DE2060816B2 - 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen - Google Patents

4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen

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DE2060816B2
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Description

Z einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyrazolyl-3-, Pyrazolyl-4- oder ThiazoIyl-5-rest und
B1 und B2 jeweils H oder zusammen eine C—C-Bindung bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
2. i -[2-(5-Methyi-pyrazoiyi-3)-äthyi]-4-phenyi-3,4-dehydro-piperidin.
3. Verfahrer, zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einp Verbindung der allgemeinen Formel Il
Z-CH2CH2-X1
(ID
X! X oder NH2 und
X Cl, Br, J oder eine gegebenenfalls funktionell
abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X-CH2-CHB1
CB2 -C6H5 (III)
X·' CH2- CH2
X2 und X3 gleich oder verschieden sein können und, falls Xi = NH2 ist, jeweils X. andernfalls zusammen NH bedeuten und
B1 und B2 die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben,
umsetzt
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Z- CH2CH2
N >~
(IV)
Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Z-CH2CH1-N V1C6H5 (V!)
worin
der eine der Reste E X oder NH2 und
der andere H bedeutet und
Z die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung hat
mit einem HE-abspaltenden Mittel behandelt,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VH
Z-CH1CH,-N
/-O
C6H5 (VII)
worin
Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
mit einer Säure behandelt
oder eine sonst der allgemeinen Formel I entsprechende Verbindung, die aber zusätzlich oder an Stelle von Η-Atomen mindestens eine reduzierbare Gruppe und/oder C-C- und/oder C—N-Mehrfachbindung enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt, oder eine sonst der allgemeinen Formel I entsprechende Verbindung, die aber an Stelle mindestens eines Η-Atoms eine solvolytisch abspaltbare Gruppe, insbesondere eine Acylgruppe oder ein Halogenatom enthält, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt, und daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls eine in 3( ,-Stellung des Piperidinringes vorhandene Doppelbindung hydriert und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze durch Behandeln mit einer Base in Freiheit setzt und/oder ein Racematgemisch der allgemeinen Formel I in einzelne Racemate und/oder ein Racemat der allgemeinen Formel I in seine optischen Antipoden trennt.
4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung räch Anspruch I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.
M MgHaI oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, und Hal Cl, Br oder J bedeuten umsetzt.
>"> Es wurde gefunden, daß Piperidinderivate der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeichnen sich bei guter Verträglichkeit insbesondere
M) durch ein tranquillierende Wirkung aus. Außerdem treten narkosepotenzierende, sedierende, hypnotische.
narkotische, adrenolylische, anti-histaminische, serotoninolytische und spasmolytische Eigenschaften auf.
Beispielsweise wurden im Narkosepotenzierungs-
b"> Test in Anlehnung an die Methode von [anssen et al. []. Med. Pharm.Chem. 1, 281-297 (1959)] an Ratten mit narkotisch-unterschwelligen Dosen von 7,5 mg/kg Hexobarbital-Natrium iintravnös) bei subcutaner Gabe
und halbstündiger Einwirkungszeit die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten EDw-Werte erzielt (in mg/kg; in Klammern 95%ige Vertrauensgrenzen). Dabei waren alle Verbindungen in diesen Versuchen gut verträglich, wie sich aus den ebenfalls aufgeführten Toxizitätswerten (LD50-Werte bei intravnöser Gabe an Ratten) ergibt.
Die Tabelle zeigt, daB die erfmdungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Handelsprodukten Phenobarbital-Natrium und Diazepam bereits in bis zu 170fach geringerer Dosis gleich stark ϊ auf die Hexobarbital-Narkose wirken und daß ihre therapeutischen Indices bis zu 38fach günstiger sind als diejenigen der Vergleichssubstanzen.
Substanz ED 50 LD 50 Therap.
mg/kg mg/kg Index
Phenobarbital-Natrium (Vergleichssubstanz) 66(42-103) 186 2,8
Diazepam (Vergleichssubstanz) 4^ (3.4-7Ό) 23·) 4,7
t-[2-(5-MethyIpyrazoly!-3)-äthyI]-3,4-dehydro- 03 (0^0-0,47) 41 (33-52) 108
4-phenyl-piperidin, Monomaleat
l-[2-(Pyrazolyl-4)-äthyl]-3,4-dehydro-4-phenyl- 0,88(0,72-1,07) >64 >72
piperidin, Monomaleat
1 -[2-( 1 -Methyl-pyraiolyMJ-äthylJ-S^-dehydro- i,0(0,6-1,0) 45(31-64) 45
4-phenyi-piperidin, Monomaieat
l-[2-(4-Methyl-thiazoIyl-5)-äthyl]-3,4-dehydro- 2,8 (1,9-4,0) 34,4(31-38,1) 123
4-phenyl-piperidin, Dihydrochlorid
l-[2-(Pyrazolyl-4)-äthyl]-4-phenyl-piperidin,
Monomaleat		 5,5 (3,0-9,9) >64 >11,6
1 -[2-( 1 -Methyl-pyrazolyl-4)-äthyl]-4-phenyl- 5,1 (3,8-b,8) 5S (45-68) 10,8
piperidin, Monomaleat
*) Kleine Streuung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Ähnliche Verbindungen sind aus der FR-PS 15 32 663, der US-PS 35 06 671 und der JP-PS 11 456/68 bekannt. Allerdings unterscheiden sich diese bekannten Substanzen strukturell erheblich von den vorliegenden Pyrazol- bzw. Thiazolderivaten der allgemeinen Formel I, in denen der Rest Z für einen heterocyclischen Fünfring mit basischem Charakter steht. Demgegenüber handelt es sich bei diesen bekannten Substanzen um Oxazolidinone Naphthalin- bzw. Indolderivate, in denen die Gruppe, die dem vorliegenden Rest Z entspricht, keinen basischen Charakter hat.
