DK161648B

DK161648B - I 3-, 7- og 9-stillingen substituerede 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclooe3,3,1aanonan-forbindelser og laegemiddel indeholdende disse

Info

Publication number: DK161648B
Application number: DK396186A
Authority: DK
Inventors: Uwe Schoen; Wolfgang Kehrbach; Werner Benson; Andreas Fuchs; Michael Ruhland
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1985-08-21
Filing date: 1986-08-20
Publication date: 1991-07-29
Also published as: EP0212551B1; DE3529872A1; HU194233B; ES556660A0; DE3675111D1; EP0212551A3; JP2525560B2; AU589671B2; FI863150A; NZ217276A; HUT41788A; FI82048C; IE862232L; NO164901C; PH25352A; AU6161986A; US4771044A; JPH0739416B2; CZ389991A3; FI82048B

Description

DK 161648 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte i 3-, 7- og 9-stillingen substituerede 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo[3,3,1]no-nan-forbindelser og lægemiddel indeholdende disse forbindelser.

5

Grundskelettet i tetraoxoforbindelserne ifølge opfindelsen, 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan samt de i 3-, 7- og/eller 9-stilling alkyl- eller phenylsub-stituerede eller i 9-stilling alkenylsubstituerede deri-10 vater deraf er allerede kendte. Hertil henvises f. eks. til Horlein, Eur. J. Med. Chem 1977, 301-305; Hørlein et al., chem. Ber. 110 (1977), 3894 ff; Mc Elvain et al., J.

Amer. Chem. Soc (1958) 80, 3915 ff; DE offentliggørelsesskrift nr. 26 58 558 og DE offentliggørelsesskrift nr.

15 32 34 697.

Opfindelsens formål er at tilvejebringe hidtil ukendte tetraoxo-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-forbindelser med fordelagtig farmakologisk virkning.

20

Dette opnås med forbindelserne ifølge opfindelsen, som er særegne ved, at de har den almene formel 25 ‘'V\(ch,) -J Vr4 dc> yx/ 2n w / Λ hvori 1 2 3 30 R betyder alkyl eller phenylalkyl, R og R hver for sig 4 betyder alkyl, n er et helt tal fra 2 til 10, R betyder phenyl, som eventuelt er substitueret med alkyl, alkoxy, cyan, hydroxy eller halogen, 2- eller 4-pyridyl, som eventuelt er substitueret med alkyl eller alkoxy, eller 35 2-pyrimidyl, og syreadditionssalte deraf.

DK 161648 B

2 I en foretrukken variant indeholder substituenten R·** 1-12 carbonatomer, fortrinsvis 1-7 carbonatomer.

Når betyder alkyl, kommer såvel forgrenet som uforgre-5 _ net alkyl på tale. Uforgrenede alkylgrupper er methyl, f. eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, n-butyl, n-pentyl-, n-hexyl- og n-heptylgruppen. Forgrenede alkylgrupper er f. eks. isopropyl-, sek.-butyl- (dvs. 2-methylpropyl-), 3-methylbutyl-, 2,2-dimethylpropyl-, 2-methylpentyl- og 10 3,3-dimethylbutylgruppen.

I en yderligere variant kan R^ også være en phenylgruppe, som er forbundet med det pågældende nitrogenatom over en alkylenkæde med 1-6 carbonatomer, fortrinsvis 1-3 carbon-15 atomer.

2 3 Når R og.. R i en foretrukken variant betyder alkyl,, især uforgrenet alkyl, så gælder tilsvarende den for R^ gjorte 2 3 angivelse. Fortrinsvis indeholder R og R hver for sig 20 1-7 carbonatomer, især 1-4 carbonatomer.

2 3 R og R kan principielt have samme eller forskellig be- 2 3 tydning. Det foretrækkes, at R og R har samme betydning.

25

Hvis man for simpelheds skyld i det følgende betegner te-traoxodiazabicyclononangruppen med "T", så kan en gruppe af mellemprodukter angives ved formlen 30 T-(CH2)n-X. (la) hvori koefficienten n fortrinsvis er et helt tal fra 2 til 10, især 2-6, og 35 X betyder en letfraspaltelig gruppe, især en med en amin fraspaltelig gruppe. Fortrinsvis betyder X halogen, især chlor eller brom.

3

DK 161648 B

Denne gruppe af forbindelser er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af farmakologisk aktive tetraoxofor-bindelser.

5 En yderligere gruppe af mellemprodukter er sådanne med formlen T-(CH2)n“N NH (Ib) \ / 10 N' hvori T og n er som angivet ovenfor.

Også disse forbindelser er værdifulde mellemprodukter til 15 fremstilling af farmakologisk aktive tetraoxoforbindel-ser.

Slutprodukterne, dvs. forbindelserne ifølge opfindelsen, kan for nemheds skyld også gengives ved den almene formel 20 / \ 4 T-(CH2)n"N^ (Ic) 4' hvori T, n og R er som angivet ovenfor. Disse forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber.

25 4 Når R i formlen (Ic) er phenyl substitueret med alkyl, alkoxy, cyan, hydroxy eller halogen, kommer især monosubstitution på tale. Substituenterne er derved især 2-al-kyl, såsom 2-methyl eller 2-ethyl, 3-alkyl, såsom 3-me-30 thyl eller 3-ethyl, 4-alkyl, såsom 4-methyl eller 4-ethyl, 2-alkoxy, såsom 2-methoxy eller 2-ethoxy, 2-halo-gen, såsom 2-chlor eller 2-fluor, 3-halogen, såsom 3-chlor, 4-halogen, såsom 4-chlor eller 4-fluor, 2-hydroxy eller 2-cyan.

35 4 Når R er 2- eller 4-pyridyl, som er substitueret med alkyl eller alkoxy, kommer især monosubstitution på tale,

DK 161648 B

4 f.eks. for 2-pyridyl fortrinsvis 5-alkyl, såsom 5-methyl eller 5-ethyl, eller 4-alkyl, såsom 4-methyl eller 4-ethyl.

