SU1738088A3 - Способ получени цис-производных N-(3-окси-4-пиперидинил)бензамида - Google Patents

Способ получени цис-производных N-(3-окси-4-пиперидинил)бензамида Download PDF

Info

Publication number
SU1738088A3
SU1738088A3 SU884356073A SU4356073A SU1738088A3 SU 1738088 A3 SU1738088 A3 SU 1738088A3 SU 884356073 A SU884356073 A SU 884356073A SU 4356073 A SU4356073 A SU 4356073A SU 1738088 A3 SU1738088 A3 SU 1738088A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methoxy
amino
chloro
cis
piperidinyl
Prior art date
Application number
SU884356073A
Other languages
English (en)
Inventor
Анри Поль Ван Дэйл Жорж
Франсуа Влэйминк Фредди
Яннес Ван Лон Карел
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1738088A3 publication Critical patent/SU1738088A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

3
X 0-, -S-, NH- или -N(C4-C4-алкил ), RI иК -С -алкил,
Hct - 2-пиридил, MOHO- или дизамещенный С -С -алкилом, три фторметилом, хлором, цианом или пирролидинилкарбонилом, -пиридил, незамещенный или замещенный С -С ралкилом, 2-пиримидинил, незамещенный или замещенный гидроксилом или ди(С -С4 алкил)амином, 2-пиразинил, замещенный С -С4 алкилом, хлором, цианом или С -С4 алкилоксикар бонилом, 2-имидазолил, заме щенный С -С галкилом, 1,2,4 -триазолил, 2-хинолинил, незамещенный или З-циано-6- - (С -С4 алкилокси)замещен- ный, 5,6,7,В-тетрагидрохино линил-2, замещенный циано или С,-Сф-алкилом или его N-оксид, 2-тиазолил, 2-бен- зимидазолил, 2-бензтиазолил или хиноксалинил,
обладающих стимулирующей моторику желудочно-кишечной системы активностью которые могут найти применение дл  лечени  теплокровных животных, страдающих пониженной перистальтикой желудочно-кишечной системы.
Цель изобретени  - создание на основе известных методов способа пол чени  новых соединений общей формулы (I), обладающих повышенной способностью стимулировать моторику желудо но-кишечной системы.
А„ Получение промежуточных соединений . i
Пример 1 .
К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником раствору 103 ч, цис-4-амино 5-хлор-2-меток- (3-метокси-4-пиперидинил)бенза- мида в ч, 2-пропанола добавл ют 19,7 ч, 2-пропеннитрила, Смесь оставл ют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником и затем на выходные дни при комнатной температуре К смеси добавл ют вторую порцию из 3 ч,протеннитрила при температуре образовани  флегмы. Посл перемешивани  в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником реакционную смесь выпаривают и получают 121 ч,(100% выход) моногидрата цис- 4-амино-5 хлор-1 D (2-циано10
25
3Р088ч
этил)-З-метокси-4-пиперидинил -2- -метоксибензамида (промежуточное соединение 1).
Пример 2.К перемешиваемому раствору 12,55 ч.цис-4 амино-5- -хлор-2-метокси-И-(3-метокси-4-пипе- ридинил)бензамида в 180 ч0 N.N-диме- тилформамида добавл ют 5,05 ч. N,N- -диэтилэтанамина и 3,4 ч. 2-хлорацето- нитрила. Смесь перемешивают 18 ч при 50 С. Растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел , использу  смесь три15 хлорметана и метанола (95:5 по объему ) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток растирают с 1,1 -оксибисэта- ном, Продукт отфильтровывают и сушат,
20 получают 12,21 ч. (86,6/ выход) цис- - -амино-5-хлор-М-Ј1 -(цианометил)3 -метокси-А-пиперидинил -2-метокси- бензамида, т. пл, 130,А°С (промежуточное соединение 2),
Пример 3, Смесь 3 ч. цис-А- -амино-5 хлор-М-)-(2-цианоэтил)-3 -метокси- пиперидинил |-2-метокси- бензамида и 200 ч, метанола, насыщенного аммиаком, гидрогенизируют при нормальном давлении и с 2 ч. катализатора никел  Рене , После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток раствор ют в трихлорметане. Раствор про35 мывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают , Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают , сушат в вакууме при 60°С и получают 0, ч. (выход 13%) цис- - -амино-N-(1 -(3-алинопропил)-3 меток- си- -пиперидинил)-5 хлор-2-метокси- бензамида,т, пл, 17,8°С (промежуточное соединение 3).
Аналогичным способом получают
45 также: цис-4-амино-Н-(1-(2-амино- этил)3-метокси - -пиперидил) -5- -хлор-2-метоксибензамид, т. пл, (промежуточное соединение ) и цис-А-амино-N-(1 - Cl-аминобутил)3
5( -метокси- |-пиперидил)-5-хлор- - - -метоксибензамид, т, пл, (промежуточное соединение 5).
