DD201901A5 - Verfahren zur herstellung neuer derivate von 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolin - Google Patents

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DD201901A5 DD81236333A DD23633381A DD201901A5 DD 201901 A5 DD201901 A5 DD 201901A5 DD 81236333 A DD81236333 A DD 81236333A DD 23633381 A DD23633381 A DD 23633381A DD 201901 A5 DD201901 A5 DD 201901A5
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I). Das erfindungsgemaesse Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel B - Het umsetzt. Die durch das erfindungsgemaesse Verfahren hergestellten Verbindungen sind als Regulatoren des kardiovaskulaeren Systems und insbesondere bei der Behandlung von Hypertension brauchbar.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf therapeutische Mittel, die neue Derivate von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolin sind. Solche Verbindungen sind als Regulatoren des kardiovaskulären Systems und insbesondere bei der Behandlung von Hypertension brauchbar.
Darlegung des Wesens und Merkmale der Erfindung
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
CH3O CH3O
He t
(D
333 2
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin "Het11 eine mit dem Piperazinring durch eines ihrer Kohlenstoffatome verbundene Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Triazinyl-Gruppe ist, die
gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten aus derGruppe C1-C4-AIlCyI, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Aryl,' Aryloxy, durch Aryl substituiertes C.,-C4-Alkyl, durch Aryl substituiertes C1-C.-Alkoxy, C1-C,-Alkylthio, Halogen
12 1
und -NR R substituiert ist, wobei R Wasserstoff oder
C1-C4-A^yI und R Wasserstoff, C -C^Alkyl, C3-C -Cycloalkyl, Aryl oder durch Aryl.substituiertes C1-C.-Alkyl
1 2 l 4
ist oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinylgruppe oder eine 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe darstellen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe 0, S und N enthaltend, oder die Gruppe "Het" gegebenenfalls durch eine einzelne 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl-Gruppe substituiert ist.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Vorzugsweise ist es Chlor.
Aryl, wie es in "Aryl" und "Aryloxy" verwendet wird, ist vorzugsweise Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe C -C4~Alkyl, C1-C4-AIkOXy und Halogen. Am meisten bevorzugt ist "Aryl" unsubstituiertes Phenyl.
"Het" ist vorzugsweise eine Pyrimidin-2-yl-, Pyrimidin-4-yl-, 1,3,5-Triazin-2-yl-, Pyridazin-3-yl- oder Pyrazin-2-yl-Gruppe, gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, wie zuvor für Formel (I) definiert, substituiert.
In Verbindungen, in denen "Het" durch Hydroxy substituiert ist, kann Tautomerie auftreten. Solche Tautomeren liegen
im Rahmen der Erfindung.
Die "6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe" ist' am meisten bevorzugt Morpholino.
Die bevorzugte Cycloalkylgruppe ist Cyclopentyl.'
Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioketten mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen können gerad- oder verzweigtkettig sein.
Die Gruppe"Het" ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe C-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, C.-C.-Alkyl-
12 1
thio, Halogen und -NR R substituiert , wobei R Wasser-
stoff oder C.-C.-Alkyl und R Wasserstoff, C1-C4-AIkVl,
12" Phenyl oder C-s-C^-Cycloalkyl ist, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom , an dem sie hängen, eine Morpholinogruppe bedeuten, oder die Gruppe "Het" gegebenenfalls durch eine einzelne 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl-Gruppe substituiert ist.
Die am meisten bevorzugten "Het"-Gruppen sind folgende:
a) 2- oder 4-Pyrimidinyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe C..-
C.-Alkyl,. C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy,
12 1
C1-C4-Alkylthio, Halogen oder -NR R , wobei R Wasser-
stoff oder Cj-C.-Alkyl und R Wasserstoff, C1-C.-Alkyl,
12 C3-C7-Cycloalkyl oder Phenyl ist oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Morpholinogruppe darstellen, oder 2- oder 4-Pyrimidinyl, substituiert durch eine einzelne 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl-Gruppe;
b) 1,3,5-Triazin-2-yl, substituiert durch 2 Substituenten
-A-
aus der Gruppe C1-C4-AIkOXy, Phenoxy und -NHR , wobei
R Wasserstoff oder C--C.-Alkyl ist;
c) 3-Pyridazinyl/ unsubstituiert oder substituiert durch einen Substituenten aus der Gruppe C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, Halogen und -N (C.-C4~Alkyl) und
d) 2-Pyrazinyl.
Die am meisten bevorzugten Einzelverbindungen sind solche, in denen "Het"
j- . N(CH ).Cyclopentyl N , —/ Λ · -< OPh Ν" -i OC2H )
X= OCH3 =J N NHC0H, -r^ · -C .„ CH3 / oder < N • N
OCH3 ~^ NHC2H5 ist.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche mit Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden und pharmazeutisch annehmbare Anionen aufweisen, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Succinat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat, Mesylat und p-Toluolsulfonat.
1) Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzen eines Chinazolins der Formel
—(in)
worin-Q eine leicht austretende Gruppe, wie Halogen, C.-C.-Alkoxy oder C.-C.-Alkylthio ist, mit einem Piperazin der Formel
hergestellt werden,"Q" ist vorzugsweise Cl.
