Opis patentowy ojpuibiikowano: 88 03 15 136268 ["czTtelnTaT I U 1 f * i;\ ¦¦"¦ *. iv*4 | Int. Cl.3 C07D 403/14 A61K 31/495 Twórca wynalazku —-—- Uprawniony z patentu: Pfizer Corporation, Colon, Republika Panama z siedziba w Brukseli (Belgia) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-6,7-dimetoksy-2- -piperazynochinazoliny i iFraadroioteim wynalazku j-eist sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-amino-6,7-dimetoksy-2- -piperazynoclhitnaziolliiny, które isa srodkami tera¬ peutycznymi uzytecznymi jako regulatory ukladu sercowo-naczynliowego a zwlaszcza w leczeniu nad¬ cisnienia.Nowe zwiazki wytwarzialne sposobem wedlug wy¬ nialaiziku maja ogólmy wzór I i imoga imdec posiac dopuszczalnych fairmaceutycaniie, kwasowych soli addycyjnych, w którym-to wzorze 1 „Het" ozna- cza grupe piirymidynylowa, pirazynylowa, pirydazy- nylowa lub triazynylowa przylaczona do pierscienia piperazyny przez jeden z atomów wegla, przy czym giruipa „Het" ewentualnie jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej girupe Ci^C4 alikilowa, Ci^C4 alkoksylowa, hydroksylowa, fenylowa, fenoksylowa li grupe o wzorfze —iNR^R2, w którym R1 oznacza atom Wodoru lub grupe Ci^p4 ailkiiowa, a! R2 oznaicza atom wodoru, gnupe Ci—C4 alkilowa lub airylowa, albo R1 d R2 (tworza riaizeim z atomem azotu, do którego sa -przylaczane, giruipe morfolii- nowa, albo grupa ,Het" jest ewentualnie podsta¬ wiona pojedyncza grupa 6,7^dimetokisy-l;2,3,4-tetra- hydroiizoehinioMILowa-<2.„Aryi" oznacza kiorlzystnie fenyl dowoillnie pod¬ stawiony jednym lub dwoma podstawnikami wy¬ branymi! z grupy obejmujacej grupe Ci—C4 alkito- wa lub Ci—1C4 alkoksylowa ii altom chlorowca.„Het" jest korzystnie grupa piryimddynylowa-2, 20 25 30 pirym(idynyiowa-4, l,i3,5-tirdazynyd'Owa-2,, pirydazy- nylowa-3i lub pirazynyiowa-2 dowodnie podsitawio- na jedlnm Lub dwoma podstawnikami, poprzednio 'okreslonymi w odniesieniu do wzoru 1.Tautomeria moze wystepowac w zwiazkach, w których „Het" jest podstawiony igrupa hydroksy¬ lowa., Takie tautoniery imoiga byc równiez wytwa- rzaine sposobem wedlug wynalazku.- Lancuchy alkilowy lub :alkokisylowy o 3 lub 4 atoimiacih wegla moga byc proste lub 'rozgalezione.Grupa „Het" jest korizystnie niepoidstawiona lub plodstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej girupe alkilowa Ci—C4 alkilowa, Ci—1C4 alkoksylowa, hydroksydoi- wa, fenylowa, fenoksylowa i ' grupe o wzonze -nNR^2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci—C4 alkiliowa a R2 oznaczia atom wodoru grupe Ci^C4 alkilowa lub fenylowa albo R1 i R2 tworza nazem z atanem azotu, do którego isa przy¬ laczone, girupe moirfbliiruowa lub gnuipe „Het" jest ewentualnie podstawiona jedna. grupa 6,7-dimeto- ksy-1,2,3^^tetirahydrioizDchiinoldilowa-2.Nlastepujace grupy sa najkorzystniejszymi gru¬ pami „Het": podstawiiona jednym lulb dwoma poidstawnikami wybranymi iz gtrupy obejmujacej gr'upe Ci—C4 al¬ kilowa, Ci—C4 laillkolksylowa, hydroksylowa, feny¬ lowa, femolksydowa, Ci^C4 lalllkiiliotliolowa, atom chlo¬ rowca lub grupe o wzorze —1NRIR2, w którym R1 136 268136 268 20 25 30 ozniaciza altowi wodoru lob grupe Ci—C4 alkilowa a Ra OiznUaciaa atom wodoru, grupe C^C4 alkilowa, lubfenyiowa albo* R* li 1R2 tworza razem z atomem azioitu,jdo (którego isia przylaczone, grape morfolimo^ wa fliufb' 2- lub 4Hprrymidynyikwa podstawiona jedna 5 grupa 6,7-diimetoksy-l,2i,3.,4-teitoahyd^^^^ -2., (b) l;3,5^ri)azynyiowa-l2 podstawiona dwoma pod- stewntikajrnd: wybnainymi iz grupy obejmujacej gru¬ pe €1-^4 altooksylljowa, fenoksylowa ii grupe o 10 wzorze —NHR2, w którym R2 ozriaczia atom wodo¬ ru lub grupe. Gi—C4 alkilowa, (c) 3-plirydazynykwa oiepodistawiona lub pod- sltawiomia jednym podstawnikiem wybranym z gru¬ py obejmujacej grupe Cj—C4 alkoksyiowa, hy- 15 dnoksyHowa, fanyiiowa, fanioksylowa, atom chlo¬ rowca i grupe o wzorze —NJO±—C4 aikiil/2 i < (d) 2-pirazyinyiiowia.