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Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Phenthiazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen,
die vom Phenthiazin abgeleitet sind, sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumderiv
ate.
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Diese neuen Amine entsprechen der allzemeinen Formel
und umfassen auch die optisch aktiven Isomeren, die Mischungen dieser Isomeren und
die entsprechenden Racemate.
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In der obigen Formel bedeutet X ein Schwefelatom oder einen S O- oder
S 02-Rest. Ri und R2, die identisch oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoffatome
oder niedrigmolekulare Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen ; die Gruppe
kann auch einen heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest,
bedeuten.
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Es ist bekannt, daß bestimmte 10-Aminoallrylphenthiazine, die in 1-
oder 3-Stellung des Phenthiazinmoleküls (Numerierung nach Beilstein) durch verschiedene
Atome oder Reste substituiert sind (insbesondere durch Halogenatome, Alkyl- oder
Alkoxyreste, Aryl- oder Aryloxyreste, Aralkyl- oder Aralkoxyreste), Wirkungssteigerer
für Analgetika, Hypnotika oder Anästhetika sind, während die entsprechenden, im
Phenthiazinmolekül nicht substituierten Derivate diese Eigenschaften nur in viel
geringerem Maße aufweisen. Diese Tatsache führte zu der Annahme, daß die wirkungssteigernden
Eigenschaften der Phenthiazinderiv ate an die Gegenwart derartiger Substituenten
gebunden seien.
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Es wurde nun im Gegensatz zu dem, was auf Grund bekannter Ergebnisse
vorauszusehen war, gefunden, daß Phenthiazinverbindungen der oben angegebenen Formel
I, die in 10-Stellung einen Substituenten der allgemeinen Formel
tragen, diese wirkungssteigernden Eigenschaften in sehr hohem Maße besitzen. Darüber
hinaus besitzen sie im Hinblick auf die bisher bekannten Phenthiazinderivate den
Vorteil eines günstigeren Verhältnisses ihrer therapeutischen Eigenschaften zu ihren
Nebenwirkungen. Diese Verbindungen besitzen ferner bedeutende antihistaminische
und spasmolytische Eigenschaften.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgenden Verfahren
erhalten: a) Einwirkung einer Verbindung der. allgemeinen Formel
auf ein Phenthiazin der allgemeinen Formel
In der obigen Formel II bedeutet Hal ein Halogenatom und A entweder den Rest
oder einen zweiwertigen, durch Reduktion in den Rest
überführbaren Rest, z. B. den Rest
R, und R4 bedeuten entweder die Reste R1 und R2 oder Reste, die durch Reduktion
in R1 und R, überführbar sind, wie z. B. R' - C O -, wobei R' ein niedrigmolekularer
Alkvlrest oder ein Wasserstoffatom ist. Die anschließenden Reduktionen dieser verschiedenen
Reste können nach den bekannten Verfahren bewirkt werden, z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid
oder durch katalytische Hydrierung.
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In der Formel III hat X die oben angegebene Bedeutung.
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Man kann mit oder ohne Lösungsmittel arbeiten und gegebenenfalls in
Gegenwart eines Kondensationsmittels. Es ist besonders vorteilhaft, ein Lösungsmittel
aus der Reihe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol oder Xylol, in Gegenwart
eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer
Derivate, wie Hydride, Amide, Hydroxyde, Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle und
insbesondere Natriummetall, Natriumamid, gepulvertes Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd,
Lithiumhydrid, Natrium-tertiärbutylat, Butyllithium oder Phenyllithium, anzuwenden.
