CZ16485A3 - Způsob přípravy 4-/(bicyklyl heterocyklyl) methyl a hetero/-piperidinů - Google Patents

Abstract

4-/Bicyklický heterocyklyl)-methyl a hetero/pi- peridiny obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami nebo jejich možné stereochemicky isomerní formy, kde AJ=A-A3=A4 je dvojvazný zbytek obecných vzorců (a-1) až (a-5), kde jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny halogenem, Ci-4alkylem, Ci-4alkoxylem nebo hydroxylem, R1 je H, Ci-talkyl, Cj-ecykloalkyl, fenyl nebo popřípadě substituovaný Ci^alkyl, R2 je H nebo Ci-4alkyl, B ie CH2, O, S, SO nebo SO2, L je zbytek vzorce (b-2), kde L2 je H,2-pirimidinyl nebo 1-methyl- -4-nitrolH-imidazol-5-yl a kde jeden atom vodíku ve zbytkuCsH2s- může být nahrazen halogenem nebo naftyioxyskupinou nebo 2 atomy vodíku mohou být nahrazeny popřípadě substituovanými fenyly, r a s jsou nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo od 1 do 6, Tje -Y- nebo -Z-C(=Y)- Y-, kde Y je O, S, NR3 nebo přímá vazba, X je O, S nebo NH, Z je O, NR5 nebo přímá vazba, R3je H, Ci-4alkyl nebo 2-pyrimidinyl,R5 je H nebo Ci-4alkyl, L1 je OH, Ciealkylthiosku- pina, kyanoskupina, Ar1, Het, A^-karbonyl, fenylsulfonyl, tosyl nebo C3-6Cykloalkyl, kde Ar1 je popřípadě substituovaný fenyl, Het je monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, přičemž když rje O, L1 může být C2-4alkenyl nebo substituovaný fenyl C2-4alkenyl, s tím, že když Lje zbytek vzorce (b-1), kde Tje Y, je toto Y jiné než přímá vazba , pak s není O.Dále jsou popsány způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou antagonisty histaminu a serotoninu.

Description

které jsou použitelné jako antihistaminika.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se odlišují od sloučenin podle dosavadního stavu techniky v podstatě typem 4-piperidinylového sub— stituentu, který je bicyklickou heterocyklyl-methyl-skupinou nebo heterocyklyl-hetero-skupinou a faktem, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nejen antagonisty histaminu, ale také antagonisty serotoninu.

Předložený vynález se týká nových 4-[(hicyklyl heterocyklyl)-methyl a hetero]-piperidinů obecného vzorce I

a jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami nebo jejich možných stereochemicky isomerních forem, kde X 2 3 4

A = A^z - A^-5 = A⁴ je dvojbazný zbytek obecných vzorců (a-1) až (š-5)

-CH=CH-CH=CH- (a-1),

-N=CH-CH=CH- (a-2),

-CH=N-CH=CH- ' (a-3),

-CH=CH-N=CH- (a-4) nebo

-Crl = CH-CH = N- (a-5) kde jeden nebo dva atomy bodíku v těchto zbytcích (a-1) až (a-5) mohou být na sobě nezávisle nahrazeny atomem halogenu, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou,

R¹ je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl) fenyl nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný fenylem, naftylem, furanylem, pyridinylem, pyrazinylem, thienylem nebo thiazolylem, kde fenyl může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedním nebo dvěma atomy halogenu a thienyl a furanyl mohou být popřípadě substituovány alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R^ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný dvěma fenylovýrai skupiřínami, iV

L je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je Cl·^, 0, S, SO nebo SO2, je zbytek obecného vzorce (b-1)

L -CH₉-T-CH₉r Zr s 2s (b-1) nebo zbytek obecného vzorce (b-2) _

(b-2) y

kde L je atom vodíku, 2-pyrimidinyl nebo l-methyl-4nitro-lH-imidazol-5-y1, kde jeden atom vodíku ve dvojvazném zbytku vzorce C H “ může být nahrazen halogenem nebo naftyloxyskupinou nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny fenylovými skupinami, které jsou poprípadě substituovány halogenem, ras jsou nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo od 1 do ó včetně,

T je — Y — nebo -Z-C-Y-,

II

X

ΛΛ3Γ30 Y λΖ31Υ: Λ

Γ

5 I1X '5 o kde Y je 0, S, Nfv nebo přímá bazba,

X je 0, S nebo NH,

S ^v '

Z je 0, Nk nebo přímá vazba, a ,

R³ je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-pyrimidinyl,

R^ je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a kde L¹ je hydroxyskupina, nižší alkythioskupiná, kyanoskupina, . Ar^, Het, Ar^-karbony1, fenylsulfonyl, tosyl nebo cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, kde

Ar'

Het je fenyl, který může být substituován až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyskupinu, atom halogenu a acetylmethylaminoskupinu, je mono- nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh obsahující od 1 až 4 heteroatomú vybraných ze skupiny zahrnující 0, S a N, ale neobsahující více než 2 atomy kyslíku nebo 2 atomy síry, a který může být substituován až 2 dvojvaznými zbytky vybranými z =0 a =S a až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenyl, nebo N-atom v kruhu může být substituován atomem _Ύ yslíku _a tvořit tak N-oxid &< <</& Γje 0, L muže byt také alkenyl se ^z2 až 4 atomy'uhlí!

ky

Z fenylalkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu nebo alkyl s / až 4 atomy uhlíku substituovaný 2 alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že když L je zbytek vzorce (b-1), kde T je Y, je toto Y jiné než přímá vazba nebo kde T je -Z-C(=X)-Y, kde Y je jiné ne£ přímá vazba, piáak s není 0.

