PL136268B1 - Process for preparing novel derivatives of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinequinazoline - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinequinazoline Download PDF

Info

Publication number
PL136268B1
PL136268B1 PL1981234523A PL23452381A PL136268B1 PL 136268 B1 PL136268 B1 PL 136268B1 PL 1981234523 A PL1981234523 A PL 1981234523A PL 23452381 A PL23452381 A PL 23452381A PL 136268 B1 PL136268 B1 PL 136268B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
scheme
het
hours
Prior art date
Application number
PL1981234523A
Other languages
English (en)
Other versions
PL234523A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL234523A1 publication Critical patent/PL234523A1/xx
Publication of PL136268B1 publication Critical patent/PL136268B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis patentowy ojpuibiikowano: 88 03 15 136268 ["czTtelnTaT I U 1 f * i;\ ¦¦"¦ *. iv*4 | Int. Cl.3 C07D 403/14 A61K 31/495 Twórca wynalazku —-—- Uprawniony z patentu: Pfizer Corporation, Colon, Republika Panama z siedziba w Brukseli (Belgia) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-6,7-dimetoksy-2- -piperazynochinazoliny i iFraadroioteim wynalazku j-eist sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-amino-6,7-dimetoksy-2- -piperazynoclhitnaziolliiny, które isa srodkami tera¬ peutycznymi uzytecznymi jako regulatory ukladu sercowo-naczynliowego a zwlaszcza w leczeniu nad¬ cisnienia.Nowe zwiazki wytwarzialne sposobem wedlug wy¬ nialaiziku maja ogólmy wzór I i imoga imdec posiac dopuszczalnych fairmaceutycaniie, kwasowych soli addycyjnych, w którym-to wzorze 1 „Het" ozna- cza grupe piirymidynylowa, pirazynylowa, pirydazy- nylowa lub triazynylowa przylaczona do pierscienia piperazyny przez jeden z atomów wegla, przy czym giruipa „Het" ewentualnie jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej girupe Ci^C4 alikilowa, Ci^C4 alkoksylowa, hydroksylowa, fenylowa, fenoksylowa li grupe o wzorfze —iNR^R2, w którym R1 oznacza atom Wodoru lub grupe Ci^p4 ailkiiowa, a! R2 oznaicza atom wodoru, gnupe Ci—C4 alkilowa lub airylowa, albo R1 d R2 (tworza riaizeim z atomem azotu, do którego sa -przylaczane, giruipe morfolii- nowa, albo grupa ,Het" jest ewentualnie podsta¬ wiona pojedyncza grupa 6,7^dimetokisy-l;2,3,4-tetra- hydroiizoehinioMILowa-<2.„Aryi" oznacza kiorlzystnie fenyl dowoillnie pod¬ stawiony jednym lub dwoma podstawnikami wy¬ branymi! z grupy obejmujacej grupe Ci—C4 alkito- wa lub Ci—1C4 alkoksylowa ii altom chlorowca.„Het" jest korzystnie grupa piryimddynylowa-2, 20 25 30 pirym(idynyiowa-4, l,i3,5-tirdazynyd'Owa-2,, pirydazy- nylowa-3i lub pirazynyiowa-2 dowodnie podsitawio- na jedlnm Lub dwoma podstawnikami, poprzednio 'okreslonymi w odniesieniu do wzoru 1.Tautomeria moze wystepowac w zwiazkach, w których „Het" jest podstawiony igrupa hydroksy¬ lowa., Takie tautoniery imoiga byc równiez wytwa- rzaine sposobem wedlug wynalazku.- Lancuchy alkilowy lub :alkokisylowy o 3 lub 4 atoimiacih wegla moga byc proste lub 'rozgalezione.Grupa „Het" jest korizystnie niepoidstawiona lub plodstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej girupe alkilowa Ci—C4 alkilowa, Ci—1C4 alkoksylowa, hydroksydoi- wa, fenylowa, fenoksylowa i ' grupe o wzonze -nNR^2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci—C4 alkiliowa a R2 oznaczia atom wodoru grupe Ci^C4 alkilowa lub fenylowa albo R1 i R2 tworza nazem z atanem azotu, do którego isa przy¬ laczone, girupe moirfbliiruowa lub gnuipe „Het" jest ewentualnie podstawiona jedna. grupa 6,7-dimeto- ksy-1,2,3^^tetirahydrioizDchiinoldilowa-2.Nlastepujace grupy sa najkorzystniejszymi gru¬ pami „Het": podstawiiona jednym lulb dwoma poidstawnikami wybranymi iz gtrupy obejmujacej gr'upe Ci—C4 al¬ kilowa, Ci—C4 laillkolksylowa, hydroksylowa, feny¬ lowa, femolksydowa, Ci^C4 lalllkiiliotliolowa, atom chlo¬ rowca lub grupe o wzorze —1NRIR2, w którym R1 136 268136 268 20 25 30 ozniaciza altowi wodoru lob grupe Ci—C4 alkilowa a Ra OiznUaciaa atom wodoru, grupe C^C4 alkilowa, lubfenyiowa albo* R* li 1R2 tworza razem z atomem azioitu,jdo (którego isia przylaczone, grape morfolimo^ wa fliufb' 2- lub 4Hprrymidynyikwa podstawiona jedna 5 grupa 6,7-diimetoksy-l,2i,3.,4-teitoahyd^^^^ -2., (b) l;3,5^ri)azynyiowa-l2 podstawiona dwoma pod- stewntikajrnd: wybnainymi iz grupy obejmujacej gru¬ pe €1-^4 altooksylljowa, fenoksylowa ii grupe o 10 wzorze —NHR2, w którym R2 ozriaczia atom wodo¬ ru lub grupe. Gi—C4 alkilowa, (c) 3-plirydazynykwa oiepodistawiona lub pod- sltawiomia jednym podstawnikiem wybranym z gru¬ py obejmujacej grupe Cj—C4 alkoksyiowa, hy- 15 dnoksyHowa, fanyiiowa, fanioksylowa, atom chlo¬ rowca i grupe o wzorze —NJO±—C4 aikiil/2 i < (d) 2-pirazyinyiiowia.