Пример i.a.K перемешиваемому раствору й,3 ч, h-(метиламино)- -бутанола в 750 ч, трихлорметана добавл ют по капл м раствор 109 ч. бис(1,1 -диметилэтил)бикарбоната в 375 ч, трихлорметана. По заверше30
40
55
нии реакции реакционную смесь выпаривают . Остаток отгон ют при 26,60 Па и получают 50 ч. (57,2% выход) 1,1- -диметилэтилового эфира (-оксибу- тил)метилкарбаминовой кислоты, т.кип, 120-128°С (промежуточное соединение 6),
b.К перемешиваемому и охлажденному (ниже 10 С) раствору 150 ч. би- хромата пиридини  в 1300 ч. дихлор- метана по капл м добавл ют раствор
50 ч, (1 ,1-диметилэтил)-(4-оксибутил)- метилкарбамата в 91 ч. дихлорметана. По окончании добавки перемешивание продолжают 3 ч, в присутствии 112ч. молекул рных сит А при комнатной температуре, Реакционную смесь фильтруют над сульфатом магни , промывают 1,1 -оксибисэтаном и фильтрат выпаривают. Фильтрат очищают хроматографией на колонке -силикагел  с использованием дихлорметана в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток раствор ют в метилбензоле и реакционную систему снова выпаривают. Получают 3,5 ч.(6,9%) (1,1-диметил- этил)метил(-оксибутил)карбамата в виде остатка (промежуточное соединение 7) .
c.Смесь 33 ч. цис- -амино 5-хлор- -2-метокси М-(3 метокси- 1-пипериди- нил)безамида, 30 ч. (1,1-диметил- этил)метил С -оксобутил)карбамата,
3 ч, %-ного раствора тиофена в метаноле и 00 ч. метанола гидроге- низируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 5 ч. 5%-ного катализатора платины на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают фильтрат выпаривают и получают 5,1 ч. (100%) (1 ,1-диметилэтил)-цис-Л-(- -/ -амино-5 хлор-2-метоксибензоил амино/-3 метокси-1-пиперидинил)бу- тил/метилкарбамата в виде остатка (промежуточное соединение 8).
d.Смесь (1 ,1-диметилэтил)-цис10
15
20
фильтруют и выпаривают. Остаток оч щают на колонке силикагел  методом хроматографии, элюиру  смесью три- хлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, в отношении 95:5 по объем Чистые фракции собирают и элюент вы паривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровыва ют, сушат и получают 33 ч. (78,7%) цис- -амино-5-хлор-2-метокси М-1з- -метокси-1-(-метиламинобутил)-Д-пи перидинил бензамида, т, пл, 129,3°С (промежуточное соединение 9).
Аналогичным образом также получают:
цис- -амино 5-хлор-2-метокси-Ы- -{3 метокси-1(3 метиламинопропил)- - -пиперидинил бензамид в виде остатка (промежуточное соединение 10)
Пример 5. К перемешиваемой суспензии 3 ч,цис-А амино-Ы- 1-(2- -аминоэтил)3-метокси- -пиперидинил 5-хлор-2-метоксибензамида в 78 ч, дихлорметана добавл ют ч. N,N- -диэтилатанамина. Лобавл ют раствор
5 ч. тетрафторобората 2,А,6-трифе- нилпирили  в 52 ч, дихлорметана. Ре акционную смесь перемешивают 3 ч и затем добавл ют 1,1 ч, уксусной ки лоты. Реакционную смесь оставл ют п перемешивании на ночь и затем вылив ют в ч, 1,1 -оксибисэтана. Мас ло отверждают при помешивании. Продукт отфильтровывают, промывают водой и растирают с 1,1 -оксибисэтано Получают после фильтрации 81 ч, (96,6% выход) цис-1-(2-Л-(4-амино- -5 хлор-2-метоксибензоиламино)-3 -метокси-1-пиперидинил/этил)-2,,6- -трифенилпиридини  тетрафторобората (промежуточное соединение 11).
Аналогичным образом получают так же :
.с цис-1((-амино-5 хлор-2- -метоксибензоиламино)-3 метокси-1- -пиперидинил/пропил) -2, 4,6-трифенил пиридини  тетрафтороборат (промежуточное соединение 12) и тетрафторо
25
30
35
40
-А-(-А-амино-5-хлор-2-метоксибензо- 50 борат 1 (k-/k-(-амино-5-хлор-2-меиламино/ 3 метокси-1-пиперидинил )бу- тил/метилкарбамата и 250 ч, 2-лро- панола, насыщенного хлористоводородной кислотой, перемешивают и нагревают с обратным холодильником 15 мин Реакционную смесь выпаривают и остаток помещают в трихлорметан. Органический слой промывают водой, насыщенной гидроокисью аммони , сушат,
55
токсибензоиламино)-3-метокси-1-пи- перидинил/бутил)-2,k,6-трифенилпи- ридини  (промежуточное соединение 1
Пример 6,а, В течение k ч газообразный оксиран барботируют через перемешиваемый раствор 12,55 ч, цис- -амино-5 хлор-2-метокси-Н-(3- -метокси-Д-пиперидинил)безамида в 60 ч, этанола и 75 ч, воды при ком
б
,
-
10
15
20
фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на колонке силикагел  методом хроматографии, элюиру  смесью три- хлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, в отношении 95:5 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают , сушат и получают 33 ч. (78,7%) цис- -амино-5-хлор-2-метокси М-1з- -метокси-1-(-метиламинобутил)-Д-пи- перидинил бензамида, т, пл, 129,3°С (промежуточное соединение 9).