5 Særlig foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen med den J

almene formel (Ic) er dem med følgende kombination af ! substituenter. ' 1 R1_R2 og R3__ 10 alkyl, alkyl evt. substitu eret phenyl phenylalkyl alkyl evt. substitu eret phenyl 15 alkyl, alkyl evt. substitu eret 2- eller 4-pyridyl 20 phenylalkyl alkyl evt. substitu eret 2- eller 4-pyridyl 25 alkyl, alkyl 2-pyrimidyl phenylalkyl alkyl 2-pyrimidyl

Den samme foretrukne substituentkombination for R^ samt 2 3 30 R og R gælder tilsvarende for mellemprodukterne med de almene formler (la) og (Ib).

Opfindelsen omfatter også syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I).

Syreadditionssalte opnår man ved i sig selv kendt omsætning af de basiske forbindelser (Ic) med syrer. Særlig 35 5

DK 161648 B

foretrukne er syreadditionssaltene af forbindelserne (Ic) med farmaceutisk acceptable syrer.

Som farmaceutisk acceptable syreadditionssalte egner sig 5 f. eks. vandopløselige eller i vand uopløselige salte af uorganiske eller organiske syrer, som f. eks. hydrochlo-rider, hydromromider, hydroiodider, phosphater, notrater, sulfater, perchlorater, acetater, citrater, gluconater, benzoater, propionater, butyrater, sulfosalicylater, ma-10 leinater, laurater, fumarater, succinater, oxalater, tra-trater, stearater, tosylater (p-toluensulfonater), 2-hydroxy- 3 -naphthoater, 3-hydroxy-2-naphthoater, mesylater (methansulfonater), naphthalensulfonater.

15 Opfindelsen angår også et lægemiddel, som er særegent ved, at det indeholder mindst én forbindelse med formlen (Ic) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. I sådanne lægemidler kan de nævnte forbindelser være blandet med inerte, farmaceutisk acceptable bære-20 stoffer til dannelse af galeniske præparater. Sådanne præparater kan f. eks. være tabletter, dragéer, kapsler, pulvere, granulater, vandige og olieagtige suspensioner, emulsioner, sirupper eller opløsninger til oral anvendelse, suppositorier til rektal anvendelse eller sterile in-25 jicerbare suspensioner eller opløsninger til parenteral indgivning.

Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen Ic kan fremstilles ved, at 30 a) man omsætter en forbindelse med formlen T-H (Id) 35 hvor T er som angivet ovenfor, under egnede reaktionsbetingelser

DK 161648 B

6 al) med en forbindelse med den almene formel 4 X-(CH2)n-N N-R (Ha) w 4 5 hvori X, n og R er som angivet ovenfor, eller, hvis n skal være 4, a2) med en forbindelse med formlen 4 hvori R er som angivet ovenfor, og. A betyder en- anion, · især halogenid, eller 15 b) man omsætter en forbindelse med formlen T"(CH2}n " x <Ia> 20 hvori T, n og X er som angivet ovenfor, under egnede reaktionsbetingelser med en forbindelse med formlen mf\^- (IIo) - - 25 v_y 4 hvori R er som angivet ovenfor, eller c) man omsætter en forbindelse med formlen 30 / \ T-(CH2)n-N^ ^NH (Ib) hvori T og n er som angivet ovenfor, under egnede reaktionsbetingelser med en forbindelse med formlen X-R4' (Ild) 35 7

DK 161648 B

hvori X betyder en letfraspaltelig gruppe fortrinsvis ha-4’ logen, og R betyder eventuelt alkyl- eller alkoxysub-stitueret 2- eller 4-pyridyl eller 2-pyrimidyl, til dan- 4 nelse af en forbindelse med formlen Ic, hvori R har den 4' 5 for R angivne betydning, hvorpå den dannede forbindelse med formlen (Ic) om ønsket overføres i et syreadditions-salt deraf.

De ovenstående almene fremgangsmådevarianter a), b) og c) 10 udgør en samlet fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (Ic), som er ejendommelig ved, at man omsætter en udgangsforbindelse med den almene formel (Id), (la) eller (Ib) med en egnet reaktant med formlen (II) i et reaktionsinert opløsningsmiddel.

15

De som udgangsforbindelse anvendte forbindelser af typen T-H (Id) er tildels kendte fra den allerede anførte litteratur eller kan, for så vidt de er hidtil ukendte, fremstilles analogt med de kendte fremgangsmåder. Ligele-20 d©s er byggestenene af typen (II) allerede kendte eller kan let syntetiseres ved anvendelse af kendte metoder.

Fremgangsmådevarianterne a), b) og c) udføres konventionelt under reaktionsbetingelser, som anvendes ved frem-25 stilling af tertiære aminer ved alkylering af sekundære aminer. Således opnås forbindelserne med den almene formel (Ic) ved, at man omsætter egnede mellemprodukter (Id), (la) eller (Ib) med (II) i et inert reaktionsmedium ved temperaturer på fra omkring 20 til omkring 200 °C i 30 nærvær af en base, der er brugbar som syrebindende middel. Brugbare uorganiske og organiske syrebindende baser er tertiære aminer, fortrinsvis triethylamin, alkalimetal- og jordalkalimetalcarbonater, -hydrogencarbonater eller -hydrider, hvor natriumcarbonat eller kaliumcarbo-35 nat er særlig foretrukne. Betegnelsen "inert reaktionsme-dium" omfatter forskellige protiske eller aprotiske opløsnings- eller fortyndingsmidler, som ikke i væsentlig 8

DK 161648 B

grad indtræder i reaktionen. I denne henseende er dime-thylformamid et særligt foretrukket opløsningsmiddel, hvorved reaktionen på egnet måde gennemføres ved tilbagesvalingstemperaturen .

5 I varianten c) omsættes en forbindelse af typen (Ib) med en forbindelse af typen (II) som beskrevet ovenfor. Som forbindelser af typen (II) skal i denne variant forstås substituerede heteroaromatiske forbindelser, der som sub-10 stituent X har en fortrængelig, især' nucleophilt fortrængelig gruppe. Foretrukne fortrængelige grupper X er halogen, såsom fluor, chlor eller brom.

Tilfredsstillende udbytter af forbindelser ifølge opfin-15 delsen opnår man ved reaktionstider på fra omkring 2 til omkring 24 timer. Produkter med formlen (Ic) kan isoleres ved krystallisationsfremgangsmåder fra standardopløsninger, såsom acetonitril, isopropylalkohol, methanol, ethanol og lignende eller ved enhver anden konventionel frem-20 gangsmåde, såsom chromatografi under anvendelse af en si-licagelsøjle eller med blandingen af eddikeester og hexan eller alkanoler, såsom methanol og ethanol, som elueringsmiddel.

