AT236381B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

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   sie z. B. mono- oder dialkyliert werden. Die Alkylierung wird nach an sich bekannten Methoden vorgenommen. So kann durch Behandlung mit Formaldehyd/Ameisensäure das Dimethylamino-Derivat her- gestellt werden. Zur Alkylierung eignen sich auch Alkylhalogenide oder Dialkylsulfate. Wird die primäre Aminogruppe zuerst acyliert, z. B. acetyliert, und die Acylaminogruppe hernach mit geeigneten Redukdons mitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert, erhält man die entsprechenden Monoalkylderivate. 



  Durch Reduktion des Acetylaminorestes entsteht so ein N-Äthylderivat. Solche monoalkylierte Derivate können ihrerseits in Dialkylaminoderivate umgewandelt werden. 



  Die gebildeten Piperazinverbindungen stellen starke Basen dar, die meistens gut kristallisierbar sind. 



  Sie geben mit den gebräuchlichen Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder mit den gebräuchlichen organischen Säuren, wie z. B. Zitronensäure oder Weinsäure, kristallisierte, in Wasser leicht lösliche Salze. Da die neuen Verbindungen mehrere basische Zentren enthalten, können 1 bis mehrere Moleküle einer Halogenwasserstoffsäure oder einer andern Säure angelagert werden. Sind alle basischen Zentren protonisiert, so entstehen'Salze, deren wässerige Lösung stark sauer reagiert. Solche Salze sind für die therapeutische Verwendung wenig geeignet. Für die Herstellung therapeutischer Anwendungsformen sind deshalb die freien Basen oder solche Salze, worin höchstens zwei der basischen Zentren protonisiert sind, wie z. B. die Mono- oder Dihydrochloride, bevorzugt. 



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Piperazinverbindungen und ihre Salze besitzen tranquilisierende, den Blutdruck beeinflussende und den Appetit hemmende Eigenschaften. Sie können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, z. B. in Mischung mit einem für die. enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. 



  Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



  Beispiel 1 : 16, 2 g 1-Phenyl-piperazin werden in 50 ml Äthanol gelöst, 4 g Eisessig und 11 g 4-Vinyl-pyridin zugegeben und. während 24 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Einengen des Reaktiongemisches im Wasserstrahlvakuum wird der Rückstand mit 3 n-Natronlauge versetzt und nach einigem Stehen filtriert. Das nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd erhaltene Produkt ergibt nach zweimaligem Umlösen aus Isopropyläther 18 g 1-Phenyl-4- (ss-4-pyridyl-äthyl) -piperazin vom Schmelzpunkt 860. 



  Nach dem Lösen der Base in Aceton und Zugabe von alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion erhält man deren Trihydrochlorid, das nach dem Umlösen aus Alkohol-Äther bei 236-2380 schmilzt. Wird die freie Base in der zur Bildung des Dihydrochlorides benötigten Menge wässeriger Salzsäure gelöst, dann erhält man nach dem Einengen der Lösung und Aufkochen des Rückstandes mit Aceton das Dihydrochlorid in kristalliner Form. Es schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol-Äther bei 228-2300 unter vorherigem Sintern. Eine l'joigne wässerige Lösung des Dihydrochlorides besitzt einen pH-Wert von 5. 



  Nach den obigen Angaben lassen sich durch Kondensation von im Phenylrest entsprechend substituierten 1-Phenyl-piperazinen mit 4-Vinyl-pyridin die folgenden Piperazinverbindungen herstellen :    
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Schmelzpunkt <SEP> : <SEP> 
<tb> Base <SEP> Dihydrochlorid
<tb> 1- <SEP> (4-Chlorphenyl) <SEP> -4- <SEP> (8-4- <SEP> pyridyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> äthyl)-piperazin <SEP> 114-115 . <SEP> 234-236  <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (3-Chlorphenyl) <SEP> -4- <SEP> (ss-4-pyridyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> äthyl) <SEP> -piperazin <SEP> 550 <SEP> 210-2120 <SEP> 
<tb> l- <SEP> (2-Chlorphenyl)-4- <SEP> (ss-4-pyridyl- <SEP> 
<tb> -äthyl)-piperazin <SEP> 65-660 <SEP> 230-2320 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (4- <SEP> Methylphenyl)-4- <SEP> (394-pyridyl- <SEP> 
<tb> -äthyl)-piperazin <SEP> 920 <SEP> 217-2190 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (4- <SEP> Methoxyphenyl) <SEP> -4- <SEP> (8-4" <SEP> ;

   <SEP> pyridyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> äthyl) <SEP> -piperazin <SEP> 1090 <SEP> 2150 <SEP> 
<tb> 
 

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 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Schmelzpunkt <SEP> : <SEP> 
<tb> Base <SEP> Dihydrochlorid
<tb> 1- <SEP> (2-Methoxyphenyl)-4-(ss-4-pyridyl- <SEP> 132-134 
<tb> - <SEP> äthyl) <SEP> -piperazin <SEP> 92- <SEP> 930 <SEP> (Hydrat)
<tb> 1- <SEP> (4-Hydroxyphenyl)-4- <SEP> (ss-4-pyridyl- <SEP> 90-92  <SEP> 
<tb> - <SEP> äthyl)-piperazin <SEP> 183  <SEP> (Hydrat)
<tb> 1- <SEP> (4-Nitrophenyl)-4-(ss-4-pyridyl- <SEP> 250 
<tb> - <SEP> äthyl) <SEP> -piperazin <SEP> 149, <SEP> 50 <SEP> (Zersetzung)
<tb> 1- <SEP> (2-Nitrophenyl)-4-(ss-4-pyridyl- <SEP> 165-167 
<tb> - <SEP> äthyl)-piperazin <SEP> (Monohydrochlorid) <SEP> 
<tb> 
 
1-(4-Hydroxyphenyl)-4-(ss-4-pyridyl-äthyl)-piperazin wird hergestelt aus   1- (4- Methoxyphenyl) -   -4-(ss-4-pyridyl-äthyl)

  piperazin durch Behandlung mittigem wässerigem Bromwasserstoff während 1 h bei Siedehitze, nachfolgendes Einengen, Alkalisch-Stellen, Filtrieren, Trocknen und Umlösen aus Essigester. 



