CS236667B2 - Manufacturing method of new 4-amino-6,7-dimethoxy-2-pipera zinochinazole derivatives - Google Patents

Manufacturing method of new 4-amino-6,7-dimethoxy-2-pipera zinochinazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS236667B2
CS236667B2 CS819946A CS994681A CS236667B2 CS 236667 B2 CS236667 B2 CS 236667B2 CS 819946 A CS819946 A CS 819946A CS 994681 A CS994681 A CS 994681A CS 236667 B2 CS236667 B2 CS 236667B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
residue
group
vacuo
het
evaporated
Prior art date
Application number
CS819946A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon F Campbell
Rhona M Plews
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS236667B2 publication Critical patent/CS236667B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolinu, které jsou terapeutickými činidly · užitečnými jako regulátory kardiovaskulárního· systému a zejména pak užitečnými při · léčbě hypertense.
Novými látkami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
CH30^j N-Het
CH-0
NH^ lil
ve kterém
Het znamená pyrimidinylový, pyrazinylový, pyridazinylový nebo triazinylový zbytek navázaný na piperazinový kruh jedním ze svých uhlíkových atomů, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované arylovým zbytkem, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované fenylovým zbytkem, alkylthioskupiny s · 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a skupiny —NlRR2, kde R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovým zbytkem, nebo R1 a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří 1-pyrrolidinylovou · skupinu nebo šestičlenný nasycený heterocyklický zbytek obsahující · popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo je shora uvedený zbytek Het popřípadě substituován jednou 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinol^-ylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Atomy halogenů se míní atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodným halogenem je chlor.
Symbol Het představuje s výhodou 2-pyrimidinylovou, 4-p^rimidinylovo.u, 1,3,5-triazin^-ylovou, · 3-pyridazinylovou - nebo 2-pyrazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty , - defi236667
3 6 6 6 7»· 3 .
I
Hovenými výše u obecného vzorce I.
V případě, že Het znamená příslušný zbytek substituovaný hydroxyskupinou, může dojít k tautomerii. Tyto tautomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Výše zmíněným šestičlenným nasyceným hetercMcyklickým zbytkem je nejvýhodněji morfolinoskupina.
Výhodnou cykloalkylovou skupinou je skupina cyklopentylová.
Alkylové, alkoxylové a alkylthioskupiny obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Zbytek ve významu symbolu Het je s výhodou nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a zbytky vzorce —NRXR2, kde R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo RX a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfolinoskupinu, nebo kde shora uvedený zbytek Het jé popřípadě substituován jednou 6,7-dimethoxy-l,2,3,-
4-tetrahydroisochinol-2-ylovou skupinou.
Nejvýhodnější zbytky ve významu symbolu Het jsou vybrány ze skupiny zahrnující aj 2- nebo 4-pyrimidinylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyχyokvpihy s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkylthOskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, · atomy halogenů nebo zbytky · vzorce —NRXR2, kde R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu' se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, nebo R1 a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfylinookupihu, nebo dále 2- nebo 4-pyrimidinylový zbytek substituovaný jednou
6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydгoisychinyl-2-ylovou skupinou,
b] l,3,5-triazin-2-yl·Уvý zbytek substituovaný dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyχ2skupih2 s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a zbytek vzorce —NHR2, kde R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
c) S-pyridazinylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkox2okupihy s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu, fehyχyokupinu, atomy haloge 4 « <
nů a zbytek N(al^2^> kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
d) 2-pyrazinylový zbytek
Nejvhydhějšími individuálními sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou ty látky, v nichž Het znamená zbytek fN (CH,)- cyfc topě nty l
OCHS
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu jsou soli připravené s kyselinami obsahujícími farmaceuticky upotřebitelné ani-onty a vedoucími k vzniku netoxických adičních solí s · kyselinami, jako hydrochloridů, · hydrobromidů, sulfátů nebo hydrogensulfátů, fosfátů nebo hydrogemfosfátů, acetátů, maleátů, fumarátů, sukcinátů, laktátů, tartrátů, citrátů, glukonátů, sacharátů, mesylátů nebo p-toluensulfonátů.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit reakcí chinazolinu obecného vzorce III
ve kterém
Q znamená snadno odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, alkyχyokupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s piperazinem obecného vzorce IV
Φ (IV) ve kterém
Het má - shora uvedený význam.
Zbytkem ve významu Q je s výhodou chlor.
V souhlase s typickým provedením této reakce se reakční složky společně zahřívají, například na teplotu 70 až 150 °C, s výhodou k varu pod zpětným chladičem, ve vhodném rozpouštědle, například v n-butano-lu, po dobu do 25 hodin, přičemž je pochopitelné, že reakční doba závisí na charakteru reakčních složek a na reakční .teplotě. Výsledný produkt je možno izolovat a vyčistit běžným způsobem.
Pokud se sloučenina obecného vzorce IV používá ve formě adiční soli s kyselinou, přidává se k reakční směsi s výhodou bázický terciární amin, jako triethylamin. .
Výchozí látky obecného vzorce IV jsou buď známé, nebo je lze ' připravit metodami analogickými metodám známým z dosavadního stavu techniky, přičemž četně z . těchto metod jsou uvedeny v přípravách 1 až 9.
Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž připravit reakcí 2-piperazinochinazolinu vzorce V снъо C«3°
NHZ (V) s heterocyklickým derivátem obecného vzorce VI
Q-Het (VI) ve kterém
Q a Het mají shora uvedený význam.
Zbytkem ve významu symbolu Q je s výhodou chlor.