Bei.meiner typischen Arbeitsweise werden die Reaktionskomponenten zusammen erhitzt, z.B. auf 70 - 150 C, vorzugsweise unter Rückfluß, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, für bis zu etwa 25 h, wobei die genaue Zeitspanne natürlich von der Art der Reaktionskomponenten und der angewandten Temperatur abhängt, wie dem Fachmann bekannt. Das Produkt kann dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.
Wenn die Verbindung (IV) in Form eines Säureadditionssalzes zugesetzt wird, wird vorzugsweise eine tertiäre Aminbase, wie Triäthylamin, zugesetzt.
Die Ausgangsmaterialien der Foremi (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Methoden analogen Methoden hergestellt werden, wobei
eine Reihe solcher Methoden in den Herstellungen 1 bis 9 veranschaulicht ist.
2) Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzen eines 2-Piperazinochinazolins der Formel
— CV)
mit einem Heterocyclus der Formel
Q-Het - (VI)
worin Q und Het wie für den Weg (1) sind, hergestellt werden. Q ist vorzugsweise Cl.
Die Umsetzung kann ähnlich der vorigen Methode erfolgen Ebenso kann das Produkt nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formeln (V) und (VI) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Methoden analogen Methoden hergestellt werden. ·
3) Manche der Verbindungen der Formel (I) können aus anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I), in
12 1
denen "Het" durch -NR R substituiert ist, wobei R
und R wie für Formel -(I) definiert sind, durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung, in der "Het" durch Halogen, (vorzugsweise Chlor) substituiert ist,
1 2 mit dem geeigneten Amin der Formel R R NH hergestellt werden. Im allgemeinen sind recht kräftige Reaktions-
bedingungen notwendig, d.h. Erhitzen der Reaktionskomponenten in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, au zu etwa 4 8 h.
n-Butanol, auf bis zu 180 C in einer Bombe für bis
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden,z.B. durch Umsetzen der freien Base mit der geeigneten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel, und Sammeln des anfallenden Salzniederschlags durch Filtrieren. Wenn nötig, kann das Produkt dann zur Reinigung umkristallisiert werden.
Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen der Formel (I) zeigt sich in ihrem Vermögen zur Senkung des Blutdrucks von bei Bewußtsein befindlichen, spontan hypertensiven Ratten und bei Bewußtsein befindlichen, renal hypertensiven Hunden bei oraler Verabreichung in Dosen bis zu 5 mg/kg.
1 Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt unter Berücksichtigung des gewünschten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Exzipientien wie Stärke oder Laktose enthalten, oder in Kapseln, entweder: allein oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen mit Aroma- oder Farbstoffen. Sie können parenteral, z.B. intramuskulär, intravenös -oder subkutan, injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die weitere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen.
Q
So liefert die Erfindung ein Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger aufweist.
Die Erfindung führt· ferner zu einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon zur Behandlung von Hypertension beim Menschen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dem Menschen zur Behandlung von Hypertension entweder oral oder parenteral, und zwar oral in Dosen etwa im Bereich von 1 bis 20 mg/Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), in einer einzigen Dosis oder in bis zu drei unterteilten Dosen, verabreicht werden. Intravenöse Dosen werden bei etwa 1/5 bis 1/10 der oralen Tagesdosis liegen. So liegen für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten die oralen Einzeldosen in Tabletten- oder Kapselform etwa im Bereich von 1/3 bis 20 mg der aktiven Verbindung. Schwankungen treten notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen, gewählten Verabreichungswege auf, wie dem Fachmann bekannt.
Die Erfindung führt ferner zu einem Verfahren zur Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, mit Hypertension, wobei dem Tier eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehm-.baren Säureadditionssalzes hiervon oder eines Arzneimittels, wie oben definiert, verabreicht wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter ver-
ansch sind:
anschaulicht, in denen alle Temperaturen in C angegeben
Beispiel 1
Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/ 4-(4-phenylpyrimidin-2-yl)-piperazino_7-chinazolin, Hemihydrat
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-chinazolin (3,44 g) und 2-Chlor-4-phenylpyrimidin (2,5 g) (J. Chem. Soc., 1951, 2328) in n-Butanol (250 ml) wurden 6 h auf Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das feste Produkt gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und zwischen Chloroform und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, die v/ässrige Schicht mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformschichten mit Wasser gewaschen, (über Na„SCO getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (5 g) wurde an Kieselgel unter Eluieren mit Chloroform und Chloroform/Methanol (97,5:2,5 Vol.) chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der anfallende Feststoff aus Dimethylformamid (DMF)/Diäthyläther kristallisiert, um 4-Amino-6 , 7-dimethoxy-2-/ 4-(4-phenyl-
pyrimidin-2-yl)-piperazino_/-chinazolin-Hemihydrat (2,28 g) , Schmp. 250 (Zers.) zu ergeben.