25 I varianten a) alkyleres et sal-t, fortrinsvis et alkalimetalsalt af imidet med formlen (Id). Man anvender konventionelle laboratoriefremgangsmåder til gennemførelse af denne reaktion, som de f. eks. anvendes til alkylering ved Gabriel-syntesen. I det foreliggende tilfælde forenes 30 f. eks. reaktionsdeltagerne i et inert reaktionsmedium ved temperaturer på 50-200 °C. Toluen, xylen og/eller dimethyl formamid er særlig foretrukne opløsningsmidler til gennemførelse af reaktionen, men også andre opløsningsmidler, som ikke virker skadeligt på reaktionen eller 35 reaktionsdeltagerne, kan anvendes. Opløsningsmidler som dioxan, benzen, acetone, acetonitril, n-butanol og lignende er egnede hertil. I almindelighed fremstilles al- 9

DK 161648 B

kalimetalsaltene af forbindelser med den almene formel (Id), idet man omsætter det tilsvarende imidforstadium med et alkalimetalhydrid, såsom natriumhydrid, et alkali-metalalkoholat, såsom natriumethoxid, et alkalimetalamid, 5 såsom natriumamid, en alkalimetalbase, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, eller et alkalimetalcarbo-nat, såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, i et egnet opløsningsmiddel·. Det er ikke nødvendigt at fremstille alkalimetalsaltene med formlen (IV) separat i forve-10 jen, de kan frembringes in situ.

I varianten al) anvendes som alkyleringsmiddel den tilsvarende forbindelse af typen (II). I en undervariant a2) anvendes i det tilfælde, hvor n er 4, som alkyleringsmid-15 del det i 8-stillingen tilsvarende substituerede 8-aza-5-azoniaspiro[4,5]decan-salt, altså en forbindelse med en kation af strukturen ct>- hvorved der som anion kommer en sædvanlig saltrest, især 25 bromid, på tale.

Mellemprodukterne med formlen la eller Ib kan fremstilles ved omsætning af forbindelser med formlen Id med forbindelser med formlen hhv.

30 / \ X(CH2) -X (Ile) og X - (CH ) -N NH (Hf) \_/ hvori X og n er som angivet ovenfor. Forbindelser med formlen la kan også omsættes med piperazin til dannelse 35 af forbindelser med formlen Ib, og disse kan overføres til deres salte.

ίο

DK 161648 B

Forbindelserne med formlen (1c) og deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte har interessante farmakologiske egenskaber, især er de CNS-aktive og udøver en fordelagtig indflydelse på den sociale optræden. De udmærker 5 sig ved en gunstig virkningsprofil med anxiolytiske, antipsykotiske og antidepressive virkningskomponenter og lav toxicitet. Stoffernes CNS-aktive egenskaber kan påvises ved farmakologiske standardprøvninger på dyr.

10 Beskrivelse af de farmakologiske undersøgelsesmetoder I de følgende tabeller over prøvningsresultater henviser de for forbindelserne med formlen (le) angivne numre til de efterfølgende fremstillingseksempler.

15 1. Bestemmelse af den minimale toxiske dosis

Hanmus med en vægt på 20-25 g indgives per os og i.p. ma-ximaldoser på 300 mg/kg af prøvestoffet. Dyrene iagttages 20 i 3 timer omhyggeligt for toxicitetssymptomer. Over et tidsrum på 24 timer efter indgivningen registreres yderligere alle symptomer og dødsfald. Ledsagesymptomer iagttages og registreres ligeledes. Når der iagttages død eller stærke toxiske symptomer, indgives yderligere mus af-25 tagende doser, indtil der ikke mere optræder toxiske symptomer. Den laveste dosis, som fremkalder død eller stærke toxiske symptomer, angives som minimal toxisk dosis.

30 35 11

DK 161648 B

Forbindelse Minimal toxisk dosis nr. mg/kg mus _ p.o. 1 ♦ p ♦ 3135 >300 >300 5 3143 >300 >300 3107 >300 200 3110 >300 >300 2. Undersøgelse for antipsykotiske egenskaber.

10

Til påvisning af de antipsykotiske egenskaber undersøges den for antipsykotica typiske inhiberende virkning af stofferne på konditionerede undvigereaktioner (= conditioned avoidance response = CAR) hos rotter.

15 CAR-prøvningen gennemføres i en forsøgsanordning ifølge Capaldi et al. (se R.D. Myers, Methods in Psychobiology, Academic Press, London, New York, side 71-74). Der anvendes fuldautomatiske envejskonditioneringsbure, som er 20 opdelt i to ved en gennemgang forbundne kamre, og hvis bunde består af et stålgitter, hvorover der i det første kammer kan afgives en elektrisk irritation. Dyrene kan for at undgå denne elektriske irritation undvige fra dette første kammer (startkammeret) ind i det andet, sikre 25 kammer. På murenes loft befinder der sig en lampe og en højttaler, som afgiver en summetone.

Under forsøgsforløbet indsættes dyrene i startkammeret, og samtidig indkobles lampe og højttaler som advarsels-30 signal (= konditioneret stimulus). Såfremt dyrene allerede på dette advarselssignal flytter sig ind i det sikre andet kammer, betragtes dette som CAR. Såfremt dyrene ikke inden for 5 sekunder skifter over i det sikre kammer, ledes yderligere i op til 15 sekunder elektrisk 35 strøm gennem startkammerets bundgitter (= ukonditioneret stimulus). For så vidt dyrene på denne irritation flytter sig ind i det sikre kammer, vurderes dette som flugt- 12

DK 161648 B

reaktion (= unconditioned escape response = UER). Såsnart dyrene er veget ind i det sikre kammer, slås begge stimuli automatisk fra.

5 Til forsøgene anvendes kun hunrotter med en legemsvægt på 140-210 g, som ved en træning omfattende 20 gennemløb dagen før har lært altid at reagere allerede ved indkoblingen af lys og højttaler, altså at vise en konditioneret undvigereaktion (CAR). Der anvendes hver gang grupper på 10 4 dyr pr. prøvestofdosis, og dyrene sættes 15 gange i forsøgssituationen med mellempauser på 1,5-4 minutter. Middelværdierne af de sidste 10 forsøg bliver vurderet.

