DE1034638B - Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Phenthiazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven PhenthiazinderivatenInfo
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- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen, die sich vom Phenthiazin ableiten,
der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von racemischen und optisch
aktiven Phenthiazinderivaten
von racemischen und optisch
aktiven Phenthiazinderivaten
-L-X
CH2-CH-CH2N
(D
"■
ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.
In der obigen Formel bedeutet Y ein Schwefelatom oder einen SO- oder SO2-ReSt, und X bedeutet einen
niedrigmolekularen Alkyl- oder niedrigmolekularen Alkoxyrest, vorzugsweise in 3-Stellung des Phenthiazinmoleküls
(Numerierung nach Beilstein). R1 bedeutet einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise den
Methyl- oder Äthylrest, und R2 und R3 sind niedrigmolekulare Alkylreste, wobei der eine dieser beiden
Reste auch Wasserstoff sein kann. Weiterhin kann die Gruppe
—n;
Anmelder:
Societe des Usines Chimiques ·
Rhöne-Poulenc, Paris
Rhöne-Poulenc, Paris
Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt,
München 2, Bräuhausstr. 4
München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 8. November 1954, 22. Juni, 26. Juli
und 27. September 1955
und 27. September 1955
Robert Michel Jacob, Ablon-sur-Seine,
und Jacques Georges Robert, Paris (Frankreich),
sind als Erfinder genannt worden
Es wurde nun gefunden, daß der Ersatz des geradkettigen Restes — (C H2) 3 — durch einen verzweigten
Rest
unter denen insbesondere das 3-Äthyl-10-(3'-dimethylamino-2'-methyl-propyl)-phenthiazin
der Formel
auch einen heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidin-, diese Eigenschaften noch beträchtlich verbessert. Man
Piperidin- oder Morpholinrest, bedeuten. Da diese Ver- 35 gelangt zu pharmakologisch wirksameren Produkten,
bindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen,
können sie in optisch aktiver Form vorliegen. Die Herstellung der optisch aktiven Isomeren der allgemeinen
Formel I, ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindungen wird von der vorliegenden Erfindung umfaßt. 40
können sie in optisch aktiver Form vorliegen. Die Herstellung der optisch aktiven Isomeren der allgemeinen
Formel I, ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindungen wird von der vorliegenden Erfindung umfaßt. 40
Es ist bekannt, daß die Phenthiazinderivate der Formel
t/\
,-C2H5
(CH2)3N(CH3)2
(worin X einen niedrigmolekularen Alkyl- oder niedrigmolekularen Alkoxyrest bedeutet), Wirkungssteigerer
von Analgetika, Hypnotika und Lokalanästhetika sind. CH2-CH-CH2-N (CH3)2
CH3
zu nennen ist.
Es wurde weiterhin gefunden, daß in gewissen Fällen die optisch aktiven Isomeren qualitativ dieselben Eigenschaften
wie die entsprechenden Racemate besitzen, jedoch in ausgeprägterem Maße.
Die neuen Produkte finden Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin z. B. als Narkosehilfsmittel, als
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Mittel für die Dekonnexion des Neurovegetativsystems und als Heilmittel in der Psychiatrie.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß nach folgenden Verfahren hergestellt
werden:
a) Durch Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-CH9-CH-CH5-N,
d) Durch Reduktion von Amiden der allgemeinen Formel
,Y.
— X
- CH- co—n:
IO
.R2
R3
oder
worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben und Z
den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester
bedeutet, auf ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel
-X
CH2-CH-CH2-N;
,R2
co—r;
— X
worin die Zeichen die obige Bedeutung haben und R'3 zu
R3 in folgender Beziehung steht: R3 = CH2Ra, nach
ih bk
worin X und Y die obige Bedeutung haben. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in
Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise kondensiert man in einem Lösungsmittel
aus der Reihe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels
aus der Gruppe der Alkalimetalle oder ihrer Derivate und insbesondere Natriumamid, bei der
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
b) Durch Kondensation eines Phenthiazinderivats der allgemeinen Formel
an sich bekannten Verfahren.
e) Durch reduktive Kondensation eines Nitrils der allgemeinen Formel
worin R1, X und Y die obige Bedeutung haben, mit einem
Amin der allgemeinen Formel
CH2-CH-CH2-Z
45
worin R1, X und Y die obige Bedeutung haben und Z
den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters
bedeutet, mit einem Amin der Formel
.R.