Analyse, %:
gef.:
ber. für C24H35N7O2.1
C 63,5; H 5,8; N 21,8 C 63,7; H 5,8; N 21,7
Die folgenden Beispiele erfolgten in der gleichen allgemeinen Weise wie nach Beispiel 1, in manchen Fällen wurde aber das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, und dann gereinigt, wie beschrieben. Andere Abwandlungen waren wie folgt: In Beispiel 4 wurde das Produkt aus der Chromatographie in Standardweise in das Dihydrochlorid umgewandelt, und zwar unter Verwendung von Chlorwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel. In Beispiel 5 wurde das Produkt aus dem gekühlten Reaktionsgemisch gesammelt, dann aus Äthanol umkristallisiert. In. den Beispielen 7, 8,14 und 18 erfolgte die Anfangsreaktion in Äthanol und in den Beispielen . 8 und 14 wurden die Produkte nach dem Chromatographieren in die Dihydrochloride umgewandelt. In Beispiel 10 wurde das Produkt aus der Chromatographie durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) (Waters prep. 500) weiter gereinigt. In den Beispielen 11 und 12 wurde nach dem Basischmachen und Extrahieren der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. In Beispiel 13 wurde das feste Produkt aus dem Reaktionsgemisch in DMF/Diäthylather aufgenommen und mit Wasser ausgefällt. In Beispiel 15 wurde das Produkt aus der Chromatographie mit Zitronensäure in einem geeigneten Lösungsmittel in das Citrat umgewandelt, aus Methanol umkristallisiert, basisch gemacht, dann mit Maleinsäure behandelt, und das Maleat aus Methanol umkristallisiert.
Beispiel Het Isolierte Form und Schmp. (berechnete Analyse, s Werte in h Klammern)
C H N
2 frei Base 57,1 6,0 25,1
202-203° (57,4 5,8 24,7)
3 Hemihydrat 61,6 5,6 20,5
191-192° (61,5 5,6 2C,9)
4 Öihydrochlorid 43,5 5,1 22,3
// ^ 2 \ H2O
X=J 245-248° (43,2 5,8 22,4)
Beispiel Het f OEb ι Isolierte Form und Schmp. Analyse (berechnete Werte C H 6,2 in Klammern) N
5 -j ~Λ / Fiydrochlorid 52,2 6,2 24,4
* 2 262-264° (52,2 6,2 6,4 24,3)
6 1/3 Äthanolat 225-226° 59,2 (59,5 6,4 24,9 24,7)
7 f reieBase 58,5 6,1 23,4
227° (58,4 5,6 23,8)
8 JDihydrochlorid 48,9 6,1 19,0
Hydrat (48,8 19,0)
265-269°
Het .CXlW,, Isolierte Form Analyse, % H Klammern)
Beispiel I und Sclmp. (berechnete Werte in N
C • 5,9
-/ N ~~' 5,9 23,2
9 f reiß Base 56,0 5,1 22,9)
194-195° (56,2 19,9
10 freie Base 61,9 5,2
6,7 20,0)
N-^1"2- 145-150° (62,0 6,7 30,8
11 K=< freieBase 55,1 5,6 30,8)
130-133° (55,5 33,4
12 freie Base 48,9 5,8
Hydrat. 33,6)
276-277° . (49,0
Beispiel Het Isolierte Form und Schmp. (berechnete Analyse,. Werte in % Klammern)
I C H N
13 -{Λ Hydrochlorid 46,9 5,7 23,1
Hydrat-.
225-226° (47,3 5,6 23,2)
14 N-Λ j λ Dihydrochlorid- 54,3 5,3 13,4
267-268° (54,1 5,1 18,4)
15, Dimaleat 55,3 5,2 ' 13,7
Hydrat
224-226° (54,9 5,5 13,9)
16 -4 \ freie Base 57,2 6,7 24,2
I M-ol EtOAt
Hemihydrat
187-188° (57,0 6,7 24,2)
Beispiel Het I Isolierte Form und Schmp. Analyse, % (berechnete Werte in Klammern) C H N
17 -/ V ! freie Base 263-265° 59,3 6,6 23,3 (59,3 6,4 23,1)
18 freie Base Hemihydrat 239-241° 58,5 6,4 . 22,8 (58,1 6,5 22,6)
19 freie Base 238-239° 54,9 5,5 23,4 (55,2 5,6 23,7)
236333 2
Beispiel 20
Herstellung von 4-Amino-6 , 7-dimethoxy-2-//. 4- (2-phenoxypyrimidin-4-yl)-piperazino_7-chinazolin~3/4-Hydrat
CU£
4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,8 g) und 2-Phenoxy-4-piperazinopyrimidin-Dihydrochlorid (1,2 g) wurden über Nacht unter Rückfluß in n-Butanol (50 ml) erwärmt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform/Methanol/gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (300 ml:100 ml:50 ml) verteilt. Die Chloroform/Methanol-Schicht wurde abgetrennt, (über Na3SO4) getrocknet, im Vakuum eingeengt, dann der Rückstand (1 g) an Kieselgel (85 g) chromatographiert. Die Säule wurde mit Chloroform/Methanol (100:0-^97,5:2,5) eluiert, geeignete Fraktionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, um 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/ 4-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-piperazino 7~chinazolin-3/4
20 zu ergeben (0,14 g), Schmp. 253-254
Analyse, %:
gef. :
ber. für C
24H35N7O3.
C 60,8; H 5,5; N 20,7. C 60,9; H 5,7; N 20,7.
