DE1695837A1 - Di- und Triphenylpropylpiperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Di- und Triphenylpropylpiperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1695837A1 DE1968S0114425 DES0114425A DE1695837A1 DE 1695837 A1 DE1695837 A1 DE 1695837A1 DE 1968S0114425 DE1968S0114425 DE 1968S0114425 DE S0114425 A DES0114425 A DE S0114425A DE 1695837 A1 DE1695837 A1 DE 1695837A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann, Dr. Ing. A.Weickmann
Dipl.-Ing. H.Weickmann, D1PL.-PHYS. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A/Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 27, DEN
MDHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 483921/22
SCIENCE UNION ET CIE., SOCIETE I1RANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE, Suresnes / Frankreich
Di- und Triphenylpropylpiperazine und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Die Erfindung stellt eine weitere Ausbildung der in
der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung
S 106 704 IVd/i2p) "beschriebenen Erfindung dar, welche zum Gegenstand Di- und Tri-1-phenylpropy!piperazine hat, welche in Stellung 4 mit gegebenenfalls substituierten Pyrimidyl- oder Benzopyrimidylgruppen substituiert sind. Nunmehr wurde gefunden, daß auch andere Gruppen außer Pyrimidylgruppen in der Stellung 4 der Di- und Tri-1-phenylpropylpiperazine sehr interessante neue Verbindungen darstellen.
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Gegenstand der Erfindung sind neue Di- und Triphenylpropylpiperzine der allgemeinen Formel I:
- C - CH0 - CH0 -H" N- Het (I)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, Het einen ungesättigten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern, der 1 bis 4 Stickstoffatome enthält sowie gegebenenfalls ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, der asu einem der folgenden Ringsysteme gehört, bedeuten»
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- Pyridin: —CTjI
- Pyridazin: χ Π
-Pyrazin:
- S-Triazin:
- Thiazols - Imidazol:
- Isoxazoli l~-~
- 1,2,4-Thiadiazoli
1,2,4-Oxadiazolt ? j
Ν—- 1ϊ
- Tetrazol:
NIf J ^
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Biese heterocyclischen Reste können mit einem oder mehreren niedrig-Alkylresten mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, mit einem Amino-, Monoalkyl- oder Alkylenaminorest der Formel -NHR"substituiert sein, worin R" einen niedrig-Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter Kette, einen Cyclopropylmethylrest oder einen Alkylenrest der lOrrnel -CH - CH = C - Z, worin X, Y und Z gleichzeitig
X Y
oder abwechselnd ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, bedeutet.
Unter anderem können X, Y oder Y, Z eine Polymethylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften und können als Arzneimittel verwendet werden, insbesondere zur Bekämpfung von Schmerz, Entzündungen und von Husten.
Die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Kondensation einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel II:
Het - Z1 (II)
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worin Het die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z'ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem tf-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III:
_ C - CH2 - CH2 - ¥1 4¥Ei (III)
worin R und R1 die obige Bedeutung zukommt.
Eine besonders günstige Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, in einem polaren Lösungsmittel zu arbeiten, welches unter den gewöhnlichen Alkoholen mit hohem Siedepunkt
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.6 _ 1895837
wie Butanol oder Isopentanol, den aliphatischen Sulfoxyden wie Dimethylsulfoxyd oder der Familie der aliphatischen Ν,Ν-disubstituierten Amide wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid gewählt wird. Vorteilhaft wird bei !Temperaturen zwischen 12o und 2oo° C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Umsetzung gebildete Bromwasserstoff säure oder Sulfonsäure gearbeitet. Als Säureakzeptor kann entweder das verwendete N-monosubstituierte Piperazin im Überschuss verwendet werden oder ein Alkali- oder Erdalkalisalz der Kohlensäure wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Calciumcarbonat oder auch eine tertiäre organische Base wie Dimethylanilin, Pyridin oder Triathylaain.
Gegebenenfalls ist es auch möglich, die Kondensation der gleichen Halogen-Verbindungen in Gegenwart eines Überschusses des gewählten N-mono substituierten Piperazine auszuführen, welches gleichzeitig die Rolle des Lösungsmittels und des Akzeptors für die gebildete Halogenwasserstoffsäure oder Sulfonsäure darstellt, und zwar bei Temperaturen zwisohen 12o und 2oo° C.
Die so erhaltenen neuen Verbindungen sind sohwaohe Basen und können in die Additions salze mit Säuren überführt
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werden und stellen insofern einen Teil der Erfindung dar. Diese Additionssalze können durch Einwirkung der neuen Verbindungen auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln wie beispielsweise Wasser oder den mit Wasser mischbaren Alkoholen erhalten werden. Als für die Bildung dieser Additionssalze geeignete Säuren können beispielsweise aus der Mineralsäurereihe die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Äthanoleulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und SuIfaminsäure Bowie aus der Reihe der organischen Säuren Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure usw. angeführt werden.
Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls nach physikalischen Verfahren wie Kristallisation und Chromatographie oder chemischen Verfahren wie Bildung der Additionssalze mit Säuren und Zersetzung derselben mit alkalischen Mitteln gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Die Schmelzpunkte wurden auf dem Kofler-Block unter dem Mikroskop bestimmt.
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Beispiel 1
1-(3' ,3',^'-Triphenyl-I'-propyl)-4-(2"-pyridyl)-piperazin
, J
(C6H5)3 - C - GH2 - CH2 - if γ - - -
Eine Lösung von 15,8 g 2-Brom-pyridin und 35,6 g 1-(3',3I,3I-Triphenyl-1'-propyl-piperazin) vom P.= 131° C in 1oo ml Di-P methylformamid wird in Gegenwart von 4o g Kaliumcarbonat 7 Std. auf 15o° C erhitzt.
Danach wird der gebildete Kaliumchloridniederschlag abfil-
n triert und das Lösungsmittel bei vermidertem Druck abgezogen.
Der so erhaltene ölige Rückstand wird in 2oo ml siedendem Äthanol gelöst. Aus der filtrierten Lösung scheiden sich beim Abkühlen 35 g Kristalle ab, die aus 25o ml Essigester umkrietallisiert werden und schliesslich 25 g 1—(3·»3f,3',-. Triphenyl-1'-propyl)-4-(2"-pyridyl)-piperazin vom P.= 148° C ergeben.
Nach Beispiel 1 wurden auch die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
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169583"
H1 R R· - C - CH. - CH0 - Ni nH - Het
^L 2 2 NL^/ 		—«!fjl
Nc Ex. C6H5 H Het , Mh-CH0-CH=CH0
XJ
2 °6Η5 H
3 C6H5 %>
4 C6H5 CH5(2)
5 C6H5 H -O
6 C6H5 CH, -O
7 C6H5 CH-,
^(2) 		Λ>χβ 209819/1121
ι
8 		C6H5 H
9
Bsp. Ri
! H
Het
C6H5
NH-CEL
-ή
CH,
6H5
ca.
C6H5
Ψ5
C6H5
C6H5
C6H5 C6H5
__L jL
KH-CH0-CH=CH0
1·-
2f J—
. °6Η5
V_!
2Ü3819/T12
R1
25 I
o 5
Het
27 C6E5 H
I 		f^y- MH-CH2-CH=CH2
—Un^
26 C6H5 H -V
29 C6H5 H -Λ ^
30 0A %) M^N
31 C6H5 CH3(2)
32 C6H5 H
33 C6H5 H - J^nJUM-CH3
34 C6H5 H J^JjJUHH-GH2-Ca=CH2
35 C6H5 H N—.
36 C6H5 H N .
-1 JJ
—MiEr
37 °6H5 H
36 C6H5 H N [
-Q
39 C6H5 H
40 C6H5 H K N
J *
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Bsp. R» R Het
41 H H
42 H H
Anm.: In der Spalte R geben die Numerierungen (2) und ί Stellung von R am Piperazinring an.
Die pharmakologisehe Untersuchung der erfindung : : .:Mßen neuen Verbindungen führte zu folgenden Ergebnissen:
Die akute Toxizität ist sehr gering und die p der Maus liegt zwischen 125 und 450 mg/kg bei intrapericonealer Verabreichung und zwischen 1000 und 4000 mg/kg oei Verabreichung.
Die Untersuchung der anaigetischen Wirksamkeit bei der Maus nach dem Verfahren der erhitzten Platte von v/oAlf wine Macdonald zeigt eine Verlängerung der Zeit bis zuia Ablecken der Pfote, die zwischen 25 und y 100$ schwankt bei Do. erungen zwischen 10 und 40 mg/kg intraperitoneal und 20 bis 100 mg/kg peroral.
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Diese bemerkenswerte analgetische Wirksamkeit läßt sich in gleicher Weise auch nach dem Verfahren von Randall und Sellito /"Arch.Int.Pharmacogyn.111,409-19 (1957)_7 a» der Hatte zeigen. Hierbei wird eine Erhöhung der Schmerzschwelle von mehr als 100$, und zwar oft bei geringen Dosen wie 10 mg/kg peroral festgestellt.
Die antiinflammatorische Wirksamkeit wurde nach dem ™ Garragen-Ödemtest von Winter CA. et al./'Proe.Soc.Exp.Biol. Med.III, 544-47 (1962)_7untersucht. Hierbei wurde eine 20 bis 30$ige Hemmung des Ödems im Vergleich zu nicht behandelten Kontrolltieren 3 Stunden nach der Behandlung mit Dosierungen von 20 bis 80 mg/kg der neuen Produkte festgestellt.
