KR970011156B1 - 신규 치환된 n-(3-히드록시-4-피레리디닐)벤즈아미드 - Google Patents

신규 치환된 n-(3-히드록시-4-피레리디닐)벤즈아미드 Download PDF

Info

Publication number
KR970011156B1
KR970011156B1 KR1019880008929A KR880008929A KR970011156B1 KR 970011156 B1 KR970011156 B1 KR 970011156B1 KR 1019880008929 A KR1019880008929 A KR 1019880008929A KR 880008929 A KR880008929 A KR 880008929A KR 970011156 B1 KR970011156 B1 KR 970011156B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
amino
hydrogen
substituted
compound
Prior art date
Application number
KR1019880008929A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890002108A (ko
Inventor
헨티 파울 반 대레 게오트그스
프라초이스 브랭밍크 프레드
요아네스 반 룬 카렐
Original Assignee
폴 아드리안 쟌 쟈안센
쟈안센 파아마슈우티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 폴 아드리안 쟌 쟈안센, 쟈안센 파아마슈우티카 엔.브이. filed Critical 폴 아드리안 쟌 쟈안센
Publication of KR890002108A publication Critical patent/KR890002108A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR970011156B1 publication Critical patent/KR970011156B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

내용없음.

Description

신규 치환된 N-(3-히드록시-4-피레리디닐)벤즈아미드
미합중국특허 제403,603호에 상응하는 유럽특허 제0,076,530호에 위장관계의 운동 촉진제로서 유효한 N-(3-히드록시-4-피페리디닐)-벤즈아미드 유도체가 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 피페리디닐 부위가 헤테로사이클릴 헤테로알킬 또는 헤테로 사이클릴 카르보닐알킬 치환체에 의해 일정하게 치환되어 있으며 위장 운동 촉진활성이 탁월하고, 특히 위 공복 촉진능이 우수한 점에서 상기 문헌에 기술된 화합물과는 다르다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 피페리디닐벤즈아미드, 그의 N-산화물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 존재 가능한 입체이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 아릴, C1-6알킬 카르보닐, 아미노 C1-6알킬 또는 모노- 및 디(C1-6알킬) 아미노 C1-6알킬이고; R2는 수소 또는 C1-6알킬이며; R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬) 아미노, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬티오, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아릴 C1-6알킬옥시 또는 아릴옥시이고; Alk는 C1-6알칸디올 래디칼이며; X는 O, S, NR6>C(=0) 또는 >C(=S)이고, 여기에서 R6은 수소 또는 C1-6알킬이며; Het는 산소, 황 및 질소로 구성된 그룹중에서 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 단 2개 이하의 산소 또는 황이 존재하며, 6원 카르보사이클릭환과 임의로 융합되는 5- 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고, 여기에서 Het는 비사이클릭 환 시스템인 경우에는 6개까지의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 모노사이클릭 환 시스템인 경우에는 3개까지의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Het의 치환체는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬키오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬아미노), 아릴 C1-6알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노- 및 디(C1-6알킬아미노) 카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐, 2가 래디칼 =O 및 =S로 구성된 그룹중에서 선택되고; 단(i) Het는 탄소 원자상의 X와 결합되며, (ii) Het는 할로 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 티에닐이 아니고; 아릴은 할로, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 이해 임의로 치환된 페닐이다.
Het는 불포화되거나, 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. Het가 히드록시, 메르캅토 또는 아미노래디칼에 의해 치환된 헤테로사이클인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그의 구조중에 케토-에놀 호변이성체 시스템 또는 그의 비닐 시스템을 함유하며, 따라서 그의 케토 형태 및 에놀 형태로 존재할 수 있다.
상기 정의에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.용어 "C1-6알킬"에는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소 래디칼, 예를들어 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 4개의 불틸이성체, 펜틸 및 헥실 이성체가 포함된다.용어 "C1-6알칸디일"에는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알칸디일 래디칼이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 상기 N-산화물에는 하나 또는 여러개의 질소원자가 N-산화물, 특히 피페리딜-질소가 N-산화된 N-산화물로 산화된 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함된다.
상기 언급한 산부가염은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염을 포함한다. 후자는 염기를 적합한 산, 예를들어 할로겐화 수소산(예 : 염산 브롬화 수소산 등), 황산 질산, 인산 등과 같은 무기산; 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부판디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2,3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 시클로헥산설팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로서 편리하게 수득할 수 있다.
역으로 염형태는 알칼리로 처리하여 유기 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 산부가염은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 그들의 구조중에 적어도 두개의 비대칭 탄소원자, 즉 피페리딘핵의 3- 및 4-위치에 위치한 비대칭 탄소원자를 함유하며, 따라서 피페리딘핵의 3- 및 4-위치의 치환체는 트렌스 또는 시스배열을 이룰 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 순수이성체는 통상적인 분리방법에 의해 혼합물로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 목적으로 하는 경우에는, 이 화합물은 입체선택적 제조방법에 의해 합성할 수 있다. 이 방법은 유리하게 거울상이성체적으로 순수한 출발물질을 사용한다.
특히, Het는 (i) 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 임으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭환, (ii) 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고, 임의로 치환된 6-원 카트보사이클릭 환과 융합된, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환, (iii) 1개의 질소원자 및 1개의 황 또는 산소원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환, 또는 (iv) 1개의 질소원자 및 1개의 황 또는 산소원자를 함유하고, 임의로 치환된 6-원 카르보사이클릭 환과 융합된, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이며, 여기에서, Het는 비사이클릭 환 시스템(ii) 또는 (iv)인 경우에, 4개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 모노사이클릭 환 시스템(i) 또는 (iii)인 경우에는, 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 치환체는 전기한 바와 같다.
더욱 상세하게는, Het는 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 모노- 및 디(C1-6알킬) 아미노카르보닐, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 피롤리디닐카르보닐 및 C1-6알킬옥시카르보닐로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리디닐; 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노 및 모노- 및 디(C1-6알킬) 아미노로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리미디닐; C1-6알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환된 피리다지닐; 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬) 아미노 및 C1-6알킬옥시카르보닐로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환된 피라지닐; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피라졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 트리아졸릴; 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 오미노, 모드- 및 디(C1-6알킬) 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 퀴놀리닐; 할로, 히드록시, 시아노 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬) 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 이소퀴놀리닐; C1-6알킬, 히드록시, 할로, 시아노 및 C1-6알킬옥시로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 퀴녹살리닐; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 퀴나졸리닐; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 인돌릴; 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐; C1-6알킬, 히드록시, 할로, 시아노 및 C1-6알킬옥시로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살리닐; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 티아졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 옥사졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 벤족사졸릴 및 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 옥사졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 벤족사졸릴 및 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 벤조타이졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 것이다. 상기 언급한 그룹의 헤테로사이클릭 환 시스템중에서 바람직한 Het는 임의로 치환된 6원 방향족 환이고, 가장 바람직한 Het는 임의로 치환된 피리디닐이다.
본 발명내에서 바람직한 화합물은 Het가 상술한 바와 같은 독특한 Het인 화합물이다.
본 발명내에서 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 C1-6알킬 이고/이거나, R2는 수소이고/이거나, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 니트로, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐 또는 C1-6알킬설포닐이고/이거나, X는 NR6, O 또는 S인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특히 바람직한 화합물은 피페리딘환의 3- 및 4위치상의 치환체가 시스배열을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명내에서 보다 특히 바람직한 화합물은 R3(여기에서 R3은 클로로, 브로모, C1-6알킬아미노설포닐, 아미노설포닐 또는 C1-6알칼설포닐이다)이 메타 위치상에서 치환되고, R4(여기에서 R4는 아미노이다)는 파라위치상에서 치환되며, R5(여기에서 R5는 히드록시 또는 C1-4알킬옥시이다)는 오르토 위치에서 치환된 상기 더욱 특히 바람직한 화합물이다.본 발명내에서 더욱더 특히 바람직한 화합물은 X가 NR6(여기에서 R6는 수소 또는 C1-6알킬이다)이고, Het는 C1-4알킬, 시아노, 할로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리디닐; 히드록시, 아미노, 모노- 및 디(C1-4알킬) 아미노 및 C1-4알킬중에서 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리미디닐; 사이노, 할로,C1-4알킬옥시카르보닐 및 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 피라지닐 또는 할로에 의해 임의로 치환된 피리다지닐인 상기 보다 특히 바람직한 화합물이다.
본 발명내에서 가장 바람직한 화합물은 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)의 중간체 화합물을 하기 일반식(Ⅱ)의 피페리딘으로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅱ)에서, Het-Q1및 Q2-는 알킬화 반응 동안에 Het-X-Alk의 래디칼이 형성되도록 선택된다.