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen allgemeinen Weise wie nach Beispiel 20 hergestellt, mit der Ausnahme, daß in manchen Fällen Triäthylamin im Reaktionsgemisch enthalten war, und weitere Abwandlungen waren wie folgt:
In Beispiel 21 wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand zwischen Chloroform/Wasser verteilt, der Feststoff gesammelt, mit Methanol zum Sieden erhitzt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde dann chromatographisch gereinigt. In Beispiel 22 wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methanol/ Diäthyläther kristallisiert; in Beispiel 24 lieferte das Abkühlen des Reaktionsgemischs4-Amino-2-dimethylamino-6,7-dimethoxychianzolin, gebildet aufgrund der unbeabsichtigten Gegenwart von Dimethylamin im Piperazino-Ausgangsmaterial. Die Mutterlaugen wurden wie im allgemeinen Beispiel behandelt, dann das Produkt aus der Chromatographie durch HPLC (Waters prep. 500) gereinigt und in Standardweise mit Maleinsäure in einem geeigneten...Lösungsmittel in das Maleat umgewandelt. In Beispiel 27 wurde das feste Produkt aus dem gekühlten Reaktionsgemisch gesammelt und aus DMF/Diäthyläther umkristallisiert. In Beispiel 23 wurde das feste Produkt gesammelt, aus Methanol umkristallisiert, dann in Standardweise mit Chlorwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel in das Hydrochlorid umgewandelt. In Beispiel 29 wurde das feste Produkt gesammelt und aus DMF. umkristallisiert. In Beispiel 30 wurde das Produkt aus der Chromatographie mit Maleinsäure in das Maleat umgewandelt, das aus Methanol kristallisiert wurde. In Beispiel 31 wurde das feste Produkt gesammelt, dann mit Diäthyläther gewaschen.
CH3?
.Beispiel Het OU Isolierte Form und Schmp. Analyse, - (berechnete Werte H l· in Klammern)
-< V C 5,3 N
21 -O W Dihydrochlorid 49,0 5,3 22,5
265-266° (49,1 5,8 22,3)
22 // Dihydrochlorid 46,2 21,8
\ / Dihydrat 6,2
255-265° (46,2 21,6)
5,4
23 freie Basei Hydrat 54,5 5'7 24,9
265° (54,5 24,7)
Beispiel Het I Isolierte Form und Schmp. Analyse, % (berechnete Werte in Klarrmern) CHN
24 Dimaleat Hemihydrat 203-204° 51,5 5,4 17,4 (51,6 5,4 17,2)
25 N~ ti /—λ freie Base 270-272° 62,8 5,6 21,2 (62,7 5,5 21,3)
26 freie Base 247-248° 59,1 6,6 22,7 (59,3 6,4 23,1)
27 ti-ft freie Base 285-287° 57,3 6,0 24,9 (57,4 5,8 24,7)
Beispiel Het Isolierte Form und Schmp. Analyse, % (berechnete Werte in Klammern) H H
I C 5,5 . 18,3
28 Dihydrochlorid 52,4
1? Hydrat 5,6 17,9)
266-268° (52,6 5,4 22,4
29 Hydrochlorid 50,6
S esquihydrat 5,9 22,8)
214-215° (50,2
N —\ 5,5 19,0
30 Maleat . 50,6
N=<^ Hydrat 5,8 19,0)
247-248° (50,8 5,6 24,5
31 _f \ Hydrochlorid 53,2 5,5 24,3)
« 291-293° (53,5
fo O I
Beispiel 32
Herstellung von 4-Αιαϊηο-6, 7-dimethoxy-2-/ 4- (6-hydroxy-
pyridazin-3-yl)-piperazino_7.-chinazolin
Triäthylamin (2,5 g) und 4-(6-Hydroxypyridazin-3-yl)-piperazin-hydrobromid (2,7 g) in n-Butanol (150 ml) wurden auf Rückfluß erwärmt, dann filtriert und 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (2,4 g) dem Filtrat zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt, dann 6 6 h bei Raumtemperatur gelassen. Das feste Produkt wurde gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen, dann in heißem Methanol (50 ml) aufgeschlämmt, filtriert und wieder mit heißem Methanol, dann mit heißem Isopropanol gewaschen. Eine Aufschlämmung des Produkts in wässrigem Methanol (Methanol: Wasser 1,3 Vol.) wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxid auf pH 12 basisch gemacht und mit Chloroform (100 ml), dann mit Chloroform/Methanol (95:5; 3x100 ml) extrahiert. Die' vereinigten organischen Schichten wurden (über Na„S0,) getrocknet und im Vakuum zu einem Feststoff (0,6 g) eingeengt. Die wässrige Fraktion wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und zu weiteren 1,6 g eines festen Produkts getrocknet, das bei dünnschichtchromatographischer Analyse mit dem ersten Feststoff identisch war. Die beiden
Feststoffe wurden vereinigt, dann aus DMF/Diäthyläther umkristallisiert und der anfallende Feststoff mit DiäthTblather, heißem Isopropanol und wieder mit Diäthyläther gewaschen, um 4-Amino-6 , 7-dimethoxy-2-i/ 4- (6-hydroxypyridazin-3-yl)-piperazino_/-chinazolin (1,3 g), Schmp. 296-297 , zu ergeben.