En time før forsøgets begyndelse indgives dyrene prøve-15 stoffet suspenderet i en mængde på 10 ml/kg af en 2% ty-loseopløsning per os. En kontrolgruppe får kun den tilsvarende mængde tyloseopløsning. Der bestemmes den dosis i umol/mg, som fører til en 50% inhibering af CAR, altså en 50 %'s undvigeblokade (= ED^^AB). Endvidere bestemmes 20 den dosis, som fører til en 50 % inhibering af UER, altså en 50 % flugtblokade (= EDj-qEB). Resultaterne er angivet i den følgende tabel.

Forbindelse Antipsykotisk 25 nr. virkning (CAR-prøvning)

ED50AB ED50EB

_μΐηοΐ/kg_umol/kg 3107 27 70 3110 50 200 30 3119 64 30* 3120 130 190 3150 57 >215* 3176 49 88 3204 51 120 35 3210 - 130 160 13

DK 161648 B

* = %/215 umol ** 215 * 43 % EB

Forbindelserne viser et gunstigt forhold mellem AB og EB.

5 3. Undersøgelse af de antidepressive egenskaber.

De antidepressive egenskaber vises ved påvisning af forbindelsernes for antidepressiva typiske evne til at for-10 stærke virkningen af undertærskeldoser af 5-hydroxytryptophan (= 5-HTP). Hertil bestemmes i en modifikation af den af Corne et al. beskrevne metode (se Br. J. Pharmacol. 20, 106-120) stoffernes evne til hos mus behandlet med undertærskeldoser af 5-HTP i samvirken med 5-HTP at 15 frembringe et hovedrystensyndrom.

Der anvendes NMRI-hanmus med en legemsvægt på 20-30 g. 60 minutter før indgivelsen af prøvestofferne injiceres dyrene med 25 mg/kg af MAO-inhibitoren pargylin opløst i et 20 volumen på 10 ml/kg 2 % tyloseopløsning, i.p. Der anvendes på 20 dyr pr. dosis prøvestof. Prøvestoffet indgives dyrene suspenderet i en mængde på 10 ml/kg 2 % tyloseopløsning per os. 30 minutter senere indgives dyrene 50 mg/kg 5-HTP opløst i en mængde på 10 ml/kg 2 % tylose-25 opløsning, i.p., og dyrene sættes i bure enkeltvis. En kontrolgruppe for kun pargylininjektionen, 5-HTP-injek-tionen og tyloseopløsning p.o. 60 Minutter efter indgivelsen af prøvestofferne (= 30 minutter efter 5-HTP-in-jektionen) iagttages dyrene i 120 sekunder, og det fast-30 slås, om der optræder hovedrystensyndrom.

Som ED(-q bestemmes den dosis i umol/kg, ved hvilken antallet af dyr med hovedrystensyndrom er forhøjet med 50 % i sammenligning med kontrolgruppen. Resultaterne angives 35 i den følgende tabel.

14

DK 161648 B

Forbindelse Antidepressiv virkning

nr. i samvirken med 5-H.TP

fremkaldt hovedrysten-syndrom 5 __EDc-q μΐηοΐ/kg p.o._ 3128 56 3135 72 3142 74 3143 130 10 4. Undersøgelse for anxiolytiske egenskaber.

Til bedømmelse af den anxiolytiske aktivitet anvendes en modifikation af en af Davidson et al. beskrevet metode 15 (se The Benzodiazepines, Raven Press New York 1973, side 327-345). Herved undersøges, hvorvidt stofferne er i stand til hos rotter ait bevirke en adfærdsændring i konfliktsituationer .

20 Til fremkaldelse af konfliktsituationen anvendes følgende forsøgsanordning. Forsøget gennemføres i bure ifølge Skinner, som har en elektrificerbar gitterbund og- er forsynet med en arm, som betjenes af rotten, en automatisk fodertildeler og to forskellige lyskilder. Til prøvningen 25 anvendes Wistar-hunrotter med en legemsvægt på 180-300 g.

Til forberedelse gennemgår dyrene en træning, hvorved de lærer at skaffe sig foder ved nedtrykning af armen, idet to faser med forskellige betingelser veksler med hinanden. De to faser adskiller sig fra hinanden ved forskel-30 lige belysning. Under den ene fase fås en foderbelønning i et fast forhold (fixed ratio) efter hver 10. nedtrykning af armen (= FR10), men samtidig med foderpillen gives en straf ved hj'ælp af korttidig. elektrisk strøm. Under den anden fase opnås foderbelønningen uden elektrisk 35 straf, men nedtrykningen af armen belønnes meget mindre hyppigt og kun i varierende tidsafstande med en foderpille (gennemsnitstidsinterval 30 sekunder = VI30). Under

DK 161648 B

15 hver forsøgsperiode, som varer 47 minutter, veksler 7 VI30-faser (på hver 300 sekunder) med 6 FRlO-faser (på hver 120 sekunder).

5 Til afprøvning af prøvestofferne gennemløber dyrene på 4 på hinanden følgende dage hver gang til samme tidspunkt en forsøgsfølge af 47 minutters varighed. På dagene 1, 2 og 3 får dyrene hver gang 60 minutter før forsøgets begyndelse per os 10 ml/kg af en 2 % tyloseopløsning. På 10 dag 4 får dyrene en dosis af prøvestoffet i tyloseopløs-ningen. For hvert dyr registreres antallet af armned-trykninger i de straffede FRlO-faser og i de ikke-straf-fede VI30-faser separat for hver dag. Middeltallet af resultaterne for dagene 1-3 tages hver gang som kontrol-15 værdi for det pågældende dyr. Med denne kontrolværdi sammenlignes resultaterne for dag 4. De laveste doser, som bevirker en signifikant ændring i antallet af armnedtryk-ninger, bestemmes såvel for den straffrie fase som for den med straf forbundne fase som den minimale effektive 20 dosis (= MED). En forhøjet aktivitet under den med straf forbundne fase beror på prøvestoffets anxiolytiske virkning. En forringet aktivitet under den straffrie fase viser hen til sedative virkninger af prøvestoffet. Af de i den efterfølgende tabel angivne resultater kan ses, at 25 forholdet MEDs/MEDgF hos forbindelserne er fordelagtig lavt.