예를들어, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Q2가 수소인 일반식(Ⅱ)의 피페리딘[일반식(II-a)로 표시된다]을 Q1이 일반식 -X-Alk-W의 래디칼인 일반식(Ⅲ)의 시약[일반식(III-a)로 표시된다]으로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
화합물(Ⅲ-a)와 (Ⅱ-a)의 반응 및 하기 반응도식에 사용된 W는 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오드, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를들어 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시와 같은 적합한 이탈기이다.
X가 O, S 또는 NR6(여기에서, X는 X1으로 표시된다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물[일반식(I-a)로 표시된다]은 또한 Q2가 H-X1-Alk인 일반식(Ⅱ)의 피페리딘[일반식(II-b-1)로 표시된다]을 Q1이 적합한 반응이 탈기 W1인 일반식(Ⅲ)의 화합물[일반식(Ⅲ-b-1)로 표시된다]로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, W1은 할로 예를들어 클로로 또는 브로모, 설포닐옥시그룹, 또는 C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오그룹과 같은 적합한 이탈기이다.
일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 또한 Q1이 X1-H인 일반식(Ⅲ)의 시약[일반식(Ⅲ-b-2)로 표시된다]을 일반식(Ⅱ-b-2) 또는 (Ⅱ-b-3)의 피페리딘으로 알킬화시킴으로써 합성할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식 (Ⅱ-b-3)에서, R7은 임의로 치환된 페닐 레디칼을 나타내고, An-은 할라이드, 테트라플루오로보레이트, 4-메틸페닐설포나이드, 메타설포나이드, 4-브로모페닐설포나이드 등의 음이온과 같은 적합한 음이온을 나타낸다.
화합물(Ⅲ)과 (Ⅱ)의 알킬화 반응의 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를들어 반응 혼합물을 불활성 유기용매, 예를들어 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등); 저급알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등); 케톤(예 : 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등); 에테르(예 : 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등); 극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 니트로베젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등) 또는 이들 용매의 두개 이상의 혼합물 중에서 교반함으로써 수행할 수 있다. 반응과정 동안에 유리되는 산을 흡수하기 위하여, 알킬기 또는 알칼리토금속 탄산염, 중찬산염, 수산화물, 알콕시드, 수소화물, 아미드 또는 산화물, 예를들어 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨 메톡시드, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 산화칼슘 등, 유기 염기, 예를들어 3급 아민(예 : N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸프로폴린 등과 같은 적합한 염기를 첨가할 수 있다.
일부의 경우에, 요오다이드염, 예를들어 알칼리금속 요오드화물을 가하는 것이 적합하다. 온도를 상승시켜 반응속도를 상승시킬 수 있으며, 경우에 따라서는 반응을 반응 혼합물의 환류온도에서 수행할 수 있다.
화합물(Ⅲ-b-2)가 알콜 또는 티올인 경우에, 이들을 통상의 방법에 따라, 예를들어 화합물(Ⅲ-b-2)를 수소화나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 금속염기와 반응시켜 그의 금속염, 바람직하게는 나트륨 염으로 전환시키고, 계속해서(Ⅱ-b-2) 또는 (Ⅱ-b-3)의 반응에 이들 금속염을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
변법으로, 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 상기 언급한 알킬화 반응은 반응물의 혼합물을 용매의 부재하에 가열 및 교반함으로써 수행할 수 있다. 이러한 융합반응은 바람직하게는 화합물(Ⅲ-b-1) 및 (Ⅱ-b-1)으로부터 화합물(Ⅰ-a)를 합성하는데 사용한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 하기 일반식(Ⅳ)의 아민을 하기 일반식(Ⅴ)의 카르복실산 또는 그의 작용성 유도체(예 : 할라이드, 대칭성 또는 혼합무수물, 또는 활성화 에스테르)로 아미드화시킴으로써 제조할 수도 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기 작용성 유도체는 단일 반응기 중에서 생성시킬 수 있거나, 필요하다면 분리하여 일반식(Ⅳ)의 아민과 반응시키기 전에 추가로 정제할 수 있다. 작용성 유도체는 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를들어 일반식(Ⅴ)의 카르복실산을 티오닐클로라이드, 삼 염화인, 폴리인산, 포스포릴클로라이드 등과 반응시키거나, 일반식(Ⅴ)의 카르복실산을 아실할라이드, 예를들어 아세틸클로라이드, 에틸 카르보노클로리데이트 등과 반응시켜 제조할 수 있다.
한편, 중간체 화합물(Ⅳ) 및 (Ⅴ)는 아미드를 형성하기에 적합한 시약, 예를들어 디시클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 등의 시약의 존재하에서 커플링시킬 수 있다.
상기 아미드화 반응은 반응물을 적합한 반응-불활성용매, 예를들어 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등), 방향족 탄화수소(예 : 메틸벤젠 등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등) 또는 극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등)중에서 교반함으로써 편리하게 수행할 수 있다. 적합한 염기, 특히, N,N-디메틸에탄아민과 같은 삼급 아민을 첨가하는 것이 적합할 수 있다. 반응과정 동안에 유리되는 물, 알콜 또는 산은 공비증류, 착화, 염형성 등과 같은 당업계에 공지된 방법에 따라 반응 혼합물로부터 제거하는 것이 바람직하다. 약간의 상승된 온도가 반응속도를 상승시킬 수 있다. 반응과정 동안에 불필요한 부반응이 일어나는 것을 방지하기 위해, R3, R4및 R5의 아미노 또는 히드록시 그룹은 통상적으로 보호할 필요가 있다. 적합한 보호그룹으로는 C1-6알킬 카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴 C1-6알킬 등과 같은 쉽게 제거될 수 있는 그룹이 포함된다.
R1이 수소이고, 피페리딘환의 3- 및 4-위치의 치환체가 트랜스배열을 이루는 일반식(Ⅰ)의 화합물[일반식(Ⅰ-b-1)로 표시된다]은 또한 일반식(Ⅵ)의 7-옥시-3-아자비시클로[4. 1. 0]-헵탄을 일반식(Ⅶ)의 아미드와 반응시켜 제조할 수도 있다. 일반식(I-b-1)의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 추가로 O-알킬화 또는 O-아실화시켜 피페리딘환의 3- 및 4-위치의 치환체가 트랜스 배열을 이루며, R1이 수소 이외의 것(여기에서 R1은 R1-a로 표시된다)인 일반식(Ⅰ-b-2)의 상응하는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 화합물(Ⅰ-b-1) 및 (Ⅰ-b-2)에서, "t"는 피페리딘 환의 3- 및 4-위치의 치환체가 트랜스 배열임을 나타낸다.
화합물(Ⅵ)와 (Ⅶ)의 반응은 교반하고, 필요에 따라 반응물을 적합한 반응-불활성 용매, 예를들어 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등) 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다.
O-알킬화 또는 O-아실화 반응은 불활성 유기용매, 예를들어 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등); 저급알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등); 케톤(예 : 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등); 에테르(예 : 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비닐에탄, 테트라히드로푸란 등); 또는 극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭시드, 1-메틸-2-피롤리디논 등) 중에서 편리하게 수행한다.
적합한 염기, 예를들어 알칼리금속 탄산염, 수소화나트륨, 또는 유기염기(예 : N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민)을 사용하여 반응과정 동안에 유리되는 산을 흡수할 수 있다. 일부의 경우에는 요오다이드 염, 바람직하게는 알칼리금속 요오다이드를 가하는 것이 적합하다. 약간의 상승된 온도가 반응속도를 상승시킬 수 있다.
피페리딘환의 3- 및 4-위치의 치환체가 시스배열을 이루는 일반식(Ⅰ)의 화합물[일반식(Ⅰ-c)로 표시된다]은 또한 일반식(Ⅸ)의 피페리돈을 일반식(Ⅶ)의 아미드로 환원적 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기식(Ⅰ-c)에서, "c"는 피페리딘환의 3- 및 4-위치의 치환체가 시스배열 임을 나타낸다. 상기 환원적 N-알킬화 반응은 반응물의 혼합물을 당업계에 공지된 촉매적 수소화 방법에 따라 적합한 반응-불활성 유기용매 중에서 촉매적으로 수소화시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 반응물을 교반 및/또는 가열하여 반응속도를 상승시킬 수 있다. 적합한 용매는, 예를들어 물, 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 2-프로판올); 사이클릭에테르(예 : 1,4-디옥산); 할로겐화 탄화수소(예 : 트리클로로메탄); 극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드); 또는 이들 용매의 혼합물이다. 용어 "당업계에 공지된 촉매적 수소화 방법"은 반응을 예를들어 목탄상 팔라듐, 탄소상 백금 등과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소 대기하에서 수행함을 의미한다. 반응물 및 반응생성물 중에서 특정 작용 그룹이 목적하는 정도 이상으로 더욱 수소화되는 것을 막기 위해 반응혼합물을 적합한 촉매독(예 : 티오펜 등)을 가하는 것이 유리할 수 있다.