Analyse, %: gef. :
her. für C, OH_ ..N-O-,: 1 ο ζ Ί /o
C 55,9; H 5,7; N 25,2 C 56,4; H 5,5; N 25,6
Beispiel 33
Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/ 4-(6-chlorpyridazin
3-yl)-piperazino_7~chinazolin . ...
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolin (3,0 g), S-Chlor-ö-methoxy-pyridazin (3,96 g) und Triäthylamin (5,0 g) in n-Pentanol (210 ml) wurden 25 h auf.Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Chloroform und gesättigter wässri-
ger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht
WU 3
τι-!
ΥλΤ ^ c q r; ·
M ^-i. «J O O .
trocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (200 g) unter Eluieren mit Chloroform, dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert. Weitere Reinigung des Hauptprodukts durch HPLC unter Verwendung eines Waters 500 Prep. LC/Systems, Eluieren mit 6 % Methanol in Methylenchlorid bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 0,15 l/min, ergab 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-,/ 4-(6-chlorpyridazin-3-yl)-piperazino_7~chinazolin, das aus Methanol umkristallisiert wurde, Schmp. 269-270° (0,5 g).
Analyse, %:
gef. :
ber. für C,
C 5 3,7; H 4,9; N 24,2 C 53,8; H 5,0; N 24,4
Beispiel 34
Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-i/ 4-(2-chlorpyri-
midin-4-yl)-piperazino_7-chinazolin
4- Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-chinazolin (30,0 g), 2,4-Dichlorpyrimidin (17,3 g) und Triäthylamin (20,5 g) in Äthanol (1200 ml) wurden 3 h auf Rückfluß erwärmt. Der Feststoff, der sich beim Kühlen abschied, wurde abfiltriert, in heißem Isopropanol ... (500 ml) auf geschlämmt, filtriert und mit heißem Methanol gewaschen. Das Produkt wurde zwischen 5 % Methanol in Methylenchlorid und 10 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen , (über Na~S0,) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der anfallende Feststoff wurde in heißem Isopropanol aufgeschlämmt, filtriert und mit heißem Isopropanol gewaschen, um 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-^ 4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-piperazino_7~chinazolin (20 g), Schmp. 266°, zu ergeben.
Analyse, %:
gef. :
ber. für C.
C 53,75; H 5,0; N 24,7. C 5 3,8; H 5,0; N 24,4
Beispiel 35
Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-j/ 4-(2-morpholino-
pyrimidin-4-yl)-piperazino_/-chinazolin
CH3O
NH,
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/ 4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-piperazino_/-chinazolin (2,0 g) und Morpholin (1,1 g) in n-Butanol (150 ml) wurden in einer Bombe 19 h auf 160° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen 5 % Methanol in Chloroform und 5n Natronlauge verteilt. Die organische Schicht "wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, (über Na-SO^) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (20 g, "Kieselgel" 60 H) unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Kristallisieren aus Äthylacetat ergab 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/ 4-(2-morpholinopyrimidin-4-yl)-piperazino_7-chinazolin (0,8 g), Schmp. 232-3°.
Analyse, %
gef. :
ber. für C
22H28N8°3:
C 58,0; H 6,3; N 24,9 C 58,4; H 6,2; N 24,8
Beispiel
3 6
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-i/ 4-(2- {~N-cyclopentyl-N-methylamino}-pyrimidin-4-yl)-piperazino_7~chinazolin wurde ähnlich Beispiel 35 hergestellt, ausgehend von dem Produkt des Beispiels 34 und N-Cyclopentylmethylamin, aber es war eine Temperatur von 180° für 48 h erforderlich. Das Produkt wurde als Dihydrochlorid-Dihydrat charakterisiert, Schmp. 333-4°.
Analyse, %:
gef.: C 50,0; H 6,2; N 19,8.
ber. für C~ ,H,„NQ0o.2HCl.2H„0: C 50,3; H 6,7; N 19,5. Z 4 SZ ο Z Z
Beispiel
3 7
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/ 4- (2-N-methylanilinopyrimidin-4-yl)-piperazino_7-chinazolin, Schinp. 252-3°, wurde ähnlich Beispiel 35 hergestellt, ausgehend von dem Produkt des Beispiels 34 und N-Methylanilin.
Analyse, %:
gef. :
ber. für C 25H28N8°2:
C 6 3,4; H 6,0; N 23,8' C 6 3,5; H 6,0; N 23,7
Herstellung 1
Herstellung von 2-Phenoxy-4-piperazinopyrimidin
a) 2-Chlor-4-(4-formylpiperazino)-pyrimidin
1-Formylpiperazin (38,5 g) und Triäthylamin (34 g) in Äthanol (500 ml) wurden langsam zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dichlorpyrimidin (50 g) in Äthanol (2,5 £ ) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen
Phasen mit Chloroform extrahiert- Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na0SO.) qetrocknet, im Vakuum
ζ 4
eingeengt und der Rückstand zweimal aus Äthylacetat kristallisiert, um 2-Chlor-4-(4-formylpiperazino)-pyrimidin (24 g) , Schmp. 125-126°, zu ergeben.
Analyse, %:
gef. : C 47,5; H 4,8; N 24,4
ber. für C9H ClN4O: C 47,7; H 4,9; N 24,7.
