NO122594B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av di- og trifenylpropylpiperazmer.

Den foreliggende oppfinnelse har til formål en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av di- og trifenylpropylpiperaziner med den generelle formel I: hvor R betegner et hydrogenatom eller et fenylradikal og Het betegner et heterocyklisk,umettet 5 eller 6-leddet radikal tilsvarende kjernene:

Disse heterocykliske radikaler kan være substituert med et eller flere lavere alkylradikaler med inntil 5 karbonatomer, med et amino-, eller alkylenaminoradikal med formelen:

hvor X, Y og Z samtidig eller alternativt betegner et hydrogenatom eller et metylradikal,

så vel som deres addis jonssalter med mineralske eller organiske syrer.

De nye derivater som er formålet for oppfinnelsen har viktige farmakologiske og terapeutiske egenskaper og kan av den grunn anvendes som medisiner spesielt for behandling av smerte, betennelse og hoste.

Disse nye derivater kan fremstilles ved kondensasjon av et halogenderivat med den generelle formel II: hvor Het har foran angitte betydning og Z<1> betegner et klor-eller bromatom med et N-monosubstituert piperazin med den generelle formel III:

hvor R har foran angitte betydning.

Den mest hensiktsmessige iverksettelse av denne fremgangsmåte består i å arbeide i en polar opplosnirig valgt blant de vanlige alkoholer med hoyt kokepunkt som f.eks. butanol eller isobutanol, de alifatiske sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd eller som horer til familien med alifatiske, N,N-d<p>bbeltsubstituerte amider som f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid. Det er fordelaktig å arbeide ved temperaturer som ligger mellom 120 og 200°C i nærvær av en hydracidakseptor laget i lopet av reaksjonen. Denne hydracidakseptor.kan enten være den valgte N-monosubstituerte piperazin anvendt i overskudd, eller også et alkali- eller jordalkalisalt av karbonsyre, slik som bikarbonat og natrium- eller kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat eller også en organisk, tertiær base, slik som dimetylanilin, pyridin eller trietylamin.

Man kan også hvis man onsker det, utfore kondensasjonen av disse samme halogenderivater under nærvær av et overskudd av den valgte N-monosubstltuerte piperazin, som samtidig spiller rollen som opplosningsmiddel og akseptor for den dannede hydracid ved temperaturer mellom 120 og 200°C.

De nye derivater man får på denne måte, og som er svake baser, kan overfores til addisjonssalter med syrene og utgjor i denne forbindelse en del av oppfinnelsen. Disse addisjonssalter kan fås ved påvirkning av de nye derivater på syrene i hensiktsmessige opplosningsmidler som f.eks. vann eller alkoholer som kan blandes med vann. Som eksempler på syrer som kan anvendes for dannelse av disse addisjonssalter, kan i mineralserien nevnes: hydrokloridsyre, hydrobromidsyre, metansulfosyre, iso-tiosyre, svovelsyre, fosforsyre, sulfaminsyre. I den organiske serie kan nevnes: eddiksyre, propionsyre, tartransyre, sitron-syre, oksalsyre, benzosyre etc... • Disse nye derivater kan eventuelt renses ved hjelp av fysiske metoder slik som krystallisering og kromatografi eller ved hjelp av kjemiske metoder slik som dannelse av tilleggssalter med syrer og dekomposisjon av disse ved hjelp av alkaliske påvirk-ningsmidler.

De folgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen.

Smeltepunktene er blitt bestemt under mikroskop ved hjelp av Kofler-metoden med oppvarmet platina.

EKSEMPEL 1

(trifenyl-3',3<1,>3' propyl-1<1>)-! (pyridyl-2")-^-piperazin.

Man oppvarmer i 7 timer ved 150°C en opplosning av 15,8 g brom-2- pyridin og 35,6 g (trifenyl-3',3',3' <p>ropyl-l')-l piperazin som smelter ved 131 C, i 100 ml dimetylformamid i nærvær av ^0 g kaliumkarbonat.

Ved utlopet av denne tid filtrerer man det bunnfall av kalium- . klorid som er dannet, og man fordamper opplosningsmiddelet under redusert trykk. Den oljeaktige rest man har fått, oppldses i 200 ml etanol ved fordampning. Den filtrerte opplosning avleirer ved avkjoling 35 g krystaller som man rekrystalliserer på ny i 250 ml etylacetat for endelig å få 25 g (trifenyl-3',3',3' propyl-l')-l (pyridyl-2")-^-piperazin som smelter ved l<1>f8°C.

Ifolge eksempel 1 har man fremstilt derivater hvis substituenter er forenet i den folgende oppstilling:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av di- og trifenylpropylpiperaziner med den generelle formel I:

   hvor R betegner et hydrogenatom eller et fenylradikal og

   Het betegner et umettet, 5 eller 6-leddet, heterocyklisk radikal

   tilsvarende kjernene for pyridin, pyridazin, pyrazin, triazin-S,

   tiazol eller et av disse heterocykliske radikaler substituert

   med et eller flere lavere alkylradikaler med inntil 5 karbon

   atomer, med et amino- eller alkylenaminoradikal med formelen: hvor X, Y og Z samtidig eller alternativt betegner et hydrogen- atom eller et metylradikal, så vel som deres addisjonssalter med mineralske og organiske syrer, karakterisert ved at man kondenserer et halogenderivat med den generelle formel II:

   hvor Het har foran angitte betydning og Z' betegner et kloratom

   eller bromatom, med et N-monosubstituert piperazin med den

   generelle formel III: i1

   hvor R har foran angitte betydning.