DE1034638B - Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Phenthiazinderivaten - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen, die sich vom Phenthiazin ableiten, der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von racemischen und optisch
aktiven Phenthiazinderivaten

-L-X

CH₂-CH-CH₂N

(D

"■

ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.

In der obigen Formel bedeutet Y ein Schwefelatom oder einen SO- oder SO₂-ReSt, und X bedeutet einen niedrigmolekularen Alkyl- oder niedrigmolekularen Alkoxyrest, vorzugsweise in 3-Stellung des Phenthiazinmoleküls (Numerierung nach Beilstein). R₁ bedeutet einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise den Methyl- oder Äthylrest, und R₂ und R₃ sind niedrigmolekulare Alkylreste, wobei der eine dieser beiden Reste auch Wasserstoff sein kann. Weiterhin kann die Gruppe

—n;

Anmelder:

Societe des Usines Chimiques ·
Rhöne-Poulenc, Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt,
München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 8. November 1954, 22. Juni, 26. Juli
und 27. September 1955

Robert Michel Jacob, Ablon-sur-Seine,

und Jacques Georges Robert, Paris (Frankreich),

sind als Erfinder genannt worden

Es wurde nun gefunden, daß der Ersatz des geradkettigen Restes — (C H₂) ₃ — durch einen verzweigten Rest

unter denen insbesondere das 3-Äthyl-10-(3'-dimethylamino-2'-methyl-propyl)-phenthiazin der Formel

auch einen heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidin-, diese Eigenschaften noch beträchtlich verbessert. Man Piperidin- oder Morpholinrest, bedeuten. Da diese Ver- 35 gelangt zu pharmakologisch wirksameren Produkten, bindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen,
können sie in optisch aktiver Form vorliegen. Die Herstellung der optisch aktiven Isomeren der allgemeinen
Formel I, ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindungen wird von der vorliegenden Erfindung umfaßt. 40

Es ist bekannt, daß die Phenthiazinderivate der Formel

t/\

,-C₂H₅

(CH₂)₃N(CH₃)₂

(worin X einen niedrigmolekularen Alkyl- oder niedrigmolekularen Alkoxyrest bedeutet), Wirkungssteigerer von Analgetika, Hypnotika und Lokalanästhetika sind. CH₂-CH-CH₂-N (CH₃)₂

CH₃

zu nennen ist.

Es wurde weiterhin gefunden, daß in gewissen Fällen die optisch aktiven Isomeren qualitativ dieselben Eigenschaften wie die entsprechenden Racemate besitzen, jedoch in ausgeprägterem Maße.

Die neuen Produkte finden Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin z. B. als Narkosehilfsmittel, als

809 578/440

Mittel für die Dekonnexion des Neurovegetativsystems und als Heilmittel in der Psychiatrie.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

a) Durch Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-CH₉-CH-CH₅-N,

d) Durch Reduktion von Amiden der allgemeinen Formel

,Y.

— X

- CH- co—n:

IO

.R₂

R₃

oder

worin R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben und Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester bedeutet, auf ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

-X

CH₂-CH-CH₂-N;

,R₂

co—r;

— X

worin die Zeichen die obige Bedeutung haben und R'₃ zu R₃ in folgender Beziehung steht: R₃ = CH₂Ra, nach ih bk

worin X und Y die obige Bedeutung haben. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise kondensiert man in einem Lösungsmittel aus der Reihe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels aus der Gruppe der Alkalimetalle oder ihrer Derivate und insbesondere Natriumamid, bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

b) Durch Kondensation eines Phenthiazinderivats der allgemeinen Formel

an sich bekannten Verfahren.

e) Durch reduktive Kondensation eines Nitrils der allgemeinen Formel

worin R₁, X und Y die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

CH₂-CH-CH₂-Z

45

worin R₁, X und Y die obige Bedeutung haben und Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters bedeutet, mit einem Amin der Formel

.R.