일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 일반식 L'=O(X)의 적합한 케톤 또는 알데히드(여기에서 L'=O는 Alk 중의 두개의 제미날(geminal) 수소원자가 =O에 의해 치환된 일반식 Het-X1-Alk-H의 화합물이다)를 일반식(Ⅱ-a)의 피페리딘으로 환원적 N-알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기 환원적 N-알킬화 반응은 반응물의 혼합물을 화합물(Ⅸ) 및 (Ⅶ)로부터 화합물(Ⅰ-c)를 제조하는 당업계에 공지된 상기 촉매적 수소화 반응에 따라 적합한 반응-불활성 유기용매 중에서 촉매적으로 수소화 시킴으로서 편리하게 수행할 수 있다. 변법으로, 상기 환원적 N-알킬화 반응은 당업계에 공지된 환원 방법에 따라, 예를들어 반응물의 교반 및 경우에 따라, 가열된 혼합물을 환원제(예 : 나트륨시아노보로하이드라이드, 나트륨보로하이드라이드, 포름산 또는 그의 염, 예를들어 암모늄염)로 처리함으로써 수행할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 작용 그룹 변형 방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 이러한 방법의 몇 가지 예를 이후에 설명한다.
니트로 치환체를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발 니트로 화합물을 수소-함유매질중, 적합한 용매의 존재하에 적당량의 적합한 촉매의 존재하에서 교반하고, 필요하다면 가열함으로써 상응하는 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 촉매는 예를들어, 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐, 라니-니켈 등의 촉매이다. 적합한 용매는 예를들어, 메탄올, 에탄올 등이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 아미노 작용기(들)의 수소원자는 예를들어, N-알킬화, N-아실화, 환원적 N-알킬화 등의 방법과 같은 당업계에 공지된 방법에 따라 치환시킬 수 있다.
(1) 출발아민을 적합한 용매, 예를들어 방향족탄화수소(예 : 벤젠), 이극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드) 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 적합한 카르복실산 또는 그의 유도체(예 : 산 할라이드, 산 무수물 등)와 반응시켜 알킬카르보닐, 아실카르보닐 등의 그룹을 질소 원자상에 도입시킬 수 있다.
(2) 출발아민을 수소대기하의 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금, 등의 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재하에 메탄올, 에탄올 등과 같은 적합한 용매 중에서 알칸을 또는 알카논과 반응시킴으로써 알킬 그룹을 도입할 수 있다. 반응물 및 반응생성물 중에서 특정작용 그룹이 목적하는 정도 이상으로 더욱 수소화되는 것을 막기 위해 반응혼합물에 적합한 촉매독(예 : 티오펜 등)을 가하는 것이 유리할 수 있다.
치환된 아민을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 NH 그룹을 제조하는 당업계에 공지된 방법에 따라, 질소원자가 수소를 보유하는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를들어, 질소가 C1-6알킬 카르보닐로 치환된 경우에는 출발물질을 임으로 유기용매와의 혼합물인 산 또는 염기수용액으로 처리함으로써 수행한다.
히드록시 작용기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를들어 전자를 적합한 아실화제(예 : 산무수물) 또는 적합한 알킬화제와 함께, 필요하다면 수소화 나트륨의 존재하에서 교반함으로써 O-알킬화 또는 O-아실화시킬 수 있다.
아릴메톡시 치환체를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 촉매적 가수소 분해 방법에 따라 히드록시 작용기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 3가 질소원자를 그의 N-산화물 형태로 전환시키는 당업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-산화물 형태로 전환시킬 수 있다. N-산화반응은 일반적으로 일반식(1)의 출발물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물에는 예를들어, 과산화수소, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 과산화물(예 : 과산화나트륨, 과산화칼륨, 과산화바륨 등)이 포함될 수 있고; 적합한 유기 과산화물에는 퍼옥시산, 예를들어 벤젠카르보퍼옥소산, 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산(예 : 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 등), 퍼옥소알칸산(예 : 퍼옥소아세트산 등), 알킬히드로퍼옥시드(예 : 3급 부틸히드로퍼옥시드 등)가 포함될 수 있다. 상기 N-산화반응은 적합한 용매, 예를들어 물, 저급알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등), 케톤(예 : 2-프로파논, 2-부타논 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등), 및 이들 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 반응속도를 상승시키기 위해, 반응혼합물을 가열하는 것이 적합할 수 있다.
상기 또는 이후 제조과정에서, 반응생성물은 반응혼합물로부터 분리하고, 필요하다면 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다.
상기 제조과정에서 일부의 중간체 화합물 및 출발물질은 공지된 화합물이며, 그 밖의 것은 신규 화합물이다. 이들은 공지 화합물 또는 유사한 공지의 화합물 제조하는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이들 중간체 화합물의 제조방법 및 가지를 이후 상세히 기술한다.일반식(Ⅱ-a)의 중간체 화합물은 일반식(XI)의 적합하게 치환된 피페리딘을 화합물(Ⅳ) 및 (Ⅴ)로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 상술한 아미드화 방법에 따라 일반식(Ⅴ)의 시약 또는 그의 작용성 유도체와 반응시키고, 계속해서 생성된 중간체 화합물(Ⅲ)을 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를들어 P의 특성에 따라 산 또는 알카리 수성 매질중에서 가수분해시키거나 촉매적 수소화시켜 보호그룹 P를 제거함으로서 일반식(XI)의 적합하게 치환된 피페리딘으로부터 유도할 수 있다.
Figure kpo00012
화합물(XI)와 (Ⅴ)의 반응 및 이후 반응식에서, P는 수소화 또는 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있는 적합한 보호그룹을 나타낸다. 바람직한 보호그룹은, 예를들어 가수분해 가능한 그룹, 예를들어 페닐메틸 등, 및 가수분해 가능한 그룹, 예를들어 C1-6알킬옥시카르보닐 등이다.
일반식(Ⅱ-b-1)의 중간체 화합물은 시약 HX1-Alk-W(ⅩⅢ)또는 그의 전구체를 피페리딘(Ⅱ-a)과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를들어, X1이 NR6인 일반식(Ⅱ-b-1)의 중간체 화합물[일반식(Ⅱ-b-1-a)로 표시된다]은 피페리딘(Ⅱ-a)을 화합물(Ⅹ) 및 (Ⅱ-a)로부터 화합물(Ⅰ-a)를 제조하는 상술된 방법에 따라 적합하게 보호된 아민(ⅩⅢ-a)으로 환원적 N-알킬화시키고, 계속해서 수득한 중간체 화합물(ⅩⅣ)중에서 보호기 P1을 산 또는 알카리성 수성 매질중에서 가수분해하여 제거시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기 반응식에서 P1은 C1-6알킬옥시카르보닐과 같은 가수분해 가능한 그룹이다. 일반식(Ⅱ-b-1-a)의 중간체 화합물은 또한 피페리딘(Ⅱ-a)을 적합한 아세토니트릴(ⅩⅢ-b)과 반응시키고, 계속해서 생성된 중간체 화합물(ⅩⅤ)중에서 시아노 작용기를 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기 일반식(ⅩⅢ-a) 및 (ⅩⅢ-b) 및 (ⅩⅤ)에서 Alk'는 Alk와 같으며, 단 한개의 메틸렌 작용기는 제외된다. 일반식(ⅩⅤ)의 중간체 화합물 중에서 시아노 치환체의 환원은 출발 시아노 화합물을 적당량의 적합한 촉매, 예를들어 목탄상 백금, 라니-니켈등의 촉매의 존재하에 수소-함유 매질 중에서 교반하고, 필요하다면 가열함으로써 수행할 수 있다. 적합한 용매는 예를들어, 메탄올, 에탄올 등이다.
한편, X1이 산소이고, Alk는 에테닐인 일반식(Ⅱ-b-1)의 중간체 화합물[일반식(Ⅱ-b-1-b)로 표시된다]은 옥시란(ⅩⅥ)을 피페리딘(Ⅱ-a)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
상기 반응은 적합한 용매, 예를들어 알카논(예 : 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논), 에테르(예 : 테트라히드로푸란, 1,1'-옥시비스에탄), 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 1-부탄올), 극성 비양자성 용매(예 : 4-메틸-2-펜타논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등)중에서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅱ-b-2) 및 (Ⅱ-b-3)의 중간체 화합물은 일반식(Ⅱ-b-1)의 작용기 HX1-을 적합한 이탈기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
예를들어, 일반식(Ⅱ-b-3)의 목적하는 중간체 화합물은 일반식(Ⅱ-b-1-a)의 피페리딘을 일반식(ⅩⅦ)의 피릴륨염과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
일반식(ⅩⅦ)의 피릴륨염에서 An­및 R7은 상기 언급한 의미를 갖는다. 상기 반응은 할로겐화 탄화수소 (예 : 디-또는 트리클로로메탄); 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠); 케톤(예 : 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논); 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 적합한 반응용매중에서 임의로 N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에 편리하게 수행할 수 있다.