Forbindelse Adfærdsændring hos rotten nr. i konfliktsituation 30 _μΓηοΙ/kg p.o. mnol/kg p.o.

3107 14,7 147 3110 6,8 >215 3304 21,5 >215

Diazepam (sammenligningsstof) 31,6 46,4 På grund af deres ovenfor beskrevne psyko-farmakologiske virkninger egner forbindelserne med formlen (Ic) og deres 35 16

DK 161648 B

farmakologisk acceptable syreadditionssalte sig som psykopharmaka til behandling og prophylaxe af sygdomme, og funktionsforstyrrelser i det centrale nervesystem.

5 Med forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (Ic) kan pattedyr (mennesker og dyr) behandles. Dertil indgiver man det pattedyr, som skal behandles, systemisk en terapeutisk aktiv mængde af en forbindelse med den almene formel (Ic) eller et farmaceutisk acceptabelt syreaddi-10 tionssalt deraf. En aktiv dosis ligger mellem ca. 0,01 og ca. 40 mg/kg legemsvægt, hvorved doseringen afhænger af, hvilke virkninger man ønsker at opnå, hvilken indgiv-ningsmåde der vælges, og hvilken forbindelse man anven der. Et foretrukket doseringsområde er fra omkring 0,5 15 til omkring 1,5 mg/kg pr. dag, indgivet i opdelte doser.

Ved systemisk indgivning forstås en oral, rektal og parenteral (dvs. intramuskulær, intravenøs og subcutan) indgivning. Indgiver man en forbindelse ifølge opfindelsen oralt, så kræves i almindelighed en større mængde af 20 det aktive stof til at opnå den samme virkning, som man opnår med en mindre parenteralt indgivet mængde. Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives fortrinsvis i sådanne koncentrationer, at man fremkalder terapeutiske virkninger uden derved at fremkalde skadelige eller uønskede 25 bivirkninger.

De efterfølgende eksempler belyser nærmere fremstillingen af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen.

30 Eksempel 1

Variant al): omsætninger af forbindelser (Id) til forbindelser (la).

35 Variant A: -

En opløsning af 0,1 mol tetraoxoforbindelse (Id) 0,1 mol 1, ω-dibromalkan og 0,12 mol triethylamin i 200 ml dime-

17 DK 161648 B

thylformamid bringes til reaktion ved stuetemperatur natten over. Det under reaktionen opstået bundfald frafil-treres. Efter afdestillation af opløsningsmidlet optages remanensen med methylenchlorid og vaskes flere gange med 5 vand. Det organiske fase tørres over MgSO^, tørringsmidlet frafiltreres, og opløsningen inddampes.

Den på denne måde dannede olie kan direkte omsættes videre uden yderligere rensning.

10

Variant B:

En blanding af 0,1 mol tetraoxoforbindelse (Id), 0,15 mol 1, ω-dibromalkan og 0,25 mol kaliumcarbonat i 200 ml dimethyl formamid opvarmes under tilbagesvaling natten over.

15 Efter aftrækning af opløsningsmidlet optages remanensen med vand og- methylenchlorid. Efter fraskillelse af den organiske fase, vaskes den vandige fase endnu to gange med methylenchlorid. De forenede organiske ekstrakter tørres over MgSO^. Tørringsmidlet frafiltreres, og man 20 opnår som beskrevet ovenfor det olieagtige produkt med formlen (la).

Ifølge denne forskrift fremstilles de i tabel 1 med fremgangsmådevariant alA) henholdsvis alB) nævnte forbin-25 delser.

Eksempel 2

Variant a2): omsætning af forbindelser (Id) til f or- 30 bindeiser (Ic).

0,1 mol tetraoxoforbindelse (Id), 0,1 mol 8-(aryl eller heteroaryl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5)decanbromid og 0,12 mol natriumcarbonat i 500 ml dimethylformamid opvarmes 35 under tilbagesvaling i 24 timer. Efter aftrækningen af opløsningsmidlet optages remanensen med vand og gøres alkalisk med 10 % vandig natriumhydroxidopløsning. Den van-

DK 161648 B

18 dige fase ekstraheres flere gange med methylenchlorid.

Efter tørring af de forenede organiske ekstrakter over magnesiumsulfat og frafiltrering af tørringsmidlet af-destilleres de letflygtige andele.

5

Om nødvendigt kan der til yderligere rensning foregå en søjlechromatografi på kieselgel eller aluminiumoxid med eddikeester-hexan-blandinger. Hvis imidlertid den ønskede forbindelse opnås krystallinsk, er en simpel omkrystal-10 lisering tilstrækkelig til yderligere rensning.

Forbindelserne med den almene formel (Id) kan ved omsætning med en farmaceutisk acceptabel syre omdannes til et salt af denne forbindelse.

15

Ifølge denne forskrift er f. eks. de i tabel 3 med fremgangsmådevariant a2) benævnte forbindelser fremstillet.

Eksempel 3 20

Fremgangsmådevariant b): omsætning af forbindelser (la) til forbindelser (Ib).

En blanding af 0,1 mol forbindelse (la), 1 mol vandfrit 25 piperazin og 0,125 mol triethylamin 200 ml dimethylformamid bringes til reaktion ved stuetemperatur natten over. Blandingen inddampes i vakuum, og remanensen fordeles mellem vand og methylenchlorid. Den organiske fase skilles fra. Efter frafiltrering af tørringsmidlet ind-30 dampes den organiske opløsning i vakuum til en olie, som derpå opløses i ethanol og omsættes med ethanolisk hydro-genchlorid. Forbindelser fremstillet ifølge denne forskrift er angivet med fremgangsmådevariant b) i tabel 2.

35

DK 161648 B

19

Eksempel 4

Fremgangsmådevariant b): omsætning af forbindelser (la) til forbindelser (Ic).

5

Variant A:

En blanding af 0,1 mol forbindelse (la), 0,1 mol forbindelse (II) og 0,125 mol triethylamin i 200 ml dimethyl-formamid bringes til reaktion natten over. Såfremt der 10 under reaktionen skulle være opstået et bundfald, frafil-treres dette. Den klare opløsning inddampes til tørhed. Remanensen fordeles mellem vand og methylenchlorid. Den organiske fase hældes fra, vaskes to gange med vand og tørres over MgSO^. Efter frafiltrering af tørringsmidlet 15 inddampes den organiske opløsning.

