JP2525560B2 - テトラオキソ化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規のテトラオキソ化
合物の及びその製法に関する。

【０００２】この新規の構造型の化合物の薬物学的作用
に関しては従来何ら公知ではない。

【０００３】

【従来の技術】本発明によるテトラオキソ化合物、２，
４，６，８−テトラオキソ−３，７−ジアザビシクロ−
（３，３，１）−ノナン並びにその３，７及び／又は９
−位にアルキル基又はフェニル基によって、又は９−位
にアルキレン基によって置換された誘導体の基本骨格は
すでに公知である。これについては、例えばヘルライン
（Ｈｏｅｒｌｅｉｎ）著、ヨーロピアン ジャーナル
オブ メデイカル ケミストリイ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．）１９７７、３０１〜５、ヘルライン等
著、（Ｈｏｅｒｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ）、ヒエミッシェ
ベリツヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）１１０（１９７
７）、３８９４以降、エルヴァイン等著（ＭｃＥｌｖａ
ｉｎ ｅｔ ａｌ）、ジャーナル オブ ザ アメリカ
ン ケミカルソサエテイ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．）（１９５８）８０、３９１５以降、西ドイツ国
特許公開公報（ＤＥ−ＯＳ）第２６５８５５８号明細
書、同（ＤＥ−ＯＳ）第３２３４６９７号明細書が参照
される。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、薬物
学的に有効な新規のテトラオキソ化合物の製造のための
重要な中間体である新規のテトラオキソ化合物を得るこ
とである。この課題は本発明により解明される。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００６】

【化４】

【０００７】［式中Ｒ¹はアルキル基、アルケニル基又
はフェニル基又はシクロアルキル基によって置換された
アルキル基を表わし、Ｒ²及びＲ³は相互に無関係でアル
キル基又はフェニル基を表わすか又は一緒になってアル
キレン基を表わし、かつＷは（ＣＨ₂）ｎ−Ｑであり、
かつＱはａ）置換可能な脱離基Ｘであるか、又はｂ）Ｚ
−Ｒ⁴であり、この際Ｚは１−ピペラジニル基であり、
かつＲ⁴は４−位における水素原子、フェニル基、置換
されたフェニル基、Ｎ−ヘテロアリール基又は置換され
たＮ−ヘテロアリール基を表わす］の新規化合物並びに
その塩及び酸付加塩に関する。

【０００８】有利な変体では置換基Ｒ¹は１〜１２、殊
に１〜７個の炭素原子を有する。

【０００９】Ｒ¹がアルキル基を表わす限り、分枝鎖並
びに非分枝鎖のアルキル基が重要である。非分枝鎖のア
ルキル基はメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−
ブチル−、ｎ−ペンチル−、ｎ−ヘキシル−又はｎ−ヘ
プチル基である。分枝鎖のアルキル基はイソプロピル
−、第二ブチル−（すなわち２−メチルプロピル−）、
３−メチルブチル−、２，２−ジメチルプロピル−、２
−メチルペンチル−及び３，３−ジメチルブチル基であ
る。

【００１０】Ｒ¹がアルケニル基である限り、同様に分
枝鎖並びに非分枝鎖の、殊に非分枝鎖のアルケニル基が
重要である。非分枝鎖のアルケニル基はアリル−（すな
わち２−プロペニル基）、２−ブテニル−、３−ブテニ
ル−、２−ペンテニル−、３−ペンテニル−、４−ペン
テニル基である。分枝鎖のアルケニル基は例えば２−メ
チル−２−プロペニル基である。

【００１１】もう１つの変体においては、Ｒ¹はフェニ
ル基又はシクロ−アルキル基を包含しても良い。この際
シクロアルキル基は殊に３〜６個のＣ−原子を含有す
る。シクロアルキル基又はフェニル基は１〜６個のＣ−
原子、殊に１〜３個のＣ−原子を有するアルキレン鎖を
介してそれぞれのＮ−原子と結合している。かかる基の
例はシクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチ
ル−、シクロヘキシル基であり、これらは殊にメチレン
基を介してそれぞれのＮ−原子と結合している。

【００１２】Ｒ²及びＲ³が有利な変体においてアルキル
基、特に非分枝鎖のアルキル基である限り、Ｒ¹に関し
て挙げられた記載が相応してあてはまる。Ｒ²及びＲ³は
有利にそれぞれ１〜７、特に１〜４個の炭素原子を含有
する。

【００１３】Ｒ²及びＲ³は原則的に同一か又は違ったも
のであって良い。Ｒ²とＲ³は同一のものであることが有
利である。

【００１４】Ｒ²＝Ｒ³に関する特例は、Ｒ²とＲ³とが一
緒になってアルキレン鎖−（ＣＨ₂）_m−を形成すること
である。この際ｍは殊に３〜６、特に３〜５の値であ
る。

【００１５】式（Ｉ）による化合物の亜群は、基ＷがＱ
＝Ｘの（ＣＨ₂）_n−Ｑを表わすものである。

【００１６】化合物のこの群は薬物学的に有効なテトラ
オキソ化合物の製造のための重要な中間体である。

【００１７】次からは簡素化のためにテトラオキソ基を
“Ｔ”で示す、すなわち式（Ｉ）については一般形Ｔ−
Ｗで表わし、従って化合物の前記の亜群は式（Ｉａ）： Ｔ−（ＣＨ₂）_n−Ｘ （Ｉａ） を有する。