Die Kondensation wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Im Falle der Verwendung einer 1-Dialkyl-amino-2-methyl-3-halogen-propanverbindung
ist es vorteilhaft, diese in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol,
Toluol oder Xylol anzuwenden und diese Lösung dem Gemisch der anderen Reaktionskomponenten,
in dem bereits das Phenthiazin wenigstens teilweise in Form des Alkalisalzes vorliegen
kann, zuzusetzen. Die Reaktion kann auch mit einem Salz dieser 1-Dialkylamino-2-methyl-3-halogenpropanverbindung
durchgeführt werden, jedoch ist in diesem Fall offensichtlich eine größere Menge
an Kondensationsmittel einzusetzen, damit die Säure des verwendeten Salzes neutralisiert
wird. ' b) Einwirkung eines Derivats des Phenthiazins der allgemeinen Formel
auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
In diesen Formeln bedeutet Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom,
oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsä.ureesters, und die anderen Symbole
haben die oben angegebenen Bedeutungen. Man kann mit oder ohne Lösungsmittel und
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels aus der Gruppe der Alkalimetalle
arbeiten. Es ist besonders vorteilhaft, Alkohole als Lösungsmittel und einen Überschuß
der Verbindung V anzuwenden. Wenn diese Verbindung flüchtig ist, wird die Umsetzung
zweckmäßig im Autoklav vorgenommen.
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c) Falls R1 und R2 Alkylreste sind, Alkylierung der entsprechenden
primären oder sekundären Amine nach an sich bekannten Verfahren. Es ist jedoch manchmal
vorteilhafter, die Alkylierung in zwei Stufen durch Acylierung und darauffolgende
Reduktion zu bewirken, wobei diese beiden Arbeitsgänge in gewissen Fällen gleichzeitig
durchgeführt werden können.
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d) Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel
worin X die obige Bedeutung hat, nach an sich bekannten Verfahren. Man kann in Abwesenheit
oder Anwesenheit eines primären oder sekundären Amins reduzieren, je nachdem, ob
man ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin der allgemeinen Formel I herstellen
will.
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e) Kondensation von Aldehyden der Formel
worin X die obige Bedeutung hat, mit primären oder sekundären Aminen und Reduktion,
wobei diese beiden Arbeitsgänge gleichzeitig durchgeführt werden können.
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f) Cyclisierung eines substituierten Diphenylamins der allgemeinen
Formel
worin Ra und R4 die obige Bedeutung haben, mittels Schwefel in Gegenwart von etwas
Jod.
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g) Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin Hal ein Halogenatom bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen. Diese Cyclisierung wird vorzugsweise in einem niedrigmolekularen
Fettsäureamid als Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels,
wie Alkalihydroxyd
oder -carbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart
eines Katalysators, wie Kupferpulver, durchgeführt.
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Bei diesen oben angegebenen verschiedenen Arbeitsweisen umfaßt das
Verfahren, falls einer der Reste A, R3 oder R4 eine im vorstehenden Sinne überführbare
Gruppe bedeutet, die spätere Reduktionsmaßnahme oder -maßnahmen zu den Verbindungen
der allgemeinen Formel I.
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Man kann die Verbindungen, bei denen X in der oben angegebenen allgemeinen
Formel I einen SO- oder S 02 Rest bedeutet, durch Oxydation der entsprechenden
Phenthiazinderivate, worin X ein Schwefelatom bedeutet, nach an sich bekannten Verfahren
herstellen. Diese Oxydation kann beispielsweise mittels Wasserstoffperoxyd in Gegenwart
von Essigsäure oder mittels Salpetersäure erfolgen. Umgekehrt ist es möglich, ein
Produkt, bei dem X einen S 0- oder S 02 Rest bedeutet, in ein Produkt, bei dem X
ein Schwefelatom bedeutet, durch Reduktion umzuwandeln.
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Die optisch aktiven Isomeren können durch optische Spaltung der entsprechenden
Racemate oder durch die verschiedenen, oben für die Racemate angegebenen Synthesen,
wobei jedoch von geeigneten optisch aktiven Materialien ausgegangen wird, hergestellt
werden.