η—n:
worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart eines Überschusses an Amin
durchgeführt. Falls das Amin flüchtig ist, so ist es vorteilhaft, die Umsetzung im Autoklav vorzunehmen.
c) Durch Alkylierung der entsprechenden primären (R2 und R3 bedeuten in der obigen allgemeinen Formel I
ein Wasserstoffatom) oder sekundären Amine (R2 hat in obiger allgemeiner Formel I die angegebene Bedeutung,
und R3 bedeutet ein Wasserstoffatom) nach an sich bekannten Verfahren.
worin R2 und R3 die oben angeführte Bedeutung haben,
wobei die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators vorgenommen wird.
Die Derivate, bei denen Y einen SO- oder SO2-ReSt
bedeutet, können nach den verschiedenen, oben angegebenen Verfahren erhalten werden. Sie können aber auch
durch Oxydation der entsprechenden Phenthiazinderivate hergestellt werden. Umgekehrt können sie auch
zu diesen Derivaten reduziert werden.
Die optisch aktiven Produkte können durch optische Spaltung der Racemate oder durch Synthese aus den
optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukten hergestellt werden.
Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfmdungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivate in verschiedener
Hinsicht sehr günstige therapeutische Eigenschaften, in welchen sie den bekannten analogen Verbindungen überlegen
sind. Aus nachstehenden Vergleichsversuchen geht hervor, daß beispielsweise das erfindungsgemäß
erhältliche 3-Methyl-10-(3'-dimethylamine-2'-methylpropyl)-phenthiazin
sowohl als Racemat als auch in seiner linksdrehenden Form dem aus der britischen
Patentschrift 608 208, Beispiel 6, bekannten 10-(3'-Dimethylammo-2',2'-dimethyl-propyl)-phenthiazin
sowohl hinsichtlich der Narkosepotenzierung als auch bezüglich
■der Antihistaminwirkung weit überlegen ist. Die genannten
erfindungsgemäß erhaltenen Substanzen zeigen nämlich eine beträchtliche Wirksamkeit hinsichtlich
der Narkosepotenzierung bzw. eine beträchtliche Antihistaminwirkung, während die bekannte Verbindung
diese Wirkungen praktisch nicht besitzt.
Vergleichsversuche
Das gemäß Beispiel 2 erhältliche Produkt 3-Methyl-10
- (3' - dimethylamino - 2' - methyl - propyl) - phenthiazin als Racemat (Produkt A) und in seiner linksdrehenden
Form (Produkt B; Base [d\f = —12,4° [c = 3,6% in
Heptan]; saures Maleat F. 172° C) wurden hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften mit dem aus der
britischen Patentschrift 608 208, Beispiel 6, bekannten 10-(3'-Dimethylamino-2',2'-dimethyl-propyl)-phenthiazin
(Produkt C) verglichen.
Die Versuche wurden mit den Produkten in Form wäßriger Hydrochloridlösungen durchgeführt.
Der Vergleich hinsichtlich der Narkosepotenzierung bei der Äthernarkose wurde in folgender Weise durchgeführt
:
Das zu untersuchende Produkt wird dem Versuchstier (Maus) subkutan in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht.
30 Minuten später werden die so behandelten Mäuse unter eine Glocke gesetzt, worin eine bestimmte
Äthermenge verdampft wird. Nach eingetretener Narkose werden die Mäuse aus der Glocke herausgenommen,
und man beobachtet die Dauer der Narkose in Minuten an der freien Luft. Die Ergebnisse sind in der unten
angegebenen Tabelle zusammengestellt.
Der Vergleich hinsichtlich der Antihistaminwirkung wurde in folgender Weise durchgeführt. Man bestimmt
die Anzahl der tödlichen Histamindosen (intravenös) beim Meerschweinchen (DM); die behandelten Meerschweinchen
vertragen höhere Histamindosen als die nicht behandelten. So beobachtet man die Anzahl der
DM (intravenös), die vom Meerschweinchen vertragen werden, wobei dieses 30 Minuten vorher mit 20 mg/kg
subkutan des zu untersuchenden Produktes behandelt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle
zusammengestellt.
Produkte | Äthernarkose (Dauer in Minuten) |
Antihistaminwirkung (Anzahl der tödlichen Histamindosen) |
A B C Kontrolle .... |
19 28 3,5 3 |
1 100 1500 1 1 |
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden auf
der Kofier-Bank bestimmt.
Zu einer siedenden Lösung von 11,35 g 3-Äthyl-phenthiazin
(F. = 135 bis 136° C) in 150 ecm wasserfreiem Xylol gibt man 2,33 g 95%iges Natriumamid und
erhitzt unter Rühren I1J2 Stunden unter Rückfluß.
