NO121663B

NO121663B -

Info

Publication number: NO121663B
Application number: NO166014A
Authority: NO
Inventors: M Laubie; M Ledouarec; M Canevari; M Regnier
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1965-12-16
Filing date: 1966-12-15
Publication date: 1971-03-29
Also published as: SE321682B; US3435036A; FI45974C; AT263788B; DE1620419A1; FR1505109A; OA02181A; NL6617743A; FI45974B; DK116363B; ES334316A1; FR6285M; GB1148378A; NL129219C; CH473136A; BE690742A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk aktive, disubstituerte piperazinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente piperazinderivater med den generelle formel I:

: hvor

-R er et hydrogenatom eller en fenylkjerne

-Het et heterocyclisk radikal med den generelle formel II eller

: III:

<:>forbundet med piperazinresten i 2- eller ^-stilling, og hvor X •

og Y er samtidig eller alternativt

; - et hydrogenatom

; - et halogenatom : - et hydroxy-radikal - et lavere alkylradikal med inntil 5 karbonatomer i i - et lavere alkoxyradikal med inntil 5 karbonatomer - et amino-, mono-alkyl- eller alkylen-amino- eller dialkyl-amino-radikal. ! I , • j j De nye derivater ifolge oppfinnelsen har fordelaktige farmako- \ \ logiske og terapeutiske egenskaper og kan derfor brukes som I legemidler, spesielt som analgetika og betennelseshindrende j midler. i

De nye derivater kan fremstilles ved kondensasjon av et halogenert derivat med den generelle formel: ; i hvilken Het har den ovenfor angitte betydning og Z er et klor-: eller brom-atom, med et N-mono-substituert piperazin med den ; generelle formel IV:

hvor R har den ovenfor angitte betydning.

Den beste måte for å utfore fremgangsmåten består i å la det

: ovenfor beskrevne halogenerte derivat reagere med et N-mono-substituert piperazin av type IV opplost i et polart opplosnings-middel- valgt blant vanlige alkoholer med hoyt kokepunkt, slik som butanol eller isopentanol, eller horende til gruppen av N,N-disubstituerte alifatiske amider, slik som f.eks. dimethyl- '; formamid eller dimethylacetåmid. Det er fordelaktig å arbeide ved temperaturer mellom 120 og 150°C i nærvær av et hydrogensyreopptagende stoff dannet i lopet av reaksjonen. Dette hydrogensyreopptagende stoff kan enten være det i overskudd brukte valgte N-monosubstituerte piperazin eller et alkali- eller jord-alkalisalt av karbonsyren, f.eks. natrium- eller kalium-bikarbon-at eller -karbonat, kalsiumkarbonat eller en organisk tertiær base, slik som dimethylanilin, pyridin eller triethylamin.

Man kan også, hvis onsket, utfore kondensasjonen av det halo generte derivat i nærvær av et overskudd av det valgte N-monosubstituerte piperazin, som samtidig virker som opplosnings-middel og som hydrogensyreopptagende stoff, ved temperaturer mellom 120 og l50°C.

De således erholdte nye derivater, som er svake baser, kan om-dannes til addisjonssalter med syrer, og de utgjor derfor en del av oppfinnelsen. Disse addisjonssalter kan erholdes ved innvirkning av de nye derivater på syrer i passende opplbsnings-midler, som f.eks. i vann eller med vann blandbare alkoholer. Som syrer som kan brukes, for dannelsen av disse addisjonssalter kan nevnes blant de mineralske syrer: saltsyre, brom-hydrogensyre, methansulfonsyre, isethionsyre, svovelsyre, fos-for syre, sulfamidsyre, blant de organiske syrer: eddiksyre, propionsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, oxal-syre, benzoesyre osv..

Disse nye derivater kan eventuelt renses ved hjelp av fysikal-ske metoder, f.eks. ved destillasjon, krystallisasjon, kromato-grafi eller kjemiske metoder, f.eks. ved dannelse av addisjonssalter med syrer og deres dekomponering med alkaliske midler.

De nye derivater og deres addisjonssalter ifblge oppfinnelsen har fordelaktige farmakologiske og terapeutiske egenskaper og de kan derfor brukes som legemidler, spesielt som smertestillende midler og som betennelseshindrende midler.