Os když r

ΑΛ3Γ30 V áZ31V.' .Λ ůfc dv$n i 5 iíx ;s o

Podstatou vynálezu je dále způsob přípravy výše j uvedených sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje C 8 9 9 S ^! tím, že se atflkyluje·derivát piperidinu obecného vzorce II <5

6-10

(II) kas obecné symboly mají výše uvedený význam, reakčním činidlem obecného vzorce III

L - W (III) kde U je atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina a L má výše uvedený význam, a v případě, kdy se má připravit sůl sloučeniny obecného vzorce I, se nechá reagovat sloučenina ve formě base s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.

t 6 t'X * ⁰

i

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, kde r je O a I? je atom vodíku, hydroxyl, nižší alkyloxyskupina, nižší alkylthioskupina, merkaptoskupina, Het, Ar\ kyanátoskupina, isokyanátoskupina nebo isothiokyanátoskupina.

Zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny, kde r je 0 a I? má význam uvedený výše pro výhodné sloučeniny a kde R^ je nižší alkyl substituovaný jedním z Ar^ substituentů.

Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny, kde L je zbytek vzorce (b-1), kde r je 0 a ΐΛ má význam popsaný výše pro výhodné sloučeniny a kde R^ je nižší alkyl substituovaný jedním z Ar^ zbytků.

- . /

Je mane, že ve sloučeninách obecného vzorce (I), kde ΐΛ je substituent Het^ může tento substituent být zbytkem, který je nenasycený, v

částečné nebo úplně nasycený.

Sloučeniny vzorce I, kde Het je heterocyklický zbytek, který může být substituovaný hydroxylem, merkaptoskupinou nebo aminoskupinou, mohou ob^sahovat keto-enol tautomerní systém nebo vinylový systém a tudíž tyto sloučeniny se mohou vyskytovat jak v ketoíormě, tak v enolformě.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také obecně připravovat reakcí piperidinu obecného vzorce II

i)¹ c - w (II) kde X¹ je 0, S nebo NH, s diaminem obecného vzorce III

R

Symbol W tak jak je použit v předcházejícíříKm a v následujících schématech představuje odstupující skupinu, jako je například atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu, sulfonyloxyskupina, například methylsulfonyloxyskupina nebo

4-methylfenylsulfonyloxyskupina, a jestliže U je připojené na zbytky -C(=X)-, -C(=X¹)- nebo -C(=X²)-, může být rovněž nižší 2 2 alkyloxyskupina, nižší alkylthioskupina, Ar -0- nebo Ar -S-.

Piperidin obecného vzorce II se může připravovat in šitu, například převedením piperidinu substituovaného v poloze 4 zbytkem -3-C(=X^)-0H na piperidin obecného vzorce II reakcí piperidinu s thionylchloridem, chloridem fosforitým, kyselinou polyfosforečnou, fosforoxychloridem a pod.

Seakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se může provádět ve vhodném rozpouštědle jako například v uhlovodíku, napr. benzenu, hexanu, v etheru, např. 1,1 -oxybisethanu, tetrahydrofnranu, v ketonu, např. propanonu, v alkoholu, např. methanolu, ethanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, v halogenovaném uhlovodíku, například trichlořmethanu, dichlormethanu, v kyselině, například kyselině octové, kyselině propionové a v N,N-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu a pod. a ve směsích těchto rozpouštědel. V závislosti na použitém rozpouštědle a na typu substituentu V je někdy vhodné přidávat k reakční směsi vhodnou basi a/nebo jodidovou sůl, s výhodou jodid alkalického kovu. Pro zvýšení reakční rychlosti se mohou používat vyšší teploty.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce V s piperidinem obecného vzorce IV, kde a jsou vybrány tak, aby během reakce tvořily zbytek -B-.

(IV)

(I)

Například sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí piperidinu>obecnébo vzorce IV, kde E^ je zbytek obecného vzorce —B-M s meziproduktem obec— ného vzorce V, kde E je zbytek obecného vzorce -V.

(I)

Ve sloučenině obecného vzorce (IV-a) M je v závislosti na typu substituentu B, atom vodíku nebo odpovídající atom alkali-ckébo kovu nebo kovu alkalické zeminy a ve sloučenině obecného vzor- 15 ce (V-a) V má význam uvedený výše.Dále sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravit reakcí piperidinu obecného vzorce IV, kde E je ¥ s mezi— produktem obecného vzorce V, kde E je zbytek obec— z

ného vzorce -3-M, kde V a M mají výše uveden? významy.

Přesněji sloučeniny obecného vzorce I, kde 3 je -C^” se mohou také připravit reakcí piperidinu obecného vzorce IV, kde E^ je zbytek obecného vzorce -CH₂-V (IV-c) s meziproduktem obec2 ného vzorce V, kde E je (V-c) nebo alternativně reakcí piperidinu obecného vzorce IV, kde E je zbytek obecného vzorce -M^(IV-d), s meziproduktem 2 obecného vzorce V, kde Ξ je zbytek vzorce -ΟΗ^ί, (V-d).

p;

I

L-ΪΓ

(V-d)

Reakce sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce V se s výhodou provádí v příslušném rozpouštědle, jako například v aromatickém uhlovodíku, například, benzenu, methylbenzenu, v etheru, napři klad 1,4-dioxanu, 1,1'-oxybisethanu, tetrahydrofuranu

- 17 a pod., v halogenovaném uhlovodíku, například trichlor— methanu a pod., v Ν,Ν-dimethylformamidu a v N,N-dimethylacetamidu. Jestliže M je atom vodíku, pak se jako rozpouštědla mohou také použít nižší alkanoly, například methanol, ethanol, 1—butanol a pod., ketony, například 2—propanon, 4—methyl-2-pentanon a pod. V některých případech může být vhodné přidání příslušné base, jako je například uhličitan alkalického kovu nfebo kyselý uhličitan alkalického kovu, hydrid sodný nebo organická base, jako je například N,N—diethylethan— amin nebo N-(l-methylethyl)-2-propanamin a/nebo přídavek jodidové sole, s výhodou jodidu alkalického kovu.