Tuto reakci je možno provádět analogickým postupem jako reakci předcházející, přičemž i produkt je možno obdobně izolovat a vyčistit běžnými metodami. Výchozí látky vzorců V a VI jsou buď známé, nebo je lze připravit metodami analogickými metodám známým z ' dosavadního stavu techniky.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I je možno připravit z jiných sloučenin obecného vzorce I. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Het je substituován zbytkem — NRiR2, kde R1 a R2 mají význam jako- v obecném vzorci I, je možno připravit reakcí odpovídající sloučeniny, v níž Het je substituován halogenem (s výhodou chlorem) s příslušným aminem obecného vzorce RXR2NH. Obecně je nutno pracovat za dosti energických reakčních podmínek, například za záhřevu reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, například v n-butanolu, na teplotu do 180 °C v tlakové nádobě, po dobu zhruba 48 hodin.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno připravit obvyklým způsobem, například reakcí volné báze s příslušnou kyselinou v inertním organickém rozpouštědle a odfiltrováním vysrážené soli. Je-li to potřebné, lze získaný produkt vyčistit překrystalováním. .<^1
Antihypertensivní účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá jejich schopnost snižovat při orálním podání v dávkách do 5 mg/kg krevní tlak bdících, spontánně hypertenslvních krys a bdících, renálně hypertensivních psů.
V následujícím přehledu jsou uvedeny výsledky testů účinnosti sloučenin podle vynálezu na snižování krevního tlaku. Při těchto testech se používají, s výjimkou případů označených x), jako pokusná zvířata geneticky hypertensivní krysy (New Zealand AS), jimž se testovaná sloučenina podává orálně. V případech označených x) se jako pokusná zvířata používají krysy kmen Okamoto SHR, jimž se testovaná látka podává rovněž orálně, ale v těchto případech se druhý odečet provádí za 4,5 hodiny po podání namísto za 6 hodin.
V přehledu uváděný „procentický pokles krevního tlaku“ se vypočítává podle následujícího vzorce:
naměřený pokles krevního tlaku (mm)_____χ krevní tlak naměřený před podáním testované látky
Testované látky odpovídají obecnému vzorci I
CH3Q
Clj
NHŽ ([ 1 produkt z příkladu č.
Het dávka (mg/kg) procentický pokles krevního tlaku í po 1 · po 6 hodině hodinách
1717
1514
11
2815
21
3422
20
produkt z Het příkladu č. ‘
i 6 8 7 dávka (mg/kg) procentický pokles krevního tlaku
po 1 hodině po 6 hodinách'
3 22 20 (po 4,5 hodině)
5 11 16
5 7 8
5 10 21
5 18 17
3 22 25 (po 4,5 hodině)
3 16 43 (PO 4,5 hodině)
3 16 25 (PO 4,5 hodině)
3 7 15 (po 4,5 hodině)
3 31 33 (po 4,5 hodině)
3 21 12 (po 4,5 hodině)
3 16 28 (po 4,5 hodině)
nPr = n-propylová skupina
Legenda:
Et = ethylová skupina Ph = fenylová skupina
* . 236687
7^ · 8
Známé a používáné antihypertensivní či- sobem na krysách New Zealand As dává -nánidlo prazosin, které je velmi účinné, při sledující, výsledky testech prováděných shora uvedeným způ- ‘ .· testovaná látka procentický pokles krevního · [dávka] tlaku ' po 1 po 6 hodině hodinách ·' prazosin (5 mg/kg) prazosin (1 mg/kg]
Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat samotné, obecně se však aplikují ve směsi s farmauceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto látky podávat orálně ve formě tablet obsahujících, jako nosiče například škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí, které obsahují účinné látky buď samotné, nebo ve · směsí s nosnými nebo/a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících chuťové přísady nebo barviva. Sloučeniny podle vynálezu lze dále podávat parenterálně ve ' formě injekcí, například intramuskulárních, intravenózních nebo subkutánních injekcí K parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další rozpustné látky, například příslušné množství chloridu sodného nebo glukózy k zajištění isotonického charakteru roztoku.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutické . prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu je možno k léčbě hypertense aplikovat lidem buď orálně nebo parenterálně. Při orální aplikaci se
29
12 průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) podává dávka zhruba v rozmezí 1 až 20 mg/ /den, a · to jednorázově nebo rozdělená až do tří dílčích dávek. Očekává se, že intravenózně podávaná dávka bude činit zhruba 1/5 až 1/10 denní orální dávky. Tak pro, průměrného dospělého pacienta se bude individuální orální dávka ve formě tablety nebo kapsle pohybovat zhruba od 1/3 do 20 mg účinné látky. -V .daném případě pochopitelně nutně dojde k odchylkám v závislosti na hmotnosti a stavu ošetřované osoby a na zvoleném způsobu podání, jak se v daném oboru běžně děje.
Vynález dále popisuje způsob léčení hypertensivních živočichů, včetně lidí, vyznačující se tím, že se příslušnému živočichovi po-j dá .antihypertensivně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příkl ad 1
Příprava 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [4-(4-f enylpyr imidin-2-yl) piperazino ] chinazolin-hemihy drátu •Z •ϋ
Я
VI
238867 produkt z příkladu č.
Het · dávka ( mg/kg) · procentický pokles krevního tlaku po 1 po 6 hodině hodinách
12?
24
12
13:
procentický pokles krevního tlaku, po 1 po 6 hodině hodinách
236867 ' dávka (mg/kg) .♦ produkt z příkladu č.
x)
X)
24x)
26*’
28*’
Het
21 (po 4,5 hodině)
26 (PO 4,5 hodině)
24
28
22
11
4 (po 4,5 hodině)
15
33 (po 4,5 hodině)
15
14 (po 4,5 hodině)
3,44 g ,4-amino-6,7-dimethoxy-2-pipeazinochinazolinu a 2,5 g 2-chlor-4-ftnylpyrimidinu (J. Chem. Soc., 1951, 2328) ve 250 ml n-butanolu se 6 hodin, zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevný produkt odfiltruje, promyje se diethyletherem a roztřepe se mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Chloroformová vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje chloroformem, spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Zbytek o hmotnosti 5 g se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve chloroformu a pak směsi chloroformu a methanolu (97,15: : 2,5 objemově) jako elučních činidel. Příslušné frakce se spojí, odpaří se a pevný odparek se krystaluje ze směsi dimethylchloramidu a diethyletheru. Získá se 2,28 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (4-f enylpyrimidin-2-y 1) piperazino ] chinazolin-hemihydrátu tajícího za rozkladu při 250 °C.