[Najkorzystniejszymi indywMuatoymii zwiazkami isa te, w których grupa „Het" oznacza grupe o wzo¬ mze 2,, 3 lub 4, pnzy czym Fen we wzorze 2 oznacza grupe fenyl/owa.Dopuszczalnymi; farinaceiutyicziiilie kwa^wymi so¬ lami addycyjnymi zwiazków wytwarzanych spos-o- bem wedlug wynalazku sa takie sode, które two¬ rza isie z kwaisów dajacych nietoksycznie kwaisowe sole addycyjne, zawierajace dopuszczalne farma¬ ceutycznie aniony, takie jak sole chlorowodorowe, bromowodoinowe, isiiarczanowe, wodórosiarczanowe, 'fosforowe lub gole kwasnych fosforanów, 'octanowe, maleinowe, fumarowe^ bursztynianowe, imleczainowe,. winianowe, cytrynowe, ^lukonowe, cukrzanowe, me- sylanowe i p-toluenosuilfonowe. iSposiobem wedlug wynalazku izwiazki o wzorze 1 wytwarza isiie przez reakcje ohinazoliny o wzorze " ' &,. w którym iQ oznacza1 latwo odsEczepialma grupe, taka jak chlorowiec, grupa Ci—C4 alkoksyiowa lub Ci^<^4 alkilotiolowa, z piperazyna o wzorze 6, w którym „Het" ma wyzej podane znaczenie.Q wie wzorze 5 korzystnie oznacza atom Cl.Weidiug typowego sposobu postejpowaniab reagen¬ ty ogrzewa sie razem, nip. w temperaturze 70— —lOO^C, korzyisltnie w tetmperaturEje wrzenia pod lahloidniiica zwrotna, w odpowiedniim rozpuszczal¬ niku, np. nHbutainiolu, prziez lokreis do okolo 25 go- dziin, z tym, ze doklaidny czas 'Ogrzewalnia zalezy oczywisciiie od aiodzaju reagentów ii zastosowanej temperatury, 00 dla znawców przedmiotu jest oczy^ wfetie, iPnodukt nastepnie oddziela sie i oczyszcza konwencjonalnymi ispoisobarnd.Jezeli zwiajzek o wzorze 6 jest dodawany w po¬ staci kwiafcowej isoM addycyjnej, to z korzyscia sttf- Tsuje islie trzecoorizejdowa zasade lamdnowa, taka jak itorójetylbaimtina, Wyjsciowe substancje o wzorze 6 sa albo zna¬ nymi zwiazkami albo moga byc. otrzymane metoda- • mli analogicznymi do tych, które sa'znane. Wiele z tych metod zilustrowano w przykladach XIV— -^Cfclll.Dopuszczalne farmaceutycznie, kwasowe sole ad¬ dycyjne zwiazków o wzorze 1 moga byc wytwarza¬ ne konwencjonalnymi metodami;, np, przez reakcje Jak w woHnej zasady z odpowiednim kwaisiem w obojet- przykla- nyim rozpuszczalLniiku organicznym i oddzielenie o- dzie XIII tlnzymanego osadu isolri przez filtracje. W zaleznosci 65 * io)d potrzeby, produkt w celu oczyszczenia go mo¬ zna nastepnie (riekrystaHiizowac.Aktywnosc N przectiwnadcfisniielniowa zwiazków o wzorze 1 wykazano ich zdolnoscia do obnizania ci¬ snienia krwi u sziczurów ze swiadoimym nadcis- iniiieniem samoiisitnym ii u psów ze swiadomym nad- cisnienliem nerkowym, jezeli .zwierzetom podaje siie douisltiruie dawki do !5 mg/kg.Próby prowaidzono, za wyjatkiem przypadków ozna'czonych w tablicy 1 gwiaizdka, na szczurach New Zelamd AS 10 wrodzonym nadcisnlieniu, którym dawki ileku podaiwatnio doustnie. W ipróbach oizna- iczonych w tablicy 1 gwiazdka uzywano szczurów Okaimoto SHR i takze podawania im lek doustnie, 'chociaz w tyoh przypadkach drugiego iozniaczenia aisniemiia diokolnywano po 4 Itó godzinach po po¬ daniu leku zamiast po -6 godlzdnach, jak w przy¬ padku Iszcziepu New Zealand. Wynliki prób podano w tablicy ii. Wartosc 'f/of óbniizaniia oisMenia krwa"" ' oiblicizano weidluig wzoru: "Rzeczywisty spadek cisnienna (ram) Cisnienie krwi przed podaniiem badanego zwiazku Zwiazek wytwo¬ rzony w przykla- (lub arna- Tablica 1 tyo| obnizenia Grupa cisnienia krwi „Het" w Dawka zwiazku mg/kg ^ ;1 lgo^ po 6 0 wzo- dzinie godzinach rae 1 40 45 50 55 1 (T II III XV ¦ lv . 171 jVIiI* VIII ;ix* \K* KI !XII iXIII ^ wzór 2 wzór 10 wzór 11 wzór 1-2 wzór 13 wzór 14 wzór 4 wzór 15 wzór 16 wzór 3 wzór 17 wzór 18 wzór 19 !3 6 5 5 5 3 5 3 t- 3 3 5 5 BI 4 19 40 10 7 9 20 39 110 1 22 1,1 7 - 10 5 124 28 22 illl 4 ipoi 41/2 godzinach a6 33 (po_4Va godzinach) 15 14 (po 4J/2 godzinach) 20 (po 41/? godzinach) 16 8 01 jak w przykla¬ dzie I wzór 20 m 21 (po 4V2 godzinach) wzór 21 2)8 26 (po 4V2 godzinach)5 136 268 6 Tablica 1 c.d. li jak w przykla- . dzie- XIII * jak w przykla¬ dzie XIII* jak w przykla¬ dzie I* jak w przykla¬ dzie I* 12 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 Z 3 3 3 3 4 7 31 21 16 5 1151 (po 4V2 godzinach) 33 (po 4*/i godzinach) 12 (po 4V2 godzinach) 28 (po 4V2 godzinach) Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moiga byc podawanie same, alie zazwyczaj po¬ daje sie je w (mieszaninie z inosWkiiem farmaceu¬ tycznym, dobranym w ralieznosci od zamierzonej drogi stosowanlia i standardoweij praktyki farmian ceutycznej. Nia przyklad, mozna podawaj Je do¬ ustnie w postaci tabletek zawierajacych takie roz- iczyniniki jak skrobia iuib laktoza laflibo w postaci eliksirów lub. zawiesllln zawierajacych srodki zapa¬ chowe lub barwlijace. Mozna podawac je pozajeli- towo, na przyklad domliiesniioiwo, doinaczyoiowp lub podskórnie-. Do podawandai pozaljelLitowego, najLepiej ¦stasuje sde je w postaci jalowego roztworu wodne¬ go, który moze zawierac iinine substancje rozpusz¬ czone, na przyklad taka (ilosc teoM igliikozy, która czyni ten roztwór fizotonioznyim.Kompozycje fairmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 luJb jego dopuszczalna farmaceutycznie, (kwasowa sól addycyjna zawiiieraijaca równiiez do- puszczalmy farmaceutycznie rozcienczalnik lub no¬ snik. nej w postaci kompozycji farmaceutyczne!j okreslo¬ nej poprzednio.Sposób wedlug wynalazku zilustrowany jest w nastepujacych przykladach, w których wazystkaje temperatury podane sa w °C.Przyklad I. Wytwarzanie 3/4 wodziamiu A- -arndinio^,7- ^/piperafeyno]clhlinazoliiny (schemat 1) 4-aminion2HchloriO-6,7^dlimieltoksiychifliJazóiliine (0,8 g) (wzór 7) i dwuchlorowodorej 4^iperazynopiryimidy- ny :(l,a g) (wzór 8) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w n-butanolu (50 ml) przez okreis