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Wie schon eingangs erwähnt, sind zwar bereits verschiedene 10-Aminoalkyl-phenthiazinderivate
bekannt, die in 1- oder 3-Stellung des Phenthiazinmoleküls durch verschiedene Atome
oder Reste substituiert sind und eine potenzierende Wirkung für Analgetika, Hypnotika
oder Anästhetika besitzen; jedoch haben überraschenderweise die erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen, die in 10-Stellung die angegebene Seitenkette tragen,
diese Eigenschaften in überlegenem Maße. Aus nachstehenden Vergleichsversuchen geht
hervor, daß beispielsweise das erfindungsgemäß erhältliche racemische 10-(3'-Dimethylamino-2'-methyl-propyl)-phenthiazin
und die entsprechende linksdrehende Verbindung dem ähnlich gebauten, aus der britischen
Patentschrift 608 208, Beispiel 6, bekannten 10-(3'-Dimethylamino-2',2'-dimethyl-propyl)-phenthiazin
in der Antihistaminwirkung oder bei der Potenzierung der Äthernarkose überlegen
sind, da die genannten erfindungsgemäß erhaltenen Substanzen eine um ein Vielfaches
bessere diesbezügliche Wirkung besitzen als die angeführte, bekannte Verbindung.
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Das gemäß Beispiel 1 erhältliche racemische 10-(3'-Dimethylamino-2'-methyl-propyl)-phenthiazin
(Produkt A) sowie die entsprechende linksdrehende Verbindung (Produkt B) wurden
hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften mit dem aus der britischen Patentschrift
608 208, Beispiel 6, bekannten 10-(3'-Dimethylamino-2',2'-dimethyl-propyl)-phenthiazin
(Produkt C) verglichen. Die Produkte wurden in Form der Hydrochloride appliziert,
jedoch sind die Dosen als Gewicht der entsprechenden Basen angegeben.
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a) Potenzierung der Äthernarkose Man verabreicht das zu untersuchende
Produkt dem Versuchstier (Maus) subkutan in einer Dosis von 20 mg/kg. 30 Minuten
später werden die so behandelten Mäuse in eine Glocke gegeben, worin eine bestimmte
Äthermenge verdampft wird. Nach eingetretener Narkose nimmt man die Mäuse aus der
Glocke und stellt die Narkosedauer an der freien Luft in Minuten fest.
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b) Antihistaminwirkung - Test nach Bovet-Staub Man stellt die Anzahl
der toxischen Histamindosen (intravenös) fest, die vom Meerschweinchen, das 30 Minuten
vorher mit 20 mg/kg subkutan des zu untersuchenden Produktes behandelt wurde, vertragen
wird. Die bei den obigen beiden Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle zusammengestellt:
| Äthernarkose Antihistaminwirkung |
| Produkte (Zahl der tödlichen |
| (Dauer in Minuten) Histamindosen, die |
| neutralisiert wurden) |
| A ........... 28 1300 bis 1500 |
| B ........... 34 2000 |
| C ........... 5 unter 25 |
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Schmelzpunkte
wurden im Kofler-Block bestimmt, wenn nichts anderes angegeben ist. Beispiel 1 Zu
einer Lösung von 9,6g Phenthiazin in 140 ccm Xylol, die auf 130°C erhitzt ist, gibt
man 2,27 g 95%iges Natriumamid und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Man gibt innerhalb
von 50 Minuten 90 ccm einer 0,61 n-Lösung von 1-Chlor-2-methyl-3-dimethylamino-propan
in Xylol zu und erhitzt noch weitere 20 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen
behandelt man mit 40 ccm Wasser und 70 ccm n-Methan-sulfonsäure. Die wäßrige Schicht
wird mit Äther gewaschen, mit 10 ccm Natronlauge (d = 1,33) behandelt und mit Äther
extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft
und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man gewinnt 12,6 g 10-(2'-Methyl-3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin,
Kp.o,3 = 150 bis 175°C. Durch Auflösen dieser Base in Aceton und Zugabe einer ätherischen
Salzsäurelösung erhält man ein Hydrochlorid vom F. = 216 bis 217°C. Beispiel 2 Wenn
man wie im Beispiel l beschrieben arbeitet, jedoch mit 15,7 g Phenthiazin, 4,5 g
technischem Natriumamid und 15,6 g 1-Chlor-2-methyl-3-diäthylamino-propan, so erhält
man 23 g 10-(2'-Methyl-3'-diäthylamino-propyl)-phenthiazin, Kp.o,5 = 180 bis 182°C.
Durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff zu einer acetonischen Lösung dieser
Base kristallisiert das Hydrochlorid aus, das nach dem Umkristallisieren aus einem
Gemisch Aceton-Isopropanol einen Schmelzpunkt von 158°C besitzt.
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Das 1-Chlor-2-methyl-3-diäthylaznino-propan wird in Form des Hydrochlorids
durch Einwirkung von Thionylchlorid in siedender benzolischer Lösung auf 3-Diäthylamino-2-methyl-propanol-(1)
(Kp." = 81°C) erhalten. Das letztgenannte Produkt wird durch Reduktion von 3-Diäthylamino-2-methyl-propionsäuremethylester
mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Der Ester selbst wird nach B i e b er (Comptes
rendus hebdomadaires des sdances de 1'academie des sciences, Bd. 231 [1950], S.
291) erhalten. Beispiel 3 Wenn man wie im Beispiel l beschrieben arbeitet, jedoch
mit 15,7 g Phenthiazin, 4,5 g technischem Natriumamid und 16,7 g 1-Chlor-2-methyl-3-piperidino-propan,
so erhält man 22 g 10-(2'-Methyl-3'-piperidino-propyl)-phenthiazin vom Kp.l etwa
215°C. Durch Zugabe von Salzsäure zu einer acetonischen Lösung dieser Base kristallisiert
das Hydrochlorid aus, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch Aceton-Isopropanol
einen Schmelzpunkt von 186°C aufweist.
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Das 1-Chlor-2-methyl-3-piperidino-propan wird als Hydrochlorid durch
Umsetzung von Thionylchlorid mit 3-Piperidino-2-methyl-propanol-(1) (Kp." = 104°C)
in
siedender benzolischer Lösung hergestellt. Der Alkohol selbst
wird durch Reduktion von 3-Piperidino-2-methylpropionsäuremethylester (Kp.r3 = 97
bis 98°C) mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten. Der letztgenannte Ester kann durch
Anlagerung von Piperidin an Methacrylsäuremethylester hergestellt werden.
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Beispiel 4 Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch
mit 11,5 g Phenthiazin, 3,3 g technischem Natriumamid und 11 g 1-Chlor-2-methyl-3-pyrrolidino-propan,
so erhält man 18 g 10-(2'-Methyl-3'-pyrrolidino-propyl)-phenthiazin. Durch Zugabe
von Oxalsäure zu einer Lösung dieser Base in Isopropanol kristallisiert das saure
Oxalat aus, das nach dem Umkristallisieren aus 500/jgem Äthanol bei 188°C schmilzt.
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Das 1-Chlor-2-methyl-3-pyrrolidino-propan wird als Hydrochlorid durch
Einwirkung von Thionylchlorid in siedender benzolischer Lösung auf 3-Pyrrolidino-2-methylpropanol-(1)
(Kp." = 91°C) hergestellt. Die letztgenannte Verbindung wird durch Reduktion von
3-Pyriolidino-2-methyl-propionsäuremethylester (Kp." = 92 bis 93°C) mit Lithiumaluminiumhydrid
erhalten. Der letztgenannte Ester selbst wird durch Anlagerung von Pyrrolidin an
Methacrylsäuremethylester hergestellt.