【００１８】アルキレン鎖に関する係数ｎは殊に２〜１
０、特に２〜６の値である。

【００１９】置換可能な離脱基、特にアミンによって置
換可能な離脱基はＸで表わされる。殊にＸはハロゲン原
子、特に塩素原子又は臭素原子、又はトシレート−、メ
シレート−、スルフェート−、又はホスフェート−基を
表わす。

【００２０】化合物のもう１つの亜群は、式中Ｗが（Ｃ
Ｈ₂）_n−Ｚ−Ｈを表わもの、すなわち（Ｉｂ）型： Ｔ−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−Ｈ （Ｉｂ） の化合物である。Ｔ及びｎに関しては前記のことが適宜
にあてはまる：Ｚは前記のものである。

【００２１】これらの化合物は薬物学的に有効なテトラ
オキソ化合物の製造のための重要な中間体である。

【００２２】化合物のもう１つの亜群は、式中Ｗが（Ｃ
Ｈ₂）_n−Ｚ−Ｒ⁶を表わすものであり、この際Ｒ⁶は水素
原子以外のＲ⁴の前記の意味を有する。すなわち、これ
らの化合物は一般式（Ｉｃ）： Ｔ−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−Ｒ⁶ （Ｉｃ） に相応する。これらの化合物は重要な薬物学的特性を有
する。

【００２３】式（Ｉｃ）においてＴ、ｎ、Ｚ及びＲ⁶は
前記のものであり、この際Ｒ⁶は特にフェニル基、置換
されたフェニル基、Ｎ−ヘテロアリール基、置換された
Ｎ−ヘテロアリール基であり、かつこの際Ｎ−ヘテロア
リール基は２−又は４−ピリジル基、２−ピリミジル基
又は２−ピラジニル基から選択される。

【００２４】Ｒ⁶に関する置換されたフェニル基として
は、特に１置換基が重要である。この際置換基は特に、
アルキル基、有利に２−アルキル基、例えば２−メチル
基、２−エチル基、又は３−アルキル基、例えば３−メ
チル基、３−エチル基、又は４−アルキル基、例えば４
−メチル基、４−エチル基、又はアルコキシ基、有利に
２−アルコキシ基、例えば２−メトキシ基、２−エトキ
シ基、又はハロゲン原子、有利に２−ハロゲン原子、例
えば２−クロル、２−フルオル又は３−ハロゲン原子、
例えば３−クロル又は４−ハロゲン原子、例えば４−ク
ロル、４−フルオル、ヒドロキシ、２−ヒドロキシ又は
ニトロ基、有利に２−ニトロ基、又はシアノ基、有利に
２−シアノ基、又はトリフルオルメチル基、有利に３−
トリフルオルメチル基である。

【００２５】２置換フェニル基としては、特に２，６−
ジアルキル基、例えば２，６−ジメチル基、２，６−ジ
エチル基又は３，４−ジヒドロキシ基、３，４−ジアル
コキシ基、３，４−メチレンジオキシ基、３，４−エチ
レンジオキシ基、３−トリフルオル−４−ハロゲン基、
特に３−トリフルオル−４−クロル基が挙げられる。

【００２６】置換されたＮ−ヘテロアリール基として
は、特にモノ置換基が重要であり、例えば２−ピリジル
に対しては：アルキル基、有利に５−アルキル基、例え
ば５−メチル基、５−エチル基又は４−アルキル基、例
えば４−メチル基、４−エチル基又はニトロ基、有利に
５−ニトロ基又はハロゲン原子、有利に５−ハロゲン原
子、例えば５−クロル又はアルコキシ基、有利に６−ア
ルコキシ基、例えば６−メトキシ基、６−エトキシ基が
重要である。

【００２７】一般式（Ｉｃ）を有するこれらの群から特
に有利な化合物は、置換基の次の組合せを有するもので
ある。

【００２８】 Ｒ¹ Ｒ²及びＲ³ Ｒ⁴ 場合によりシクロア ａ）アルキル基 場合により置換さ ルキル基によって置 ｂ）アルキレン基 れたフェニル基 換されたアルキル基 ｃ）アリール基 （フェニル）−アル ａ）アルキル基 場合により置換さ キル基 ｂ）アルキレン基 れたフェニル基 ｃ）アリール基 アルケニル基 ａ）アルキル基 場合により置換さ ｂ）アルキレン基 れたフェニル基 ｃ）アリール基 場合によりシクロア ａ）アルキル基 場合により置換さ ルキル基によって置 ｂ）アルキレン基 れた２−又は４− 換されたアルキル基 ｃ）アリール基 ピリジル基 （フェニル）−アル ａ）アルキル基 場合により置換さ キル基 ｂ）アルキレン基 れた２−又は４− ｃ）アリール基 ピリジル基 アルケニル基 ａ）アルキル基 場合により置換さ ｂ）アルキレン基 れた２−又は４− ｃ）アリール基 ピリジル基 場合によりシクロア ａ）アルキル基 場合により置換さ ルキル基によって置 ｂ）アルキレン基 れた２−ピリミジ 換されたアルキル基 ｃ）アリール基 ル基又は２−ピラ ジニル基 （フェニル）−アル ａ）アルキル基 場合により置換さ キル基 ｂ）アルキレン基 れた２−ピリミジ ｃ）アリール基 ル基又は２−ピラ ジニル基 アルケニル基 ａ）アルキル基 場合により置換さ ｂ）アルキレン基 れた２−ピリミジ ｃ）アリール基 ル基又は２−ピラ ジニル基 一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物についても、Ｒ¹
並びにＲ²及びＲ³に関して同様に有利な置換基組合せが
適宜にあてはまる。