Gegenstand der Erfindung sind somit die Verbindungen nach Anspruch 1, ein Verfahren zu ihrer Herstellung nach Anspruch 3 und pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 4, die diese Verbindungen enthalten.
Von Verbindungen der Formel I sind die Pyrazolyl-3-derivate bevorzugt. Besonders brauchbar ist die in Anspruch 2 genannte Verbindung.
X bedeutet neben Cl, Br, J oder OH vorzugsweise eine veresterte OH-Gruppe, insbesondere eine Alkyl- oder Arylsulfonsäureestergruppe mit bis zu IOC-Atomen wie Mcthansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder I-Naphthylsulfonyloxy.
Er. ist auch möglich, unter reduzierenden Bedingungen mit Ausgangsverbindungen zu arbeiten, die den allgemeinen Formeln Il oder III entsprechen, die jedoch an Stelle einer oder zweier —CHX-Reste Carbonylgruppen (in Form von Aldehyden oder Estern) enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen zu — CHOH-Gruppen reduziert werden.
Die Piperidine der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il (X1 =X) mit den 4-Phenylpiperidinen der allgemeinen Formel HI (X2 und X3 = zusammen NH; nachstehend als UIa bezeichnet) erhältlich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum großen Teil bekannt, oder sie können leicht analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Primäre Alkohole (II, X = OH) sind z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren oder ihi..r Ester erhältlich. Behandeln mit Thionylchlorid, Bromwasserstoff, Phosphortribromid oder ähnlichen Halogenverbindungen liefern die entsprechenden Halogenide (II, X1 =CI oder Br). Die Jodverbindungen erhält man z. B. durch Einwirkung von Kaliumiodid auf die zugehörigen p-Toluolsulfonsäureester. Die Sulfonyloxyverbindungen sind erhältlich aus den Alkoholen durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurechloriden. Die Amine der allgemeinen Formel Il (X'=NH2) sind z.B. aus den Halogeniden mit Phthalimidkalium oder durch Reduktion der entsprechenden Nitrile erhältlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel lila sind bekamt und z. B. erhältlich durch Umsetzung von 4-Piperidon mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M —ChIk anschließende Hydrolyse zu 4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin sowie nachfolgende Dehydratisierung zu 4-Phenyl-3,4-dehydropiperidin und Hydrierung zu 4-Phenyl-piperidin. Verbindungen der allgemeinen Formel III (X2 und XJ = jeweils X) sind z. B. herstellbar durch Reduktion von 3-Phenyl-glutarsäure-estern zu 3-Phenyl-1.5-pentandiol und gegebenenfalls anschließende Umsetzung mit SOCl2 bzw. PBr,.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Man kann ohne Gegenwart eines Lösungsmittels die Komponenten miteinander verschmelzen, gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder im Autoklaven. Es
ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Benzoi, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, N-Butanol; Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Amide wie Dimethylformsmid oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser. Günstig ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Hydroxids, Carbonate, ßicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinclin oder eines Überschusses der Aminkomponente der allgemeinen Formel
Z-CH2CH2-NH2
bzw. des Piperidinderivates der allgemeinen Formel IHa. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minute.ι und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 200°, normalerweise bei 100—130°. Arbeitet man ohne Lösungsmittel bei etwa 120°, μ is! die Umsetzung etwa innerhalb '/2—2 Stunden beendet. Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ein 12 —24stündiges Erhitzen notwendig, um gute Ausbeuten zu erzielen.
Gemäß einer Variante der vorstehenden Methode kann man eine Verbindung, die der allgemeinen Formel II bzw. III entspricht, aber an Stelle einer —CHX-Gruppe eine Carbonylgruppe besitzt, insbesondere einen Aldehyd der allgemeinen Formel
Z-CH2-CHO
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Z-CH2CH2-NH2
bzw. IHa unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung umsetzen. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den aus der Literatur für reduktive Alkylierungen bekannten; als Zwischenprodukte entstehen vermutlich die entsprechenden Aldehyd-ammoniake. Die genannten Aldehyde sind z. B. durch Oxydation der entsprechenden primären Alkohole der allgemeinen Formel Il bzw. HI (X = OH) oc^r durch Hydrierung der entsprechenden Säurechloride in Gegenwart von PD/BaSCt-Katalysatoren zugänglich.
Eine Umsetzung von Piperidonen der allgemeinen Formel IV mit Organometallverbindungen der aligemeinen Formel V führt ebenfalls zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Piperidone der allgemeinen Formel IV sind z. B. durch Reaktion von 4-Piperidon mit Halogeniden der allgemeinen Formel
Z-CH2CH2-HaI
erhältlich. Bevorzugte Organometallverbindungen der allgemeinen Formel V sind Phenyllithium, Phenylmagnesiumchlorid, -bromid und -jodid.
Die Piperidone der allgemeinen Formel IV werden mit den Organometallverbindungen der allgemeinen Forme! V in der Regel umgesetzt, indem man das Piperidon in Lösung oder in fester Form zu einer Lösung der Organometallverbindung langsam, gegebenenfalls unter Kühlung, hinzugibt und anschließend das erhaltene Gemisch bis zu Beendigung der Umsetzung erwärmt bzw. kocht. Als Lösungsmittel sind in erster Linie Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran, ferner Anisol, Dibenzyläther, Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid geeignet, ferner auch höhere Äther oder Kohlenwasserstoffe sowie Gemische dieser Lösungsmitte! untereinander. In manchen Fällen empfiehlt sich der Zusatz von anorganischen Salzen, wie Magnesiumbromid oder Kupferchlorid. Reaktionszeit und Temperatur sind nicht kri-
Ki tisch; in der Regel wird die Umsetzung jedoch bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und ist nach '/2 bis 48 Stunden, vorzugsweise nach 4- bis 6stiindigem Kochen, beendet. Die Aufarbeitung erfolgt durch Hydrolyse des Gemisches, beispielsweise mit Wasser, verdünnten Säuren oder Ammoniumchloridlösung, und anschließende Isolierung der Basen oder ihrer Salze.
Man gelangt ferner zu 3,4-Dehydropiperidin-Derivaten der allgemeinen Formel F(B1 und B2 = zusammen C—C-Bindung), indem man aur· verbindungen der allgemeinen Fürrnel VI unter Ausuil^ung einer Doppelbindung HE abspaltet. Entsprechend der Definition von E kann es sich z. B. handeln um eine Abspaltung von Halogenwasserstoff, Wasser (Dehydratisierung), einer
:i Carbonsäure oder einer anderen Säure oder von Ammoniak.
Falls einer der Reste E=HaI ist, kann dieser Substituent unter basischen Reaktionsbedingungen leicht eliminiert werden. Als Basen können verwendet
in werden: Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate. Alkoholate, wie z. B. Kalium-tert-butylat, Amine, wie z. B. Dimethylanilin, Pyridin, Collidin oder Chinolin; als Lösungsmittel benutzt man z. B. Benzol, Toluol, Cyclohexan, Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyls', formamid oder tert.-Butanol. Die als Basen verwendeten Amine können auch im Überschuß als Lösungsmittel eingesetzt werden. Bedeutet der eine der Reste E eine OH-Gruppe, so benutzt man als wasser^bspaltende Mittel vorzugsweise POCh, Polyphosphorsäure. Amei-
4Ii sensäure. Perchlorsäure, Ace'anhydrid, SOCl2. P2Oi. Molekularsiebe, gesinterte Aluminiumoxide sowie andere dehydratisierende Oxide wie SiO2 oder auch KHSOj. Der Zusatz eines Lösungsmittels kann von Vorteil sein. Die Wasserabspaltung kann auch unter
-r, Säure-Katalyse durch azeotropt Entfernung des gebildeten Wassers erfolgen. Die Eliminierung von Alkyl-, Acyl-, Alkylsulfonyl- sowie Alkoxysulfonyl-oxy- oder Amino-Resten kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden. Eine Eliminierung von Sulfon-
,(I säure-Resten, z. B. die der Mesylate oder Tosylate. erfolgt schonend durch Kochen in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit Alkalimetallcarbonate^ z. B. Li2COj, oder mit Kaliumacetat. Ammoniak kann bereits durch Erhitzen der Salze der entsprechenden Amino-
-,-, verbindungen (insbesondere der 4-Aninoderivate) abgespalten werden. Eine Desaminierung kann auch erfolgen durch Pyrolyse der mit Phenylsenföl erhältlichen Phenylthioharnstoff-Derivate oder auf enzymatischem We£ 2. Die Eliminierung von HE aus Verbin-
Mi düngen der allgemeinen Formel VI erfolgt generell bei Temperaturen zwischen 0 und 250, vorzugsweise zwischen 50 und 200°. Dafür sind Reaktionszeiten von 10 Minuten bis 4 Tagen erforderlich.
Die Verbindungen der Formel i sind ferner erhältlich
(,-, durch Behanc>ln eines Tetrahydro-13-oxazins der allgemeinen Formel VIl mit einer Säure, z. B. mit Salzsäure. Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure. Man arbeitet zweckmäßig bei
Raumtemperaturen zwischen Raum- und Siedetemperatur, insbesondere zwischen 60 und 120" in wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Medium; dabei sind Reaktionszeiten von vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 14 Tagen erforderlich. Bei milderen Bedingungen (z. B. mit verdünnteren Säuren wie 20%iger Salzsäure und bei kürzeren Reaktionszeiten) entstehen die 4-Piperidinole entsprechend der allgemeinen Formel 1 (B1 = H, B2 = OH), die aber leicht zu den 3,4-Dihydro-piperidinen dev allgemeinen Formel I (B1 und B2 zusammen = C-C -Bindung) dehydratisiert werden können. Man isoliert vorwiegend (oder allein) die letztgenannten. wenn man unter kräftigeren Bedingungen, z.B. mit konzentrierter Salzsäure bei 100". arbeitet. Die Ausgangsstoffe der uilgemeinen Formel VII sind /.. B. dutch Umsetzung von vMethylstyrol mit 2 Mol Formaldehyd und 1 Mol eines Amins der allgemeinen Formel
/ — Cn :C H: — N π .■
erhaltlich: das so erhaltene Reaktionsgemisch kann auch direkt mit Säure behandelt werden, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel VII nicht isoliert.
Fs ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhallen, indem man von einem Vorprodukt ausgeht, das zusätzlich oder anstelle von Wasserstoffatomen eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder C=C- und'oder C — N-Doppelbindungen und/oder C = C-Dreilachbindungen enthält, und dieses mit reduzierenden Mitteln behandelt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -80 und -^-250" in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels.
Reduzierbare (durch Wasserstoff ersetzbare) Gruppen sind insbesondere Cl. Br. ): Sauerstoff in einer N-C)w . Epoxy- oder Carboxylgruppe. Schwefel in einer Thiocarbonylgruppe: Hydroxyl; Mercapto; Amino: d'.irch einen Kohlcnwa^crstoffrest substituiertes Hydrowl. Mercapto oder Amino: N-Benzylgruppen. Es ist gr-'irfic.Tj/ürri möglich. Verbindungen, die nur eine, oder solche, die nebeneinander zwei oder meh; der oben angeführten G'-;ppen bzw. Mehriachbmdungen enthalten, redukti·. in eine Verbindung der allgemeinen Formel i überzuführen. Vorzugsweise bedient man sich TCz1: des katalytisch erregter oder naszierenden Wasserstoffes oder komplexer Metallhydride, ferner de- Reduktion nach Clemmensen oder Wolff-Kishner.
Beispielsweise kann man Chior- oder Bromatome am Phepvlring oder am Ring der Gruppe Z oder in der Kette durch katalytisjhe Hydrogenolyse oder durch Behände;" mit chemischen Reduktionsmitteln entfernen ■.ind durch Wasserstoff ersetzen.
Weiterhin kann rntn Pyridiniumsalze der allgemeinen Formel
Z-(HXH- N
. — GH«
An
An ein Anion, vorzugsweise Cl oder Br bedeutet
gegebenenfalls stufenweise (zunächst mit NaBH* zum entsprechenden 3,4-Dehydropiperidin, das anschließend katalytisch hydriert werden kann) oder einstufig (durch katalytisch^ Hydrierung) zu Verbindungen der allgemeinen Forme! I reduzieren.
Ferner kann man Verbindungen, die eine Aldehyd-Ammoniak-, oder Amid- bzw. Lactamgruppierung im Piperidinring oder der Alkylenkette enthalten, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I reduzieren. Es ist
z. B. möglich. 4-Phenylpiperidine der allgemeinen Formel lila mit Säurehalogeniden der allgemeinen Formel Z —CHi-COHaI zu den entsprechenden Amiden umzusetzen, deren Caroonylfunktion dann mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiuindihydrid, reduziert werden kann. Ketone der allgemeinen Formel Z —CO —R (R bedeutet hier den Rest des sonst der allgemeinen Formel I entsprechenden Moleküls) sind 7. B. erhältlich durch Umsetzung von Nitrilen der allgemeinen Formel Z-CN mit Organometallverbindungen der allgemeinen Formel M —R. die ihrerseits durch Alkylierung von 4-Phenyl-piperidinen der allgemeinen Formel IHa mit z. B. Dihalomethanen und ?.nschließende Metallierung hergestellt werden können.
Diese Ketone können durch Hydrierung oder nach der Methode von Wolff-Kishner in die Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Fs ist auch möglich, die Umsetzung stufenweise vorzunehmen; z. B. kann man die Ketone vor der Hydrierung in die Thioketale überführen, oder man kann sie zu den entsprechende: Carbinolen reduzieren, diese dehydratisieren und die erhaltenen Olefinverbindungen. die der allgemeinen Formel I entsprechen, aber in der Seitenkette eine Doppelbindung enthalten, dann hydrieren.
Für kat?.!»'tische Hydrierungen sind als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-. Nickel- utid Kobaltkatalvsatoren geeignet, zur Reduktion von Carbonsäurederivaten darüber hinaus auch Mischkatalysatoren wie Kupferchromoxid. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern (z. B. Plann oder Palladium auf Kohle. Palladium auf Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonate als Oxidkatalysatoren (z. B. Platinoxid), oder als ("einteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle. Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drücken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen -80 und -f-150:. in erster Linie zwischen Raumtemperatur und +100". Die Umsetzung wird zweckmäßig im sauren, neutralen oder basischen Bereich und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol. Äthanol. Isopropanol. n-Rutanol. Äihyiacetat. Dioxan. Essigsäure oder Tetrahydrofuran, durchgeführt; man kann auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander anwenden.
Zur Hydrierung können die freien Basen oder die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hydrochloride eingesetzt werden. Die Bedingungen der Hydrierung müssen so gewählt werden, daß die aromatischen bzw. heteroaromatischen Systeme dabei nicht ebenfalls angegriffen werden, was keine Schwierigkeiten bereitet; bei der Hydrierung von Mehrfachbindungen arbeitet man daher vorzugsweise bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht
Wird als Reduktionsmittel nascierender Wasserstoff verwendet, so kann man diesen z. B. durch Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z. B. ein Gemisch von Zink mit Säure oder Alkalilauge, von Eisen mit Salzsäure oder Essigsäure oder von Zinn mit Salzsäure verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall in einem Alkohol wie Äthanol, Isopropanol, Butanol. Amyl- oder Isoamylalkohol oder Phenol. Man
kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Äthanol, verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wäßrig-alkoholischer oder wäßriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig eine wäßrige und eine Benzol- oder Toluol-Phase verwendet. Die angewendeten Reaktionstemperaturen liegen z. B. /wischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie LiAlHi, gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie BFi, AICIi oder LiBr, zur Anwendung kommen. Man arbeitet /weckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Äther, Tetrahydrofuran, Di-n-butyläther, Äthylenglykoldiniethyl- ^tKo?- Μ2Π reduziert vort^üh'-ift ilvif;' hpn sn° iipH
dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art, z. B. mit feuchtem Äther oder einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung, erfolgen.
N-Benzylgruppen können reduktiv auch mit Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.
Es ist ferner möglich, eine oder mehrere Carbonylgruppen nach den Methoden von Clemmensen oder Wolff-Kishner zu CH;-Gruppen zu reduzieren. 8ei der Reduktion nach Clemmensen behandelt man die Carbonylverbindungen z. B. mit einem Gemisch von Zink ur I Salzsäure, amalgamiertem Zink und Salzsäure oder Zinn und Salzsäure entweder in wäßrig-alkoholischer Lösung oder in heterogener Phase mit einem Gemisch von Wasser und Benzol oder Toluol. Die Umsetzung wird zweckmäßig durch Kochen des Reaktionsgemisches zu Ende geführt, im übrigen kann man entweder das Metall vorlegen und Säure zutropfen oder umgekehrt die Säure vorlegen und das Metall portionsweise zugeben. Die Reduktion nach Wolff— Kishner kann durch Behandlung der Carbonylverbindungen mit wasserfreiem Hydrazin in absolutem Äthanol im Autoklaven bzw. Bombenrohr erfolgen, wobei die Reaktionstemperaturen auf 250° gesteigert werden können. Als Katalysator wird vorteilhaft Natriumalkoholat verwendet Die Reduktion kann auch nach der Methode von Huang-Minlon variiert werden, indem man mit Hydrazinhydrat als Reduktionsmittel in einem hochsiedenden, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol oder Triäthylenglykol, sowie in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid, umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel etwa 3—4 Stunden gekocht. Anschließend wird das Wasser abdestilliert und das gebildete Hydrazon bei Temperaturen bis zu etwa 200° zersetzt.
Die Wolff-Kishner-Reduktion kann auch bei Raumtemperatur in Dimethylsulfoxid mit Hydrazin ausgeführt werden.
Funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sonst der allgemeinen Formel I entsprechen, aber an Stelle mindestens eines H-Atoms eine solvolytisch abspaltbare Gruppe enthalten, können nach in der Literatur beschriebenen Methoden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I solvolysiert, insbesondere hydrolysiert werden. Z. B. können N-Acylpyrazolyl-derivate (worin die Acylgruppe vorzugsweise 1 — 10 C-Atome besitzt) in die entsprechenden in der 1-Stellung des Pyrazolringes unsubstituierten Pyrazolderivate umgewandelt werden. Eine Hydrolyse kann in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei Tem-
peraturen zwischen 0° und 200°, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure; als basische Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Ammoniak. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol; Äther wie Tetrahydrofuran. Dioxan; Amide wie Di methylformamid; Nitrile wie Acetonitril; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische. Eine Hydrolyse erfolgt aber bereits beim Behandeln mit Wasser allein, insbesondere in der Siedehitze. Die erforderlichen Reaktionszeiten liegen im allgemeinen zwischen 1 Stunde und 14 Tagen.
!n anslo^er Weise kenn γπηπ cr*!vo!ut!sr'h a.hsnalth;irp Gruppen auch durch Alkoholyse, Ammonolyse. Amino· lyse entfernen.
Die erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel I werden zum Beispiel durch Extraktion aus den Reaktionsgemischen isoliert und in der Regel durch Destillation oder Kristallisation der Basen oder ihrer Salze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chromatographische Methoden sind zur Isolierung und Reinigung anwendbar.
Ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, z. B. aliphatische. alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure. Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure. Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure. /J-Hydroxyäthansulfonsäure, Ben7o!s!i!fonsäure, p-Toliiolsulfonsäure. Naphthalinmono- und -disulfonsäuren. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden. Die freien Basen der allgemeinen Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, erhalten werden.
Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein Asymmetriezentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor.
Solche Racemate können mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet Zum Beispie! kann man SaIz-Diastereomere der Basen der Formel I mit optisch aktiven Säuren, wie D- und L-Weinsäure, Dibenzoyl-D- und -L-Weinsäure, Diacetyl-D- und -L-Weinsäure, /J-Camphersulfonsäure, D- und L-Mandelsäure, D- und L-Äpfelsäure oder D- und L-Müchsäure bilden. Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden Diastereomeren erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration der jeweiligen optisch
Il
aktiven Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Gemisch.
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem nan Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die erfindungi^emäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelirägeni in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ab Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle. Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnp<;iiini<itparat. Talk. Vaseline. Cholesterin, usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten, Dragees, Sirupe und Säfte, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,1 bis 50 mg pro Dosierungseinheit appliziert.
Beispiel 1
6,5 g 4-(2-Chloräthyl)-pyrazol [oder 8,8 g 4-(2-Bromäthyl)-pyrazol] und 16,9 g 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidin werden gemischt und auf 120—130° erhitzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion und Erkalten wird mit Äther verrieben und der Niederschlag (Hydrochlorid des 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidins) abgesaugt. Das Filtrat wird eingedampft und das erhaltene rohe l-[2-(Pyrazolyl-4)-äthyl]-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin in das Monomaleat übergeführt. F. 160—162°.
Analog erhält man mit 4-Phenylniperidin bzw. 4- Phenyl-3,4-dehydro-piperidin:
aus 3-(2-Chloräthyl)-pyrazoI:
l-[2-(Pyrazolyl-3)-äthyl]-4-phenyl-3,4-dehydropjperidin, F. 113°; Dihydrochlorid-Monohydrat, F. 208-210°;
aus 3-(2-Chloräthyl)-5-methyl-pyrazol:
l-[2-(5-Methyl-pyrazoIy!-3)-äthyI]-4-phenylpiperidin; 103—104°; Dihydrochlorid, F. 213-214°;
!-[2-{5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl]-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin, F. 68°; Monomaleat, F. 13— 136°;Monosuccinat, F. 110—111°;
aus 4-(2-Chloräthyl)-pyrazo!:
l-[2-(Pyrazolyl-4)-äthyl]-4-phenyl-piperidin, Monomaleat, F. 160—162°;
aus l-Methyl-4-(2-chloräthyl)-pvrazoI:
1 [2-{ 1 -Meihyi-pyrazo!y!-4>-äthyl]-4-pheriylpiperidin, Monomaleat F. 125—127°; 1 [2-( 1 -Methyl-pyrazolyI-4)-äthyl]-4-pheny!- 3:4-denydro-piperidin, Monomaleat, F. 95—97°; aus 4-Methyl-5-(2-ti.loräthyl)-thiazol:
I [2-(4-Methyl- :hiazolyl-5)-äthyl]-4-phenylpiperidin, Dihydrochlorid, F. 233° (Zersetzung; bei 211° Sintern);
1 -[2-(4-Methyl-thiazolyl-5)-äthyl]-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin, Dihydrochlorid,
F. 249-252= (Zersetzung).
An Stelle der Chlor-Verbindungen können auch die in entsprechenden Brom- oder Iodverbindungen als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Beispiel 2
1,89 g 3-(2-Bromäthyl)-5-methyl-pyrazol und 1.59 g ι ■) 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidin werden in 25 ml n-Butanol in Gegenwart von 1,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,2 g Kaliumjodid 20 Stunden unter Rühren gekocht. Man läßt erkalten, filtriert von den ausgeschiedenen Salzen ab, dampft ein und erhält 1 -[2-(5-Mejii thyl-pyrazolyl-3)-äthyl]-4-phenyl-3,4-dehydrO-piperidin, F. 68° (aus Äther).
Analog erhält man aus 4-Phenyl-piperidin und 3-(2-Bromäthyl)-5-methyl-pyrazol durch 5stündiges Kochen mit wasserfreiem Natriumcarbonat in Amylalkor, hol das l-[2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl]-4-phenylpiperidin. F. 103-104°.
Beispiel 3
2,36 g 3-(2-Jodäthyl)-5methyl-pyrazol und 3,18 g in 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidin werden in 30 ml Acetonitril 3 Stunden unter Rühren gekocht. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Hydrojodid der basischen Ausgangsverbindung abgesaugt, das Filtrat eingedampft und das erhaltene rohe l-[2-(5-Methylr> pyrazolyl-3)-äthyl]-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin über das Maleat (F. 134-136 ) gereinigt. F. 68C.
Beispiel 4 12,4 g (l-Methyl-pyrazolyl-4)-acetaldehyd und 30 g
ii< 4-Phenylpiperidin werden in 100 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 20 g Raney-Nickel bei ICO at und einer Temperatur von 106° bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Intermediär bildet sich i-[2-(l-Methyi-pyrazolyl-4)-1 -hydroxy-äthyl]-4-phenyl-piperi-
4> din; diese Verbindung wird aber nicht isoliert. Nach Absaugen des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Salzsäure extrahiert. Aus dem sauren Extrakt werden die Basen durch Zugabe von Natronlauge aus-
•,n geschieden, in Äther aufgenommen und nach Abdampfen des Lösungsmittels destilliert. Nach einem Vorlauf von 4-Pheny!-piperidin erhält man 1-[2-(1-Methyl-pyrazolyl-4)-äthyl]-4-phenyl-piperidin; Maleat, F. 125-127°.
Analog erhält man aus 4-Phenyl-piperidin mit Pyrazolyl-3-acetaldehyd
(5-Methyl-pyrazolyl-3)-acetaldehyd Pyrazolyl-4-acetaldehyd
b0 (4-Methyl-thiazolyl-5)-aceta!dehyd
die anderen in Beispiel 1 genannten im Piperidin-Ring gesättigten Verbindungen.
Beispiel 5
10 g l^-Dichlor-3-phenyl-pentan (erhältlich durch LiAlH4-Reduktion von 3-Phenyl-glutarsäurediäthylester und Umsetzung mit HCl) und 20 g l-Methyl-4-
(2-aminoäthyl)-pyrazol [erhältlich durch Umsetzung von 1-Methyl-4-(2-bromäthyl)-pyrazol mit Phthalimid-Kalium und anschließende Hydrolyse] werden in einem Gemisch von 400 ml Aceton und 400 ml Wasser 24 Stunden gekocht. Anschließend wird das Aceton abdestilliert. die wäßrige Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Aus dem Benzol-Extrakt erhält man nach chromatographischer Reinigung 1 -[2-( 1 -Methyl-pyrazolyl-4)-äthyl]-4-phenyl-piperidin; Maleat, F. 125-127°.
Analog erhält man aus:
3-(2-Aminoäthyl)-pyrazol
3-(2-Aniinoäthyl)-5-methyl-pyra?/)l
4-(2-Aminoäthyl)-pyrazol
l-Methyl-4-(2-aminoäthyl)-pyrazol
4Meth>l-5-(2-aminoäthyl)-thiazol
mit 1.5-Dichlor-3-phenyl-pentan bzw. i.5-Dichior-3-JJIlCl IV i-£-i;ci itCil ^OucT il'iii uCil CniaprCCiiCriuCn i,„*-L-»ibromverbindungen) die in Beispiel I angegebenen Verbindungen.
Beispiel 6
Zu einer Phenylmagnesiumbromid-I.ösung aus 2,4g Magnesium und 16 g Brombenzol in 100 ml Äther tropft man eine Lösung von 20.7 >· 1-[2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl]-piperidon-(4) in Λ Ό ml Äther und kocht anschließend 1 Stunde unter Rühren. Anschließend wird mit verdünnter Schwefelsäure zersetzt, die saure Phase abgetrennt, auf dem Dampfbnd eine Stunde erhitzt und nach dem Abkühlen mit Natronlauge alkalisch gemacht. Man extrahiert mit Benzol, dampft ein. reinigt. Chromatographien auf und erhält l-[2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-älhyl]-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin. F. 68:.
Analog erhält man aus
l-[2-(Pyrazolyl-3)-äthyl]-piperidon-(4)
l-[2-(Pyrazolyl-4)-äthyl]-piperidon-(4)
l-[2-(1-Methyl-pyrazo!yl-4)-äthyl]-piperidon-(4)
l^^MthlhillSJähljiid^)
mit Phenylmagnesiumbromid oder mit Phenyllithium die entsprechenden 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidinderivate.
Beispiel 7
17,4 g 1 -[2-(5-Methyl-pyrazoly!-3)-äthyl]-3-brom-4-phenyl-piperidin oder 15,2 g l-[2-(5Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl]-3-chlor-4-phenyl-piperidin (erhältlich aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid) werden mit 20 g Chinolin 15 Minuten auf 180° erhitzt. Nach dem Erkalten arbeitet man mit Wasser und Äther auf, chromatographiert und erhält l-[2-(5-Methyl-pyrazoIyl-3)-äthyl]-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin, F. 63°.
Analog erhält man durch Dehydrohalogenierung von
l-[2-(Pyrazolyl-3)-äthyl]-3-brom-4-phenyl-
piperidin
l-[2-(PyrazolyI-4)-äthyl]-3-brom-4-phenyl-
piperidin
1 -[2-( 1 -Methyl-pyrazolyl^J-äthyllO-brom-
4-phenyl-piperidin
l-[2-(4-Methyl-thiazoIyI-5)-äthyl]-3-brom-
4-phenyl-piperidin
oder den entsprechenden 3-Chior-verbindungen die korrespondierenden 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidinderivate.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 10 g konzentrierter Salzsäure und 10 g 3-[2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl]-6-methyl-b-phenyltetrahydro-1.3-oxazin (erhältlich (''irr.h Erwärmen von 2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-?thylamin-hydrochlorid. Λ-Methylstyrol und 37%igem wäßrigem Formaldehyd auf 60° oder durch Umsetzung von 3-(2-Chloräthyl)-5-methyl-pyrazol mit ö-Methyl-ö-phenyl-tetrahydro-i.S-oxazin) wird 4 Stunden bei 100° gerührt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit NaOFI alkalisch gemacht. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält l-[2-(5-Metbyl-pyrazolyl-3)-äthyl]--! phcnyl-i^-dehydro-piperidin, F. 68 . Maleat. Γ. 134"-1Jt .
Analog erhält man aus
3-[2-(Pyrazolyl-3)-äthyl]-3-[2-(Pvrazolvl-4)-äthyli-3-[2-( 1 -Methyl-pyra/olyl-4)-äthyl] bzw. 3-[2 f4-Methyl-'thiazolyl-5)-äthyl]-b-mcthylb-|ihenyltctrahydro-1.3-oxa/in
mit Salzsäure die entsprechenden 4-Phcnyl-3.4 dehv d ro-piperidin-derivate.
Beispiel 9
14 g trockenes (5-Methyl-pyrazolyl-3)-essigsäurejii (4-phenyl-3.4-dehydro-piperidid) (erhältlich durch Umsetzung von 5-Methyl-pyrazolyl-3-acetylchlorid mit 4-Phenyl-3.4-dehydro-pipcridin in absolutem Äther in Gegenwart von Triäthylamin) werden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter r. Rühren und Durchleiten von trockenem Stickstof zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Äther getropft. Das Rcaktionsgemisch wird 20 Stunden gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Nach chror'atographischer Reinigung erhält .!■ι man 1 -[2-(5-Methyl-pyrazolyl-3)-äthyl]-4-phenyl-j.4-dchydro-piperidin, F. 63°.
Als Reduktionsmittel kann man analog auch Natriumbis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumdihydrif| verwenden Analog erhält man durch Reduktion von
(Pyrazolyl-3)-essigsäure-(4-phenyl-piperidid) (5-Methyl-pyrazolyl-3)-essigsäure-(4-phenylpiperidid)
(Pyrazolyl-4)-essigsäure-(4-phenyl-piperidid) (l-Methyl-pyrazolyl-4)-essigsäure-(4-phenyI-'" piperidid) :
(4-Methyl-thiazolyl-5)-essigsäure-(4-phenylpiperidid)
bzw. der entsprechenden 4-PhenyI-3,4-dehydro-piperidide die korrespondierenden Piperidin- bzw. 3.4-Dehydro-piperidin-derivate.
Beispiel 10
5 g l-(l-Methyl-pyrazolyl-4)-2-(4-phenyl-piperidino)-äthanon [erhältlich durch Umsetzung von 4-Phenylpiperidin mit l-MethyM-bromacetyl-pyrazol] werden in 250 ml Methanol an 03 g PdCl2 bei 2^ at Anfangsdruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert, fvian filtriert, dampft ein und erhält l-[2-(i-Methylpyrazolyl-4)-äthyl]-4-phenyl-piperidin; Maleat. F. 125-127°.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4-Phenylpiperidinderivate der allgemeinen Formel I
Z — CH,CH, —
B2 C6H5
(D
10
DE2060816A 1970-12-10 1970-12-10 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen Expired DE2060816C3 (de)

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CH1544271A CH571513A5 (de) 1970-12-10 1971-10-22
CH86875A CH571515A5 (de) 1970-12-10 1971-10-22
CH86975A CH570997A5 (de) 1970-12-10 1971-10-22
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