η—n:

worin R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart eines Überschusses an Amin durchgeführt. Falls das Amin flüchtig ist, so ist es vorteilhaft, die Umsetzung im Autoklav vorzunehmen.

c) Durch Alkylierung der entsprechenden primären (R₂ und R₃ bedeuten in der obigen allgemeinen Formel I ein Wasserstoffatom) oder sekundären Amine (R₂ hat in obiger allgemeiner Formel I die angegebene Bedeutung, und R₃ bedeutet ein Wasserstoffatom) nach an sich bekannten Verfahren.

worin R₂ und R₃ die oben angeführte Bedeutung haben, wobei die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators vorgenommen wird.

Die Derivate, bei denen Y einen SO- oder SO₂-ReSt bedeutet, können nach den verschiedenen, oben angegebenen Verfahren erhalten werden. Sie können aber auch durch Oxydation der entsprechenden Phenthiazinderivate hergestellt werden. Umgekehrt können sie auch zu diesen Derivaten reduziert werden.

Die optisch aktiven Produkte können durch optische Spaltung der Racemate oder durch Synthese aus den optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukten hergestellt werden.

Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfmdungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivate in verschiedener Hinsicht sehr günstige therapeutische Eigenschaften, in welchen sie den bekannten analogen Verbindungen überlegen sind. Aus nachstehenden Vergleichsversuchen geht hervor, daß beispielsweise das erfindungsgemäß erhältliche 3-Methyl-10-(3'-dimethylamine-2'-methylpropyl)-phenthiazin sowohl als Racemat als auch in seiner linksdrehenden Form dem aus der britischen Patentschrift 608 208, Beispiel 6, bekannten 10-(3'-Dimethylammo-2',2'-dimethyl-propyl)-phenthiazin sowohl hinsichtlich der Narkosepotenzierung als auch bezüglich

■der Antihistaminwirkung weit überlegen ist. Die genannten erfindungsgemäß erhaltenen Substanzen zeigen nämlich eine beträchtliche Wirksamkeit hinsichtlich der Narkosepotenzierung bzw. eine beträchtliche Antihistaminwirkung, während die bekannte Verbindung diese Wirkungen praktisch nicht besitzt.

Vergleichsversuche

Das gemäß Beispiel 2 erhältliche Produkt 3-Methyl-10 - (3' - dimethylamino - 2' - methyl - propyl) - phenthiazin als Racemat (Produkt A) und in seiner linksdrehenden Form (Produkt B; Base [d\f = —12,4° [c = 3,6% in Heptan]; saures Maleat F. 172° C) wurden hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften mit dem aus der britischen Patentschrift 608 208, Beispiel 6, bekannten 10-(3'-Dimethylamino-2',2'-dimethyl-propyl)-phenthiazin (Produkt C) verglichen.

Die Versuche wurden mit den Produkten in Form wäßriger Hydrochloridlösungen durchgeführt.

Der Vergleich hinsichtlich der Narkosepotenzierung bei der Äthernarkose wurde in folgender Weise durchgeführt :

Das zu untersuchende Produkt wird dem Versuchstier (Maus) subkutan in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht. 30 Minuten später werden die so behandelten Mäuse unter eine Glocke gesetzt, worin eine bestimmte Äthermenge verdampft wird. Nach eingetretener Narkose werden die Mäuse aus der Glocke herausgenommen, und man beobachtet die Dauer der Narkose in Minuten an der freien Luft. Die Ergebnisse sind in der unten angegebenen Tabelle zusammengestellt.

Der Vergleich hinsichtlich der Antihistaminwirkung wurde in folgender Weise durchgeführt. Man bestimmt die Anzahl der tödlichen Histamindosen (intravenös) beim Meerschweinchen (DM); die behandelten Meerschweinchen vertragen höhere Histamindosen als die nicht behandelten. So beobachtet man die Anzahl der DM (intravenös), die vom Meerschweinchen vertragen werden, wobei dieses 30 Minuten vorher mit 20 mg/kg subkutan des zu untersuchenden Produktes behandelt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Produkte	Äthernarkose (Dauer in Minuten)	Antihistaminwirkung (Anzahl der tödlichen Histamindosen)
A B C Kontrolle ....	19 28 3,5 3	1 100 1500 1 1

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden auf der Kofier-Bank bestimmt.