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Beispiel 5 5 g racemisches 10-(2'-Methyl-3'-amino-propyl)-phenthiazin
vom F. = 100 bis 104°C werden in Gegenwart von 10g einer wäßrigen 30°/jgen Formaldehydlösung
und 1 g Palladium-Kohle mit 5 °/o Palladium in 150 ccm Essigsäure in einer Wasserstoffatmosphäre
gerührt bzw. geschüttelt. Die theoretisch erforderliche Menge Wasserstoff ist in
2 Stunden absorbiert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand in einer wäßrigen Natronlaugelösung
und in Äther aufgenommen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Durch Eindampfen
der ätherischen Lösung verbleiben 5,4 g 10-(2'-Methyl-3'-dimethylamino-propyl)-phenthiazin,
das bereits im Beispiel 1 beschrieben wurde. Das in Aceton erhaltene Hydrochlorid
schmilzt bei 216 bis 218°C. Die aus diesem Hydrochlorid extrahierte Base zeigt einen
Schmelzpunkt von 68°C.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete primäre Amin kann durch Hydrierung
des Nitrils der 3-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propionsäure vom F. = 104°C mit
Raneynickel in Gegenwart von Ammoniak unter Druck erhalten werden. Dieses Nitril
wird durch Einwirkung von Kaliumcyanid in siedender, wäßrig-äthanolischer Lösung
auf das Phenthiazinyl-(10')-isopropyl-p-toluolsulfonat vom F. = 150 bis
151'C hergestellt. Der letztgenannte Ester wird durch Einwirkung von p-Toluolsulfochlorid
auf 1-[Phenthiazinyl-(10')]-propanol-(2) in Pyridin erhalten. Beispiel 6 3 g 3-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propyl-p-toluolsulfonat
vom F. = 134 bis 135°C werden im geschlossenen Rohr mit 1,5 g Dimethylamin in 30
ccm Propanol 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Man stellt aus der zurückbleibenden Mischung,
die durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten wurde, das saure Maleat des 10
- (2'- Methyl - 3'- dimethylamino - propyl) - phenthiazins vom F. = 187°C her. Die
aus diesem Salz in Freiheit gesetzte Base ist bereits im Beispiel 1 beschrieben
und hat einen Schmelzpunkt von 68°C.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Toluolsulfonat wird durch Einwirkung
von p-Toluolsulfochlorid in Pyridin auf 3-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propanol
vom F. = 115°C erhalten. Dieser Alkohol wird durch Reduktion des 3-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propionsäuremethylesters
mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Der Ester wurde in rohem öligem Zustand,
wie er durch Einwirkung von Diazomethan auf die Säure (F. = 148°C) erhalten wurde,
reduziert. Diese Säure wird ihrerseits durch Hydrolyse von 3-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methylpropionitril,
das bereits im Beispiel 5 beschrieben wurde, mit Natriumhydroxyd in einer siedenden
Mischung aus Methanol und Wasser hergestellt. Beispiel 7 5 g 10-(2'-Methyl-3'-amino-propyl)-phenthiazin
vom F. = 100° C, [a]D" = - 6,3° (c = 3,7 °%o in Essigsäure), werden in 150
ccm 100°/oiger Essigsäure in Gegenwart von 10g einer wäßrigen, 30%igen Formaldehydlösung
und 0,25g Adams-Platinkatalysator unter Wasserstoffatmosphäre bei gewöhnlicher Temperatur
gerührt bzw. geschüttelt.
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Die theoretisch erforderliche :Menge Wasserstoff ist innerhalb von
2 Stunden absorbiert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators dampft man unter vermindertem
Druck zur Trockne ein und nimmt den öligen Rückstand in einer wäßrigen Natronlaugelösung
und in Äther auf. Man trennt die wäßrige Schicht ab. Durch Eindampfen der ätherischen
Lösung verbleiben 4,5 g eines öligen Rückstandes, den man in Essigsäureäthylester
in das saure Maleat überführt, das die folgenden Eigenschaften aufweist: F. = 175°C,
[a ;ö = -i-10,7° (c = 4,4°/o in Methanol). Das aus diesem Maleat freigesetzte 10-(2'-Methyl-3'-dimethylamino-propyl)-phenthiazin
ist ölig, es weist ein Drehvermögen von [a] 17 = + 5,5° (c = 3,0 °/p
in Äthanol) auf.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete primäre Amin wird durch Reduktion
von 3-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propionitril [F. = 119 bis 120°C, [a]D = -
11,2° (c = 4,5 °/o in Tetrahydrofuran)] mit LithiUmaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran
erhalten. Das genannte Nitril wurde durch Einwirkung von Kaliumcyanid in wäßrigem
Äthanol auf optisch aktiven p-Toluol-sulfonsäure-1-[phenthiazinyl-(10')]-propyl-(2)-ester
erhalten. Der Ester wurde aus 1-1-Brom-propanol-(2) (vgl. L e v e n e und W a lt
i, Journal of Biological Chemistry, Bd. 68 [1928], S.415) erhalten. Die letztgenannte
Substanz wurde aus linksdrehendem Propandiol-(1,2) hergestellt. Dieses wurde durch
Fermentation nach L e v e n e und W a lt i (Organic Syntheses, Bd. 10 [1930], S.