nocy. Mieisizaniine odparowano nastepnie pod obnizonym oisniieniiem i pozostalosc poidzieiioino pomiiejdzy chloroiftorm^metalnoll/naisiycony, wodny roztwór weglanu sadu (300 ml: HOO ml : : 50 ml). Warstwe ichlorofior-mowotoetanioilowa od¬ dzielono, wysuszono (Na2S04), (odparowaino pod zmnijejisizonym cisnieniem a nastepnie pozostalosc (1 g) chroimatograiawano na zelu krzemionkowym ('95 ig). Kolumne eluowamo cMorofortmiemi-mietano^ lem (100 : 0—OT7,5 :2,5),, lOJdjpowiadnie frakcje pola¬ czono, odparowano pod obnizonym cisnlieoiem i otrzymana pozostalosc irekryistalizowano z etanolu, przy czyim otrzymano 4^amlino-6,7-diimetoksy-2-{4- -/2-fenoksiypirymidynolo^/^iper^ (wzór 9), 3/4 H^O, (0,14 g), temperatura topnienia 253^254°.Analiza % Znaleziono:. C 6)0,8 H 5,5 H 2)0,7 Obliczono: dla C24H25N7O3 • 3/4 H20 C 6A,9 H 5,7 H 210*7.Przyklady II—XII. Postepujac jak w przykladzie I, wytwarzano zwiazki podane w tablicy 2, z ta róznica, ze w pewnych prizypadlkacih do imieszaindny reakcyjnej dodawano trójetyloamiine, a inoe mo- dyfikacjie byly nastepujace: W przykladzie II imiieszandlne reakcyjna odparo¬ wywano, pozostalosc dzielono pomiedzy cMoroforni/ /wode, zbierano' cialo stale, gotowano z metano- lem, saczono ii przesacz odparowywano. Pozostalosc oczyszczono nastepnie metoda chromatograficzna.W przykladzie III miiesizandne reakcyjna odparowy¬ wano pod obnizonym cisnieniem* a pozolstalosc kry¬ stalizowano z metanolu eteru dwuetyiowego. W przykladzie V chlodzac mielstzaniine reakcyjna o- trzymiano 4^amiino^2- ohinazoline, która powstala na skutek niiezaimie^ rzonej obecnosci dimetyloaminy w piperaizynowym zwiazku wyjsciiowym. Roztwory macierzyste obra¬ biano jak w ogólnym [przykladzlila nastepnie pro¬ dukt z chromatografii oczyszczano metoda HPL*C i(Waters prep. 500) ii przeksztalcono W sól maleikio- wa w isltaindardowy sposób stosujac kwas maleino- wy w odpowiednim rozpuszczalniku. W przykla¬ dzie VIII staly produkt oddzielony z ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej rekrystalizowano z DMF/ /eter dwuetylowy. W przykladane IX staly produkt oddzdielano, rekrystalizowaino z mietanolu^, nastep- ndie przeksztalcano w sól chloriowodonowa w stan¬ dardowy sposób stosujac cMoirowodór w odpowied¬ nim rozpuszczalniku. W przykladzie X staly pro¬ dukt oddzielano i rekrystalizowaino w DMF. W przykladzie XI produkt z chromatografii prze* Zwiazek o wizcirze 1 lub jego dop'Usaczalna far- *0 maceutycznie, kwasiowa sól addycyjna w postaci kompozycji nadaje sde do stosowania w leczeniu nadcisnienia u ludzi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku unojga byc podawane liudziom w leczeniu nadcisnie- 45 nia na drodze idoustnej lub pozajelitowej, przy czym do^usitnie moga byc podawane w dawkach za¬ wartych w przyblizonym zakresie 1—&0 mg/dzien dla przecietnego doroslego paicjienta <70 kg), 'poda¬ wanych w jednej do 13 podzielonych dawek. Dawki 50 donaczyniiowe wymosza lofcolo 11/5 dio 1/10 dziennej dawki 'doustnej. Tiak wriec,, dla przeoietnegO' doro¬ slego pracjenita, ipojedyinoze dawki doulstne w ta- bldtkaich 'lub kapsulkach 'beda wynosily w przy- bliijslniiiu oid 1/3 do 2)0 mg aktywnego zwiazku. 55 Oczywiscie róznice beda wystepowaly w zalezno¬ sci od ciezaru i warunków leaziojniego pacjenta i szczególowej drojji podawania, która wybrano, co bedzie oczywiste dOa jznawcy zagaóMetnia.Kompozycje zawierajace zwiazek o- wzorze 1 lub 60 jego sól sa przydaitne ido leczenlia zwiierzat, jak rów¬ niez iudzi, cdieripliacych na nadcisnienie, który po¬ lega nia podawaniu zwierzetom przeciwnadcisnie- inrioweij diosci izwiazkiu o wzorze 1 lub jegto dopu- sziczalnej farmaceiutyczinie, kwalsiowej tsollli alddycyj- w 15 20. 25 30 35 40 45 50 55 60 15 20. 25 30 35 40 45 50 55 60136 268 ksztalcano w pól maieinowa slbosiujajc kwais maleimio- wy ii isól te krystalizowano z metanolu. W przykla¬ dnie XII s'taly produkt oddzielano' a, nastepnie prze¬ mywano eterem dwuietylowyim.Tablica 2 wizór 1 1 e (6 Nu- Iftier przy¬ kla¬ du Hot Wyod¬ rebnio¬ na po¬ stac i tempe¬ ratura topnie- inia Analiza P/o (wartosci teoretycznie w nawiasach) ti II wzór 10 dwu- idhlono- wodo- rek 265— ^66° 49,0 (49,1) 5,3 (5,3) III wzór 11 dwu- ChilorO- wodo- reik dwu- wo- dzian 2851— ^2G5° 46,2 (46,2) 5^ (6,2) IV wzór 12 zagada 3M wo- dzian 265° 54|,o (54,5) 5,4 05,7) V wizór IB diwna- male- dlnian pólwo- dzian 203— ^204° 51i,5 <5a-,6) 5,4 (5„4) IX wizór 16 N 22,5 (212,3) 211,8 (21,6) 24,9 (24,7) 17,4 (17,2) VI (VII (VIII wzór 14 wzór 4 wzór 15 zasada 270— —2172° zasada 347— —<248° izaisadai 285— H2870 62,8 (62,7) 59,1 (59,3) 57;3 (57,4) 5,6 <5(,5) 6„6 (6,4) 6,0 (5,8) 211,2 (21,3) 212,7 ' (23,1) 24,9 <24,7) dwu- wo- dzian 13/4 WOh dzian 266— —268° 52/,4. (52b6) 5y5 (5,6) i _ 118,3 (17,9) 10 15 20 tX wzór 3 chloro- wodo¬ rek pólto¬ rawo- dzian 214r- ^2115° 50,,6 (50,2) 5,4 (5i,9) 22,4 (22,8) XI wzór 17 malei- nian wo- dzian 247— ^248° 50,6 (50,8) 5,5 (5,8) K9,0 (1,9,0) XII wzór 18 chloro¬ wodo¬ rek 2191— -h293° 53,2 (53J5) 5|,6 (5,5) 24,5 (24,3) Przyklad XIII. Wytwarzanie 4^amdno-6,7- 25 Hdrijmetoksy-2H[4-/6nhydrolkisypiryidaKyiny!lio-i3/pipara- izyno]ohinajzoliny (schemat I2i) Trójietyloamiine 1(2,5 g) ii brormowodorek 4-/6^hy- droksypiiirydiazynylliOM3/plipeira'zyny i(2,7 g) (wzór 27) 30 w n^butianolu dl'50 nil) ogrzewano ido wrzenia' pod chlodnica izwrotna, nastepnie filtrowano li do prze¬ saczu dodano' 4HaiminoH2Hchlorio-6,7^diiim'eltoks5rchi- nazoline (2i,4 g) (wzór 26). Mieszanine ogrzewano pod chlodnilca zwrotna do wnziemia w ciagu 3 go- 35 dziln a nastepnie pozoistawiionio w temperaJturze po¬ kojowej ma 6© godzin. Oiddziielioinio staly produkt, który, przemyto eterem dwuetyliowym, nastepnie ziawiiesizoniO' w goracym metanolu (50 im!), przesa- icizioinio i iponiowniie przemyto goracym metanoleim 40 a niaistepmiie izopr,oparuoilem. Zawiesine produktu w wodnym nietanoiki (metanol: woda w stosunku ob¬ jetosciowym- 1,3) doprowadzono do zasadowego pH 112 rozcienczonym roztworem wodorotlenku amo¬ nu (95 : 5, 3 (X 10<0 ml). (Polaczone warstwy orgamiicz- 45 ne siuiszono (Nia^SC4) i odparowano pod zmniejszo- "nym cisnieniem otrzymujac cialo stale (0,6 g).Frakcje wodna przesaczono i przemyto cialo stale wlofda a po wyisiuszemiu otrzymano dialsze 1,6 g sta¬ lego produktu, który wedlug analizy meftoda chro- 50 maitografii cienkowarstwowej okazal isie identyczny z pierwszym produkteim istalym. Oba ciiala stale polaczono!, nastepnie rekirystaliiizowano z DMF/eter dwuietylowy i ioltrzymiane cialo isitale prizeimyto ete¬ rem dwuetyjlowym, gciracym izoipropanólem li po^ 55 mowniie eterem dwuietylowym otrzymujac 4-amino- -6,7-dimetiokisy-2i^[4-/6-hydroksypiiryidazynylo^3/pi- peraizyniiol^clhinazoline ,(1,3 g) (wzór 28), temperatu¬ ra topnienia 2196—297°. lAnailiza !%» 60 Zniailieziono: C 55,9 H 5,7 N 25,2 Obaiiiozono dla C18H2iN703: , C 56,4 H 5,5 N 25,6 (Nastepujace przyklady XIV—XXIII (ilustruja wy¬ twarzanie pewnych nowych zwiazków wyjscio¬ wych uzywanych w poprzednich przykladach. Wsszy- w stkie tempieraltury podane sa w °C.136 2 9 4 Pr z-ykl ad XIV, Wytwarzanie 2-fenoksy-4-pi- peraizynopirymddyny (isóhemat 3). iai): Wytwarzainie 2-chl'oro-4-/4i^fioirmylopipeirazyny/- pliryimlidyny '1-Formylopiperiaizyne <.3(8y5 g) (wzór 29) i ttrójety- 5 loa-mine (!34g) w 'etanolu (500 iml) dodano powoli do -mieszanego roztworu /2,4-dwuchioropirymidyny 1 (50 g) pokojowej. Calosc mieszano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 24 godzin a nastepnie odpa- 10 rowano pod obnizanym cisnieniem i' plozoistalosc podzielono pomiedzy chloroform li wode. Faze or- r gainiiczria przemyto wod'a i polaczone fazy organicz¬ ne ekstrahowano' chloroformena. Polaczone wyciagi chloroformowe suszono (Nta^SO^, odparowano' pod 15 obnazonym cisnieniem ii pozostalosc dwukrotnie kry¬ stalizowano iz octanu etylu, przy czym otrzymano' 2^hlori0'-4-/4-fcitrmylopiperiaizyno/pkymi^ (24 g) (wzór 3)1), temperaitura topnienia 1*25—l!2iC°C - Amalliza P/t ^ ^ 20 Znaleziono: ^ C 47j,5 H 4,8 N 24,4 Obliczono dila C^HnCHN^Ó: C 47,,7 H 4^9 N 24^,7 (a) Dalsze 6,0 g produktu otrzymano po odjpa- irowainiiu octanu etylu do polowy objetosci i ochlo¬ dzeniu tegoroztwbriu. 25 '(b) Wytwarzanie 1/4 Wodzianu 2-fenokisy^i-/4-foir- mylopiperiazyno/pirymiidyny - \ Do -roztrwoni imetainolanu sodu (z 0,5)1 g sodu) w sulohym metanolu (i20 mil) dodano fenol (2,07 g) a nastepnie rozpuszczalnik odparowano pod obniizo- 30 mym cisnieniem. Pozostaly fenolan sodu w 11,2-dwu- imetoiktsyetanie 1(1160 ml) /traktowano 2-c'hli0!ro-4-/4- -formyliopiperazyno^piryimlidyina (5,0 g) (wzór 311) i ogrzano pod chlodnica zwrotna do wrzenia w 35 ciagu !2'4 glodzin. Rozpuszozaimik odparowano pod - obnizonym oisniiiendiem i- pozostalosc dziellono po- mliejdzy chloroform (50 nuli) li wode (30 ml). Wiairstwe wodna ekstrahowano chloroformem i polaczone wy¬ ciagi cMiorofoirmowte suszono CNiafcSO^ i odparo*- wano ipoid obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rioz- 40 tarto z eterem dwuieitylowym d otrzymane cialo' 'stale rekrystadizOwano z ioctanu etylu, przy czym otrzymano !l/4 wadzian 2-fenoksy-4-/4-formy'liopipe- "nazynio/pirymiidyne (2,93 g) (wzór 3E), temperatura topnienia! 14&—1151°. 45 ¦" Analiza. |°/a Znaleziono: C 62,0 H 5,8 N 19,7 Obliczono dla Ci5H16N402 • 1^4 H20: v C 62t4 H 5,8 N 194. c) Wytwarzanie 2-Fen3ksy-4-pJiperazynopiryniidy- "50 ny^ 2-Fenolksy-4-/4-formyiopiperazynO'/piry.midyne (2,6 g) su solnego [(6,9 ml) pD,zoisitawlono w tempsraturze • pokojowej ma 124 godziny a nastepnie ogrzewano na 55 lazni parowej w ciagu 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem i pozosta¬ losc dwukrotnie rekrysdalizowaino z dzopropanolu otrzymujac 2-fenoksy-4-piperazynopiry;midyne (1,5 g) (wzór 13I3X, który charakteryzowano ispektrosko- 60 powo (i 'bezposrednio stosowano. ^ iPrzyklad XV. Wytwarzanie 3/4 wodzianu dwuclhlorowodorku 2-idimet'yloan-)4no^4-piperazyno- pirymidyny (schemat 4) a) — 2-C^loro-4/4-florniylopi 10 (5i,0 g) (wzór 3ll) ii dwiumetyloamiine (7,8 rnl, 33P/o roztwór w etanolu) w etanolu (70 nil) ogrzewano, do wrzemlia pod chlodnica zwrotna w ciagu,, 8 go¬ dzin. Rozpusizczalinik odparowano pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc poidziiel-onio pomiedzy chlo¬ roform i wode. Warstwe wodna ekstrahiowamo " dwukrotnie chloroformem i polaczone warstwy chlo¬ roformowe suszono (Na2S04) ii odparowano pod ob¬ nizonym cisnieniem. Pozostalosc rekrysltalizowano z octanu etyGiu otrzymujac 2-dimetyloaimino-4-/4- -formylopiperazyno/ipiryniidyne (2,7 g) (wzór 34), temperatura topnienia M-60.Analiza f/t Znaleziono: C 55,9 H 7,2 N 29;5 Obliczono dla CnH^N^O: C 56,1' H 7i,3 N 29,8 Produkt ten J(2,5 g) w mfetainolu 1(31 ml) i 21N roztwór kwasu sollnego (8 ml) mieszano w Itempe- raiturize pokojowej w ciajgu 2 i 1/4 godlzdny a ma- istepnie ogrzewaino na-laiznii parowej w ciagu 2 i . liA4 godziny. Rozpuiszazaflindlk odparowano pod obnd- zonyim clislniieniem i pozostalosc kryis'talizowano z etainólu otrzymujac 3/4 wodziian dwuchlor-owodpr-kiu 2-idiniet34o-aimino-4rpiperaizynopiryimiidyny (wizór 36) o temperiaiturize topnienia 2160—270°.Analiza !°/o Znaleziono: C 41,0 H 6,9 N 24,0 Oblkizano dla C10H17[N^ • 2Ha.3/4 H2G: C 40,9 H 7,0 N 23,,9.Przyklad XVI. Wytwarzanie dwuchlorowodor¬ ku 2l-hydri3ksy-4-piperazynopirym(idyny 2-(^lo]lo^-/4-formylopipefl^azyno/plirymidyne (5,0 g) w 2IN roztworze kwasu sinego (|17 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 i li/4 godziny a nastepnie ogrzewaniom na lazni parowej w ciagu 2 i 1/4 godzliny. Rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisoienliem i zastapiono 6N roztworem kwasu solnego (30 ml). Roztwór ogrzewano na laz¬ ni (parowej w diagu 2 i 1/4 godziny a nastepnie od¬ parowano pod loibniizonyim cisnieniem. Ghromiaitogra- fia cienkiowarsitwowa wykazala,,, ze reakcja ciagle nie jest zakonczona d 'dlatego pozostalosc w stezo¬ nym kwaisiie solnym .((30 mil) ogrzewano .na lazni parowej w ciagu 3 godz)iin ia na)sltepnie odparowa¬ no pod obnizonym cisnieniem. Pozositalosc krystan lizow.ano z mietanodu otrzymujac dwuchlorowodo- rek 2-hydroksy^^piperazyniopirymidyny (2i,3 g), tem¬ peratura topnienia 250°.Analiza P/01 Znaleziono: C 37,6 H 5t7 N 21,9 Obliczono dla C8H40-2Ha: C 38,0 H 5,6 N 22,1 (Przyklad XVII, Wytwarzanie 4-chioro-6Tizó- propoksypirymidyny (schemat 5) Roztwór dzopriopanolanu stodu (otrzymany z 0,77 g isiodu) w izopropanolu ^30 nil) dodano kroplaimlii, w ciagu 8 goidzin do miesizanego roztworu 4,,6-dwu-' chloropirymiidymy (5,0 g) (wzór 36) w izopropanolu (60 ml) w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obnlizonym cisnieindiem. a pozosta¬ losc ro-zpusizczono w wodzie d ekisltra|iowano trzy- kroitnie eterem dwuetylowym <3'X)70 ml). Polaczo¬ ne wyciagi eterowe suiszono ()Na$Oi) \i odparowa¬ no pod obnizonymi' cisnieniem otrzymujac 4-dhloro^ -6-tizopropoksypdrymidynie '(4,4 g) (wzór 37) W posta¬ ci oleju, etoarakteryzowalnego spektroskopowo i u- zywana bezposrednio.136 268 11 12 Przyklad XVIII. 3-Izopropoksy-»6-.piperazyno- pirydazyina {schemat 6) 3-CWoro-6ipiperazynopLrydazyr]!e (4,0 g) (wzór 3i8) (J. Med. Gheim. 1983, 5, 541D i lizopropanolan sodui, otrzymany przez 'dodanie isodu (|0,7 g) do- su- 5 chego lizopropanoilu (70 ml, ogrzewano w bombie w temperaturze 113*0—"H4K0 Iw ciagu 110 godzin. Roz¬ puszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu (300 ml) i otrzymamy roztwór przemyto woda (2 X 50 10 mil). Wyciag organiczny suszono (Na^SC^) i odparo¬ wano pod obnizonym cisnieniem' otrzymujac 3-izo- priopokisy^-ptiperazynopiiryidazyinie (13,3 g), (wzór 319).Próbke w octainiie etylu przeksztalcono w malei- nian dzialajac kwasem maleilnowym" w octanie 1B etylu-. Otrzymany staly produkt rekrystaldzowanio . z etanolu i uzyskano zwiazek o temperaturze top¬ nienia 144^145°.Analiza P/& Znaleziono: C 49,1 H 5|,7 N 11,7 20 Obliczono dla CnHisN^O) • 2 O4HI4:• 1/2 H^O: C 49,2 H 5,9 N 12,1.Przyklad XIX. Wytwarzande bmomowodorku 4-/6Hhydroksypdrydazyinylio-3,/ipdiperazyny (schemat 7) 4-/6^Metokisypirydazynylo-3/piperazyne (7,2 g) (wzór 40) sie ibromowodorowym (140 ml) ogrzewano w tempe¬ raturze lliO—J12i0° w ciagu 1 ii 1^2 godziny), pozosta¬ wiono w temperaturze pokojiowej na moc la na- sitepnie ogrzewano w temperaiturze 1120° przez dal¬ sza godzine. Rozpuszczalnik odparowano pod obni¬ zonym cisnieniem a pozostalosc dwukrotnie trak¬ towano izopropanolem ii odparowano do sucha.Otrzymane cialo (stale roztanto z eterem dwuetyio- wymi, przesaczono i przemyto eterem otrzymujac bromoiwodiorek 4-/6-hyidrotasypi.rydazjmylo^3/pdpera- zyny z etanolu miala itemjperaltuire topouieniia 289—291°.Airnailiiza ?k Znaleziono: C !3j6J8 H 5,0 N 21,4 Obliczono dla CgH^^O • HBr: C 361,8 H 5,0 N 21,5. 25 30 35 40 Przyklad XX. Wytwarzanie 4,6^dLetoksy-2-pi- perazyno-l,3,i5-ftriiazyny (sdhemat 8) a) Wytwarzanie 4,6-Dwuchloro-2-/4^formyliopipe- 45 nazyno/-li,3(,5-tniazyna 1-Fioirmyiliopdiperazyne {5,0 g) (wzór 20) w suchym aceibonie {28 ml) dodano kroplami do miieszanej za¬ wiesiny cMorku cyjiarunowego {6„2 g) (wzór 42) i wodoroweglanu isodu tf2,58 g) w suchym acetonie 60 (153 ml) w temperaturze —36°. Calosc mieszano w temperaturze —30° W oiajgu 1 i 3/4 godzimy.Ulsunieto przez fiilltracje noerozipuszczafliny material i przemyto go acetonem. Polaczone przesacze i po- pluczki odparowano pod obnizonym cisnieniem i 65 pozostalosc riozpuiszczano w chlorku metylenu, prze¬ saczono i przesacz odparowano pod obnizonym cnr- snieniem. Otrzymane cialo 'sltale dwukrotnie re- krystiaiMzowano z octanu eftylu otrzymujac w dwóch frakcjach ^^Hd^uchloro-a-^-formylopiperazynio/- 60 -l^^tmiazyne <3),a g) {wzór 43), temperatura top¬ nienia 1(63^165°.Analiza: P/oj Znaleziono: C \36,5 H 5,4 N 1217,1 Obliczono dla C8H9ai^N50: - C 3A7 H 3i,5 N 26,7. « b) Wytwarzanie 4,6-iDietoksy-2-/4-formylopipera- zyino/-l.,Q,5-tniazyna . nu i wode* Oddzielono warstwe organiczna, prze¬ myto ja trzykrotnie woda, suiszonio i(Na2S04) i odpa¬ rowano pod lOlbnizonym-icisnieniem otrzymujac aia-^ lo stale i(7,2 g),. Rekrystalizacja z octanu etylu daje 4,6-dwuetoksy-2-/4-formyaopiperazyno/-l;^,5-trdazy- ne i(€|,6 (g) {wzór 44^, temperaitiura topnienia 1^)6— ^1108,5°.Analiza P/oi Znaleziono: C 5fli,3 H 6,8 N 2l4t,7 Oblilczono dal C^H^N^Os: C 60^ H 6,8 N 2i4j,9 c) Wytwarzanie 4,6-Dietoksy-i2'Hpd|perazyno-l,3k5- -triazyna \ (Produkt z czesci Rb) i(3,25 g) w roztworze wodo- rotlieinkiu potasu zositawiono w temperaturze pokojowej na 3 godzi¬ ny. Nastepnie dodania 'dalsza Mosc wodorotlenku potasu (20 ml). Po 45 imiinutach imieszanine reak¬ cyjna ekstrahowano chloroformem {5?X 30 ml) i po¬ laczone wyciagi chloroformowe isuisizono {Na^O^, odparowano pod oibnizonym cisnieniem ii otrzyma¬ no 4,6KJietoksy-2HpiperazynonlJ3i,^ {3,0 g) {wzór 45) w postaci oleju. Produkt ten cnatóktery- zowano spektroiskopowo i uzywano bezposrednio ibeiz dalszego oczyszczania.(Przyklad XXI. Wytwarzanie 3- iperazynopirydazyny (sclhemati 9) Fenol {3©,8 g) traktowano roztworem metanolami siodu w metianolu potrzymanym z 0,7 g sodu w 60 ml suchego metanolu) d rozpuszczalnik odparowano ipod obniizonym cisnieniem. Do otrzymanej miesza¬ niny fenolanu sodu i fenolu 'dodano 3Kihloro-€Hpli- ipenazynopirydazyne {4,0 g) (wzór 38) i mieszanine ogrzewano w tempemaiturze 1215—1130° tar ciagu 10 godzin mieszajac. Chlorek metylenu {200 ml) doda¬ no do ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej i roztwór przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu <3|X/60 ml,, UOfYoD. Wansftwe onganliczna suszono '{Na2|S04) .i odparowano ipod lotondizonym cdsruieniiem.Pozostalosc roizpu^zczono w izopropanolu, zadano weglem drzewnym, saczono przez „Hyiflo,, i odpa¬ rowano pod oibnizonym cisnieniem, Ghromatogra&y- wano pozostalosc rua zeflu krzemionkowym („Kiei- selgel H", 115 g„ eluowano cnloroformem i otrzy¬ mano 3-fenoklsy^-pipierazynoipirydazyne {2,0 g) (wzór 46)- Próbka rekryistalizowana z octanu etylu jako ipóLwodzian miala temperature topnienia 96— ^9f7°L Analiiiza Pk Znaleziono: C 6A1 H 6,2 N 21,4 Obliczono dla C14iHlfliN|0* ljftH^O: C 63,4 H a-5 N 21,1.Przyklad XXII. Wytwarzanlie 4-chloro-6-/6,7- -dimetotosy-l^^^^tetrahydi^zoeri^^ dyny Roztwór wodorotlenkiu sodu JflSO mi, IN) dodano do zawiesiny chlorowodorku 6i,7Hdimetokisy-li^,3,4- teitlraihydroizochiinoliny w wodzie (2K ml) a nastep- niie 4,6-dwuchloropirymiidyne {.5(,9i5 g) d (mieszanine te ogrzewano na lazni parowej w ciagu 5 godzin.Rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnie^ niemi otrzymujac brazowy 'oflieji, który .podczas slta- nia iprzechodzii w dalo sitale. Retorystalizacja z wod¬ nego etanolu a nastepnie iaopropanolu idaje 4-chlo-136 268 13 ro-6-/6,,7-dimetoksy-lt^,3,4-teta^ pirymidyne ^6,0 g). piróbka lanalityczna irekrysta^ ¦Roztwór etanolu sodu w suchym etanolu (otrzy- miainy z 7/76 g isodu w 1100 iml etanolu) dioidiamio kro¬ plami 'do mieszanej zawtieisiLny a^^diwuchloro-B-^- -foa^mylapdiperazyinjO'/-li,3|j5Jtri)azyiny {/10 g) (wzór 43) w suchym etanolu i(740 ml). Calosc miiieszano w temperaturze pokojowej (w diagu 6 gadzim. Rozpu¬ szczalnik odpairowano pod lobnlizonym cisnieniem a pozostalosc podzielono pomiedzy chlorek metyle- lizowana z iLzopiriopanoliu miala temperature top¬ nienia 83—89°.Analiza °/o Znaleziono: " C 59,1 H 5,8i N 14,1 Obliczono dla CisH^CIN^: C 08,$ H 5,3 N 13,7.Przyklad XXIII. Wytjwarzainie 4^mino-6,7-di- irtetolkisy-244-/2-imia^ zynolcMnazIoliiruy (isoheimiait 1'0).W ibomlbdle ogrzelwano 1(9 godzin, w temperaturze 160°C 4naiirri!no^6b7Kitaeto!ks^^ nyao-4/^piperazyoo]chinaizoline i(A0 g) (wzór 47) i miarfoline czalnik odparowano w prózmii, a pozostalosc podzie¬ lono pomiedzy 5P/« iroztwór mnetanolu w chlorofor- mie i 5N roztwór wodorotlenku sodu. Oddzielona warstwe organiczna przemyto woda, wysuszono (Nai2&04) i od|panowano w prózni. Pozostalosc dhno- maitogradtowajno na krlzeimionice (20 g„ („Kieselgel" 60 H, która eluowano dhlorofionmiem. Odpowiednie frakcje polaczono i odparowano w próznL Po kry¬ stalizacji z octanu etylu otrzymano 4-amkio-6,7-di- metoksy-2-[4-/2Hmorfolinopiirymiidynylo-4/piperazy- ne] ('0,8 g) (wzór 48) O' temperaturze topnienia 232-H2S30. 14 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-a- mino-OJ-dimetoksy^-piperazynochinazoliny o wzo- 5 rze 1, ewentualnie w postaci dopuszczalnych far¬ maceutycznie^ kwasowych soli addycyjnych, w któ¬ rym to wzorze 1 „Het" oznacza grupe pirymidyny- ' Iowa, pirazynylowa, pirydazynylowa lub triazyny- lowa przylaczona do pierscieniia piperazyny przez 10 jeden z atomów weglaD. przy czym grupa „Het" ewentualnie jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej grupe Ci—C4 alkilowa, Ci—C4 alkoksylowa, hydro¬ ksylowa femylowa. fenoksyliowa i grupe o wzorze 15 —NRlR2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci—C4 alkilowa, a R2 oznacza atom wodoru, grupe ICi—C4 alkilowa lub arylowa, albo R1 i R2 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone grupe morfolinowa, albo grupa ,„Het" jest *o ewentualnie podstawiona pojedyncza grupa 6„7-da^ metoksy-l^^^-tetrahydroizochinolLLowa^, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 5 w którym Q oznacza latwo odszcizepia/lna ,gru|pe, jpoddlaje siie reakcji z pi- - " peraizyna O' ogólnym wzorze 6„ w którym „Het" ma 25 wyzej podane znaczenie,, i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceutycznie, kwasowa sól addycyjna, przez reakcje z nietoksycznym kwasem. 30 (
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje, sie zwiazek o wzorze 5, w którym latwo odszczepialna grupe stanowi atom chlorowca;, gru¬ pa Ci—C4 alkoiksyiowa lub Ci—C4 aikiloitdolowa^ CH: ' NH2 OFen J M Wzór 1 N-N 1' VOCH(CH3)2 W2Ór2 War 3 Wibrk CH3°<^ * ^Y^ ^ /\/ CH3O ^Nv^Q TT ^N NH2 HN N-Het Wzór6 Wzór5136 268 CHoO CH30 oioX ¦ N; /OC6H5 NH2 HN N^On Wzór 8 Wzór 7 IO Wzór 9 Ws Schemci t 1 N w N Wzór 10 J N 3^2 /OH jf N Wzór 11 Wzór 12 N-N CH3 M y— CH3 W W Wzór 14 Wzór 13 N-N Wzór 15 Wzór 16 ,N< 2 3 f N N=< 0CH2CH3 Wzór 17 Wzór 20 ,.CH3 CH, OCH3 Wzór 21 !K CH3 /-N N-N Wzór 18 Wzór 19 J \ H, CH3 N Wzór 22 - J % N !*-\ N^CH3 N w N Wzór 23 Wór 24 Wzór 25CH30 136 268 Schemat 1 r-A . N-N HN N -f VOH Schemat 2 IM ^ N-N YN K VOH Wzór 27 •HBr N NH2 Wzór28 N^T Cl HN N-CHO + Z\-( N HCN N - Wzór. 29 /—\ N^° HN N-^ \| Wzór 33 Wzór 30 HCN7 N -C %W Wzór 31 vK3 Schemat 3 o hc-n n Wzór 31 Cl Wzór 32 N-^r-N CH, — HC—N N^7 N CH3 Wzór34 I hn n-< m N^~"3 CH; CH3 Schemat k a Wzór 35 f-\ Cl Cl Wzór 36 OC: Wiór 37 CH3 CH, Schemat 5 n-n HN N-C VCl N-N / HN H-i V0CH W Wzór 38 Wzór 39 CH3 Schemat 6 N-N /—\ N-N HN N-(7 V0CH3~— HN N-<7 VOH-HBr Wzór UQ Wzor M Schemat 7136 268 HN N-CHO Wzór 29 C2H5 O u r \ HCN N Wzór 44 CK7 N 9 N N Wzór 42 0CH2CH3 NCl KDH , NK HN OCH2CH3 Schemat 8 Wzór 45 0 M ,Cl -HCN N-( N ^^ N=< Wzór43 & ACHoCHg N-( N ' N=< OCH0CH3 ^ N-N —. m_N hnn_j "0"a + Na°w ~~ h0 ~{_y°^c) Wzór38 w . , "~ Schemat 9 Wzór 46 CH30 CH3 ¦N NH2 Wzór 47 M ci tyO^ N^o JVzcr 48 Schemat 10 DN-3, z. 679/87 Cena 130 zl PL PL
PL1981234523A 1980-12-29 1981-12-30 Process for preparing novel derivatives of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinequinazoline PL136268B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8041411 1980-12-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL234523A1 PL234523A1 (en) 1983-12-19
PL136268B1 true PL136268B1 (en) 1986-02-28

Family

ID=10518236

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981234523A PL136268B1 (en) 1980-12-29 1981-12-30 Process for preparing novel derivatives of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinequinazoline
PL1981243280A PL136217B1 (en) 1980-12-29 1981-12-30 Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981243280A PL136217B1 (en) 1980-12-29 1981-12-30 Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline

Country Status (23)

Country Link
US (3) US4435401A (pl)
EP (1) EP0055583B1 (pl)
JP (1) JPS57181068A (pl)
KR (1) KR830007635A (pl)
AR (1) AR228631A1 (pl)
AT (1) ATE15191T1 (pl)
AU (1) AU529367B2 (pl)
CA (1) CA1165318A (pl)
CS (1) CS236667B2 (pl)
DD (1) DD201901A5 (pl)
DE (1) DE3172089D1 (pl)
DK (1) DK152430C (pl)
ES (1) ES8405787A1 (pl)
FI (1) FI70411C (pl)
GR (1) GR76980B (pl)
IE (1) IE52232B1 (pl)
IL (1) IL64665A (pl)
NO (1) NO814454L (pl)
PH (1) PH17079A (pl)
PL (2) PL136268B1 (pl)
PT (1) PT74205B (pl)
YU (1) YU312781A (pl)
ZA (1) ZA818932B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
DE3114088A1 (de) * 1981-04-08 1982-10-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wasserloesliche triazinverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
FR2521560A1 (fr) * 1982-02-17 1983-08-19 Adir Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH651027A5 (de) * 1982-11-12 1985-08-30 Sandoz Ag Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JPS6267077A (ja) * 1985-09-18 1987-03-26 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及び医薬
US4734418A (en) * 1984-12-14 1988-03-29 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Quinazoline compounds and antihypertensives
JPS61140568A (ja) * 1984-12-14 1986-06-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
US5072564A (en) * 1988-10-11 1991-12-17 Campana Technology, Inc. Decorative panel
WO1992000970A1 (en) * 1990-07-03 1992-01-23 Mitsui Petrochemical Industries, Limited Pyrimidine compound and pharmaceutically acceptable salt thereof
IL108630A0 (en) * 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
IT1286302B1 (it) * 1996-04-10 1998-07-08 Rotta Research Lab Chinazoline-4-amino-2-(piperidino-1-il-4-sostituite) ad attivita' anti-ipertensiva, procedimento per la loro preparazione e loro uso
PL203140B1 (pl) * 1997-10-27 2009-08-31 Neurosearch As Pochodna homopiperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne i zastosowanie tej pochodnej
US6150362A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
AU2005286647A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AU2005286846A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515499A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piridina para a inibição de estearoil-coa-desaturase humana
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