Аналогичным образом также получают:
цис- -амино 5-хлор-2-метокси-Ы- -{3 метокси-1(3 метиламинопропил)- - -пиперидинил бензамид в виде остатка (промежуточное соединение 10).
Пример 5. К перемешиваемой суспензии 3 ч,цис-А амино-Ы- 1-(2- -аминоэтил)3-метокси- -пиперидинил)- 5-хлор-2-метоксибензамида в 78 ч, дихлорметана добавл ют ч. N,N- -диэтилатанамина. Лобавл ют раствор
5 ч. тетрафторобората 2,А,6-трифе- нилпирили  в 52 ч, дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 3 ч и затем добавл ют 1,1 ч, уксусной кислоты . Реакционную смесь оставл ют при перемешивании на ночь и затем выливают в ч, 1,1 -оксибисэтана. Масло отверждают при помешивании. Продукт отфильтровывают, промывают водой и растирают с 1,1 -оксибисэтаном. Получают после фильтрации 81 ч, (96,6% выход) цис-1-(2-Л-(4-амино- -5 хлор-2-метоксибензоиламино)-3 -метокси-1-пиперидинил/этил)-2,,6- -трифенилпиридини  тетрафторобората (промежуточное соединение 11).
Аналогичным образом получают также :
.с цис-1((-амино-5 хлор-2- -метоксибензоиламино)-3 метокси-1- -пиперидинил/пропил) -2, 4,6-трифенил- пиридини  тетрафтороборат (промежуточное соединение 12) и тетрафторо25
30
35
40
борат 1 (k-/k-(-амино-5-хлор-2-ме
токсибензоиламино)-3-метокси-1-пи- перидинил/бутил)-2,k,6-трифенилпи- ридини  (промежуточное соединение 13).
Пример 6,а, В течение k ч газообразный оксиран барботируют через перемешиваемый раствор 12,55 ч, цис- -амино-5 хлор-2-метокси-Н-(3- -метокси-Д-пиперидинил)безамида в 60 ч, этанола и 75 ч, воды при ком
натной температуре до тех пор, пока исходный материал больше не обнаруживаетс  методом тонкослойной хроматографии . Реакционную смесь концентрируют . Концентрат раствор ют в три- хлорметане. Раствор промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 9,81 ч. (выход 68,55%) -амино-5-хлор-М- Ј| -(2-оксиэтил)Ъ -метокси- -пиперилинил |-2-метокси- бензамида, т. пл. 152,8 С (промежуточное соединение 1).
Ь. К перемешиваемому раствору 5,01 ч. цис-4-амино-5 хлор-М-Ј1-(2- -оксиэтил)3-метокси-А-пиперидинил -2-метоксибензамида 112,5 ч. трихлор ме тана добавл ют 1,33 ч. пиридина и 2 ч. хлористого тионила. Смесь перемешивают и нагревают 7 ч при 50°С и затем оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре . Реакционную смесь промывают раствором гидроокиси натри  и водой. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют, выпаривают и получают 9 ч, моногидрата цис- -амино-5 Хлор-К-Ј1 - (2-хлорэтил) -3-метокси -пиперидинил)-2-метокси- бензамида в виде остатка (промежуточное соединение 15)i
Пример 7. К перемешиваемому и нагреваемому (70°С) раствору транс- - (фенилметиламино) перидинола в 180 ч.Ы,Н-диметилфор- мамида добавл ют 5,S1 ч.хлорацето- нитрила. После добавлени  9,7 ч. М,М-диэтилэтанамина смесь оставл ют на ночь при перемешивании при 70 С. После выпаривани  остаток раствор ют в дихлорметане. Органический слой промывают раствором карбоната натри  в воде, сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел , Элюиру  смесью трихлорметана и метанола в отношении 90:10 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток суспендируют в 2,2- -оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 13,1 ч, (выход 76,2%) транс-З-окси-4-(фенилметиламино ) -1 -пиперидинацетонит- рила, т. пл. 113,2°С (промежуточное соединение 16),
Ъ. Смесь 12 ч. транс-3-окси-1(фенилметиламино )-1-пиперидинацетонит380888
рила и 320 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрогенизируют при нормальном давлении при комнатной тем- , пературе с 3 ч. никел  Рене . После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха и получают 11,2 ч, (выход 91,6%) транс-1- 10 -(2-аминоэтил)-Ь-(фенилметиламино)- -3-пиперидинола в виде остатка (промежуточное соединение 17).
c,К перемешиваемому раствору 11,2 ч. транс-1-(2-аминоэтил)(фе15 нилметиламино)-3-пиперидинола в 135 ч. этанола добавл ют 5,7 ч. 2- -хлорпиримидина. После добавлени  Б, ч. бикарбоната натри  реакционную смесь оставл ют на ночь при пе20 ремешивании и нагревании с обратным холодильником. После выпаривани  остаток помещают в смесь дихлорме- тана и воды. Отделенный органический слой промывают водой, сушат, фильт25 руют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают , сушат и получают 11,84 ч, (выход Ј0,3%) транс- -(фе- нилметиламино)(2-пиримидинил30 амино)этил1-3-пиперидинола, т. пл, 126,9°С (промежуточное соединение 18),
d.Смесь 10,6 ч. транс-(фенилметиламино ) -1 2-(2-пиримидиниламино)- этил -3 пиперидинола и 200 ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении при комнатной температуре
с 2 ч,катализатора 10% паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел , элюиру  смесью трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком в отношении 90:10 по
д. объему. Вторую фракцию собирают и элюент выпаривают. Получают 6,6 ч. (выход 86,9%) транс- -амино-1-Ј2-(2- -пиримидиниламино) этил -3-пиперидинола в виде остатка (промежуточное
50 соединение 19).