Reakční rychlost je možno zvýšit přiměřeným zvýšením teploty.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také odvozovat od derivátů 1,4—dihydropyridinu obecného vzorce IV redukcí běžně známými prostředky.

(VI)

Vhodnými redukčními postupy jsou například katalytický hydrogenace ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu a pod., v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například platině na uhlí, paladiu na uhlí a pod.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou navzájem převádět jedna na druhou. Rada takovýchto reakcí bude dále blíže popsána.

Pro zjednodušení strukturních vztahů sloučenin obecného vzorce I a určitých jejich prekursorů a meziproduktů bude zbytek obecného vzorce

dále representovali symbo

Sloučeniny vzorce I, kde L je L , to je sloučeniny representované obecným vzorcem (i-b) se mohou připravit alkylační reakcí meziproduktu

- 19 obecného vzorce Vil se sloučeninou obecného vzorce I 2 kde L je Q , to je sloučeninou representovanou obecným vzorcem (I-c).

117 «2

L -2 + 2-D -? L -I) (VII) (I-c) (I-b)

L jak je definován výše, je zbytek obecného vzorce (b-1) jiný než atom vodíku, a tento zbytek je representován vzorcem (b-l-a) nebo zbytkem vzorce (b-2).

Ve sloučeninách obecnéh^ vzorce 1 2

VII a (I-c), substituenty 0 a Q jsou vybrány tak, že dvojvazný zbytek (b-l-a) nebo (b-2) vzniká během alkylační reakce a tyto (b-l-a) a (b-2) zbytky mají význam uvedený výše.

Například sloučeniny vzorce (I-b) se mohou připravit N-alkylací piperidinu obecného 2 vzorce (I-c), kde 2 je atom vodíku, přičemž tento piperidin je representován obecným vzorcem (I-c-1), reakčním činidlem obecného vzorce (VlI-a)*

2 Nvalkylační

L -V + HD . (I-b) reakce (VTI-a) (I-oi)

Sloučeniny vzorce (I-b), kde L² je zbytek vzorce (b-l-$), kde T je T², přičemž T² má význam 0, S, NE nebo -Z -C(=X)-T-, kde Z¹ je 0, S nebo NE⁷ nebo zbytek vzorce (b-2), kde T¹ je T³, přičemž T je -Z -C(=X)— nebo přímá vazba a tyto sloučeniny jsou representované vzorci (I-b-l-a), resp. (I-b-l-b) se mohou dále připravit alkylací piperidinu obecného vzorce (I-c-2) reakčním činidlem obecného vzorce (ΥΙΙ-b).

Ι?-0 Η- -V¹ r 2r o^2a-p 6Γ- e-ť) alkylační reakce ^Ll-0rH2r-T²-CsH_2s-_D (I-b-l-a) 'r^r

(I-b-l-b)

2a

Ve vzorci (I—c-2) substituenb Q 2 jí je zbytek obecného vzorce HT -^Cs^S2s- resp. zbytek obecného vzorce

a má význam uvedený výše pro ¥ a kde r = O a I? je Het nebo Ar ^Vnížsi aIkyToxyskupina nebo nižší alky1thioskupina.

Sloučeniny obecného vzorce (I-b), · 4 kde L je zbytek obecného vzorce (b-l-a), kde T je T z

přičemž T má význam 0 , S, NE³ nebo -Z-C-(=X)-T¹-, kde T¹ je 0, S nebo NE³ a tyto sloučeniny jsou representovány vzorcem (I-b-2) se mohou také připravit 2 alkylací piperidinu obecného vzorce (I-c), kde Q je zbytek obecného vzorce přičemž piperidin je representován obecným vzorcem (I-c-3), reakčním činidlem obecného vzorce (VII), kde Q¹ je zbytek obecného vzorce representovan^obecným vzorcem (VII-c) . alkvlacm iW¹» + -i (VII-c) (I-c-3)

-T⁴-C_cH. r 2r s 2s

-D (I-b-2) álkylační reakce se s výhodou provádějí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou například aromatické uhlovodíky, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen a pod.ynižší alkanoly, například methanol, ethanol, 1-butanol a pod; ketony, např. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon a pod.; ethery např. 1,4-dioxan, 1,1 -oxybisethan, tetrahydrofuran a pod., Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethyl^sulfoxid; nitrobenzen^|l-methyl-2-pyrroIidinon a pod.

Pro odstranění kyseliny, která se v

uvolňuje během reakce se může přidávat vhodná base, například uhličitan alkalického kovu nebo kyselý uhli čitan alkalického kovu, hydrid sodný nebo organické base, například Ν,Ν-diethylethanamin nebo N-(l-methyl ethyl)-2-propanamin. V některých případech je vhodné přidávání jodidových solí, s výhodou jodidu alkalického kovu. Rychlost reakce mohou zvýšit poněkud vyšší teploty.

Sloučeniny vzorce (I-b) se mohou také připravit redukční N-alkylací sloučeniny vzorce (I-c-1) příslušnou karbonylovou sloučeninou obecného vzorce L²~^a=C=0 (VIII), kde L²”^a=C=0 je sloučenina obecného vzorce L —H, kde —zbytek je oxidován na karbonylový zbytek.