【００２９】本発明は化合物（Ｉ）の塩及び酸付加塩も
包含する。

【００３０】ここで、塩は、例えば（Ｉｂ）型の化合物
と特にナトリウム又はリチウムとの真の塩又は芳香族に
おける塩形成能力を有する置換基とで形成されている
塩、例えばフェノレート−塩を意味する。

【００３１】酸付加塩は、塩基性化合物（Ｉ）と酸との
自体公知の反応により得られる。（Ｉｃ）型の化合物と
製薬学的に適当な酸との酸付加塩が特に有利である。

【００３２】製薬学的に使用可能な酸付加塩としては、
例えば無機又は有機酸の水溶性及び水に不溶性の塩、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、燐酸塩、硝
酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グル
コン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スル
ホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、フマル
酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、ステアリン
酸塩、トシレート（ｐ−トルオールスルホネート）、２
−ヒドロキシ−３−ナフトエート、３−ヒドロキシ−２
−ナフトエート、メシレート（メタンスルホネート）、
ナフタリンスルホネートが適当である。

【００３３】本発明は、式（Ｉｃ）の少なくとも１種の
化合物又はその製薬学的に使用可能な酸付加塩を含有す
る薬剤並びにかかる薬剤の製法にも関係し、この方法に
おいては前記の化合物を不活性の、製薬学的に適当な賦
形剤と混合させ、かつ自体公知の方法でガレヌス製剤に
変える。かかる調剤は、例えば経口投与のための錠剤、
糖衣錠、カプセル、粉末、顆粒、水性及び油性懸濁液、
乳化液、シロップ又は溶液、直腸投与のため坐薬又は腸
管外投与のための殺菌注射用懸濁液又は溶液であって良
い。

【００３４】更に本発明は式（Ｉ）のテトラオキソ化合
物の製法に関連し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を適
当な反応条件下で、一般式（ＩＩ）： Ｙ−Ｒ⁵ （ＩＩ） ［式中Ｙ及びＲ⁵は次のものである： ａ） ＷがＨである限り、 ａ１）Ｙは置換可能な離脱基Ｘであり、かつＲ⁵は（Ｃ
Ｈ₂）_n−Ｑであり、又は ａ２）ｎが４である場合にはＹは

【００３５】

【化５】

【００３６】であり、かつＲ⁵はＲ⁶であり、この際Ｒ⁶
は水素原子以外のＲ⁴の意味を有するか、又は ｂ） Ｗが（ＣＨ₂）_n−Ｘである限り、ＹはＨでありか
つＲ⁵はＺ−Ｒ⁴であるか、又は ｃ） Ｗが（ＣＨ₂）_n−Ｚ−Ｈである限り、Ｙは求核的
に置換可能な離脱基Ｖ、殊に弗素原子、塩素原子又は臭
素原子であり、Ｒ⁵は活性化されたフェニル基又は場合
により置換されたＮ−ヘテロアリール基であり、この際
Ｘ、Ｑ、Ｒ⁴、ｎ及びＺは前記のものである］の化合物
と反応させることを特徴とする。

【００３７】変法ａ）、ｂ）及びｃ）の前記の一般的実
施態様は、式中Ｗが前記の如く基（ＣＨ₂）_n−Ｑを表わ
す式（Ｉ）の化合物の単一の製法であり、これは一般式
Ｔ−Ｈ（Ｉｄ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を式
（ＩＩ）の適当な中間生成物と反応に不活性の溶剤中で
反応させることを特徴とする。

【００３８】出発化合物として使用されるＴ−Ｈ（Ｉ
ｄ）型の化合物は一部分はすでに前記の文献から公知で
あるか、もしくは、それが新規である限り、公知方法に
類似して製造することができる。同様に（ＩＩ）型の構
成要素もすでに公知であるか、もしくは公知の方法に依
り容易に合成され得る。

【００３９】ｂ）及びｃ）法は、二級アミンのアルキル
化による三級アミンの製造の際に使用する反応条件下で
慣例的に実施される。すなわち、適当な中間生成物Ｔ−
Ｈ（Ｉｄ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を（ＩＩ）と不活性
の反応媒体中で、約２０℃〜約２００℃の温度で、酸結
合剤として使用可能である塩基の存在で反応させること
によって、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。使用可能
な無機及び有機の酸結合塩基はｔ−アミン、有利にトリ
エチルアミン、アルカリ金属−及びアルカリ土類金属−
炭酸塩、一重炭酸塩又は−水素化物であり、この際炭酸
ナトリウム又は炭酸カリウムが特に有利である。“不活
性の反応媒体”の表示は、実際に反応に影響しない各陽
性又は中性の溶剤又は希釈剤がこれに該当する。この点
に関してジメチルホルムアミドが特に最も有利な溶剤で
あり、この際反応は適当な方法で還流温度で実施され
る。

【００４０】変法ｃ）においては、前記の如く、（Ｉ
ｂ）型の化合物を（ＩＩ）型の化合物と反応させる。
（ＩＩ）型の化合物としては、この変法においては、置
換された芳香族化合物であり、これは部分記号Ｙとして
置換可能な、特に求核的に置換可能な離脱基Ｖを有す
る。有利な離脱基Ｖはハロゲン原子、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子である。部分記号Ｒ⁵はこの変法に
おいては活性化されたフェニル基又は置換されたＮ−ヘ
テロアリール基である。活性化されたフェニル基はオル
ト位及び／又はパラ位に電気引性基で置換されているフ
ェニル基を表わす。