Analýza: . pro C24H2N7O2.1/2 H2O vypočteno:
.'.•63,7 % C, 5,8% H, 21,7% N, nalezeno:
63,5 % C, 5,8 % H, 21,8 % N.
Následující příklady se provádějí stejným obecným postupem jako příklad 1, v některých případech se však reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se pak vyčistí shora popsaným postupem. Další modifikace jsou'' uvedeny v následující části.
V příkladu 4 se produkt z chromatografie převede standardním způsobem na dihydrochlorid, za použití chlorovodíku ve vhodném rozpouštědle.
V příkladu 5 se produkt izoluje z ochlazené reakční směsi a pak se překrystaluje z ethanolu.
V příkladech 7, 8, 14 a 18 se počáteční reakce provádí v ethanolu a v příkladech 8 a 14 se produkty po chromatografii převedou na dihydrochloridy.
V příkladu 10 se produkt z chromatografie dále čistí vysokotlakou kapalinovou chřomatografií. V příkladech 11 a 12 · se· po·· zalkalizování a extrakci zbytek překrystaluje z methanolu. V příkladu 13 se pevný produkt izolovaný z reakční směsi vyjme dimethylformamidem a diethyletherem, a vysráží se přidáním vody.
V příkladu 15 se produkt převede působením kyseliny citrónové ve vhodném rozpouštědle na citrát, ten se překrystaluje z methanolu, zalkalizuje se, působením kyseliny maleinové se připraví maleát, který se překrystaluje z methanolu.
N N-Het
..
příklad Het číslo izolovaná forma .........
á teplota tání (°C) c ·
Analýza (%) nalezeno (vypočeeno) Η N
OCH3
-a “Ό volná· báze
202—203 hemihydrát
191—192
57,1 6,0 (57,4 5,8
61.6 5,6 (61,5 5,6
25,1
24,7)
20,5
20,9) dihydrochlorid-2 1/2 H2O
245—248
43,5 5,1 (43,2 5,8
22,3
22,4) # Analýzy (%) nalezeno (vypočteno)
Η N izolovaná forma
a. teplota tání (°C)
C příklad Het číslo
NHCH-CH*
NHCH^CH^
hydrochlorid — 52,2 6,2 — 3/4 H2O (52,2 6,2
262—264
24,4
24,3)
1/3-ethanolát 59,2 6,2 24,9
225—226 (59,5 6,4 24,7)
volná báze 58,5 6,4 23,4
227 (58,4 6,1 23,8)
dihydrochlorid- 48,9 5,6 19,0
-hydrát (48,8 6,1 19,0)
265—269
volná báze
194—195
56,0 5,9 23,2 (56,2 5,9 22,9)
volná báze 61,9 5,1 19,9
145—150 (62,0 5,2 20,0)
volná báze
130—133
55,1 6,7 30,8 (55,5 6,7 30,8) hydrát volné báze 48,9
276—277 (49,0 hydrochlorid -hydrát 225-226
5,6
5,8
33,4
33,6)
46,9 5,7 (47,3 5,6
23,1
23,2] příklad Het . číslo * ' ·
OC7W^3
Izolovaná forma a teplota tání (°C) C 1S Analýza (%) nalezeno (vypočteno)
H N
dihydrochlorid '54,3 5,3 18,4
267—268 (54,1 5,1 18,4)
dimaleát- 55,3 5,2 13,7
-hydrát (54,9 5,5 13,9)
224—226
hemihydrát volné 57,2 6,7 24,2
báze obsahující 1/2 (57,0 6,7 24,2)
mol ethylacetátu
187—188
volná báze 59,3 6,6 23,3
263—265 (59,3 6,4 23,1)
hemihydrát volné 58,5 6,4 22,8
báze (58,1 6,5 22,6)
239—241
volná báze
238—239
54,9 5,5 23,4 (55,2 5,6 23,7)
Příklad 20 -2-(4-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)piperazino]chinazolin-3/4 hydrátu
Přípava 4-amino-6,7-dimethoxy^cí
NHZ din-dihydrochloridu se v 50 ml n-butanolu zahřívá přes noc к varu pod zpětným chla0,8 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolínu a 1,2 g 2-fenoxy-4-piperazinopyrlmi236667 dičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi chloroform, methanol a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (300 ml : 100 ml : 50 ml). Organická vrstva (chlorofoTm/methanol) se oddělí, vysuší se síranem sodným, odpaří se ve vakuu a zbytek o hmotnosti 1 g se chromatografuje na 85 g silikagelu. Sloupec se vymývá nejprve samotným chloroformem a pak chloroformem s plynule stoupajícím obsahem methanolu až do poměru 97,5 : 2,5. Příslušné frakce se spojí, odpaří se ve vakuu a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,14 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (2-fenoxypyrimidin-4-yl)piperazino]chinazolin 3/4 hydrátu o teplotě tání 253 až 254 °C.
Analýza: pro C24H25N7O3.3/4 H2O vypočteno:
60,9 % C, 5,7 % H, 20,7 % N;
ΤΊ Д10*7PTYfY·
60,8 % C, 5,5 % H, 20,7 % N.
Níže uvedené sloučeniny se připravují stejným obecným postupem jako v příkladu 20 s tím, že se v některých případech přidává do reakční směsi triethylamin a provádějí se následující modifikace:
V příkladu 21 se reakční směs odpaří, zbytek se roztřepe mezi chloroform a vodu, pevný materiál se odfiltruje, rozvaří se s methanolem, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Odparek se pak vyčistí chromatografií.
V příkladu 22 se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru.
V příkladu 24 se po ochlazení reakční směsi získá 4-amino-2-dimethylamino-6,7-dimethoxychinazolin vzniklý v důsledku toho, že ve výchozím piperazinu byl omylem přítomen dimethylamin. Matečný louh se zpracuje stejně jako v příkladu 20, produkt se pak vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a standardním způsobem se za použití kyseliny maleinové ve vhodném rozpouštědle převede na maleát.