W가 반응성 이탈기를 나타내는 일반식(Ⅱ-b-2)의 목적하는 중간체 화합물은 일반식(Ⅱ-b-1-b)의 화합물 및 그의 동족체를 당업계에 공지된 표준방법에 따라 이탈기화시킴으로써 수득할 수 있다. 할라이드는 일반적으로 히드록시 작용기를 적합한 할로겐화제(예 : 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 펜타클로로포스포란, 펜타브로모포스포란, 포스포릴 클로라이드 등)에 의해 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 이탈기 화합물이 요오다이드인 경우에는, 상응하는 클로라이드 또는 브로마이드로부터 그의 할로겐을 요오드로 치환시킴으로써 바람직하게 제조한다. 메탄설포네이트 및 4-메틸벤젠설포네이트와 같은 그 밖의 다른 이탈기는 알콜을 각각 메탄설포닐 클로라이드 또는 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드와 같은 적합한 설포닐 할라이드와 반응시켜 수득한다.
일반식(Ⅳ)의 중간체 화합물은 일반식(ⅩⅧ)의 적절하게 치환된 피페리딘을 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로부터 화합물(Ⅰ)을 제조하는 상술된 알킬화 방법에 따라 적합한 시약으로 알킬화시키고, 계속해서 수득한 중간체 화합물에서 보호기 P를 상기 언급한 바와 같은 당업계에 공지된 방법에 따라 제거시킴으로써 일반식(ⅩⅧ)의 적절하게 치환된 피페리딘으로부터 유도할 수 있다.
Figure kpo00017
일반적으로, 출발물질로 사용되는 피폐리딘(XI) 및 (ⅩⅧ)은 본원의 참고문헌으로 인용된 미합중국특허출원 제403,603호에 상응하는 유럽특허출원 공개 제0,076,530호 및 문헌[Drug Developement Research 8, 225∼232(1986)]에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.일반식(XI)의 중간체 화합물은, 예를들어 보호기 P2를 엑소사이클릭(exocyclic) 질소원자상에 도입하고, 피폐리딘(ⅩⅧ)의 엔도사이클릭(endocyclic) 질소원자상의 보호기 P1을 선택적으로 제거함으로써 일반식(ⅩⅧ)의 중간체 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00018
상기 식에서, P1및 P2는 용이하게 도입 및 제거되는 상기 언급한 바와 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 적합한 보호기는 예를들어, P2의 경우에는 가수소분해 가능한 그룹, 예를들어 페닐메틸 그룹 등 및 P1의 경우에는 가수분해 가능한 그룹, 예를들어 C1-6알킬옥시카르보닐 그룹 등이다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 일부의 중간체 화합물은 그들의 구조중에 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 함유한다.
이들 키랄중심(chiral center)은 R- 및 S- 배열로 존재할 수 있으며, 이 R- 및 S-표기법은 문헌 [J.Org, Chem., 35, 2849-2867(1970)]에 기재된 규칙에 따른다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 부분입체 이성체(diastereoisomer)는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를들어 역류분배, 칼럼 크로마토그래피 또는 고압액체 크로마토그래피와 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있으며, 거울상이성체(enantiomer)는 당업계에 공지된 분할방법에 따라, 예를들어 광학 활성산에 의한 부분 입체 이성체 염의 선택적 결정화에 의해 분리할 수 있다.
순수 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체 특이적으로 일어나는 한 적합한 출발물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체로부터 유도될 수도 있다.시스 및 트랜스 부분입체 이성체성 라세메이트는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 그들의 광학 이성체, 즉 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 추가 분할할 수 있다.일반식(Ⅰ) 화합물의 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 N-산화물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 존재 가능한 입체 이성체는 탁월한 위장운동 촉진 활성을 갖는다. 특히 이 화합물들은 위 공복을 촉진시킨다. 위 공복 촉진 특성은 후술하는 시험방법["Gastric Emptying of a Liquid Meal in Rats"]으로 명백히 입증된다.
예를들어, 위장계의 운동성에 대한 본 발명 대상 화합물의 촉진효과는 예를들어, 문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783(1985)]에 기술된 시험방법 ["Amplification of contractions induced by trans-mural stimulation of Guinea pig ileum"]에 의해 추가로 입증될 수 있다. 이와 유사한 기니아 피그 (guinea pig) 회장에 대한 실험으로 일반식(Ⅰ)의 화합물의 일부가 세로토닌성 -5HT3길항작용을 나타냄을 확인할 수 있다.또한, 일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물, 그의 N-산화물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 존재 가능한 입체 이성체는 유리한 수용체-결합 프로파일(receptor-binding profile)을 보유하며, 특히 이들은 세로토닌성 -5HT2, 세로토닌성 -5HT1α1-아드레날린성 및 도파민 작용성(DA) 수용체와는 수용체-결합 친화성을 뚜렷이 나타내지 않는다.
그들의 유용한 위장 운동 촉진 활성에 따라, 본 발명의 화합물들은 투여목적을 위해 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 투여되는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는, 약제학적으로 허용되는 담체와 완전 혼합물로 배합시킨다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기는 적합한 일회 용량형 형태로 하는 것이 바람직하다. 예를들어, 조성물을 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 현탁제, 시럽, 엘릭서(elixirs) 및 용액과 같은 경구용 액체 제형에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 통상적인 약제학적 매질 중의 어느 것이라도 사용할 수 있거나, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다.
투여의 용이함 때문에 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구투여 단위형태이며, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에, 담체는 일반적으로 적어도 대부분이 멸균수로 구성되지만, 용해를 촉진시키기 위한 것과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어, 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물로 구성된는 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수도 있다. 경피투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 임의의 소량으로 어떤 성질을 나타낼 수 있는 적합한 첨가제와 배합된 침투 중간제 및/또는 적합한 습윤제를 함유하는데, 여기에서 첨가제는 피부에 상당히 유해해서는 안된다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적으로 하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를들면 경피용 패치(patch)로서, 점적형(spot on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다.
상응하는 염기 형태보다 수용해도가 더 높기 때문에 일반식(Ⅰ) 화합물의 산 부가염이 수성 조성물의 제조에 더욱 적합하다.투여의 용이함과 용량의 균일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물은 단위 용량형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 여기에서 사용된 단위용량형이란 일회복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하며, 여기에서 각 단위체는, 필요한 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료효과를 제공하기 위해 계산되어 미리 결정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 산제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 티스픈 단위형, 테이블스픈 단위형 등 및 이들의 분리되어 있는 중복체가 있다.
위장계의 운동성을 촉진하고, 특히 위 공복을 촉진시키는 성질을 고려해 볼 때, 본 발명의 대상 화합물은 위 및 장 공복을 정상화시키거나 향상시키는데 유용하다.본 발명 화합물의 유용성을 고려하여, 본 발명은 위장 운동 자극량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 N-산화물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 가능한 입체이성체를 투여하여 위장계의 연동 저하 질환을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다.위장 질환을 치료하는데 있어 전문가는 이후 제시되는 시험결과로부터 유효 운동 촉진량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 유효량은 체중 1kg당 0.001mg 내지 10mg, 더욱 바람직하게는 체중 1kg당 0.001mg 내지 1mg이라고 판단된다.다음의 실시예는 본 발명의 범위를 그의 모든 면에서 한정하는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다. 달리 언급되어 있지 않는 한 실시예에서의 모든 부(part)는 중량기준이다.
[실험 부분]
[A. 중간체 화합물의 제조]
[실시예 1]
640부의 2-프로판올중의 103부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐) 벤즈아미드의 교반 및 환류 용액에 19.7부의 2-프로펜니트릴을 가한다. 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한 후 실온에서 이틀간 교반한다. 추가로 3부의 프로펜니트릴을 환류하에서 혼합물에 가한다. 환류온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 증발시켜 121부(100%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(2-시아노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시 벤즈아미드 1수화물 수득한다(중간체 화합물 1).
[실시예 2]
180부의 N,N-디메틸포름아미드 중의 12.55부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-벤즈아미드의 교반용액에 5.05부의 N,N-디에틸에탄아민 및 3.4부의 2-클로로아세토니트릴을 가한다. 전체를 50℃의 온도에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로프토그래피(용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(용량비95 : 5))에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄으로 연마한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 130.4℃인 12.21부(86.5%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(시아노메틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(중간체 화합물 2)를 수득한다.
[실시예 3]
3부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(2-시아노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 및 암모니아로 포화시킨 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 20℃의 온도에서 2부의 라니-니켈 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 트리클로로메탄중에 용해시킨다. 용액을 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 60℃에서 진공중에서 건조시켜 융점 174.8℃인 0.4부(13%)의 시스-4-아미노-N-[1-(3-아미노프로필)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드(중간체 화합물 3)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드(융점 157.2℃, 중간체 화합물 4) 및 시스-4-아미노-N-[1-(4-아미노부틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드(융점 140.0℃, 중간체 화합물 5)를 제조한다.