Man gießt dann innerhalb von 45 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 7,72 g 1-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan
in 90 ecm wasserfreiem Xylol ein und setzt das Erhitzen unter Rückfluß noch 18 Stunden
fort. Nach dem Abkühlen verrührt man die Reaktionsflüssigkeit mit einer Mischung aus 40 ecm Wasser
und 70 ecm einer n-Methansulfonsäurelösung, entfernt
die Xylolschicht und wäscht die saure Flüssigkeit noch mit 200 ecm Äther. Die wäßrige Phase wird mit 10 ecm
Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht, die freigesetzte Base mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, unter gewöhnlichem Druck eingeengt und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert. Man erhält so 14,5 g 3-[3'-Äthyl-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propan
vom Kp. 0j45 = 160 bis 182° C.
Die obige Base wird in 60 ecm Aceton gelöst und die Lösung mit 24,5 ecm einer 1,7 η-Lösung von Chlorwasserstoff
in Äther behandelt. Man filtriert ab, wäscht
ίο mit Aceton und trocknet und erhält 10,2 g Hydrochlorid
vom F. = 160 bis 163° C.
Das l-Dimethylamino^-methyl-S-chlor-propan, das als
Ausgangsmaterial verwendet wird, wird als Hydrochlorid vom F. = 172° C durch Einwirkung von 61 g Thionylchlorid
auf eine benzolische Lösung von 40 g 3-Dimethylamino-2-methyl-propanol
in einer Ausbeute von 96% der Theorie erhalten.
Das S-Dimethylamino^-methyl-propanoI kann beispielsweise
durch Reduktion von 3-Dimethylamino-2-methyl-propionaldehyd
nach Mannich, Lesser und SiIten (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft,
Bd. 65 [1932], S. 382) erhalten werden.
Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch mit 20,6 g 3-Methyl-phenthiazin vom F. = 1880C
und 15,15 g l-Dimethylamino^-methyl-S-chlor-propan,
so erhält man 25,8 g 3-[3'-Methyl-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propan
vom F. = 75° C und Kp.0>1 = 165 bis 174° C. Das in Aceton hergestellte Hydrochlorid
schmilzt bei 173 bis 175° C.
Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch
mit 12 g 3-Methoxy-phenthiazin vom F. = 180 bis 182°C und 8,2 g l-Dimethylamino^-methyl-S-chlor-propan,
so erhält man 11,3 g 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propanvomF.
= 1030C und Kp.0>16 = 182 bis 1910C. Das in Isopropanol hergestellte
Hydrochlorid schmilzt bei etwa 90° C.
Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch mit 11,3g 3-Äthylphenthiazin vom F. = 135 bis
136°C und mit 8,5 g l-Dimethylamino-2-äthyK$-«hlorpropan,
so erhält man 15,2 g 3-[3'-Äthyl-phenthiazinyl-(10')]-2-äthyl-l-dimethylamino-propan
vom Kp.0>3 = 170 bis 1890C. Das in Aceton hergestellte Hydrochlorid
schmilzt bei 95 bis 1OQ0C.
Das l-Dimethylamino^-äthyl-S-chlorpropan-hydrochlorid
vom F. = 175°C wird durch Einwirkung von 121 g Thionylchlorid auf eine benzolische Lösung von 90 g
3-Dimethylamino-2-äthyl-propanol in einer Ausbeute von 86% der Theorie erhalten.
Das 3-Dimethylamino-2-äthyl-propanol wird nach Mannich, Lesser und Silten (Berichte der deutschen
chemischen GeseUschaft Bd. 65 [1932], S. 382) erhalten.
Eine Lösung von 15 g 3-n-Propyl-phenthiazin in 75 ecm
Xylol wird mit 2,94 g Natriumamid versetzt und das ganze 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man läßt dann
innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 8,9 g 1-Dimethylamino^-methyl-S-chlor-propan
in 40 ecm Xylol einfließen und 17 Stunden unter Rückfluß sieden. Dann
wird in verdünnter Schwefelsäure aufgenommen, das Xylol dekantiert und die saure Schicht mit Äther gewaschen.