BRPI0515477A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos bicìclicos e o uso dos mesmos como inibidores de estaroil-coa-desaturase (scd)
WO2006101521A2 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US7951805B2 (en) 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
JP2009513563A (ja) 2005-06-03 2009-04-02 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体
DK2137162T3 (en) 2007-03-15 2018-11-26 Novartis Ag Organic compounds and their applications
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
GB201008209D0 (en) * 2010-05-17 2010-06-30 Senexis Ltd Compounds
GB201008210D0 (en) * 2010-05-17 2010-06-30 Senexis Ltd Compounds
WO2024194756A1 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Pfizer Inc. Modulating the innate immunity of rna

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3496179A (en) * 1967-10-11 1970-02-17 Pfizer & Co C 2-amino-3,4-dihydroquinazolines
US3517005A (en) 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3511836A (en) 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3669968A (en) 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US3900476A (en) 1973-05-17 1975-08-19 Upjohn Co 2(2'-pyrimidylamino)quinazolines and their preparation
US3935213A (en) * 1973-12-05 1976-01-27 Pfizer Inc. Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives
US4062844A (en) * 1976-09-20 1977-12-13 Pfizer Inc. Process for preparing hypotensive 2-(4-aroylpiperazin-1-yl)-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
US4101548A (en) * 1977-02-22 1978-07-18 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole amides
US4171363A (en) 1977-02-22 1979-10-16 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole process
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
US4161595A (en) 1978-10-02 1979-07-17 Bristol-Myers Company Levulinic acid salt
FI67699C (fi) * 1979-01-31 1985-05-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan
US4287341A (en) 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
US4351832A (en) 1980-04-18 1982-09-28 American Home Products Corporation 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat

Also Published As

Publication number Publication date
PH17079A (en) 1984-05-24
DK152430C (da) 1988-07-25
EP0055583A1 (en) 1982-07-07
FI814055L (fi) 1982-06-30
JPS57181068A (en) 1982-11-08
AU529367B2 (en) 1983-06-02
PL136217B1 (en) 1986-02-28
IL64665A0 (en) 1982-03-31
AU7884681A (en) 1982-07-08
PT74205B (en) 1984-11-26
JPS6136831B2 (pl) 1986-08-20
ATE15191T1 (de) 1985-09-15
YU312781A (en) 1984-12-31
DE3172089D1 (en) 1985-10-03
US4483859A (en) 1984-11-20
IL64665A (en) 1985-03-31
FI70411B (fi) 1986-03-27
PL234523A1 (en) 1983-12-19
ES508383A0 (es) 1984-06-16
GR76980B (pl) 1984-09-04
ZA818932B (en) 1982-11-24
FI70411C (fi) 1986-09-19
AR228631A1 (es) 1983-03-30
PT74205A (en) 1982-01-02
NO814454L (no) 1982-06-30
IE813053L (en) 1982-06-29
CA1165318A (en) 1984-04-10
EP0055583B1 (en) 1985-08-28
DK152430B (da) 1988-02-29
US4483857A (en) 1984-11-20
DK569781A (da) 1982-06-30
KR830007635A (ko) 1983-11-04
CS236667B2 (en) 1985-05-15
ES8405787A1 (es) 1984-06-16
IE52232B1 (en) 1987-08-19
PL243280A1 (en) 1984-04-24
DD201901A5 (de) 1983-08-17
US4435401A (en) 1984-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL136268B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinequinazoline
KR920006781B1 (ko) 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법
EP0772603B1 (de) Substituierte pyrimidinverbindungen und deren verwendung
DE69623306T2 (de) Pyrimidinderivate als 5ht2c-rezeptorantagonisten
CZ223998A3 (cs) Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
DE69815126T2 (de) Pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
EP0772604B1 (de) Triazolverbindungen und deren verwendung als dopamin-d3-liganden
US5776935A (en) Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission
EP0063381A1 (de) Neue Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
WO1994014780A1 (en) Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
DE2421548A1 (de) Amine und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
SK279339B6 (sk) Racemické alebo opticky aktívne bis-aza-bicyklické
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
RU2138482C1 (ru) Производные аминостильбазола или их гидраты, или их соли и фармацевтическая композиция на их основе
CA1231947A (en) Imidazoquinazolin-2-one compounds
US3511851A (en) Heterocyclic amino-oxazolines
DD211344A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-(acylaminoaryl)-pyridazinonderivaten
DE19636769A1 (de) 3-Substituierte Pyrido [4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE60004671T2 (de) Neue piperazinylalkylthiopyrimidine derivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung
EP1025100B1 (de) 3-substituierte tetrahydropyridopyrimidinon-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB1569251A (en) Pyridobenzodiazepines
DK157451B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-6-alkoxybenzyl-5-methylpyridooe2,3-daapyrimidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4298609A (en) 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents
JPH01249757A (ja) 血糖低下剤としてのピペラジニルアルキルピリミジン
CH637391A5 (de) Therapeutisch wirksame 3-(1-piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine und ihre n-oxide.