В. Получение основных соединений. Пример 8. Смесь t,8 ч. цис- -А-амино 5-хлор-2-метокси-М-(3-меток- си- 1 -/4- (метиламине) бутил/- -пипери- динил)бензамида и 1,7 ч, 3 хлор- -2-пиразинкарбонитрила расплавл ют 30 мин при 100°С. После охлаждени  реакционную смесь помещают в смесь дихлорметана, воды и гидроокиси ам35
40
55
мони . Отделенный органический слой промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел , элю иру  смесью трихлорметан - метанол в отношении 97:3 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают Остаток суспендируют в 2,2;-оксибис- пропане. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 4,66 ч. (выход 75,9%) цис-4-эмино-5 хлор-Ы- (1 -/4- -(З-циано-2-пираэинилметиламино)бутил/ -З-метокси-4-пиперидинил)-2- -метоксибензамида полугидрата, т„пл. 120°С (соединение 1).
Аналогичным способом также получают соединение формулы (см. табл.1)
окг о оси,
Hei (« г)ц i-0-NH2
С1
Пример 9. Смесь 8,56 ч. 2- -бром-3-метилпиразина и 0,1 ч,йодистого кали  измельчают в порошок и добавл ют 2 ч. цис-4-амино-М-Ј1-(2-ами ноэтил)-3 метокси-4-пиперидинил1-5 -хлор-2-метоксибензамида. Смесь перемешивают 3 ч при 120°С. Реакционную смесь помещают в дихлорметан и воду и подщелачивают гидроокисью аммони . Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел , элю иру  смесью трихлорметан - метанол в отношении 95:5 по объему. Первые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают , сушат и получают 1,95 ч, (выход 36%) цис-4-амино 5-хлор-2-метокси-М- (3 метокси-1-/2-(З-метил-2-пи- разиниламино)этил/4-пиперидинил)бен- замида, т. пл. 169,5 С (соединение 25) .
Пример 10. Сухую смесь 1,8 ч. 2-хлор-1Н-бензимидазола, 4,28 ч. цис-4-амино-М- 1-(2-амино- этил)-3 метокси-4-пиперидинилЗ-5- -хлор-2-метоксибензамида и 0,1 ч. йодистого кали  измельчают в порошок . В смесь добавл ют несколько капель Н,М-диметилацетамида и перемешивают 4 ч при 120°С. Реакционную смесь раствор ют в смеси воды и ди- хлорметана и обрабатывают гидроокисью аммони . Органический слой отдел ют,
0
0
5
промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагелп, элюиру  смесью трихлорметанметанол в отношении 90:10 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрил-2,2-оксибиспропан« Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,06 ч.(выход 18%) цис-4-амино- -N-(1-/2-(1Н-бензимидазол-2-илами- но)этил/З-метокси-4-пиперидинил)5 -хлор-2-метоксибензамида, т. пл,
5 205,8°С (соединение 26).
Пример 11. Смесь 4,6 ч. цис- -4-амино-М-/1- (4-аминобутил) -3-меток- - си-4-пиперидинил/-5 хлор-2-метокси- бензамида, 1,4 ч. 2-хлорпиримидина и несколько капель М,К-диметилаце тамида оставл ют на ночь при перемешивании при 80°С. Реакционную смесь раствор ют в смеси дихлорметана, воды и хлористоводородной кислоты. Отделенный водный слой обрабатывают карбонатом натри  и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел , элюиру  смесью трихлорметана, метанола, насыщенного аммиаком (в отношении 96:3:1 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток кристаллизуют из ацетонитрила . Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,34 ч. (выход 2,1%) цис-4-амино-5 хлор-2-метокси- -N- (З-метокси-1-.А- (2-пиримидинил- амино)бутил/-4-пиперидинил)бензамида, т.пл. 114,8 С (соединение 19).
Аналогичным образом получают также:
цис-4-амино-5-хлор-И-/1-(А-/5-хлор- 3(трифторметил)-2-пиридиниламино/бу- тил)-3 метокси-4-пиперидинил/-2-ме5 токсибензамида моногидрат, т. пл, 115,9 С (соединение 27) и моногидрат цис-4-амино-5-хлор-Ы-/1-(4-/3 хлор- -5-(трифторметил)-2-пиридиниламино/ . бутил)-3 метокси-4-пиперидинил/-2- -метоксибенпамида, т. пл. 99,7 - 125,2°С (соединение 28).