Die wäßrige Lösung wird alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des
Lösungsmittels wird der Rückstand unter vermindertem
7 8
Druck destilliert. Man erhalt 17 g 3-[3'-n-Propyl-phen- aluminiumhydrid hergestellt. Der genannte Propionsäure-
thiazinyl-(10')]-2-methyl-l -dimethylamino-propan, das methylester wird seinerseits durch Einwirkung von Diazo-
bei Kp.0l2 = 196°C übergeht. Das saure Maleat dieser methan auf 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-
Base kristallisiert aus Essigsäureäthylester; F. = 133°C. propionsäure erhalten. Diese Säure vom F. = 1310C
Das 3-n-Propyl-phenthiazin vom F. = 147 bis 1480C 5 wird durch Einwirkung von Natronlauge in siedendem
wird durch Reduktion des 3-Propionyl-phenthiazins vom Methanol auf das racemische Nitril, das dem im folgenden
F. = 172 bis 173°C nach Wolff—Kishner erhalten. Beispiel 9 beschriebenen entspricht, erhalten.
Die letztgenannte Substanz wird durch Hydrolyse des . -ig
Kondensationsproduktes aus n-Propionylchlorid mit eispie
10-Acetyl-phenthiazin in Gegenwart von Aluminium- io 8,4 g optisch aktives 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-
chlorid hergestellt. (10')]-2-methyl-l-amino-propan-hydrochlorid werden in
150 ecm Methanol mit 45 g einer 33°/„igen wäßrigen
Beispiel 6 Formaldehydlösung gelöst. Man gibt 0,5 g Adams-Platin-
Eine Lösung aus 12,2 g 3-Äthoxy-phenthiazin in katalysator zu und hydriert bei gewöhnlicher Temperatur
150 ecm Xylol wird mit 2,4 g Natriumamid versetzt und 15 und unter gewöhnlichem Druck. Nach beendeter Wasser-
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt dann inner- Stoffabsorption wird der Katalysator abfiltriert, das
halb 45 Minuten eine Lösung von 7,2 g 1-Dimethylamine- Methanol unter vermindertem Druck eingedampft und
2-methyl-3-chlor-propan in 90 ecm Xylol einfließen und der Rückstand in verdünnter Natronlauge und Chloro-
noch 20 Stunden unter Rückfluß sieden. Nach der Auf- form aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit
arbeitung wie im vorhergehenden Beispiel erhält man 20 Wasser gewaschen und dann über Kaliumcarbonat ge-
10,6 g 3-[3'-Äthoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-di- trocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhält
methylamino-propan, das bei Kp.0,2 = 175 bis 186°C man 7,5 g rohes 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-
siedet. Das entsprechende saure Maleat schmilzt bei 110° C. methyl-1-dimethylamino-propan, das nach dem Um-
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Äthoxy-phen- kristallisieren aus Heptan oder Aceton bei 116 bis 118° C
thiazin vom F. = 140 bis 1410C wird durch Cyclisierung 35 schmilzt und ein Drehvermögen von [a]f — —12°
von 3-Äthoxy-diphenylamin (F. = 64 bis 660C) mit (c = 5% in Chloroform) besitzt.
Schwefel bei 150 bis 1800C erhalten. Das als Ausgangsmaterial verwendete primäre Amin,
dessen Hydrochlorid bei 234 bis 236° C schmilzt, wird
Beispiel 7 durch Reduktion von 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-
Zu einer Lösung von 9 g 3-Methoxy-phenthiazin in 30 2-methyl-propionitril (F. = 110 bis 1120C) mit Lithium-50
ecm wasserfreiem Xylol gibt man bei 1000C 1,85 g aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran erhalten. Das Nitril
Natriumamid. Man erhitzt 1 χ/2 Stunden unter Rückfluß, wird durch Einwirkung von Kaliumcyanid in wäßrigläßt
innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 6,3 g alkoholischer Lösung auf p-Toluolsulfonsäure-l-[3'-meth-3-CMor-2-methyl-l-pyrrolidino-propan
in 90 ecm Xylol oxy-phenthiazinyl-(10')]-propyl-(2)-ester (F. = 96 bis
einfließen und setzt das Erhitzen noch 22 Stunden fort. 35 10O0C) erhalten. Der Ester seinerseits wird durch Ein-Nach
dem Abkühlen säuert man mit einer verdünnten wirkung von p-Toluolsulfochlorid auf öliges l-[3'-Methoxy-Methansulfonsäurelösung
an, trennt die Xylolschicht ab phenthiazinyl-(10')]-propanol-(2) in wasserfreiem Pyridin
und wäscht die wäßrige Phase noch mit Äther. Die wäß- erhalten. Die letztgenannte Verbindung wird durch
rige Lösung wird schließlich alkalisch gemacht und die Kondensation von L-Propylenoxyd (in der Literatur beausgefallene
Base mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung 40 schrieben) mit der Lithium verbindung des 3-Methoxywird
über Kaliumcarbonat getrocknet, zur Trockne ein- phenthiazins in Tetrahydrofuran hergestellt. Das vergeengt
und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man wendete L-Propylenoxyd wird über den Bromester aus
erhält so 10,9 g 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-me- L-Propylenglykol (hergestellt nach Baer und Fischer,
thyl-1-pyrrolidino-propan (Kp.0)4 = 177 bis 1900C) in Journal of the American Chemical Society, Bd. 70 [1948],
farblosen Kristallen, die nach der Reinigung aus Äthanol 45 S. 609) erhalten.