84) hergestellt. Beispiel 8 Wenn man wie im Beispiel 7 beschrieben arbeitet, jedoch
ausgehend von 6 g rechtsdrehendem 10-(2'-Methyl-3'-amino-propyl)-phenthiazin vom
F. = 100°C in 100°/@ger Essigsäure, so erhält man 2,3 g öliges, in Äthanol linksdrehendes
10-(2'-Methyl-3'-dimethylarninopropyl)-phenthiazin. Das saure Maleat schmilzt bei
174 bis 175°C und zeigt ein Drehvermögen von [3]D = -12,5° (c = 4°/o in Methanol).
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Die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden wie oben beschrieben
erhalten, jedoch ausgehend von rechtsdrehendem Propandiol-(1,2), das seinerseits
durch Abbau von Mannit nach B a er und F i s c h e r (vgl. Journal of the American
Chemical Society, Bd.70 f_1948], S.609) erhalten wurde.
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Beispiel 9 7 g 3-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propyl-p-toluolsulfonat,
2 g Monomethylamin und 35 ccm Propanol werden im geschlossenen Rohr 6 Stunden auf
etwa 120'C
erhitzt. Nach dem Eindampfen des Propanols unter vermindertem Druck
wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die sauren Lösungen werden
mit
Äther gewaschen und dann mit überschüssiger Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht.
Das sich abscheidende Produkt wird mit Äther extrahiert. Beim Abdampfen des Äthers
erhält man 4 g rohe, ölige 10-[2'-Methyl-3'-methylamino-propyl- (1')] -phenthiazin-base.
Das Hydrochlorid dieser Base zeigt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung
von 8 Volumina Aceton und 2 Volumina Isopropanol einen Schmelzpunkt von 195 bis
196°C. Beispiel 10 Wenn man wie oben angegeben arbeitet, jedoch mit 5 g 3-[Phenthiazinyl-(10')1-2-methyl-propyl-p-toluolsulfonat
und 6 g Monoäthylamin, so erhält man 3 g rohe ölige 10-[2'-Methyl-3'-äthylamino-propyl-(1')]-phenthiazinbase.
Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol
bei 200 bis 201'C.
Beispiel 11 Zu einer benzolischen Lösung von 2-Methyl-3-[phenthiazinyl-(10')]-propionsäurechlorid,
die durch Einwirkung von 2,38 g Thionylchlorid auf 5,7 g 2-Methyl-3-[phenthiazinyl-(10')]-propionsäure
gelöst in 20 ccm Benzol erhalten wurde, gibt man 10 ccm einer 4,8 n benzolischen
Dimethylaminlösung und erhitzt 1 Stunde auf 50°C. Man kühlt ab, behandelt mit Wasser
und mit Äther, dekantiert, behandelt die Ätherlösung mit Natriumbicarbonat, wäscht
mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und erhält
7 g rohes 2-Methyl-3-[phenthiazinyl-(10')]-N,N-dimethylpropionamid.
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7 g 2-Methyl-3-[phenthiazinyl-(10')]-X,N-dimethylpropionamid, gelöst
in 250 ccm wasserfreiem Äther, werden langsam zu 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in
100 ccm Äther gegeben. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und zersetzt dann mit
Wasser und mit Natronlauge, filtriert, verdampft dann den Äther und erhält ein Öl,
das in verdünnter Essigsäure aufgenommen wird. Die saure Lösung wird noch mit Äther
gewaschen und dann mit überschüssiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende
Produkt wird mit Äther extrahiert. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man
1 g 10-[2'-Methyl-3'-dimethylamino-propyl-(1')]-phenthiazin, dessen Hydrochlorid
nach dem Kristallisieren aus Aceton bei 217 bis 218°C und dessen saures Maleat nach
dem Kristallisieren aus Äthanol bei 187 bis 188°C schmelzen. Beispiel 12 Man löst
19,35g des nach Beispiel l erhaltenen 10--3'-Dimethylamino-2'-methyl-propyl-(1')]-phenthiazins
unter Rühren in 120 ccm Eisessig und gibt 1,5 g Schwefelsäure (d = 1,83) zu, wobei
auf etwa 10 bis 15°C gekühlt wird. Man läßt innerhalb einer Stunde unter Rühren
und Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von etwa 15'C
eine Mischung von
30 ccm Eisessig und 6 ccm Wasserstoffperoxyd (mit 38 g H202 in 100 ccm) zufließen.