[실시예 4]
(a) 750부의 트리클로로메탄 중의 44.3부의 4-(메틸아미노)부탄올의 교반용액에 375부의 트리클로로메탄 중의 109부의 비스(1,1'-디메틸에틸)디카르보네이트의 용액을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 반응혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 26.60Pa에서 증류시켜 비점 120 내지 128℃인 50부(57.2%)의 (1,1-디메틸-에틸)(4-히드록시부틸)메틸카르바메이트(중간체 화합물 6)를 수득한다.
(b) 1300부의 디클로로메탄 중의 150부의 피리디늄 디크로메이트의 교반 및 냉각(<10℃) 용액에 91부의 디클로로메탄 중의 50부의 (1,1-디메틸에틸)(4-히드록시부틸)메틸-카르바메이트의 용액을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 실온에서 4A 분자체 112부의 존재하에서 3시간 동안 계속 교반한다. 반응혼합물을 황산마그네슘 상에서 여과한 후, 1,1'-옥시비스에탄으로 세척하고여액은 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 디클로로메탄]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠 중에 용해시키고, 전체를 재증발시켜 3.5부(6.9%)의 (1,1-디메틸에틸) 메틸(4-옥소부틸)카르바메이트를 잔류물로서 수득한다(중간체 화합믈 7).
(c) 33부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤조아미드, 30부의(1,1-디메틸에틸) 메틸(4-옥소부틸)카르바메이트, 4$ 메탄올중 티오펜용액 3부 400부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 5부의 목탄상 백금 촉매(5%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 4.51부(100%)의 (1,1-디메틸에틸) 시스-[4-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]부틸]메틸카르바메이트를 잔류물로서 수득한다(중간체 화합물8).
(d) (1,1-디메틸에틸) 시스-[4-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]부틸]메틸카르바메이트 및 염산으로 포화시킨 250부의 2-프로판올의 혼합물을 15분 동안 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 트리클로로메탄중에 용해시킨다. 유기층을 수산화 암모늄으로 포화시킨 물로 세척한 후, 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄과 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 129.3℃인 33부(78.7%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-(메틸아미노)부틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드(중간체 화합물 9)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 잔류물로서 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[3-(메틸아미노)프로필]-4-피페리디닐]벤즈아미드를 제조한다[중간체 화합물 10].
[실시예 5]
78부의 디클로로메탄 중의 43부의 시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노-에틸)-3-메톡시-4-피페리디]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 교반 현탁액에 5.36부의 N,N-디에틸에탄아민을 가한다. 여기에 52부의 디클로로메탄 중의 45부의 2,4,6-트리페닐피릴륨테트라플루오로 보레이트의 용액을 가한다. 전체를 3시간 동안 교반한 후, 1.14부의 아세트산을 가한다. 밤새 교반한 후, 반응혼합물 1400부의 1,1'-옥시비스에탄에 붓는다. 오일을 교반하면서 고체화시킨다. 생성물을 여과하고, 물로 세척한 후 1,1'-옥시비스에탄으로 연마시키고, 여과하여 81부(96.6%)의 시스-1-[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]-2,4,6-트리페닐-피리디늄 테트라플루오로보레이트를 수득한다(중간체 화합물 11).
유사한 방법으로 또한 시스-1-[3-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]프로필]-2,4,6-트리페닐피리디늄 테트라플루오로보레이트(중간체화합물 12) 및 1-[4-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]부틸]-2,4,6-트리페닐피리디늄 테트라플루오로보레이트(중간체 화합물 13)를 수득한다.
[실시예 6]
(a) 기체상태의 옥시란을 실온에서 60부의 에탄올 및 75부의 물종의 12.56부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-벤즈아미드의 교반용액을 통해 출발물질이 TLC상에 더 이상 검출되지 않을 때까지 4시간 동안 도입시킨다.반응혼합물을 농축시킨다. 농축물을 트리클로로메탄중에 용해시킨다. 이 용액을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 152.8℃인 9.81부(68.55%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(중간체 화합물 14)를 수득한다.
(b) 112.5부의 트리클로로메탄 중의 5.01부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드의 교반용액에 1.33부의 피리딘 및 2부의 티오닐 클로라이드를 가한다. 전체를 50℃에서 7시간 동안 교반 및 가열하고, 계속해서 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 수산화나트륨 용액 및 물로 세척한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물울 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 9부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(2-클로로에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 1수화물을 잔류물로서 수득한다(중간체 화합물 15).
[실시예 7]
(a) 189부의 N,N-디메틸포름아미드중의 14.44부의 트랜스-4-[(페닐메틸)아미노]-3-피페리디놀의 교반 및 가열(±70℃) 용액에 5.81부의 클로로아세토니트릴을 가한다. 9.7부의 N,N-디에틸에탄아민을 가한 후, 70℃에서 밤새 교반을 계속한다. 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기층을 물중의 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(용량비 90 : 10)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 2, 2'-옥시비스 프로판 중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 113.2℃인 13.1부(76.2%)의 트랜스-3-히드록시-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘 아세토니트릴(중간체 화합물 16)을 수득한다.
(b) 12부의 트랜스-3-히드록시 -4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘아세토니트릴 및 암모니아로 포화시킨 320부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 3부의 라니-니켈 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고 여액을 증발 건조시켜 11.2부(91.6%)의 트랜스-1-(2-아미노-에틸)-4-[(페닐메틸)아미노]-3-피페리디놀을 잔류물로서 수득한다(중간체 화합물 17).
(c) 135부의 에탄올 중의 11.2부의 트랜스-1-(2-아미노에틸)-4-[(페닐메틸)아미노]-3-피페리디놀의 교반 용액에 5.7부의 2-클로로피리미딘을 가한다. 8.4부의 중탄산나트륨을 첨가한 후, 환류온도에서 밤새 교반을 계속한다. 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 및 물의 혼합물 중에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과한 후 건조시켜 융점 126.9℃인 11.84부(80.3%)의 트랜스-4-[(페닐메틸)아미노]-1-[2-(-피리미디닐아미노)-에틸]-3-피페리디놀(중간체 화합물 18)을 수득한다.
(d) 10.6부의 트랜스-4-[(페닐메틸)아미노]-1-[2-(2-피리미디닐아미노)에틸]-3-피페리디놀 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로 메탄 및 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 90 : 10)]에 의해 정제한다. 제2획분을 수집하고, 용출제를 증발시켜 6.6부(86.9%)의 트랜스-4-아미노-1-[2-(2-피리미디닐아미노)에틸]-3-피페리디놀을 잔류물로서 수득한다(중간체 화합물 19).
[B. 최종화합물의 제조]
[실시예 8]
3.47부의 4-클로로-1-(3-피리디닐)-1-부타논, 4.5부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드, 1.94부의 N,N-디에틸에탄아민, 0.1부의 요오드화칼륨 및 67.5부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반 및 가열한다. 반응 화합물을 증발시킨다. 잔류물을 물중의 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(용량비 90 : 10)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 166.2℃인 1.36부(20%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(3-피리디닐)부틸]-4피페리디닐]벤즈아미드(화합물 I)를 수득한다.
[실시예 9]
4.8부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-(메틸아미노)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 및 1.7부의 2,3-디클로로피라딘(참조 : C. A. 89 : 109 367p)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 용융시킨다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 디클로로메탄, 물 및 수산화암모늄의 혼합물 중에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(용량비 97 : 3)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 120.0℃인 4.66부(75.9%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-[(3-시아노-2-피라지닐)메틸아미노]부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 반수화물(화합물 2)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 10]
8.56부의 2-브로모-3-메틸피라진 및 0.1부의 요오드화 칼륨의 혼합물을 분쇄하고, 2부의 시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-크로로-2-메틸톡시벤조아미드를 가한다. 전체를 120℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 수산화암모늄으로 알칼리화시킨다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다. 제1분획을 수집하고, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 169.5℃인 1.95부(36%) 의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-[(3-메틸-2-피라지닐)-아미노]에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(화합물 27)를 수득한다.
[실시예 11]
1.8부의 2-클로로-1H-벤즈이미다졸, 4.28부의 시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 및 0.1부의 요오드화칼룸의 건조혼합물을 분쇄한다. 수적의 N,N-디메틸아세트아미드를 가하고 전체를 120℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해시킨다. 전체를 수산화암모늄으로 처리한다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과항 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(용량비 90 : 10)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴을 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 205.8℃인 1.06부(18.6%)의 시스-4-아미노-N-[1-[2-1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드(화합물 28)를 수득한다.
[실시예 12]
4.6부의 시스-4-아미노-N-[1-(4-아미노부틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드, 1.4부의 2-클로로피리미딘 및 수적의 N, N'-디메틸아세트아미드의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 디클로로메탄, 물 및 염산의 혼합물 중에 용해시킨다. 수성층을 분리하여 탄산나트륨으로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류믈을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 96 : 3.1)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 114.8℃인 1.34부(24.1%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-(2-피리미디닐아미노)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(화합물 29)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 :
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-[[5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노]부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 1수화물, 융점 115.9℃(화합물 30) 및 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-[[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 1수화물, 융점 99.7℃ 내지 125.2℃(화합물 31).