bei 980C schmelzen. R . . . ._
bei 980C schmelzen. R . . . ._
Das entsprechende Hydrochlorid wird aus einer eispi
acetonischen Lösung der Base durch Zugabe einer Lösung 8,9 g optisch aktives 3-[3'-Äthyl-phenthiazinyl-(10')]-
von Chlorwasserstoff in Äther hergestellt; F. = 182° C. 2-methyl-l-amino-propan werden mit 28,3 ecm n-Salz-
. 50 säure und 55 ecm einer wäßrigen 33°/oigen Formaldehyd-
Beispiel 8 lösung in 190 ecm Methanol gelöst. Man gibt 0,5 g Adams-
6,5 g ρ - Toluolsulfonsäure - 3 - [3' - methoxy - phenthia- Platinkatalysator zu und rührt bzw. schüttelt bei
zinyl-(10')]-2-methyl-propylester werden in 30 ecm Ätha- gewöhnlicher Temperatur unter leichtem Wasserstoffnol
mit 3,2 g Dimethylamin im Autoklav 16 Stunden auf druck. Wenn die Absorption beendet ist, filtriert man den
1000C erhitzt. Der durch Eindampfen des Äthanols er- 55 Katalysator ab, verjagt das Methanol auf dem Wasserbad,
haltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Man behandelt den wäßrigen Rückstand mit überschüssiger
extrahiert mit Äther und macht die wäßrige Lösung dann Natronlauge (d = 1,33) und extrahiert mit Äther,
alkalisch. Es scheidet sich eine Base ab, die mit Äther Beim Verdampfen des Äthers verbleiben 9 g optisch extrahiert wird. Nach Verdampfen des Äthers erhält man aktives 3-[3'-Äthyl-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-di-4 g rohes 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl- 60 methylamino-propan. Das Maleat dieses Produktes kril-dimethylamino-propan, das nach der Reinigung durch stallisiert in Essigsäureäthylester und zeigt einen Schmelz-Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton mit dem im Bei- punkt von 136°C und ein Drehvermögen von [<z]f spiel 3 beschriebenen Produkt identisch ist. = —11,5° (c = 4% in Methanol).
alkalisch. Es scheidet sich eine Base ab, die mit Äther Beim Verdampfen des Äthers verbleiben 9 g optisch extrahiert wird. Nach Verdampfen des Äthers erhält man aktives 3-[3'-Äthyl-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-di-4 g rohes 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl- 60 methylamino-propan. Das Maleat dieses Produktes kril-dimethylamino-propan, das nach der Reinigung durch stallisiert in Essigsäureäthylester und zeigt einen Schmelz-Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton mit dem im Bei- punkt von 136°C und ein Drehvermögen von [<z]f spiel 3 beschriebenen Produkt identisch ist. = —11,5° (c = 4% in Methanol).
Der als Ausgangsprodukt verwendete p-Toluolsulfon- Das als Ausgangsmaterial dienende primäre Amin wird
säureester vom F. = 1110C wird durch Einwirkung von 65 in öliger Form durch Reduktion von optisch aktivem
p-Toluolsulfochlorid in Pyridin auf 3-[3'-Methoxy-phen- 3-[3'-Äthyl-phenthiazinyl- (10')] -2-methyl-propionitril
thiazinyl-(10')]-2-methyl-propanol-(l) (Kp11 = 175 bis mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran erhal-
1810C) erhalten. Die letztgenannte Verbindung wird ten. Das Nitril wird durch Einwirkung von Kalium-
durch Reduktion von rohem 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl- cyanid in wäßrigem Äthanol auf p-Toluolsulfonsäure-1-
(10')]-2-methyl-propionsäure-methyl-ester mit Lithium- 70 [3'-äthyl-phenthiazinyl-(10')]-propyl-(2)-ester (F. =82°C)
in öliger Form erhalten. Dieser Ester wird durch Einwirkung von p-Toluolsulfochlorid auf das ölige l-[3'-Äthylphenthiazinyl-(10')]-propanol-(2)
in wasserfreiem Pyridin erhalten. Dieser Phenthiazinalkohol wird durch Kondensation
von L-Propylenoxyd mit der Lithium verbindung
des 3-Äthyl-phenthiazins in wasserfreiem Äther hergestellt.
Man löst 4,8 g 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-1-methyl-aminopropan
in 75 ecm Methanol. Man gibt 15 ecm n-Salzsäure, 15 ecm einer wäßrigen 30°/0igen
Formaldehydlösung und 0,2 g Adams-Platinkatalysator zu. Man rührt bzw. schüttelt unter leichtem Wasserstoffdruck
bis zur Beendigung der Absorption, filtriert den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Durch Zugabe von Natronlauge fällt die Base aus, die mit Äther extrahiert
wird. Die ätherische Lösung wird über Kaliumbei 116 bis 118° C schmilzt und ein Drehvermögen von
[afD° = —12° (c = 5 % in Chloroform) besitzt. Aus dem
linksdrehenden Ester gelangt man zum rechtsdrehenden 3- [3'- Methoxy-phentiazinyl- (10')]-2-methyl-l -dimethylamino-propan,
das der optische Antipode der · vorgenannten Verbindung ist und nach dem Umkristallisieren
aus Heptan oder Aceton bei 116 bis 118° C schmilzt und ein Drehvermögen von [α]" = +12° (c = 5 % in Chloroform)
besitzt. :
Die optisch aktiven S-Methylamino^-methyl-propionsäuremethylester
werden durch Kristallisation der Salze mit Kampfersulfonsäure (Reychler-Säure) aus Essigsäureäthylester
Äther erhalten. Das rechtsdrehende Produkt wird als Dibenzoyltartrat aus Äthanol umkristallisiert.
2 g 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-N,'N-
-dimethyl-propion-amid, die in 25 ecm Äther gelöst sind,
ypp g
carbonat getrocknet. Durch Abdampfen des Äthers er- 20 werden in eine Suspension aus 0,15 g Lithiumaluminiumhäl
35 h 3[3'Mhhhiil(10')] hdid i 20 Äth M hitt 3 Std
hält man 3,5 g rohes 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]~
2-methyl-l-dimethylamino-propan, das nach der Reinigung
durch Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton mit dem im Beispiel 3 beschriebenen Produkt identisch ist.
Die als Ausgangsmaterial verwendete sekundäre Base, deren Pikrat bei 210 bis 2120C schmilzt, wird durch
Hydrolyse des im folgenden Beispiel 12 beschriebenen formylierten Produktes mit wäßriger Natronlauge in
Äthanol erhalten.
Man gießt in eine Suspension von 1,14 g Lithiumaluminiumhydrid
in 60 ecm Tetrahydrofuran eine Lösung von 6,8 g 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-1-formamido-methyl-propan
in 40 ecm Tetrahydrofuran, Nach dreistündigem Rühren gibt man Wasser und Natronlauge zu, saugt ab und wäscht den Kuchen mit
Tetrahydrofuran. Beim Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 3,5 g einer rohen Base, die nach der Reinigung
durch Umkristallisieren aus einem Gemisch Aceton— Wasser mit dem im Beispiel 3 beschriebenen 3-[3'Methoxy
- phenthiazinyl - (10')] - 2 - methyl -1 - dimethylaminopropan identisch ist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[3'-Methoxyphenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-methylformamido-pro-
pan wird in rohem Zustand als Öl durch Kondensation der mit Natriumamid hergestellten Natriumverbindung
des 3-Methoxy-phenthiazins mit 1-Methylformamidohydrid
in 20 ecm Äther gegossen. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß, zersetzt dann den Komplex durch Zugabe
von etwas Wasser, filtriert ab und dampft den Äther ein. Man erhält 2 g rohes, öliges Produkt, das nach dem
Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton mit dem im Beispiel 3 beschriebenen 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propan
identisch ist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Amid wird durch Einwirkung von Dimethylamin auf rohen 3-[3'-Methoxyphenthiazinyl-(10')]
-2-methyl-propionsäure-methylester, der im Beispiel 8 beschrieben ist, in Äthanol im Autoklav
bei 120° C erhalten.
2-methyl-3-chlorpropan (Kp.26 = 1380C) in siedendem
Xylol erhalten. Die letztere Verbindung wird durch Einwirkung von Thionylchlorid in Chloroform in Gegenwart
von Pyridin auf l-Methylformamido-2-methyl-propanol-(3)
(Kp.2 = 126 bis 127"0C) hergestellt. Dieses Propanol
wird durch Erhitzen -S'ön 3rMethylamino-2-methyl-propanol-(l)
(Kp.26 = 91"C) in Formamid erhalten. Diese 55'
Verbindung wird wieder durch Reduktion von 3-Methylamino-2-methyl-propionsäuremethylester
(Kp.30 = 73 bis 75c C) mit Lithiumaluminmrnhydrid hergestellt. Dieser
Ester kann leicht durqh Anlagerung von Monomethylamin an Methacrylsäuremethylester hergestellt werden.
5,9 g racemisches 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propionitril
vom F. etwa 118 bis 120° C werden in 300 ecm Methanol gelöst. Man gibt 10 g Dimethylamin
und 15 g eines Katalysators mit 10°/0 Palladium auf
Bariumsulfat zu. Es wird unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2 bis 3 kg/cm2 bis zur Beendigung der' Absorption
gerührt bzw. geschüttelt. Man filtriert den Katalysator ab, verdampft das Methanol und nimmt de«
Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung Wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Durch Alkalischmachen
mit Natronlauge fällt aus den wäßrigen Lösungen ein Öl aus, das mit Äther extrahiert wird und das bereits im
Beispiel 3 beschriebene 3-[3'-Met.hoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l
-dimethylamino-propah darstellt.
• ■ ■.: : Beispiel 16 .· ■ ■ ;
Man oxydiert eine essigsäure Lösung von 6,6 g 3-"[3'-Methoxy-phentiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylarriinopropan
mit 4,3 ecm Wasserstoffperoxyd (130 VoI) in Gegenwart von 0,25 ecm Schwefelsäure (d = 1,83)17 Stunden
bei 60° C. Die rohe Base wird durch Verdünnen mit Wasser, Alkalischmachen und Extraktion mit Essigsäureäthylester
abgetrennt. Sie wird über ihr saures Fumarat gereinigt. Man erhält so das 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')
-9',9'-dioxydl -2 -methyl-1-dimethylamine -propan vom F. etwa HO0C
Wenn man wie im vorhergehenden Beispiel arbeitet, jedoch ausgehend von optisch aktiven 3-Methylamino-2-inethyl-propionsäuremethylestern,
so erhält man über dieselben Zwischenprodukte wie oben, die jedoch optisch aktiv sind;, aus dem rechtsdrehenden Ester das linksdrehende,
im Beispiel 9 beschriebene 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l -dimethyl-aminopropan, das
nach dem Umkristallisieren aus Heptan oder Aceton
60
65
70
Man erhitzt eine Lösung von 32,8 g 3-[3'-Methoxyphenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propan
in 375 ecm Essigsäureäthylester mit 26,6 g Benzylbromid Stunden unter Rückfluß"., Das Rohprodukt, das während
der Reaktion ausfällt, wird, aus einem Gemisch Chloroform-Äther gereinigt. Man,erhält so das {3-[3'-Methoxyphenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propyl}-benzyldimethylammonium-bromid
vom F. etwa 160c C. Dieses quäter-
809 578/440
näre Ammoniumderivat gibt beim Abbau durch Erhitzen in Phenol wieder das Ausgangsprodukt.
3,28 g racemisches 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')j-2-methyl-l-dimethylamino-propan,
3,65 g Hydrochloric! dieser Base und 1,5 g linksdrehende Weinsäure werden
in 50 ecm siedendem Isopropanol gelöst. Man läßt auf 60° C abkühlen, impft an und rührt einige Stunden bei
dieser Temperatur. Man saugt die Masse ab, wobei immer eine Temperatur von 60° C eingehalten wird, wäscht die
Kristalle mit heißem Isopropanol und trocknet im Vakuum. Man erhält so 2,1 g linksdrehendes 3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-pro-
pan-1-tartrat. Die aus diesem Salz durch Alkalischmachen freigesetzte Base, 1,4 g, zeigt nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 124° C und ein Drehvermögen von [a]£ = —15,3° (c = 5,2 °/0 in
Chloroform).
Wenn man wie im Beispiel 18 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 100 g racemischem 3-[3'Methoxyphenthiazinyl-
(10')] -2-methyl-l -dimethylamino-propan,
111 g Hydrochlorid dieser Base, 45,7 g rechtsdrehender as
Weinsäure und 3000 ecm Isopropanol, so erhält man 76 g rechtsdrehendes 3-ß'-Methoxy-phenthiazinyl- (10')]-2-methyl-1-dimethylamino-propan-d-tartrat,
das den optischen Antipoden des im Beispiel 18 beschriebenen Produktes darstellt.
Die Kristallisationsmutterlaugen werden auf 300 ecm eingeengt. Zu der zurückbleibenden Flüssigkeit gibt man
112 ecm 2,6 η-alkoholische Kalilauge und kühlt langsam
auf 0° C ab, wobei mit der linksdrehenden 3-[3'-Methoxyphenthiazinyl-(10')]-2-methyl-l-dimethylamino-propan-
base angeimpft wird. Man saugt das Gemisch aus Mineralsalzen und ausgefallener Base ab und nimmt in Wasser
und Äther auf. Man dekantiert und erhält durch Eindampfen der ätherischen Lösung 40 g linksdrehende
3-[3'-Methoxy-phenthiazinyl-(10')-2-methyl-l-dimethylamino-propanbase,
die bereits im Beispiel 18 beschrieben wurde.
Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht
begehrt.
Claims (1)
- Pa T E N T A N S P R U C H:Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formeleiner dieser beiden Reste auch ein Wasserstoffatom sein kann und wobei der Rest—N;auch einen heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest, bedeuten kann, sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen FormelN Pworin X und Y die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelQ-N,R=,worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben, umsetzt, wobei eines der Zeichen P bzw. Q für ein Wasserstoffatom und das andere für den Rest-CH2-CH-CH9-Zsteht, worin R1 die angegebene Bedeutung hat und Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, oder daß man, falls R2 und R3 Alkylreste bedeuten, die entsprechenden primären oder sekundären Amine nach an sich bekannten Verfahren alkyliert, oder daß man die entsprechenden [Phenthiazinyl-(10)]-amide, bei denen eine CO-Gruppe in Nachbarstellung zum Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe an Stelle einer CH2-Gruppe steht, nach an sich bekannten Verfahren reduziert, oder daß man ein Nitril der allgemeinen Formel—-XY,55 CH9-CH-CNR,CH2-CH-CH2N60R,worin Y ein Schwefelatom oder einen SO- oder SO2-Rest und X einen niedrigmolekularen Alkyl- oder niedrigmolekularen Alkoxyrest bedeutet, worin R1 einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise den Methyl- oder Äthylrest, bedeutet und worin R2 und R3 niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten, wobei worin R1, X und Y die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen FormelH--Nworin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, reduktiv kondensiert, oder daß man, falls Y eine S O- oder S O2-Gruppe bedeutet, ein entsprechendes Phenthiazinderivat nach an sich bekannten Verfahren oxydiert und gegebenenfalls die nach diesen13 14Arbeitsweisen erhaltenen Racemate der Verbindungen In Betracht gezogene Druckschriften:nach an sich bekannten Verfahren in die optisch Deutsche Patentschrift Nr. 910 301;aktiven Isomeren trennt oder die vorstehenden Ar- französische Patentschrift Nr. 10580S9;beitsweisen unter Verwendung von optisch aktiven österreichische Patentschrift Nr. 185 367;Ausgangsverbindungen durchführt. 5 britische Patentschrift Nr. 608 208.© 809 578/440 7. 58
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DE (1) | DE1034638B (de) |
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FR (3) | FR1222405A (de) |
LU (1) | LU33901A1 (de) |
NL (1) | NL93930C (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4668671A (en) * | 1985-04-26 | 1987-05-26 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Tricyclic derivatives and pharmaceutical use |
US9909439B2 (en) | 2013-02-01 | 2018-03-06 | Siemens Aktiengesellschaft | Gas turbine rotor blade and gas turbine rotor |
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DE910301C (de) * | 1950-12-21 | 1954-04-29 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten |
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-
1955
- 1955-06-22 FR FR72913D patent/FR72913E/fr not_active Expired
- 1955-09-27 FR FR72915D patent/FR72915E/fr not_active Expired
- 1955-10-31 CH CH336830D patent/CH336830A/fr unknown
- 1955-10-31 CH CH335671D patent/CH335671A/fr unknown
- 1955-11-03 DE DES46239A patent/DE1034638B/de active Pending
- 1955-11-08 ES ES0224894A patent/ES224894A1/es not_active Expired
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LU33901A1 (de) | |
CH335671A (fr) | 1959-01-31 |
CH336830A (fr) | 1959-03-15 |
FR72913E (fr) | 1960-09-21 |
ES224894A1 (es) | 1956-02-16 |
FR72915E (fr) | 1960-09-21 |
FR1222405A (fr) | 1960-06-09 |
NL93930C (de) |
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