【００４１】本発明による化合物の満足しうる収率は、
反応時間約２〜２４時間で得られる。式（Ｉ）の生成物
は、標準溶液、例えばアセトニトリル、イソプロパノー
ル、メタノール、エタノール等からの結晶法により、又
はその他の各慣用法、例えばシリカゲルカラム又はＡｌ
₂Ｏ₃の使用下に溶離剤として酢酸エステル、ヘキサン又
はアルカノール、例えばメタノール及びエタノールの混
合物を用いるクロマトグラフィーによって得ることがで
きる。

【００４２】変法ａ）においては、式（Ｉｄ）のイミド
の塩、殊にアルカリ金属塩がアルキル化される。この反
応の実施のために、慣用的な実験室法、例えばガブリエ
ル合成の際のアルキル化のために使用されるような方法
を使用する。この場合には例えば反応成分を不活性の反
応媒体中で５０℃〜２００℃の温度で合一させる。トル
オール、キシロール及び／又はジメチルホルムアミドが
反応の実施のための特に有利な溶剤であるが、反応又は
反応成分を不利に影響しないその他の溶剤も使用するこ
とができる。ジオキサン、ベンゾール、アセトン、アセ
トニトリル、ｎ−ブタノール等のような溶剤がこのため
に適当である。一般に、相応するイミド前駆物をアルカ
リ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金
属アルコラート、例えばナトリウムエトキシド、アルカ
リ金属アミド、例えばナトリウムアミド、アルカリ金属
塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ムと、適当な溶剤中で反応させることにより、一般式
（Ｉｄ）の化合物のアルカリ金属塩が製造される。式
（ＩＶ）のアルカリ金属塩を前もって別に製造すること
は必要なく、これはその場で製造することができる。

【００４３】変法ａ）のもう１つの実施態様において
は、適当な中間体Ｔ−Ｈ（Ｉｄ）、（Ｉａ）又は（Ｉ
ｂ）を（ＩＩ）と不活性の反応媒体中で約２０℃〜約２
００℃の温度で、酸結合剤として使用可能である塩基の
存在で反応させる。使用可能な有機性の酸結合塩基はｔ
−アミン、有利にトリエチルアミンである。

【００４４】変法ａ１）においては、アルキル化剤とし
て（ＩＩ）型の相応する化合物を使用する。この方法の
変法ａ２）においては、ｎが４である場合には、アルキ
ル化剤として、８−位に相応して置換された８−アザ−
５−アゾニアスピロ（４，５）デカン塩、すなわち構
造：

【００４５】

【化６】

【００４６】の陽イオンを有する化合物を使用し、この
際陰イオンとしては常用の塩残基、特にブロミドが重要
である。

【００４７】本発明による化合物（Ｉｃ）は重要な薬物
学的特性を有する。すなわちこれは中枢神経系に作用す
る。

【００４８】本発明による化合物（Ｉｃ）で哺乳動物
（ヒト及び動物）を処置することができる。このため
に、処置すべき哺乳動物に一般式（Ｉｃ）の化合物又は
その製薬学的に許容性の酸付加塩の治療的に有効な量を
全身的に投与する。有効な投与量は約０．０１〜４０ｍ
ｇ／体重ｋｇであり、この際投与は、いかなる作用を達
成したいか、いかなる投与方法を選択するか、及びいか
なる化合物を使用するかに依る。有利な投与範囲は１日
当り約０．５〜１．５ｍｇ／ｋｇであり、分割服用量で
投与する。全身的投与とは、経口、直腸及び腸管外（す
なわち筋肉内、静脈内及び皮下）投与と解する。本発明
による化合物を経口投与する場合には、一般に、より少
ない腸管外投与量で達成されると同じ効果を達成するた
めに、より多量の作用物質を使用することが必要であ
る。本発明による化合物を、その際有害な又は不所望な
副作用が惹起されずに、有効な効果をもたらすような濃
度で適用するのが有利である。

【００４９】Ｉｃ式の化合物及びその薬物学的に認容性
の酸付加塩は、有用な薬物学的特性を有する。特に、こ
れらは、中枢神経系活性及び好適な社交性に影響する特
性を有し、抗精神病、抗抑うつ作用及び不安解消作用成
分を包含する有利な抗精神病作用特性及び低い毒性を示
す。

【００５０】これら化合物の精神薬物学的特性は、動物
での次の薬物学的標準試験で証明される。

【００５１】薬物学的試験法の詳細。

【００５２】試験結果を示す次の表で、Ｉｃ式の多くの
化合物は合成例と関連している。

【００５３】１． 最少毒性投与量の測定 体重２０〜２５ｇの雄マウスに経口及び皮下試験物質３
００ｍｇ／ｋｇの最大投与量を適用する。

【００５４】動物を毒性症状に関して３時間注意深く観
察する。適用に引続く２４時間の間に、すべての症状及
び死亡を記録する。副作用も同様に観察し、記録する。
死亡及び強い毒性症状が観察される際には、他のマウス
には著るしく少ない投与量を適用する。死亡又は強い毒
性症状を生じる最少投与量を最少毒性投与量とする。