L^2_aBC=0 + (I-c-1)

L²-2 (I-b) (VIII)

Sloučeniny vzorce (I-b), kde L je

3 zbytek vzorce L -θ_Γ ³2Γ^_'^ΤΕ ”^Cs^S2s ^reP^res^^il'^fcovan® ^leuc-cni-n-gu^ vzorce^tI-b-3) se mohou alternativně připravit redukční N-alkylační reakcí sloučeniny vzorce I, kde L je zbytek vzorce NH(S ^”^g^2s~ (^”^1) ^s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce (IX) , kde ^”^θ_Γ^2Γ-1^⁼ θ ^^{e s}-^^ouaen^^Iia obecného vzorce ΐΛ-C Hjy-H, kde -033^- zbytek 3^e oxidován na karbonylový zbytek. Sloučeniny vzorce (I—b—3) se mohou také připravit redukční N—alkylací aminu vzorce (X) se sloučeninou vzorce (I), kde L je zbytek obecného vzorce ⁰⁼(^cs³2s-l^/ alouooniay representovaný vzorcem (I-e) a kde 0 = (θ₃8₂₃_χ)“ 3^e zbytek vzorce H-C H- -, kde -CH-- zbytek je oxidován na karbonylový zbytek.

^-ύ_Γ ^Η2Γ-1⁾⁼° ^{+ NH(r3) C}s^H2s^_D (TX) (I-d) ·> ^-C^-NCS^-C^-I) (I-b-3)

I^-C II- -N(P?)E + 0=(C H- .)-2 -?> (I-b-3) r 4Γ s íís—i / (X) (I-e)

- 24 Tato redukční X-alkylační reakce se může s výhodou provádět katalytickou hydrogenací směsi reakčních složek ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, běžně známými katalytickými hydrogenačními postupy. Reakční směs se může míchat a/nebo zahřívat tak, aby se zvýšila reakční rychlost. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, jako je methanol, ethanol, 2-propanol apod., cyklické ethery^například 1,4-dioxan a pod., halogenované uhlovodíky, například trichlormethan a pod., N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a pod., nebo směsi 2 nebo více těchto rozpouštědel. Výraz známé katalytické hydrogenační postupy znamená, že reakce se pro vádí ve vodíkové atmosféře a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paladia na uhlí, platiny na uhlí a pod. Pro prevenci nežádoucích vedlejších hydro genací určitých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktech může být výhodné přidávat vhod né katalytické jedy, například thiofen a pod.

Sloučeniny vzorce (I-b), kde L je zbytek vzojce (b-l-a), kde T je Z¹~(C=Z²)-NE-, kde Z má ty význam uvedený výše, Z je 0 nebo S a sloučeniny jsou representované vzorcem (I-b-4) se mohou obecně· připravit reakcí isokyanátu nebo isothiokyanátu vzorce (I-b) s reakční složkou (XI).

^x2r

-Z^

X =C=N-C Ξ. -D s 2s lM h₉ -z^c-XK-c Hr 2r s 2s (XI) (I-f) (I-b-4)

L¹C —N=C=X² r 2r (XII) (XII) + H. (!Sloučeniny vzorce (I-b), kde L je 2 1 zbytek vzorce (b-l-a), kde T je -NH-C(=X )-T kde

X^· má význam uvedený výše a sloučeniny obecného vzor— ce (I-b), kde L je zbytek obecného vzorce (b-l-a), kde T je -NH-C(=X )-asjeOa sloučeniny obecného 2 vzorce (I-b), kde L je zbytek obecného vzorce (b-2), kde T je -XH-C(=X )-, kde sloučeniny jsou representované vzorcem (I-b-5-a) resp. (I-b-5-b) a (I-b-5-e) se mohou připravit reakcí isokyanátu nebo isothiokyanátu obecného vzorce XII s piperidinem obecného vzorce (I-c-4), tesp. (I-c-1) a (I-c-5).

X² (I-c-4) (I-b-5-a) ,_r2

L -->

,-l) (I-b-5-b)

(I-c-5) (I-b-5-c)

Reakce sloučenin XI s (I-f) a sloučenin XII s (I-c-4) resp. se sloučeninami (I-c-1) a (I-c-5) se může provádět ve vhodném inertním rozpouštědle, jako jsou například uhlovodíky, např. v benzenu, ketony, např. v acetonu, halogenované uhlovodíky, např. v dichlormethanu, trichlořmethanu, ethery, např.

V v 1,1 -oxybisethanu, tetrahydrofuranu a pod. Pro zvýšení reakční rychlosti mohou být vhodné zvýšené teploty.

Sloučeniny vzorce (I-h), kde L je zbytek vzorce (b-l-a), kde T je -C(=a )-I - a sloučeniny vzorce (I-b), kde L je zbytek vzorce (b-l-a), kde s je 0 a T je zbytek vzorce -C(=X )- a sloučeniny vzorce (I-b), kde L** je zbytek vzorce (b-2), kde T je -C(=X )- a sloučeniny jsou representované obecným vzorcem (I-b-6-a), resp. (I-b-6-b) a (I-b-6-c) se mohou připravit reakcí piperidinu obecného vzorce (I-c-4), resp. (I-c-1) a (I-c-5) s reakčním činidlem

- 27 obecného vzorce XIII λ² X²

I^-C^-C-QH + (I-c-4) -? L^C H_o -C-T^C E_o -3 r 2r (XIII) 'ť 2r ~ s“2s (I-b-6-a) (XIII + (I-c-1)

X* > L¹C_rH_2r-C-D (I-b-6-b) (XIII) + (I-c-5)

(I-b-6-c)

Seakce sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninflttobecného vzorce (I—c—4), resp. (I-c-1) a (I-c-5) se obecně může provádět běžně známými reakčními postupy používanými pro tvorbu esterů nebo amidů. Například karboxylové kyseliny se mohou převést na reaktivní deriváty, například anhydridy nebo halogenidy karboxylových kyselin, které se pak nechají reagovat se sloučeninou (I-c-4), (I-c-1) nebo (I-c-5) nebo se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce XIII a sloučenina (I-c-4), resp. (I-c-1) nebo (I_c-5) s vhodným činidlem schopným tvořit amidy nebo estery, například s dicyklohexylkarbodiimidem, 2-chlor-l-methylpyridinium jodidem a pod. Tyto reakce se nejlépe provádějí ve vhodném rozpouštědle, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, trichlormwthan nebo polární aprotická rozpouštědla, například N,N—dí methyl -Pnr τη a mi ή . S výhodou se také přidává base, například N,N-diethylethanamin.