[Najkorzystniejszymi indywMuatoymii zwiazkami isa te, w których grupa „Het" oznacza grupe o wzo¬ mze 2,, 3 lub 4, pnzy czym Fen we wzorze 2 oznacza grupe fenyl/owa.Dopuszczalnymi; farinaceiutyicziiilie kwa^wymi so¬ lami addycyjnymi zwiazków wytwarzanych spos-o- bem wedlug wynalazku sa takie sode, które two¬ rza isie z kwaisów dajacych nietoksycznie kwaisowe sole addycyjne, zawierajace dopuszczalne farma¬ ceutycznie aniony, takie jak sole chlorowodorowe, bromowodoinowe, isiiarczanowe, wodórosiarczanowe, 'fosforowe lub gole kwasnych fosforanów, 'octanowe, maleinowe, fumarowe^ bursztynianowe, imleczainowe,. winianowe, cytrynowe, ^lukonowe, cukrzanowe, me- sylanowe i p-toluenosuilfonowe. iSposiobem wedlug wynalazku izwiazki o wzorze 1 wytwarza isiie przez reakcje ohinazoliny o wzorze " ' &,. w którym iQ oznacza1 latwo odsEczepialma grupe, taka jak chlorowiec, grupa Ci—C4 alkoksyiowa lub Ci^<^4 alkilotiolowa, z piperazyna o wzorze 6, w którym „Het" ma wyzej podane znaczenie.Q wie wzorze 5 korzystnie oznacza atom Cl.Weidiug typowego sposobu postejpowaniab reagen¬ ty ogrzewa sie razem, nip. w temperaturze 70— —lOO^C, korzyisltnie w tetmperaturEje wrzenia pod lahloidniiica zwrotna, w odpowiedniim rozpuszczal¬ niku, np. nHbutainiolu, prziez lokreis do okolo 25 go- dziin, z tym, ze doklaidny czas 'Ogrzewalnia zalezy oczywisciiie od aiodzaju reagentów ii zastosowanej temperatury, 00 dla znawców przedmiotu jest oczy^ wfetie, iPnodukt nastepnie oddziela sie i oczyszcza konwencjonalnymi ispoisobarnd.Jezeli zwiajzek o wzorze 6 jest dodawany w po¬ staci kwiafcowej isoM addycyjnej, to z korzyscia sttf- Tsuje islie trzecoorizejdowa zasade lamdnowa, taka jak itorójetylbaimtina, Wyjsciowe substancje o wzorze 6 sa albo zna¬ nymi zwiazkami albo moga byc. otrzymane metoda- • mli analogicznymi do tych, które sa'znane. Wiele z tych metod zilustrowano w przykladach XIV— -^Cfclll.Dopuszczalne farmaceutycznie, kwasowe sole ad¬ dycyjne zwiazków o wzorze 1 moga byc wytwarza¬ ne konwencjonalnymi metodami;, np, przez reakcje Jak w woHnej zasady z odpowiednim kwaisiem w obojet- przykla- nyim rozpuszczalLniiku organicznym i oddzielenie o- dzie XIII tlnzymanego osadu isolri przez filtracje. W zaleznosci 65 * io)d potrzeby, produkt w celu oczyszczenia go mo¬ zna nastepnie (riekrystaHiizowac.Aktywnosc N przectiwnadcfisniielniowa zwiazków o wzorze 1 wykazano ich zdolnoscia do obnizania ci¬ snienia krwi u sziczurów ze swiadoimym nadcis- iniiieniem samoiisitnym ii u psów ze swiadomym nad- cisnienliem nerkowym, jezeli .zwierzetom podaje siie douisltiruie dawki do !5 mg/kg.Próby prowaidzono, za wyjatkiem przypadków ozna'czonych w tablicy 1 gwiaizdka, na szczurach New Zelamd AS 10 wrodzonym nadcisnlieniu, którym dawki ileku podaiwatnio doustnie. W ipróbach oizna- iczonych w tablicy 1 gwiazdka uzywano szczurów Okaimoto SHR i takze podawania im lek doustnie, 'chociaz w tyoh przypadkach drugiego iozniaczenia aisniemiia diokolnywano po 4 Itó godzinach po po¬ daniu leku zamiast po -6 godlzdnach, jak w przy¬ padku Iszcziepu New Zealand. Wynliki prób podano w tablicy ii. Wartosc 'f/of óbniizaniia oisMenia krwa"" ' oiblicizano weidluig wzoru: "Rzeczywisty spadek cisnienna (ram) Cisnienie krwi przed podaniiem badanego zwiazku Zwiazek wytwo¬ rzony w przykla- (lub arna- Tablica 1 tyo| obnizenia Grupa cisnienia krwi „Het" w Dawka zwiazku mg/kg ^ ;1 lgo^ po 6 0 wzo- dzinie godzinach rae 1 40 45 50 55 1 (T II III XV ¦ lv . 171 jVIiI* VIII ;ix* \K* KI !XII iXIII ^ wzór 2 wzór 10 wzór 11 wzór 1-2 wzór 13 wzór 14 wzór 4 wzór 15 wzór 16 wzór 3 wzór 17 wzór 18 wzór 19 !3 6 5 5 5 3 5 3 t- 3 3 5 5 BI 4 19 40 10 7 9 20 39 110 1 22 1,1 7 - 10 5 124 28 22 illl 4 ipoi 41/2 godzinach a6 33 (po_4Va godzinach) 15 14 (po 4J/2 godzinach) 20 (po 41/? godzinach) 16 8 01 jak w przykla¬ dzie I wzór 20 m 21 (po 4V2 godzinach) wzór 21 2)8 26 (po 4V2 godzinach)5 136 268 6 Tablica 1 c.d. li jak w przykla- . dzie- XIII * jak w przykla¬ dzie XIII* jak w przykla¬ dzie I* jak w przykla¬ dzie I* 12 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 Z 3 3 3 3 4 7 31 21 16 5 1151 (po 4V2 godzinach) 33 (po 4*/i godzinach) 12 (po 4V2 godzinach) 28 (po 4V2 godzinach) Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moiga byc podawanie same, alie zazwyczaj po¬ daje sie je w (mieszaninie z inosWkiiem farmaceu¬ tycznym, dobranym w ralieznosci od zamierzonej drogi stosowanlia i standardoweij praktyki farmian ceutycznej. Nia przyklad, mozna podawaj Je do¬ ustnie w postaci tabletek zawierajacych takie roz- iczyniniki jak skrobia iuib laktoza laflibo w postaci eliksirów lub. zawiesllln zawierajacych srodki zapa¬ chowe lub barwlijace. Mozna podawac je pozajeli- towo, na przyklad domliiesniioiwo, doinaczyoiowp lub podskórnie-. Do podawandai pozaljelLitowego, najLepiej ¦stasuje sde je w postaci jalowego roztworu wodne¬ go, który moze zawierac iinine substancje rozpusz¬ czone, na przyklad taka (ilosc teoM igliikozy, która czyni ten roztwór fizotonioznyim.Kompozycje fairmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 luJb jego dopuszczalna farmaceutycznie, (kwasowa sól addycyjna zawiiieraijaca równiiez do- puszczalmy farmaceutycznie rozcienczalnik lub no¬ snik. nej w postaci kompozycji farmaceutyczne!j okreslo¬ nej poprzednio.Sposób wedlug wynalazku zilustrowany jest w nastepujacych przykladach, w których wazystkaje temperatury podane sa w °C.Przyklad I. Wytwarzanie 3/4 wodziamiu A- -arndinio^,7- ^/piperafeyno]clhlinazoliiny (schemat 1) 4-aminion2HchloriO-6,7^dlimieltoksiychifliJazóiliine (0,8 g) (wzór 7) i dwuchlorowodorej 4^iperazynopiryimidy- ny :(l,a g) (wzór 8) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w n-butanolu (50 ml) przez okreis nocy. Mieisizaniine odparowano nastepnie pod obnizonym oisniieniiem i pozostalosc poidzieiioino pomiiejdzy chloroiftorm^metalnoll/naisiycony, wodny roztwór weglanu sadu (300 ml: HOO ml : : 50 ml). Warstwe ichlorofior-mowotoetanioilowa od¬ dzielono, wysuszono (Na2S04), (odparowaino pod zmnijejisizonym cisnieniem a nastepnie pozostalosc (1 g) chroimatograiawano na zelu krzemionkowym ('95 ig). Kolumne eluowamo cMorofortmiemi-mietano^ lem (100 : 0—OT7,5 :2,5),, lOJdjpowiadnie frakcje pola¬ czono, odparowano pod obnizonym cisnlieoiem i otrzymana pozostalosc irekryistalizowano z etanolu, przy czyim otrzymano 4^amlino-6,7-diimetoksy-2-{4- -/2-fenoksiypirymidynolo^/^iper^ (wzór 9), 3/4 H^O, (0,14 g), temperatura topnienia 253^254°.Analiza % Znaleziono:. C 6)0,8 H 5,5 H 2)0,7 Obliczono: dla C24H25N7O3 • 3/4 H20 C 6A,9 H 5,7 H 210*7.Przyklady II—XII. Postepujac jak w przykladzie I, wytwarzano zwiazki podane w tablicy 2, z ta róznica, ze w pewnych prizypadlkacih do imieszaindny reakcyjnej dodawano trójetyloamiine, a inoe mo- dyfikacjie byly nastepujace: W przykladzie II imiieszandlne reakcyjna odparo¬ wywano, pozostalosc dzielono pomiedzy cMoroforni/ /wode, zbierano' cialo stale, gotowano z metano- lem, saczono ii przesacz odparowywano. Pozostalosc oczyszczono nastepnie metoda chromatograficzna.W przykladzie III miiesizandne reakcyjna odparowy¬ wano pod obnizonym cisnieniem* a pozolstalosc kry¬ stalizowano z metanolu eteru dwuetyiowego. W przykladzie V chlodzac mielstzaniine reakcyjna o- trzymiano 4^amiino^2- ohinazoline, która powstala na skutek niiezaimie^ rzonej obecnosci dimetyloaminy w piperaizynowym zwiazku wyjsciiowym. Roztwory macierzyste obra¬ biano jak w ogólnym [przykladzlila nastepnie pro¬ dukt z chromatografii oczyszczano metoda HPL*C i(Waters prep. 500) ii przeksztalcono W sól maleikio- wa w isltaindardowy sposób stosujac kwas maleino- wy w odpowiednim rozpuszczalniku. W przykla¬ dzie VIII staly produkt oddzielony z ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej rekrystalizowano z DMF/ /eter dwuetylowy. W przykladane IX staly produkt oddzdielano, rekrystalizowaino z mietanolu^, nastep- ndie przeksztalcano w sól chloriowodonowa w stan¬ dardowy sposób stosujac cMoirowodór w odpowied¬ nim rozpuszczalniku. W przykladzie X staly pro¬ dukt oddzielano i rekrystalizowaino w DMF. W przykladzie XI produkt z chromatografii prze* Zwiazek o wizcirze 1 lub jego dop'Usaczalna far- *0 maceutycznie, kwasiowa sól addycyjna w postaci kompozycji nadaje sde do stosowania w leczeniu nadcisnienia u ludzi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku unojga byc podawane liudziom w leczeniu nadcisnie- 45 nia na drodze idoustnej lub pozajelitowej, przy czym do^usitnie moga byc podawane w dawkach za¬ wartych w przyblizonym zakresie 1—&0 mg/dzien dla przecietnego doroslego paicjienta <70 kg), 'poda¬ wanych w jednej do 13 podzielonych dawek. Dawki 50 donaczyniiowe wymosza lofcolo 11/5 dio 1/10 dziennej dawki 'doustnej. Tiak wriec,, dla przeoietnegO' doro¬ slego pracjenita, ipojedyinoze dawki doulstne w ta- bldtkaich 'lub kapsulkach 'beda wynosily w przy- bliijslniiiu oid 1/3 do 2)0 mg aktywnego zwiazku. 55 Oczywiscie róznice beda wystepowaly w zalezno¬ sci od ciezaru i warunków leaziojniego pacjenta i szczególowej drojji podawania, która wybrano, co bedzie oczywiste dOa jznawcy zagaóMetnia.Kompozycje zawierajace zwiazek o- wzorze 1 lub 60 jego sól sa przydaitne ido leczenlia zwiierzat, jak rów¬ niez iudzi, cdieripliacych na nadcisnienie, który po¬ lega nia podawaniu zwierzetom przeciwnadcisnie- inrioweij diosci izwiazkiu o wzorze 1 lub jegto dopu- sziczalnej farmaceiutyczinie, kwalsiowej tsollli alddycyj- w 15 20. 25 30 35 40 45 50 55 60 15 20. 25 30 35 40 45 50 55 60136 268 ksztalcano w pól maieinowa slbosiujajc kwais maleimio- wy ii isól te krystalizowano z metanolu. W przykla¬ dnie XII s'taly produkt oddzielano' a, nastepnie prze¬ mywano eterem dwuietylowyim.Tablica 2 wizór 1 1 e (6 Nu- Iftier przy¬ kla¬ du Hot Wyod¬ rebnio¬ na po¬ stac i tempe¬ ratura topnie- inia Analiza P/o (wartosci teoretycznie w nawiasach) ti II wzór 10 dwu- idhlono- wodo- rek 265— ^66° 49,0 (49,1) 5,3 (5,3) III wzór 11 dwu- ChilorO- wodo- reik dwu- wo- dzian 2851— ^2G5° 46,2 (46,2) 5^ (6,2) IV wzór 12 zagada 3M wo- dzian 265° 54|,o (54,5) 5,4 05,7) V wizór IB diwna- male- dlnian pólwo- dzian 203— ^204° 51i,5 <5a-,6) 5,4 (5„4) IX wizór 16 N 22,5 (212,3) 211,8 (21,6) 24,9 (24,7) 17,4 (17,2) VI (VII (VIII wzór 14 wzór 4 wzór 15 zasada 270— —2172° zasada 347— —<248° izaisadai 285— H2870 62,8 (62,7) 59,1 (59,3) 57;3 (57,4) 5,6 <5(,5) 6„6 (6,4) 6,0 (5,8) 211,2 (21,3) 212,7 ' (23,1) 24,9 <24,7) dwu- wo- dzian 13/4 WOh dzian 266— —268° 52/,4. (52b6) 5y5 (5,6) i _ 118,3 (17,9) 10 15 20 tX wzór 3 chloro- wodo¬ rek pólto¬ rawo- dzian 214r- ^2115° 50,,6 (50,2) 5,4 (5i,9) 22,4 (22,8) XI wzór 17 malei- nian wo- dzian 247— ^248° 50,6 (50,8) 5,5 (5,8) K9,0 (1,9,0) XII wzór 18 chloro¬ wodo¬ rek 2191— -h293° 53,2 (53J5) 5|,6 (5,5) 24,5 (24,3) Przyklad XIII. Wytwarzanie 4^amdno-6,7- 25 Hdrijmetoksy-2H[4-/6nhydrolkisypiryidaKyiny!lio-i3/pipara- izyno]ohinajzoliny (schemat I2i) Trójietyloamiine 1(2,5 g) ii brormowodorek 4-/6^hy- droksypiiirydiazynylliOM3/plipeira'zyny i(2,7 g) (wzór 27) 30 w n^butianolu dl'50 nil) ogrzewano ido wrzenia' pod chlodnica izwrotna, nastepnie filtrowano li do prze¬ saczu dodano' 4HaiminoH2Hchlorio-6,7^diiim'eltoks5rchi- nazoline (2i,4 g) (wzór 26). Mieszanine ogrzewano pod chlodnilca zwrotna do wnziemia w ciagu 3 go- 35 dziln a nastepnie pozoistawiionio w temperaJturze po¬ kojowej ma 6© godzin. Oiddziielioinio staly produkt, który, przemyto eterem dwuetyliowym, nastepnie ziawiiesizoniO' w goracym metanolu (50 im!), przesa- icizioinio i iponiowniie przemyto goracym metanoleim 40 a niaistepmiie izopr,oparuoilem. Zawiesine produktu w wodnym nietanoiki (metanol: woda w stosunku ob¬ jetosciowym- 1,3) doprowadzono do zasadowego pH 112 rozcienczonym roztworem wodorotlenku amo¬ nu (95 : 5, 3 (X 10<0 ml). (Polaczone warstwy orgamiicz- 45 ne siuiszono (Nia^SC4) i odparowano pod zmniejszo- "nym cisnieniem otrzymujac cialo stale (0,6 g).Frakcje wodna przesaczono i przemyto cialo stale wlofda a po wyisiuszemiu otrzymano dialsze 1,6 g sta¬ lego produktu, który wedlug analizy meftoda chro- 50 maitografii cienkowarstwowej okazal isie identyczny z pierwszym produkteim istalym. Oba ciiala stale polaczono!, nastepnie rekirystaliiizowano z DMF/eter dwuietylowy i ioltrzymiane cialo isitale prizeimyto ete¬ rem dwuetyjlowym, gciracym izoipropanólem li po^ 55 mowniie eterem dwuietylowym otrzymujac 4-amino- -6,7-dimetiokisy-2i^[4-/6-hydroksypiiryidazynylo^3/pi- peraizyniiol^clhinazoline ,(1,3 g) (wzór 28), temperatu¬ ra topnienia 2196—297°. lAnailiza !%» 60 Zniailieziono: C 55,9 H 5,7 N 25,2 Obaiiiozono dla C18H2iN703: , C 56,4 H 5,5 N 25,6 (Nastepujace przyklady XIV—XXIII (ilustruja wy¬ twarzanie pewnych nowych zwiazków wyjscio¬ wych uzywanych w poprzednich przykladach. Wsszy- w stkie tempieraltury podane sa w °C.136 2 9 4 Pr z-ykl ad XIV, Wytwarzanie 2-fenoksy-4-pi- peraizynopirymddyny (isóhemat 3). iai): Wytwarzainie 2-chl'oro-4-/4i^fioirmylopipeirazyny/- pliryimlidyny '1-Formylopiperiaizyne <.3(8y5 g) (wzór 29) i ttrójety- 5 loa-mine (!34g) w 'etanolu (500 iml) dodano powoli do -mieszanego roztworu /2,4-dwuchioropirymidyny 1 (50 g) pokojowej. Calosc mieszano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 24 godzin a nastepnie odpa- 10 rowano pod obnizanym cisnieniem i' plozoistalosc podzielono pomiedzy chloroform li wode. Faze or- r gainiiczria przemyto wod'a i polaczone fazy organicz¬ ne ekstrahowano' chloroformena. Polaczone wyciagi chloroformowe suszono (Nta^SO^, odparowano' pod 15 obnazonym cisnieniem ii pozostalosc dwukrotnie kry¬ stalizowano iz octanu etylu, przy czym otrzymano' 2^hlori0'-4-/4-fcitrmylopiperiaizyno/pkymi^ (24 g) (wzór 3)1), temperaitura topnienia 1*25—l!2iC°C - Amalliza P/t ^ ^ 20 Znaleziono: ^ C 47j,5 H 4,8 N 24,4 Obliczono dila C^HnCHN^Ó: C 47,,7 H 4^9 N 24^,7 (a) Dalsze 6,0 g produktu otrzymano po odjpa- irowainiiu octanu etylu do polowy objetosci i ochlo¬ dzeniu tegoroztwbriu. 25 '(b) Wytwarzanie 1/4 Wodzianu 2-fenokisy^i-/4-foir- mylopiperiazyno/pirymiidyny - \ Do -roztrwoni imetainolanu sodu (z 0,5)1 g sodu) w sulohym metanolu (i20 mil) dodano fenol (2,07 g) a nastepnie rozpuszczalnik odparowano pod obniizo- 30 mym cisnieniem. Pozostaly fenolan sodu w 11,2-dwu- imetoiktsyetanie 1(1160 ml) /traktowano 2-c'hli0!ro-4-/4- -formyliopiperazyno^piryimlidyina (5,0 g) (wzór 311) i ogrzano pod chlodnica zwrotna do wrzenia w 35 ciagu !2'4 glodzin. Rozpuszozaimik odparowano pod - obnizonym oisniiiendiem i- pozostalosc dziellono po- mliejdzy chloroform (50 nuli) li wode (30 ml). Wiairstwe wodna ekstrahowano chloroformem i polaczone wy¬ ciagi cMiorofoirmowte suszono CNiafcSO^ i odparo*- wano ipoid obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rioz- 40 tarto z eterem dwuieitylowym d otrzymane cialo' 'stale rekrystadizOwano z ioctanu etylu, przy czym otrzymano !l/4 wadzian 2-fenoksy-4-/4-formy'liopipe- "nazynio/pirymiidyne (2,93 g) (wzór 3E), temperatura topnienia! 14&—1151°. 45 ¦" Analiza. |°/a Znaleziono: C 62,0 H 5,8 N 19,7 Obliczono dla Ci5H16N402 • 1^4 H20: v C 62t4 H 5,8 N 194. c) Wytwarzanie 2-Fen3ksy-4-pJiperazynopiryniidy- "50 ny^ 2-Fenolksy-4-/4-formyiopiperazynO'/piry.midyne (2,6 g) su solnego [(6,9 ml) pD,zoisitawlono w tempsraturze • pokojowej ma 124 godziny a nastepnie ogrzewano na 55 lazni parowej w ciagu 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem i pozosta¬ losc dwukrotnie rekrysdalizowaino z dzopropanolu otrzymujac 2-fenoksy-4-piperazynopiry;midyne (1,5 g) (wzór 13I3X, który charakteryzowano ispektrosko- 60 powo (i 'bezposrednio stosowano. ^ iPrzyklad XV. Wytwarzanie 3/4 wodzianu dwuclhlorowodorku 2-idimet'yloan-)4no^4-piperazyno- pirymidyny (schemat 4) a) — 2-C^loro-4/4-florniylopi 10 (5i,0 g) (wzór 3ll) ii dwiumetyloamiine (7,8 rnl, 33P/o roztwór w etanolu) w etanolu (70 nil) ogrzewano, do wrzemlia pod chlodnica zwrotna w ciagu,, 8 go¬ dzin. Rozpusizczalinik odparowano pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc poidziiel-onio pomiedzy chlo¬ roform i wode. Warstwe wodna ekstrahiowamo " dwukrotnie chloroformem i polaczone warstwy chlo¬ roformowe suszono (Na2S04) ii odparowano pod ob¬ nizonym cisnieniem. Pozostalosc rekrysltalizowano z octanu etyGiu otrzymujac 2-dimetyloaimino-4-/4- -formylopiperazyno/ipiryniidyne (2,7 g) (wzór 34), temperatura topnienia M-60.Analiza f/t Znaleziono: C 55,9 H 7,2 N 29;5 Obliczono dla CnH^N^O: C 56,1' H 7i,3 N 29,8 Produkt ten J(2,5 g) w mfetainolu 1(31 ml) i 21N roztwór kwasu sollnego (8 ml) mieszano w Itempe- raiturize pokojowej w ciajgu 2 i 1/4 godlzdny a ma- istepnie ogrzewaino na-laiznii parowej w ciagu 2 i . liA4 godziny. Rozpuiszazaflindlk odparowano pod obnd- zonyim clislniieniem i pozostalosc kryis'talizowano z etainólu otrzymujac 3/4 wodziian dwuchlor-owodpr-kiu 2-idiniet34o-aimino-4rpiperaizynopiryimiidyny (wizór 36) o temperiaiturize topnienia 2160—270°.Analiza !°/o Znaleziono: C 41,0 H 6,9 N 24,0 Oblkizano dla C10H17[N^ • 2Ha.3/4 H2G: C 40,9 H 7,0 N 23,,9.Przyklad XVI. Wytwarzanie dwuchlorowodor¬ ku 2l-hydri3ksy-4-piperazynopirym(idyny 2-(^lo]lo^-/4-formylopipefl^azyno/plirymidyne (5,0 g) w 2IN roztworze kwasu sinego (|17 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 i li/4 godziny a nastepnie ogrzewaniom na lazni parowej w ciagu 2 i 1/4 godzliny. Rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisoienliem i zastapiono 6N roztworem kwasu solnego (30 ml). Roztwór ogrzewano na laz¬ ni (parowej w diagu 2 i 1/4 godziny a nastepnie od¬ parowano pod loibniizonyim cisnieniem. Ghromiaitogra- fia cienkiowarsitwowa wykazala,,, ze reakcja ciagle nie jest zakonczona d 'dlatego pozostalosc w stezo¬ nym kwaisiie solnym .((30 mil) ogrzewano .na lazni parowej w ciagu 3 godz)iin ia na)sltepnie odparowa¬ no pod obnizonym cisnieniem. Pozositalosc krystan lizow.ano z mietanodu otrzymujac dwuchlorowodo- rek 2-hydroksy^^piperazyniopirymidyny (2i,3 g), tem¬ peratura topnienia 250°.Analiza P/01 Znaleziono: C 37,6 H 5t7 N 21,9 Obliczono dla C8H40-2Ha: C 38,0 H 5,6 N 22,1 (Przyklad XVII, Wytwarzanie 4-chioro-6Tizó- propoksypirymidyny (schemat 5) Roztwór dzopriopanolanu stodu (otrzymany z 0,77 g isiodu) w izopropanolu ^30 nil) dodano kroplaimlii, w ciagu 8 goidzin do miesizanego roztworu 4,,6-dwu-' chloropirymiidymy (5,0 g) (wzór 36) w izopropanolu (60 ml) w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obnlizonym cisnieindiem. a pozosta¬ losc ro-zpusizczono w wodzie d ekisltra|iowano trzy- kroitnie eterem dwuetylowym <3'X)70 ml). Polaczo¬ ne wyciagi eterowe suiszono ()Na$Oi) \i odparowa¬ no pod obnizonymi' cisnieniem otrzymujac 4-dhloro^ -6-tizopropoksypdrymidynie '(4,4 g) (wzór 37) W posta¬ ci oleju, etoarakteryzowalnego spektroskopowo i u- zywana bezposrednio.136 268 11 12 Przyklad XVIII. 3-Izopropoksy-»6-.piperazyno- pirydazyina {schemat 6) 3-CWoro-6ipiperazynopLrydazyr]!e (4,0 g) (wzór 3i8) (J. Med. Gheim. 1983, 5, 541D i lizopropanolan sodui, otrzymany przez 'dodanie isodu (|0,7 g) do- su- 5 chego lizopropanoilu (70 ml, ogrzewano w bombie w temperaturze 113*0—"H4K0 Iw ciagu 110 godzin. Roz¬ puszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu (300 ml) i otrzymamy roztwór przemyto woda (2 X 50 10 mil). Wyciag organiczny suszono (Na^SC^) i odparo¬ wano pod obnizonym cisnieniem' otrzymujac 3-izo- priopokisy^-ptiperazynopiiryidazyinie (13,3 g), (wzór 319).Próbke w octainiie etylu przeksztalcono w malei- nian dzialajac kwasem maleilnowym" w octanie 1B etylu-. Otrzymany staly produkt rekrystaldzowanio . z etanolu i uzyskano zwiazek o temperaturze top¬ nienia 144^145°.Analiza P/& Znaleziono: C 49,1 H 5|,7 N 11,7 20 Obliczono dla CnHisN^O) • 2 O4HI4:• 1/2 H^O: C 49,2 H 5,9 N 12,1.Przyklad XIX. Wytwarzande bmomowodorku 4-/6Hhydroksypdrydazyinylio-3,/ipdiperazyny (schemat 7) 4-/6^Metokisypirydazynylo-3/piperazyne (7,2 g) (wzór 40) sie ibromowodorowym (140 ml) ogrzewano w tempe¬ raturze lliO—J12i0° w ciagu 1 ii 1^2 godziny), pozosta¬ wiono w temperaturze pokojiowej na moc la na- sitepnie ogrzewano w temperaiturze 1120° przez dal¬ sza godzine. Rozpuszczalnik odparowano pod obni¬ zonym cisnieniem a pozostalosc dwukrotnie trak¬ towano izopropanolem ii odparowano do sucha.Otrzymane cialo (stale roztanto z eterem dwuetyio- wymi, przesaczono i przemyto eterem otrzymujac bromoiwodiorek 4-/6-hyidrotasypi.rydazjmylo^3/pdpera- zyny z etanolu miala itemjperaltuire topouieniia 289—291°.Airnailiiza ?k Znaleziono: C !3j6J8 H 5,0 N 21,4 Obliczono dla CgH^^O • HBr: C 361,8 H 5,0 N 21,5. 25 30 35 40 Przyklad XX. Wytwarzanie 4,6^dLetoksy-2-pi- perazyno-l,3,i5-ftriiazyny (sdhemat 8) a) Wytwarzanie 4,6-Dwuchloro-2-/4^formyliopipe- 45 nazyno/-li,3(,5-tniazyna 1-Fioirmyiliopdiperazyne {5,0 g) (wzór 20) w suchym aceibonie {28 ml) dodano kroplami do miieszanej za¬ wiesiny cMorku cyjiarunowego {6„2 g) (wzór 42) i wodoroweglanu isodu tf2,58 g) w suchym acetonie 60 (153 ml) w temperaturze —36°. Calosc mieszano w temperaturze —30° W oiajgu 1 i 3/4 godzimy.Ulsunieto przez fiilltracje noerozipuszczafliny material i przemyto go acetonem. Polaczone przesacze i po- pluczki odparowano pod obnizonym cisnieniem i 65 pozostalosc riozpuiszczano w chlorku metylenu, prze¬ saczono i przesacz odparowano pod obnizonym cnr- snieniem. Otrzymane cialo 'sltale dwukrotnie re- krystiaiMzowano z octanu eftylu otrzymujac w dwóch frakcjach ^^Hd^uchloro-a-^-formylopiperazynio/- 60 -l^^tmiazyne <3),a g) {wzór 43), temperatura top¬ nienia 1(63^165°.Analiza: P/oj Znaleziono: C \36,5 H 5,4 N 1217,1 Obliczono dla C8H9ai^N50: - C 3A7 H 3i,5 N 26,7. « b) Wytwarzanie 4,6-iDietoksy-2-/4-formylopipera- zyino/-l.,Q,5-tniazyna . nu i wode* Oddzielono warstwe organiczna, prze¬ myto ja trzykrotnie woda, suiszonio i(Na2S04) i odpa¬ rowano pod lOlbnizonym-icisnieniem otrzymujac aia-^ lo stale i(7,2 g),. Rekrystalizacja z octanu etylu daje 4,6-dwuetoksy-2-/4-formyaopiperazyno/-l;^,5-trdazy- ne i(€|,6 (g) {wzór 44^, temperaitiura topnienia 1^)6— ^1108,5°.Analiza P/oi Znaleziono: C 5fli,3 H 6,8 N 2l4t,7 Oblilczono dal C^H^N^Os: C 60^ H 6,8 N 2i4j,9 c) Wytwarzanie 4,6-Dietoksy-i2'Hpd|perazyno-l,3k5- -triazyna \ (Produkt z czesci Rb) i(3,25 g) w roztworze wodo- rotlieinkiu potasu zositawiono w temperaturze pokojowej na 3 godzi¬ ny. Nastepnie dodania 'dalsza Mosc wodorotlenku potasu (20 ml). Po 45 imiinutach imieszanine reak¬ cyjna ekstrahowano chloroformem {5?X 30 ml) i po¬ laczone wyciagi chloroformowe isuisizono {Na^O^, odparowano pod oibnizonym cisnieniem ii otrzyma¬ no 4,6KJietoksy-2HpiperazynonlJ3i,^ {3,0 g) {wzór 45) w postaci oleju. Produkt ten cnatóktery- zowano spektroiskopowo i uzywano bezposrednio ibeiz dalszego oczyszczania.(Przyklad XXI. Wytwarzanie 3- iperazynopirydazyny (sclhemati 9) Fenol {3©,8 g) traktowano roztworem metanolami siodu w metianolu potrzymanym z 0,7 g sodu w 60 ml suchego metanolu) d rozpuszczalnik odparowano ipod obniizonym cisnieniem. Do otrzymanej miesza¬ niny fenolanu sodu i fenolu 'dodano 3Kihloro-€Hpli- ipenazynopirydazyne {4,0 g) (wzór 38) i mieszanine ogrzewano w tempemaiturze 1215—1130° tar ciagu 10 godzin mieszajac. Chlorek metylenu {200 ml) doda¬ no do ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej i roztwór przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu <3|X/60 ml,, UOfYoD. Wansftwe onganliczna suszono '{Na2|S04) .i odparowano ipod lotondizonym cdsruieniiem.Pozostalosc roizpu^zczono w izopropanolu, zadano weglem drzewnym, saczono przez „Hyiflo,, i odpa¬ rowano pod oibnizonym cisnieniem, Ghromatogra&y- wano pozostalosc rua zeflu krzemionkowym („Kiei- selgel H", 115 g„ eluowano cnloroformem i otrzy¬ mano 3-fenoklsy^-pipierazynoipirydazyne {2,0 g) (wzór 46)- Próbka rekryistalizowana z octanu etylu jako ipóLwodzian miala temperature topnienia 96— ^9f7°L Analiiiza Pk Znaleziono: C 6A1 H 6,2 N 21,4 Obliczono dla C14iHlfliN|0* ljftH^O: C 63,4 H a-5 N 21,1.Przyklad XXII. Wytwarzanlie 4-chloro-6-/6,7- -dimetotosy-l^^^^tetrahydi^zoeri^^ dyny Roztwór wodorotlenkiu sodu JflSO mi, IN) dodano do zawiesiny chlorowodorku 6i,7Hdimetokisy-li^,3,4- teitlraihydroizochiinoliny w wodzie (2K ml) a nastep- niie 4,6-dwuchloropirymiidyne {.5(,9i5 g) d (mieszanine te ogrzewano na lazni parowej w ciagu 5 godzin.Rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnie^ niemi otrzymujac brazowy 'oflieji, który .podczas slta- nia iprzechodzii w dalo sitale. Retorystalizacja z wod¬ nego etanolu a nastepnie iaopropanolu idaje 4-chlo-136 268 13 ro-6-/6,,7-dimetoksy-lt^,3,4-teta^ pirymidyne ^6,0 g). piróbka lanalityczna irekrysta^ ¦Roztwór etanolu sodu w suchym etanolu (otrzy- miainy z 7/76 g isodu w 1100 iml etanolu) dioidiamio kro¬ plami 'do mieszanej zawtieisiLny a^^diwuchloro-B-^- -foa^mylapdiperazyinjO'/-li,3|j5Jtri)azyiny {/10 g) (wzór 43) w suchym etanolu i(740 ml). Calosc miiieszano w temperaturze pokojowej (w diagu 6 gadzim. Rozpu¬ szczalnik odpairowano pod lobnlizonym cisnieniem a pozostalosc podzielono pomiedzy chlorek metyle- lizowana z iLzopiriopanoliu miala temperature top¬ nienia 83—89°.Analiza °/o Znaleziono: " C 59,1 H 5,8i N 14,1 Obliczono dla CisH^CIN^: C 08,$ H 5,3 N 13,7.Przyklad XXIII. Wytjwarzainie 4^mino-6,7-di- irtetolkisy-244-/2-imia^ zynolcMnazIoliiruy (isoheimiait 1'0).W ibomlbdle ogrzelwano 1(9 godzin, w temperaturze 160°C 4naiirri!no^6b7Kitaeto!ks^^ nyao-4/^piperazyoo]chinaizoline i(A0 g) (wzór 47) i miarfoline czalnik odparowano w prózmii, a pozostalosc podzie¬ lono pomiedzy 5P/« iroztwór mnetanolu w chlorofor- mie i 5N roztwór wodorotlenku sodu. Oddzielona warstwe organiczna przemyto woda, wysuszono (Nai2&04) i od|panowano w prózni. Pozostalosc dhno- maitogradtowajno na krlzeimionice (20 g„ („Kieselgel" 60 H, która eluowano dhlorofionmiem. Odpowiednie frakcje polaczono i odparowano w próznL Po kry¬ stalizacji z octanu etylu otrzymano 4-amkio-6,7-di- metoksy-2-[4-/2Hmorfolinopiirymiidynylo-4/piperazy- ne] ('0,8 g) (wzór 48) O' temperaturze topnienia 232-H2S30. 14 PL PL