3,19*

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BAD 1 09 8.1 fl/?1:87

Das oben hergestellte Hydrobromid kann mit wässriger Natriumhydroxydlö'sung in die freie Base überführt werden, welches mit Aether extrahiert wird, der Aether wird mit. Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und dann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt.

Wendet man das obige Verfahren an, ersetzt aber das Phenylmagnesiumbromid, das in Beispiel 3 verwendet v/urde, durch jede der folgenden substituierten Phenylmagnesiuni-. halogenide: 2-Chlor/phenylmagnesiumbromid, 3-Chlorphenylmagnesiumbromid, 3-Chlorphenylma£nesiumbromid, 4-Chlorphenylmagnesiumbromid, 3-Bromphenylmagnesiumbromid, 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, 4-Methylphenylmagnesiumbromid, 2—Aethyl— phenylmagne siumbromid, 4-1sopropylphenylmagne siumbromid und 4-secrButylphenylmagnesiumbromid., so erhält man entsprechend zuerst in Form der Hydrobromide und dann als freie. Basen · folgende Verbindungen: a,a-Bis-(2-Chlorphenyl)-ß-methyl-lazaspiro [4,5 ]decan-1-propanol, α, α-Bis(3-chlorphenyl) -ß-me t-hyll-azaspiro[4,5]decan-l-propanol, a,a-Bis(4-chlorphenyl)-ßmethyl-1-azaspiro[4,5]decan-1-propanol, α,α-Bis(3-bromphenyl)-ß-methyl-1-azaspiro[4,5]decan-1-propanol, α,α-Bis(4-fluorphenyl)· ß-methyl-1-azaspiro [4,5 ]decan-l-propanol, α, α-Βχε (4-nie thylphenyl)-ß-methyl-l-azaspiro[4,5]decan-l-propanol, α,α-Bis-

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BAD ORIGINAL ■10981P/?1.87

(2-äthylphenyl) -ß-isethyl-l -azaspiro [ 4 »5 Jdeean—1-propanol _f α, tr-Bi s (4-i sopropylphenyl) -ß-methjl-l -azaspiro [4 * 5 ]de canl~propanol und α,α—Bis-(4—see-, butylphe:ayX)-ß-methyl-l-« azaspiro [4 > 5 ]decarL-l-propanol.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 3 an* ersetzt aber das a-ITethyl-l-azaspiro[4,5]decarL-l-prQpionsäuremethylester durch cc,2-Dimetiiyl-l-azaspiro[4r5];decan,-l- propionsäuremethylester _t α ₁ 3-Dimeth.yl-1-azaspiro [4? 5 ]decan-1-propionsäuremethylester_t α, 2,3-2rimethyl-3,-azagpiro [4* 5 ]-de can-1-prqionsäureme thyle st er, a-Me tiiyl-i-azaspiro.[ 4,4 jnonanl-propionsäuremetbylester, a.2-Dimeth.yl-1-azaspiro[4_f4]xiona3a-1-propionsäureinetliylester, α, 3-Dime th.yl-1-azaspiro [ 4^41-nonan-l-propionsäureRie thyle ster und α, 2,3-Trime thyl-1-azaspiro[4f4]nonan-l-prionsäuremethylester, so erhält man α, a-Diphenyl-ß, 2-diiiiethyl-l-azaspiro [4,5 ];decan-l-propanolhydrobromid, α,α-Diphenyl-ß,3-dimethyl-1-azaspiro[4,5}decan-1-propanolhydrobromi d, α,κ-Diphenyl-ß,2,3-trimethyl-1-azaspiro[4,5 Jdecan-l-propanolhydrobromid, α, α-Diphenyl-'ß-'methyll~azaspiro[4,4]nonan~l-propanolhydrobromid, α _t a-Bipher^rX-ß, 2-dimethyl—1-azaspiro[4,4]nonan-l-propanolhydrobromid, α,α-Diphenyl-ß, 3-dimethyl-l -azaspiro[4,4 Jnonan-1-propaiiolhydrobromid, bzw. cc, a-Diphenyl-ß, 2,3-^/fc^i^methyl-l-azaspirο [4,4]-nonan-1-propanolhydrobromid.

— 1

1Q9819/M87

Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

   Formel

   ?1

   f /

   ,C-CH-CH₂-N

   worin X Wasserstoff, Fluor» Chlor, Brom oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und R-. Wasserstoff oder Methyl und η die Zahl 1 oder 2 sind, dadurch gekennzeichnet, dass ein Grignard-Reagenz der Formel

   Hg-Halogen

   worin X die obige Bedeutung hat und "Hai" ein Halogenaton ■bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

   II

   - 14

   iff

   worin Y eine niedrige Älkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und E, R-, "und n wie oben definiert sind, in einera wasserfreien Lösungsmxttelsystem untse-tzt, das Reaktionsprodukt nach an sich, bekannten Methoden zersetzt und das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I isoliert und falls gewünscht, die Verbindung durch Di sper gierung des Säureadditionssalzes in Wasser und Basischmachen der Lösung in die freie Base überfuhrt. ' -

   The Upjohn Cosipany:

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