[실시예 13]
1.66부의 2-클로로-3-피리딘카르보니트릴, 4.28부의 시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드, 1.3부의 탄산나트륨 및 22.5부의 N, N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 70℃에서 20시간동안 교반한다. 반응혼합물을 디클로로메탄중에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다.
생성물을 여과하고 건조시켜 융점 134.0℃인 1.19부(21.6%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[3-시아노-2-피리디닐)아미노]에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(화합물 32)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다 :
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[(3-클로로-2-피리디닐)아미노]에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드, 융점 : 155.8℃(화합물 33); 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드, 융점 : 228.8℃(화합물 34) 및 시스-4-아미노-N-[1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 2-프로판올(2 : 1), 융점 : 164.8℃(화합물 35).
[실시예 14]
1.17부의 2-클로로피리미딘, 5.56부의 시스-4-아미노-N-[1-(3-아미노프로필)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 및 2.7부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 90℃에서 6.5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 탄산나트륨용액을 가한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판을 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 158.5℃인 2.4부(35%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[3-(2-피리미디닐아미노)프로필]-4-피페리디닐]벤조아미드(화합물 36)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 반수화물, 융점 : 125.7℃(화합물 37); 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-[(3-클로로-2-피리디닐)아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 에탄티오에이트(1 : 1), 반수화물 융점 : 216.6℃(화합물 38) 및 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드, 융점 : 176.8℃(화합물 39).
[실시예 15]
3.78부의 시스-4-아미노-N-[1-(4-아미노부틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드, 1.66부의 2-클로로-3-피리딘카르보니트릴, 1.58부의 탄산나트륨 및 90부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물중에 용해시키고, 생성물을 디크로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 모아 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다. 제1분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴중에 용해시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 103.4℃인 1.12부(23%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 1수화물(화합물 40)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다 :
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-[(3-시아노-2-피리디닐)메틸아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 1수화물, 융점 : 118.2℃(화합물 41).
[실시예 16]
1.56부의 2-(메틸티오)-4-피리미니놀, 3.7부의 시스-4-아미노-N-[1-(3-아미노프로필)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 및 64부의 아세토니트릴의 혼합물을 환류온도에서 40시간 동안 교반한다. 여기에 0.7부의 2-(메틸티오)-4-피리미디놀을 추가하고 환류온도에서 이틀간에 걸쳐 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 트리클로로메탄중에 용해시킨다. 전체를 수산화암모늄으로 포화시킨 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다.
잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 134.2℃인 1.82부(38. 5%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-[(4-히드록시-2-피리미디닐)아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 1수화물(화합물 42)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-[[4-(디메틸아미노)-2-피리미디닐]아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드, 융점 : 212.7℃(화합물 43).
[실시예 17]
2부의 2-브로모티아졸 및 4.28부의 시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 고체화시킨다. 이것을 10부의 피리딘에 현탁시키고 환류하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 포화 탄산나트륨용액 중에 용해시킨다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다.
추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(용량비 93 : 7)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올중에서 히드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 유리염기를 통상적인 방법으로 분리한 후 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 140.9℃인 0.6부(11%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-(2-티아졸릴아미노)에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(화합물 44)를 수득한다.
[실시예 18]
1.9부의 2-클로로벤조티아졸, 3.7부의 시스-4-아미노-N-[1-(3-아미노프로필)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 및 22.5부의 메틸벤젠의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시킨다. 여기에 1.6부의 탄산나트륨을 가하고, 전체를 환류온도에서 4시간 동안 교반한다. 메틸벤젠 층을 물로 세척하고, 보관한다. 반응과정 동안에 생성된 침전 생성물을 여과하고, 트리클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 물로 세척한다. 유기층(트리클로로메탄 및 메틸벤젠 층)을 모아 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 161.5℃인 2.06부(41.2%)의 시스-4-아미노-N-[1-[3-(2-벤조티아졸릴아미노)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드(화합물 45)를 수득한다.
[실시예 19]
4.28부의 시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드, 1.21부의 N,N-디에틸에탄아민 및 150부의 트리클로로메탄의 교반 혼합물에 75부의 트리클로로메탄 중의 1.5부의 2-클로로피리미딘의 용액을 가한다. 전체를 80시간 동안 교반 및 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 탄산나트륨 포화용액에 붓는다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 123.5℃인 1.52부(29.2%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-(2-피리미디닐아미노)에틸]-4-피페리디닐]벤조아미드 1수화물(화합물 46)을 수득한다.
[실시예 20]
135부의 N,N-디메틸포름아미드 중의 1.43부의 3-피리디놀의 교반용액에 0.77부의 수소화나트륨용액(50%)을 30℃ 이하의 온도에서 가한다. 전체를 우선 실온에서 1.5시간 동안 및 이어서 60℃에서 10분 동안 교반한다. 빙수로 냉각시킨 후, 135부의 N,N-디메틸포름아미드 중의 5.64부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(2-클로로-에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드의 용액을 17℃ 내지 20℃의 온도에서 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 우선 실온에서 밤새 계속 교반한 후, 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 5.64부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(2-클로로에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드를 추가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 분쇄 얼음을 가한 후, 반응 혼합물을 농축시킨다. 수성상을 트리클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 모으고, 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다.
순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 자극하여 고체화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 90.2℃인 1..38부(20%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-(3-피리디닐옥시)에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 1수화물(화합물 47)을 수득한다.
[실시예 21]
2.16부의 1H-1,2,4,-트리아졸-5-티올, 1.03부의 수소화나트륨 분산액(50%) 및 18부의 메틸벤젠의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 여기에 (9)부의 메틸벤젠중의 6.3부의 시스-1-[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]-2,4,6-트리페닐피리디늄 테트라플루오로보레이트의 용액을 가하고, 환류온도에서 4시간 동안 및 이어서 실온에서 이틀간에 걸쳐 교반한다. 전체를 100부의 1N 염산 용액으로 5회 추출한다. 산 수성 상을 한데 모아 수산화칼륨으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 161.8℃인 1.24부(33%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일티오)에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 1수화물(화합물 48)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[3-(2-피리미디닐티오)프로필]-4-피페리디닐]벤즈아미드 1수화물, 융점 : 107.4℃(화합물 49); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-(2-피리디닐티오)에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 1수화물, 융점 : 121.5℃(화합물 50); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 융점 : 117.4℃(화합물 51); 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[4,6-디메틸-2-피리미디닐)티오]에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤조아미드 2수화물, 융점 : 105.8℃(화합물 52); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-(4-피리디닐티오)에틸]-4-페페리디닐]벤즈아미드 1수화물, 융점 : 121.8℃(화합물 53); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-(2-피리미디닐티오)에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 융점 : 176.7℃(화합물 54); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일-티오)프로필]-4-피페리디닐]벤즈아미드 1수화물, 융점 : 130.4℃(화합물 55); 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-3-[(4,6-디메틸-2-피리디닐)티오]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 1수화물, 융점 : 98.0℃(화합물 56); 시스-4-아미노-N-[1-[2-[(1-벤즈이미다졸-2-일)티오]부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드, 융점 : 220.6℃(화합물 57) 및 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-(2-피리디닐)티오]에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 1수화물, 융점 : 102.4℃(화합물 58).
[실시예 22]
2.8부의 4-피리딘티올, 1.2부의 수소화나트륨 분산액(50%) 및 45부의 페놀의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 그후 여기에 7.5부의 시스-1-[3-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]프로필]-2,4,6-트리페닐피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 30부의 페놀을 가한다. 환류하에 4시간 동안 교반을 계속한다. 반응혼합물을 100부의 1N 염산 용액으로 5회 추출한다. 산 수성상을 모아 수산화칼륨으로 처리하고 대클로로메탄으로 추출한다.
추출물을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(HPLC)[용출제 : 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 추가로 정제한다.
순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 114.3℃인 0.88부(19%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[3-(4-피리디닐티오)프로필]-4-피페리디닐]벤즈아미드 1수화물(화합물 59)을 수득한다.
[실시예 23]
2.36부의 4-피리디놀, 1.2부의 수소화나트륨 분산액(50%) 및 18부의 메틸벤젠의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 여기에 (9)부의 메틸벤젠 중위 7.1부의 시스-1-[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]-2, 4, 6-트리페닐피리디늄 테트라플루오로보레이트의 용액을 가하고, 우선 환류온도에서 4시간동안 및 이어서 실온에서 밤새 교반한다. 전체를 100부의 1N 염산용액으로 5회 추출한다. 산 수성상을 모아 수산화칼륨으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 우선 트리클로로메탄 및 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 90 : 10) 및 그 다음에 트리클로로메탄 및 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 2회 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 아세트니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 212.2℃인 1.23부(28.3%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-(4-피리디닐옥시)에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(화합물 60)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-[(6-메틸-3-피리디닐)옥시]에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 융점 : 131.1℃(화합물 61); 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[(5-클로로-3-피리디닐)옥시]에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메특시벤즈아미드 1수화물, 융점 : 178.8℃(화합물 62); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[3-[(6-메틸-3-피리디닐)옥시]프로필]-4-피페리디닐]벤즈아미드 1수화물, 융점 : 86.7℃(화합물 63) 및 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-(3-피리디닐옥시)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 1수화물, 융점 : 101.0℃(화합물 64).