V příkladu 27 se z ochlazené reakční směsi odfiltruje pevný produkt, který se překrystaluje ze směsi dimethylformamidu a diethyletheru.
V příkladu 28 se odfiltrovaný pevný produkt překrystaluje z methanolu a pak se standardním postupem za použití chlorovodíku ve vhodném rozpouštědle převede na hydrochlorid.
V příkladu 29 se pevný produkt odfiltruje a překrystaluje se z dimethylformamidu.
V příkladu 30 se produkt z chromatografie převede působením kyseliny maleinové na maleát, který se krystaluje z methanolu.
V příkladu 31 se pevný produkt odfiltruje a promyje se diethyletherem.
příklad číslo
Het
Izolovaná forma a teplota tání ГС)
Analýza (%) nalezeno (vypočteno) Η N
21 -D dihydrochlorid 265—266 49,0 (49,1 5,3 5,3 22,5 22,3)
22 dihydrochlorid-dihydrát 255—265 46,2 (46,2 5,8 6,2 21,8 21,6)
OH
23 -d 3/4 hydrát volné báze 265 54,5 (54,5 5,4 5,7 24,9 24,7)
24 dimaleát-hemihydrát 203-204 51,5 (51,6 5,4 5,4 17,4 17,2)
** 15 2 3 GJ.6 7 * . 16
příklad Het Izolovaná forma Analýza (%)
číslo a teplota tání nalezeno
(°C) (vypočteno)
C H N
25 -СМ3 volná báze 270—272 62,8 (62,7 5,6 5,5 21,2' 21,3)
N—N ^CH3
26 volná báze 247—248 59,1 (59,3 6,6 6,4 22,7 23,1)
27 N-N volná báze 285—287 57,3 (57,4 6,0 5,8 24,9 24,7)
28 dihydrochlorid-1 3/4 hydrát 266—268 52,4 (52,6 5.5 5.6 18,3 17,9)
29 ihydrochlorid- 50,6 5,4 22,4
-seskvihydrát 214—215 (50,2 5,9 22,8)
OCH^CH^
30 maleát-hydrát 50,6 5,5 19,0
247—248 (50,8 5,8 19,0)
OCH2CH3
31 43 hydrochlorid 291—293 53,2 (53,5 5,6 5,5 24,5 24,3)
Příklad 32 -2-(4-( 6-hy droxypyrldazin-3-y 1) piperazino ] -
chinazolinu
Příprava 4-amino-6,7-dimethoxy-
2,5 g triethylaminu a 2,7 g 4-(6-hydroxypyridazin-3-yl) piperazin-hydrobromidu se ve 150 ml n-butanolu zahřeje к varu pod zpětným chladičem, pak se směs zfiltruje а к filtrátu se přidá 2,4 g 4-amino-2-chlor-6,7-dlmethoxychinazolinu. Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se nechá 66 hodin stát při teplotě místnosti. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se diethyletherem, rozmíchá se v ml horkého methanolu, odfiltruje se a promyje se nejprve horkým methanolem a pak horkým isopropanolem. Suspenze tohoto produktu ve vodném methanolu (1 objemový díl methanolu : 3 objemovým dílům vody) se zředěným hydroxidem amonným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje se nejprve 100 ml chloroformu a pak třikrát vždy 100 mililitry směsi chloroformu a methanolu
238667 (95 : 5). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří sa ve vakuu, čímž se získá 0,6 g pevného materiálu. Vodná 'frakce se zfiltruje, pevný produkt se promyje vodou a vysuší se, čímž se získá dalších
1,6 g pevného produktu identického podle . analýzy chromatografii na tenké vrstvě s prvním podílem pevného produktu. Oba podíly pevné látky se spojí, prekrystalují se ze směsi diethylformamidu a diethyletheru, pevný materiál se promyje diethyletherem, horkým isopropanolem a znovu diethyletherem. Získá se 1,3 g 4-ammo-6,7-dimethoxy-2-[ 4-(6-hy droxypyridazin-3-y 1) piperazino ]chinazolinu o teplotě tání 296 až 297 °C.
Analýza: pro C16H21N7O3 vypočteno:
56,4 % C, 5,5 % H, 25,6 % N; nalezeno:
55,9 % C, 5,7 0/0 H, 25,2 % N.
Příklad 33
Příprava 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [4- (6-chlorpyridazin-3-yl) piperazino ]chinazolinu
3,0 g 4-amino-6,7-d;methoxy-2-piperazinochinazolinu, 3,96 g 3-chlor-6-methoxypyridazinu a 5,0 g triethylaminu ve 210 ml n-pentanolu se 25 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití nejprve chloroformu a pak 5% methanolu v chloroformu jako elučních činidel. Dalším čištěním získaného hlavního produktu vysokotlakou kapalinovou chromatografii (Waters 500 Prep. LC/systém, eluce 6% methanolem v methylenchloridu, průtok 0,15 litrů/min) se získá
4-amlno-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (6-chlorpyrida £in-3-yl ]-piperazino] chinazolin, který po překrystalování z methanolu taje při 269 až 270 °C. Výtěžek produktu činí 0,5 g.
Analýza: pro С1вНгоС1№02 vypočteno:
53.8 % C, 5.0 % H. 24.4 % N:
53,7 θ/ο С, 4,9 % Η, 24,2 % Ν.
Příklad 34
Příprava 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (2-chlorpyrimidin-4-yl) piperazino ] chinazolinu
Směs 30,0 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2- piperazinochinazolinu, 17,3 g 2,4-dichlorpyri-l|p midinu, 20,5 g triethylaminu a 1200 ml etha-W' nolu se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se vyloučí pevný materiál, který se odfiltruje, suspenduje se v 500 ml horkého isopropanolu a po odfiltrování se promyje horkým methanolem. Produkt se roztřepe mezi 5% methanol v methylenchloridu a 10% vodný roztok uhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek se rozmíchá v horkém isopropanolu, suspenze se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje horkým isopropanolem. Získá se 20 gramů 4-amlno-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-chlor pyrimidín-4-yl)piperazino]chinazolinů o tepllotě tání 266 °C.
Analýza: pro C18H20CIN7O2 vypočteno:
53,8 % C, 5,0 % H, 24,4 % N;
nalezeno:
53,75 % C, 5,0 % H, 24,7 % N:
Příklad 35
Příprava 4-amino-6,7-dimethoxy)l
-2- [ 4- (2-morfolinopyrimidin-4-yl ) piperazino] chinazolinů
2,0 g 4-amino-6,7-dimethoxy-244-(2-chlorpyrimidin-4-yl] piperazino] chinazolinů a 1,1 gramu morfolinu ve 150 ml n-butanolu se v tlakové nádobě 19 hodin zahřívá na 160 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 5% methanol v chloroformu a 5N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a odpaří se ve vakuu. Po krystalizaci z ethylacetátu se získá 0,8 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (2-morf olinopyrimidin-4-y 1) piperazino ] chinazolinů o teplotě tání 232 až 233 °C.
Analýza: pro C22H28N8O3 vypočteno:
58,4 % C, 6,2 % H, 24,8 % N;
nalezeno:
58,0 % C, 6,3 % H, 24,9 % N.
Příklad 36
4-amino-6,7-dimethoxy-2-|4-[2-(N-cyklopentyl-N-methylamino) pyr lmidin-4-y 1 ] piperazinojchinazolin se připraví analogickým postupem jako v příkladu 35 za použití produktu z příkladu 34 a N-cyklopentylmethylaminu jako výchozích látek s tím, že se reakce provádí 48 hodin při teplotě 180 °C. Produkt ve formě dihydrátů dihydrochloridu taje při 333 až 334 °C.
Analýza: pro C24H32N8O2.2HC1.2НгО vypočteno:
50,3 % C, 6,7 % H, 19,5 % N;
nalezeno:
50,0 % C, 6,2 % H, 19,8 % N.
Příklad 37
Analogickým postupem jako v příkladu 35 se za použití produktu z příkladu 34 a N-methylanilinu jako výchozích látek připraví 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-N-methylanilmopyrimidin-4-yl) piperazino] chinazolin o teplotě tání 252 až 253 ’C.
Analýza: pro C25H28N8O2 vypočteno:
63,5 % C, 6,0 % H, 23,7 % N;
nalezeno:
63,4 % C, 6,0 % H, 23,8 % N.
238867
Příprava 1
Příprava 2-fenoxy-4-piperazinopyrimidinu
Cl
a) 2-chlor-4- (4-formylpiperazino) pyrimidin
К roztoku 50 g 2,4-dichlorpyrimidinu ve
2,5 litru ethanolu se za míchání při teplotě místnosti pomalu přidá 38,5 g 1-formylpiperazinu a 34 g triethylaminu v 500 ml ethanolu. Směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi chloroform a vodu. Organická fáze se promyje a spojené vodné fáze se extrahují chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se ve vakuu a zbytek se dvakrát překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 24 g 2-chlor-4- (4-formy lpiperazi no) pyrimidinu o teplotě tání 125 až 126 °C.
Analýza: pro C9H11CIN4O vypočteno:
47,7 % C, 4,9 % H, 24,7 % N; nalezeno:
47,5 % C, 4,8 % H, 24,4 % N.
Dalších 6,0 g produktu se získá odpařením ethylacetátu na poloviční objem a ochlazením odparku.
b) 2-fenoxy-4-(4-formylpiperazino) pyrimidin-1/4 hydrát
К roztoku methoxidu sodného (připraven z 0,51 g sodíku) ve 20 ml suchého methanolu se přidá 2,07 g fenolu, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. К zbytku, tvořenému fenoxidem sodným, se ve 160 ml 1,2-dimethoxyethanu přidá 5,0 g 2-chlor-4-(4-formylpiperazino) pyrimidinu a směs se 24 hod. zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 50 ml chloroformu a 30 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem, spojené chloroformové extraky se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se trituruje s diethyletherem a zbylý pevný materiál se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 2,93 g 2-fenoxy-4-(4-formylpiperazino)pyrimidin-l/4 hydrátu o teplotě tání 149 až 151 °C.
Analýza: pro CisHisNiO·’. 1/4 H2O vypočteno:
62,4 % C, 5,8 % H, 19,4 % N;
nalezeno:
62,0 % C, 5,8 % H, 19,7 % N.
c) 2-fenoxy-4-piperazinopyrimidin
Směs 2,6 g 2-fenoxy-4-(4-formylpyperazino) pyrimidinu, 27 ml methanolu a 6,9 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se nechá 24 hodiny stát při teplotě místnosti a pak se 30 minut zahřívá na parní lázni. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se dvakrát překrystaluje z isopropanolu. Získá se 1,5 g 2-fenoxy-4-piperazinopyrimidinu, který se charakterizuje spektroskopicky a používá se přímo.
Příprava 2
Příprava 2-dimethylamino-4-piperazinopyrimidin-dihydrochlorid-3/4hydrátu .
- 2 H Cl-3/4 HZO
a)
5,0 g 2-chlor-4-(4-formylpiperazino)pyrimidinu a 7,8 ml 33% ethanolického roztoku dimethylaminu se v 70 ml ethanolu 8 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Roz a filtrát se odpaří ve vakuu. Pevný zbytek poskytne po dvojnásobném překrystalování z ethylacetátu ve dvou frakcích 3,1 g 4,6-dichlar-2-(4-formylpiperazino )-1,3,5-triazinu o teplotě tání 163 až 165 °C.
Analýza: pro C8H9CI2N5O vypočteno:
36,7 % C, 3,5 % H, 26,7 % N, γη O 1 Q70H f\·
36,5 % C, 3,4 % H, 27,1 % N.
b) 4,6-diethoxy-2- (4-formylpiperazino)-1,3,5-triazin
К suspenzi 10 g 2,4-dichIor-6-( 4-formylpiperazino )-1,3,5-triazinu v 740 ml suchého ethanolu se za míchání přikape roztok ethoxidu sodného v suchém ethanolu, připravený z 1,76 g sodíku ve 100 ml ethanolu. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, třikrát se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 7,2 g pevného zbytku, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 6,6 g 4,6-diethoxy-2-(4
-formylpiperazino )-1,3,5-triazinu o teplotě tání 106 až 108,5 °C.
Analýza: pro C12H19N5O3 vypočteno:
51.2 % C, 6,8 % H, 24,9 % N, nalezeno:
51.3 % C, 6,8 % H, 24,7 % N.
c) 4,6-diethoxy-2-piperazino-l,3,5-triazin
3,25 g produktu připraveného v odstavci b) se ve 20 ml IN roztoku hydroxidu draselného a 30 ml ethanolu nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti, načež se přidá dalších 20 ml roztoku hydroxidu draselného. Po 45 minutách se reakční směs extrahuje pětkrát vždy 30 ml chloroformu, spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 3,0 g olejovitého 4,6-diethoxy-2-piperazino-l,3,5-triazinu. Produkt se charakterizuje spektroskopicky a používá se přímo bez dalšího čištění.
Příprava 8
Příprava 3-fenoxy-6-piperazinopyridazinu
N-N ý \\_CI + NaOC6H5
К 39,8 g fenolu se přidá methanolický roztok methoxidu sodného (připraven z 0,7 g sodíku v 60 ml suchého methanolu) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. К vzniklé směsi fenoxidu sodného a fenolu se přidá 4,0 g
3-chlor-6-piperazinopyridazinu a směs se za míchání 10 hodin zahřívá na 125 až 130 °C. К ochlazené reakční směsi se přidá 200 ml methylenchloridu a roztok se promyje třikrát vždy 60 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se ve vakuu, zbytek se vyjme isopropanolem, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se přes křemelinu a odpaří se ve vakuu. Chromatografií odparku na 15 g silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla se získá 2,0 g 3-fenoxy-6-piperazinopyridazinu.
Vzorek produktu rezultuje po překrystalování z ethylacetátu jako hemihydrát o teplotě tání 96 až 97 °C.
Analýza: pro C14H16N4O . 1/2 H2O vypočteno:
63,4 % C, 6,5 % H, 21,1 % N, no 1 ^*7 Q ΤΊ O ·
63,1 % C, 6,2 % H, 21,4 % N.
Příprava 9
Příprava 4-chlor-6-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl) pyrimidinu
К suspenzi 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu ve 20 ml vody se přidá 80 ml IN roztoku hydroxidu sodného a pak 5,95 g 4,6-dichliorpyrimidinu, a směs se 5 hodin zahřívá na parní lázni. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na hnědý olejovitý zbytek, který stáním ztuhne. Po· překrystalování nejprve z vodného ethanolu a pak z isopropanolu se získá 6,0 g 4-chlor-6- (6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl) pyrimidinu. Analytický vzorek produktu taje po překrystalování z isopropanolu při 88 až 89 °C.

Claims (3)

1. Způsob výroby nových derivátů 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolinu obecného vzorce I
X znamená snadno odštěpitelnou skupinu a
Y představuje zbytek
H/V ^/\_v nebo
Y znamená snadno odštěpitelnou skupinu a
X představuje zbytek ve kterém
Het znamená pyrimidinylový, pyrazinylový, pyridazinylový nebo triazinylový zbytek navázaný na piperazinový kruh jedním ze svých uhlíkových atomů, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované fenylovým zbytkem, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované fenylovým zbytkem, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a skupiny —NRtR2, kde R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovým zbytkem, nebo R1 a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří 1-pyrrolidinylovou skupinu nebo šestičlenný nasycený heterocyklický zbytek obsahující popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo je shora uvedený zbytek Het popřípadě substituován jednou 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinol^-ylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
Y-Het v nichž
Het má shora uvedený význam a buď на/ Л/— \_y načež se popřípadě získaná sloučenina, v níž zbytek ve významu symbolu Het je substituován halogenem, převede reakcí s.aminem obecného vzorce R4R2NH, v němž R1 a R2 mají shora uvedený význam, na odpovídající sloučeninu, v níž zbytek ve významu symbolu Het je substituován skupinou —NR1R2, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede reakcí s netoxickou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou,
2,5 g tohoto produktu se ve 31 ml methanolu a 8 ml 2N kyseliny chlorovodíkové 2¼ hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se 2¼ hodiny zahřívá na parní lázni. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z ethanolu. Získá se 2-dimethylamino-4-piperazinopyrimidin-dihydrochlorid-3/4hydrát o teplotě tání 260 až 270 °C.
Analýza: pro C10H17N5.2HC1.3/4ШО vypočteno:
40.9 % C, 7,0 % H, 23,9 % N;
nalezeno:
41,0 % C, 6,9 % H, 24,0 °/o N.
Příprava 3
Příprava 2-hydroxy-4-piperazinopyrimidin-dihydrochloridu
5,0 g 2-chlor-4-(4-formylpiperazino)pyrimidinu v 17 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se 2¼ hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se 2¼ hodiny zahřívá na parní lázni. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a nahradí se 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se 2½ hodiny zahřívá na parní lázni a pak se odpaří ve vakuu. Z chromatografie zbytku na tenké vrstvě vyplývá, že reakce ještě úplně neproběhla a proto se zbytek ve 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 3 hodiny zahřívá na parní lázni, načež se odpaří ve vakuu. Odparek poskytne po krystalizaci z methanolu 2,3 g 2-hydroxy-4-piperazinopyrimidin-dihydrochloridu tajícího nad 250 °C.
Analýza: pro C8H12N4O . 2HC1 vypočteno:
38,0 % C, 5,6 θ/ο H, 22,1 % N;
nalezeno:
37,6 % C, 5,7 % H, 21,9 % N.
Příprava 4
Příprava 4-chior-6-isopropoxypyrimidinu
К roztoku 5,0 g 4,6-dichlorpyrimidinu v 60 mililitrech isopropanolu se za míchání při teplotě místnosti během 8 hodin přikape roztok isopropoxidu sodného (připraveného z 0,77 g sodíku) ve 230 ml isopropanolu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se třikrát vždy 70 mililitry diethyletheru. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 4,4 g 4-chlor-6-isopropoxypyrimidinu ve formě oleje charakterizovaného spektroskopicky a přímo používaného к příslušné reakci.
Příprava 5
3-isopropoxy-6-piperazinopyridazin
4,0 g 3-chlor-6-piperazinopyridazinu (J. Med. chem. 1963,
5, 541) a isopropoxid sodný, připravený přidáním 0,7 g sodíku к 70 mililitrům suchého isopropanolu se 10 hodin zahřívá v tlakové nádobě na 130 až 140 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 300 ml methylenchloridu a roztok se promyje dvakrát vždy 50 ml vody. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 3,3 g 3-isopropoxy-
6-piperazlnopyridazinu. Vzorek produktu v ethylacetátu se působením kyseliny maleinové v ethylacetátu převede na maleát. Výsledný pevný produkt taje po překrystalování z ethanolu při teplotě 144 až 145 °C.
Příprava 4-(6-hydroxypyridazin-3-yl) pipe· razin-hydrobromidu
236G67
Analýza: pro CiiHmHiO . 2C4H4O4.1/2H2O
Příprava6 vypočteno:
49,2 % C, 5,9 % H, 12,1 % N;
nalezeno:
49,1 % C, 5,7 % H, 11,7 % N.
'У~\-ОН.НВг
7,2 g 4-(6-methoxypyridazin-3-yl]piperazinu (J. Med. Chem. 1963, 5, 541] ve 140 ml 48% kyseliny bromovodíkové se 1,5 hodiny zahřívá na 110 až 120 °C, pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se ještě další hodinu zahřívá na 120 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, к zbytku se dvakrát přidá isopropanol a směs se vždy odpaří к suchu. Výsledný pevný materiál se trituruje s diethyletherem a po odfiltrování se pro-, myje etherem. Získá se 11,2 g 4-(6-hydroxypyr idazin-3-y 1 ] piperazin-hy dr obr omidu.
Vzorek produktu taje po překrystalování z ethanolu při 289 až 291 °C.
Analýza: pro C8H12N4O . HBr vypočteno:
36,8 % C, 5,0 % H, 21,5 % N; nalezeno:
36,8 % C, 5,0 % H, 20,4 % N.
Příprava 7
Příprava 4,6-diethoxy-2-piperaZino-l,3,5
-triazinu ...
>
V/ оснясн3 нО-<0
28 ml suchého acetonu. Reakční směs se 1¾ hodiny míchá při teplotě —30 °C, pak se nei.ozpustný materiál odfiltruje a promyje se acetonem. Filtrát: se spojí s promývacími kapalinami, odpaří se ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem, směs se zfiltruje
a) 4,6-dichlor-2-(4-formylpiperazinoJ-1,3,5-tríazin
К suspenzi 6,2 g kyanurchloridu a 2,58 g hydrogenuhličitanu sodného ve 153 ml suchého acetonu se za míchání při teplotě —-35 °C přikape 5,0 g 1-formylpiperazinu ve
13 6 В В 7 potřebitelných adičních solí s kyselinám, vyznačující se tím, že se sloučenina obeciého vzorce nechá reagovat se sloučeninou obecnéio vzorce
Y-Het v nichž
X, Y a Het mají význam jako v bodu 1, a získaná sloučenina obecného vzoce I se popřípadě převede reakcí s netoxickou kyselinou na svoji famaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2 36667 pouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi chloroform a vodu. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje chloroformem, spojené chloroformové vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Po překrystalování zbytku z ethylacetátu se získá 2,7 g 2-dimethylamino-4-(4-formylpiperazinojpyrimidinu o teplotě tání 116 °C.
Analýza: pro CnHizNsO vypočteno:
56,1 % C, 7,3 % H, 29,8 % N;
nalezeno:
55.9 % C, 7,2 °/o H, 29,5 % N.
b)
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Het znamená pyrimidinylový, pyrazinylový, pyridazinylový nebo triazinylový zbytek navázaný na piperazinový kruh jedním ze svých uhlíkových atomů, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované fenylovým zbytkem, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované fenylovým zbytkem, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a skupiny —NR!R2, kde R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovým zbytkem, nebo R1 a R4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří 1-pyrrolidinylovou, skupinu nebo šestičlenný nasycený heterocyklický zbytek obsahující popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo je shora uvedený zbytek Het popřípadě substituován jednou
6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-‘ -ylovou skupinou, a jejich farmaceuticky u
3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako snadno odštěpitelná skupina použije atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
CS819946A 1980-12-29 1981-12-29 Manufacturing method of new 4-amino-6,7-dimethoxy-2-pipera zinochinazole derivatives CS236667B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8041411 1980-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS236667B2 true CS236667B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=10518236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS819946A CS236667B2 (en) 1980-12-29 1981-12-29 Manufacturing method of new 4-amino-6,7-dimethoxy-2-pipera zinochinazole derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (3) US4435401A (cs)
EP (1) EP0055583B1 (cs)
JP (1) JPS57181068A (cs)
KR (1) KR830007635A (cs)
AR (1) AR228631A1 (cs)
AT (1) ATE15191T1 (cs)
AU (1) AU529367B2 (cs)
CA (1) CA1165318A (cs)
CS (1) CS236667B2 (cs)
DD (1) DD201901A5 (cs)
DE (1) DE3172089D1 (cs)
DK (1) DK152430C (cs)
ES (1) ES508383A0 (cs)
FI (1) FI70411C (cs)
GR (1) GR76980B (cs)
IE (1) IE52232B1 (cs)
IL (1) IL64665A (cs)
NO (1) NO814454L (cs)
PH (1) PH17079A (cs)
PL (2) PL136217B1 (cs)
PT (1) PT74205B (cs)
YU (1) YU312781A (cs)
ZA (1) ZA818932B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
DE3114088A1 (de) * 1981-04-08 1982-10-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wasserloesliche triazinverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
FR2521560A1 (fr) * 1982-02-17 1983-08-19 Adir Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH651027A5 (de) * 1982-11-12 1985-08-30 Sandoz Ag Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JPS6267077A (ja) * 1985-09-18 1987-03-26 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及び医薬
US4734418A (en) * 1984-12-14 1988-03-29 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Quinazoline compounds and antihypertensives
JPS61140568A (ja) * 1984-12-14 1986-06-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
US5072564A (en) * 1988-10-11 1991-12-17 Campana Technology, Inc. Decorative panel
EP0489925B1 (en) * 1990-07-03 1996-06-12 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Pyrimidine compound and pharmaceutically acceptable salt thereof
IL108630A0 (en) * 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
IT1286302B1 (it) * 1996-04-10 1998-07-08 Rotta Research Lab Chinazoline-4-amino-2-(piperidino-1-il-4-sostituite) ad attivita' anti-ipertensiva, procedimento per la loro preparazione e loro uso
CA2306093C (en) * 1997-10-27 2011-01-04 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
US6150362A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
EP1804792A1 (en) * 2004-09-20 2007-07-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd)
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
EP2316457A1 (en) * 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7951805B2 (en) 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
SG182205A1 (en) 2007-03-15 2012-07-30 Novartis Ag Organic compounds and their uses
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
GB201008209D0 (en) * 2010-05-17 2010-06-30 Senexis Ltd Compounds
GB201008210D0 (en) * 2010-05-17 2010-06-30 Senexis Ltd Compounds
WO2024194756A1 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Pfizer Inc. Modulating the innate immunity of rna

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3496179A (en) * 1967-10-11 1970-02-17 Pfizer & Co C 2-amino-3,4-dihydroquinazolines
US3517005A (en) 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3511836A (en) 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3669968A (en) 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US3900476A (en) 1973-05-17 1975-08-19 Upjohn Co 2(2'-pyrimidylamino)quinazolines and their preparation
US3935213A (en) * 1973-12-05 1976-01-27 Pfizer Inc. Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives
US4062844A (en) * 1976-09-20 1977-12-13 Pfizer Inc. Process for preparing hypotensive 2-(4-aroylpiperazin-1-yl)-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
US4101548A (en) * 1977-02-22 1978-07-18 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole amides
US4171363A (en) 1977-02-22 1979-10-16 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole process
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
US4161595A (en) 1978-10-02 1979-07-17 Bristol-Myers Company Levulinic acid salt
FI67699C (fi) * 1979-01-31 1985-05-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan
US4287341A (en) 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
US4351832A (en) 1980-04-18 1982-09-28 American Home Products Corporation 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat

Also Published As

Publication number Publication date
CA1165318A (en) 1984-04-10
JPS57181068A (en) 1982-11-08
FI70411B (fi) 1986-03-27
PH17079A (en) 1984-05-24
DK152430B (da) 1988-02-29
FI70411C (fi) 1986-09-19
ZA818932B (en) 1982-11-24
DK152430C (da) 1988-07-25
PT74205B (en) 1984-11-26
DD201901A5 (de) 1983-08-17
IL64665A0 (en) 1982-03-31
PL243280A1 (en) 1984-04-24
PT74205A (en) 1982-01-02
ATE15191T1 (de) 1985-09-15
DK569781A (da) 1982-06-30
AR228631A1 (es) 1983-03-30
DE3172089D1 (en) 1985-10-03
US4483857A (en) 1984-11-20
ES8405787A1 (es) 1984-06-16
EP0055583B1 (en) 1985-08-28
PL136268B1 (en) 1986-02-28
JPS6136831B2 (cs) 1986-08-20
IL64665A (en) 1985-03-31
FI814055L (fi) 1982-06-30
ES508383A0 (es) 1984-06-16
NO814454L (no) 1982-06-30
IE52232B1 (en) 1987-08-19
US4435401A (en) 1984-03-06
EP0055583A1 (en) 1982-07-07
IE813053L (en) 1982-06-29
AU529367B2 (en) 1983-06-02
PL136217B1 (en) 1986-02-28
AU7884681A (en) 1982-07-08
YU312781A (en) 1984-12-31
PL234523A1 (en) 1983-12-19
US4483859A (en) 1984-11-20
KR830007635A (ko) 1983-11-04
GR76980B (cs) 1984-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS236667B2 (en) Manufacturing method of new 4-amino-6,7-dimethoxy-2-pipera zinochinazole derivatives
CA3066083C (en) N2,n4-diphenylpyrimidine-2,4-diamine derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for prevention or treatment of cancer
AU635260B2 (en) Aminopyrimidinum salts sino-atrial node modulated effects
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
CA1256107A (en) Pyrimidine derivatives, preparation thereof and use thereof
DK150142B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf
CZ113297A3 (cs) Derivát karboxylové kyseliny
CA2672564A1 (en) Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives
KR101876514B1 (ko) 신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
IE49803B1 (en) 4-or 5-pyrimidinyl-amino-1,3-diaza-2-cycloalkenes,processes for their preparation,pharmaceutical preparations containing these compounds,and their use in therapeutics
UA54449C2 (uk) 3-заміщені похідні піридо[4&#39;,3&#39;:4,5]тієно[2,3-d]піримідину
AU1050095A (en) Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
CZ390992A3 (en) Pyrimidine derivatives, process of their preparation and use as substances for increase of anti-tumor activity
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
Werbel et al. Antimalarial drugs. 63. Synthesis and antimalarial and antitumor effects of 2-amino-4-(hydrazino and hydroxyamino)-6-[(aryl) thio] quinazolines
JPH07138238A (ja) 新規キナゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US3757017A (en) 4,5 polymethylene pyrimidine derivatives
HU193067B (en) Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts
EP0083186B1 (en) Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists
CN112351971A (zh) 喹啉或喹唑啉类化合物及其应用
JPH1017555A (ja) ６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体
SE463154B (sv) 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem
DK161648B (da) I 3-, 7- og 9-stillingen substituerede 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclooe3,3,1aanonan-forbindelser og laegemiddel indeholdende disse
US4434167A (en) Pyrimidyl thioureas useful for the treatment of hypertension and hyperlipidemia