Weitere 6,0 g Produkt wurden beim Einengen des Äthylacetats auf die Hälfte des Volumens und Kühlen erhalten.
b) 2-Phenoxy-4-(4-formylpiperazino)-pyrimidin-1/4-Hydrat
Phenol (2,07 g) v/urde zu einer Lösung von Natriummethylat (aus 0,51 g Natrium) in trockenem Methanol (20 ml) gegeben, dann das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Natriumphenolat-Rückstand in 1,2-Dimethoxyäthan (160 ml) wurde mit 2-Chlor-4- (4-formylpiperazino)-~pyrimidin (5,0 g) behandelt und 24 h auf Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Chloroform (50 ml) und Wasser (30 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte (über Na~S0.) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und der anfallende Feststoff aus Äthylacetat umkristallisiert, um 2-Phenoxy-4-(4-formylpiperazino)-pyrimidin-1/4-Hydrat (2,93 g), Schmp. 149-151°, zu ergeben,
Analyse, %: *·,
gef.: C 6 2,0; H 5,8; N 19,7.
ber. für C, ,.H1 cN.0o . 1/4H_0: C 62,4; H 5,8; N 19,4.
c) 2-Phenoxy-4-piperazinopyrimidin
2-Phenoxy-4-(4-formylpiperazino)-pyrimidin (2,6 g) in Methane (27 ml) und 2n Salzsäure (6,9 ml) wurden 24 h bei Raumtempere tür gelassen und dann auf einem Dampfbad 30 min erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, um 2-Phenoxy-4-piperazino-pyrimidin (1,5 g), spektroskopisch charakterisiert, zu ergeben,und direkt eingesetzt.
Herstellung 2
Herstellung von 2-Dimethylamino-4-piperazinopyrimidin., Dihydrochlorid-3/4-Hydrat
a) 2-Chlor-4-(4-formylpiperazino)-pyrimidin (5,0 g) und Dimethylamin (7,8 ml, 33 %ige Lösung in Äthanol) in Ätha nol (70 "ml) wurden 8 h auf Rückfluß erwärmt. Das Lösungs mittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Chloroform extrahiert und die vereinig
ten Chloroformschichten (über Na 'SO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat um— kristallisiert, um 2-Dimethylamino-4-(4-formylpiperazino)-pyrirnidin (2,7 g ), Schmp.' 116°, zu ergeben.
Analyse, %;
gef.: C 55,9; H 7,2; N 29,5.
ber. für C11H17N5O: C 56,1; H 7,3; N 29,8.
Dieses Produkt (2,5 g) in Methanol (31 ml) und 2n Salzsäure (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 2,25 h gerührt und dann auf einem Dampfbad 2,25 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, um 2-Dimethylamino-4-piperazinopyrimidin, Dihydrochlorid, 3/4-Hydrat, Schmp. 260-270°, zu ergeben.
Analyse, %:
gef..: C 41,0; H 6,9; N 24,0.
ber. für C10H7N5.2HCl.3/4H2O: C 40,9; H 7,0; N 23,9.
Herstellung 3
Herstellung von 2-Hydroxy-4-piperazinopyrimidin, Dihydro-
chlorid ' ....
2-Chlor-4-(4-formylpiperazino)-pyrimidin (5,0 g) in 2n Salzsäure (17 ml) wurde 2,25 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem Dampfbad: 2,25 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt und durch 6n Salzsäure (30 ml) ersetzt. Die Lösung wurde auf einem Dampfband 2,5h erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Dünnschichtchromatographie zeigte, daß die Umsetzung unvollständig war, und daher wur.de der Rückstand in konz. Salzsäure (30 ml) auf einem Dampfbad 3 h erwärmt und dann im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand kristallisierte aus Methanol und ergab 2-Hydroxy-4-piperazinopyrimidin, Dihydrochlorid (2,3 g) Schmp. > 250°.
Analyse, %:
gef. :
her. für C0H1 ,,N .0. 2HCl:
C 37,6; H 5,7; N 21,9 C 38,0; H 5,6; N 2 2,1
Herstellung 4
Herstellung von 4-Chlor-6-isopropoxy-pyrinaidin
OCH
Eine Lösung von Natriumisopropylat (hergestellt aus 0,77 g Natrium) in Isopropanol (230.ml) vzurde über 8 h, zu einer gerührten Lösung von 4,6-Dichlorpyrimidin (5,0 g) in Isopropanol (60ml) bei Raumtemperatur getropft. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Diäthyläther (3x70 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden (über Na^SO.) getrocknet und im Vakuum zu 4-Chlor-6-iosopropoxy-pyrimidin (4,4 g), ein Öl, spektroskopisch charakterisiert und direkt eingesetzt, eingeengt.