Пример 12. Смесь 1,66 ч. 2-хлор-З-пиридинкарбонитрила, 4,28 ч. цис- -амино-N-/1 -(2-аминоэтил)-3 -метокси-4-пиперидинил/ 5 хлор-2- -метоксибензамида, 1,3 ч. карбоната натри  и 22,5 ч, М,Н-диметилацетами- да перемешивают при 70 С в течение
0
5
0
0
5
11
1738088
20 ч. Реакционную смесь раствор ют в дихлорметане. Органический слой промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хрома- тографией на колонке силикагел , элю иру  смесью трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,19 ч. (выход 21,6%) цис-4- -эмино 5-хлор-Н-(1-/2-(3 циано-2- -пиридиниламино)этил/-3 метокси-4- -пиперидинил)-2-метоксибензамида, т. пл. 134,0°С (соединение 29).
Аналогичным образом также получают:
цис-4-амино-5-хлор-М- (1 -/2-(3-хло -2-пиридиниламино)этил/-3 меток- си-4-пиперидинил)-2-метоксибенэамид, т. пл. 155,8°С (соединение 30)}
цис-4-амино-5 хлор-Н-(1-/2-(6- -хлор-3 пиридазиниламино)этил/-3 -метокси-4-пиперидинил)-2-метокси- бензамид, т. пл. 228,8°С (соединение 31) и цис-4-амино-М-(1-/3(1Н- -бензимидазол-2-иламино)пропил/-3 -метокси-4-пиперидинил)5 хлор-2- -метоксибензамид 2-пропанол (2:1), т. пл. 164,8°С (соединение 32).
Пример 13. Смесь 1,17 ч. 2-хлорпиримидина, 5,56 ч. цис-4- -амино-М-/1-(3-аминопропил)3 меток- си-4-пиперидинил/-5 хлор-2-метокси- бензамида и 2,7 ч, мида перемешивают 6,5 ч. После охлаждени  добавл ют раствор карбоната натри . Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел , элюиру  смесью трихлорметан - метанол, насыщенный аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испар ют. Остаток кристаллизуют из смеси 2-про панола и 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 2,4 ч. (выход 35%) цис-4-амино- -5 хлор-2-метокси-Ы-(3-метокси-1- -/3(2-пиримидиниламино)пропил/-4- -пиперидинил)бензамида, т. пл. 15,5 С (соединение 33).
Аналогичным способом получают
, М,К -диметилацета- при 90 С в течение
таже:
цис-4-амино-5-хлор-М-(1-/3-(6- j -хлор-3 пиридазиниламино)-пропил/-3- -метокси-4-пиперидинил 2-метокси
12 пл. 176,8°С (соеди14 (сравнительный). К
5
5
2,22 ч. 2,3-дихлорпиридина и 5,56 ч. цис-4-амино-Н-/1-(3-аминопропил)3 -метокси-4-пиперидинил/-5 хлор-2- -метоксибензамида, добавл ют Т,Б ч. М,М-ди-метилацетамида. Полученную смесь перемешивают в течение 10 ч при 90°С. рбавл ют раствор карбоната натри . Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат,фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колонной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элемента смеси трихлорметана и метанола, насыщенной аммиаком (97:3 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в этандисатную соль в среде 2- -пропанола. Соль отфильтровывают и сушат с получением 0,5 ч.(выход 6%) цис-4 амино-5 хлор-М-(1-/3-(3-хлор- -2-пиридиниламино)пропил/-3 метокси0
5
0
5
0
т.пл.
70° С.
-4-пиперидинил/-2-метоксибензамид этандиоата (1:1) полугидрата, 216,6°С (соединение 35).
Пример 15. Смесь 3,78 ч. цис-4-амино-М-/1-(4-аминобутил)-3- -метокси-4-пиперидинил/-5 хлор-2- -метоксибензамида, 1,66 ч. 2-хлор- -3-пиридинкарбонитрила, 1,58 ч. карбоната натри  и 90 ч, К,И-диметил- формамида перемешивают 24 ч при Реакционную смесь выпаривают. Остаток раствор ют в воде и продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел , элюиру  смесью трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему). Первую фракцию отбирают и элюент выпаривают . Остаток раствор ют в ацето- нитриле. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,12 ч. (выход 23%) цис-4-амино-5 хлор-М-(1-/4-(3-циано- -2-пиридиниламино)бутил/-3 метокси- -4-пиперидинил}-2-метоксибензамида,
моногидрата, нение 36).
т. пл, 103,4 С (соеди
Аналогичным образом также получают:
цис-4-амино-5 хлор- (1 -/3- ( но-2-пиридинилметиламино)пропил/-3 -метокси-4-пиперидинил)-2-метокси13 ,
бензамид, моногидрат, т, пл. 118,2°С (соединение 37).
Пример 16. ,- Смесь 1,56 ч 2-(метилтио)- -пиримидинола, 3,7 ч. цис- -амино-М- j-(3-аминопропил)-3 метокси- -пиперидинил1-5 ХЛОр-2- -метоксибензамида и 6ч ч. ацетонит- рила перемешивают 40 ч при нагревании с обратным холодильником. Добавл ют другую порцию 0,7 ч. 2(ме- тилтио)-4-пиримидинола и смесь оставл ют на выходные дни при перемешивании и нагревании с обратным холодильником . Реакционную смесь выпаривают . Остаток помещают в трихлор- метан. Смесь промывают водой, насыщенной гидроокисью аммони , сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел , использу  в качестве элюента смесь хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают , сушат и получают 1,82 ч,(выход 39,5%) цис-4-амино-5 хлор-Ы(1-/3- - (4-окси-2-пиримидиниламино)пропил/- -З-метокси-4-пиперидинил)-2-метокси- бензамида, моногидрата, т. пл, 134,2°С (соединение 38).