Deres toksisitet ble undersokt hos mus på intraperitoneal vei

og på oral vei. Det er funnet at den dodelige dose for $ 0% av forsoksdyr varierer mellom 75 og 500 mg/kg av peritoneal vei og mellom 500 og 3500 mg/kg av oral vei.

For å undersoke deres smertestillende aktivitet brukes metoden med heteplaten hos mus (Woolf og Mac Donald).

Man har konstatert en okning av persepsjonsterskelen for smerter som varierer fra 25 til.>100# med doser fra 10 til 80 mg/kg intraperitonealt eller oralt. For sammenligningens skyld kan oppgis kodeinfosfat, hvis smertestillende aktivitet er ^ 0% ved •+0 mg/kg intraperitonealt, og -dimethylamino-^-methyl-3'-difenyl-1,2-butanol-2-propionat (d-propoksyfen) med 2$% ved hO mg/kg intraoralt i samme forsoket.

Man har likeledes konstatert en kraftig betennelseshindrende aktivitet som vises ved inhibering av odem i rottelabber for-årsaket av carragenin (Winter, CA og andre, Proe: Soc.Exp. Biol. 111, 5kh (1962)). Denne inhibering varierer fra 20 til ^ >50% med doser fra 10 til ^0 mg/kg oralt. For sammenligningens skyld kan det angis at -butyl-<H>-'-difenyl-1,2-pyrazolidin-dion-3,5 (fenylbutazon) har en inhiberende aktivitet på 30% ved h- 0 mg/kg oralt i det samme forsok.

De ovenfor angitte egenskaper og den svake toksisitet tillater å bruke de nye derivater for menneske- og dyreterapi, spesielt for behandling av forskjellige smertefulle syndromer og betenn-elses -sykdommer .

Derivatene kan administreres i forskjellige farmakologiske for-mer i forbindelse med farmakologiske faste eller flytende binde-midler, som f.eks. destillert vann, glukose, laktose, talkum, gummi arabicum, magnesiumstearat, ethylcellulose osv..

De anvendte doser kan variere fra 50 til 500 mg ved oral, rek-tal eller parental administrering.

De folgende eksempler viser hvordan fremgangsmåten for fremstilling av derivater ifolge oppfinnelsen skal utfores.

Smeltepunktene ble bestemt med heteplaten av Kofler under mikroskopet.

Eksempel 1

( trif enyl- 3 ' , 3 ' , 3 ' - propyl- 1') - l-( pyrimidyl- 2") - tf- piperazin.

Man går ut fra 25 g (trifenyl-3',3',3'-propyl-1')-1-piperazin (kp. n x ^ =.227 -228°C) og 8,02 g kloro-2-pyrimidin opplost

i IfOO ml dimethylformamid, i nærvær av 19,3 g tort kaliumkar-bonat, og man oppnår etter 5 timers oppvarmning ved 135°C, 22 g (trifenyl-3 ' ?3 ' ?3 ' -propyl-11) -1- (pyr imi dyl-2") -^-piperazin, som smelter ved 130°C.

Utgangs-(trifenyl-3',3'?3<1->propyl-1<1>)-1-piperazin-dimethansul-fonat smp. l8<t>f-l87°C fremstilles ved innvirkning av trifenyl-3?3,3-propanol-l-tosylat på et overskudd av vannfri piperazin ved lkO°C.

Ifolge eksempel 1 fremstilles folgende derivater:

1. (dif enyl-3 1 ,3 '-propyl-11)-1-(pyrimidyl-^-")-^-piperazin, hvis fumarat-monohydrat smelter ved 233-237°C. 2. (difenyl-3<1>,3<1-p>ropyl-1<1>)-l-(kloro-5"-pyrimidyl-2")-^-piperazin, hvis methansulfonat smelter ved 25l°C. 3 . (dif enyl-3 ' >3 1 -propyl-1') -l-(methyl-lf "-pyrimidyl-2") -^-piperazin, som smelter ved 80°C. l+. (difenyl-3',3■-pro<py>l-1<1>)-l-(dimethyl-V',5"-pyrimidyl-2")-^-piperazin, hvis fumarat smelter ved 195 - 205 under dekomponering. 5. (difenyl-3 1 ,3 ' -propyl-1 •) -1- (dimethyl-^-'» ,6"-pyrimidyl-2") - ^-piperazin, som smelter ved 103-105°C. 6. (dif enyl-3 1 ,3 ' -propyl-1') -l-(methoxy-!+"-pyrimidyl-2") - h-piperazin, som smelter ved 88°C. 7. (difenyl-3 ' ,3 1 -propyl-1') -l-(methylamino-lf"-pyrimidyl-2") -

M—piperazin, hvis diklorhydrat smelter ved 175-178°C.

8 . (difenyl-3 ' ,3 ' -propyl-1') -l-(benzopyrimidyl-2") -^--piperazin, hvis diklorhydrat smelter ved 235-2<I>fO°C. 9. (difenyl-3 1 ,3 ' -propyl-1') -l-(benzopyrimidyl-1+") -^--piperazin,

hvis diklorhydrat smelter ved 230-235°C.

10. (difenyl-31 ,3 '-propyl-1') -l-(methyl-2"-'benzopyrimidyl-1+") --piperazin, hvis fumarat-hemihydrat smelter ved 167-170 C. 11. (trifenyl-3 ' ,3 ' ,3 ' -propyl-1') -l-(hydroksy-1+"-pyrimidyl-2") - ^-piperazin, hvis diklorhydrat-hydrat smelter ved 176-l80°C

under dekomponering.

12. (trifenyl-3' ,3' ,3 '-propyl-1')-l-(methyl-lf"-pyrimidyl-2")-^-piperazin, som smelter ved 128°C. i 13. (trifenyl-31 ,3' ,3 • -propyl-1') -l-(dimethyl-V' , 5"-pyrimidyl-2") -lf-piperazin, hvis fumarat smelter ved 190-200°C under dekomponering. ; lh. (trifenyl-3' ,3' ,3 ' -propyl-1') -l-(dimethyl-lf" ,6"-pyrimidyl-2")-^-piperazin, som smelter ved l<l>+0°C. 15. (trifenyl-3' ,3' ,3 ' -propyl-1') -l-(methoxy-lf "-pyrimidyl-2") - h-piperazin, som smelter ved 125°C. 16. (trifenyl-3 * ,3 ' ,3 ' -propyl-1') -l-(amino-1+u-pyrimidyl-2") -»f-piperazin, hvis dihydrat smelter ved 132-l<l>fO°C.

<:>17. (trifenyl-3' ,3' ,3 ' -propyl-1') -l-(amino-2"-pyrimidyl-1+") ->+-

\ piperazin, som smelter ved 188-190°C.

18. (trifenyl-3',3'>3<1->propyl-1')-l-(methylamino-<l>f"-pyrimidyl-2")-^--piperazin, som smelter ved 150-153°C. ! 19. (trifenyl-3',3',3'-propyl-1')-l-(dimethylamino-^"-pyrimidyl-i 2")-<>>+-piperazin, som smelter ved 115°C. 20. (trifenyl-3' ,3' ,3 '-propyl-1')-l-(allylamino-lf "-pyrimidyl-2")-V-piperazin, som smelter ved 151+-158 C.

21. (trifenyl-3 ' ,3 ',3 '-propyl-1')-l-(benzopyrimidyl-lf ")->+-

I piperazin, hvis diklorhydrat smelter ved 155-160°C.

22. (trifenyl-3',3',3'-propyl-1')-l-(methyl-2"-benzopyrimidyl-

• h")-^--piperazin, hvis fumarat smelter ved 205-210°C under dekomponering.

Claims

Analogi-fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente tera-j peutisk aktive derivater av disubstituert piperazin med den

generelle formel I:

hvor -R er et hydrogenatom eller en fenylkjerne -Het et heterocyclisk radikal med den generelle formel II eller III:

forbundet med piperazinresten i 2- eller ^--stilling, og hvor X og Y er samtidig eller alternativt: - et hydrogenatom - et halogenatom - et hydroxyradikal - et lavere alkylradikal med inntil 5 karbonatomer - et lavere alkoxyradikal med inntil 5 karbonatomer - et aminoradikal, mono-alkyl- eller alkylen-amino- eller dialkyl-amino-radikal, såvel som av deres addisjonssalter med mineralske eller organiske syrer, karakterisert ved at man kon- denserer et halogenert derivat med den generelle formel

i hvilken Het har den ovenfor angitte betydning og Z er et klor-. eller bromatom, med et N-mono-substituert piperazin med den generelle formel IV:

i hvilken R har den ovenfor angitte betydning. Anførte publikasjoner: Belgisk patent nr. 655.431