Sloučeniny vzorce (I-b), kde L je zbytek vzorce (b-l-a), kde T je -Z^-C(=X)-T^- a sloučeniny vzorce (I-b), kde L je zbytek vzorce (b-l-a), kde s je 0 a T je -Z^-(C=X)- a sloučeniny vzorce o 1 (I-b), kde L“ je zbytek vzorce (b-2), kde T je -Z^-C(=X)- a kde sloučeniny jsou representované obecným vzorcem (I-b-7-a), resp. (I-b-7-b) a (I-b-7-c) se mohou také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XI) se sloučeninou obecného vzorce (I-c-4), resp-r (I-c-1) a (I-c-5) v přítomnosti vhodného činidla v

uvolňujícího = X.

- 29 (XI) + (I-c-4) + _ZC = X

-> L¹CrH2r-Z¹-C(=X)-T¹-CsH_2s-D činidlo uvolňující (I-b-7-a) (XI) činidlo uvolňující (I-b-7-b) (XI) (I-c-5) + zC =

-> L¹-C_rH_2r-Z¹-C(=X)-N činidlo uvolňující (I-b-7-c)

^(CHaL ▼

Vhodnými činidly uvolňujícími = X jsou například 1,1 -thiokarbonylbis[lH-imidazol], 1,1 -karbonylbis[lH-imidazol], chlorid kyseliny chloruhličité, chlorid kyseliny chlorthiouhličité, močovina, thiomočovina, trichloracetylchlorid a pod. Reakce sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninami obecných vzorců (I-c-4)t, (I-c-1) nebo (I-c-5) se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, jako v uhlovodíku, například v benzenuT/vetheru, z

například 1,1 -oxybisethanu, tetrahydrofuranu, v halogenovaném uhlovodíku, například v dichlormethanu, trichlořmelhánu a pod. Vhodným může být i přídavek

- 30 base, jako je například uhličitan alkalického kovu kyselý uhličitan alkalického kovu nebo organické base, například Η,Ν-diethylethanamin a pod.

Sloučeniny obecného vzorce (I-b) kde L je zbytek obecného vzorce (b-1), kde s je c lé číslo od 2 do 6 včetně, které jsou representova né obecným vzorcem (I-g) se mohou připravit reakcí příslušného alkenu obecného vzorce (XIV) s piperidinem obecného vzorce (I-c-1)

L C_rH_2r-T-nižší alkendiyl-H + (I-c-1) (XIV)

L^-C^H^-T-nižší alkandiyl-D (I-g)

Sloučeniny obecného vzorce (I-b), kde L je zbytek obecného vzorce ^Ll-^Cr^H2r-^T-^Cs’-2³2s’-4-^CH(llH)-^CH2- ’ kde s’ je celé číslo od 2 do 6 včetně a sloučeniny jsou representované obecným vzorcem (I-h) se mohou také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X s piperidinem obecného vzorce (I-c-1).

^L -C_rH_2r-T-C_s,„₂H₂(_s (rv)

ΓΗ + (I-c-1) —> L'-C_rH_2r-T-C_s,_₂H_2s}_₄-CH-CH₂-B :i-h)

Seakce sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce (I-c-1) a sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce (I-c-1) se mohou provádět za míchání a případně zahřívání reakčních složek. Tyto reakce se mohou provádět ve vhodném rozpouštědle jako v alkanonu, např. 2-propanonu, etheru, například tetrahydrofuranu,

1,1 -nTybgggethami, alkoholu ~ například ^s^T,X-dimethylacetamidu a pod.

Je jasné, že zbytky ”-nižší alkenyl-'¹ a odpovídající ⁿ-nižší alkandiyl-” a zbytek ^23’-2^73’ 4 mohou obsahovat výše popsané substituenty zbytku

-^Cs^H2sSloučeniny vzorce I, kde L je Het representované obecným vzorcem (I-i) se mohou také připravit následujícími postupy běžně používanými pro přípravu cyklických systémů nebo jinými analogickými postupy.

- 32 Dvojvazný zbytek K používaný v popi su těchto cyklisacních reakcí má následující významy:

-C EL -T-C H- r 2r s 2s (d-1), nebo

J

-%-lM

(d-2);

('CEL) n

a zbytky (e-1), (e-2), (e-3), (e—4), (e-5), (e-6)a (e—7) použitá při popisu těchto cyklizačních reakcí mají následující význam:

(e-1) (e-2)

(e-3) (e-4)

(e-5) (e-6) a

, □ ,-2 , , . , —11 —12 -13 —14 kde λ. na vyznám uvedeny vyse a H. , R , R , λ , _s15 -16 «17 -18 -19 ' «20 . ,_v - . , ^Λ , λ , , Η , λ a B 3 sou na sobe nezávisle

- 34 ₀ případné substituenty q Ίφ&ϊ zbytky (e-1) až (e-7) a kde (e-1), (e-5) nebo í*e-6) jsou připojené na Cg^s , 11 17 přes atom dusíku nebo atom uhlíku nesoucí R , R ,

R^8 nebo R^ a substituenty R^^, R^, R^ nebo R^

X 2 3 5 nejsou přítomné a G , G , G , G a G^? jsou na sobě nezávisle případně substituované dvojvazné zbytky vybrané tak, že tvoří spolu s pětičlenným nebo šestičlenným heterocyklem, ke kterému jsou připojené/ bicyklický Het-systém.

Například sloučeniny obecného vzorce (I-i), kde Het je případně substituovaný imidazolový zbytek a sloučeniny jsou representované obecným vzorcem (I—i—1) se mohou připravit cyklizační reakcí příslušného l/-(2, 2-dinižší alkyloxyethyl)imida/^midového derivátu obecného vzÉrce XVI.

. V V Λ mzsx nižší alkyl-O\ alkyl-0 _O21

(rvi) (I-i-1)

- 35 21. 22 23 kde R , a R jsou na sobě nezávisle přítomné substituenty imidazolového kruhu.

Tato cyklizační reakce se může s výhodou provádět ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a pod. Rychlost reakce mohou zvýšit vyšší teploty.

Sloučeniny obecného vzorce (I-i), kde Het je případně substituovaný thiazolylový zbytek, popřípadě kondenzovaný s pětičlenným nebo šestičlenným heterocyklickým nebo karbocyklickým kruhem, se mohou připravit řadou cyklizačních reakcí vedoucích, v závislosti na jednotlivých případech, ke sloučeninám obecného vzorce (I-i-2) nebo (I-i-3)

S²⁴_^H-C-2²⁵ + ¥ 0 (XVII)

H_ON-C-K-D — II

S (XVIII)

(ΧΙΣ) (I-i-3)

- 36 οχ o ς ? & 97 kde Ά _f n , R a R jsou na sobě nezávisle případné suhstituenty thiazolylového kruhu nebo kde sloučeniny obecného vzorce (I—i-2) tohoto thiazolylového kruhu jsou kondenzovány s pětičlenným nebo šestičlen24 ným heterocyklickým nebo karbocyklickým kruhem a Ξ 25 a R dohromady mohou tvořit dvojvazný zbytek vzorce G

Dále jestliže Het je zbytek vzorce (e-1), pak Het může vznikat kondenzací meziproduktu

V ^V Λ z K O vzorce (XXI) se sloučeninou uvolňující zbytek , C=X“ jako je napříkla3?^thi omoč o vina, 1,1 -kar bony lbi s [1H-imidazol], nižší alkylester halogenuhličité kyseliny, l&Zs fosgendb, thiofosgenKlř, trichlormethyl^nalogenuhličité- kyseliny a pod.

uvolňující (XXI) (I-i-4) kde R je atom vodíku se mohou dále nřinravit cvkliSloučeniny obecného vzorce (I-i-4), žací meziproduktu obecného vzorce

O χ^ώ

Tl

který se může uvolňovat obecného vzorce ΣΧΙΙΙ s in šitu reakcí sloučeniny’ aminem obecného vzorce XXIV.

Reakce sloučeniny obecného vzorce XXI se sloučeninou uvolňující /C = X“ a cyklizace sloučeniny obecného vzorce XXII se může s výhodou provádět ve vhodném rozpouštědle, jako v etheru, například 1,1—onybisethanu, tetrahydrofuranu, v halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu, trichlořme thanu, v uhlovodíku, například benzenu, methylfeanzcnu, v alkoholu, například methanolu, ethanolu, v ketonu, například 2-propanonu, 4-nethyl-2-pcntanonu, nebo v polárnícli rozpouštědlech, například X,X-dimethylformamidu, X,k-dimothylacetamidu nebo ve směsi, těchto rozpouštědel, případně v přítomnosti vhodné baso, jako jo například ΖΤ,Χ-diothylethanamin, uhliči- 38 tan nebo kyselý uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy. Pro zvýšení reakční rychlosti se může noužít zahřívání reakční směsi.

Dále, jestliže Het je zbytek obecv ného vzorce (e-2), pak Het se může uvolňovat cyklizací meziproduktu obecného vzorce XZV s kyselinou obecné ho vzorce ΣΧ7Ί nebo jejím funkčním derivátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-i-5). Alternativně se může meziprodukt obecného vzorce ΣΣ7ΙΙ kondenzovat s aromatickou aminokyselinou nebo thiokyselinou obecného vzorce XXV1II za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-i-5)

(I-i-5)

(smi)

O

R^x*-C-KH-£-D

CJ.-4-s') (hxviii)

Reakce sloučeniny obecného vzorce Ji-XV se sloučeninou obecného vzorce SZYI a sloučenin;; obecného vzorce ΣΣΥΙΙ se sloučeninou obecného vzorce XXVlII se může provádět ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například uhlovodík, například benzen, methylbenzen nebo alkohol nebo voda. V některých příA a C pádech se s výhodou používají vys(«2w teploty, aby se snížila reakční doba.

Jestliže Het je zbytek obecného vzorce (a-3), kde R^ j_e vodík a R^^ je zbytek obec — ného vzorce R ?^ak Het může vznikat reakcí sloučeniny obecného vzorce ΣΗΙΗ s příslušným acetylenovým derivátem (SLZ) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-i-6).

Dále jestliže Het je zbytek obecného vzorce (e-3), pak Het může vznikat reakcí slouče- 40 niny (ΣΣΙΧ) s ketonem obecného vzorce ΧΧΣΙ za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-i-7)

R¹³

(I-i-6) (ΣΧΧΙ)

(I-i-7)

Reakce sloučeniny obecného vzorce ΣΧΙΣ se sloučeninou obecného vzorce 2ZC1 se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol nebo ethanol, zatímco reakce sloučeniny obecného vzorce ΙΖΣΙΣ se sloučeninou obecného _{r v v} ý vzorce XXXI se mohou provádět ve vhodném rozpouštědle^^ ^<6· v přítomnosti organické kyseliny, jako je například kyselina jantarová a pod. Pro zkrácení reakční doby se mohou používat zvýšené teptoty.

Jestliže dále Het je zbytek obecného vzorce (e-4) pak Het může vznikat kondensací reakčního činidla obecného vzorce XXXII s meziproduktem obecného vzorce XXXIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-i-§)

(XXXII) (XXXIII) (I-i-8)

Jestliže Het je zbytek (e-5) připo3 jený na K kruhovýnsystémém obsahujícím G a nesoucí 2—merkaptosubstituent, pak Het může vznikat cykli— žací meziproduktu XXXII s CS₉ za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-i-9)

(XXXIV) (I-i-9)

Jestliže Het je zbytek obecného v

vzorce (e—6) připojený na K bud kruhovým systémem obsahujícím G^ nebo imidazolovým kruhem, pak Het vzniká kondenzací reakčního činidla XXXV s meziproduktem XXXVI, resp. cyklodesulfurační reakcí mezipr duktu XXXVII za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-i-10), resp. (I-i-11).

(XXXVII) (I-i-11)

Reakce sloučenin obecného vzorce XXXII se sloučeninou XXXIII, sloučeniny XXXIV s CS₂ a sloučeniny obecného vzorce XXXV se sloučeninou obecného vzorce XXXVI se s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako jsou například rozpouštědla uvedená výše pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I-i-4)^ případně v přítomnosti hxxR vhodné base, například base popsané pro přípravu sloučeniny (I-i-4). Pro zvýšení rychlosti reakce se používají vyšší teploty.

Cyklodesulfurace sloučeniny obecného vzorce XXXVII se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXVII s odpovídajícím alkylhalogenidem, s výhodou jodmethanem ve vhodném inertním rozpouštědle, například nižším alkanolu, jako je methanol, ethanol, 2-propanol a pod. Jinak cyklodesulfurační reakce se může ptovádět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXVII s příslušným oxidem kovu nebo solí kovu ve vhodném rozpouštědle běžně známou metodou. Například sloučeniny obecného vzorce I se mohou snadno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXVII s kysličníky nebo solemi dvojmocné rtuti nebo dvo^jmoeného olova, jako jsou například

K—- *

HgO, HgCl₂, Hg(0Ac)₂, PbO, ?b(04c)₂. V určitých případech může být vhodný přídavek malého množství síry do reakčn^ směsi. Jako cyklodesulfurační činid* la mohou být.vhodné i methandiiminy, zejména -methantetrafcis[cyklohexanamin].

Jestliže Het je zbytek obecného vzorce (e-7), pak Het může vznikat během kondenzace meziv produktu obecného vzorce XXXVHII s činidlem uvolňujícím = á a následovným postupem popsaným pro přípravu sloučenin (I-i-4) Se sloučeninfe^-obecného vzorce XXXIII.

s²⁰

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také převádět navzájem běžně známými postupy používanými pro transformace skupin. Některé příklady jsou uvedeny níže.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde v 7

B je —S— se xnx±aa mohou převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde -3- je -S0- nebo -SC>2” příslušnou oxidační reakcí, například reakcí prvé sloučeniny s vhodným oxidačním činidlem, jako je například jodistan draselný, peroxid, například 3-chlorperbenzoová kyselina, peroxid vodíku a pod. ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, např.

z tetrahydrofuran, 1,1 -oxybisethan, nebo uhlovodík, například benzen, halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, trichlormethan a pod. V některých případech, kde je zapotřebí připravit sulfinyl^je nutné provádět oxidační reakci při nižších teplotách s přibližně ekvivalentním množstvím oxidačního činidla, zatímco jestliže je zapotřebí sulfonyl, tato oxidační reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě s přebytkem oxidačního činidla.

Sloučeniny vzorce I s nitrosubstituentem se mohou převést na odpovídající aminy mícháním a případně zahříváním výchozích nitrosloučenin v mediu obsahujícím vodík v přítomnosti vhodného množství odpovídajícího katalyzátoru , jako je například platina na uhlí, paladium na uhlí, Haney nikl a pod. Vhodnými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako jě methanol, ethaňól a pod..

- 46 7 analogickém postupu sloučeniny obecného vzorce I s kyanoskupinou se mohou převést na odpovídající sloučeniny s aminomethylskupinou.

Sloučeniny obecného vzorce I s hydroxysubstituentem se mohou převést na odpovídající halogensloučeniny běžně známými halogenačními postupy, například reakcí hydroxysloučenin s vhodným halogenačním činidlem, např. thionylchloridem, fosforoxycjj.loridem, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným, thionylbromidem, bromidem fosforitým a pod.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující esterovou skupinu se mohou převést na odpovídající karboxylové kyseliny běžně známými postupy pro v

zmýdelnování, například reakcí těchto sloučenin s vhodným alkalickým roztokem nebo vodným kyselým roztokem.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující Het substituovaný thioxoskupinou se mohou převést na odpovídající oxosloučeniny běžně známými postupy, například reakcí těchto thioxosloučenin s peroxidem, například peroxidem vodíku ve vhodném alkalickém mediu, například ve vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu, který se může smíchat s organickým rozpouštědlem, jako je například methanol, ethanol a pod.

- 47 Sloučeniny obecného vzorce I obsahující nenasycené Het se mohou převést na odpovídající nasycené formy běžně známými redukčními postupy, například reakcí těchto sloučenin s vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako jsou například platina na uhlí, paladium na uhlí a podobné katalysátory.

Atomy halogenu jako substituenty na arylových skupinách se mohou nahradit^znamými hydrogenolytickými postupy, to je mícháním a případně zahříváním výchozích sloučenin ve vhodném rozpouštědle v atmosféře vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je paladium na uhlí a podobné katalysátory. Tyto atomy halogenu se mohou také nahradit za nižší alkyloxyskupiny nebo nižší alkyIthioskupiny reakcí výchozí halogensloučeniny s vhodným alkoholem nebo thioalkoholem nebo s výhodou solí alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy odpovídajícího alkoholů nebo thioalkoholu ve vhodném rozpouštědle.