Аналогичным образом также получают : цис-4-амино 5 хлор-М- (1 /3 -(4-диметиламино-2-пиримидиниламино)- пропил/ 3-метокси-4-пиперидинил)-2- -метоксибензамид, т. пл, 212,7°С (соединение 39).
Пример 17. Смесь 2 ч. 2- -бромтиазола и 4,28 ч. цис-4-амино- -N-/1-(2-аминоэтил)-3 метокси-4-пи- перидинил/-5 хлор-2-метоксибензамида перемешивают 1 ч при 60 С. Смесь загустевает. Ее суспендируют в 10 ч. пиридина и перемешивание продолжают при нагревании с обратным холодильником до следующего утра. Реакционную смесь выпаривают. Остаток помещают в насыщенный раствор карбоната натри . Продукт экстрагируют хлороформом . Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел  с использованием в качестве элюента смеси хлороформ - метанол в отношении 93:7 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток перевод т в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль
380881
отфильтровывают и свободное основание выдел ют обычным способом и экстрагируют хлороформом. Экстракт
сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел  с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком 10 (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают, сушат и получают t5 ч. (выход 11%) цис-4.-амино-5- -хлор-2-метокси-М-(3 метокси-1-/2- -(2-тиазолиламино)этил/-4-пиперидинил )бензамида, т. пл. 140,9°С (соединение 40). 20 |
Пример 18. Смесь 1,9 ч. 2- -хлорбензотиазола, 3,7 ч. цис-4-ами- HO-N-/1-(3-аминопропил)-3 метокси-4- -пиперидинил/-5-хлор-2-метоксибенза25 мида и 22,5 ч, метилбензола перемешивают и нагревают с обратным холодильником до утра. Добавл ют 1,6 ч. карбоната натри  и смесь перемешивают 4 ч при нагревании с обратным холо30 дильником. Слой метилбензола промывают водой и оставл ют. Выпавший в осадок продукт-, который образуетс  в процессе реакции, отфильтровывают и раствор ют в хлоройорме.Раствор, промывают водой. Объединенные органические слои (трихлорметана и метилбензола ) сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел , использу 
др в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила.
.. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 2,06 ч. (выход М,2%) цис-1 - -амино-N-(1-/3-(2-бензотиазолилами- но)пропил/-3-метокси- -пиперидинил)- 5-хлор-2-метоксибензамида, т.пл.
50 1б1,5°С (соединение 1).
Пример 19. К перемешиваемой смеси ,28 ц. цис-4-амино-М-/1-(2- -аминоэтил)3 метокси- 4-пиперидил/-5- ,- -хлор-2-метоксибензамида, 1,21 ч. М,Ы-диэтилэтанамина и 150 ч, хлороформа добавл ют раствор 1,5 ч. ди- хлорпиримидина в 75 ч. трихлорметана. Смесь перемешивают и нагревают с об35
ратным холодильником 80 ч. После охлаждени  реакционную смесь выливают в насыщенный раствор карбоната натри . Продукт экстрагируют трихлор- метаном, Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на ко- лонке силикагел , элюиру  смесью трихлорметана и метанола в отношении 95:5 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,52 ч. (выход 29,2%) моногидрата цис-амино 5 хлор-2-метокси- -N-(З-метокси-1-/2-(2-пиримидинилами но)этил/ пиперидинил)безамида, т, пл. I23,5°C (соединение 2).
Пример 20.К перемешиваемой и охлажденной смеси 5,3 ч. -амино-М-/1-(2-гидроксиэтил) 3-меток си-г4-пиперидинил/ 5 хлоро-2-метокси- бензамида и 135 ч. М,М-диметилформа- мида добавл ют 0,75 ч., 50% дисперсии гидроокиси натри . После перемешивани  в течение 30 мин при комнатной температуре добавл ют 2,2 ч.3, хлорпиридина, и полученную смесь пермешивают на прот жении ночи при комнатной температуре. Реакционную смес выливают в воду и продукт подвергают экстрагированию дихлорметаном. Экстракт высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Остаток подвергают очистке путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент подвергают выпариванию. Остаток перемешивают в 1,1 -оксибисэта- не. Продукт отфильтровывают и высушивают , получа  в результате 3,2 ч. моногидрата цис -амино-5 хлоро М- -(1-/2-(5-хлоро-3 пиридинилокси)этил -З-метокси- -пиперидинил)-2-метокси- бензамида, т, пл, 179°С (соединение 3) . I
Аналогичным образом также получают: ,
полугидрат цис-4 амино-5 хлоро- -N-(1-/3-(,6-диметил-2-пиримидинил- тио)пропил/-3 метокси- -пиперидинил) т. пл.