Beispiel 1

Zu einer siedenden Lösung von 11,35 g 3-Äthyl-phenthiazin (F. = 135 bis 136° C) in 150 ecm wasserfreiem Xylol gibt man 2,33 g 95%iges Natriumamid und erhitzt unter Rühren I¹J₂ Stunden unter Rückfluß. Man gießt dann innerhalb von 45 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 7,72 g 1-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan in 90 ecm wasserfreiem Xylol ein und setzt das Erhitzen unter Rückfluß noch 18 Stunden fort. Nach dem Abkühlen verrührt man die Reaktionsflüssigkeit mit einer Mischung aus 40 ecm Wasser und 70 ecm einer n-Methansulfonsäurelösung, entfernt die Xylolschicht und wäscht die saure Flüssigkeit noch mit 200 ecm Äther. Die wäßrige Phase wird mit 10 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht, die freigesetzte Base mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, unter gewöhnlichem Druck eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält so 14,5 g 3-[3'-Äthyl-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propan vom Kp. _0j45 = 160 bis 182° C.

Die obige Base wird in 60 ecm Aceton gelöst und die Lösung mit 24,5 ecm einer 1,7 η-Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Man filtriert ab, wäscht

ίο mit Aceton und trocknet und erhält 10,2 g Hydrochlorid vom F. = 160 bis 163° C.

Das l-Dimethylamino^-methyl-S-chlor-propan, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird als Hydrochlorid vom F. = 172° C durch Einwirkung von 61 g Thionylchlorid auf eine benzolische Lösung von 40 g 3-Dimethylamino-2-methyl-propanol in einer Ausbeute von 96% der Theorie erhalten.

Das S-Dimethylamino^-methyl-propanoI kann beispielsweise durch Reduktion von 3-Dimethylamino-2-methyl-propionaldehyd nach Mannich, Lesser und SiIten (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 65 [1932], S. 382) erhalten werden.

Beispiel 2

Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch mit 20,6 g 3-Methyl-phenthiazin vom F. = 188⁰C und 15,15 g l-Dimethylamino^-methyl-S-chlor-propan, so erhält man 25,8 g 3-[3'-Methyl-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propan vom F. = 75° C und Kp._0>1 = 165 bis 174° C. Das in Aceton hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 173 bis 175° C.

Beispiel 3

Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch mit 12 g 3-Methoxy-phenthiazin vom F. = 180 bis 182°C und 8,2 g l-Dimethylamino^-methyl-S-chlor-propan, so erhält man 11,3 g 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propanvomF. = 103⁰C und Kp._0>16 = 182 bis 191⁰C. Das in Isopropanol hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei etwa 90° C.

Beispiel 4

Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch mit 11,3g 3-Äthylphenthiazin vom F. = 135 bis 136°C und mit 8,5 g l-Dimethylamino-2-äthyK$-«hlorpropan, so erhält man 15,2 g 3-[3'-Äthyl-phenthiazinyl-(10')]-2-äthyl-l-dimethylamino-propan vom Kp._0>3 = 170 bis 189⁰C. Das in Aceton hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 95 bis 1OQ⁰C.

Das l-Dimethylamino^-äthyl-S-chlorpropan-hydrochlorid vom F. = 175°C wird durch Einwirkung von 121 g Thionylchlorid auf eine benzolische Lösung von 90 g 3-Dimethylamino-2-äthyl-propanol in einer Ausbeute von 86% der Theorie erhalten.

Das 3-Dimethylamino-2-äthyl-propanol wird nach Mannich, Lesser und Silten (Berichte der deutschen chemischen GeseUschaft Bd. 65 [1932], S. 382) erhalten.