Bestimmte unter den neuen Verbindungen besitzen desgleichen auch eine erhebliche Antihustenwirksamkeit, die am Meerschweinchen gezeigt werden kann, welches Citronensäure- g Aerosol inhalieren gelassen wird./Modifiziertes Verfahren von Bickerman : Am.J.Med.Sc.228, 156 (1954)Λ7 Hierbei wurde festgestellt, daß 10 bis 30 mg/kg dieser Verbindungen peroral verabreicht die Zahl der heftigen Hustenanfälle der Tiere, die durch die Citronensäure hervorgerufen werden, um 50 bis 60$ verringern.
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-H-
Die oben beschriebenen pharmakologis ciien und toxikologischen Eigenschaften ermöglichen die Verwendung der neuen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere als Analgetika, Antiinflammatoria und Antitussiva.
Die Verabreichung kann in verschiedenen pharmazeutischen Formen erfolgen, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder trinkbare oder injizierbare Lösungen. Sie können mit geeigneten festen und flüssigen pharmazeutischen Trägern gegeben werden, beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Amidon, Gummiarabikum, Magnesiumstearat, Äthylcellulose usw..
Die angewandten Dosen können zwischen 10 und 100 mg je nach den verwendeten Verbindungen, der Indikation und der Verabreichungsweise schwanken. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
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Claims (1)

  1. - 15 PATENTANSPRÜCHE
    1. Di- und Triphenylpropylpiperazine der allgemeinen Formel I:
    R' - G - CH2 - CH2 - N N- Het (I)
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest und Het einen ungesättigten heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern bedeuten, wobei letztere einem Pyridin-, Pyridazin-, Pyrazin-, S-Triazin-, Thiazol-, Imidazol-, Isoxazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol oder Tetrazolring entsprechen und wobei diese heterocyclischen Reste substituiert sein können mit einem oder mehreren niedrig-Alkylresten mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einem Amino-, Monoalkyl- oder Alkylen-aminorest der Formel -NHR", worin R" einen niedrig-Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter Kette, einen Cyclopropylmethylrest oder einen Alkylenrest -GH-CH = C - Z
    1 I
    X Y
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    darstellen in dem X, Y und Z gleichzeitig oder abwechselnd ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X, Y oder Y,Z eine Polymethylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie die Salze dieser Verbindungen mit Mineralsäuren und organischen Säuren.
    2. 1-(3* ,3',3'-Triphenyl-1 f-pr-opyl)-4-(2"-pyridyl>-piperazin.
    3. 1-(3',3',3'-Triphenyl-1'-piperazin»
    4. 1-(3f,3*,3'-Tripheny1-1f-propyl)-4-(2"-pyrazinyl)-piperazin.
    5. 1-(3l,3l,3t-Triphenyl-1l-propyl)-4-(2»,5tl-dimethyl-311 pyrazinyl)-piperazin.
    6. 1-(3',3',3I-Tripheny1-1·-propyl)-4-(2 »-amino-3"-pyrazinyl)-piperazin.
    7. 1-(3',3I,3I-Tripheny1-1·-propyl)-4-(2»-thiazolyl)-piperazin.
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    8. 1-(3',3'-Diphenyl-1'propyl)-4-(6"-pyridazinyl)-piperazin.
    9. 1-(3',3'-Diphenyl-1'-propyl)-4-(2"-pyrazinyl)-piperazin.
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruoh 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel II:
    Het - Z' (II)
    in der Het die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z'ein Brom- oder Chloratom darstellt, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III:
    R R* - C - CH2 - CH2 - N KH (ill)
    in der R und R1 die obige Bedeutung zukommt, kondensiert wird.
    - 18 -
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    ■11. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird, welches unter den gewöhnlichen Alkoholen mit hohem Siedepunkt, den aliphatischen Sulfoxyden oder der Familie der aliphatischen Ν,Ν-disubstituierten Amiden ausgewählt wird, bei einer Temperatur zwisoh.en 12o und 2oo° C und in Gegenwart eines Akzeptors für die während der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure.
    12. Verfahren nach Anspruch 1o oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Akzeptor für die Halogenwasserstoffsäure überschüssiges N-monosubstituiertes Piperazin oder ein Alkalioder Erdalkalisalz der Kohlensäure oder eine tertiäre organische Base verwendet wird.
    13· Verfahren nach Anspruch 1o, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in überschüssigem N-monosubstituiertem Piperazin arbeitet, welcher gleichzeitig als Lösungsmittel und als Säureakzeptor dient.
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DE1695837A 1965-12-16 1968-03-05 Stickstoffheterocyclen enthaltende Di- und Triphenylpropylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1695837C3 (de)

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