DE2607300A1

DE2607300A1 - 4,4-diphenylcyclohex(en)ylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2607300A1
Application number: DE19762607300
Authority: DE
Inventors: Masafumi Arita; Toshio Hamasaki; Takenori Kenjo; Oita Nakatsu; Yoshinao Tsuda; Tatsumi Tsumagari
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1975-02-28
Filing date: 1976-02-23
Publication date: 1976-09-09
Also published as: NL7601980A; CA1074319A; GR59877B; FR2313057B1; GB1486546A; FR2313057A1; CH613203A5

Description

23. Februar 1976 P 10 126

YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD.

ITo. 35? Hiranomachi 3-Choaie, Higashi-Ku, Osaka-Shi, Osaka, Japan

4,4—Diphenylcyclohex(en)ylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue 4,4-Diphenylcyclohexylpiperidine der allgemeinen Formel I

(CH-) - Am Z m

(D

in der die gestrichelte Linie des Rings A eine wahlweise Doppelbindung bedeutet,

R , R , R^J und R^ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, ein Halogen at om, eine Trifluormethylprruppe oder eine

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ORIGINAL INSPECTEQ

260730Q

Niederalkylgruppe darstellen, η den Wert 1 oder 2 und m den Viert 0 oder 1 haben, und

Ära eine Piperidinogruppe der allgemeinen Formel

-NB

■οσ H-

oder

darstellt, wobei die gestrichelte Linie des Rings B eine wahlweise Doppelbindung bedeutet, und Ir und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Niederalkylgruppe bedeuten,

sowie die phannakologisch verträglichen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze der Verbindungen der vorgenannten Formel I.

Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Frage.

Beispiele für bevorzugte Niederalkylgruppen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- oder Pentylgruppen.

Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen For—

1 -2

mel I, in der R ein Fluoratom, R ein Wasserstoff- oder Fluor-

ätozn, R-* ein Fluoratöm, R ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

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η den Wert 2 und m den Wert O "bedeuten.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen Methoden erfolgen, die nachfolgend angegeben sind.

Methode I
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

(CH₂).

2' η

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

H-Am (III)

wobei R , R , R , R , n, m, die gestrichelte Linie des Rings A und Am die vorgenannte Bedeutung haben, und X ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe bedeutet, zum Beispiel ein Halogenatom (zum Beispiel Cl, Br oder J), oder eine organische SuI-f onyloxygruppe ( zum Beispiel eine Methansulf onyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe).

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Hethyläthylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, N-Methy!pyrrolidon oder einem Gemisch der vorgenannten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogenearbonat, Calciumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriuramethoxid, Natriumäthoxid, Natrium-tert.-Butoxid, Natriumacetat,

' - 6098 3 7/1006

Kaliumacetat, Pyridin oder Triäthylamin, sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, wie Kaiiumjοdid, bei Temperaturen von etwa 40 bis etwa 90 ⁰C für eine Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 100 Stunden.

Methode II

Bei dieser Methode, die zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dient, in der m den Wert O hat, geht man so vor, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

2'n

(IV)

der Dehydratisierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III unterwirft und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

der Reduktion unterwirft,

wobei in den vorgenannten Formeln R , R , R^, R^, n, die gestrichelte Linie des Rings A und Am die vorgenannte Bedeutung haben, und a den Wert O oder 1 hat.

Die Dehydratisierung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel den unter-Methode I genannten, vorzugs-7/eise Benzol, Toluol_v oder Xylol, in Gegenwart eines sauren

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Katalysators, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für eine Dauer von einigen Stunden bis einigen Tagen.

Das emanine Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V kann isoliert und nach herkömmlichen Methoden, wie Destillation, Umkristallisierung oder Chromatographie, gereinigt werden. Die Isolierung ist jedoch nicht immer erforderlich.

Die Reduktion kann zum Beispiel als katalytisch^ oder chemische Reduktion erfolgen. Die katalytische Reduktion erfolgt unter Verwendung von Metallen (wie Palladium, Platin, Rhodium, Nickel, Ruthenium oder Kobalt) auf einem Träger (zum Beispiel Aktivkohle, Aluminiumoxid, Bariumsulfat, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonate in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind bereits unter Methode I genannt. Die Reaktionszeit richtet sich nach den Reaktionsbedingungen, zum Beispiel dem Druck und der Temperatur, wobei man mehrere Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck benötigt. Die chemische Reduktion erfolgt unter Verwendung von Ameisensäure (oder Aräeisensäurederivaten) oder einem komplexen Metallhydrid. Die Reduktion unter Verwendung von Ameisensäure erfolgt im allgemeinen durch Zusatz von Ameisensäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worauf das erhaltene Gemisch auf höhere Temperatur erhitzt wird. Die Reduktion unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids erfolgt in inerten Lösungsmitteln (zum Beispiel den unter Methode I genannten) bei Temperaturen von O C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels für eine Dauer von einigen Minuten bis 10 Stunden. Beispiele für geeignete komplexe Metallhydride sind Lithiumaluminiurahydrid, Natriumborhydrid, Borhydrid (Boran) und NaAl(OCH₂CH₂OCHO₂H₂, wobei auch Kombinationen aus zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid Anwendung finden können. Bei Verbindungen, die eine Doppelbindung im Ring A oder B enthalten, wird die chemische Reduktion bevorzugt.

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- fi - 6

Die Verbindungen der allgemeinen For iael I können auch. nach, einer der folgenden Methoden III bis V hergestellt werden; unter wirtschaftlichen G-esi chtspunkten sind diese jedoch nicht so vorteilhaft wie die vorgenannten Methoden I und II.

Methode III

Bei dieser Methode, die zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dient, in der Am den 'Rest der Formel

- N A-N NH

bedeutet, und m den V/ert O hat, geht man so vor, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

COOH'

(VI) ί

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

R⁵

NH,

(VII)

⁵, R⁶, η und

wobei in den vorgenannten Formeln R ,

die gestrichelte Linie des Rings A die vorgenannte Bedeutung haben, und R eine Niederalkylgruppe (vorzugsweise eine IJethyl-

oder Äthylgruppe) bedeutet,

in einem inerten Lösungsmittel mit einem relativ hohen

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Siedepunkt, wie Benzol oder Xylol, bei etwa 30 bis etwa 200 C während 5 bis 24 Stunden umsetzt.

Methode IV

Bei dieser Methode, die zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I dient, in der Am den Rest der Formel

" > ν )ⁱ—NH

-OCT

6 ^;

bedeutet, geht man so vor, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

HH₂

:⁶ (IX)

in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure oder Methanol, bei 0 ⁰C bis 100 ⁰C während 1 bis 43 Stunden umsetzt, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X

■ 609837/1006

(X)

in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, der Hydrolyse bei 0 bis 150 ⁰C während 10 Minuten bis 24 Stunden unterwirft, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XI

■J.

CONH-

(XI)

Η*

der Ringschluftreaktion in Gegenwart eines Kondensationsmitteis, vorzugsweise Formamid oder wässrige Formaldehydlösung, bei 100 bis 250 ⁰C während 1 bis 48 Stunden unterwirft,

1 2 wobei in den vorgenannten Formeln R., R ,

R⁵,

, At , au , η, m

und die gestrichelte Linie des Rings A die vorgenannte Bedeutung haben, und M ein Alkalimetallatom (zum Beispiel ein Kalium- oder Üiatriumatom) bedeuten.

MethodeV

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— ο .

bedeutet, geht man so vor, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(CIL·) - N VO

(VIII)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

(XII)

in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei -30 bis 150 ⁰C während 0,5 bis 10 Stunden umsetzt,

wobei in den vorgenannten Formeln R , R , R^, R^, R^, R , n, m, und die gestrichelte Linie des Rings A die vorgenannte Bedeutung haben, und Y die Bedeutung -Mg-HaI (wobei Hai ein Halogenatom ist) oder Li hat.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und IV, in denen zum Beispiel η den Wert 2 und m den Wert 0 haben, können nach üblichen Methoden, zum Beispiel nach dem nachfolgend angegebenen Reaktionsschema, hergestellt werden.

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1 CH,COCH=CH_ . 1 __. H_/Pd-C _ :

^CHCHO —1 —· Ar^/-^^ <r . . . . Ar

I UiU)Oi I HuSXlI

Ar^V Ar

NaBH₁. j NaBH

•if

Ar Ar¹

I Veresterungs- j Veresterungp-

J- irdttel - I mittel

Ar" ^v-' Ar¹

CH₃SO₂Cl, usw.

Bei denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Ring A zum Beispiel ein Cyclohexen-, Cyclopenten- oder Cyclopentanring ist, handelt es sich um optisch aktive Verbindungen oder racemische Modifikationen, die gegebenenfalls nach herkömmlichen Methoden jeweils in zwei Enantiomere getrennt werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren (zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Malein—, Fumar-, Bernstein-, Zitronen- oder Weinsäure) in die Säureadditionssalze überführt werden. Die Überführung in quartäre Ammoniumsalze erfolgt zum Beispiel mit Dimethylsulfat, Diäthylsulf at, Methyl j odid oder Äthylbr ornid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen ausgeprägte und lang anhaltende psychotrope Wirkung , zum Beispiel Antiapomorphin-, Antiphobie-, AntimethampMamin- _% Beruhigungs- und analgetische Wirkung.

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- IA -

ΔΝΤΙ-APOHORPHIHE WIRKUNG

Testyerbindungen

A: 1 -£K, 4-Bis-( p-f luorphenyl )-cycloh.exyl7-4--( 4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-piperidinol-hydrochlorid

B: 8-/414-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl7-1-(p-fluorphenyl)-1,3»8-triazaspiro-/4»5/-decan-4-on

C: 1-/i-(4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl)-4~piperidyl7-5-chlor-2-benzimidazolinon

D: 1-/i-( 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl)-4-piperidyl/-5-chlor-2-benzimidazolinon

E: 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl/-1-(p-chlorphenyl)-1,3>8-triazaspir0-^/4, 5/-decan-4— on

F: 1 -/1-C 4,4-Bis-( p-f luorphenyl)-cyclohexyl)-4-piperidyl/-5-fluor-2-benzimidazolinon

G: 1-/ΐ-.(414-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl)-4—piperidyl/-5-fluor-2-benzimidazolinon-hydrochlorid-hemihydrat

Haioperidol (Vergleich): 1-/3-(p-5^lluorbenzoyl)-propyl7-4-(p-

chlorphenyl)-4—piperidino1

Pimozid (Vergleich): 1-/ΐ-(4»4-Bis-(p-fluorphenyl)-butyl)-

4-piperidyl/-2-benzimidazolinon

Methode und Ergebnisse

Die Untersuchung erfolgte im wesentlichen nach der Methode von ⁽ Paul A. J. Jansse"n7D"eschrieben in Arzneimittel-Forschung VJ. ί (-1967) 841, unter Verwendung von Gruppen aus 5 bis 7 weiblichen Ratten. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

ί ' ,- ' 609837/1006

Tabelle I

Test verbindung ^SD5(V ^s/^Si P- °·

A 2,46

B 0,10

C 0,13

D 0,51

E 0,28

F 0,14

G- 0,17

Haloperidol 0,50

Pimozid 0,25

Die Bestimmung der anti-apomorphinen Wirkung unter Berücksich tigung der Wirkungsdauer erfolgte bei der Dosis des EDj-Q-(bestimmt nach der vorgenannten Methode). Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

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	T	a b e 1	3	6	,4	10,0	1 e	II	43	72	6	96	,7	120	3	144	1
	Inhibierung (?=)			20,0					0		,7		4
Stunden	1			,0 21,4	13	24			3		,4		3		7
Testverbin- dung (ED₅₀,			21,4	57,1			35,7	28,	4	0	,7		1
mg /kg)						50,0	50,	0	35	,0	U,		7,	0
A (2,46)	7,1				57,1	64,3	64,		35	,0	21,		0	0
B (0,10)			50,0			64,3	71,		71		64,		35,
C (0,18)	H,3	21	50,0	64,3	50,0	50,		35		7,
D (0,51)	21,4		71,4	71,4				20				10,
E (0,28)	0			50,0				40				10,
P (0,14)		50		50,0
G (0,17)				50,0	7,1
Haioperidol (0,50)	57,1	14,3	7,1
Pimozid (0,25)		50,0	35,7

Die Ergebnisse der Tabelle II zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine langer andauernde Wirkung als Haioperidol und Pimozide besitzen.

AKUTE T0X1ZITAT

Die Bestimmung der akuten Toxizität (LD₅₀, weibliche Mäuse, p. o.) erfolgte nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ,96 (1949) 99· Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

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-X-

	Tabelle III
Testverbindung	LD₅₀, mg/kg
A	% 464
σ	^- 1000
D	» 1000
E	i 464
Haloperidol	> 100
Pimozid	> 1000

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I (als Base oder in Salzform) besitzen lang anhaltende psychotrope Wirkung, zum Beispiel gegen Angstzustände (Phobien), als Sedativa, Anaige tika, usw.

Die Verabreichung erfolgt in Kombination mit geeigneten phar— makologisch verträglichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen. Die pharmazeutischen Präparate können beliebige Zustandsform bzw. Gestalt besitzen. Beispiele für geeignete Verabreichunssformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver bzw. Puder oder Inj ektionslösungen.

REZEPTURBEISPIBLE

Nachfolgend sind RezepturbeispieHe für die Herstellung eines Arzneimittels unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.

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(a) Tabletten (die Zahlenangaben bedeuten Milligramm)

	5 rag-	25 rag-	50 mg-
	Tabletten	Tabletten	Tabletten
Verbindung (I) oder Salz	5	25	50
Lactose	43,6	58,6	51,4
mikrokristalline Cellulose	25,0	25,0	30,0
Maisstärke	20,0	30,0	30,0
Methylcellulose	0,4	0,4	0,6
Talkum	6,0	6,0	8,0

insgesamt 100 mg 145 mg 170 mg

(b) Injektionslösungen (5 mg Wirkstoff in 2 ml Lösung)

Verbindung (I) oder Salz 0,25 f°

Benzylalkohol 2,0

Propylenglykol 30,0

Natriumchlorid 0,9

Wasser (für Injektionszwecke), ergänzt zu 2 ml

Die Dosis der Verbindungen (i) oder deren Salzen beträgt für humanmedizinische Zwecke bei erwachsenen Personen im allgemeinen etwa" 2,5 bis 50 mg/Woche bei oraler Verabreichung, die als Einfach- oder Mehrfachdosis erfolgen kann. Nach Maßgabe von Alter, Körpergewicht und/oder Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustande sowie des Ansprechverhaltens kann diese Dosis jedoch variieren.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. .

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 4,1 g 4,4-Diphenylcyclohexyl-p-toluolsulfonat, 2,2 g 4-Piperidyl-2-benziaidazolinon, 1,5 g Kaliumcarbonat, 1,5 g Kaliumjodid und 50 ml Dimethylformamid wird 47 Stunden bei 55 °C gerührt. Nachdem man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt hat, wird in Eiswasser eingegossen. Der

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Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform unter Erwärmen gelöst. Nachdem man die Lösung mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet hat, wird das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt; den Rückstand versetzt man mit Äther, worauf das Gemisch gekühlt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle' werden abfiltriert und zweimal aus einem Methanol/Chloroform-Gemisch umkristallisiert. Die Kristalle werden bei 100 ⁰C mehrere Stunden unter vermindertem Druck getrocknet, da das Lösungsmittel hartnäckig festgehalten wird. Man erhält das gewünschte 1-/ΐ-( 4, 4-Diphenylcyclohexyl)-4-piperidyl/-2-benzimidazolinon in Form schwach grauer Kristalle vom F. 289 bis 293 ⁰C.

13,5^^B e i s ρ i e 1 2

Ein Gemisch ausTj, 3-Bis-(p-f luor phenyl)-cyclop ent jrl-p-toluolsulfonat (n^° 1,5691), 7,5 g 1-(4-Piperidyl)-5-chlor-2-benzimidazolinon-hydrochlorid, 8,6 g Kaliumcarbonat und 70 ml Dimethylformamid wird 52 Stunden bei 70 ⁰C gerührt. Nachdem man das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen hat, wird die wässrige Schicht durch Dekantieren entfernt. Der abgeschiedene, halbfeste Stoff wird in Chloroform gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel entfernt wird. Nach dem Umkristallisieren der rohen Kristalle aus einem 20 : 1 Chloroform/Äthanol-Gemisch erhält man das gewünschte 1-/T-(3,3-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclopentyl)— 4-piperidyl7-5-chlor-2-benzimidazolinon in Form weißer Kristalle vom F. 131 bis 134 ⁰C.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 11 g 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl-ptoluolsulfonat, 6 g 1-(4-Piperidyl)-5-chlor-2-benzimidazolinon, 3,5 g Kaliumcarbonat, 4,1 g Kaliumiodid und 80 ml Dimethylformamid wird 64 Stunden bei 70 bis 80 ⁰C gerührt. Nachdem man das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen hat, versetzt man den abgeschiedenen halbfesten Stoff mit Äther und rührt das ganze 30 Minuten. Der in Wasser und Äther unlösliche Stoff wird abfiltriert, mit Äther··gewaschen und getrocknet. Man löst die so

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erhaltenen Kristalle in einem 9 : 1 Chloroform/LIethanol-Gemisch, engt die Lösung etwas ein und kühlt. Die sich hierbei abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und in gleicher Weise gereinigt. Man erhält das gewünschte 1-/T-(4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl)-4-piperid,yl7--5-chlor~2-benzimidazolinon in Form weißer Kristalle vom P. 279 bis 284 ⁰C.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 6,1 g 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-1-chlor-2-cyclohexen (P, 39 bis 42 ⁰C), 5,0 g 1-(4-Piperidyl)-5-chlor-2-benzimidazolinon, 2,8 g Kaliumcarbonat, 3_f3 g Kaliumiodid und 50 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 65 bis 70 ⁰C gerührt. Nachdem man das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen hat, wird das abgeschiedene Pulver abfiltriert, getrocknet und in einem 9 : 1 Chloroform/Methanol-Gemisch gelöst. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Niederschlag abfiltriert und in gleicher 7/eise gereinigt. Man erhält das gewünschte 1—/Ϊ-(4,4-Bis-(p-fluorphen3rl)_2-cyclohexenyl)-4-piperidyl_/7_5__c}₁lor-2-benziniidazolinon als weißes kristallines Pulver vom ]?. 153 bis 157 ⁰C Nach dem Umkristallisieren aus einem 7 : 3 Äthanol/Methanol-Gemisch erhält man weiße Kristalle vom P. 217 bis 219 ⁰C.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 6,1 g 4_} 4-Bis-(p-fluorphenyl)-1-chlor-2-cyclohexen, 4,4 g 1-(1, 2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)-2-benzimidazolinon, 4,4 g Kaliumcarbonat und 50 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 55 bis 60 ⁰G gerührt. Nachdem man das Reaktionsgemiseh in Wasser eingegossen hat, wird das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt dann das Lösungsmittel. Hierbei erhält man ein Öl als Rückstand, das säulenchromatographisch mittels Kieselsäuregel unter Verwendung eines 9-1 Chloroform/Methanol-Gemisches als Eluiermittel gereinigt wird. Der gereinigte Stoff (Base) wird in üblicher Weise in das Hydrochlorid überführt, und das so erhaltene Hydrochlorid wird erneut in die Base überführt. Beim Umkristallisieren des

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Peststoffs (Base) aus einem Aceton/Methanol-Gemisch erhält man das gewünschte 1-/i-(4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl)-1, 2,3j6-tetrahydro-4-p;yridyl/-2-benzimidazolinon in Fora weißer Kristalle vom F. 200 bis 202 ⁰C.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 10 g 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexanon, β,β g 1-(4~I⁾iperidyl)-2-benzimidazolinon, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 30 ml Xylol wird 34 Stunden unter Rückfluß gerührt, wobei das gebildete Wasser entfernt wird. Nachdem man das Xylol unter vermindertem Druck entfernt hat, wird der Rückstand mit 200 ml !!ethanol und 10 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch v/ird unter Kühlen bei etvia 20 C tropfenweise mit 15 g Natriumborhydrid versetzt. Fach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nachdem man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck vollständig eingeengt hat, versetzt man den Rückstand mit Wasser und unterwirft das wässrige Gemisch der Extraktion mit Chloroform. Hierauf wäscht man den Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Hierbei erhält man als Rückstand ein viskoses Öl, das säulenchromatographisch unter Verwendung von Methy— lenchlorid und dann eines 9 : 1 Methylenchlorid/Methanol-Gemisches gereinigt wird. Hierbei erhält man das gewünschte 1—/?— (4,4-Bis- ( p-f luorphenyl) -cyclohexyl) ^-piperidyl/^-benzimidazolinon in Form farbloser Kristalle vom F. 235 bis 233 C.

Beispiel?

Eine Lösung aus 2,2 g o-Phenylendiamin in 50 ml Xylol wird unter Rückfluß während 7 Stunden tropfenweise mit einer Lösung aus 8,6 g 1-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl7-4-oxo-3-piperidincarbonsäuremethylester (Oxalatmonohydrat, F.122-126 C) in 4oml^lolversetzt. Während der Zugabe werden etwa 40 ml des Lösungsmittels (die der zugegebenen Menge äquivalente Menge) während 7 Stunden entfernt. Nach beendeter Zugabe wird das erhaltene Gemisch 3 S-tunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst das als Rückstand erhaltene Öl in Äthanol und kühlt. Die

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abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Methanol/Äthanol-Gemisch umkristallisiert. Hierbei erhält man das gewünschte 1-/i-(4»4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl)-1,2,3>6-tetrahydro-4-p.yridyl/-2-benzimidazolinon in Form weißer Kristalle, vom F. 235 bis 233 ⁰C.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 3,7 g 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-1-chlor-2-cyclohexen, 3,1 g 1-(p-Bromphenyl)-1, 3»3-triazaspiro-/4,5/-decan-4~ on (F. 204 bis 207 ⁰C), 1,7 g Kaliumcarbonat, 2 g Kaliumiodid und 25 ml Dimethylformamid wird 3,5 Stunden bei 65 bis 75 ⁰C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Das abgeschiedene Pulver wird abfiltriert und in Methanol gelöst. Nachdem man die Lösung in gewissem Umfang eingeengt hat, versetzt man mit Aceton und unterwirft das ganze Gemisch der Kühlung. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in gleicher Weise gereinigt. Hierbei erhält man das gewünschte 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl7-1-(pbromphenyl)-1, 3,8-triazaspiro-/4,5./-decan-4-on in Form weißer Kristalle vom F. 219 bis 221 ⁰C.

Beispiel 9
Ein Gemisch aus 16 g 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexylmethan-

sulfonat, 10 g 1 - (p-Fluorphen7/l) -1,3,3-tri azasp iro-^4,5/-decan-4-on (F. 234 bis 234,5 ⁰G), 6,1 g Kaliumcarbonat, 7,3 g Kaliumjodid und 100 ml Dimethylformamid wird 50 Stunden bei 70 bis 80 ⁰C gerührt. Nachdem man das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen hat, versetzt man das wässrige Gemisch mit Isopropyläther, worauf das so erhaltene Gemisch einige_vZeit gerührt wird. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in einem 9 : 1 Chloroform/Methanol-Gemisch gelöst. Nachdem man-das Lösungsmittel in gewissem Umfang entfernt hat, wird in einem Eisbad gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in gleicher Weise gereinigt. Hierbei erhält man das gewünschte 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl7_i_(p_ fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4, 5_/-decan-4-on in Form weißer Kristalle vom F. 237 bis 240 ⁰C.

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Beispiel 10

Ein Gemisch aus 10,6 g 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl-ptoluolsulfonat, 5,7 g 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4,5_/-decan-4-on (P. 194,5 "bis 196,5 ⁰C), 3,3 g Kaliumcarbonat, 4 g Kaliumiodid und 50 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden bei 75 "bis 80 C gerührt. Nachdem man das Reaktions— gemisch in Wasser eingegossen hat, werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, in einem Exsikkator getrocknet und in einem 9 J 1 Chloroform/Methanol-Gemisch gelöst. Die Lösung wird in gewissem Umfang eingeengt und gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in gleicher Weise gereinigt. Hierbei erhält man das gewünschte 8—/4,4-Bis—(p—fluorphenyl)— cyclohexyl/-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1,3,3-triazaspiro-/4%§/-decan-4-on in Form weißer Kristalle vom F. 201 bis 203 C.

Beispiel .11

Ein Gemisch aus 8,35 g 4»4—Bis-(p-fluorphenyl)—cyclohexyl—ptoluolsulfonat, 4,5 g 1-(p-Chlorphenyl)-1,3,3-triazaspiro-/4,5/-decan-4-on, 2,8 g Kaliumcarbonat, 3,3 g Kaliumiodid und 50 ml Dimethylformamid wird 72 Stunden bei 70 bis 75 °C gerührt. Nachdem man das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen hat, wird das abgeschiedene Pulver abfiltriert, getrocknet und in einem 9 : 1 Chloroform/Methanol-Gemisch gelöst. Hierauf engt man die Lösung ein, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und trocknet in gleicher Weise. Hierbei erhält man das gewünschte 3-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl7-1-(p-chlorphenyl)-1,3,8-42±azaspiro-/4>5/-decan-4-on in Form weißer Kristalle vom F. 253 bis 261 ⁰C.

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 16,3 g 1-/4^4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl/-4-piperidon (Öl; als Hydrochlorid F. 214 bis 217 °C), 4,1 g Anilin und 40 ml Essigsäure wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung aus 2,9 g Kaliumcyanid in 8 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend gießt man das Reaktionsgeaisch in

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Eiswasser·ein, versetzt mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion und unterwirft dann das alkalische Gemisch der Extraktion mit Chloroform. Nach Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand in Form eines Öls wird nach Lösen in Aceton mit 2Oprozentiger äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Hydrochlorid abfiltriert und in üblicher Weise in die Base umgewandelt. Beim Umkristallisieren der erhaltenen Kristalle aus einem Aceton/Petroläther-Gemisch erhält man das gewünschte 1-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)—cyclo— hexyl/^-cyan—4-anilinopiperidin in Form weißer Kristalle vom F. 139 bis 140

°n

16,5 g 1-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl/-4-cyan-4-anilinopiperidin weiden unter Kühlen allmählich mit einer Lösung aus 18O g konzentrierter Schwefelsäure und 20 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei 70 ⁰C gerührt ^md dann gekühlt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, und das abgeschiedene Pulver wird abfiltriert. Nach Versetzen des Pulvers mit Wasser und Versetzen des wässrigen Gemisches mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion wird die alkalische Lösung der Extraktion mit Chloroform unterworfen. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus einem Chloroform/Aceton-Gemisch umkristallisiert. Hierbei erhält man das gewünschte 1-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl7-4-carbamoyl-4-anilinopiperidin in Form weißer Kristalle vom F. 224 bis 227 ⁰C

16 g 1-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl/-4-carbamoyl-4-anilinopiperidin werden mit 30 g Formamid versetzt. Hierauf steigert man die Temperatur langsam und erhitzt das Gemisch 14 Stunden auf 170 ⁰C. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und unterwirft das wässrige Geraisch der Extraktion mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des

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Lösungsmittels werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert ■und aus Chloroform, umkristallisiert. Man erhält das gewünschte 8-/4» 4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl/-1-phenyl-1,3,3-triazaspiro-/4,-5/-decan-4-on in Form weißer Kristalle vom F. 249 bis 253 ⁰C

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 4» 1 g 4,4-Diphenylcyclohexyl-p-toluolsulfonat, 2,8 g 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-piperidinol, 1,1 g Natriumcarbonat und 400 ml Toluol wird 43 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nachdem man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck vollständig eingeengt hat, versetzt man den Rückstand mit Wasser und unterwirft das wässrige Geraisch der Extraktion mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das erhaltene viskose Öl säulenchromatographisch mittels Kieselsäuregel unter Verwendung von Chloroform und dann eines 9 : 1 Chloroform/Methanol—Gemisches als Eluiermittel gereinigt. Die gereinigte Base wird in üblicher Weise in das Hydrochlorid überführt. Man erhält das gewünschte 1-(4»4-Diphenylcyclohexyl)-4-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-piperidinol-hydrochloridmonohydrat in Form weißer Kristalle vom F. 270 bis 273 ⁰C.

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 14,3 g 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexanon, 14 g 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-piperidinol, 0,5 g p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Toluol wird 145 Stunden unter Rückfluß gerührt, wobei das gebildete Wasser mittels Toluol als Schleppmittel azeotrop entfernt wird. Nach Entfernung des Toluols wird das als Rückstand erhaltene Öl in 100 ml Methanol (gOprozentig) gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Kühlen langsam mit 19 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe entfernt man das Methanol unter vermindertem Druck, versetzt den Rückstand mit Wasser und unterwirft das wässrige Gemisch der Extraktion mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das als Rück- · stand erhaltene Öl wird der säulenchromatographischen Reinigung

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mittels Kieselgel unter Verwendung eines 9 ' X Chloroform/ Methanol-Gemisches als Eluiermittel unterworfen. Die so erhaltene Base wird in üblicher Weise in das Hydrochlorid überführt. Hierbei erhält man das gewünschte 1-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl7-4-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-piperidinolhydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom F. 274 "bis 277 C.

Beispiel 15

Eine Lösung aus 6,3 g 3-Trifluormethyl-4-chlor-1-brombenzol in 16 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Rühren und gelegentlichem Kühlen tropfenweise zu einem Gemisch, aus 0,6 g Magnesiumspänen, einigen wenigen Jodkristallen und 5 ml Tetrahydrofuran hinzugesetzt. Nachdem man 30 Minuten unter Rückfluß gehalten hat, wird das gekühlte Grignardreagens tropfenweise und unter gelegentlichem Kühlen mit einer Lösung aus 7,3 g 1-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl/-4-piperidon (F. 112 bis 114 C) in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann eine weitere Stunde unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und extrahiert dann das so erhaltene Gemisch mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das als Rückstand erhaltene Öl in Aceton gelöst. Dann wird die Acetonlösung mit 20prozentiger äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf das gesamte Gemisch gekühlt wird. Nach Abfiltrieren der abgeschiedenen Kristalle und Umkristallisieren aus einem Methanol/Aceton— „Gemisch erhält man das gewünschte 1-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl7-4-( 4-chlor-3-trifl-uormethylphenyl) -4-piperidinol-hydrochlorid in Form*weißer Kristalle vom F. 252 bis 254 °C

Unter Anwendung der in den vorgenannten. Beispielen beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

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(16) 1-/i-(4,4-Bis-(p-tolyl)-2-c3rclohexenyl)-4-piperid7/l/-5-chlor-2-benzimidazolinon, F. 151 bis 153 C,

(17) 1~/ΐ-( 3, 3-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclopentylmethyl)-4-piperidyl/-5-chlor-2-benzirnidazolinon, F. 203 bis 206 ⁰G,

(18) 1-/ϊ-(4, 4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl)-4-piperidyl/-2-benzimidazolinon-hydroehlorid, F. 213 bis 215 °C,

(19) 1-/ϊ-( 4» 4-Bis-(p-chlorphenyl)-2-cyclohexenyl)-4-piperidyl/--2-benzimidazolinon-hydroclilorid, F. 268 bis 272 ⁰C,

(20) 1-/Ϊ -(4,4-Bis-( p-chlorph.enyl)-cyclo3iexyl)-4-piperidyl7~2-benzimidazoline»!, F. 256 bis 261 ⁰C,

(21) 1-/ϊ-( 3» 3-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclopentyl)-4-piperidyl/-2-benzimidazolinon, F. 142 bis 145 ⁰C,

(22) 1-/i-(4,4-Bis-(p-tolyl)-2-cyelohexenyl)-4-piperidyl7-2-

benzimidazolinon, F. 218 bis 220 ⁰G, ( 23) 1 -/ΐ- (4,4-Bis-( p-f luorphenyl )-cyclohexyl) -4-pi peiidyl/-5-

fluor-2-benziniidazolinon, F. 256 bis 259 °G, ( 24) 1-/ΐ-( 4,4-Bis-(p-f luorphenyl)-2-cyclohexenyl)-4-piperidyl7— 5-fluor-2-benziiaidazolino2a-iLydrochlorid-lieiaihydrat, F. 257 bis 259 °G,

(25) 8-/4,4-Bis-(p-clilorphenyl)-2-cycloliexenyl7-1 -phenyl—1,3,3-triazaspiro-/4,5/-decan-4-on, F. 217 bis 220 ⁰Gy Hydrochlorid: F. 257 bis 260 ⁰G,

(26) 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl7-1-(2,4-difluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4,5/-decan-4-on, F. 214 bis 217 ⁰G; Hydrochlorid: F. 274 bis 276 ⁰G,

(27) 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cy-clohexenyl/-1-(3,4-dichlorphenyl)-1 ^,S-triazaspiro-Z^I^-decan^-on, F. 226 bis 227 ⁰C,

(28) 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl/-1-(3,4-dichlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4,57-decan-4-on, F. 241 bis 244 ⁰G,

(29) 3-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyelohexyl/-1-(p-bromphenyl)-1 ^»S-triazaspiro-Z^ySZ-decan^-on, F.. 255 bis 259 C,

(30) 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl/-1-(p-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4^5j^;r-decan-4-oji, F. 194 bis 196 ⁰C,

(31) 8-/4,4-Bis-(p-trifluormethylphen.yl)-cyclohex7/l7-1-phenyl-1,3,3-triazaspiro-/4,5/-decan-4-on-hydrochlorid, F. 268 bis 271 ⁰C,

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(32) 3-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexen7l/^r-1-(p--clilorphe-. nyl)-1,3f3-triazaspiro-/4,!L7-&ecan-4-on, F. 266 bis 269 ⁰C,

(33) 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl7-1-(3-chlor-4-fluorplienyl)-1, 3|3-triazaspiro~/4,57-clecan-4-on, F. 220 bis 221 ⁰G,

(34) 3-/4»4-Bis-(p-fluorplienyl)-2-cyclohexenyl/-1-plienyl-1,3,8-triazaspiro-/4,57-decan-4-on, F. 193 bis 196 ⁰C,

(35) 8-/3,3-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclopentylmeth.yl7-1~(p-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4,5/-aecan-4-on-hydroc]baorid, F. 250 bis 253 ⁰G,

(36) 1-(4,4-Diplienylcycloliexyl)-4-(p-c]iLorplienyl)-4-piperidinol, F. 187 bis 190 ⁰C,

(37) 1-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl7-4-(p-tolyl)-4-piperidinol, F. 182 bis I83 ⁰C,

(38) 1-/4,4-Bis-(p-fluorph.enyl)-cyclo]iexyl/-4-(p-c]ilo3rp]ienyl)-4--piperidino!., F. 185 bis I89 ⁰C,

( 39) 1-/4,4-Bis-(p-chlorphenyl)-2-cyclohexenyl/-4-(4-chl.or·- 3-trifluormethylplienyl)-4-piperiainol-liydrochlorid, F. 269 bis 271 ⁰C,

(40) I-/4,4-Bis-(p-chlorplienyl)-cycloiiexyl7-4--(4-cIilor-3-trifluormethylplienyl)-4-piperidinol-l5rdrochlorid, F. 274 bis 276 ⁰G,

(41) 1-/4,4-Bis-(p~tolyl)-2-cycloliexenyl7-4-(4-chlor-3-trifluormethylph.enyl)~4-piperidinol-hydrochlorid, F. 270 bis 271 ⁰C,

(42) 1-/3,3-Bis-(p~fluorphenyl)-cyclopentyl/-4-(4~chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-piperidinol-h.ydrochlorid, F. 222 bis 225 ⁰G,

( 43) 1-/ϊ-( 4,4-Bis-( 3,4-difluorpb.enyl)-cycloh.exyl)-4-piperidyl7-5-clilor-2-beuziraidazolinon, F. 265 bis 269 C,

(44) 1-/i-(4,4-Bis-(2,4-difluorphenyl)-cyclohexyl)-4-piperidyl7-5-chlor-2-benzimidazolinon-hydroclilorid, F. 302 bis 305 ⁰C,

(45) 1~/i-(4,4-Bis-(2,4-difluorphenyl)-2-cycloh.exenyl)-4-piperidyl/-5-chlor-2-benziniidazolinon-hydroclilorid, F. 251 bis 253 °0,

(46) 8-/4,4-Bis-( 3,4-dif luorplienyl)-2-cyclohexenyl7-1-(p-fluorphenyl)-1,3,3-triazaspiro-/4,57-decan-4-on, F. 209 bis

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212 ⁰C

(47) 1-/i-(4,4-Bis-(3,4-difluorplienyl)-cycloh.exyl)-4~piperidyl/-

5—fluor-2-benz:midazolinon,
(43) 1-/W( 4,4-Bis-( 2_y4-dif luorphenyl)-cyclohexyl)-4-piperidyl/-5-fluor-2-benziniidazolino2i,

(49) 1-/ΐ-(4» 4-Bis-(2,4-<lifluorphenyl)-2-cyclohexenyl)-4-piperidyl/-5-f luor-2-benziniidazolinon,

(50) 1-/ϊ-( 4,4-Bis-(p-broaiphenyl)-cyclohexyl)-4-piperidyl/-5-chlor-2-benzimidazolinon,

( 51) 1-/ΐ-(4, 4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl)-4-piperidyl7-5,6~difluor-2-benzimidazolinon,

(52) 1-/ΐ-( 4, 4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl)-4-piperidyl7-5-trifluormethyl-2-"benzixnidazolinon,

(53) 1-/ΐ-( 4, 4-Bis-(p-fluorphen3Tl)-2-cyclohexenyl)-4-piperidyl7-5-trifluormethyl-2-iDenzimidazolinon,

(54) 1-/i-(4» 4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl)-4-piperidyl7-5,6-dichlor-2-lDen2;imidazolinon,

(55) .1-/ΐ-(4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl)-4-piperidyl/-5-methyl-2-"b enziinidazolinon,

(56) 1-/ΐ-( 4,4-3is-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl)-4-piperidyl_/ ⁷-5-'broni-2-'benzimidazolinon,

(57) 3-/4,4-Bis-(3,4-difluorphenyl)-cyclohexyl/-1-(p-fluorphenyl)— 1,3»3-triazaspiro-/4,5/-decan-4-on,

(53) 3-/4,4-Bis-(2,4-difluorphenyl)-cyclohexyl/-1-(p-fluorphenyl)-1,3,8-tr iazaspir o-/4, 5^7-decan-4-on,

(59) 8-/4, 4-Bis-( 2,4-dif luorphenyl)-cyclohexyl/-1-( p-chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4,5_/-decan-4-on,

(60) 8-/4,4-Bis-(3,4-difluorphenyl)-cyclohexyl/-1-(p-chlorphenyl)-1,3,8-triazaspirO-/4,5y-decan-4-on,

(61) 8-/4,4-Bis-(2,4-difluorphenyl)-2-cyclohexenyl/-1-(p-fluorphenyl)-1,3,8-tr iazaspir 0-/4,5^7-άβθ3η-4-οη,

(62) 1-/4,4-Bis-(2,4-dif luorphenyl)-cyclohexyl/-4-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-piperidinol und

(63) 3-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohex3ri/_i-(p-tolyl)-1,3,8-triazaspiro-/4,5/-decan-4-on.

Patentansprüche 609837/1006

Claims

P at ent ans tirüc he

4,4-Dipiienylcycloh.ex(en)7lverbindungen der allgemeinen Formel I

(CH₂)_m - Am

•2'n

(D

in der die gestrichelte Linie des Rings A eine wahlweise Doppelbindung "bedeutet,

R₁ H , R-* und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserst off atom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Niederalkylgruppe darstellen, η den Wert 1 oder 2 und m den Wert 0 oder 1 haben, und
Am eine Piperidinogruppe der allgemeinen Formel

oder

OH

darstellt, wobei die gestrichelte Linie des Rings B

5 6 eine wahlweise Doppelbindung bedeutet, und R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserst off atom, Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Niederalkylgruppe bedeuten,

sowie die pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen der vorgenannten Formel I.

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- 23 -

2. "/erbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

1 2

in der allgemeinen Formel I R ein Fluoratom, R ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R³ ein Fluoratom, R ein 7/asserstoff— oder Fluoratom, η den Wert 2 und m den Wert 0 bedeuten.

3. Verbindungen nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R ein Fluor atom in p-St ellung,

ρ -y A

R ein Wasserstoffatom, R^J ein Fluoratom in p-Stellung, R ein Y/asserstoffatom, η den Wert 2 und in den Wert O bedeuten.

4. 1 -/Ϊ -(4,4-Diphenylcyelohexyl )-4-piperidyl7-2-benziinidazolinon.

5. 1-/ΐ-(3,3-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclopentyl)-4-piperidyl7-5-chlor-2-benzimidazolinon.

6. 1-/i-( 4,4-Bis-(p-f luorphen3^rl)-cyclGhexyl)-4-piperidyl/-5-chlor-2-benzimidazolinon.

7. 1-/i-(4_y4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl)-4-piperidyl/ 5-chlor-2-benzimidazolinon.

3. i-/i-(4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl/-2-benzimidazolinon. '

9. 1-/Ί -(4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl)-4-piperidyl/-2-benzimidazolinon.

10. 1-/ϊ-(4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl)-1,2,3,6-tetrahydro—4-pyridyl/—2-benzimidazolinon.

11. 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl/-1-(p-bromphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4,§7-decan-4-on.

12. 3-/4,4-Bis-(p-fIuorphenyl)-eyclohex3rl7-i-(p-fluorphenyl)-1,3,3-triazaspiro-/4,5/-decan-4-on.

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3. 3-/4, 4-Bis-{ p-f luorplienyl )-cyclohexyl/-1-( 3-chlor-4-f luor phenyl)-1,3,3-triazaspiro-/4,5/-decan-4-on.

14. 8-/4,4-Bis-(p-fluorph.enyl)-cyclohexyl/-1-(p-chlorplienyl)-1, 3,3-triazaspiro-/4,5/-decan-4-ori.

15· 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cyclohexyl7-1-phenyl-1,3*8-triazaspiro-/4,57-decan-4-on.

16. 1 -(4,4-Diphenylcyclohexyl)-4- (4-chlor-3-trif luonaethylphe nyl)-4-piperidinol.

17. 1-/4,4-Bis-(p-fluorplienyl)-cyclohexyl7-4-(4-clilor-3-trif luornethylplieriyl) -4-piper idinol.

18. 1-/4,4-Bis-(p-fluorplierLyl)-2-c3rcloliexenyl_/7-4-(4-Giilor-3-trifluormethylphenyl)-4-piperidinol.

19· 1-/i-(4,4-Bis-(p-tolyl)-2-c;/clohexenyl)-4-piperidyl/-5-clilor-2-benziinidazolinon.

20. 1-/ΐ-( 3, 3-Bis-(p-fluorph.en:/l)-cyclopentylmethyl)-4-piperidyl7-5-ciilor-2-'benzimidazolinon.

21. 1-/ΐ-(4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cycloh.exenyl)-4-piperidyl/-2-benziraidazolinon.

22. 1-/ΐ-( 4,4-Bis-(p-clalorphenyl)-2-cycloh.exenyl)-4-piperidyl7-2-benzimidazolinon.

23· 1-/ΐ-(4,4-Bis-(p-clilorph.enyl)-cyGloliex3rl)-4-piperidyl/-2-benzimidazolinon.

24, 1-/ϊ-( 3,3-Bis-(p-f luorphenyl)-c3rclopentyl)-4-piperidyl/~2 benzimidazolinon.

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25- 1-/i-(4,4-Bis-(p-tolyl)-2-cycloliexenyl)-4-piperidyl7-2-b enzimidazolinon.

26. 1-/i-.(4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cycloliexyl)-4-piperidyl7-5-f luor-2-benziinidazolinon.

27. 1-/i-(4,4-Bis-(p-fluorplienyl)-2-cyclohexenyl)-4-piperidyl7-5—fluor—2—benzimidazolinon.

28. 8-/4,4-Bis-(p-ehlorphenyl )-2-cyclohexenyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-/4,5_/-decan-4-on.

29· 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-eyclohexyl7-1-(2,4-difluorphenyl)-1,3» 8-triazaspiro-/4,57-decan-4-ori.

30. 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl7-1-(3,4-dichlorphenyl)-1,3, S-triazaspiro-/^, 5_/-decan-4-on.

31. 8-/4,4-Bis-(p-fluorplienyl)-cyc 1 die xyl/-1-( 3,4-di chlor phenyl)-! , 3,8-triazaspiro-/4,57-decan-4-on.

32. 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cycloliexyl7-1-(p-bromphenyl)-1,3,8-triazaspiΓO-/4,57-decan-4-on.

33· 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl7-1-(p-fluorphe- -1,3,8-triazaspiro-/4,5/-decan-4-on.

34· 8-/4,4-Bis-(p-trifIuormethylphenyl)-cyclohexyl7-1-phenyl 1,3,8-triazaspiro-/4,5/-decan-4-on.

35. 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl/-1-(p-chlorphe -1,3,8-triazaspiro-/4, ^/-

36. 8-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-2-cyclohexenyl/-1—(3-ehlor-4-fluorphenyl)-1 ,.3,8-triazaspiro-/4,5_7-decan-4-on.

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37. 3-/4,4-Bis-( p-fluorphenyl)^-cyclohexenylZ-i-phenyl-i, 3,3-triazaspiro-/4, ^/-

33. 8-/3,3-Bis-(p-fIuorphenyl)-cyclopentylinethyl7-1-(p-fluor-phenyl)-1, 3,8-triazaspiro-/4,5/— decan— 4—on.

39 · 1-( 4,4-Diphenylcyclohexyl)-4-(p-chlorp3ienyl)—4—piperidinol.

40. 1-/4,4-Bis-(p-f luorptLeuyl)-cycloiiexy3_:7-4-(p-tolyl)-4-piperidinol.

41. 1-/4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-cycloh.exyl7-4-(p-clilorplienyl)-4-piperidinol.

42. 1-/4,4-Bis-(p-chlorphenyl)-2-cycloliexenyl7-4—( 4-chlor-3-trif luormetliylpiLenyl) -4-piperidinol.

43· 1-/4,4-Bis~(p-clilorplienyl)-cycloliexyl7--4--(4-chlor-3-trif luannethylplienyl) -4-piperidinol.

44. 1 -/4,4-Bis-( p-t olyl) -2- cyclohexen7/l_/7-4- ( 4-chlor-3- tiif luorraethylphenyl)-4-piperidinol.

45. 1-/3,3-Bis-(p-fluorphenyl)-cyelopentyl7-4-(4-cnlor-3-trifluormethylphenyl)-4-piperidinol.

46 ♦ 1-/ΐ-( 4,4-Bis-( 3» 4-dif luorphenyl)-cycloliexyl)—4-piperidyl7—

5-chlor-2-benzimidazolinon.

47 ♦ I-/I -(4,4-Bis-( 2,4-dif luor phenyl) -cyclohexyl )-4-piperidyl7-

5-chlor-2-benzimidazolinon.

48. 1-/i-( 4,4-Bis-( 2,4-dif luorphenyl)-2-cyclohexenyl)-4-piperidyl/--5_chlor-2-'benzimidazolinon.

49. 3-/4,4-Bis-( 3,4-difluorplienyl-)-2-cyclohexeiiyl7^>-1-(p-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4,57-decan-4-on.

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50. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach, einem der Ansprüche 1 bis 4-9 sowie den pharmakologisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

2'n

^{2 m} ; (II)

12-5 4-in der E , E , E , E , die gestrichelte Linie des Eings A, η und m die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, und Σ ein reaktives Atom oder.eine reaktive Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

H-Am (III)

in der Am die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt,

eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

in der E', Ε^£

die gestrichelte Linie des Eings A und

Am die in Anspruch Λ genannte Bedeutung haben, und a den Wert 0 oder Λ hat, der Eeduktion unterwirft; sowie gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in die Salze überführt.

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51. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmakologisch verträglichen Salz hiervon, sowie üblichen Träger- und Hilfsstoffe.

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