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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel
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in der n 1 oder 2,
X ein Sauerstoff- wer Schwefelatom,
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Het einen 1 oder 2 Stickstoffatome und gegebenenfalls 1 Schwefelatom enthaltenden heterocyclischen
Rest, wie z.
B. einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Chinazolinyl-,
Benzthiazolyl-, Thiazolyl-l, 3-Rest oder einen durch ein oder mehrere Alkyl-oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Aminogruppen, mono- oder di-Alkylaminogruppen, deren Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten oder Hydroxygruppen substituierten hetero- cyclische Rest dieser Art bedeuten, wobei die Gruppe der Formel
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stets an den Benzolkern gebunden ist, und von deren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen verträglichen Säuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel
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in der n, X und R obige Bedeutungen besitzen und wobei die Gruppe -CHO stets an den Benzolkern gebunden ist, und einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel
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worin Het obige Bedeutung hat, bei einem Wasserstoffdruck von : s 5 bar in Gegenwart von Palladium-aufKohle als Katalysator einer alkylierenden Reduktion unterzieht und die so hergestellte Verbindung der Formel (1) gewünschtenfalls in ihre Additionssalze überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind schwache Basen, die mit Säuren in die Säureadditionssalze überführt werden können. Die Erfindung schliesst daher auch die Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze ein.
Als Säuren kann man zur Bildung dieser Salze beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure, verwenden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mitHilfe von physikalischen Verfahren, z. B. durch Destillation, Kristallisation oder chromatographisch oder mit Hilfe von chemischen Verfahren, z. B. durch Bildung von Additionssalzen, die umkristallisiert und mit alkalischen Mitteln zersetzt werden, gereinigt werden.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Die mit (K) bezeichneten Schmelzpunkte wurden mit dem Kofler-Block bestimmt, während die mit (Kap) bezeichneten Schmelzpunkte mit Hilfe von Kapillarröhrchen ermittelt wurden.
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und 7, 5g 1- (Pyrimidin-2-yl)-piperazin in 400 ml Äthylacetat bei einem Wasserstoffdruck von : s 5 bar in Gegenwart von 4 g Palladium-auf-Aktivkohle (die 5% Palladium enthält). Die Temperatur wird während der gesamten Hydrierung, die im Verlaufe von 11/2 h durchgeführt wird, bei 80 C gehalten. Nach Beendigung der Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und extrahiert das Filtrat mehrfach mit einer 1 n Methansulfonsäurelösung.
Man wäscht die saure Lösung mit Äther und macht dann mit überschüssigemKalium- carbonat alkalisch. Man extrahiert die in dieser Weise erhaltene Base mehrfach mit Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt und dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Dann verdampft man den Äther und kristallisiert denRückstand (8g) aus 20ml Äthanol um. Man erhält schliesslich 5g 1- (Cumaran-5-yl-methyl)- - 4- (pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von weissen Kristallen, die bei 1020C (K) schmelzen.
Beispiel 2 : 1- (Cumaran-5-yl-methyl)-4- (thiazol-2-yl)-piperazin
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Man hydriert eine Lösung von 7, 4g 5-Formylcumaran (Siedepunkt/12 mm Hg : 143 bis 145 C, n = 1, 597) und 7,6 g 1- (Thiazol-2-yl) -piperazin in 400 ml Äthylacetat bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar in Gegenwart von 4 g Palladium-auf-Aktivkohle, die 5% Palladium enthält. Während der gesamten Dauer der Hydrierung, d. h. während 1 hund 30 min, hält man die Temperatur bei 80 C. Nach Beendigung der Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und extrahiert das Filtrat mehrfach mit einer 1 n Methansulfonsäurelösung.
Man wäscht dann die saure Lösung mit Äther und macht schliesslich mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert die in dieser Weise erhaltene Base mehrfach mit Äther. Dann vereinigt man die Ätherextrakte und trocknet sie über Kaliumcarbonat. Der Äther wird schliesslich verdampft und der Rückstand aus 20 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält schliesslich 5 g 1- (Cumaran-5-yl-methyl) -4- (thiazol- - 2-yl)-piperazin in Form von Kristallen, die bei 950C (K) schmelzen.
Beispiele 3 bis 36 : Die Derivate der allgemeinen Formel (I), deren Substituenten und Schmelzpunkte in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind, erhält man nach den in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Verfahrensweisen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere anti-Parkinson-Eigenschaf- ten, periphere vasodilatorische Eigenschaften, antihypertensive Eigenschaften und schwangerschaftsverhütende Eigenschaften, so dass sie als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, der peripheren Gefässstörungen, der Hypertension und zur Verhütung von Schwangerschaften verwendet werden können.
Die Toxizität der Produkte ist gering, wobei die an der Maus durch intraperitoneale Verabreichung bestimmte DL50 zwischen 100 und 715 mg/kg variiert.
Die neuroleptischen Eigenschaften wurden durch die an der Ratte und der Maus beobachteten Modifia tionen der Stereotypie, der Motorik und der Erregung untersucht.
Bei der Maus beträgt die mittlere wirksame Dosis bei intraperitonealer Verabreichung etwa 100 mg/kg.
In dieser Dosierung beobachtet man eine Verminderung der Motorik und des Tonus.
Die Bestimmung der Erregungszustände und der Stereotypien erfolgte unter Anwendung der Methode von Quinton und Halliwelle (Nature 200, Nr. 4902,178, [1963]).
Bei intraperitoneal verabreichten Dosierungen von 20 bis 80 mg/kg beobachtet man im Verlaufe bis zu 3 h bis zu 266 und im Verlaufe von 5 h und 30 min bis zu 419 Erregungsbewertungen.