【００５５】 化合物 最少毒性投与量（ｍｇ／ｋｇマウス） Ｎｏ． 経口 皮下 ３１３５ ＞３００ ＞３００ ３１４３ ＞３００ ＞３００ ３１０７ ＞３００ ２００ ３１１０ ＞３００ ＞３００ ２． ラッテにおけるＣＡＲ−試験法での抗精神病特性
の評価 化合物の抗精神病特性を証明するために、ラッテにおけ
る条件回避応答（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ａｖｏｉｄ
ａｎｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）に対する抑制作用を示す。

【００５６】このＣＡＲ−試験は、カパルディ（Ｃａｐ
ａｌｄｉ）等による実験法［Ｒ．Ｄ．Ｍｅｙｅｒｓ発
行、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇ
ｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
７１〜７４頁参照］の変法で実施する。１個の孔を有
する壁で２個の区画に分けられている完全自動ワン−ウ
ェイ・シャトル・ボックス（ｏｎｅ−ｗａｙ ｓｈａｔ
ｔｌｅ ｂｏｘｅｓ）を用いる。このボックスの床は電
気刺激を与えることのできる不錆鋼製の格子である。こ
のボックスの天井にはランプ及びブザー雑音を出すスピ
ーカーが備えられている。第１の当初区画内での電気刺
激をさけるために動物は安全な第２の区画に渡ることが
できる。

【００５７】この試験法の間に、動物を当初区画に入
れ、同時に、警告信号（＝条件刺激）としての光とスピ
ーカーのスイッチを入れる。この警告信号で動物が安全
区画に渡ると、これはＣＡＲとみなされ、自動的に記録
される。動物が５秒以内に安全区画に渡らない場合に
は、床格子からの電気ショック（非条件刺激）を付加的
に１５秒まで与える。電気ショックの存在時に動物が安
全区画に渡る場合には、これを非条件回避応答（＝ＵＥ
Ｒ）とみなす。動物が安全区画に渡ったら直ちに刺激は
自動的に切られる。

【００５８】この試験のために、体重１４０〜２１０ｇ
の雌ウイスターラッテを用いる。これらを前日に２０試
験セッションで訓練し、ＣＡＲを示すような動物のみを
この薬品実験に使用する。

【００５９】４匹の動物群をこの試験化合物の各々の投
与量に対して用い、動物を試験状態に各々１５回配置
し、最後の１０試験の平均値を計算にとり入れる。

【００６０】試験化合物を、試験前１時間に、２％タイ
ロース（ｔｙｌｏｓｅ）溶液の１０ｍｌ／ｋｇの量中で
経口適用する。対照群にはタイロース溶液のみを与え
る。５０％でＣＡＲを低下させ、即ち５０％回避遮断を
生じさせる投与量を測定する（＝ＥＤ₅₀ＡＢ）。更に、
５０％でＵＥＲを低下させ、即ち５０％逃避遮断を生じ
させる投与量を測定する（＝ＥＤ₅₀ＥＢ）。結果を次表
に示す。

【００６１】 化合物 抗精神病作用 Ｎｏ． ＥＤ₅₀ＡＢ ＥＤ₅₀ＥＢ μモル／ｋｇ μモル／ｋｇ ３１０７ ２７ ７０ ３１１０ ５０ ２００ ３１５０ ５７ ＞２１５ （２１５＝ＥＢ４３％） これら化合物は好適なＡＢ／ＥＢ比を示す。

【００６２】３． 抗抑うつ特性の評価 化合物の抗抑うつ特性を証明するために、閾値以下の投
与量の５−ヒドロキシトリプトファン（＝５−ＨＴＰ）
の中枢作用への増大効果を有することが示される。この
作用は抗抑うつ剤の典型である。このために、コルネ
（Ｃｏｒｎｅ）等による変形法（Ｂｒ．Ｊ．ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．２０，１０６〜１２０頁参照）を用いて、化
合物のマウスの首振り症状を起こさせる能力を、５−Ｈ
ＴＰの閾値下投与量と関連させて測定する。

【００６３】体重２０〜３０ｇを有する雄ＮＭＲＩ−マ
ウスを用いる。試験化合物の適用前６０分に、動物に２
％タイロース溶液の１０ｍｌ／ｋｇの量中に溶かしたＭ
ＡＯ−抑制剤パルギライン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）２５
ｍｇ／ｋｇを皮下注射する。動物２０匹の群をこの試験
化合物の各投与量に対して用いる。試験化合物を、２％
タイロース溶液１０ｍｌ／ｋｇの量中で経口により適用
する。３０分後に、２％タイロース溶液１０ｍｌ／ｋｇ
の量中の５−ＨＴＰ５０ｍｇ／ｋｇを皮下注射し、各動
物を個別的にケース内に入れる。対照動物の１群には、
パルギライン注射、５−ＨＴＰ注射及び２％タイロース
溶液（経口）のみを与える。

【００６４】試験化合物の適用後６０分（＝５−ＨＴＰ
注射後３０分）に、首振り症状が起るか起らないかをチ
ェックするために、動物を１２０秒間観察する。

【００６５】ＥＤ₅₀は、首振り症状を示す動物の数が対
照群と比べて５０％増加する投与量として定義される。
結果を次表に示す。

【００６６】 化合物 抗抑うつ作用 Ｎｏ． ５−ＨＴＰとの相互作用による首振り症状の誘発 ＥＤ₅₀μモル／ｋｇ（経口） ３１３５ ７２ ３１４２ ７４ ３１４３ １３０ ４． 不安解消特性の評価 化合物の不安解消特性の評価のために、デビッドソン
（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）等による変法 （Ｔｈｅ Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ，Ｒａｖａ
ｎ Ｐｒｅｓｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３，３２７
〜３４５頁参照）を用い、この際、化合物が衝撃葛藤状
態にいるラッテの挙動を変える能力を検査する。