[실시예 24]
120부의 트리클로로메탄중의 2.37부의 트랜스-4-아미노-1-[2-(2-피리미디닐아미노)에틸]-3-피페리디놀의 교반용액에 2.08부의 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 가한다. 전체를 빙욕중에서 15분동안 교반한다. 여기에 1.26부의 N,N-디에틸에탄아민을 가한 후, 18시간 동안 계속 교반하고, 온도를 실온에 이르도록 한다. 반응혼합물을 탄산나트륨용액 및 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 암모니아로 포화시킨 메탄올의 혼합물(용량비 95 : 5)]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 148.3℃인 2.07부(50.5%)의 트랜스-N-[3-히드록시-1-[2-(2-피리미디닐아미노)에틸]-4-피페리디닐]-3-(트리플루오로메틸)벤츠아미드(화합물 65)를 수득한다.
[C. 약리학적 실시예]
위장 공복화를 촉진시키는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유용한 특성은 다음 시험으로 입증될 수 있다.
[실시예 25]
랫트에서 액체음식의 위 공복화위 공복화는 레이넬 및 스프레이(Reynell and Spray)에 의해 최초로 제시된 방법을 변형하여 랫트에서 측정한다(참조 : J. Physiol. 131 : 452-456, 1956). 랫트를 24시간 동안 굶긴 후 개별 우리에 격리시킨다. 물은 실험 시작시부터 공급하지 않는다.0.63mg/kg의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 염수를 피하 투여한지 1/2시간 후에 40ml의 증류수 중의 200mg의 페놀레드의 가온 현탁액으로 구성된 시험용 식사를 경구 삽관(intubation)(0.4ml/랫트)에 의해 투여한다. 30분 후에 랫트를 경부탈구에 의해 희생시킨다. 위를 복수 절개에 의해 노출시키고 유문(pylorus) 및 분문(cardia)에서 신속하게 결찰시킨 후 척출한다. 위를 분쇄하고 내용물을 100ml의 0.1N 수산화나트륨으로 추출한다. 추출물의 페놀레드 함량을 파장 558nm에서 분광광도계에 의해 비색분색적으로 측정한다. 표 1은 본 발명 시험 또는 비교시험에 따른 개개 결과를 흡광도단위(extinction units)로 나타낸 것이다.
[표 1:랫트에서 댁체음식의 위 공복]
Figure kpo00021
Figure kpo00022
[D. 조성물 실시예]
하기 제제는 본 발명에 따라 동물 및 인체에 전신 투여하기에 적합한 단위 용량형의 대표적인 약제학적 조성물을 예시한 것이다. 하기 실시예에서 "활성성분"이라 함은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 의미한다.
[실시예 26]
[경구용 드롭제(Drops)]
500g의 활성성분을 60 내지 80℃에서 0.5ℓ의 2-히드록시-프로판산 및 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후, 여기에 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 가하고 혼합물을 잘 교반한다. 그후 2.5ℓ의 정제수중의 1750g의 사카린나트륨의 용액을 가하고, 교반하면서 2.5ℓ의 코코아 향료 및 50ℓ의 부피가 되도록 하기에 적합한 양의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 ml당 10mg의 활성성분을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득한다. 생성된 용액을 적당한 용기에 충전한다.
[실시예 27]
[경구용 용액제]
9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 1g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4ℓ의 비등 정제수중에 용해시킨다. 3ℓ의 상기 용액에 처음에 10g의 2,3-디히드록시부탄디산 및 이어서 20g의 활성성분을 용해시킨다. 후자용액을 남아 있는 전자용액과 합하고 여기에 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올 및 3ℓ의 70% 소르비톨 용액을 가한다. 40g의 사카린나트륨을 0.5ℓ의 물에 용해시키고 2ml의 라즈베리(raspberry) 및 2ml의 구즈베리(gooseberry) 에쎈스를 가한다. 후자용액을 전자용액과 합하고, 20ℓ의 부피가 되도록 하기에 적합한 양의 물을 가하여 티스푼(5ml)당 20mg의 활성성분을 함유하는 경구용 용액제를 수득한다. 생성된 용액을 적당한 용기에 충전한다.
[실시예 28]
[캅셀제]
20g의 활성성분, 6g의 나트륨 라우릴 설페이트, 56g의 전분, 56g의 락토오스, 0.8g의 콜로이드상 이산화규소 및 1.2g의 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬하게 교반한다. 생성된 혼합물을 각각 20mg의 활성성분을 함유하도록 1000개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.
[실시예 29]
[필름-코팅된 정제(Film-coated tablets)]
[정제핵(core)의 제조]
100g의 활성성분, 570g의 락토오스 및 200g의 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후 이를 약 200ml의 물중의 5g의 나트륨 도데실 설페이트 및 10g의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K90
Figure kpo00023
)의 용액으로 습윤시킨다. 습윤분말 혼합물을 체로 쳐서, 건조시킨 후 다시 체로 친다. 그후 여기에 100g의 미세결정성 셀룰로즈(Avicel
Figure kpo00024
) 및 15g의 수소첨가된 식물성유(Sterotex
Figure kpo00025
)를 가한다. 전체를 충분히 혼합한 후 타정하여 각각 10mg의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제를 수득한다.
코 팅75ml의 변성 에탄올중의 10g의 메틸 셀룰로즈(Methocel 60HG
Figure kpo00026
)의 용액에 150ml의 디클로로메탄중의 5g의 에틸 셀룰로즈(Ethocel 22 cps
Figure kpo00027
)의 용액을 가한다. 그후 75ml의 디클로로메탄 및 2.5ml의 1,2,3-프로판트리올을 가한다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시켜 75ml의 디클로로메탄중에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가하고, 여기에 2.5g의 마그네슘 옥타데카노이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 농축색소 현탁액(Opaspray K-1-2109
Figure kpo00028
)를 가한 후 전체를 균질화한다. 정제핵을 코팅장치내에서 상기에서 수득한 혼합물로 코팅시킨다.
[실시예 30]
[주사용 용액제]
1.8g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사용 비등수에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후, 교반하면서 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌글리콜 및 4g의 활성성분을 가한다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1ℓ가 되도록 하기에 적합한 양의 주사용수를 가하여 ml당 4mg의 활성성분을 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고(U.S.P. ⅩⅦ p. 811) 멸균용기에 충전시킨다.
[실시예 31]
[좌제]
3g의 활성성분을 25ml의 폴리에틸렌글리콜 400g중의 3g의 2,3-디히드록시부탄디산의 용액에 용해시킨다. 12g의 계면활성제(SPAN
Figure kpo00029
) 및 300g이 되도록 하기에 적합한 양의 트리글리세라이드(Witepsol 555
Figure kpo00030
)를 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합한다. 수득한 혼합물을 37 내지 38℃의 온도에서 주형에 부어 각각 3mg의 활성성분을 함유하는 100개의 좌제를 수득한다.

Claims (10)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 N-산화물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 :
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    상기식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 아미노 C1-6알킬 또는 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬이고; R2는 수소 또는 C1-6알킬이며; R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모드- 및 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬티오, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아릴 C1-6알킬옥시 또는 아릴옥시이고; Alk는 C1-6 알칸디일 래디칼이며; X는 O, S, NR6, >C(=O) 또는 >C(=S)이고, 여기에서 R6는 수소 또는 C1-6알킬이며; Het는 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 함유하며, 6원 카르보사이클릭환과 융합되거나 융합되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭환을 나타내고, 여기에서 Het가 비사이클릭환 시스템인 경우에는 6개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 모노사이클릭환 시스템인 경우에는 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있으며, 여기서 Het의 치환체는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C|1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬아미노), 아릴 C1-6알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노- 및 디(C1-6알킬아미노)카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐, 및 2가 래디칼 =O 및 =S로 구성된 그룹중에서 선택되고, 단 Het는 탄소원자상의 X와 결합되며; 아릴은 할로, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Het가 (ⅰ) 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭환 또는 (ⅱ) 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고, 치환되거나 비치환된 6-원 카르보사이클릭환과 융합된 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭환을 나타내고, 여기에서 Het는 비사이클릭환 시스템 (ⅱ)인 경우에는 4개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 모노사이클릭환 시스템 (ⅰ)인 경우에는 2개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있으며, 여기에서 치환체는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬아미노), 아릴 C1-6알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노- 및 디(C1-6알킬아미노)카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐 및 2가 래디칼 =O 및 =S로 구성된 그룹중에서 선택되고; 아릴은 할로, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-6알킬이고; R2는 수소이며; R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 니트로, 아미노설포닐, C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알킬아미노설포닐이고; X는 NR6, O 또는 S인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 NR6이고, R6는 수소 또는 C1-6알킬이며, Het는 C1-4알킬, 시아노, 할로 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 피리디닐; 히드록시, 아미노, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노 및 C1-4알킬중에서 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 피리미디닐; 시아노, 할로, C1-4알킬옥시카르보닐 및 C1-4알킬중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 피라지닐; 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환된 피리다지닐 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드인 화합물.