Beispiel 5

Eine Lösung von 15 g 3-n-Propyl-phenthiazin in 75 ecm Xylol wird mit 2,94 g Natriumamid versetzt und das ganze 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man läßt dann innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 8,9 g 1-Dimethylamino^-methyl-S-chlor-propan in 40 ecm Xylol einfließen und 17 Stunden unter Rückfluß sieden. Dann wird in verdünnter Schwefelsäure aufgenommen, das Xylol dekantiert und die saure Schicht mit Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des

Lösungsmittels wird der Rückstand unter vermindertem

7 8

Druck destilliert. Man erhalt 17 g 3-[3'-n-Propyl-phen- aluminiumhydrid hergestellt. Der genannte Propionsäure-

thiazinyl-(10')]-2-methyl-l -dimethylamino-propan, das methylester wird seinerseits durch Einwirkung von Diazo-

bei Kp._0l2 = 196°C übergeht. Das saure Maleat dieser methan auf 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-

Base kristallisiert aus Essigsäureäthylester; F. = 133°C. propionsäure erhalten. Diese Säure vom F. = 131⁰C

Das 3-n-Propyl-phenthiazin vom F. = 147 bis 148⁰C 5 wird durch Einwirkung von Natronlauge in siedendem

wird durch Reduktion des 3-Propionyl-phenthiazins vom Methanol auf das racemische Nitril, das dem im folgenden

F. = 172 bis 173°C nach Wolff—Kishner erhalten. Beispiel 9 beschriebenen entspricht, erhalten.

Die letztgenannte Substanz wird durch Hydrolyse des . -ig

Kondensationsproduktes aus n-Propionylchlorid mit eispie

10-Acetyl-phenthiazin in Gegenwart von Aluminium- io 8,4 g optisch aktives 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-

chlorid hergestellt. (10')]-2-methyl-l-amino-propan-hydrochlorid werden in

150 ecm Methanol mit 45 g einer 33°/„igen wäßrigen

Beispiel 6 Formaldehydlösung gelöst. Man gibt 0,5 g Adams-Platin-

Eine Lösung aus 12,2 g 3-Äthoxy-phenthiazin in katalysator zu und hydriert bei gewöhnlicher Temperatur

150 ecm Xylol wird mit 2,4 g Natriumamid versetzt und 15 und unter gewöhnlichem Druck. Nach beendeter Wasser-

2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt dann inner- Stoffabsorption wird der Katalysator abfiltriert, das

halb 45 Minuten eine Lösung von 7,2 g 1-Dimethylamine- Methanol unter vermindertem Druck eingedampft und

2-methyl-3-chlor-propan in 90 ecm Xylol einfließen und der Rückstand in verdünnter Natronlauge und Chloro-

noch 20 Stunden unter Rückfluß sieden. Nach der Auf- form aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit

arbeitung wie im vorhergehenden Beispiel erhält man 20 Wasser gewaschen und dann über Kaliumcarbonat ge-

10,6 g 3-[3'-Äthoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-di- trocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhält

methylamino-propan, das bei Kp.₀,₂ = 175 bis 186°C man 7,5 g rohes 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-

siedet. Das entsprechende saure Maleat schmilzt bei 110° C. methyl-1-dimethylamino-propan, das nach dem Um-

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Äthoxy-phen- kristallisieren aus Heptan oder Aceton bei 116 bis 118° C

thiazin vom F. = 140 bis 141⁰C wird durch Cyclisierung 35 schmilzt und ein Drehvermögen von [a]f — —12°

von 3-Äthoxy-diphenylamin (F. = 64 bis 66⁰C) mit (c = 5% in Chloroform) besitzt.

Schwefel bei 150 bis 180⁰C erhalten. Das als Ausgangsmaterial verwendete primäre Amin,

dessen Hydrochlorid bei 234 bis 236° C schmilzt, wird

Beispiel 7 _durch Reduktion von 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-

Zu einer Lösung von 9 g 3-Methoxy-phenthiazin in 30 2-methyl-propionitril (F. = 110 bis 112⁰C) mit Lithium-50 ecm wasserfreiem Xylol gibt man bei 100⁰C 1,85 g aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran erhalten. Das Nitril Natriumamid. Man erhitzt 1 ^χ/₂ Stunden unter Rückfluß, wird durch Einwirkung von Kaliumcyanid in wäßrigläßt innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 6,3 g alkoholischer Lösung auf p-Toluolsulfonsäure-l-[3'-meth-3-CMor-2-methyl-l-pyrrolidino-propan in 90 ecm Xylol oxy-phenthiazinyl-(10')]-propyl-(2)-ester (F. = 96 bis einfließen und setzt das Erhitzen noch 22 Stunden fort. 35 10O⁰C) erhalten. Der Ester seinerseits wird durch Ein-Nach dem Abkühlen säuert man mit einer verdünnten wirkung von p-Toluolsulfochlorid auf öliges l-[3'-Methoxy-Methansulfonsäurelösung an, trennt die Xylolschicht ab phenthiazinyl-(10')]-propanol-(2) in wasserfreiem Pyridin und wäscht die wäßrige Phase noch mit Äther. Die wäß- erhalten. Die letztgenannte Verbindung wird durch rige Lösung wird schließlich alkalisch gemacht und die Kondensation von L-Propylenoxyd (in der Literatur beausgefallene Base mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung 40 schrieben) mit der Lithium verbindung des 3-Methoxywird über Kaliumcarbonat getrocknet, zur Trockne ein- phenthiazins in Tetrahydrofuran hergestellt. Das vergeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man wendete L-Propylenoxyd wird über den Bromester aus erhält so 10,9 g 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-me- L-Propylenglykol (hergestellt nach Baer und Fischer, thyl-1-pyrrolidino-propan (Kp.₀₎₄ = 177 bis 190⁰C) in Journal of the American Chemical Society, Bd. 70 [1948], farblosen Kristallen, die nach der Reinigung aus Äthanol 45 S. 609) erhalten.
bei 98⁰C schmelzen. _R . . . ._

Das entsprechende Hydrochlorid wird aus einer eispi

acetonischen Lösung der Base durch Zugabe einer Lösung 8,9 g optisch aktives 3-[3'-Äthyl-phenthiazinyl-(10')]-

von Chlorwasserstoff in Äther hergestellt; F. = 182° C. 2-methyl-l-amino-propan werden mit 28,3 ecm n-Salz-

. 50 säure und 55 ecm einer wäßrigen 33°/_oigen Formaldehyd-

Beispiel 8 lösung in 190 ecm Methanol gelöst. Man gibt 0,5 g Adams-

6,5 g ρ - Toluolsulfonsäure - 3 - [3' - methoxy - phenthia- Platinkatalysator zu und rührt bzw. schüttelt bei zinyl-(10')]-2-methyl-propylester werden in 30 ecm Ätha- gewöhnlicher Temperatur unter leichtem Wasserstoffnol mit 3,2 g Dimethylamin im Autoklav 16 Stunden auf druck. Wenn die Absorption beendet ist, filtriert man den 100⁰C erhitzt. Der durch Eindampfen des Äthanols er- 55 Katalysator ab, verjagt das Methanol auf dem Wasserbad, haltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Man behandelt den wäßrigen Rückstand mit überschüssiger extrahiert mit Äther und macht die wäßrige Lösung dann Natronlauge (d = 1,33) und extrahiert mit Äther,
alkalisch. Es scheidet sich eine Base ab, die mit Äther Beim Verdampfen des Äthers verbleiben 9 g optisch extrahiert wird. Nach Verdampfen des Äthers erhält man aktives 3-[3'-Äthyl-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-di-4 g rohes 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl- 60 methylamino-propan. Das Maleat dieses Produktes kril-dimethylamino-propan, das nach der Reinigung durch stallisiert in Essigsäureäthylester und zeigt einen Schmelz-Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton mit dem im Bei- punkt von 136°C und ein Drehvermögen von [<z]f spiel 3 beschriebenen Produkt identisch ist. = —11,5° (c = 4% in Methanol).

Der als Ausgangsprodukt verwendete p-Toluolsulfon- Das als Ausgangsmaterial dienende primäre Amin wird

säureester vom F. = 111⁰C wird durch Einwirkung von 65 in öliger Form durch Reduktion von optisch aktivem

p-Toluolsulfochlorid in Pyridin auf 3-[3'-Methoxy-phen- 3-[3'-Äthyl-phenthiazinyl- (10')] -2-methyl-propionitril

thiazinyl-(10')]-2-methyl-propanol-(l) (Kp₁₁ = 175 bis mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran erhal-

181⁰C) erhalten. Die letztgenannte Verbindung wird ten. Das Nitril wird durch Einwirkung von Kalium-

durch Reduktion von rohem 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl- cyanid in wäßrigem Äthanol auf p-Toluolsulfonsäure-1-