Herstellung 5 3-Isopropoxy-6-piperazinopyridazin
> His/
OCH
3-Chlor-6-piperazinopyridazin (4,0 g) (J. Med. Chem. 1963, 5_, 541) und Natriumisopropylat, hergestellt durch Zugabe von (0,7 g) Natrium zu trockenem Isopropanol (70 ml), wurden in einer Bombe 10 h auf 130 bis 140 erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid (300 ml) aufgenommen, und die anfallende Lösung mit (2 χ 50 ml) Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde (über Na„SO.) getrocknet und im Vakuum zu 3-Isopropoxy-6-piperazinopyridazin (3,3 g) eingeengt. Eine Probe in Äthylacetat wurde durch Behandeln mit Maleinsäure in Äthylacetat in das Maleat umgewandelt. Der anfallende Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 144-145°.·
Analyse, %:
gef.:
ber. für C1
' C 49,1; H 5,7; N 11,7. 2C4H4O4.1/2H2O: C 49,2; H 5,9; N 12,1
Herstellung 6
Herstellung von 4-(6-Hydroxypyridazin-3-yl)-piperazin,
Hydrobromid
HN
4-(6-Methoxypyridazin-3-yl)-piperazin (7,2 g) (J. Med. Chem. 1963, _5, 541) in 48 %iger Bromwasserstoff säure (140 ml) wurde 1,5 h auf 110 bis 120 erwärmt, über Nacht bei Raumtemperatur gelassen, dann eine weitere Stunde auf 120° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zweimal mit Isopropanol behandelt und zur Trockne eingeengt. Der anfallende Feststoff wurde mit Diäthyläther verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen, um 4-(6-Hydroxypyridazin-3-yl)-piperazin, Hydrobromid (11,2 g zu ergeben. Eine Probe wurde aus Äthanol urnkristallisiert, Schmp. 289-291°.
Analyse, %: gef. :
ber. für C0H1-N.0.HBr: ο Ί ζ 4
C 36,8; H 5,0; N 21,4 C 36,8; H 5,0; N 21,5
Herstellung 7
Herstellung von 4,6-Diäthoxy-2-piperazino-1,3,5-triazin
N-Ojo+CX
CCH
/ V Ν~~ζ
HM N-( W
a) 4,6-Dichlor-2-(4-formylpiperazino)-1,3,5-triazin
1-Formylpiperazin (5,0 g) in trockenem Aceton (28 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Cyanursäurechlorid (6,2 g) und Natriumbicarbonat (2,58 g) in trockenem Aceton (153 ml) bei -35 getropft.'..Das Reaktionsgemisch wurde 1,75 h bei -30 gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das vereinigte FiItrat und die Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der anfallende Feststoff wurde zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert, um in zwei Fraktionen 4,6-Dichlor-2-(4-formylpiperazino)-1,3,5-triazin (3,1 g) , Schmp. 163-165 , zu ergeben.
Analyse, %:
gef.: C 36,5; H 3,4; N .27,1.
ber. für CgH Cl2N5O: C 36,7; H 3,5; N 26,7.
b) 4,6-Diäthoxy-2-(4-formylpiperazino)-1,3,5-triazin
Eine Lösung von Natriumäthylat in trockenem Äthanol (hergestellt aus 1,76 g Natrium in 100 ml Äthanol) wurde zu einer gerührten Suspension von 2,4-Dichlor-6-(4-formylpiperazino) -1 , 3 , 5-triazin (10 g) in trockenem Äthanol (740 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser, verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, (über Na7SO4) getrocknet und im Vakuum zu einem Feststoff (7,2 g) eingeengt.-. Umkristallisieren aus Äthylacetat lieferte 4,6-Diäthoxy-2-(4-formylpiperazino)-1,3,5-triazin (6,6 g), Schmp. 106-108,5 ,
Analyse, %:
gef. : ber. für C-|2H19N5°3:
C 51,3; H 6,8; N 24,7; C 51,2; H 6,8; N 2 4,9;
c) 4,6-Diäthoxy-2-piperazino-1,3,5-triazin
Das Produkt aus b) (3,25 g) in Kaliumhydroxidlösung (1n, 20 ml) und Äthanol (30 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gelassen. Dann wurde weitere Kalilauge (20 ml) zugesetzt. Nach 45 min wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform (5 χ 30 ml) extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte (über Na2SO,) getrocknet und im Vakuum zu 4,6-Diäthoxy-2-piperazino-1,3,5-triazin (3,0 g), ein Öl,eingeengt. Das Produkt wurde spektroskopisch charakterisiert und ohne weitere Reinigung direkt eingesetzt.
Herstellung 8
Herstellung von 3-Phenoxy-6-piperazinopyridazin
ti-ti
V-Cl -+
J~\
Phenol (39,8 g) wurde mit einer Lösung von Natriummethylat in Methanol (hergestellt aus 0,7 g Natrium in 60 ml trockenem Methanol) behandelt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. 3-Chlor-6-piperazinopyridazin (4,0 g) wurde zu dem
anfallenden Gemisch aus Natriumphenat und Phenol gegeben und das Gemisch 10 h unter Rühren auf 125 — 130 erwärmt, Methylenchlorid (200 ml) wurde zu dem kalten Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung mit wässriger Natronlauge (3 χ 60 ml, 10 % ) gewaschen. Die organische Schicht wurde (über Na^SO,) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, durch "Hyflo" filtriert und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel ("Kieselgel H", 15 g) unter Elution mit Chloroform ergab 3-Phenoxy-6-piperazinopyridazin (2,0 g). Eine Probe, aus Äthylacetat als Hemihydrat umkristallisiert, hat einen Schmp. von 96-97 .