Om nødvendigt kan der til yderligere rensning foregå en søjlechromatografi på kieselgel eller aluminiumoxid med eddikesyre-hexan-blandinger. Hvis den ønskede forbindelse 20 imidlertid er opnået krystallinsk, er en simpel omkrystallisation tilstrækkelig til yderligere rensning.

Variant B:

En blanding af 0,1 mol forbindelse (la), 0,1 mol forbin-25 delse (II) og 0,25 mol kaliumcarbonat i 250 ml dimethyl-formamid opvarmes under tilbagesvaling natten over. Efter aftrækning af opløsningsmidlet fordeles remanensen mellem vand og methylenchlorid, og der arbejdes videre som under variant A.

30

Ifølge disse to forskrifter er f. eks. de i tabel 3 under fremgangsmådevariant bA) henholdsvis bB) nævnte forbindelser fremstillet.

35

DK 161648B

20

Eksempel 5

Variant al): omsætning af forbindelser (Id) til for- I

bindeiser (Ic).

5 i

En blanding af 0,1 mol forbindelse (Id), 0,1 mol forbin- i delse (II) og 0,12 mol natriumcarbonat i 300 ml dimethyl-formamid opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer. Efter aftrækning af opløsningsmidlet optages remanensen med 10 vand og gøres alkalisk med 10 % vandig natriumhydroxidopløsning. Den vandige fase ekstraheres flere gange med methylenchlorid. Efter tørring af de forenede organiske ekstrakter over MgSO^ afdestilleres de letflygtige andele .

15

Den tilbageblivende olie opløses i isopropylalkohol og tilsættes hydrogenchlorid opløst i isopropylalkohol.

Efter denne forskrift er f. eks. de i tabel 3 med frem-20 gangsmådevariant alC) nævnte forbindelser fremstillet.

Eksempel 6

Fremgangsmådevariant c): omsætning af forbindelser (Ib) 25 til forbindelser (Ic).

En blanding af 0,05 mol forbindelse nr. 2101 (base) som eksempel på en forbindelse af typen (Ib), 0,05 mol 2- chlorpyrimidin som eksempel på en forbindelse af typen 30 (II) og 0,1 mol kaliumcarbonat i 200 ml acetonitril opvarmes under tilbagesvaling natten over. Efter aftrækning af opløsningsmidlet fordeles remanensen mellem vand og methylenchlorid. Den organiske fase skilles fra og tørres over MgS04< Efter frafiltrering af tørringsmidlet inddam-35 pes den organiske opløsning i vakuum. Den tilbageblivende olie opløses i ethanol og tilsættes ethanolisk hydrogenchlorid. Det isolerede salt (forbindelse 3304) indeholder

DK 161648 B

21 2,1 ækvivalent HC1 og smelter ved mellem 216 og 218 °C.

Analogt med denne forskrift blev de i tabel 3 under fremgangsmådevariant c) nævnte forbindelser fremstillet.

5

Eksempel 7 - Tabletter Sammensætning: 10 Forbindelse nr. 3209 20 dele

Majsstivelse 30 dele

Lactose 55 dele "Kollidon 25"® 5 dele

Magnesiumstearat 2 dele 15 Hydrogeneret ricinusolie 1 del

Total 113 dele

Fremstillingsforskrift: 20 Den aktive forbindelse blandes med majsstivelse og fin-pulveriseret lactose i en blander. Den opståede blanding gennemfugtes med en 20 % opløsning af polyvinylpyrrolidon "Kollidon 25"® BASF i isopropylalkohol. Om nødvendigt tilsættes yderligere isopropylalkohol. Det fugtige granu-25 lat sendes igennem en 2 mm sigte, tørres ved 40 °C på bakker og sendes derpå igennem en 1 mm sigte (Frewitt-ma-skine). Efter sammenblanding af granulatet med magnesiumstearat og hydrogeneret ricinusolie presses dermed tabletter på 113 mg, således at hver tablet indeholder 20 mg 30 aktiv forbindelse.

35 22

DK 161648 B

Eksempel 8 - Kapsler Sammensætning: 5 Forbindelse nr. 3209 20 dele

Majsstivelse 20 dele

Lactose 45 dele "Kollidon 25”® 3 dele

Magnesiumstearat 1,5 del 10 "Aerosil 200"® 0,5 del

Total 90,0 dele

Fremstillingsforskrift: 15 Den aktive forbindelse blandes med majsstivelse og fin-pulveriseret lactose i en blander. Den opstået blanding gennemfugtes med en 20 % opløsning af polyvinylpyrrolidon ("Kollidon 25"®) i isopropylalkohol. Om nødvendigt tilsættes yderligere isopropylalkohol. Det fugtige granulat 20 sendes igennem en 1,6 mm sigte (Frewitt), tørres ved 40 eC på bakker og sendes derpå igennem en 1 mm sigte (Frewitt). Efter sammenblanding af granulatet med magne-siumstearat og kieselsyreaerogel ("Aerosil 200"®, Degussa) fylder man ved hjælp af en automatisk kapselma-25 skine hver gang 90 mg deraf i hårdgelatinekapsler af størrelse 4, således at hver kapsel indeholder 20 mg aktiv forbindelse.

30 35 23

DK 161648 B

Eksempel 9 - Ampuller Sammensætning (pr. ampul): 5 Forbindelse nr. 3209 5 mg

Natriumchlorid 16 mg

Vand til injektionsformål ad 2,0 mg

Fremstillingsforskrift: 10

Man opløser natriumchlorid i vand til injektionsformål, tilsætter den aktive forbindelse og opløser den under omrøring. Der fyldes op til slutvolumenet med tilstrækkeligt vand til injektionsformål. Blandingen sendes igennem 15 et membranfilter 0,25 μΐη. Man fylder hver gang 2,15 ml i brunglasampuller og smelter dem til. Der steriliseres med damp ved 121 °C i 30 minutter. 2 ml injektionsopløsning indeholder 5 mg aktiv forbindelse.

20 I de følgende tabeller anvendes foruden de allerede nævnte betegnelser følgende forkortelser: B * base, S = salt, Ph = phenyl, Py = pyridyl, Pm = pyri-midyl. Således bliver f. eks. en substituent 2-methoxy-phenyl betegnet som Ph^-OCH^ og 4-methyl-2-pyridyl be-25 tegnet som 2-Py-4-CHg.