(10')]-2-methyl-propionsäure-methyl-ester mit Lithium- 70 [3'-äthyl-phenthiazinyl-(10')]-propyl-(2)-ester (F. =82°C)

in öliger Form erhalten. Dieser Ester wird durch Einwirkung von p-Toluolsulfochlorid auf das ölige l-[3'-Äthylphenthiazinyl-(10')]-propanol-(2) in wasserfreiem Pyridin erhalten. Dieser Phenthiazinalkohol wird durch Kondensation von L-Propylenoxyd mit der Lithium verbindung des 3-Äthyl-phenthiazins in wasserfreiem Äther hergestellt.

Beispiel 11

Man löst 4,8 g 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-1-methyl-aminopropan in 75 ecm Methanol. Man gibt 15 ecm n-Salzsäure, 15 ecm einer wäßrigen 30°/₀igen Formaldehydlösung und 0,2 g Adams-Platinkatalysator zu. Man rührt bzw. schüttelt unter leichtem Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Absorption, filtriert den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Durch Zugabe von Natronlauge fällt die Base aus, die mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird über Kaliumbei 116 bis 118° C schmilzt und ein Drehvermögen von [af_D° = —12° (c = 5 % in Chloroform) besitzt. Aus dem linksdrehenden Ester gelangt man zum rechtsdrehenden 3- [3'- Methoxy-phentiazinyl- (10')]-2-methyl-l -dimethylamino-propan, das der optische Antipode der · vorgenannten Verbindung ist und nach dem Umkristallisieren aus Heptan oder Aceton bei 116 bis 118° C schmilzt und ein Drehvermögen von [α]" = +12° (c = 5 % in Chloroform) besitzt. :

Die optisch aktiven S-Methylamino^-methyl-propionsäuremethylester werden durch Kristallisation der Salze mit Kampfersulfonsäure (Reychler-Säure) aus Essigsäureäthylester Äther erhalten. Das rechtsdrehende Produkt wird als Dibenzoyltartrat aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 14

2 g 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-N,'N- -dimethyl-propion-amid, die in 25 ecm Äther gelöst sind,

ypp g

carbonat getrocknet. Durch Abdampfen des Äthers er- 20 werden in eine Suspension aus 0,15 g Lithiumaluminiumhäl 35 h 3[3'Mhhhiil(10')] hdid i 20 Äth M hitt 3 Std

hält man 3,5 g rohes 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]~ 2-methyl-l-dimethylamino-propan, das nach der Reinigung durch Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton mit dem im Beispiel 3 beschriebenen Produkt identisch ist.

Die als Ausgangsmaterial verwendete sekundäre Base, deren Pikrat bei 210 bis 212⁰C schmilzt, wird durch Hydrolyse des im folgenden Beispiel 12 beschriebenen formylierten Produktes mit wäßriger Natronlauge in Äthanol erhalten.

Beispiel 12

Man gießt in eine Suspension von 1,14 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ecm Tetrahydrofuran eine Lösung von 6,8 g 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-1-formamido-methyl-propan in 40 ecm Tetrahydrofuran, Nach dreistündigem Rühren gibt man Wasser und Natronlauge zu, saugt ab und wäscht den Kuchen mit Tetrahydrofuran. Beim Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 3,5 g einer rohen Base, die nach der Reinigung durch Umkristallisieren aus einem Gemisch Aceton— Wasser mit dem im Beispiel 3 beschriebenen 3-[3'Methoxy - phenthiazinyl - (10')] - 2 - methyl -1 - dimethylaminopropan identisch ist.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[3'-Methoxyphenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-methylformamido-pro- pan wird in rohem Zustand als Öl durch Kondensation der mit Natriumamid hergestellten Natriumverbindung des 3-Methoxy-phenthiazins mit 1-Methylformamidohydrid in 20 ecm Äther gegossen. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß, zersetzt dann den Komplex durch Zugabe von etwas Wasser, filtriert ab und dampft den Äther ein. Man erhält 2 g rohes, öliges Produkt, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton mit dem im Beispiel 3 beschriebenen 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propan identisch ist.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Amid wird durch Einwirkung von Dimethylamin auf rohen 3-[3'-Methoxyphenthiazinyl-(10')] -2-methyl-propionsäure-methylester, der im Beispiel 8 beschrieben ist, in Äthanol im Autoklav bei 120° C erhalten.

2-methyl-3-chlorpropan (Kp.₂₆ = 138⁰C) in siedendem Xylol erhalten. Die letztere Verbindung wird durch Einwirkung von Thionylchlorid in Chloroform in Gegenwart von Pyridin auf l-Methylformamido-2-methyl-propanol-(3) (Kp.₂ = 126 bis 127"⁰C) hergestellt. Dieses Propanol wird durch Erhitzen -S'ön 3rMethylamino-2-methyl-propanol-(l) (Kp.₂₆ = 91"C) in Formamid erhalten. Diese 55' Verbindung wird wieder durch Reduktion von 3-Methylamino-2-methyl-propionsäuremethylester (Kp.₃₀ = 73 bis 75^c C) mit Lithiumaluminmrnhydrid hergestellt. Dieser Ester kann leicht durqh Anlagerung von Monomethylamin an Methacrylsäuremethylester hergestellt werden.

Beispiel 15

5,9 g racemisches 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propionitril vom F. etwa 118 bis 120° C werden in 300 ecm Methanol gelöst. Man gibt 10 g Dimethylamin und 15 g eines Katalysators mit 10°/₀ Palladium auf Bariumsulfat zu. Es wird unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2 bis 3 kg/cm² bis zur Beendigung der' Absorption gerührt bzw. geschüttelt. Man filtriert den Katalysator ab, verdampft das Methanol und nimmt de« Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung Wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Durch Alkalischmachen mit Natronlauge fällt aus den wäßrigen Lösungen ein Öl aus, das mit Äther extrahiert wird und das bereits im Beispiel 3 beschriebene 3-[3'-Met.hoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l -dimethylamino-propah darstellt.

• ■ ■.: : Beispiel 16 .· ■ ■ ;

Man oxydiert eine essigsäure Lösung von 6,6 g 3-"[3'-Methoxy-phentiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylarriinopropan mit 4,3 ecm Wasserstoffperoxyd (130 VoI) in Gegenwart von 0,25 ecm Schwefelsäure (d = 1,83)17 Stunden bei 60° C. Die rohe Base wird durch Verdünnen mit Wasser, Alkalischmachen und Extraktion mit Essigsäureäthylester abgetrennt. Sie wird über ihr saures Fumarat gereinigt. Man erhält so das 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10') -9',9'-dioxydl -2 -methyl-1-dimethylamine -propan vom F. etwa HO⁰C

Beispiel 13

Wenn man wie im vorhergehenden Beispiel arbeitet, jedoch ausgehend von optisch aktiven 3-Methylamino-2-inethyl-propionsäuremethylestern, so erhält man über dieselben Zwischenprodukte wie oben, die jedoch optisch aktiv sind;, aus dem rechtsdrehenden Ester das linksdrehende, im Beispiel 9 beschriebene 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l -dimethyl-aminopropan, das nach dem Umkristallisieren aus Heptan oder Aceton

60

65

70

Beispiel 17

Man erhitzt eine Lösung von 32,8 g 3-[3'-Methoxyphenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propan in 375 ecm Essigsäureäthylester mit 26,6 g Benzylbromid Stunden unter Rückfluß"., Das Rohprodukt, das während der Reaktion ausfällt, wird, aus einem Gemisch Chloroform-Äther gereinigt. Man,erhält so das {3-[3'-Methoxyphenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propyl}-benzyldimethylammonium-bromid vom F. etwa 160^c C. Dieses quäter-

809 578/440

näre Ammoniumderivat gibt beim Abbau durch Erhitzen in Phenol wieder das Ausgangsprodukt.

Beispiel 18

3,28 g racemisches 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')j-2-methyl-l-dimethylamino-propan, 3,65 g Hydrochloric! dieser Base und 1,5 g linksdrehende Weinsäure werden in 50 ecm siedendem Isopropanol gelöst. Man läßt auf 60° C abkühlen, impft an und rührt einige Stunden bei dieser Temperatur. Man saugt die Masse ab, wobei immer eine Temperatur von 60° C eingehalten wird, wäscht die Kristalle mit heißem Isopropanol und trocknet im Vakuum. Man erhält so 2,1 g linksdrehendes 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-pro- pan-1-tartrat. Die aus diesem Salz durch Alkalischmachen freigesetzte Base, 1,4 g, zeigt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 124° C und ein Drehvermögen von [a]£ = —15,3° (c = 5,2 °/₀ in Chloroform).

Beispiel 19

Wenn man wie im Beispiel 18 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 100 g racemischem 3-[3'Methoxyphenthiazinyl- (10')] -2-methyl-l -dimethylamino-propan,

111 g Hydrochlorid dieser Base, 45,7 g rechtsdrehender as Weinsäure und 3000 ecm Isopropanol, so erhält man 76 g rechtsdrehendes 3-ß'-Methoxy-phenthiazinyl- (10')]-2-methyl-1-dimethylamino-propan-d-tartrat, das den optischen Antipoden des im Beispiel 18 beschriebenen Produktes darstellt.

Die Kristallisationsmutterlaugen werden auf 300 ecm eingeengt. Zu der zurückbleibenden Flüssigkeit gibt man

112 ecm 2,6 η-alkoholische Kalilauge und kühlt langsam auf 0° C ab, wobei mit der linksdrehenden 3-[3'-Methoxyphenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propan- base angeimpft wird. Man saugt das Gemisch aus Mineralsalzen und ausgefallener Base ab und nimmt in Wasser und Äther auf. Man dekantiert und erhält durch Eindampfen der ätherischen Lösung 40 g linksdrehende 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')-2-methyl-l-dimethylamino-propanbase, die bereits im Beispiel 18 beschrieben wurde.

Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Claims (1)

1. Pa T E N T A N S P R U C H:

   Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

   einer dieser beiden Reste auch ein Wasserstoffatom sein kann und wobei der Rest

   —N;

   auch einen heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest, bedeuten kann, sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

   N P

   worin X und Y die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Q-N,

   R=,

   worin R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben, umsetzt, wobei eines der Zeichen P bzw. Q für ein Wasserstoffatom und das andere für den Rest

   -CH₂-CH-CH₉-Z

   steht, worin R₁ die angegebene Bedeutung hat und Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, oder daß man, falls R₂ und R₃ Alkylreste bedeuten, die entsprechenden primären oder sekundären Amine nach an sich bekannten Verfahren alkyliert, oder daß man die entsprechenden [Phenthiazinyl-(10)]-amide, bei denen eine CO-Gruppe in Nachbarstellung zum Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe an Stelle einer CH₂-Gruppe steht, nach an sich bekannten Verfahren reduziert, oder daß man ein Nitril der allgemeinen Formel

   —-X

   Y,

   55 CH₉-CH-CN

   R,

   CH₂-CH-CH₂N

   60

   R,

   worin Y ein Schwefelatom oder einen SO- oder SO₂-Rest und X einen niedrigmolekularen Alkyl- oder niedrigmolekularen Alkoxyrest bedeutet, worin R₁ einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise den Methyl- oder Äthylrest, bedeutet und worin R₂ und R₃ niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten, wobei worin R₁, X und Y die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

   H--N

   worin R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, reduktiv kondensiert, oder daß man, falls Y eine S O- oder S O₂-Gruppe bedeutet, ein entsprechendes Phenthiazinderivat nach an sich bekannten Verfahren oxydiert und gegebenenfalls die nach diesen

   13 14

   Arbeitsweisen erhaltenen Racemate der Verbindungen In Betracht gezogene Druckschriften:

   nach an sich bekannten Verfahren in die optisch Deutsche Patentschrift Nr. 910 301;

   aktiven Isomeren trennt oder die vorstehenden Ar- französische Patentschrift Nr. 10580S9;

   beitsweisen unter Verwendung von optisch aktiven österreichische Patentschrift Nr. 185 367;

   Ausgangsverbindungen durchführt. 5 britische Patentschrift Nr. 608 208.

   © 809 578/440 7. 58