Analyse, %:
gef.: · C 63,1; H 6,2; N 21,4.
ber. für C1 ^E^5N4O.1/2H3O: C 63,4; H 6,5; N 21,1.
Herstellung 9
Herstellung von 4-Chlor-6-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-
hydroisochinol-2-yl)-pyrimidin
Natriumhydroxidlösung (80 ml, 1n) wurde zu einer Suspension von 6,7-Dimethoxy-1,2,3,^-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid in Wasser (20, ml) gegeben, dann 4,6-Dichlorpyrimidin (5,95 g), und_ das Gemisch 5 h auf einem Dampfbad erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, um ein.braunes Öl zu ergeben, das beim Stehen fest wurde. Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol, dann aus Isopropanol ergab 4-Chlor-6-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-pyrimidin (6,0 g). Eine Analysenprobe hat , aus Isopropanol umkristallisiert, einen Schmp. von 88-89°.

Claims (7)

  1. Erfindungsanspr.uch
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, wobei "Het" eine Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-Pyridazinyl- oder Triazinyl-Gruppe, über eines ihrer Kohlenstoffatome mit dem Piperazinring verbunden, ist, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe C1-C.-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Aryl, Aryloxy, durch Aryl substituiertes C. -C.-Alkyl, durch Aryl substituiertes C1-C4-AIkOXy, C1-C4~Alkylthio,
    12 ι 4 τ
    Halogen und -NR R substituiert ist, wobei R Wasserstoff oder C..-C4-Alkyl und R Wasserstoff, C.-C^^-Alkyl, C-.-C -Cycloalkyl, Aryl oder durch Aryl substituiertes
    1 ?
    C.-C4-Alkyl ist oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine 1-Pyrrolidinyl-Gruppe
    oder eine 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten, die gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe 0, S.und N enthält, oder die Gruppe "Het" gegebenenfalls durch eine einzelne 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl-Gruppe substituiert ist, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
    B-Het
    worin "Het" wie oben definiert ist,
    und entweder A eine leicht austretende Gruppe und B HN N-
    B eine leicht austretende Gruppe und A HN N- ist, woran
    sich gegebenenfalls folgende Stufen anschließen:
    a) Umwandeln einer Verbindung, in der "Het" durch Halogen •substituiert ist, in eine Verbindung, in der "Het"
    12 12
    durch -NR R substituiert ist, worin R und R wie oben definiert sind, durch Umsetzen mit einem Amin
    1 2
    der Formel R R NH, oder
    b) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzen mit einer nichttoxischen Säure.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß es mit Halogen, C.-C.-Alkoxy oder C1-C.-Alkylthio als leicht austretender Gruppe durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Herstellung von Verbindungen, in denen "Het" eine Pyrimidin-2-yl-, Pyrimidin-4-yl-, 1,3,5-Triazin-2-yl-, Pyridazin-3-yl- oder Pyrazin-2-yl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, wie in Punkt 1 definiert', ist, herangezogen wird.
  4. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Herstellung von Verbindungen, in denen die Aryl- und Aryloxygruppen jeweils Phenyl oder Phenoxy sind, beide gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe C.-C,-Alkyl, C.-C^-Alkoxy und Halogen substituiert, sind, herangezogen wird.
  5. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Herstellung von Verbindungen, bei denen "Het" unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe C1-C,-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, C1-C.-Alkylthio, HaIo-
    12 1
    gen und -NR R substituiert ist, wobei R Wasserstoff
    2
    oder C1-C4-AIkYl und R Wasserstoff, C1-C4-AIkYl, Phenyl
    12 oder C-.-C_-Cycloalkyl ist, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Morpholinogruppe bedeuten, oder wo die Gruppe "Het" gegebenenfalls durch eine einzelne 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl-Gruppe substituiert ist, herangezogen wird.
  6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Herstellung von Verbindungen herangezogen wird, bei denen "Het" ausgewählt ist unter
    a) 2- oder 4-Pyrimidinyl, unsubstituiert oder durch einen
    -χ-
    oder zwei Substituenten aus der Gruppe C..-C .-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, C1-C .-Alkylthio,
    12 1
    Halogen oder -NR R substituiert ist, wobei R Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl, und R2 Wasserstoff, C.-C.-Alkyl,
    12
    C3-C7-Cycloalkyl oder Phenyl ist, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatomen, an dem sie hängen, eine Morpholinogruppe bedeuten, oder 2- oder 4-Pyrimidinyl, substituiert durch "eine einzelne 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl-Gruppe;
    b) 1,3,5-Triazin-2-yl, substituiert durch 2 Substituenten
    2 aus der Gruppe C1-C-AIkOXy, Phenoxy und -NHR , wobei
    R Wasserstoff oder C.-C.-Alkyl ist,
    c) 3-Pyridazinyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen Substituenten aus der Gruppe C -C^-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, Halogen und -N(C. -C.-Alkyl)„ und
    d) 2-Pyrazinyl.
  7. 7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Herstellung von Verbindungen herangezogen wird, bei denen "Het" die folgenden Bedeutungen hat:
    N(CH^).Cyclopentyl
    XN
    OCH_
    W N-^e L· J N~N 2—n
    OCH. x NHCnH1.
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