  6. 활성성분으로서 위장운동 촉진량의 제1항에서 정의한 화합물 및 하나 이상의 불활성 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-6알킬이고; R2는 수소이며; R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 니트로, 아미노설포닐, C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알킬아미노설포닐이고; X는 NR6, O 또는 S인 약제학적 조성물.
  8. 위장운동 촉진 유효량의 제1항에서 정의한 화합물을 인간을 제외한 온혈동물에게 전신투여함을 특징으로 하여 위장관계의 연동운동이 저하된 인간을 제외한 온혈동물을 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-6알킬이고; R2는 수소이며; R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알키옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 니트로, 아미노설포닐, C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알킬아미노설포닐이고; X는 NR6, O 또는 S인 방법.
  10. 일반식(Ⅲ)의 중간체 화합물을 반응-불활성 용매, 염기 또는 요도다이드 염의 존재 또는 부재하에서 일반식(Ⅱ)의 피페리딘과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 N-산화물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 방법 :
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    상기식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 아미노 C1-6알킬 또는 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬이고; R2는 수소 또는 C1-6알킬이며; R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬티오, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아릴 C1-6알킬옥시 또는 아릴옥시이고; Alk는 C1-6 알칸디일 래디칼이며; X는 O, S, NR6, >C(=O) 또는 >C(=S)이고, 여기에서 R6는 수소 또는 C1-6알킬이며; Het는 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 함유하며, 6원 카르보사이클릭환과 융합되거나 융합되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭환을 나타내고, 여기에서 Het가 비사이클릭환 시스템인 경우에는 6개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 모노사이클릭한 시스템인 경우에는 3개 이하의 치환제에 의해 치환되거나 비치환될 수 있으며, 여기서 Het의 치환체는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C|1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬아미노), 아릴 C1-6알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노- 및 디(C1-6알킬아미노)카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, C1-6알킬옥시 카르보닐, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐, 및 2가 래디칼 =O 및 =S로 구성된 그룹중에서 선택되고, 단 Het는 탄소원자상의 X와 결합하며; 아릴은 할로, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내고; Q1은 일반식 -X-Alk-W의 래디칼(여기에서 W는 반응성 이탈기를 나타낸다)을 나타내고, Q2는 수소를 나타내거나, Q1은 반응성 이탈기 -W1을 나태내고, Q2는 일반식 HX1-Alk-의 래디칼(여기에서 X1은 O, S 또는 N R6을 나타낸다)을 나타내거나, Q1은 일반식 -X1H의 래디칼을 나타내고, Q2는 일반식 W-Alk의 래디칼(여기에서 W는 반응성 이탈기를 나타낸다) 또는 다음 일반식의 래디칼
    Figure kpo00035
    을 나타내며, 여기에서 R7은 치환되거나 비치환된 페닐 래디칼을 나타내고, An-은
    이온을 나타낸다.
KR1019880008929A 1987-07-17 1988-07-18 신규 치환된 n-(3-히드록시-4-피레리디닐)벤즈아미드 KR970011156B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7484587A 1987-07-17 1987-07-17
US74,845 1987-07-17
US074,845 1987-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890002108A KR890002108A (ko) 1989-04-08
KR970011156B1 true KR970011156B1 (ko) 1997-07-07

Family

ID=22122023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880008929A KR970011156B1 (ko) 1987-07-17 1988-07-18 신규 치환된 n-(3-히드록시-4-피레리디닐)벤즈아미드

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0299566B1 (ko)
JP (1) JP2642955B2 (ko)
KR (1) KR970011156B1 (ko)
CN (1) CN1020900C (ko)
AT (1) ATE111098T1 (ko)
AU (1) AU608338B2 (ko)
BG (1) BG48809A3 (ko)
CA (1) CA1317951C (ko)
DE (1) DE3851388T2 (ko)
DK (1) DK396088A (ko)
ES (1) ES2064341T3 (ko)
FI (1) FI94049C (ko)
HU (1) HU201926B (ko)
IE (1) IE64469B1 (ko)
IL (1) IL87129A (ko)
MA (1) MA21327A1 (ko)
NO (1) NO171366C (ko)
NZ (1) NZ225152A (ko)
PH (1) PH25531A (ko)
PT (1) PT87990B (ko)
SU (1) SU1738088A3 (ko)
TN (1) TNSN88073A1 (ko)
ZA (1) ZA885151B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
JP2524420B2 (ja) * 1990-05-16 1996-08-14 明治製菓株式会社 ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
JP3529102B2 (ja) * 1997-07-11 2004-05-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ ５−ｈｔ３および５−ｈｔ４介在性障害に有用な（＋）−ノルシサプリド
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
WO2005068461A1 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
CN110950843B (zh) * 2019-11-28 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 取代的苯酰胺衍生物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
IL87129A (en) 1993-03-15
DK396088A (da) 1989-01-18
CN1030753A (zh) 1989-02-01
ES2064341T3 (es) 1995-02-01
IL87129A0 (en) 1988-12-30
ZA885151B (en) 1990-03-28
BG48809A3 (en) 1991-05-15
TNSN88073A1 (fr) 1990-07-10
PT87990B (pt) 1995-03-01
JP2642955B2 (ja) 1997-08-20
EP0299566A3 (en) 1990-08-08
CA1317951C (en) 1993-05-18
AU608338B2 (en) 1991-03-28
HUT49345A (en) 1989-09-28
DE3851388T2 (de) 1995-01-19
DK396088D0 (da) 1988-07-15
SU1738088A3 (ru) 1992-05-30
IE882170L (en) 1989-01-17
MA21327A1 (fr) 1989-04-01
DE3851388D1 (de) 1994-10-13
FI883378A (fi) 1989-01-18
JPS6445382A (en) 1989-02-17
PT87990A (pt) 1989-06-30
ATE111098T1 (de) 1994-09-15
NO171366B (no) 1992-11-23
EP0299566B1 (en) 1994-09-07
FI94049B (fi) 1995-03-31
FI883378A0 (fi) 1988-07-15
IE64469B1 (en) 1995-08-09
PH25531A (en) 1991-07-24
FI94049C (fi) 1995-07-10
NO883171L (no) 1989-01-18
NZ225152A (en) 1990-04-26
NO171366C (no) 1993-03-03
NO883171D0 (no) 1988-07-15
KR890002108A (ko) 1989-04-08
HU201926B (en) 1991-01-28
EP0299566A2 (en) 1989-01-18
AU1906788A (en) 1989-01-19
CN1020900C (zh) 1993-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0163587B1 (ko) N-(3-하이드록시-4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란, 디하이드로-2h-벤조피란 또는 디하이드로벤조디옥신)카복사미드 유도체
JP4732354B2 (ja) グリシン輸送阻害薬としての二環式［３．１．０］誘導体
EP2049518B1 (en) Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents.
US9624215B2 (en) Amine derivative or salt thereof
US6506901B2 (en) Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists
KR101411030B1 (ko) 항암제로서의 2 - 치환 피리딘 유도체
KR970011156B1 (ko) 신규 치환된 n-(3-히드록시-4-피레리디닐)벤즈아미드
US7164024B2 (en) Benzimidazolone derivatives
KR0124054B1 (ko) 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드
US20070027118A1 (en) Novel compounds of amino sulfonyl derivatives
EP2142533B1 (en) Imidazolidinone derivatives
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
KR20150042269A (ko) N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피라졸
US20090253725A1 (en) ACETYL CoA CARBOXYLASE INHIBITORS
JPH0759578B2 (ja) ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体
JPS62215575A (ja) Ｎ−複素環式−４−ピペリジンアミン類を含有している抗−ヒスタミン組成物類
US4990521A (en) 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
KR970001158B1 (ko) N-(4-피페리디닐) 2환 축합 2-이미다졸아민 유도체
US4906643A (en) Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
US5130312A (en) Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2512755B2 (ja) ４−（アロイルアミノ）ピペリジンブタンアミド誘導体
EP1330453B1 (en) Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents
US8048898B2 (en) Inhibitor of binding of S1P1
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
KR800000079B1 (ko) N-[(1-피페리디닐)알킬]카르복스아마이드 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee