KR880000247B1 - 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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쟈안센 프란스
켄니스 루도
헨스 죠제프
토오르만스 죠세프
디에르스 가스톤
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쟈안센 파아마슈우티카 엔·부이.
폴 아드리안 쟌 쟈안센
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Description

4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명을 특히 다음 일반식(Ⅰ)을 표시된는 신규한 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체, 이외 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기에서, A1=A2-A3=A4는 1개 또는 2개의 수소원자가 상호 독립적으로 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 치환될 수 있는 일반식(a-1) -CH=CH-CH=CH-, (a-2)-N=CH-CH=CH-, (a-3) -CH=N-CH=CH-, (a-4) -CH=CH-N=CH-, (a-5) -CH=CH-CH=N-로 표기되는 2가의 기 ;
R1은 수소, 알킬 , 시글로알킬, Ar1및 1개 또는 2개의 Ar1기로 치환된 저급알킬로부터 선정한 기 ;
R2는 수소 또는 저급알킬 ; B는 CH2, O, S, SO 또는 SO2;
L는 일반식 (b-1) L1-CrH2r-T-CsH2s-와 일반식
Figure kpo00002
의 기들로 부터 선정한 기로서, 이때 2가의 -CSH2S- 중의 1개 또는 2개 수소원자는 상호 독립적으로 할로, 히드록시, 메르캅토, 이소티오시안에이토, 이소시안에이토, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, Ar1, Ar1O-, Ar1SO2- 또는 NR3R5로 치환기킬 수 있으며 ; 또 n은 0 또는 1 또는 2의 정수 ; r 및 S는 상호 독립적으로 0 또는 1 내지 6포함 정수 ;
T는 -Y- 또는
Figure kpo00003
; T1은
Figure kpo00004
또는 직접 결합손으로 ; Y는 O, S, NR3또는 직접결합손 ; X는 O, S, CH-NO2또는 NR4; Z는 O, S, NR5또는 직접결합손이며 ; 또 R3는 수소, 저급알킬, (Ar2) 저급알킬, 2-저급알킬옥시-1, 2-디옥소에틸 또는 일반식 -C=(=X)-R6의 기로서, 이때 R6는 수소, 저급알킬, Ar2, Ar2-저급알킬, 저급알킬옥시, Ar2-저급알킬옥시, 모노-또는 디(저급알킬) 아미노 Ar2-아미노, Ar2-저급알킬아미노 또는 Ar2-저급알킬(저급알킬) 아미노 ; R4는 수소, 저급알킬, 시아노, 니트로, Ar2-술포닐, 저급알킬술포닐, 저급알킬카르보닐 또는 Ar2-카르보닐 ; 또 R5는 수소 또는 저급알킬이며 ;
L1은 수소 ; 할로 ; 히드록시 ; 저급알킬옥시 ; 저급알킬티오 ; 시아노 ; 메르캅토 ; 이소시안에미토 ; 이소티오시안에이토 ; Ar1; Ar1-카르보닐 ; Ar1-술포닐 ; 저급알킬술포닐 ; 저급알킬, 시아노 및 Ar2로 부터 상호 독립적으로 선정한 2개 까지의 치환기로 임의 치환된 시클로알킬 ; [10, 11-디히드로-5H-디벤조[a, d] 시클로헵텐-5-일리덴] 메틸 ; Het ; 치환된 저급알킬로 치환된 푸란 ; 으로 부터 선정된 기로서 ; 이때 치환된 저급알킬은 히드록시, 메르캅토, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 아미노저급알킬티오,
Ar2-옥시와 일반식(c)
Figure kpo00005
의 기로부터 선정한 기로 치환된 저급알킬이고 또 t는 또는 1 내지 6포함 정수 ; R7은 수소 또는 저급알킬로서, 단 일반식(c)의 기에다 t가 0인 경우, Z 또는 Y는 직접 결합손이고 ; 또 r이 O, L1은 또한 저급알켄일, Ar1-저급알켄일 또는 2개의 저급알킬옥시기로 치환된 저급알킬일 수 있으며 ; 또 r이 O이고 또 T가 NR3또는 T가 -N(R5)-C(=X)-Y 또는 T1이 -N(R5)-C(=X)-인 경우, L1은 또한 아미노, 저급알킬이미노 또는 Ar1-아미노 일수 있으며 ; 또 r이 O이고, 또 T가 -N(R5)-C(=X)-Y 또는 T1가 -N(R5)-C(=X)-Y-인 경우, L1은 또한 니트로일 수 있고 ; Het는 경우에 따라 임의로 치환된 5원-또는 6원-카르보시클 고리 또는 헤테로시클 고리와 축합한 임의 치환된 5원- 또는 6원-헤테로시클 고리로서 ;
단, L이 일반식 (b-1)의 기로서 이때 L1이 수소, 또 T가 Y가 결합손이 아니고, 또 Z 및 X가 상호독립적으로 O 또는 S인 -Z-C(=X)-Y-의 기일 경우, r은 O이 아니거나 ; 또는 L이 일반식(b-2)의 기로서 이때 L1이 수소, 또 T1이 Z 및 X가 상호 독립적으로 O 또는 S인 -Z-C(=X)-의 기일 경우, r은 O이 아니고 ;
L가 일반식(b-1)의 기로서, 이때 L1이 할로, 히드록시, 저급알킬옥시, 메르캅토, 저급알킬티오, 이소시안에이토, 이소티오시안에이토 또는 CrH2r과 질소원자상에서 연결된 Het이고, 또 r이 O인 경우, T는 직접결합손 또는 -C(=X)-Y-의 기이거나 ; 또는 L가 일반식(b-2)의 기로서, 이때 L1이 할로, 히드록시, 저급알킬옥시, 메르캅토, 저급알킬티오, 이소시안에이토, 이소티오시안에이토 또는 CrH2r과 질소원자 상에서 연결된 Het이고, 또 r이 O인 경우, T1은 -C(=X)-의 기이며 ;
L가 일반식(b-1)의 기로서, 이때 T가 직접결합손이 아닌 Y이거나 또는 T가 Y가 직접결합손이 아닌 -Z-C(=X)-Y-의 기인 경우, S는 O이 아니고 ; Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 나프탈렌일, 티에닐, 할로티에닐, 저급알킬티에닐, 피리딘일, 모노-및 디(저급알킬옥시) 피리딘일, 피롤릴, 저급알킬피롤릴, 푸란일, 저급알킬로 치환된 푸란일, 피라진일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 저급알킬이미다졸릴로부터 선정한 기로서, 이때 치환된 페닐은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노-및 디(저급알킬) 아미노, 저급알킬술포닐, 저급알킬술포닐저급알킬, 페닐저급알킬술포닐, 페닐술포닐저급알킬, 일반식 R8-CpH2p-Y-의 기, 일반식 R9-Z-C(=X)-Y-의 기 및 일반식 R10SO2Y-의 기로 부터 상호 독립적으로 선정한 3개 까지의 치환기로서 치환한 페닐로서, p는 1 내지 6포함 정수, R8은 아미노, 시아노, 페닐, 아미노카르보닐, 모노-및 디(저급알킬) 아미노카르보닐, 저급알킬옥시카르보닐, 페닐저급알킬옥시카르보닐, 4-모르폴린일카르보닐, 1-피페리딘일카르보닐, 1-피롤리딘일카르보닐 및 저급알켄일로 부터 선정한 기 ; R9는 수소, 저급알킬 및 Ar2로 부터 선정한 기로서, 단 R9가 수소이고, 또 Y는 직접 결합손인 경우 Z는 O 또는 S가 아니고 ; R10은 저급알킬 또는 Ar2이며 ; Ar2는 페닐, 치환된 페닐, 티에닐 및 푸란일로 부터 선정한 기로서, 이때 치환된 페닐은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노-및 디(저급알킬) 아미노, 카르복실, 저급알킬시카르보닐 및 (저급알킬)-CO로 부터 상호 독립적으로 선정한 3개 까지의 치환기로 치환한 페닐이다.
미합중국 특허 제4,219,559호에는 항히스타민제로 유용한 다음 일반식을 갖는 수종의 N-헤테로시클릴-4-피페리딘아민에 대해 기술하고 있다. 그러나 본 발명 화합물들은 4-피페리딘의 치환기가 두고리 헤테로시클릴-메틸 또는-헤테로기라는 점과 또 이밖에 강력한 히스타민-길항근일뿐 아니라 강력한 세로토닌 길항근이라는 사실로 볼때 선행 기술화합물과는 전혀 상이한 화합물이다.
앞의 정의에서 사용한 바와같이, 용어“할로”는 플루오르, 클로로, 브로모 및 요오드 ; 용도“저급알킬”은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1, 1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사체와 같은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소기 ;“알킬”은 전술한 저급알킬기와 7개 내지 10개 탄소원자를 갖는 이의 고급동족체 ; 용어“저급알켄일”은 2-프로펜일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-펜텐일 및 그 유사체와 같은 2개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소기 ; 용어“시클로알킬”은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 ; 또“저급알칸디일”은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 측쇄 알칸디일기를 나타낸다.
본 발명에서 바람직한 화합물들은 r이 O이고, 또 L1이 수소, 히드록시, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, Het, Ar1, 시안에이토, 이소시안에이토 또는 이소티오시안에이토인 화합물이다.
본 발명에서 보다 바람직한 화합물들은 r이 O이고, L1이 전술한 바람직한 화합물에서의 정의와 같고, 또 R1이 1개 Ar1기로서 치환된 저급알킬인 화합물이다.
본 발명에서 보다 더 바람직한 화합물들은 L이 일반식(b-1)의 기이고, 이때 r이 O, 또 L1이 전술한 바람직한 화합물의 정의에서와 동일하며, 또 R1이 1개의 Ar1기로 치환된 저급알킬인 화합물이다.
L1이 Het인 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 이 Het는 불포화, 부분포화 또는 완전포화될 수 있음을 쉽게 알수 있다.
Het가 히드록시, 메르캅토 또는 아미노기로 치환된 헤테로환인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 구조적으로 케토-엔을 타우토머게 또는 비닐동족계를 함유할 수 있으며, 또 결과적으로 이들 화합물은 이들 엔올형은 물론 케토형으로 존재할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 피페리딘을 일반식(Ⅲ)의 디아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기 일반식(Ⅱ)에서, X1은 O, S 또는 NH이다.
전술한 반응식 및 다음 반응식에서 사용되는 바와 같은 W는 클로로, 브로모 또는 요오드등의 할로 ; 메틸술포닐옥시 또는 4-메틸페닐술포닐옥시기 등의 술포닐옥시기 ; 와 같은 적합한 이탈기이고, 또 W가 -C(=X)-, -C(=X1)- 또는 -C(=X2)-기에 연결되는 경우 또한 저급알킬옥시, 저급알킬티오, Ar2-O- 또는 Ar2-S-일수 있다.
일반식(Ⅱ)의 피페리딘은 4위치가 -B-C(=X1)-OH기로 치환된 피페리딘을 티오닐클로라이드, 포스포르트리클로라이드, 폴리인산, 포스포르옥시클로라이드 및 그 유사체와 반응시켜서 전자 피페리딘을 일반식(Ⅱ)의 피페리딘으로 전환시켜 자체 제조할 수 있다.
화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 반응은 벤젠, 헥산등의 탄화수소 ; 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란등의 에테르 ; 프로판온 등의 케톤 ; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올등의 알콜 ; 트리클로로메탄, 디클로로메탄등의 할로겐화 탄화수소 ; 아세트산, 프로판산 등의 산류 ; N, N-디메틸포름아미드 ; N, N-디메틸아세트아미드와 그 유사체와 같은 적합한 용매 및 이같은 용매의 혼합물 중에서 진행시킬 수 있다. 용매 및 W의 특성에 따라서 반응혼합물에 적당한 염기 및 또는 요오드염, 바람직하게는 요오드화알칼리금속을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 승온에 의해서 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 반응중에-B-기가 형성되도록 E1및 E2를 선정해서 다음 일반식(Ⅴ)의 중간체와 이음 일반식(Ⅳ)의 피페리딘을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
예를들어 일반식(Ⅰ)의 화합물은 E1이 일반식 -B-M의 기인 일반식(Ⅳ)의 피페리딘, (Ⅳ-a)을 E2가 일반식 -W의 기인 일반식(Ⅴ)의 중간체, (Ⅴ-a)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
화합물(Ⅳ-a)에서, M은 B의 특성에 따라 수소 또는 적합한 알칼리금속 또는 알카리토금속이고, 또 화합물(Ⅴ-a)에서, W는 앞에서 정의한 바와 동일하다. 이밖에도 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 W 및 M의 앞에서 정의한 바와 동일할때 E1가 -W인 일반식(Ⅳ)의 피페리딘, (Ⅳ-b)을 E2가 일반식 -B-M의 기인 일반식(Ⅴ)의 중간체, (Ⅴ-b)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
특히, B가 -CH2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 또한 E1이 일반식 -CH2-W의 기인 일반식(Ⅳ)의 피페리딘, (Ⅳ-c)을 E2가 -M인 일반식(Ⅴ)의 중간체, (Ⅴ-c)와 반응시키거나 또는 이와는 달리, E1이 일반식 -M의 기인 일반식(Ⅳ)의 피페리딘, (Ⅳ-d)을 E2가 일반식 -CH2-W의 기인 일반식(Ⅴ)의 중간체, (Ⅴ-d)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
화합물(Ⅳ)와(Ⅴ)의 반응은 벤젠, 메틸벤젠등의 방향족 탄화수소 ; 1, 4-디옥산, 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 및 그 유사체등의 에테르 ; 트리클로로메탄 및 그 유사체등의 할로겐화 탄화수소 ; N, N-디메틸포름아미드(DMF) ; N, N-디메틸아세트아미드(DMA) ; 와 같은 적합한 용매중에서 편리하게 진행시킬 수 있으며 ; 또 M이 수소인 경우, 이들 용매는 또한 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 및 그 유사체등의 저급알칸올 ; 2-프로판온, 4-메틸-2-펜란온 및 그 유사체등의 케톤 ; 일수 있다.
어떤 경우에는 알카리금속탄산염 또는 중탄산염, 나트륨히드리드 같은 적합한 염기 도는 N, N-디에틸에탄아민 또는N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 유기염기의 첨가 및/또는 요오드염, 바람직하게는 알카리금속 요도드화물의 첨가가 적합할 수 있다. 온도를 다소 승온시켜 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 공지된 환원방법에 따라 일반식(Ⅳ)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체로 부터 유도할 수 있다.
Figure kpo00012
적합한 환원반응의 예로는 목탄부착 백금, 목탄부착 팔라듐 및 그 유사촉매등의 적합한 촉매 존재하의 메탄올, 에탄올 및 그 유사체등의 적합한 용매중에서 촉매수소화반응시키는 방법을 들수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 상호 변환시킬 수 있다. 이들 반응을 다음에 보다 상세히 기술하게 될 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 전구체 및 중간체들의 구조표시를 보다 간단히 하기 위해서
Figure kpo00013
의 기는 이후 기호 D로 표시하기로 한다.
L이 L2인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-b)는 일반식(Ⅰ-c)의 중간체를 L이 Q2인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-c)로서 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
L1-Q1+ Q2-D ------------→ L2-D
(Ⅶ) (Ⅰ-c) (Ⅰ-b)
앞에서 정의한 바와같은 L2는 수소를 제외한 일반식(b-1)의 기, (B-1-a) 또는 일반식(b-2)의 기이다. 화합물(Ⅶ)과 (Ⅰ-c)에서 Q1및 Q2는 알킬화반응 중에 전술한 바와같은 의미를 갖는 일반식(b-1-a) 또는 (b-2)의 2가의 기가 형성되도록 선정한다.
예를들어, 일반식(Ⅰ-b)의 화합물은 Q2가 수소인 일반식(Ⅰ-c)의 피페리딘, 즉 (Ⅰ-c-1)을 일반식(Ⅶ-a)의 시약으로 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
L2-W+HD
Figure kpo00014
(Ⅶ-a) (Ⅰ-c-1)
이밖에 L2가 일반식(b-1-a)의 기로서 이때 T가 T2이고 T2가 O, S, NR3또는 -Z1-C(=X)-Y- 로서 Z1이 O, S 또는 NR5이거나 또는 L2가 일반식(b-2)의 기로서 이때 T1이 T3이고, T3가 -Zr-C(=X)- 또는 직접결합손인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-1-a)와 (Ⅰ-b-1-b) 각각은 일반식(Ⅰ-c-2)의 피페리딘을 일반식(Ⅶ-b)의 시약으로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
화합물(I-c-2)에서, Q2a는 각각 일반식 HT2-CsH2s-
Figure kpo00016
의 기이고, 또 W1은 앞의 W정의에 부가해서 r=0이고, L1이 Het 또는 Ar1인 경우, 저급알킬옥시 또는 저급알킬티오 일수 있다.
L2가 일반식(b-1-a)의 기로서 이때 T가 T4이고, T4가 O, S, NR3또는 -Z-C(=X)-Y1-으로 Y1이 O, S 또는 NR3인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-2)또는 Q2가 일반식 -CSH2S-W의 기인 일반식(Ⅰ-c)의 피페리딘, (Ⅰ-c-3)을 Q1이 일반식 -CrH2r-T4H의 기인 일반식(Ⅶ)의 시약, (Ⅶ-c)으로서 알킬화반응기켜 제조할 수 있다.
L1CrH2r-T4H ＋ W=CSH2S-D
Figure kpo00017
→ L1-CrH2r-T4-CSH2S-D
(Ⅶ-c) (Ⅰ-c-s) (Ⅰ-b-2)
알킬화반응은 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 및 그 유사체등의 방향족탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 및 그 유사체 등의 저급알칸온 ; 2-프로판은, 4-메틸-2-펜탄온 및 그 유사체등의 케톤 ; 1, 4-디옥산, 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸탄 및 그 유사체등의 에테르 ; N, N-디메틸 포름아미드(DMF) ; N, N-디메틸아세트아미드(DMA) ; 디메틸술폭사이드(DMSO) ; 니트로벤젠 ; 1-메틸-2-피롤리돈 ; 및 그 유사체와 같은 유기용매 중에서 편리하게 진행된다. 알카리금속탄산염 또는 중탄산염, 나트륨히드리드와 같은 적당한 염기 또는 N, N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 유기염기를 첨가하여 반응중에 방출된 산을 제거하는데 사용할 수 있다. 어떤 경우에는 요오드염, 바람직하게는 요오드화 알카르금속의 첨가가 적합하다. 온도를 다소 승온시켜 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ-b)의 화합물은 또한 화합물(Ⅰ-c-1)을 -CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 L2H의 화합물인 일반식(Ⅷ) L2-a=C=O의 적합한 카르보닐 화합물로서 환원성 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
L2-a=C=O + (Ⅰ-c-1) ------------→ L2D
(Ⅷ) (Ⅰ-b)
L2가 일반식 L1-CrH2r-NR3-CSH2S-의 기인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-3)은 이와 달리 L가 일반식 HN(R3)-CSH2S-의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-d)을 -CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 L1-CrH2r-H의 화합물인 일반식(Ⅸ) L1-(CrH2r-1)=O의 적합한 카르보닐 화합물로서 환원성 N-알킬화반응시커 제조할 수 있다. 일반식(Ⅰ-b-3)의 화합물은 또한 일반식(Ⅹ)의 아민을 L가 -CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 H-CSH2S-의 기인 일반식 O=(CSH2S-1)-의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-e)로서 환원성 N-알킬화반응시커 제조할 수 있다.
L1(CrH2r-1)=O + HN(R3)-CSH2S-D ---- L1-CrH2r-N(R3)-CSH2S-D
(Ⅸ) (Ⅰ-d) (Ⅰ-b-3)
L1-CrH2r-N(R3)H + O=(CSH2S-1)-D ----- (Ⅰ-b-3)
(Ⅹ) (Ⅰ-e)
이들 환원성 N-알킬화반응은 반응물질의 혼합물을 적당한 반응불활성 유기용매 중에서 공지의 촉매수소화 방법에 따라 촉매수소화 반응시켜 편리하게 진행시킬 수 있다. 반응혼합물은 반응속도를 촉진시키기 위해서 교반 및 또는 가열할 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물 ; 에탄올, 메탄올, 2-프로판올 및 그 유사체등의 저급알칸올 ; 1, 4-디옥산 및 그 유사체등의 고리화 에테르 ; 트리클로로메탄 및 그 유사체등의 할로겐화 탄화수소 ; N, N-디메틸포름아미드 ; 디메틸술폭시드 및 그 유사체와 이같은 용매 2개 또는 그이상의 혼합물을 들수 있다. 용어 “공지된 촉매수소화 방법”은 반응이 목탄부착 팔라듐, 목탄부착 백금 및 그 유사체와 같은 적합한 촉매 존재하의 수소기류 중에서 진행됨을 의미한다. 반응물질 및 반응생성물 중의 필요로 하지 않는 특정 기능기의 가수화반응이 추가로 진행되는 것을 방지하기 위해서 반응혼합물에 티오펜 및 그 유사체등의 적합한 촉매독을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
L이 일반식(b-1-a)의 기이고, 이때 T가 Z1-C(=X2)-NH-이고 Z1이 앞의 정의와 동일하고, 또 X2가 O 또 S인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-4)는 일반적으로 일반식(Ⅰ-f)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 일반식(Ⅸ)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00018
L2가 일반식(b-1-a)의 기이고, T가 -NH-C(=X2)-Y1-이며, Y1이 앞의 정의와 같은 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-5-a)와 가 일반식(b-1-a)의 기이고, T가 -NH-C(=X2)-이며, 또 S가 O인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-5-b)와 L2가 일반식(b-2)의 기이고, T1이 -NH-C(X2)-인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-5-c)는 일반식(ⅩⅡ)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 일반식(Ⅰ-c-4), (Ⅰ-c-1) 및 (Ⅰ-c-5)와 각각 반응시커 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
화합물(ⅩⅠ)과 (Ⅰ-f)의 반응과 화합물(ⅩⅡ)와 화합물(Ⅰ-c-4), (Ⅰ-c-1) 및 (Ⅰ-c-5) 각각의 반응은 벤젠등의 탄화수소 ; 아세톤등의 케톤 ; 디클로로메탄 ; 트리클로로메탄등의 할로겐화 탄화수소 ; 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르 ; 및 그 유사체와 같은 적합한 반응불활성 용매 중에서 진행시킬 수 있다. 온도를 승온시켜 반응속도를 촉진시키는 것이 적합하다. L2가 일반식(b-1-a)의 기이고, T가 -C(=X2)-Y1-인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-6-a)과 L2가 일반식(b-1-a)의 기이고, S가 O 또는 T가 일반식 -C(=X2)-의 기인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-6-b)가 L2가 일반식(b-2)의 기이고, T1이 -C(=X2)-인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-6-c)는 일반식(Ⅰ-c-4), (Ⅰ-c-1) 및 (Ⅰ-c-5)의 피페리딘 각각을 일반식(ⅩⅢ)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
화합물(ⅩⅢ)과 화합물(Ⅰ-c-4), (Ⅰ-c-1) 및 (Ⅰ-c-5) 각각과의 반응은 일반적으로 공지된 에스테르화 반응방법 또는 아미드화 반응방법에 따라 진행시킬 수 있다. 예를들어, 카르복실산을 무수물 또는 카르복실산 할로겐화물 등의 반응유도체로 전환시키고, 이어 화합물(Ⅰ-c-4), (Ⅰ-c-1) 또는 (Ⅰ-c-5)와 반응시키거나 ; 또는 화합물(ⅩⅢ)을 디시클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 및 그 유사체등과 같이 적합한 아미드 또는 에스테르 형성 가능 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 이들 반응은 테트라히드로푸란 등의 에테르 ; 디클로로메탄, 트리클로로메탄등의 할로겐화 탄화수소 ; 또는 N, N-디메틸포름아미드등의 비양자성 극성용매와 같은 적합한 용매중에서 가장 편리하게 진행시킬수 있다. N, N-디에틸에탄아민등의 염기를 첨가해 주는 것이 적합할 수 있다.
L2가 일반식(B-1-a)의 기이고, T가 -Z1-C(=X)-Y1-인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-7-a)과 L2가 일반식(B-1-a)의 기이고, S가 O 또 T가 -Z1-(C=X)-인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물(Ⅰ-b-7-a)과 L2가 일반식(b-2)의 기이고, T1이 -Z1-C(=X)-인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-b-7-c)은 또한 화합물(ⅩⅠ)을 적합한 발생시약 존재하에서 화합물(Ⅰ-c-4), (Ⅰ-c-1) 및 (Ⅰ-c-5)와 각각 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
적합한
Figure kpo00022
발생시약의 예로는 1, 1'-티오카르보닐비스 [1H-이미다졸], 1, 1'-카르보닐비스[1H-이미다졸], 이염화카르본산, 이염화카르본티오산, 우레아, 티오우레아, 트리클로로아세틸클로라이드, 및 그 유사체를 들수 있다. 화합물(ⅩⅠ)과 화합물(Ⅰc-4), (Ⅰ-c-1) 또는 (Ⅰc-5) 각각과의 반응은 벤젠, 메틸벤젠등의 탄화수소 ; 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란등의 에테르 ; 티클로로메탄, 트리클로로메탄과 그 유사체등의 할로겐화 탄화수소와 같은 적합한 용매중에서 편리하게 진행시킬수 있다. 알카리금속탄산염 또는 중탄산염과 같은 염기의 첨가 또는 N, N-디에틸에탄아민과 그 유사체등의 유리염기의 첨가가 적합할 수 있다.
L2가 일반식(b-1)의 기이고, S가 2 내지 6포함 정수인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-g)는 일반식(ⅩⅣ)의 적합한 알켄을 일반식(Ⅰ-c-1)의 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
L2가 일반식 L1CrH2r-T-CS'-2H2S'-4-CH(Y1H)-CH2-이고, s'가 2 내지 6포함 정수인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, (Ⅰ-h)는 또한 일반식(ⅩⅤ)의 시약을 일반식(Ⅰ-c-1)의 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00024
화합물(ⅩⅣ)와 (Ⅰ-c-1)의 반응과 화합물(ⅩⅤ)와 (Ⅰ-c-1)의 반응은 교반시키고 또 필요한 경우 반응물질과 함께 가열시켜 진행시킬 수 있다. 이들 반응은 2-프로판온, 4-메틸-2-프로판온등의 알칸온 ; 테트라히드로푸란 1, 1'-옥시비스에탄등의 에레트 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올등의 알콜 ; N, N-디메틸포름아미드 ; N, N-디메틸아세트아미드와 그 유사체와 같은 적합한 용매중에서 진행시킬 수 있다.
“-저급알켄일 2”기, 상응“-저급알칸디일-”기 및 C2S'-2H2S'-4의 기는 전술한 바와같은 -CSH2S-기의 치환을 함유할수도 있음을 쉽게 알수 있다.
L1이 Het인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-i)은 또한 본 기술분야에 공지된 고리계 화합물의 제조방법이나 또는 이의 유사방법에 따라 제조할 수 있다. 각종의 이같은 고리화방법에 대해 다음에 기술한다.
이들 고리화반응 기재중에 사용된 2가의 기 K는 다음 일반식(d-1) 또는 (d-2)를 의미하며 ;
-CrH2r-T-CSH2S-(d-1) 또는
Figure kpo00025
또 이들 고리화반응 기재중에 사용된 일반식(e-1), (e-2), (e-4), (e-5), (e-6) 및 (e-7)의 기들은 다음과 같이 표시된다.
Figure kpo00026
상기에서, X2는 앞에서의 정의와 동일하고 ; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 각각 독립해서 전술한 일반식(e-1) 내지 (e-7)기들의 임의 치환체이고, 또 일반식(e-1), (e-5) 또는 (e-6)의 기가 R11, R17, R18또는 R19함유 질소 또는 탄소에 의해 CSH2S에 연결되는 경우, 이들 R11, R17, R18또는 R19는 부재하며 ; 또 각각 독립해서 임의 치환된 2가기인 G1, G2, G3, G4및 G5는 이들이 부착되는 5원-또는 6원 헤테로시클고리와 결합해서 두고리 Het계를 형성할 수 있도록 선정된다.
예를 들어, Het가 임의 치환된 이미다졸일기인 일반식(Ⅰ-i)의 화합물, (Ⅰ-i-1)은 일반식(ⅩⅥ)의 적합한 N-(2, 2-디저급알킬옥시에틸) 이미드아미드 유도체를 고리화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00027
상기에서, R21, R22및 R23은 각각 독립해서 이미다졸 고리의 임의 치환기이다.
이들 고리화반응은 염산, 브롬산 및 그 유사산과 같은 적합한 산존재하의 적합한 용매중에서 편리하게 진행시킬수 있다. 온도를 다소 승온시켜 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
Het가 임의 치환된 경우에 따라 5원-또는 6원 헤테로고리 또는 카르보시클고리와 융합된 티아졸일기인 일반식(Ⅰ-i)의 화합물은 경우에 따라 각종 고리화반응을 시켜 일반식(Ⅰ-i-2) 또는 (Ⅰ-i-3)의로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00028
상기에서 R24, R25, R26및 R27은 각각 독립해서 이들 티아졸릴 고리의 임의 치환체이거나 ; 또는 일반식(Ⅰ-i-2)의 화합물 중에서 티아졸일 고리가 5원-또는 6원 헤테로 고리 또는 카르보시클 고리와 융합되는 경우, R24와 R25는 함께 합쳐서 일반식 G3의 2가지를 형성할 수 있다.
이외에도 Het가 일반식(e-1)의 기인 경우, 이들 Het는 다음 중간체(ⅩⅩⅠ)를 우레아, 티오우레아, 1, 1'-카르보닐비스[1H-이미다졸], 지급알킬카르보노할리데이트, 포스겐, 티오포스겐, 트리클로로메틸 카르보노할리데이트 및 그 유사체등의
Figure kpo00029
발생시약과 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00030
R11이 수소인 일반식(Ⅰ-i-4)의 화합물은 이밖에도 다음 일반식 (ⅩⅩⅡ)의 중간체를 고리화반응시켜 제조할 수 있으며, 또 중간체(ⅩⅩⅡ)는 시약(ⅩⅩⅢ)을 아민(ⅩⅩⅣ)과 반응시켜 자체내에서 제조할 수 있다.
Figure kpo00031
화합물(ⅩⅩⅠ)과
Figure kpo00032
발생시약과의 반응 및 화합물(ⅩⅩⅡ)의 고리화반응은 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란등의 에테르 ; 티클로로메탄, 트리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 벤젠, 메틸벤젠등의 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올등의 알콜 ; 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온등의 케톤 ; N, N-디메틸포름아미드 ; N, N-디메틸아세트아아미드와 같은 적합한 용매 또는 이같은 용매혼합물 중에서 경우에 따라서는 N, N-디에틸에탄아민, 알카리 또는 알카리토금속 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 존재하에서 편리하게 진행시킬 수 있다. 반응속도를 촉진시키기 위해서 반응혼합물을 가열해주는 것이 적합한 경우도 있다.
이밖에 Het가 일반식(e-2)의 기인 경우, 이 Het는 중간체(ⅩⅩⅤ)를 산(ⅩⅩⅥ) 또는 이의 적합한 기능유도체와 고리화 반응시켜 일반식(ⅩⅩⅦ)의 화합물 제조함으로서 수득할 수 있다. 이와 달리 중간체(ⅩⅩⅦ)을 일반식(ⅩⅩⅧ)의 방항족 아미노산 또는 방항족 아미노산 또는 방항족 티오산과 축합시켜 화합물(Ⅰ-i-5)을 제조함으로서 수득할 수도 있다.
Figure kpo00033
화합물(ⅩⅩⅤ)와 (ⅩⅩⅥ)의 반응 및 화합물(ⅩⅩⅦ)과 (ⅩⅩⅧ)의 반응은 벤젠, 메틸벤젠등의 탄화수소 ; 알콜; 물과 같은 적합한 반응불활성용매 중에서 진행시킬수 있다. 경우에 따라서는 반응시간을 줄이기 위해서 보다 고온을 사용하는 것이 적합할 수도 있다.
Het가 일반식(e-3)의 기이고, R14가 수소 ; 또는 R15가 일반식 R15-a-CH2-인 경우, 이 Het는 화합물(ⅩⅩⅣ)을 적합한 아세틸렌 유도체(ⅩⅩⅩ)와 반응시켜 일반식(Ⅰ-i-6)의 화합물을 제조함으로서 수득할 수 있다.
이밖에도, Het가 일반식(e-3)의 기인 경우, 이 Het가 화합물(ⅩⅩⅨ)을 일반식(ⅩⅩⅩⅠ)의 케톤과 반응시켜 일반식(Ⅰ-i-7)의 화합물을 제조함으로서 수득할 수 있다.
Figure kpo00034
화합물(ⅩⅩⅨ)와 (ⅩⅩⅩ)의 반응은 메탄올, 에탄올 등의 알콜과 같은 적합한 용매중에서 진행시킬수 있는 반면 화합물(ⅩⅩⅨ)와 (ⅩⅩⅩⅠ)의 반응은 에탄디오산 및 그 유사체와 같은 유기산 존재하의 적합한 용매중에서 바람직하게 진행시킬수 있다. 온도를 승온시킴으로서 또한 반응시간을 단축시킬 수 있다.
이밖에, Het가 일반식(e-4)의 기인 경우, 이 Het는 시약(ⅩⅩⅩⅡ)을 중간체(ⅩⅩⅩⅢ)과 축합시켜서 화합물(Ⅰ-i-8)을 제조함으로서 수득할 수 있다.
Figure kpo00035
Het가 G3함유 고리에 의해 K와 연결되고 2-메르캅토 치환기를 갖는 일반식(e-5)의 기인 경우애, 이 Het는 중간체(ⅩⅩⅩⅡ)를 CS2와 고리화반응시켜 화합물(Ⅰ-i-9)을 제조하는 도중에 형성시킬 수 있다.
Figure kpo00036
Het가 G4함유 고리 또는 이미다졸 고리에 의하여 K와 연결되는 일반식(e-6)의 기인 경우에, 이 Het는 시약(ⅩⅩⅩⅤ)을 중간체(ⅩⅩⅩⅥ)와 축합반응시키거나 또는 중간체(ⅩⅩⅩⅦ)의 탈황고리화 반응시켜 화합물(Ⅰ-i-10) 또는 (Ⅰ-i-11)을 각각 제조함으로서 수득할 수 있다.
Figure kpo00037
화합물(ⅩⅩⅩⅡ)와 (ⅩⅩⅩⅢ)의 반응, 화합물(ⅩⅩⅩⅣ)와 CS2의 반응 및 화합물(ⅩⅩⅩⅤ)와 (ⅩⅩⅩⅥ)의 반응은 화합물(Ⅰ-i-4)의 제법에서 상술된 용매중 하나와 같은 적합한 반응불활성용매 중에서 경우에 따라서는 화합물(Ⅰ-i-4)의 제법에서 또한 기술된 염기중 하나와 같은 적합한 염기 존재하에서 편리하게 진행시킬 수 있다 ; 반응속도를 촉진시키기 위해 보다 고온을 사용할 수도 있다.
화합물(ⅩⅩⅩⅦ)의 탈황고리화반응은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 그 유사체등의 저급알칸올과 같은 적합한 반응불활성용매 중에서 화합물(ⅩⅩⅩⅦ)을 적합한 알킬할라이드, 바람직하게는 요오드메탄과 반응시켜 진행시킬수 있다. 이와 달리, 이 탈황고리화반응은 화합물(ⅩⅩⅩⅦ)을 공지방법에 따른 적합한 용매중에서 적합한 금속산화물 또는 금속염과 반응시켜 진행시킬수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 화합물(ⅩⅩⅩⅦ)을 HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, Pbo 또는 Pb(OAc)2와 같은 적합한 Hg(Ⅱ) 또는 Pb(Ⅱ) 산화물 또는 염과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다. 경우에 따라서는 반응혼합물에 소량의 유황을 추가해주는 것이 적합할 경우도 있다. 또 메린디이민, 특히 N, N'-메탄테트라일비스 [시클로헥산아민]을 탈고리화제로 사용할 수도 있다.
Het가 일반식(e-7)의 기인 경우, Het는 화합물(ⅩⅩⅩⅢ)으로 부터 화합물(Ⅰ-i-4)을 제조하는 방법으로 앞에서 기술한 동일 제법에 따라 중간체(ⅩⅩⅩⅧ)를
Figure kpo00038
발생시약으로 축합 반응시키는 과정에서 생성된다.
Figure kpo00039
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 또한 공지된 기능과 전환방법에 따라 상호전환시킬 수 있다. 몇가지 전환 실예를 다음에 기술한다.
-B-가 -S-인 일반식(Ⅰ)의 화합물인 테트라히드로푸란, 1, 1'-옥시비스 에탄등의 에테르 ; 벤젠등의 탄화수소 ; 디클로로메탄, 트리클로로메탄등의 할로겐화 탄화수소 ; 와 그 유사체와 같은 적합한 용매중에서 과요오드산칼륨 ; 3-클로로벤젠카르퍼옥소산, 과산화수소등의 과산화물 ; 및 그 유사체와 같은 적합한 산화제로 산화반응시켜, 이들 화합물을 -B-가 -SO- 또는 -SO2-인 일반식(Ⅰ)의 상응 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들 예에서, 술피닐기가 필요한 경우, 산화반응은 대략 1당량의 산화제와 함께 저온으로 반응을 진행시키는 것이 바람직하고, 술포닐기가 필요한 경우에는 산화반응을 과잉량의 산화제와 함께 실온 또는 승온상태에서 진행시키는 것이 바람직하다.
니트로 치환기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이들 화합물을 목탄부착 팔라듐, 목탄부착 백금, 라니닉켈 및 그 유사촉매와 같은 적당량의 촉매 존재하의 수소 함유 매질중에서 교반시키고 또 필요한 경우 가열시켜서 이의 상응아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 및 그 유사체와 같은 알콜을 들수 있다.
유사한 방법에 따라, 시아노 치환기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 아미노메틸기 함유 상응 화합물로 전환시킬수 있다.
히드록시 치환기를 갖는 일반식(Ⅰ) 의 화합물은 이들 화합물을 티오닐클로라이드, 포스포릴클로라이드삼염화인, 오염화인, 티오닐브로마이드, 삼브롬화인 및 그 유사체등의 적합한 할로겐화제와 반응시키는등의 공지된 할로겐화 방법에 따라 상응 할로화합물로 전환시킬 수 있다.
에스테르기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이들 화합물을 알카르수용액 또는 산수용액으로 처리하는 등의 공지된 비누화방법에 따라 상응 카르복실산으로 전환시킬수 있다.
티옥소기로 치환된 Het를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이들 티옥소 함유 화합물을 메탄올, 에탄올 및 그 유사체와 같은 유기용매와 혼합시킬 수 있는 알카리금속 히드록사이드 수용액 등의 적합한 알카리 매질 내에서 과산화수소등의 과산화물과 반응시키는 공지방법에 따라 상응옥소 화합물로 전환시킬 수 있다.
불포화 Het를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이들 화합물을 목탄부착 백금, 목탄부착 팔라듐 및 그 유사촉매와 같은 적합한 촉매 존재하에서 수소화 반응시키는 공지 환원방법에 따라 상응 포화 화합물로 전환시킬 수 있다. 아릴기상에서 치환된 할로원자는 이들 출발 화합물을 목탄부착 팔라듐 및 그 유사촉매등의 적합한 촉매 존재 및 수소 기류하의 적합한 용매중에서 교반하고, 필요한 경우 가열시키는 공지된 가수소화 분해반응에 의해 수소로 치환시킬수 있다. 이 할로원자는 또한 이들 출발 할로화합물을 적합한 알콜 또는 티오알콜 또는 바람직하게는 적합한 용매중에서 알카리-또는 알카리토금속염 또는 적합한 알콜 또는 티오알콜과 반응시켜 저급알킬옥시 또는 저급알킬티오 치환기로 치환시킬 수 있다.
아릴상에서 치환된 저급알킬옥시 및 저급알킬티오기는 이들 화합물을 염산수용액 또는 브롬산수용액 등의 산성수용액 중에서 처리해서 상응 히드록시 또는 티올기로 전환시킬 수 있다.
NR1, NR3, NR4또는 NR5가 NH인 경우 또는 Ar1, Ar2또는 Het가 아미노기로 치환된 경우와 같이 아미노기 또는 아미노기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 이들 아미노기 또는 아미노기의 수소원자는 N-알킬화, 환원성 N-알킬화, 아실화 및 기타 유사방법과 같은 공지방법에 따라 적합한 치환기로 치환시킬 수 있다. 이같은 각종 방법에 대해 이후 보다 상세히 설명한다.
예를 들어, 출발화합물을 앞의 화합물(Ⅶ)과 (Ⅰ-c)의 N-알킬화반응에서 상술한 방법에 따라 적합한 알킬화제와 반응시키거나 ; 또는 출발화합물을 앞의 화합물(Ⅰ-c-1)과 (Ⅷ), 화합물(Ⅰ-d)과 (Ⅸ) 및 화합물(Ⅰ-e)과 (Ⅹ)의 환원성 N-알킬화반응에서 상술한 환원성 N-알킬화 방법에 따라 적합한 카르보닐 화합물과 반응시켜서 저급알킬기 또는 치환된 저급알킬기를 도입할 수 있다.
저급알킬카르보닐, Ar2-카르보닐 및 그 유사기들은 출발아민을 적합한 카르복실산 ; 또는 산할라이드, 산무수물 및 그 유사체와 같은 이들 유도체와 반응시켜 도입할 수 있다. 저급알킬옥시카르보닐기와 Ar2-옥시카르보닐기는 출발 아민 화합물을 에틸 카르보노할리데이트, 페닐메틸 카르보노할리데이트 및 그 유사체등의 적합한 카라보노할리데이트와 반응시켜 도입할 수 있다.
Ar2-NH-CO, Ar2-NH-CS, (저급알킬아미노)-CO-, (저급알킬아미노)-CS-, 및 그 유사기들은 출발아민을 앞의 화합물(Ⅰ-b-4), (Ⅰ-b-5-a), (Ⅰ-b-5-b) 및 (Ⅰ-b-5-c)의 제법에서 기술한 방법에 따라 적합한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 편리하게 도입할 수 있다.
치환된 질소원자를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 N-H기 형성을 위한 공지방법에 따라 질소가 수소원자를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 상응 화합물로 전환시킬 수 있다.
1. 출발화합물을 적합한 용매중의 목탄부착 팔라듐, 목탄부착 백금등의 적합한 촉매 존재하에서 수소로 처리해서 질소를 Ar2-CH2로서 치환하는 방법 ; 또는
2. 출발화합물을 바람직하게는 페놀, 메톡시벤젠 및 그 유사체와 같은 촉매 존재하의 산성수용액으로 처리해서 질소를 저급알킬술포닐 및 Ar2-술포닐등의 술포닐기로 치환하는 방법 ; 또는
3. 출발화합물을 알카리금속 용액등의 염기성 수용액으로 처리해서 질소원자를 Ar2-카르보닐기로 치환하는 방법 ; 또는
4. 출발화합물을 산성 또는 염기성 수용액으로 경우에 따라서는 유기용매와 혼합처리해서 질소를 저급알킬옥시카르보닐 또는 Ar2-옥시카르보닐로 치환하거나 또는 출발물질을 적합한 용매 중에서 촉매적으로 수소화반응시켜 질소원자를 Ar2-옥시카르보닐로 치환하는 방법.
Ar2-CH2-기로 치환된 질소원자를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이들 화합물을 적합한 용매존재하 또 필요하다면 적합한 염기 존재하에서 저급알킬 카르보노할리데이트로 처리해서 질소원자락 저급알킬옥시카르보닐로 치환된 상응화합물로 전환시킬 수 있다.
메르캅토기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발 아미노화합물을 N, N'-메탄테트일비스[시클로헥산아민]존재하에서 CS2와 반응시켜 상응 이소티오시안에이토 함유 화합물로 전환시킬수 있다.
-CH2-C(=O)-편을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발화합물을 할로겐으로 처리하는 등의 공지된 할로겐화 방법에 따라 -CH(할로)-C(=O)-편을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 상응 화합물로 전환시킬수 있다.
전술한 모든 제법 및 후술되는 모든 제법에서의 반응생성물은 반응혼합물로부터 분리할 수 있으며 또 필요한 경우에는 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 방법에 따라 더 정제할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기특성을 갖고 있으며, 결과적으로 이들 화합물은 염산, 브롬산 및 그 유사체 등의 할로겐화수소산과 황산, 질산, 인산 및 그 유사산등의 무기산 ; 과 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부렌디산, (E)-2-부렌디산, 2-히드록시부탄디산, 2, 3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1, 2, 3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술포산, 벤젠술포산4-메틸벤젠술포산, 시클로헥실술팜산, 20히드록시벤조산의 치료활성비독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 반대로 이들 염형태는 알카리로 처리해서 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.
전술한 제법에서의 일부 중간체 및 출발물질은 산 또는 유사화합물의 공지제법에 따라 제조할 수 있는 공지화합물이며 또 일부는 신규 화합믈이다. 이들의 각종 제조방법은 다음에서 보다 상세히 기술하낟.
B가 CH2, X1이 NH 또 W가 저급알킬옥시인 일반식(Ⅱ)의 중간체, (Ⅱ-a)는 일반식(ⅩⅩⅩⅨ)의 시아노메틸) 피레리딘을 염산등의 산존재하에서, 메탄올, 에탄올 및 그 유사체등의 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00040
일반식(Ⅳ)의 중간체는 적합한 4-피페리딘온을 환원반응시키고, 또 필요하다면 수득된 알콜을 티오닐클로라이드, 메틸술포닐클로라이드 및 그 유사체와 반응시켜 적합한 이탈기를 도입하는 등의 적합한 공지의 기전환 방법에 따라 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 중간체는 적합한 두고리 축합 이미다졸 유도체를 피리디늄 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00041
일반식(VII)의 중간체는 미합중국특허 제4,335,127호, 동 제4,342,870호 및 유럽특허 제0,070,053호에 기술된 공지방법에 따라 편리하게 제조할 수 있다.
일반식(I)으로 부터 본 발명 화합물은 그 구조상에 몇개의 비대칭 탄소원자를 갖게 된다는 것들 쉽게 알수 있다. 이들 비대칭 중심의 각각은 R-배열 및 S-배열로 존재하게 되며, 이 R-및 S-명명법은 R.S. Cahn, C. Ingold 및 V. Prelog 등의 Angew. Chem, Int. Ed. Engl. 5,385, 511 (1966)에 기술한 법칙에 따랐다.
일반식(I)화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 공지방법을 사용해서 수득할 수 있다. 부분입체 이성질체는 선별결정화 방법 ; 및 역류분배법등의 크로마토그래피방법 ; 과 같은 물리적 분리법에 분리할 수 있으며, 또 대장체들은 광학적 활성산과 이들 대장체의 부분입체 이성체염을 선별결정화시켜 분리시킬 수 있다.
순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응을 입체 특이적으로 진행시킨다는 조건하에서 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 제조할 수도 있다.
시스 및 트랜스 부분입체 라세미체들은 본 기술분야에 숙련된 자들에게 공지된 방법을 사용해서 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)의 이들 광학적 이성체로 더 분리할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 본래 본 발명 범주내에 포함되는 것이다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 이에 한정하려는 의도가 아님을 밝혀둔다. 별도 언급이 없는 한에는 모든 부는 중량을 기준으로 한 것이다.
A. 중간체의 제조
[실시예 1]
76부의 2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메틸]-1-(3-피리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸과 360부 메틸 벤젠의 교반혼합물에 41부의 에틸카르보노클로리데이트를 적가한다. 적가종료후 교반을 환류 온도에서 2시간 동안 계속한다. 또다른 5부의 에틸카르보노클로리데이트를 적가한다. 적가종료후 교반을 환류온도에서 2시간 동안 계속한다. 냉각후 유기층을 탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조 여과후에 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄 및 메탄올(90 : 10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상에서 여과하여 정제한다. 순수한 부획을 수거하고, 또 용리제를 증발시켜 35.6부(50%)의 에틸4-[[1-(3-피리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-피페리딘 카르복실레이트를 수득한다(57).
동일제법을 따르고, 또 동일당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
메틸 4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트(58) ;
에틸 4-[[1-(2-티에틸메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 모노히드로클로라이드 ; 융점 178.7℃(59) ;
메틸 4-[[1-(4-티아졸릴메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 모노히드로클로라이드 ; 융점 197.4내지 192.2℃(60) ;
잔유물로서 에틸 4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트(61) ; 잔유물로서 에틸 4-[[3-(2-티에닐메틸)-3H-이미다조 [4,5-b]-2-일]메틸]-1-피페리딘카르복시레이트(62) ; 와
에틸 4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트(63).
[실시예 2]
68부의 에틸 4-[[1-(2-티에닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 모노히드클로라이드, 95부의 수산화칼륨, 800부의 2-프로판올과 10부의 물의 혼합물을 6시간 동안 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증가시키고, 또 물을 잔유물에 첨가한다. 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄 중에서 결정화한다. 생성물을 여과 분리후 건조시켜 27부(49%)의 2-(4-피페리딘일메틸)-1-(2-티에닐메틸)-1H-벤조이미다졸을 수득한다 ; 융점 117.4℃ (64).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
(1-(2-푸란일메틸)-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸(E)-2-부텐디오에이드(2:3) ; 융점 219.6℃ (65) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-(4-피페리딘일옥시)-3H-벤제이미다졸 디히드로클로나이드 ; 융점 145.2℃ (66) ;
잔유물로서 2-(4-피페리딘일메틸)-1-(3-피리딘메틸)-1H-벤조이미다졸(67) ;
3-(2-푸란일메틸)-2-(4-피페리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 에탄디오에이트(2:3), 1 수화물 ; 융점 136.7℃ (68) ;
2-(4-피페리딘일메틸)-3-(2-티에틸메틸)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘(E)-2-부텐디오에이트 (2:3) ; 융점 209.6℃ (69) ;
시스-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-[(3-메틸-4-피페리딘일) 옥시]-1H-벤조이미다졸 모노히드로클로라이드, 1수화물 ; 융점 143.7℃ (70) ; 과
트랜스-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-(3-메틸-4-피페리딘일) 옥시]-1H-벤조의미다졸 디히드로클로라이드 ; 융점 111.6℃ (71).
[실시예 3]
2부의에틸[[1-(4-티아졸릴메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트와 30부의 48%브롬산 용액의 혼합물을 15분간 교반환류시킨다. 반응혼합물을 증발시킨다. 오일상 잔류물을 에탄올과 2-프로판온 혼합물중에서 결정화하여 2부의 2-(4-피페리딘일메틸)-1-(4-티아졸일메틸)-1H-벤조이미다졸 트리히드로브로마이드를 수득한다 ; 융점 208.3 내지 226.3℃ (72).
[실시예 4]
72부의 1-(3-푸란일메틸)-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸과 324부 메틸벤젠의 교반혼합물에 환류온도에서 25.5부의 에틸 카르보노클로리데이트를 적가한다. 적가종료후 교반을 환류온도에서 2시간 동안 계속한다. 냉각후 이 혼합물을 5% 수산화 나트륨용액으로 2회, 물로 1회 세척하고, 건조 여과한후 증발시킨다. 이때 잔유물을 560부의 2-프로판올, 69.9부의 수산화나트륨 및 6부물과 함께 22시간동안 교반환류시킨다. 전체용액을 냉각하고, 또 증발시킨다. 잔유물을 물로 취한다. 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 추출혼합액을 물로 2회 세척해서 건조 여과 후 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄 (90 : 10 : 1 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고, 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판온 중에서 교반한다. 생성물을 여과 분리하고, 또 건조시켜 28.0부(49.8%)의 1-(3-푸란일메틸)-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸을 수득한다 ; 융점 180℃(73).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
1-[(5-메틸-2-푸란일)메틸]-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸 ; 융점 90℃(74).
[실시예 5]
10.2부의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[(4-피페리딘일) 티오]-1H-벤조이미다졸, 3.1부의 N,N-디에틸에탄아민과 130부의 디클로로메탄의 교반혼합물에 65부 디클로로메탄에 5.12부의(페닐메틸)카르보노클로리데이트를 용해시킨 용액을 적한다. 적가종료후 교반을 실온에서 1시간동안 계속한다. 반응혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 여과후에 증발시켜 14.3부의(페닐메틸) 4-[[1-[(4-플루오로페닐)-메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]티오]-1-피페리딘카르복실레이트를 잔유물로 수득한다(75).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
(페닐메틸 4-[[1-[(4-플루오로페닐)-메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]술포닐]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 147.3℃ (76) ; 와
1-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-(4-피페리딘일술포닐)-1H-벤조이미다졸 ; 융점 133.5℃ (77)
[실시예 6]
22.3부의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-5-메톡시-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸 디히드로클로라이드 1수화물을 75부의 48%브롬산 수용액에 용해한 용액을 18시간 동안 교반 환류시킨다. 전체용액을 다소 냉각후 증발시킨다. 잔유물을 물에 용해한다. 이 용액을 수산화암모늄 용액으로 처리한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 3회 추출한다. 혼합유기층을 물로 세척하고 건조여과한후 증발시켜서 15.7부(92%)의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸-5-올을 수득한다 ; 융점 210℃(78).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-(4-피페리딘일옥시)-1H-벤조이미다졸-6-올 (79).
[실시예 7]
19.9부의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸 디히드로클로라이드, 12.2부의 N,N-디에틸에탄아민과 65부의 디클로로메탄의 교반혼합물에 130부 디클로로메탄중에 6.5부의 2-푸란아세트산 및 20.6부의 N,N-메탄테트라일비스 [시클로헥산아민]을 용해시킨 용액을 첨가한다. 전체용액을 실온에서 2내지 3일간 교반한다. 교반혼합물을 여과하고 또 여과액을 물에 부어넣는다. 유기상을 분리해서 건조 여과후에 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 1,1'-옥시비스에탄중에서 결정화한다. 생성물을 여과 분리한후 건조해서 5.3부(25%)의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]옥시]-1-[2-(2-푸란일) 아세틸피페리딘일 수득한다 ; 융점 128.7℃ (80).
[실시예 8]
2부의 폴리(옥시메틸렌), 3.5부의 1-[(4-메틸페닐) 메틸]-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸, 1부의 4%티오펜-에탄올 용액 및 120부 메탄올의 혼합물을 50℃상압하에서 2부의 10%목탄부착 팔라듐 촉매와 함께 수소화 반응시킨다. 계산양 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다.
잔유물로서 취하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조 여과한후에 증발시킨다. 잔유물을 에탄올 중에서 (E)-2-부텐디오에이트로 전환시킨다.
염을 여과 분리한후 건조시켜 3부(53.6%)의 1-[(4-메틸페닐) 메틸]-2-[(1-메틸-4-피페리딘일)메틸]-1H-벤조이미다졸(E)-2-부텐디오에이트(2:3)를 수득한다 ; 융점 188.9℃ (81).
유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00042
Figure kpo00043
* : (E)-2-부텐디오에이트염(2 : 3)
** : 에탄디오에이트(1 : 2)염 1 수화물
*** : 에탄디오에이트(1 : 2)
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]-메틸]-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘 ; 융점 115.9℃(100).
[실시예 9]
7.9부의 3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-(4-피레리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 디히드로클로라이드 5.3부의 탄산나트륨과 120부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 수분리기를 사용해서 15준간 교반 환류시킨다. 3.2부의 2-에텐일피리딘을 환류 온도에서 적가하고, 또 수분리기를 사용해서 교반을 환류 온도로 3시간 동안 계속한다. 이어 여기에 3.2부의 2-에텐일피리딘을 첨가하고 또 수분리기를 사용 전체용액을 19시간 30분간 교반 환류시킨다. 냉각후 염을 여과 분리해서 여과액을 물로 세척하고 건조 여과 후 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판온중에서 에탄디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과 분리하여 에탄올 및 2-프로판은 혼합물중에서 결정화시켜 2.5부(17%)의 3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[2-[2-(2-피리딘일) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-3H-이미다조[4,5-b] 피리메 에탄디오. 에이트(1 : 3)를 수득한다 ; 융점 143.1℃ (101).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]-2-부탄온에탄디오에이트(2 : 5) ; 융점 163.4℃(102) ; 와
1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(2-피리딘일) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이디마졸 에탄디오에이트 (1 : 3) 1수화물 ; 융점 138.3℃ (103).
[실시예 10]
8.5부의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[(4-피페리딘일) 티오]-1H-벤조이미다졸과 120부 메탄올의 교반혼합물에 1.8부의 가스상 옥시란 기포를 통해준다.
교반을 실온에서 1야간 계속한다. 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판온 중에서 에탄디오에이트로 전환시킨다. 염을 여과 분리한후 건조시켜 5.5부(48%)의 4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 티오]-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 : 1)을 수득한다 ; 융점 165.2℃ (104).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 옥시]-1-피페리딘에탄올(E)-2-부텐디오에이트(2 : 3) ; 융점 156.1℃ (105) ;
4-[(1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄올 ; 융점 112.2℃ (106) ;
4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄올 ; 융점 135.6℃ (107) ;
4-[[1-(2-푸란일메틸-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸-1-피페리딘에탄올 (108) ;
4-[[1-(4-티아졸일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(2 : 5) ; 융점 123.5 내지 137.8℃ (109) ;
4-[[1-(4-메톡시페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 : 2) ; 융점 148.5℃(110) ;
4-[[3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄올(E)-2-부텐디오에이트(2 : 3) ; 융점 151.0℃(111) ;
4-[[1-(페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄올 ; 융점 136.9℃(112) ;
4-[[1-(4-메틸페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 : 2) ; 융점 167.7℃(113) ;
4-[[3-(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일] 메틸]-α-[(1-나프탈렌일옥시) 메틸]-1-피페리딘에탄올(E)-2-부텐디오에이트(2 : 3) ; 융점144.7℃(114) ;
4-[[3-(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일] 메틸-1-피페리딘에탄올 ; 융점 116.8℃(115) : 과
4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-α-[(2-나프탈렌일옥시)메틸]-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 : 2) ; 융점152.9℃(116).
[실시예 11]
7.9부의 3-[(4-플루오로페닐메틸)-2-(4-피페리딘일메틸-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 디히드로클로라이드, 8.5부의 탄산나트륨과 120부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 수분리기를 사용해서 30분간 교반 환류시킨다. 7.8부의 2-티오펜 에탄올 메탄술폰에이트(에스테르)를 첨가하고, 또 전체용액을 수분리기를 사용 4시간 동안 교반 환류시킨다. 냉각 후 염을 분리하고 4-메틸-2-펜탄온으로 세척한 후 여과액을 물로 세척한다. 유기층을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올 및 2-프로판온중에서 염산염으로 전환시킨다. 염을 여과 분리한 후 60℃진공하에서 건조시켜 8.0부(76%)의 3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(2-티에닐) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 디히드로클로라이드 1수화물을 수득한다. ; 융점210.8℃(117).
동일 제법을 따르고, 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 제조한다.
1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(2-티에닐) 에틸]-4-피페리딘일]메틸-1H-벤조이미다졸 에탄디오에이트(1 : 2) 1/2수화물 ; 융점 142.0℃(118).
[실시예 12]
6.5부의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸, 4.2부 탄산나트륨 및 120부 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 수분리기를 사용해서 30분간 교반 환류시킨다. 5.2부의 1-(3-클로로프로폭시)-4-플루오로벤젠을 환류 온도에서 첨가하고, 또 수분리기를 사용 환류온도에서 3시간 동안 교반을 계속한다. 실온으로 냉각한 후 이 염을 여과분리하고, 또 여과액을 물로 2회 세척해서 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판온 중에서 에탄디온에이트로 전환시킨다. 염을 여과 분리한 후 2-프로판온으로 세척하고 또 에탄올 중에서 결정화한다. 생성물을 여과 분리한 후 80℃진공하에서 건조시켜 7부(53%)의 2-[[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-4-피레리딘일] 메틸]1-[(4-플루오로페닐 메틸)-1H-벤조이미다졸 에탄디오에이트(1 : 2)를 수득한다 ; 융점 186.7℃(119).
동일한 제법을 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
* : (E)-2-부텐디오에이트염(1 : 2)
** : (E)-2-부텐디오에이트염(2 : 3)
*** : 에탄디오에이트염(2 : 5)
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-[[1-[[1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-메틸피페리딘일]메틸]-3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 ; 융점 247.7℃ (138).
[실시예 13]
3.16부의 1-(3-클로로페닐)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온, 4.4부의 1-(2-푸란일메틸)-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸, 2부의 중탄산나트륨과 80부 에탄올의 혼합물을 32시간 동안 교반환류시킨다. 반응혼합물을 냉각하고, 또 하이플로로 여과한다.
여과액을 증발시키고 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 메탄올 중에서 에탄디오에이트로 전환시킨다. 염을 여과 분리한후 건조시켜 4.2부(43%)의 1-[3-[4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일]프로필]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온 에탄디오에이트(1 : 2)을 수득한다 ; 융점 214.7 내지 218℃ (139).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
1-[3-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 옥시]-1-피페리딘일]프로필]-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온 ; 융점 186.7℃ (140) ;
3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐] 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 옥시]-1-피페리딘일] 에틸]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온 ; 융점 190.4℃(141) ;
3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-(2-프로펜일)-4-피페리딘일] 메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘)-1-디히드로클로라이드 1수화물 ; 융점 166.9℃ (142) ;
4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-N-(1-메틸에틸 피페리딘 브로판아미드 ; 융점 134.0℃(143) ;
1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-(2-프로펜일)-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸 에탄디오에이트(1 : 2) ; 융점 119.0℃(144) ;
4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-N-(메틸에틸)-1-피페리딘프로판아미드(E)-2-부텐디오에이트(2 : 3) ; 융점 138.3℃(145) ;
[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-2(페닐술포닐) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 에탄디오에이트 ; 융점 159.0℃(146) ; 와
3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-페닐티오) 메틸]-4-피페리딘일] 에틸]-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 에탄디오에이트(1 : 2) ; 융점 190.0℃(147)
[실시예 14]
9.3부의 2-요오드이제트아미드, 20.0부의 3-[(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 디히드로클로라이드, 17.0부의 중탄산 나트륨과 200부 에탄올의 혼합물을 환류온도에서 3시간동안 교반한다. 염을 여과 분리하여 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로 메탄, 메탄올 및 수산화암모늄(90 : 9 : 1 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람 크로마토그래피로 정제한다.
순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 및 2-프로판온혼합물중에서 결정화한다. 생성물을 여과 분리한후 60℃진공하에서 건조시켜 8.5부(44.5%)의 4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘아세트아미드를 수득한다 ; 융점 153.4℃ (148).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘아세트아미드 ; 융점 187.5℃ (149).
[실시예 15]
5.55부의 N-(디히드로-3,3-디페닐-2(3H)-푸란일리덴)-N-메틸메탄아미늄 브로마이드, 4.85부의 1-[(4-블루오로페닐) 메틸]-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸, 2부의 탄산나트륨과 90부 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 1야간 교반한다.
반응혼합물을 물에 부어넣고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴중에서 결정화한다. 생성물을 여과 분리한후 건조시켜 1.8부의(20%)의 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드를 수득한다 ; 융점 151.4℃ (150).
[실시예 16]
6.62부의 6-(2-브로모에틸)-3,7-디메틸-5H-티아졸[3,2-a]피리미딘-5-온 모노히드로브로마이드, 4.45부의 3-(2-푸란일메틸)-2-(4-피페리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 4.8부의 탄산나트륨과 90부 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 1야간 교반가열한다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10 부피비율)혼합물을 사용하는 실리카겔칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 에탄올 중에서 염산염으로 전환시킨다.
이 염을 여과 분리한후 건조시켜 4.5부(48%)의 6-2-[4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다조[4,5b]피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸[3,2-a]피리미딘-5-온 트리히드로클로라이드 1수화물을 수득한다 ; 융점 248.6℃ (151).
동일 제법을 따르고, 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
Figure kpo00050
Figure kpo00051
* : (E)-2-부텐디오에이트염(2 : 3)·1 수화물
** : (E)-2-부텐디오에이트염(2 : 3)
*** : (E)-2-부텐디오에이트염(1 : 2)
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00052
Figure kpo00053
* : (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)
** : (E)-2-부텐디오에이트(1 : 1)
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 에탄디오에이트(1 : 2) ; 융점 193.0℃ (202) ;
1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 에탄디오에이트(1 : 1) ; 융점 176.7℃ (203) ;
3-[(4-플루오로페틸) 메틸]-2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸]-4-페리딘일] 메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 에탄디오에이트(1 : 2) ; 191.6℃ (204).
[실시예 17]
3.14부의 7-(2-브로모에틸)-3,4-디히드로-8-메틸-2H-, 6H-피리미도[2.1-b][1,3]티아진-6-온모노히드로브로마이드, 3.5부의 3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-(4-피페리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 4부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨과 90부 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 1야간 교반 가열한다. 냉각후 물을 첨가한다. 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하고 추출액을 건조 여과한후에 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고, 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 에탄올중에서 에탄디오에이트로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한후 건조시켜 3.7부(61%)의 7-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일] 메틸-1-피페리딘일] 에틸]-3,4-디히드로-8-메틸-2H, 6H-피리미도[2,1-b] [1,3] 티아진-6-온 에탄디오에이트(1 : 2)를 수득한다 ; 융점 190.5℃ (205).
동일제법을 따르고 또 동일당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
Figure kpo00058
* : (E)-2-부텐디오에이트(2 : 3)
** : (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00059
Figure kpo00060
* : (E)-2-부텐디오에이트(2 : 3)
** : (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)
*** : (E)-2-부텐디오에이트(1 : 1)
유사한방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
에틸 [2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]티오]-1-피페리딘일]에틸]카르바메이트 디히드로브로마이드 1/2수화물 ; 융점 191.4℃(243) ; 과
3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]티오]-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 트리히드로클로라이드 1수화물 ; 융점 177.8℃ (244).
[실시예 18]
1.9부의 1-(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠, 4부의 1-(4-피페리딘일메틸)-1-(4-티아졸일메틸)-1H-벤조이미다졸 트리히드로브로마이드, 8부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화나트륨과 45부 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 75℃에서 1야간 교반한다. 냉각후 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 건조 여과후 증발시킨다.
잔유 오일상 물질을 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시키고 또 전체용액을 증발시킨다. 끈적한 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여서 2.54부의 2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸]-4-피페리딘일]메틸]-1-(4-티아졸일메틸)-1H-벤조이미다졸 디히드로클로라이드 1수화물을 수득한다 ; 융점 154.6 내지 156.1℃ (245).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
* : (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)
Figure kpo00065
Figure kpo00066
** : (E)-2-부텐디오에이트(2 : 3)
*** : (E)-2-부텐디오에이트 염(1 : 1)
[실시예 19]
13.3부의 1-(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠, 23.8부의 5 (또는 6-)-플루오로-1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸, 14.8부 탄산나트륨, 0.5부 요오드화칼륨과 250부 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반한다. 냉각후 혼합물을 얼음물에 부어넣는다. 이 혼합물을 메틸벤젠으로 3회 추출한다. 혼합유기층을 물로 2회 세척하고 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 에틸아세테이트, 에탄올 및 암모니아(96 : 4 : 1 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 첫번째 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 및 2-프로판올중에서 염산염으로 전환시킨다. 염을 여과 분리한후 2-프로판올 및 2,2'옥시비스프로판 혼합물중에서 결정화시켜 9.2부 (48%)의 5-플루오로-1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(4-페시닐록) 에메틸]-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이디다졸 디히드로클로라이드 2수확물을 수득한다 ; 융점 101.9℃ (277).
두번째 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 2,2'-옥시비스프로판 및 2-프로판올 중에서 (E)-2-부텐디오에이트로 전환시킨다. 염을 여과분리한후 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물중에서 결정화하여 6부(25%)의 6-플루오로-1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-(4-피페리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸을 수득한다 ; 융점 191.5℃ (278)
[실시예 20]
6.4부의 2-클로로아세토니트릴, 27부의 3-[(4-메틸페닐) 메틸]-2-(4-피페리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 13부의 탄산나트륨과 450부 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 1야간 교반시킨다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 1,1'-옥시비스에탄중에서 결정화해서, 19부(62%)의 4-[[3-[(4-메틸페닐) 메틸]-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘 아세토니니트릴을 수득한다 ; 융점 131.3℃ (729).
동일제법을 따르고 또 동일당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘부탄니트릴(280) ;
4-[[1-[(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘부탄니트릴(280) ;
4-[[3-[(2-푸란일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘부탄니트릴(282)
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00067
Figure kpo00068
* : 시스-이성체
[실시예 21]
7.4부의 4-[[1-[(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일) 메틸]-1-피페리딘부탄니트릴과 암모니아로 포화시킨 240부 메탄올의 혼합물을 실온상압하에서 3부의 라니닉켈 촉매와 함께 수소화반응시킨다.
계산된 양만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켜 7.33부(99%)의 4-[[1-[(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일) 메틸]-1-피페리딘부탄아민을 수득한다(302).
동일제법을 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-[[1-[(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일) 메틸]-1-피페리딘에탄아민(E)-2-부턴디오에이트(1 : 3) ; 융점 210.9℃ (303) ;
4-[[3-[(2-푸란일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄아민 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 3) : 융점 203.0℃ (304) ;
4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘부탄아민(305) ;
4-[[3-[(2-푸란일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘부탄아민(306) ;
4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄아민(307) ;
4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄아민(308) ;
시스-4[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 옥시]-3-메틸-1-피페리딘에탄아민(309) ;
유사한 방법으로 다음 화합물이 또한 제조된다.
Figure kpo00069
Figure kpo00070
[실시예 22]
20.7부의 에틸 [2-[4-[[3-2(2-티에닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 메틸]카르바메이트, 22.1부의 수산화칼륨 및 200부 2-프로판올의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물에 물을 첨가한다.
생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출액을 건조 여과한후 증발시켜 13부(76%)의 4-[[3-(2-티에닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페딘에탄아민을 수득한다(325).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 티오]-1-피페딘에탄아민(326).
[실시예 23]
12부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1'-(페닐메틸) [1,4'-피페리딘]과 200부 메탄올의 혼합물을 50℃상압하에서 3부의 10%목탄부착 팔라듐 촉매와 함께 수소화 반응시킨다. 계산된 양의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 메탄올중에서 (E)-2-부텐디오에이트로 전환시킨다. 염을 여과 분리한 후 건조시켜 7.87부(51.3%)의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸[-[1,4'-비피페리딘] (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)를 수득한다 ; 융점 226.9℃ (327).
[실시예 24]
3부의 2-클로로-1H-벤조이미다졸, 7.3부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘에탄아민과 0.1부의 요오드화칼륨의 혼합물을160℃ 오일욕중에서 1시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한후 전체용액을 물, 수산화암모늄 및 트리클로로메탄의 혼합물중에서 파쇄교반시킨다. 충분리를 행하고 유기층을 물로 2회 세척하여 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 헥산, 트리클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄(45 : 45 : 9 : 1 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판온 중에서 (E)-2-부텐디오에이트로 전환시킨다. 염을 여과 분리한후 에탄올 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리후 70℃진공하에서 건조시켜 5부(38.0%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민 (E)-2-부텐디오에이트(2 : 3)를 수득한다 ; 융점 134.5℃(328)
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸-1-피페리딘일] 에틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민 ; 융점 161.9℃(329).
[실시예 25]
3부의 2-메틸티오-티아졸[5,4-b]피리딘 및 5.5부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]-1-메틸피페리딘에탄아민의 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 교반한다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로서 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 에탄올 중에서 에탄디오에이트로 전환시킨다. 염을 여과·분리한 후 건조시켜 1부(8.6%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸-1H-벤조이미다졸-2-일-메틸]-1-피페리딘일] 에틸] 티아졸 5, 4-b] 피리딘-2-아민 에탄티오에이트(1 : 3)를 수득한다 ; 융점 148.2℃(330).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-[[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]아미노]-4(1H)-피리미딘온 ; 융점 164.0℃(331) ; N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일] 에틸] 티아졸 [4,5-b] 피리딘-2-아민 에탄디오에이트(1 : 3) ; 융점 188.0℃(332).
[실시예 26]
1.7부의 2-클로로피리미딘 5.7부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]티오]-1-피페리딘에탄아미, 1.3부의 중탄산나트륨과 120부 에탄올의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 트리클로로메탄 중에 취한다. 이 용액을 물로 세척하고 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람크로 마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 에탄올 중에서 에탄디오에이트로 전환시킨다.
이 염을 여과 분리한 후 건조시켜 3.7부(44.6%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]티오]-1-피페리딘일] 에틸]-2-피리미딘아민 에탄티오에이트(1 : 1)를 수득한다 ; 융점 189.2℃(333).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00071
Figure kpo00072
* : (E)-2-부텐디오에이트(1 : 3)
** : (E)-2-부텐디오에이트(2 : 3)
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1'-(2-피리미딘일)[1,4'-비피페리딘] 에탄디오에이트(2 : 7) ; 융점 169.7℃(347) ; N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘일] 메틸]-2-피리미딘아민 에탄티오에이트(2 : 5) ; 융점 173.4℃(348). 시스-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]옥시]-3-메틸-1-피페리딘일] 에틸]-2-피리미딘아민 ; 융점 94.0℃(349) ; 6-클로로-N4-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-4,5-피리미딘아민(350) ; 과 N-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐] 메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-피리미딘아민 에탄티오에이트(1 : 2) ; 융점 192.5℃(351).
[실시예 27]
3.3부의 2-브로모티아졸, 5.09부의 4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘에탄아미, 3부의 탄산나트륨과 45부 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 130℃에서 1야간 교반시킨다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 생성물 4-메틸-2-펜탄온으로 2회 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로사 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율)혼합물을 사용하는 실리카겔칼람 크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 에탄올 중에서 에탄디오에이트로 전환시킨다. 염을 여과 분리한 후 건조시켜 2.5부(27%)의 4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘-2-일] 메틸[-N-(2-티아졸일)-1-피페리딘에탄아민 에탄디오에이트(1 : 3)을 수득한다 ; 융점 173.0℃(352).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00073
Figure kpo00074
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
N-[2-4-[[3-(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-피라진아민 에탄디오에이트(1:2) ; 융점 157.4℃(373).
[실시예 28]
1.7부의 2-클로로피리미딘, 5.5부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄아민, 2.12부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨과 90부 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 60 내지 70℃에서 1야간 교반한다. 물을 첨가하고 또 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다.
추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(97 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 1, 1'-옥시비스에탄 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 2.6부(40%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-피리미딘아민을 수득한다 ; 융점125.1℃(374).
유사한 방법으로 다음 화하물을 또한 제조한다.
N-[2-[4-[[1-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일) 메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2-피페리디아민(E)-2-부텐디오에이트(1 : 1) ; 융점 211.4℃(375) ; N-[2-[4-[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4, 5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸-2-피리미딘아민(E)-2-부텐디오에이트(2 : 3) ; 융점 162.4℃(376) ; 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-N-(1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-5-일)-1-피페리딘에탄아민 ; 융점 131.1℃(377) ; 6-클로로-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-3-피리다진아민 ; 융점 175.5℃(378) ; N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-4-니트로-3-피리딘아민, 1-옥시드 ; 융점 135.1℃(379) ; 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤제이미다졸-2-일] 메틸]-1'-(1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-5-일)-[1, 4'-비피페리딘] ; 융점 144.0℃(380) ; 과 4-클로로-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-1-프랄라진아민 ; 융점 169.7℃(381).
[실시예 29]
18.3부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄아민, 7.5부의 N, N-디에틸에탄아민과 225부의 테트라히드로푸란의 교반냉각(0 내지 10℃) 혼합물에 소량의 테트라히드로푸란 중에 8.15부의 2, 6-디큼로로-4-메틸피리미딘을 용해시켜 용액을 적가한다. 적가종료 후 교반을 실온에서 1야간 계속한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물에 물을 첨가한 후 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다.
추출액을 건조 여과 후에 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 메틸벤젠, 에탄올, 및 메탄올(85 : 14 : 1 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 HPLC로 정제한다. 첫번째 분획을 수거하고 또 리제를 증발시킨다.
잔유물은 에탄올 중에서 에탄디오에이트염으로 전환시킨다. 이들 염을 여과 분리한 후 건조시켜 2.2부(6.5%)의 4-클로로-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-6-메틸-2-피리미딘아민 에탄디오에이트(1 : 2)를 수득한다 ; 융점 165.8℃(382).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-클로로-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일에틸]-6-메틸-4-피리미딘아민 ; 융점 142.9℃(383) ; 6-클로로-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-4-피리미딘아민 에탄디오에이트(2 : 3) : 융점 174.4℃(384).
[실시예 30]
4부의 5-(2-브로모에톡시)-1-메틸-1H-테트라졸, 5.5부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄아민, 2.3부의 탄산나트륨 및 45부의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 1야간 교반한다. 이 반응혼합물을 물에 부어 넣는다. 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 에탄올 중에서 에탄디오에이트로 전환한다. 이들 염을 여과 분리한 후 건조시켜 1.3부(13%)의 3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-옥사졸리디논 에탄디오에이트(2 : 5)를 수득한다 ; 융점 147.9℃(385).
[실시예 31]
22부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄올 디히드로클로라이드와 450부의 트리클로로메탄의 교반혼합물에 12부 티오닐클로라이드를 적아한다. 적아종료 후에 교반을 환류온도에서 1야간 계속한다. 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물을 메틸벤젠 중에서 교반시킨다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 13부(56.6%)의 2-[[1-(2-클로로에틸)-4-피페리딘일] 메틸]-1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸 디히드로클로라이드를 수득한다(386).
[실시예 32]
2.0부의 티아졸[5, 4-b] 피리딘-2-티올, 2부의 50% 나트륨히드리드 분산액과 45부의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 6.5부의 2-[[1-(2-클로로에틸)-4-피페리딘일]메틸]-1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸 디히드로클로라이드를 소량씩 첨가한다. 첨가종료 후 교반을 2-3일간 계속한다. 물을 첨가하고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 건조 여과 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하여 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 메탄올 중에서 에탄디오에이트염으로 전환시킨다. 이 염을 여과·분리하여 메탄올 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 1.7부(20%)의 2-[[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸] 티오] 티아졸[5, 4-b] 피리딘 에탄디오에이트(1 : 2)를 수득한다 ; 융점 199.0℃(387).
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-[[2-[4-[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸] 티오] 티아졸[4, 5-c] 피리딘 ; 융점 121.0℃(388).
[실시예 33]
3.8부의 4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4, 5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘 아세트아미드와 24부 N, N-디메틸아세트아미드의 교반 가온혼합물에 40℃에서 0.4부의 59.7% 나트륨히드리드분산액을 소량씩 첨가한다. 이 혼합물을 80℃로 가온하고 이 온도에서 15분간 교반한다. 1.2부의 2-클로로피리미딘을 첨가하고 또 교반을 80℃에서 30분간 계속한다. 40℃로 냉각한 후 다른 0.4부의 59.7% 나트륨히드리드 분산액을 첨가하고 또 80℃에서 다시 15분간 교반한 후 다른 1.2부의 2-클로로피리미딘을 첨가한다. 전체용액을 80℃에서 30분간 교반한 후 이어 40℃로 냉각한다. 또 다른 0.4부의 59.7% 나트륨히드리드 분산액을 첨가하고 80℃에서 15분간 교반한 후에 또 다른 1.2부의 2-클로로피리미딘을 첨가한다. 교반을 80℃에서 15분간 계속한다. 반응혼합물을 신온으로 냉각하고 또 150부의 물에 부어 넣는다. 생성물을 디클로로메탄으로 3회 세척하고 건조여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄 메탄올 및 수산화암모늄(96 : 3: 1 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판온 중에서 (E)-2-부텐디오에이트로 전환시킨다. 이 염을 -20℃에서 방치시켜 결정화시킨다. 이들 결정을 여과 분리 후 건조시켜 0.4부의 4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4, 5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-N-(2-피리미딘일)-1-피페리딘아세트아미드(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)를 수득한다 ; 융점 159.0℃(389).
유사한 방법으로 다음 화화물을 또한 제조한다.
1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(2-피리미딘일옥시) 에틸]-4-피페리딘일] 옥시]-1H-벤조이미다졸(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) : 융점 162.7℃(390) :
1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(2-피리미딘일옥시) 에틸]-4-피페리딘일]-1H-메틸벤조이미다졸 에탄디오에이트(1 : 3) : 융점 161.4℃(391) ; 1-(2-푸란일메틸)-2-[[1-[2-(2-피리미딘일옥시) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸-에탄디오에이트(1 : 2)-1-수화물 ; 융점179.3℃(392) ; 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(2-피리미딘일옥시) 에틸]-4-피페리딘일] 티오]-1H-벤도이미다졸 에탄디오에이트(1 : 1) ; 융점 186.9℃(393) ; 와 3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(2-피리미딘일 메톡시) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸] -3H-이미다조[4, 5-b] 피리딘 트리히드로 클로라이드 ; 융점 129.8℃(394).
[실시예 34]
3.7부의 4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4, 5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘에 탄아민과 90부 메틸벤젠의 교반 환류 혼합물에 수분리기를 사용해서 1.1부의 2-피리딘가르복시알데히드를 적가한다. 적가종료 후 교반을 환류온도에서 20시간 동안 계속한다. 50℃로 냉각한 후 44부 에탄올을 첨가한다. 40℃ 온도로에서 0.4부의 나트륨 보로히드리드를 소량씩 첨가한다. 첨가종료 후 전체용액을 45℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 뜨거운 상태에서 얼음 및 아세트산에 부어 넣는다. 이 혼합물을 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 메틸벤젠으로 3회 추출하고 유기층을 물로 세척하고, 건조 여과한 후 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄(90 : 9 : 1 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판온 중에서 (E)-2-부텐디오에이트염으로 전환시킨다. 이 염을 여과·분리한 후 건조시켜 3.0부(43.4%)의 N-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4, 5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-피리딘메탄아민(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)를 수득한다 ; 융점 160.7℃(425).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-N-(페닐메틸)-1-피페리딘에 탄아민(426)과 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-피리딘메탄아민(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) ; 융점145.1℃(427).
[실시예 35]
6.4부의 메틸 N-(2, 2-디메톡시에틸)-N'-메틸카르밤이미도티오에이트 모노히드로요오드, 7.3부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄아민과 80부 2-프로판올의 혼합물을 1 야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증류시켜 12.77부(99%)의 N-(2, 2-디메톡시에틸)-N'-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-N"-메틸구아니딘모노히드로요오드를 수득한다(450).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-(2, 2-디메톡시에틸)-N'-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸] 구아니딘 모노히드로요오드(451).
[실시예 36]
6부의 에틸4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘아세테이트와 120부의 6N 연산용액의 혼합물을 1 야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각한 후 여과하고 여과액을 증발시켜 반고체상 잔유물을 약 120부의 2-프로판올로 취한다. 이 용액을 여과하고 또 70부의 2, 2'-옥시비스프로판을 여과액에 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 침전생성물을 여과 분리하여 80℃ 진공하에서 1 야간 건조하고 또 몰타르에서 파쇄해서 3부(52%)의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘아세트산 디히드로클로라이드-1-수화물을 수득한다 ; 융점 207.4℃(457).
[실시예 37]
4.9부의 2H-3, 1-벤조옥사진-2, 4(1H)-디온과 45부의 N, N-디메틸포름아미드의 교반혼합물에 50℃에서 10.15부의 4-[[1-[(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘에탄아민과 45부의 탄소를 적가한다. 적가종료 후 교반을 70℃에서 4시간 동안 계속한다. 냉각 후 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람크로마토그래피로 정제한다.
순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 1, 1'-옥시비스에탄 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 10부(73%)의 2-아미노-N-[2-[4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸] 벤조아미드를 수득한다 ; 융점 125.7℃(466).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-(페닐아미노) 벤조아미드 ; 융점 84.3℃(467) ; 2-아미노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸 벤조아미드 ; 융점 126.9℃(468) ; 2-아미노-N-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4, 5-b] 피리딘-3-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸 벤조아미드(469) ; N-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-아미다조[4, 5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-(메틸아미노) 벤조아미드 에탄디오에이트(2 : 5) ; 융점 172.3℃(470) ; 2-아미노-N-[4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 부틸] 벤조아미드(471) ; 2-아미노-N-[4-[4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 부틸] 벤조아미드 ; 융점 127.7℃(472) ; 2-아미노-N-[2-[4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다조[4, 5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸 벤조아미드 ; 융점 137.1℃(473) ; N-[2-[4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다조[4, 5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸-2-(메틸아미노) 벤조아미드 ; 융점81.4℃(474)와 2-아미노-N-[4-[4-[[3-(2-푸탄일메틸)-3H-이미다조[4, 5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 부틸] 벤조아미드(475) ; N-[2-[4-[[1-(2-푸탄일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-)메틸아미노) 벤조아미드(476) ; 2-아미노-N-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4, 5-c] 피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸] 벤조아미드 에탄디오에이트(1 : 2) ; 융점 161.5℃(477) ; 2-아미노-N-[2-[4-[[1-(2-티에닐메틸벤)-1H-조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸] 벤조아미드 ; 융점 143.5℃(478) ; 2, 3-디히드로-2, 2-디메틸-3-[2-[4-[[3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다조[4, 5-b] 피리딘-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-4(1H)-퀴나졸린온 에탄디오에이트(1 : 1) ; 융점 210.2℃(479)와 2-아미노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 옥시]-1-피페리딘일- 에틸] 벤조아미드 ; 융점141.7℃(480).
[실시예 38]
2.4부의 5-클로로-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-피리딘아민, 1부의 산화칼슘과 120부 메탄올의 혼합물을 실온상압하에서 2부의 10% 목탄부착팔라듐 촉매와 함께 수소화반응시킨다.
계산된 양의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리한 후 여과액을 증발시킨다. 잔유물에 물을 첨가하고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액은 건조여과 후 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴과 에탄올 혼합물 중에서 에탄디오에이트염으로 전환시킨다. 이 염을 여과분리한 후 110 내지 120℃건조피스톨내에서 건조시켜 1.8부(50%)의 N-[2-[4-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸] -1-피페리딘일] 에틸]-2-피리딘아민 에탄디오에이트를 수득한다 ; 융점156.2℃(499).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-3-피리다진아민 트리히드로클로라이드 1수화물 ; 융점197.9℃(500) ; N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-4-피리미딘아민 ; 융점 60.3℃(501) ; 9-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘[일 에틸]-9H-푸린-8-올 ; 융점 213.6℃(502) ; N4-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-4, 5-피리미딘디아민(503).
[실시예 39]
7.7부의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸과 150부의 48% 브롬산 수용액의 혼합물을 80℃에서 1야간 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물에 물을 첨가한다. 전체용액을 수산화화암모늄으로 처리하고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조·여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 헥산, 트리클로로 메탄과 메탄올(45 : 45 : 10 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다.
생성물을 여과·분리한 후 건조시켜 2.5부(35%)의 4-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸] 페놀을 수득한다 ; 융점130.3℃(504).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(4-히드록시페닐) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸-6-올 1수화물 ; 융점169.4℃(505).
[실시예 40]
7부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-N-(2-니트로페닐)-1-피페리딘에탄아민, 1부의 4% 리오펜-메탄올 용액과 200부 메탄올의 혼합물을 50℃ 상압하에서 2부의 10% 목탄부착팔라듐 촉매를 수소화반응시킨다. 계산된 양만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과·분리한 후 여과액을 증발시켜 6부(90%)의 N1-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-1, 2-벤젠디아민을 수득한다(506).
[실시예 41]
6.2부의 N-2-[4[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-피리딘아민, 2부의 N, N-디에틸에탄아민과 90부 테트라히드푸란의 고반냉각 혼합물에 45부 테트라히드로푸란 중에 1.9부의 벤조일클로라이드를 용해한 용액을 서서히 적가한다. 적가종료 후에 고반을 2시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물에 물을 첨가한다. 이 용액을 수산화암모늄으로 처리하고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 건조·여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 결정화시키고 생성물을 여과·분리한 후 건조시켜 5.3부(69%)의 N-2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-N-(2-피리미딘일) 벤조아미드를 수득한다 ; 융점 108.1℃(508).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-2-[4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-N-(2-피리미딘일)-2-푸란카르복시아미드 에탄디오에이트(1 : 2) ; 융점 147.7℃(509).
[실시예 42]
6.6부의 N-2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-피리미딘아민, 20부의 아세트산 무수물과 60부 물의 혼합물을 1야간 교반·환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 물을 첨가한 후 전체 용액을 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물은 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조·여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람크로마로그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판온 중에서 에탄디오에이트염으로 전환된다.
이들 염을 여과 분리한 후 건조시켜 2.7부(27%)의 N-2-[4[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피탄리딘일] 에틸]-N-(2-피리미딘일) 아세트아미드 에탄디오에이트(1 : 2)를 수득한다 ; 융점 173.7℃(510).
[실시예 43]
2.9부의 N-2-[4-[[1-(2-푸란일메틸-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-2-(메틸아미노) 벤조아미드, 10부의 아세트산 무수물과 20부 물의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반·가열한다. 반응혼합물을 냉각하고 물을 첨가한 후 전체용액을 수산화암모늄으로 알칼리화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출액은 건조·여과한 후 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율)을 매번 사용하는 실리카겔칼람크로마토그래피로 2회 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 에탄올 중에서 에탄디오에이트염으로 전환시켜서 0.2부(4.3%)의 2-(아세틸메틸아미노)-N-2-[4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸] 벤조아미드 에탄디오에이트(2 : 5)를 수득한다 ; 융점 146.8℃(511).
[실시예 44]
13.4부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-N-(페닐메틸)-1-실온상압하에서 2부의 5% 목탄부착 팔라듐촉매와 함께 수소화반응시킨다. 계산된 양의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과·분리하고 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 4-메틸-2-펜탄온으로 취하고 용액을 물로 세척하고 건조·여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 메탄올 중에서 에탄디오에이트염으로 전환시킨다. 이들 염을 여과·분리한 후 건조시켜 13.02부(68.3%)의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-N-메틸-N-(페닐 메페)-1-피페리딘일-에탄아민 에탄디오에이트(1 : 2)를 수득한다 ; 융점 172.6℃(512).
10부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-N-메틸-N-(페닐메틸)-1-피페리딘에탄아민과 120부 메탄올의 혼합물을 실온 상압하에서 2부의 10% 목탄부착팔라듐 촉매와 함께 수소화반응시킨다. 계산된 양의 수소가 부과된 후에 촉매를 여과·분리한 후 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 메탄올 중에서 에탄디오에이트염으로 전환시킨다. 이들 염을 여과·분리한 후 건조시켜 7부(87.8%)의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-N-메틸-1-피페리딘에탄아민 에탄디오에이트(1 : 2)를 수득한다 ; 융점 205.8℃(분해)(513).
1.8부의 2-클로로피리미딘, 6부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-N-메틸-1-피페리딘에탄아민, 1.7부의 중탄산나트륨과 120부 에탄올의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 물을 첨가한 후 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 건조·여과한 후 증발시킨다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판과 1, 1'-옥시비스에탄(50 : 50 부피비율) 혼합물 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과·분리한 후 건조시켜 5.5부(76.5%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 메틸]-1-피페리딘일] 에틸]-N-메틸-피리미딘아민을 수득한다 ; 융점 135.4℃(514).
[실시예 45]
3.5부2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸과 18부 N, N-디메틸아세트아미드의 교반혼합물에 실온에서 0.5부의 59.4% 나트륨히드리드 분산액을 소량씩 첨가한다. 실온에서 35분간 또 60℃에서 10분간 교반한 후에 60℃에서 9부의 N, N-디메틸아세트아미드 중에 1.7부의 1-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠을 용해한 용액을 적가한다. 10분간 교반한 후에 반응혼합물을 냉각하고 또 150부 물에 부어 넣는다. 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 2회 추출하고 추출혼합액을 물로 세척하고 건조·여과한 후 증발시킨다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 및 2-프로판을 혼합물 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과·분리한 후 건조시켜 3.0부(65.5)의 1-[(2-플루오로페닐) 메틸]-2-[[1-[2[(4-메톡시페닐 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸을 수득한다 ; 융점 109.3℃(515).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-[[1-[2[(4-메톡시페닐) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-1-(2-페닐에틸)-1H-벤조이미다졸 디히드로클로라이드 1수화물 ; 융점 176.0℃(516) ; 1-(디페닐메틸)-2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸]-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸 에탄디오에이트(2 : 5) ; 융점 174.0℃(517) ; 1-[(2, 5-디메틸페닐) 메틸]-2-[[1-(4-메톡시페닐) 에틸-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸 ; 융점 118.3℃(518) ; 1-[(2, 6-디클로로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(4-메톡시페닐)-4-에틸피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸 ; 융점 152.4℃ (519) ;
1-[(3-클로로페닐) 메틸]-2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸 디히드로클로라이드 ; 융점 173.3℃ (520) ;
2-[[1-(4-메톡시페닐) 에틸-4-피페리딘일] 메틸]-1-(1-나프탈렌일메틸)-1H-벤조이미다졸 에탄디오에이트(2 : 5) ; 융점 186.8℃ (251) ;
1-시클로헥실-2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸-4-피페리딘일] 메틸]-1H-벤조이미다졸 다히드로클로라이드, 1수화물 ; 융점 189.6℃ (522) ;
2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸-4-피페리딘일] 메틸]-1-(3-티에닐메틸)-1H-벤조이미다졸 에탄디오에이트(1 : 2) ; 융점 185.5℃ (523) ;
2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸-4-피페리딘일] 메틸]-1-(2-피라진일메틸-1H-벤조이미다졸(E)-2-부텐디오에이트(1 : 1) ; 융점 ; 180.9℃ (524) ;
2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸-4-피페리딘일] 메틸]-1-(5-메틸-2-티에닐)-1H-벤조이미다졸 에탄디오에이트(1 : 2) ; 융점 194.9℃ (524) ; 와
2-[[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸-4-피페리딘일] 메틸]-1-[(3-메틸-2-티에닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸 에탄디오에이트(1 : 2) 1수화물 ; 융점 166.2℃ (526).
[실시예 46]
실시예 18에 기술된 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00075
Figure kpo00076
[실시예 47]
실시예 26에 기술된 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00077
Figure kpo00078
[실시예 48]
실시예 34에 기술된 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00079
Figure kpo00080
[실시예 49]
실시예 46에 기술된 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00081
Figure kpo00082
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00083
Figure kpo00084
[실시예 50]
실시예 90에 기술된 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00085
Figure kpo00086
일반식(Ⅰ) 화합물의 유용한 항히스타민 특성은 다음 시험방법으로 입증된다.
화합물 48/80-유도치사율로 부터 쥐의 보호
4-메톡시-N-메틸벤젠에탄다민과 포름알데히드의 축합으로 수득되는 올리고머의 혼합물인 화합물 48/80은 강력한 히스타민 방출제로 기술되었다(Int. Arch. Allergy. 13,336 (1958)).
화합물 48/80-유도치사 순환성 쇼크로 부터의 보호는 시험화합물의 항히스타민 활성을 정량적으로 평가하는 간단한 방법이 될수 있다. 체중 240 내지 260g의 동계고배 원스터속의 수컷쥐를 이 실험에 사용하였다. 1 야간 금식후에 쥐를 실험조건을 갖춘 실험실로 옮긴다(온도=21±1℃, 상대습도=65±5%).
쥐들에 시험화합물 또는 용매(0.9% NaCl 용액)를 피하주사 또는 경구투여한다. 투여 1시간후 새로이 물에 용해시킨 화합물 48/80을 0.5㎎/㎏ (0.2ml/100g 체중)의 투여량으로 정맥내 주사하였다.
화합물 48/80의 표준투여량을 주사한 250마리의 용매처리대조균은 4시간후 생존율이 2.8%미만이었다. 따라서 4시간후의 생존을 약제투여 보호효과의 안전기준으로 삼았다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 ED50치를 표 1 내지 4의 첫번째 칼람에 수록한다. 이 ED50치는 화합물 48/80-유도치사에 대한 시험동물의 50%를 보호할 수 있는 시험화합물의 양(㎎/㎏ 체중)을 의미한다.
일반식(Ⅰ) 화합물과 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 또한 강력한 세로토닌 길항근이다.
세로토닌길항근으로서 본 발명의 화합물의 성능은 세로토닌효과에 대한 본 발명 화합물의 길항근활성을 실험한 다음 시험에서 수득된 결과로 부터 명확히 입증된다.
위병변시험에서 세로토닌 효과에 대한 길항작용
가. 화합물 48/80 유도병변
화합물48/80 (4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름알데히드의 축합으로 수득된 올리고머의 혼합물은 예를들어 히스타민 및 세로토닌과 같은 내인성 저장물로 부터 혈관활성아민을 방출시키는 강력한 방출제이다.
화합물 48/80을 주사한 쥐들은 상이한 혈관상에서 계속적인 혈류의 변화를 나타낸다 : 귀 및 사지의 자람증은 화합물 주사후 5분 이내에 나타나며 ; 쥐들은 30분이 내에 쇼크사한다. 이들 쥐를 분류 H1길항근으로 예비처리한 경우에는 죽음이 수반하는 쇼크를 피할수 있다.
그러나 위분비에 대한 자극효과는 억제할 수 없기 때문에 화합물 48/80으로 처리하고 또 H1길항근으로 쇼크로 부터 보호된 쥐들은 강력한 위선활성의 모든 증제를 나타낼 수 있다 ; 육안에 의한 사체검사로 비정상적인 내용물이 담긴 확장된 위와 붕괴된 선 부위에 해당하는 점막 전역에 걸친 담적색 반점을 확인할 수 있다.
메티세르기드, 시프로헥타딘, 시난세린, 미안세린, 피팜페론, 스피페론, 피조리펜 및 메테르굴린 등과 같은 많은 공지된 세로토닌 길항근은 귀 및 사지의 자람증을 방지할 뿐만 아니라 위선부위에서의 병변 및 비정상적인 위확장을 방지할 수 있다.
나. 방 법
체중 220 내지 250g의 원스터 동계고배속의 숫놈쥐를 1야간 금식시키되 물을 마실수 있도록 한다. 시험화합물을 용액 또는 수성매질 중의 현탁액 상태로 경구투여한다. 대조용 쥐와 공시험용 쥐에게도 시험화합물을 투여한다. 1시간후 5-[4-(디메틸페닐)-1-피페라진일메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-메탄올를 2.5㎎/ml의 투여량으로 모든 쥐들에 피하투여한다. 시험화합물의 경구 또는 피하투여 2시간후 화합물48/80 (0.25㎎/ml 농도로 새로히 물에 용해시킨다)를 공시험용 쥐를 제외한 모든 쥐들에 정맥주사한다(투여량 : 1㎎/㎏ 체중). 화합물 48/80의 정맥주사 4시간후에 쥐를 죽이고 위를 제거한다. 이어 이들 위를 확장 및 내용물(혈액, 유액, 음식물)에 대해 검사한후 충분히 세척한다. 육안감지 병변을 0 내지
Figure kpo00087
등급으로 분류하되 0은 육안으로 감지할 수 있는 병변이 전혀 없는 상태이고, 또
Figure kpo00088
는 적색의 거친 반점이 선부위의 절반이상을 덮고 있는 상태를 나타낸다. 표 1 내지 4의 두번째 칼람은 수종의 일반식(Ⅰ) 화합물에 대해서 위선부위의 병변은 물론 위확장이 시험쥐 50%에서 전허 발견되지 않는 투여량(㎎/㎏ 체중)을 나타낸다(ED50치).
표 1에 수록한 화합물은 본 발명은 이에 제한할 목적으로 제시한 것이 아니며 일반식(Ⅰ)범주내의 모든 화합물의 유용한 약리특성을 예시하기 위하여 제시된 것임을 밝혀둔다.
Figure kpo00089
Figure kpo00090
Figure kpo00091
Figure kpo00092
이들의 항히스타민 특성과 세로토닌 길항근 특성의 관점에서 볼때 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이들의 산부가염은 예를들어 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성담마진, 알레르기성 천식 및 유사질병과 같은 알레르기성 질병치료에 매우 유용한 화합물이다.
이들의 유용한 항히스타민 특성과 세로토닌 길항근 특성의 관점에서 본 발명 화합물을 투여목적에 적합한 각종 약제형태로 제재할 수 있다.
본 발명의 약제조성물을 제조하기 위하여 활성성분으로서 효과량 만큼의 특정화합물을 염기 또는 산부가염 형태로 약제학적으로 허용되는 담채와 직접 혼합할 수 있으며, 이들 담체는 투여에 필요한 약제형태에 따라 각종 형태로 광범위하게 변화시킬수 있다.
이들 약제조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여에 적합하거나 또는 비경구투여에 적합한 단위투여 형태로 제조하는 것이 바람직하다. 예를들어, 조성물을 경구투여 형태로 제조하는 경우, 현탁제, 시럽, 엑기스 및 약재와 같은 경구액체제재인 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 및 그 유사체 등과 같은 유용한 액체매체가 사용되거나 또는 분말제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 스타치, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 봉해제와 같은 고체담체가 사용될 수 있다.
투여의 용이성 때문에 정제와 캡슐제가 가장 유리한 단위투여형태로서 이 경우에는 고체약제담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에는 담체는 용해를 보조하기위한 기타 성분이 포함되는 경우도 있으나 통상은 대부분이 살균수로 구성된다.
주사제는 담체로서 식염용액, 글루코즈용액, 또는 이들 식염용액과 글루코즈 용액의 혼합물을 사용할수 있다. 주사용 현탁제 또는 적당한 액체담체, 현탁제 및 그 유사체를 사용해서 제조할 수 있다.
경피투여에 적합한 조성물에서는 담체는 경우에 따라 침투촉진제와 또는 적합한 습윤제를 함유할 수 있으며, 이들 약제는 경우에 따라 피부에 큰 부작용을 일으키지 않는 특별한 성질의 적합한 첨가제를 소량 혼합해서 사용할 수 있다. 이들 첨가제는 피부로의 침투를 촉진시켜주거나 또/또는 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 줄수도 있다. 이들 조성물은 경피첩제, 점적제 연고제등과 같은 각종 방법으로 투여할 수 있다.
화합물(Ⅰ)의 산부가염은 이의 상응염기형태에 비해 수용해도가 증가되기 때문에 약제조성물 제조에 특히 적합하다. 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 목적으로 전술한 약제조성물은 단위투여형태로 조제하는 것이 특히 유익하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 단위형태는 단위투여에 적합한 물리적 구분단위를 뜻하는 것으로서 이들 각 단위는 필요로 하는 약제담체와 결합해서 필요로 하는 약제담체와 결합해서 필요로 하는 치료효과를 얻을수 있도록 계산된 일정량의 활성성분을 함유하고 있다. 이같은 단위투여형태의 예로는 정제(자국정제 또는 피복정제), 캡슐, 환약, 분말제, 펙케트, 웨이퍼, 주사용액 또는 주사현탁액, 차수푼, 큰수푼 및 그 유사단위와 이들의 배수단위를 들수 있다.
이들 실시에 전체를 통해 사용된 "활성성분(A.I.)"은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 입체화학적 이상체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 의미한다.
[실시예 51 : 경구점적제(oral drops)]
500g의 활성성분을 60 내지 80℃에서 0.5의 2-히드록시프로판산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각한후 여기에 35ℓ 폴리에틸렌글리콜을 첨가하고 또 혼합물을 잘 교반한다. 이어 여기에 2.5ℓ 정제수에 1,750g의 나트륨시카린을 용해한 용액을 첨가하고 또 교반하면서 여기에 2.5ℓ 코코아향을 첨가하고 또 폴리에틸렌글리콜 잔여량을 가해서 전체부피를 50ℓ로 함으로써 ㎖당 100mg의 활성성분(A.I.)을 함유하는 경구점적제 용액을 조제한다. 수득용액은 적합한 용기에 충진한다.
[실시예 52 : 경구용액제]
9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트와 1g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4ℓ의 비등순수에 용해한다. 이 용액 3ℓ에 1차로 10g의 2, 3-디히드록시부탄디산을 용해한후 이어 20g의 활성성분을 용해한다.
후자용액을 전자용액의 잔여량과 혼합하고 또 여기에 12ℓ의 1, 2, 3-프로판트리올과 3ℓ의 70%솔비를 용액을 첨가한다. 40g의 나트륨사카린을 0.5ℓ 물에 용해하고 또 2mℓ의 레스프베리와 2㎖의 구즈베리 에센스를 첨가한다. 후자용액을 전자용액에 혼합하고, 물 잔여량을 가해 전체부피 20로 만들어줌으로써 티스푼(5㎖)당 20mg 활성성분을 함유하는 경구용액제를 조제한다. 수득용액을 적합한 용기에 충진한다.
[실시예 53 : 캡슐제]
20g 활성성분, 6g의 나트륨라우릴설페이트, 56g 스타치, 56g 락토오즈, 0.8g 콜로이드성 이산화규소 및 1.2g 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬히 교반한다. 수득 혼합물을 이어 1,000개의 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 충진하여 개당 20mg 활성성분을 함유하는 캡슐제를 제조한다.
[실시예 54 : 필름피복정제]
정제 코-아의 제법 : 100g의 활성성분, 570g 락토오즈와 200g스타치의 혼합물을 잘 혼합한후 약 2,000㎖ 물에 5g 나트륨도데실설페이트와 10g 폴리비닐피롤리돈을 용해프 용액으로 습윤시킨다. 습윤분말 혼합물을 사별 건조한후 제차 사별한다. 이어 여기에 100g의 미세결정 셀루로즈와 15g의 경화식물유를 첨가한다. 전체를 잘 혼합한후 압착정제화시켜 각 정제당 10mh의 활성성분을 함유하는 정제 100개를 수득한다.
피복방법 : 75㎖변성 에탄올에 10g메틸셀룰로즈를 용해한 용액에 150㎖디클로로메탄 중에 5g 에틸셀룰로즈를 용해한 용액을 첨가한다. 이어, 여기에 75㎖의 디클로로메탄과 2.5㎖의 1, 2, 3-프로판트리올을 첨가한다. 10g 폴리에틸렌글리콜을 응용시키고 또 75㎖ 디클로로메탄에 용해시킨다.
후자용액을 전자용액에 첨가한후 이어 여기에 2.5g의 마그네슘 옥타데칸오에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈과 30㎖의 농축색소현탁액(Opaspray K-1-2109)을 첨가하고 또 전체를 균질화시킨다.
피복장치를 사용 이같이 수득한 혼합물을 가지고 정제 코아를 피복한다.
[실시예 55 : 주사제용액]
1.8g메틸-4-히드록시벤조에이트와 0.2g의프로필 4-히드록시-벤조에이트리를 약 0.5의 주사용 비등수에 용해한다. 약 50℃로 냉각후 교반하면서 여기에 54g 탁트산, 0.05g의 프로필렌글리콜 및 4g의 활성성분을 첨가한다. 용액을 실온으로 냉각하고 또 주사용수 잔여량을 보충해서 1 부피로 만들므로 ㎖당 4mg 활성성분을 함유하는 용액을 수득한다. 이 용액을 여과(U.S.P. XVII P. 811) 살균한후 멸균용기에 충진한다.
[실시예56 : 좌제]
3g의 활성성분을 25㎖의 폴리에틸렌글리콜 400에 3g의 2, 3-디히드록시부탄디산을 용해한 용액중에 용해시킨다. 12g의 표면활성제와 트리글리세리드 잔여량을 첨가해서 300g으로 한후 전체를 용융시킨다. 후자 혼합물을 전자용액과 잘 혼합한다.
이같이 수득된 혼합물을 37 내지 38℃ 온도에서 주형에 부어 주어 개당 30mg의 활성성분을 함유하는 좌제 100개를 조제한다.
본 발명은 또한 항알레르기 효과량 만큼의 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 투여해서 알레르기성 질병으로 고생하는 온혈동물의 알레르기성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 환자에 적합한 1일 투여량은 0.1내지 100mg, 바람직하게는 1내지 50mg 의 범위에서 변화시킬수 있다.

Claims (2)

  1. 일반식(Ⅰ-c)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 불활성 용매중에서 반응시키거나, 생성 화합물의 치환기를 전환하여 일반식(Ⅰ-b)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00093
    L2-W (Ⅶ)
    위의 일반식에서는, A1=A2-A3=A4는 -CH=CH=CH=CH-(a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4) 또는 -CH=CH-CH=N- (a-5)인데, 위의 (a-1)기중 하나 또는 두개의 수소원자는 각각 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 히드록시로 치환될 수 있고, R1은 수소 ; 페닐 ; C1-4알킬 ; 페닐로 치환된 C1-4알킬 ; 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로 치환될 폐닐로 치환된 C1-4알킬 ; 티에닐 ; 푸라닐 ; C1-4알킬로 치환된 푸라닐 ; 피리디닐 또는 티아졸릴이고 R2는 수소 또는 C1-4알킬이고, B는 CH2, O, S 또는 SO2이고,L2는 3-(디메틸-아미노카트보닐)-3, 3-디페닐프로필, 3-페닐-2-프로페닐, 프로페닐, 2-(페닐설포닐)에틸, 4, 4-비스(플루오로페닐)부틸 또는 L1-CrH2r-T-CsH2s-(b-1)인데, 위에서 r 및 s는 각각 0 또는 1 내지 4의 정수이고, T는 -Y- 또는
    Figure kpo00094
    인데, Y는 O, S, NR3또는 직접결합을 나타내며, Z는 O, NH 또는 직접 결합을 나타내는데, R3은 수소, C1-4알킬이고, L1은 수소, 시아노, 페닐이거나, 할로 및 C1-4알킬옥시로 이루어진 그룹에서 선택한 2이하의 치환기로 치환된 페닐 또는 Het인데, Het는 티에닐이거나, C1-4알킬로 치환된 티에닐, 티아졸릴이거나, C1-4알킬 알킬로 치환된 티아졸릴, 테트라졸릴이거나, C1-4알킬로 치환된 테트라졸릴, 4, 5-디히드로-5-옥소-1H-테트라졸릴이거나 C1-4알킬로 치환된 4, 5-디히드로-5-옥소-1H-테트라졸릴, 프탈라지닐이거나, 할로로 치환된 프탈티지닐, 모르폴리닐, 2, 4-디히드로-2, 4-디옥소-3(1H)-피리미디닐, 2, 3-디히드로-1, 4-벤조디옥시닐, 2-옥소-2H-1-R벤조피라닐, 다음 구조식의 기
    Figure kpo00095
    위에서, R11, R12, R13, R14, R15및 R19는 각각 속소 또는 C1-4알킬이고, G1은 -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -S-CH=CH-, -S-CH=C(CH3)-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-이고, G2는 -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=CH-이다. 단, L2가 식(b-1)의 기(식중, L1은 수소)이고, T가 -Z-C(=O)-Y이며, Y는 직접결합이 아닌 기이고, Z는 0임)일 경우 r은 0이 아니고, L2가 식(b-1)의 기(식중, L1은 질소원자상의 CrH2r에 연결된 Het)이고, r이 0이면 T는 직접 결합 또는 -C(=O)-Y이고, L2가 식(b-1)의 기(식중, T는 Y이며, Y는 직접결합 이외의 기)이거나, T는 -Z-C(=O)-Y이며, Y는 직접결합 이외의 기이면, S는 0이 아니고, W는 반응에스테르의 이탈기인 할로 또는 설포닐 옥시이다.
  2. 일반식(Ⅰ-c-1-a)의 화합물을 일반식(Ⅶ-1)의 화합물로 불활성 용매중에서 알킬화시키거나, 생성화합물의 치환기를 전환하여, 일반식(Ⅰ-b-1-a)의 화합물, 그 산부가염 또는 입체화학 이성체를 제조하는 방법
    Figure kpo00096
    위의 일반식에서, A1=A2-A3=A4는 -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4) 또는 -CH=CH-CH=N- (a-5)인데 위의 (a-1)기중 하나 또는 두개의 수소원자는 각각 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 히드록시로 치환될 수 있고, R1은 수소 ; 페닐 ; C1-4알킬 ; 페닐로 치환될 C1-4알킬 ; 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로 치환된 페닐로 치환된 C1-4알킬 ; 티에닐 ; 푸라닐 ; 피리디닐 또는 티아졸릴이고, R2는 수소 C1-4알킬이고, B는 CH2, O 또는 S이고, r 및 s는 각각 0 또는 1 내지 4의 정수이고, T2는 -Y1- 또는
    Figure kpo00097
    인데, Y1은 0 또는 NR3이고, Z1은 NH이고, R3은 수소, C1-4알킬, C1-4알킬카르보닐, 페닐카르보닐 또는 푸라닐카르보닐이고, L1은 페닐이거나 니트로로 치환된 페닐 또는 Het인데, Het는 피리디닐옥사이드이거나, 니트로로 치환된 피리디닐 옥사이드, 피리미디닐이거나, 할로, C1-4알킬 또는 아미노로 이루어진 그룹에서 각기 선택한 1 또는 2의 기로 치환된 피리미디닐, 피리다지닐이거나, 할로로 치환된 피리디지닐, 피라지닐, 티아졸릴이거나, C1-4알킬로 치환된 티아졸릴, 이미다졸릴이거나, C1-4알킬 및 니트로 중에서 선택한 1 또는 2의 기로 치환된 이미다졸릴, 4-옥소-2(1H)-피리미디닐, 다음 구조식의 기이고,
    Figure kpo00098
    위에서, R15R17각각 수소 또는 C1-4알킬이고, R18는 각각 수소 또는 C1-4알킬 또는 히드록시이고, G3은 -CH-CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH- -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-이다. 단, L1이 질소원자상의 CrH2r에 결합된 Het인 경우에는 r이 0이 아니며, T2가 Y1인 경우 s는 0이 아니며, W1는 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오 또는 설포닐옥시의 반응이탈기이다.
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