【００６７】葛藤状態を作るために次の実験法を用い
る：この試験を、電気をかけることのできる格子床、ラ
ッテにより押されるべきレバー、自動的餌箱及び２種の
光源を備えたスキナー・ボックス（Ｓｋｉｎｎｅｒｂｏ
ｘｅｓ）中で実施する。体重１８０〜３００ｇを有する
雌ウイスターラッテを用いる。試験前に、動物を、レバ
ーを押すことにより食物を得るように訓練し、この際、
異なる条件の２相が変動する。この２相は、異なる光で
区別されている。１相では、第１０番目のレバー押しの
後に一定割合で餌が与えられるが、餌ペレットと共に電
気ショックによる刺激が与えられる（＝ＦＲ１０）。他
の相では、報酬餌が、電気衝撃なしに得られるが、レバ
ーを押しても、かなりまれにのみ、かつ変動性の時間で
のみ（平均間隔３０秒）、餌ペレットが与えられる（Ｖ
Ｉ３０）。各４７分の試行セッションの間に７ＶＩ３０
相（各３００秒）が、６ＦＲ１０相（各１２０秒）と交
替する。試験のために、各動物を、連続４日間、１日１
回、同じ時間に４７分間の試験に供する。１、２及び３
日には試験開始前６０分に、２％タイロース溶液１０ｍ
ｌ／ｋｇを経口適用する。４日目に、これらに、タイロ
ース溶液中の試験化合物を適用する。各動物に対し、レ
バー押し応答をする数を衝撃ＦＲ１０相及び不衝撃ＶＩ
３０相で別々に毎日記録する。各動物に関し、最初の３
日の結果からの平均値を対照値として採用する。第４日
目の結果を、これら対照値と比較する。不衝撃相及び衝
撃相に関するレバー押しの数の著るしい変化を起こさせ
る最少投与量を、最少有効量（＝ＭＥＤ_up及びＭＥ_pp）
と決定する。衝撃相での増加作用は試験化合物の不安解
消作用に基づく。不衝撃相での作用低下は、化合物の鎮
静作用の指標である。次表に示されている試験結果から
化合物が、好適な低いＭＥＤ_pp／ＭＥＤ_up比を示しこれ
は公知のジアゼパムのそれよりかなり低い。

【００６８】 化合物 葛藤状態における挙動変化 Ｎｏ． ＭＥＤ_pp ＭＥＤ_up μモル／ｋｇ（経口） μモル／ｋｇ（経口） ３１０７ １４．７ １４７ ３１１０ ６．８ ＞２１５ ３３０４ ２１．５ ＞２１５ ジアゼパム ３１．６ ４６．４ （比較） 前記の薬物学的作用に基づき、Ｉｃ式の化合物及びその
薬物学的に認容性の酸付加塩は、中枢神経系の疾病及び
機能障害の治療及び予防薬として有用である。

【００６９】新規化合物の製法を次の実施例につき詳説
するが、本発明はこれに限定するものではない。

【００７０】

【実施例】例１ 変法ａ１）：化合物（Ｉａ）への化合物（Ｉｄ）の変換 変法Ａ）ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中のテトラオ
キソ化合物（Ｉｄ）０．１モル、１，ω−ジブロムアル
カン０．１モル及びトリエチルアミン０．１２モルより
成る溶液を室温で一夜反応させる。反応中に生成した沈
殿を濾別する。溶剤の溜去後に残留する残渣を塩化メチ
レン中に入れ、水で数回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄
上で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、かつ溶液を濃縮する。

【００７１】この方法で生成した油状物はそれ以上の精
製なしに直接更に反応させることができる。

【００７２】変法Ｂ）ジメチルホルムアミド２００ｍｌ
中のテトラオキソ化合物（Ｉｄ）０．１モル、１，ω−
ジブロムアルカン０．１５モル及び炭酸カリウム０．２
５モルより成る混合物を一夜還流加熱する。溶剤の溜去
後、残留する残渣を水及び塩化メチレン中に入れる。有
機相の分離後、水相を更に塩化メチレンで２回後洗浄す
る。合一した有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。
乾燥剤を濾別し、前記の如く、式（Ｉａ）の油状生成物
が得られる。

【００７３】この方法により、例えば表１に変法ａ１
Ａ）もしくはａ１Ｂ）と共に挙げた化合物が製造されて
いる。

【００７４】例２（参考例） 変法ａ２）：化合物（Ｉｃ）への化合物（Ｉｄ）の変換 テトラオキソ化合物（Ｉｄ）０．１モル、８−（アリー
ルもしくはヘテロアリール）−８−アザ−５−アゾニア
スピロ−（４，５）−デカンブロミド０．１モル及び炭
酸ナトリウム０．１２モルをジメチルホルムアミド５０
０ｍｌ中で２４時間還流加熱する。溶剤の溜去後、残留
する残渣を水中に入れ、かつ１０％の苛性ソーダ水溶液
でアルカリ性化する。水相を塩化メチレンで数回抽出す
る。合一した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、かつ乾燥剤を濾別した後に易揮発性分を溜去する。

【００７５】必要な場合には、それ以上の精製のために
酢酸エステル−ヘキサン−混合物を用いる珪酸ゲル又は
酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーを行なう
ことができる。しかしながら所望の化合物が結晶で生じ
る場合には、それ以上の精製のためには簡単な再結晶工
程で十分である。

