AT221722B

AT221722B - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten 6-Methyl-ergolen-Derivaten

Info

Publication number: AT221722B
Application number: AT693259A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1958-09-26
Filing date: 1959-09-24
Publication date: 1962-06-12

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten   6-Methyl-ergolen-Derivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten 6-Methyl-ergolen-Derivaten der allgemeinen Formel 1 : 
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 worin R den   6-Methyl-ergolen (8) yl (8)-,   den   6-Methyl-ergolen (9) yl (8)-   oder den 6-Methyl-isoergolen- (9) yl (8)-Rest bedeutet, und ihren quartären Verbindungen.

   Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man Elymoclavin der Formel II : 
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 durch Behandlung mit einem Alkyl-, Aryl- oder Alkaryl-sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel III :
R'-SO2Cl, (111) worin   R'einen   aliphatischen, aromatischen oder alkylaromatischen Rest bedeutet, in Gegenwart von Pyridin in das Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel IV, 
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 lung mit einer starken Base zu 6-Methyl-ergolen (9)- und   6-Methyl-isoergolen (9) -Derivaten isom rtsiert   und bzw. oder gegebenenfalls durch Behandeln   mit Alkylestern   von anorganischen Säuren in die entsprechenden quartären Verbindungen Überführt. 



   Es ist bekannt, dass die Sulfonylierung von primären Alkoholen sowohl bei Verwendung anorganischer als auch organischer tertiäre Basen als Kondensationsmittel in der Regel die entsprechenden SulfonsäureEster liefert. Über das Verhalten von   a,     ss-ungesättigten   primären Alkoholen bei der Sulfonylierung ist nur wenig bekannt. Wegen der erhöhten Reaktionsfähigkeit der Allylalkohol-Gruppierung sind neben den normalen Sulfonsäure-Estern auch Produkte zu erwarten, die durch eine Folgereaktion entstanden sein können.

   So liefert die im vorliegenden Fall vorzugsweise mit   p-Toluolsulfochlorid   in Pyridin bei   0 - 200   durchgeführte Sulfonylierung von Elymoclavin nicht den erwarteten normalen O-Tosylester, sondern es wird überraschenderweise das durch Quartärisierung des in der Reaktion eingesetzten Pyridins mit dem Tosylester entstandene, in Alkohol und Wasser lösliche, amorphe und hygroskopische Pyridiniumtosylat der Formel IV (R'=   CHS.     CH-)   erhalten. Die analog durchgeführten SulfonylierungenmitMesylchlorid (= Methansulfonylchlorid) und Nasylchlorid (=   ss-Naphthalinsulfonsäurechlorid)   liefern die dem Tosylat entsprechenden, ebenfalls nicht kristallisierten Pyridiniumsalze, das Mesylat und das Nasylat.

   Die Pyridiniumsulfonate lassen sich durch Verwendung eines stark basischen Anionenaustauschers, z. B. vom Typ des polymeren Ionenaustauschers mit aromatisch gebundenen quartären Ammoniumgruppen (Amberlite IRA410), in beliebige andere   Salze überführen, z. B.   Chlorid, Bromid, Perchlorat, Sulfat, Hydroxyd   usw.,   von denen das ebenfalls nicht kristallisierende Pyridiniumbromid mit Methylbromid ein kristallisiertes Methobromid ergibt. Ebenso liefert die entsprechende Ammoniumbase mit Pikrinsäure ein kristallisiertes bis-Pikrat. 



   Die partielle Hydrierung des Pyridiniumtosylats, die beispielsweise in Eisessig oder Alkohol mit PdKohle bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden kann, liefert nach Aufnahme von drei Moläquivalenten Wasserstoff das   6-Methyl-8-piperidinomethyl-ergolen (8)   in einer Ausbeute von 40 bis 50%. 



   An Stelle des Tosylats kann die Hydrierung auf die gleiche Weise auch mit andern Pyridiniumsalzen,   z. B. Chlorid, Bromid,   Sulfat, durchgeführt werden, wobei die Piperidinomethyl-Verbindung in gleicher Ausbeute gebildet wird. 



     Die : Verbindungen   lassen sich mit Alkylhalogeniden, z. B. Methylbromid oder Methyljodid, in kri- 
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 8,9-ständige Doppelbindung in Konjugation zum Indol-Ringsystem, wobei jeweils zwei, durch Chromatographieren an Aluminiumoxyd trennbare, am C-Atom 8 epimere Verbindungen entstehen, nämlich die Derivate des 6-Methyl-ergolens (9) und des 6-Methyl-isoergolens (9). 



   Die angegebene konfigurative Zuordnung der Epimeren beruht auf dem Vergleich des adsorptiven Verhaltens an Aluminiumoxyd, der Schmelzpunkte und der optischen Drehungen mit den Daten nahestehender   Lysergsäure-Derivate   bereits bekannter Konfiguration. 