98°С
-2-метоксибензамида, (соединение й)|
моногидрат цис- 4-амино-5-хлоро-2- -метокси-М-(3-метокси-1-/3-(1Н-1,2,- -триазол 5 илтио)пропил/- -пипериди
5
5
0
0
5
нил)бензамида, т. пл. 130°С (соединение 5),
цис- -амино-5-хлоро-2-метокси- -N-(З-метокси-1-/2-(2-пиримидинтио)- этил/- -пиперидинил)бензамид, т.пл. 177 С (соединение 6) J
цис-4-амино-5 хлоро-2-метокси- -N-(З-метокси-1-/2-(1-метил-1И-ими- дазол-2-илтио)этил/ -пиперидинил)бен- замид, т. пл. 118°С (соединение 7)
цис- -амино-5-хлоро-2-метокси- N-(3-метокси-1-/2-(6-метил-З-пири- динилокси)этил/- -пиперидинил)бенза- мид, т, пл, 131°С (соединение 8)(
цис- -амино-N-(1-/2-(1Н-бензими- дазол-2-ил)тиоэтил/-3-метокси- 4-пи- перидинил)-5 хлоро-2-метоксибензамид, т. пл, 221°С (соединение 9).
моногидрат цис-4-амино-5-хлоро- -2-метокси-Кт-(3-метокси- -/ - (3-пиридинилокси )бутил/- -пиперидинил)- бензамида, т. пл, 101°С (соединение 50),
Пример 21. Опорожнение желудка крыс измер ют модифицированным методом, первоначально разработанным ReynellbiSpray, Крыс лишают пищи в течение 2k ч и изолируют в отдельные клетки. Воду убирают с началом экспериментов.
Экспериментальную пищу, котора  содержит теплую суспензию 200 мг фенолового красного в kO мл дистиллированной воды, крысам ввод т перо- ральной интубацией (0, мл/крыса) через 1/2 ч после подкожного введени  0,63 мг/кг соединени  формулы (I) или физиологического раствора. Через . полчаса умертвл ют животных смещением шейных позвонков. Келудок снабжают напаротомией, быстро перев зывают у привратника и проксимального отдела желудка и удал ют. Желудок вскрывают и его содержимое экстрагируют 100 мл 0,1 н. гидроокиси натри . Содержание фенолового красного в этом экстракте оценивают колориметрически при 558 нм на спектрофотометре. В табл. 2 показаны отдельные результаты после инъекций испытываемых соединений и контрольных инъекций, выраженные в единицах экстинкции
Пример 22 (сравнительный). В табл, 3 приведены индивидуальные результаты испытаний по примеру 21 в ед, экстинкции,  вл ющиес  результатом подкожного введени  предложенного в насто щем изобрете17
нии соединени  при дозировке 0,63 мг/кг живого веса и структурно родственных им соединений (l).
Сравнение данных, содержащихс  в табл. 3 (предлагаемые соединени ), и данных из табл. Ь (известные соединени ) демонстрирует, что предложенные соединени  существенно стимулируют желудочное опорожнение при низкой дозировке, такой какО,бЗмг/к живого веса, в то врем  как известные соединени  гораздо менее эффективны при такой дозировке. На основании приведенных данных можно еде- лать вывод о том, что использование предлагаемых соединений повышает желудочное опорожнение, в среднем составл ющее приблизительно на 65% в то врем  как применение близко- родственных известных соединений лишь приводит к его увеличению, составл ющему приблизительно 20% при такой низкой дозировке.
Соединени  формулы (I)  вл ютс  малотоксичными.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  цис-производных N-(3 окси-4-пиперидинил)бензамида общей формулы (Т)
    OR
    Het
    °°
    Т8
    Het - 2-пиридил, моно- или диза- мещенный С -С -алкилом, трифторметилом, хлором, цианом , или пирролидинилкарбо- | нилом, -пиридил, незамещенный или замещенный C -C -arf- килом, 2-пиримидинил, незамещенный или замещенный гид- роксилом или ди( кил)амином,2-пиразинил,замещенный С Сгралкилом, хлором , цианом или С -С -элкил- оксикарбонилом, 2-имидазолил, замещенный С -С -алкилом, 1,2,4-триазолил, 2-хинолинил, незамещенный или 3 циено-6- - (С -Сф -алкилокси) замещен-- ный, 5,6,7,8-тетрагидрохино- линил-2-зэмещенный циано или С -С -алкилом или его N-оксид, 2-тиазолил, 2-бензи- мидазолил, 2-бензтиазолил или хиноксалинил, тличающийс  тем, что,
    пиперидин общей формулы
    OR2 О ORi
    Н-Х-(СН2)Я Q-NH2
    Cl
    алкилируют соединением общей формулы
    llet - w,
    где W - хлор, бром или метилтио, в среде инертного растворител  и при необходимости в присутствии йодистого кали  или соответствующего
    19
    1738088
    20 Продолжение тлбл. 1
    Продолжение тлбл. 2
    ОСЩ О ОСН3
    Ь -lT}-NH- ( г
    Таблица 3
    Таблица OCH3 О ОСИ,
    L-iT -ira- - -MHz ci
    LСодержание в
    желудке фенола красного, ед.экстинкции
    1,05
    (dH2h- 101 (CH2)2- 1,1,5
    0-(СНг)3 т 12 kOCH3
    F-Q-s-( ьоо
    (CHz)3- 1J2 СГ3 Контроль1,1
    Составитель Н.Нарышкова Редактор М.Недолуженко Техрер А.Кравчук Корректор М.Самборска 
    аказ 1909ТиражПодписное
    ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. А/5
    Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
SU884356073A 1987-07-17 1988-07-11 Способ получени цис-производных N-(3-окси-4-пиперидинил)бензамида SU1738088A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7484587A 1987-07-17 1987-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1738088A3 true SU1738088A3 (ru) 1992-05-30

Family

ID=22122023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356073A SU1738088A3 (ru) 1987-07-17 1988-07-11 Способ получени цис-производных N-(3-окси-4-пиперидинил)бензамида

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0299566B1 (ru)
JP (1) JP2642955B2 (ru)
KR (1) KR970011156B1 (ru)
CN (1) CN1020900C (ru)
AT (1) ATE111098T1 (ru)
AU (1) AU608338B2 (ru)
BG (1) BG48809A3 (ru)
CA (1) CA1317951C (ru)
DE (1) DE3851388T2 (ru)
DK (1) DK396088A (ru)
ES (1) ES2064341T3 (ru)
FI (1) FI94049C (ru)
HU (1) HU201926B (ru)
IE (1) IE64469B1 (ru)
IL (1) IL87129A (ru)
MA (1) MA21327A1 (ru)
NO (1) NO171366C (ru)
NZ (1) NZ225152A (ru)
PH (1) PH25531A (ru)
PT (1) PT87990B (ru)
SU (1) SU1738088A3 (ru)
TN (1) TNSN88073A1 (ru)
ZA (1) ZA885151B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
JP2524420B2 (ja) * 1990-05-16 1996-08-14 明治製菓株式会社 ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
JP3529102B2 (ja) * 1997-07-11 2004-05-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ ５−ｈｔ３および５−ｈｔ４介在性障害に有用な（＋）−ノルシサプリド
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
WO2005068461A1 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
CN110950843B (zh) * 2019-11-28 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 取代的苯酰胺衍生物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
IL87129A (en) 1993-03-15
DK396088A (da) 1989-01-18
CN1030753A (zh) 1989-02-01
ES2064341T3 (es) 1995-02-01
IL87129A0 (en) 1988-12-30
ZA885151B (en) 1990-03-28
BG48809A3 (en) 1991-05-15
TNSN88073A1 (fr) 1990-07-10
PT87990B (pt) 1995-03-01
JP2642955B2 (ja) 1997-08-20
EP0299566A3 (en) 1990-08-08
CA1317951C (en) 1993-05-18
AU608338B2 (en) 1991-03-28
HUT49345A (en) 1989-09-28
DE3851388T2 (de) 1995-01-19
DK396088D0 (da) 1988-07-15
IE882170L (en) 1989-01-17
MA21327A1 (fr) 1989-04-01
DE3851388D1 (de) 1994-10-13
FI883378A (fi) 1989-01-18
JPS6445382A (en) 1989-02-17
PT87990A (pt) 1989-06-30
ATE111098T1 (de) 1994-09-15
NO171366B (no) 1992-11-23
EP0299566B1 (en) 1994-09-07
KR970011156B1 (ko) 1997-07-07
FI94049B (fi) 1995-03-31
FI883378A0 (fi) 1988-07-15
IE64469B1 (en) 1995-08-09
PH25531A (en) 1991-07-24
FI94049C (fi) 1995-07-10
NO883171L (no) 1989-01-18
NZ225152A (en) 1990-04-26
NO171366C (no) 1993-03-03
NO883171D0 (no) 1988-07-15
KR890002108A (ko) 1989-04-08
HU201926B (en) 1991-01-28
EP0299566A2 (en) 1989-01-18
AU1906788A (en) 1989-01-19
CN1020900C (zh) 1993-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1738088A3 (ru) Способ получени цис-производных N-(3-окси-4-пиперидинил)бензамида
US5607936A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
ES2295826T3 (es) Derivados de bencimidazol e imidazo-piridina que tienen afinidad por los receptores de las melanocortinas y su utilizacion como medicamentos.
EP0984778B1 (en) Neuropeptide-y ligands
RU2527450C2 (ru) Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
JP3218037B2 (ja) 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類
RU2165933C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения синдрома 8-oh-dpat
JP4643141B2 (ja) 肥満治療用のｍｃｈアンタゴニスト
FI64159B (fi) Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner
RU2167866C2 (ru) Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения
WO1999020607A1 (fr) Derives amides ou sels desdits derives
LV11028B (en) Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives
CN110997653A (zh) 芳基杂环哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
EP0124476A1 (de) Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten
CN110997652A (zh) 哌啶酮甲酰基肽2受体激动剂
WO2008059335A1 (en) Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
JPH07503022A (ja) ピリドン誘導体，その製造方法およびその医薬としての使用
JP3204456B2 (ja) ２，７―置換オクタヒドロ―ピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体
US5852031A (en) 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido 1,2-a!pyrazine derivatives
CA1336773C (en) Therapeutic dibenzo-piperazino-azepine derivatives
EP0288431A1 (de) 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine
US20110112148A1 (en) Indoline compounds
JP4021481B2 (ja) 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途
JPH0625166B2 (ja) キナゾリンジオンおよびピリドピリミジンジオン