Man läßt 16 Stunden bei 20°C stehen, dann gibt man 200 ccm Wasser und unter Kühlen
300 ccm Natronlauge (d=1,33) bis zur stark alkalischen Reaktion zu. Man verrührt
dreimal mit je 100 ccm Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterlösung wird
auf dem Wasserbad eingeengt und dann mit 100 ccm Petroläther versetzt. Man erhält
19,7g 10-[3'-Dimethylamino-2'-methyl-propyl-(1')]-phenthiazin-9-oxyd vom F. = 98°C.
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Das in Essigsäureäthylester erhaltene und aus einem Gemisch Äthanol-Äther
umkristallisierte saure Maleat schmilzt bei 160°C.
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Beispiel 13 Man löst 11,9 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 10-[3'-Dimethylamino
- 2' - methyl - propyl - (1')] - phenthiazins unter Rühren in 120 ccm Eisessig.
Man gibt 0,5 ccm reine Schwefelsäure (d = 1,83) zu und läßt dann innerhalb von 20
Minuten ein Gemisch von 10 ccm Eisessig und 8,5 ccm Wasserstoffperoxyd (mit 38 g
H202 in 100 ccm) einfließen. Die Temperatur steigt auf 25 bis 35°C. Man hält 18
Stunden bei 60°C. Dann wird abgekühlt, und mit 150 ccm Wasser und unter Kühlung
mit 220 ccm Natronlauge (d = 1,33) versetzt. Man schüttelt dreimal mit je 100 ccm
Essigsäureäthylester aus. Das Lösungsmittel wird auf dem Wasserbad eingedampft und
der Rückstand aus 150 ccm Heptan umkristallisiert. Man erhält 7,8 g 10-[3'-Dimethylamino-2'-methyl-propyl-(1')]-phenthiazin-9,9-dioxyd
vom F. = 115°C.
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Das in Essigsäureäthylester erhaltene und aus einem Gemisch Äthanol-Isopropanol
umkristallisierte Hydrochlorid weist einen Schmelzpunkt von 250°C auf.
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Beispiel 14 5,96 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 10-[3'-Dimethylamino-2'-methyl-propyl-(1')]-phenthiazins
und 2,5 ccm Äthyljodid werden in 5 ccm Aceton gelöst. Man läßt 24 Stunden bei gewöhnlicher
Temperatur stehen. Beim Impfen kristallisiert die Masse. Man saugt ab, wäscht mit
Aceton und Äther und trocknet im Vakuum über Schwefelsäure. Man erhält so 7,9 g
{3-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propyl-(1)j-dimethyl-äthylammonium-jodid vom F.
= 180 bis 190°C (unscharf). Beispiel 15 5,3g racemisches 3-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methylpropionitril
vom F. = 104°C werden in 300 ccm Methanol gelöst. Man gibt 10 g Dimethylamin und
15 g eines Katalysators mit 10 °/o Palladium auf Bariumsulfat zu. Man rührt bzw.
schüttelt unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2 bis 3 kg/cm 2 bis zur Beendigung
der Absorption. Der Katalysator wird abfiltriert, das Methanol abgedampft und der
Rückstand mit Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure
extrahiert. Man macht die wäßrige Schicht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert
das sich abscheidende Öl mit Äther. Beim Abdampfen des Äthers erhält man das 10-(2'-Methyl-3'-dimethylamino-propyl-(1')]-phenthiazin,
dessen Hydrochlorid bei 216 bis 218°C schmilzt.