30 35

DK 161648 B

μ μ C ϊ—i i—i iH iH rH rH fi (0 (0(0(0(0(0(0 (0 Λ ri *rl μ u (0 (0 > > ίο t- ϋ o

CS O (S

•μ η τί tt σ» oo w i

X i n -μ N

C ^ in i i ii +j h - o 30 04 H IN H W W (0 es a ° h is is o m -«p c cq (1) v_/ 3 \ μ a φ h H (D W o φ μ m te ε--------- h cq

03 0) M

sp μ μ μ μ μ μ ε w <n ammmmmm od 03 C T# μ n ^ in ^ C ^

03 03 CO CO CO CO CO

co te te te te te te co te k uoouou k o

/—s ("S

(0 Λ

W H

'W' W

φ φ a a >1 >i μ μ es cocococococo N co μ αί te te te te te te m Di te (O ouoouo (O o μ μ O) <d

Η H

<D (D

Ό T3 C 03 fi ri tt tt tt tt Η Ή CTl X) te te te te te jo te μ rH in Tf Tf Tf VD l-ι Η τψ O DJ tcooooo O Di o

Di N I I 1 I I h I

o c c c c c c ·· ·· H CN ----

Η H

φ ri N 01 Tf in ID <D H

XI · OOOOOO XI · o

(0 μ H rH I—I rH i—1 rH (0 μ H

E"* IZi 1-HrHrHrHrHtH EH 04

DK 161648 B

I C

ra <o

Di *H

c P

ίο« tJ)> ΛΛΛΧ>ΛΧΙΛΛΛΧ1ΛΧ1(0 g 0) <D Ό u °<a ti* e 5 ----------------- u o

w +J H

P (0 X to cn csi oo in csoom fl \ <N H OQ O O Tfi oo o dd) η η oa η h ca o> h cs es h

η r. Qi CO I I GO I I CO VO I I I I

iu a)(0 wooiiooooiiovoooo pm oaoHocaooooaooooao

H HHHOOHHHCOvOHOaOvlH

0) g ..........................

w mmmcQpQmincQmmmmm C ^100^100^00^10^0-^1000^ 15 _______________ LO io

io co n o oo m (OK K

o-a X ΚΚΕΚΚο-αο-αοοοο 0 ouuuouoaæ "tf o ooooooouu

K I I I I I I I I I I

<N NNOINNOINCIN

1 I I I I I I I I I

χ:£ΐχΐ£1£Α£ί£££ΛΛ&

2Q tetePuteteteteteteteteChX

00

Οί COOOCOOOCOOOOOOOOOOOOOOOOO

~ EKKtcaææKtdKKææ o υυυοοϋυυυϋουο Η 25 g ----------------

S

•p

<N OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

«Η OS KKWMWatrJKffiffiW æK

to ϋυυυυϋϋυϋϋυϋυ

P

(1) CO --------------- 30 al Ό

G

•H locrioidioitno'o'oiaiaicncri

jQ SKKKKKKKKKKKK

p rH 0-a^i,<tf^i,'tf'1,,tf,!i,,tf,'tf'!l,'!f,',tf O Di ouuouuuuouuou

te I I I I I I I I I I I I

ggcggggggggg ·· 00 ---------------

-at: H

0) H(NOOtfIOOO.COCTiOHMOO

Λ · OOOOOOOOOHHH-H-

(0 P HHHHHHHHHHHHH

g* Z OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

DK 161648B

I fi to (O O) -H β h tdto mcs<i<<rt;i<<cgl<cscQoJrt: 0)> Χ>(ΟΧΙΛΛΧ1Χ}Χ}(ΰΧΙ(ΟΛ (ΟΛ

S Φ 0) Ό U «(0 fc E

5 --- co o

O CO CO

o <N H

^ -μ ii h vo in 4-> to CO ^

X M O in N H S W CO

C \ <N VO CO <N O H

3<D Or-IHN-— -"HOJ CVJ rH

Qjtoaiiiikhii σ\ i <D (d iNoonfflfflMNin ιονο

4JCQcOCSincOKWNO<-l σ* N H

<D -Η -H

E ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·* ·· · ri ri ......

CO (DCQCQCQCOCOCQPQCQOOracaCQ

C co^'^in^in^co^in^co^co 15 cs

CO

VO U CO

<N w CO CO CO æ CO

η h z z a a i a a a o η h a ϋουοοονοϋυοουϋο

OS I I I 1 II <1111111 NNNNNISWntOWWCOWvf I I I I I I I I I I I I I I

ΛΛΛΟίίΟΟίίΟίίίί 20

CO

os cocococococococococococococo

M M l-P« M >-*·« W4 M M W4 M W4 M

ϋοϋοϋϋυοϋυϋυυυ <N cocococococococococococococo os aaaaaaaaaaaaaa

UUUUUUUUUUOUUU

30 _ •p (d to cnd'0ichdt(Tid'(jidid'O'cji(jt(ji p aaaaaaaaaaaaaa h i-l ^ o k uuoououuuouuuo

<H .........I I I I I

— ccccacccccccac CO — —--—------------ 35 h

(D -vi'incoaiOHcsicO'^voiscoovH

Λ · ΗΗΗΗΜ<ΝΜΝ(Ν(ΝΝ(Ν(Ν(Τ)

(d i-l HHrHHrHHi—IHHHHHHH

El Z cocococococococococococococo

DK 161648 B

I G

CO (O Ο) H G {-I to« D)> (Ο£(Ο£££££££££££(ϋ(0£ g Q) d) <d U «03 fe g C ^ 0 o o

w +J H

p G

M m 00 00 O LD LO CS H LD

G CS CS CO O O O 00 00 (S

30) HH H S H Æ Η θ' 10 HHH

aoj ii i i(isicoioa)iii 0)10' B io ^ 00 00 00 I 00 I I ·Η O H ^

PCD C^CSOO CS E'»vOO,;llOvQvOHCOCSCS

H HHH 0)H (DLDVDHOvHOO'nOHHH

10 φ -ri -rj d .Smmomommmmmfflåifflffl m ffl

15 H

13 O

[> 00 I 00 00 00 00

CS 00 B 00 B W CO 00 K K

WHHUfe U U B B O O

-tf UUUfeOO OOOOfefeOO

OS I I I I I I I I I 1 I 1 I I

"tfTji^iTji^oO OJOlCOn^^OJN >1 I I I I I I I I I I I I I I fe 2q fefefefefefefefefefefefefefefefe^ 00