【００７６】一般式（Ｉｄ）の化合物は製薬学的に許容
性の酸との反応によりこの化合物の塩に変換することが
できる。

【００７７】この方法により例えば表３において変法ａ
２）と共に挙げた化合物が製造されている：例３ 変法ｂ）：化合物（Ｉｂ）への化合物（Ｉａ）の変換 化合物（Ｉａ）０．１モル、無水ピペラジン１モル及び
トリエチルアミン０．１２５モルをジメチルホルムアミ
ド２００ｍｌ中で一夜室温で反応させる。装入物を真空
中で濃縮し、残渣を水及び塩化メチレンの間に分配させ
る。有機相を分離する。乾燥剤の濾別後、有機溶剤を真
空中濃縮して油状物が得られ、これを引続きエタノール
中に溶かし、かつエタノール性の塩酸と反応させる。こ
の方法により製造した化合物は変法ｂ）と共に表２に挙
げてある。

【００７８】例４（参考例） 変法ｂ）：化合物（Ｉｃ）への化合物（Ｉａ）の変換 変法Ａ）化合物（Ｉａ）０．１モル、化合物（ＩＩ）
０．１モル及びトリエチルアミン０．１２５モルよりな
る混合物を、ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中で一夜
反応させる。反応中に沈殿が生じた場合にはこれを濾別
する。澄明な溶液を乾燥するまで濃縮する。残留する残
渣を水及び塩化メチレンの間で分配する。有機相を分離
し、水で２回洗浄し、かつＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。
乾燥剤の濾別後、有機溶液を濃縮する。

【００７９】必要な場合には、それ以上の精製のため
に、酢酸エステル−ヘキサン−混合物を用いる珪酸ゲル
又は酸化物アルミニウムのカラムクロマトグラフィーに
かけることができる。しかしながら所望の化合物が結晶
で生成する場合には、それ以上の精製には簡単な再結晶
工程で十分である。

【００８０】変法Ｂ）ジメチルホルムアミド２５０ｍｌ
中の化合物（Ｉａ）０．１モル、化合物（ＩＩ）０．１
モル及び炭酸カリウム０．２５モルよりなる混合物を一
夜還流加熱する。溶剤の溜去後、残渣を水及び塩化メチ
レンの間で分配させ、変法Ａに記載した如く更に後処理
する。

【００８１】この両方の方法により、例えば表３中に変
法ｂＡ）もしくはｂＢ）下に挙げた化合物が製造されて
いる。

【００８２】例５（参考例） 変法ａ１）：化合物（Ｉｃ）への化合物（Ｉｄ）の変換 化合物（Ｉｄ）０．１モル、化合物（ＩＩ）０．１モル
及び炭酸ナトリウム０．１２モルの混合物をジメチルホ
ルムアミド３００ｍｌ中で７時間還流加熱する。溶剤の
溜去後、残留する残渣を水で取り込み、かつ１０％の苛
性ソーダ水溶液でアルカリ性にする。水相を塩化メチレ
ンで数回抽出する。合一した有機抽出物をＭｇＳＯ₄上
で乾燥した後に、易揮発性成分を溜去する。

【００８３】残留する油状物をイソプロパノール中に溶
かし、かつイソプロパノール中に溶かした塩酸を混合さ
せる。

【００８４】この方法により、例えば表３中に変法ａ１
Ｃ）と共に挙げた化合物が製造されている。

【００８５】例６（参考例） 変法ｃ）：化合物（Ｉｃ）への化合物（Ｉｂ）の変換 例えば（Ｉｂ）型の化合物として化合物Ｎｏ．２１０１
（塩基）０．０５モル、例えば（ＩＩ）型の化合物とし
て２−クロルピリミジン基０．０５モル及び炭酸カリウ
ム０．１モルよりなる混合物をアセトニトリル２００ｍ
ｌ中で一夜還流加熱する。溶剤の溜去後、残留する残渣
を水及び塩化メチレンの間に分配させる。有機相を分離
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。乾燥剤の濾別後、有機溶
液を真空中濃縮する。残留する油状物をエタノール中に
溶かし、エタノール性塩酸を混ぜる。単離した塩（化合
物３３０４）は２．１当量のＨＣｌを含有し、２１６〜
２１８℃で融解する。この方法に依り、表３中で、変法
Ｃ）下に挙げた化合物が製造された。

【００８６】例７−錠剤 （参考例） 組成： 作用物質Ｎｏ．３２０９ ２０部 とうもろこし澱粉 ３０部 乳糖 ５５部 コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）２５（登録商標） ５部 ステアリン酸マグネシウム ２部 水素化されたヒマシ油 １部 合計 １１３部 製法：作用物質をとうもろこし澱粉及び微粉末の乳糖と
共に混合機中で混合する。生成する混合物を、イソプロ
パノール中のポリビニルピロリドン（コリドン２５、Ｂ
ＡＳＦ社）の２０％の溶液で十分に湿潤させる。必要な
場合にはそれ以上のイソプロパノールを添加する。湿潤
した顆粒を２ｍｍのふるいを通過させ、乾燥台上で４０
℃で乾燥させ、引続き１ｍｍのふるい（フレヴィット−
マシン（Ｆｒｅｖｉｔｔ−Ｍａｓｃｈｉｎｅ））を通過
させる。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び水素添加
のヒマシ油と混合した後に、各錠剤が作用物質２０ｍｇ
を含有するように、錠剤１１３ｍｇを打錠する。