   Beispiel 2 : 5 g 1-Phenyl-piperazinund3, 5g 2-Vinyl-pyridin geben   nach Lösen   in 20ml Äthanol, Zugabe von 2 g Eisessig und 6stündigem Kochen, Einengen und Alkalisch-Stellen mit Natronlauge 4,5 g basische, chloroformlösliche Anteile. Zwecks Kristallisation nimmt man den Rückstand in Isopropyläther auf und engt die Lösung etwas ein. Das   l-Phenyl-4- (ss-2-pyridyl-äthyl)-piperazin   schmilzt bei 61 ; sein Trihydrochlorid, das nach den Angaben in Beispiel 1 bereitet wurde, schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol-Äther bei   196-1980 ; Dihydrochlorid :   Schmelzpunkt 187-1880. 



   Nach den obigen Angaben lassen sich durch Kondensation von im Phenylrest entsprechend substituierten 1-Phenyl-piperazinen mit 2-Vinyl-pyridin die folgenden Piperazinverbindungen herstellen : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Schmelzpunkt <SEP> : <SEP> 
<tb> Base <SEP> Dihydrochlorid
<tb> 1- <SEP> (4-Chlorphenyl)-4-(ss-2-pyridyl- <SEP> 133-135 
<tb> - <SEP> äthyl) <SEP> -piperazin <SEP> 114-1150 <SEP> (Hydrat) <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (3-Chlorphenyl)-4-(ss-2-pyridyl-
<tb> - <SEP> äthyl) <SEP> -piperazin <SEP> 210-2120 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (2-Chlorphenyl)-4- <SEP> (8-2-pyridyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> äthyl) <SEP> -piperazin <SEP> 187-1890 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (4-Methylphenyl)-4- <SEP> (ss-2-pyridyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> äthyl) <SEP> -piperazin <SEP> 79- <SEP> 800 <SEP> 164-1660 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (4-Methoxyphenyl)-4- <SEP> (ss-2-pyridyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> äthyl)

   <SEP> -piperazin <SEP> 1060 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (2-Methoxyphenyl)-4- <SEP> (6-2-pyridyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> äthyl) <SEP> -piperazin <SEP> 51- <SEP> 520 <SEP> 190-1920 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (2-Hydroxyphenyl)-4-(ss-2-pyridyl- <SEP> 196 
<tb> -äthyl)-piperazin <SEP> (Trihydrobromid)
<tb> 1- <SEP> (4-Nitrophenyl)-4-(ss-2-pyridyl-
<tb> - <SEP> äthyl) <SEP> -piperazin <SEP> 156-1570 <SEP> 2030 <SEP> 
<tb> 
 
1-(2-Hydroxyphenyl)-4-(ss-2-pyridyl-äthyl)-piperazin wird hergestellt aus der entsprechenden Methoxyverbindung, wie in Beispiel 1 beschrieben. 



   B e i s p i e l 3 : 15,2 g 1-(4-Nitrophenyl)-4-(ss-4-pyridyl-äthyl)-piperazin werden in 500 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2,5 g eiger Palladiumkohle bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der benötigten Menge Wasserstoff wird die Lösung vom Katalysator befreit und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Alkohol gelöst und miteinem Überschuss an äthanolischer Salzsäure 

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 versetzt. Nach Zugabe von Äther bis zur Trübung fällt   1- (4-Aminophenyl) -4- (ss-pyridyl-äthyl) -piperazin   in Form des Trihydrochlorides spontan aus. Es wird aus   95% gem   Alkohol umkristallisiert. Man erhält 14,7 g Produkt, das sich unter vorherigem Sintern oberhalb   2700 zersetzt.   



   Beispiel 4 : 14, 8 g 1-(4-Aminophenyl)-4-(ss-4-pyridyl-äthyl)-piperazin werden in 50 ml Pyridin gelöst und mit 50   m1   Acetanhydrid versetzt. Nach kurzer Zeit fällt ein schwach rötlicher Niederschlag aus, der nach einstündigem Stehenlassen abgetrennt wird. Nach   zweimaligem   Umkristallisieren aus Methanol- Äther erhält man 14,2 g 1-(4-Acety6laminophenyl)-4-(ss-4-pyridyl-äthyl)-piperazin als schwach violett gefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt   213 .   



   14 g der erhaltenen N-Acetylverbindung werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in   50. m1 Äther zugetropft..   Nachdem man das Reak-   tionsgemisch   während 2 h bei 600 (Ölbad) gehalten hat, kühlt man ab, zersetzt den Komplex durch Zugabe von 10 ml konz. Natronlaugelösung, trocknet das Lösungsmittel über Pottasche und engt ein. Das gewünschte Amin kristallisiert nach Bespritzen   desoerhaltenen   braunen Rückstandes mit Aceton. Nach zweimaliger Umkristallisation aus   Methanol-Äther erhält   man das   1- (4-Äthylaminophenyl) -4- (ss-4-py-     ridyl-äthyl)-piperazin   als schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt   150-1510.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel : 
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