   Die bis jetzt unbekannten Verbindungen I und ihre Salze besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch ausgeprägte sedative, narkosepotenzierende und analgetische Wirkung aus. Die Prüfung auf analgetische Wirkung von 6-Methyl-8-piperidi-   nomethyl-ergolen (9) (I),-isoergolen (9) (II) und-ergolen (8) (III)   im Wärmeplattentest an Mäusen ergibt 30 - 60 Minuten nach subcutaner Verabreichung der Substanzen folgende durchschnittliche Verlängerung der Reaktionszeit : 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Verlängerung <SEP> der <SEP> Reaktionszeit <SEP> nach <SEP> ED <SEP> Narkosepot.
<tb> 



  1, <SEP> 0 <SEP> 3. <SEP> 0 <SEP> 10,0 <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg
<tb> I <SEP> 24% <SEP> 57ufo <SEP> 61% <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> il-2810 <SEP> 471a <SEP> 3,0
<tb> III <SEP> 19% <SEP> 30% <SEP> 49% <SEP> 1,7
<tb> 
 

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 Chloroform mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und auf eine Säule von 75 g Aluminiumoxyd gegeben und chromatographiert. Aus den ersten zwei Fraktionen des Benzol-Eluates wird als Nebenprodukt D-6,8-Dimethylergolin isoliert, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Methanol bei   242-243    schmilzt. 



   Die folgenden Fraktionen des Benzol-Eluates enthalten das D-6-Methyl-8-piperidinomethyl-ergolen (8), das nach wiederholtem Umkristallisieren aus Aceton bei   169 - 1700   schmilzt und sich bei 1600 im Hochvakuum sublimieren lässt. 



   Keller-Farbreaktion : blau ; konz. Schwefelsäure : gelb. 



   U. V.-Spektrum : Maxima bei 226,284 und 294 mu. 



   Beispiel6 :D-6-Methyl-8-piperidinomethyl-ergolen(8)-bis-methobromid. 



   Eine Lösung von 250 mg   D-6-Methyl-8-piperidinomethyl-ergolen (8)   in 10   cm3   Methanol und 4   cm$   Methylbromid wird in einer Ampulle eingeschmolzen und 1 Stunde auf 700 erwärmt. Hierauf wird die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das bis-Methobromid kristallisiert beim Anreiben mit Äthanol in farblosen, verfilzten Nadeln. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äthanol zeigt das Produkt den Smp. von 188 bis 189  (Zers.). 
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 p =-5Beispiel7 :D-6-Methyl-8-piperidinomethyl-ergolen(8)-bis-methojodid. 



   Eine Lösung von 200 mg   D-6-Methyl-8-piperidinomethyl-ergolen (8)   in 5 cm3 Äthanol wird nach dem Zufügen von 3 cm3 Methyljodid 1 Stunde am   Rückfluss   gekocht. Das bis-Methojodid beginnt schon in der Hitze in farblosen Nadeln auszukristallisieren. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Äthanol schmilzt das bis-Methojodid bei   186 - 1870   (Zers. ). 
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   -310 (e- isoergolen (9).    



   Eine Lösung von 740 mg D-6-Methyl-8-piperidinomethyl-ergolen(8) in 30   cm3   Methanol und 5 g Ätzkali werden im Bombenrohr eingeschmolzen und unter gelegentlichem Umschütteln 1 1/2 Stunden auf 1350 erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird in Benzol gelöst, auf eine Säule von 30 g Aluminiumoxyd gegeben und chromatographiert. Aus den je 25   cm3   betragenden Fraktionen   1-3   des Benzol-Eluates wird durch   KristÅallisation   aus Aceton   D-6-Methyl-8-piperidinomethyl-isoergolen (9)   erhalten, das nach wie- 
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      - 1560U. V.-Spektrum :   Maxima bei 227, 243 und 315   mp   (in Äthanol). 



   Die Fraktionen 4 - 6 des Benzol-Eluates sind Gemische der beiden Isomeren, während aus den folgenden Eluaten   D-6-Methyl-8-piperidinomethyl-ergolen (9)   vom Smp.   185 - 1870   erhalten wird. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Aceton wird das in Prismen kristallisierende Produkt gereinigt. Smp. 



    201 - 2020.    
 EMI4.4

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten 6-Methyl-ergolen-Derivaten der allgemeinen Formel I, EMI4.5 worin R den 6-Methyl-ergolen (8) yl (8)-, den 6-Methyl-ergolen (9) yl (8)- oder den 6-Methyl-isoergolen- (9) yl (8)-Rest bedeutet, und ihren quartären Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Elymo- clavin der Formel II : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 oderridin in das Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel IV :

EMI5.3 worin R'obige Bedeutung besitzt, überführt, dieses direkt hydriert oder aber zuerst das Alkyl-, Aryloder Alkarylsulfonat-Anion gegen ein anderes Anion durch Verwendung eines Anionenaustauschers austauscht und erst das erhaltene Salz hydriert, wobei die Hydrierung durch Behandlung mit Wasserstoff und einem Metallkatalysator aus der 8.

Gruppe des periodischen Systems, insbesondere mit Palladium, unter gewöhnlichem oder erhöhtem Druck und bei einer Temperatur zwischen 0 und 1000, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bis zur Aufnahme von drei Moläquivalenten Wasserstoff erfolgt, das entstandene 6-Me- thyl-ergolen (8)-Derivat der Formel V : EMI5.4 gegebenenfalls durch Behandlung mit einer starken Base zu 6-Methyl-ergolen (9)- und 6-Methyl-isoergo- len (9)-Derivaten isomerisiert oder gegebenenfalls durch Behandeln mit Alkylestern von anorganischen Säuren in die entsprechenden quartären Verbindungen überführt.