【００８７】例８−カプセル剤 （参考例） 組成： 作用物質Ｎｏ．３２０９ ２０部 とうもろこし澱粉 ２０部 乳糖 ４５部 コリドン２５ ３部 ステアリン酸マグネシウム １．５部 エーロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００（登録商標） ０．５部 合計 ９０部 製法：作用物質をとうもろこし澱粉及び微粉末乳糖と混
合機中で混合する。生成した混合物をイソプロパノール
中のポリビニルピロリドン（コリドン２５）の２０％の
溶液で十分に湿潤させる。湿潤した顆粒を１．６ｍｍの
ふるい（フレヴィット）を通過させ、乾燥台上で４０℃
で乾燥させ、引続き１ｍｍのふるい（フレヴィット）を
通過させる。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び珪酸
エーロゲル（エーロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００、Ｄ
ｅｇｕｓｓａ社）と混合し、それからそのつど９０ｍｇ
を自動カプセル機により大きさ４の硬質ゼラチンカプセ
ル中に充填し、従って各カプセルは作用物質２０ｍｇを
含有する。

【００８８】例９−アンプル剤 （参考例） 組成（１アンプル当り） 作用物質Ｎｏ．３２０９ ５ｍｇ 塩化ナトリウム １６ｍｇ 注射用水 全量２．０ｍｌ 製法：塩化ナトリウムを注射用水中に溶かし、これに作
用物質を添加し、撹拌下で溶かす。十分な注射用水を最
終容量にまで満たす。装入物を膜濾過器０．２５μを通
過させる。褐色ガラスアンプル中にそれぞれ２．１５ｍ
ｌを充填し、これを熔閉する。１２１℃で３０分間水蒸
気で殺菌する。注射溶液２ｍｌは作用物質５ｍｇを含有
する。

【００８９】次の表においてはすでに前記した記号のほ
かに、次の略語を使用する。

【００９０】Ｂ＝塩基、Ｓ＝塩、Ｐｈ＝フェニル、Ｐｙ
＝ピリジル、Ｐｍ＝ピリミジル、Ｐｚ＝ピラジニル、ｃ
ｈ＝シクロヘキシル。すなわち例えば置換基２−メトキ
シフェニルはＰｈ−２−ＯＣＨ₃として、かつ４−メチ
ル−２−ピリジルは２−Ｐｙ−４−ＣＨ₃として表示さ
れる。

【００９１】

【表１】

【００９２】

【表２】

【００９３】

【表３】

【００９４】

【表４】

【００９５】

【表５】

フロントページの続き (72)発明者 ヴオルフガング ケールバツハ ドイツ連邦共和国 ハノーヴアー １ アルテンベケナー ダム 41 (72)発明者 ヴエルナー ベンゾン ドイツ連邦共和国 ゼールツエ ２ ボ ツシユヴエーク ４ (72)発明者 アンドレアス フクス ドイツ連邦共和国 ハノーヴアー 51 ベルギウスシユトラーセ ３ベー (72)発明者 ミヒヤエル ルーラント ドイツ連邦共和国 ハノーヴアー 61 シユヴアルベンフルフト 24

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉａ又はＩｂ： 【化１】 ［式中Ｒ¹は炭素原子数１２までのアルキル−又はアル
   ケニル基又はフェニルで又はフェニルで又は炭素原子数
   ３〜６のシクロアルキルで置換された炭素原子数１〜６
   のアルキル基を表わし、Ｒ²及びＲ³は相互に無関係に炭
   素原子数１〜７のアルキル基又はフェニル基を表わすか
   又は一緒になって炭素原子数３〜６のアルキレン基を表
   わし、ｎは２〜１０を表わし、Ｘはハロゲン、トシレー
   ト、メシレート、スルフェート及びホスフェート基の群
   からの離脱可能な基を表わし、Ｚは１−ピペラジニル基
   を表わす］のテトラオキソ化合物。
2. 【請求項２】 式Ｉａ又はＩｂ： 【化２】 ［式中Ｒ¹は炭素原子数１２までのアルキル−又はアル
   ケニル基又はフェニルで又はフェニルで又は炭素原子数
   ３〜６のシクロアルキルで置換された炭素原子数１〜６
   のアルキル基を表わし、Ｒ²及びＲ³は相互に無関係に炭
   素原子数１〜７のアルキル基又はフェニル基を表わすか
   又は一緒になって炭素原子数３〜６のアルキレン基を表
   わし、ｎは２〜１０を表わし、Ｘはハロゲン、トシレー
   ト、メシレート、スルフェート及びホスフェート基の群
   からの離脱可能な基を表わし、Ｚは１−ピペラジニル基
   を表わす］のテトラオキソ化合物を製造する場合に、
   （ａ） 式Ｉｄ： 【化３】 ［式中Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³は前記のものを表わす］の化合物
   を、式ＩＩ： Ｙ−Ｒ⁵ （ＩＩ） ［式中Ｙはハロゲン、トシレート、メシレート、スルフ
   ェート及びホスフェート基の群からの離脱可能な基を表
   わし、Ｒ⁵は−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ又は−（ＣＨ₂)ｎ−ＺＨ
   を表わし、Ｘ、ｎ及びＺは前記のものを表わす］の化合
   物と反応させるか又は（ｂ） 式Ｉａの化合物と式ＩＩ
   の化合物［式中Ｙ水素であり、Ｒ⁵はＺＨ−基である］
   とを反応させることを特徴とする、テトラオキソ化合物
   の製法。