PS

OOOOOOOOOOCOOOOOOOOO

oooocooooooobbbbbbbbbbb kbbbbbuuuuuoououu ϋ o o u o u 25 -------------------- CS 0000 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 07 K B B B BBBBBBBBBBBBBB -oooocruuooouuuuuoo 30 ~ 4j CTi

(0 OOOOOOOOOOOOOOOOB

W oi W W en CT> OnHHHHHHHH^PB

p BBBBBBBBBBBBBBOfe

(, —i T^^I>dlH^I^VOvO<£)VOnOVOVOVO I

O PS OOOOUOUUOUOUOOOCSB

(Η I I i i i I I I I I I I i I 0} 3G

w CGGGGGGGGGGGGGWOU

00 -------------------

o c H

00 m csco'iinvoc^a'OHcsoo'^'invoovDH

£ . 0)000)(0(0(000^^^^^^^11)60 (0 f_| hhhhhhhhhhhhhhhh es

Eh g; oOCOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOCOOO

___________QK J 6.16 4 8 B

I C

10(0 < 05 - H £| c m (0 fO v £) 0) > u E Φ WMCQrtJCQCQCQrtJrtJrtJrHrtJ.v ΦΌ ΛΦΛΛΛΛΛΛΛΛΦΛΟ °<0

a E

CM CO

Η H

tv tv Ο N <N

Ο Λ t> Οι H II

O -if Ο I I in rH O VO

0 CO O' Ί1 CO σ I H r-l ^ -P i i σ> i in <n cn h co co <n o P (0 O' 'v CO H <—« λ

JtfiO ΟσιΟ M VO rji H CO H

C M --S /-s 05 O IN"" '-v Η Η Ν' Ο Ο O

3 Φ OOKHtUOOHrHt-IIUrHir;

aw CM <N I CM CM I I I I

01 id ffiKHvocnææococNcocvH

P ffl ^ O »· HHN'vO'.

IQ H OOCOCOHCNOOOOHHHH'HN

φ •w' 'w' V W W ^ N___' W

co ω co co m co w to n m m co m co G (0^1010^00^^^^0^00^1 15 co

CO 00 CO K

co a a a o <n ϋ ο υ o

I I I I

N1 N1 N* in vo a i i i i aaaaaaaaaåPHaa l 1 I I I I 1 1 1 1 I 1 i

20 (N<N(NCNN<(N<NCSI(NCN(NCNCN

CO

a oooococococococococococooo aaaaaaaaaaaaa οϋϋϋϋϋϋοοοοϋο 25 ------------------ (N cococococococococococococo a aaaaaaaaaaaaa ϋουοοοϋουυυου 30 _ p σσσσσ. σσσ>σ> to aaaaaaaaa p uuooouuuuaaaa ^ Η IIIIII1II CM^'^’M1 o a dfldficiccGGouuu

*H III

~ G G G

oo --------------- 35 h Φ co'#invocvæcnoooHcNooN(

Λ · OOO OOOOHHOOOO

<0 U CSCNCNCNCNCNCSCSCNCOCOOOCO

El a cococococococococococococo

DK 161648 B

. a W <d tn *h

ti P

(0 (0 tn > g a) < < m m Φ >d ΰ ΰ λ ΰ μ -«ο a ε VO I>

CO O

H CM C"»

K «'-x 1 I H

ο CTi m CM

o 05 N Ο I

+J rl H N in

H rH

.μ Id /-v (N

CO i—I ι—I rH

a \ u u ϋ ^

3d) a K K H

a co o <D (d -φ in a P CQ x - -

1Γι Η Η Η CM CM

XU Q) W 'w' 'w' ^ ε co co co ω co C in is ^ <i 15 σι cm ε ε ε ε a a a a

^ i i i I

a CM CM CM CM

20

CO

a

CO CO

a a

U U I I

ιο

/—*s X-S

nr ----CM CM

Δ0 as:

u D

I I

CM CO CO

a oo a u u 30 ^

P

(0 οι σι ο οι o +j a a a a μ η -ψ ** o a u ο o u

(P i i I I

«w. ti ti ti ti CO ------- 35 h

CD ΙΟ Ό H CM

,Q . o O VO Ό cd μ co co co co

Eh a CO CO CO CO

Claims

30 DK 161648 B

1. I 3-, 7- og 9-stillingen substituerede 2,4,6,8-tetra-5 oxo-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-forbindelser med den almene formel %—7—i / \

10 Ri-/ f ;-R vW w * n 0 υ 15 1 2 3 hvori R betyder alkyl eller phenylalkyl, R og R hver 4 for sig betyder alkyl, n er et helt tal fra 2 til 10, R 20 betyder phenyl, som eventuelt er substitueret med alkyl, alkoxy, cyan, hydroxy eller halogen, 2- eller 4-pyridyl, som eventuelt er substitueret med alkyl eller alkoxy, eller 2-pyrimidyl, og syreadditionssalte deraf.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ indeholder 1-12 carbonatomer, fortrinsvis 1-7 car-bonatomer.

3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendete g-30 net ved, at R^ er alkyl.

4. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R·*" er en phenylgruppe knyttet til N-atomet via en alkylengruppe med 1-6 carbonatomer. 35

5. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, 2 3 kendetegnet ved, at R og/eller R er alkyl med 31 DK 161643 B 1-7 carbonatomer, fortrinsvis med 1-4 carbonatomer.

5. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, 4 kendetegnet ved, at R er monosubstitueret phe-5 nyl, især alkoxyphenyl eller halogenphenyl. 7. forbindelser ifølge .krav 6, kendetegnet ved, 1 2 3 at R er n-butyl, og R og R er methyl. 10 8. 3-Butyl-7-{4-[4-(2~methoxyphenyl)piperazin-l-yl]-bu- tyl }-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-2,4,6,8-tetraon og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 15 9. 3-Butyl-7-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin~l-yl]-bu- tyl}-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-2,4,6,8-tetraon- og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 20 10. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det inde holder mindst én forbindelse ifølge et af kravene 1-9 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 25 30 35