Nižší alkyloxy^ a nižší alkylthioskupiny substituované na arylové skupině se mohou převést na odpovídající hydroxyly nebo thioly jejich reakcí s vodným roztokem kyseliny, například roztokem kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahuz z 13 4 5 jící iminoskupinu například kde NS , NS , NS nebo NS i ₂ j ěKamin o skupina, například kde AR^-1, AR nebo Het jsou substituovány aminoskupinou, atom vodíku těchto imino— nebo aminoskupin se může nahradit za vhodný suhstituent běžně známým postupem, například N-alkylací, reduktivní N-alkylací, acylací a pod. metodami. Řada těchto postupů je popsána blíže v následujícím popisu. Například nižší alkylskupiny nebo substituované nižší alkylskupiny se mohou zavést reakcí výchozích sloučenin s vhodným N-alkylačním činidlem postupem popsaným výše při N-alkylačních reakcích sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce (I-c) nebo reakcí výchozích sloučenin s příslušnou karbonylsloučeninou .N—alkylačnín žxsxiHib redukčním postupem popsaným výše pro redukční N-alkylace sloučenin obecného vzorce (I-c-1) reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIII nebo sloučeniny obecného vzorce (I—d) se sloučeninou obecného vzorce IX nebo sloučeninou obecného vzorce (I-e) se sloučeninou obecného vzorce Σ.

Nižší alkylkarbonylové skupiny,

Ar -karbonylové skupiny a podobné skupiny se mohou zavést reakci výchozího aminu s vhedaou karboxylovou kyselinou nebo jejím derivátem, jako je například haloganid kyseliny, anhydrid kyseliny a pod.

- 49 z 2

Nižší alkyloxykarbonylové a Ar -oxykarbonylove skupiny se mohou zavést reakcí výchozího aminu s vhodným esterem halogenuhličité kyseliny, například ethylesterem halogenuhličité kyseliny, fenylmethylesterem halogenuhličité kyseliny a pod.

Ar²-NH-C0-, Ar²-NH-CS-, (nižší alkylamino)-CO-, (nižší alkylamino)-CS- skupiny a pod. se s výhodou mohou zavést reakcí výchozího aminu s vhodným isokyanátem nebo isothiokyanátem postupem popsaným výše pro přípravu sloučenin (I-b-4), (I-b-5-a), (I-b-5-b) a (I-b-5-c).

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující substituovaný atom dusíku se mohou převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde tento atom dusíku nese atom vodíku běžně známými metodami pro přípravu NH skupin, jako jsou například:

v z 2

1) jestliže atom dusíku je substituován Ar -CH^-skupinou, reakcí výchozích sloučenin s vodíkem v přír tomnosti vhodného katalyzátoru, například paladia na uhlí a platiny na uhlí ve vhodném rozpouštědle;

2) jestliže atom dusíku je substituován/ sulfonylskupinou, například nižší alkylsulfonylskupinou a z z z v ’

Ar -sulfonylskupinou, reakcí výchozí sloučeniny

- 50 s vodným kyselým roztokem, s katalyzátoru, jakd^například výhodou v přítomnosti fenol, methoxybenzen

3) jestliže atomy dusíku jsou substituovány Ar“-karbonylskupinou, pak reakcí výchozích sloučenin s vodným basickým roztokem, například roztokem alkalického kovu;

4) jestliže atom dusíku je subsiáfcuován nižší alkyl2 oxykarbonylskupinou nebo Ar -oxykarbonylskupinou, pak reakcí výchozích sloučenin s vodným kyselým nebo vodným basickým roztokem, případně ve směsi s organickým rozpouštědlem nebo jestliže atom du2 siku je substituován Ar -oxykarbonylskupinou, pak katalytickou hydrogenací výchozích materiálů ve vhodném rozpouštědle.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahu z 2 jící atom dusíku substituovaný Ar -Cl^-skupinou se mohou převést na odpovídající sloučeniny, kde atom dusíku je substituován nižší alkyloxykarbonylskupinou, například reakcí prvé sloučeniny s nižším^e sterem halogenuhličité kyseliny v přítomnosti vhodného Rozpouštědla a případně v přítomnosti vhodné base.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující merkaptoskupinu se mohou převést na odpovídající sloučeniny obsahující isothiokyanátoskupinu reakcí výchozích aminosloučenin s CS2 ^v přítomnosti -methantetraylbis[cyklohexanaminu].

Sloučeniy obecného vzorce I obsahující -CH2^-C(⁼0)“Skupinu se mohou převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I obsahující skupinu -CII(halogen)-C(=0)-skupinu běžně známými halogenačními postupy, například reakcí výchozí sloučeniny s halogenem.

Ve všech následujících případech se isolovat ^reakční směsi a běžně známými způsoby.

předcházejících a všech reakční produkty mohou v případě nutnosti čistit

Sloučeniny obecného vzorce I mají basické vlastnosti a -£udíž se mohou převádět na therapeuticky aktivní netoxičké adiční sole reakcí s příslušnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., nebo reakcí s organickými kyselinami, jako je například, kyselina octová, propanová, hydřexyoctová, 2-hydroxypropanová, 2—oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxyhutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, henzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxyhenzeová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Naopak sole se mohou převést reakcí s alkaliemi na formuj volné base.

Některé meziprodukty a výchozí materiály v předcházejících přípravá/ch jsou sloučeniny známé, které se mohou připravit běžně známými postupy pro přípravu těchto a obdobných sloučenin a někte— v

ré sloučeniny jsou nové. Řada těchto metod je popsána detailněji níže.

Meziprodukty obecného vzorce II, kde 3 je Cí^, j^{e a} 3^e nižší alkyloxyskunina, representované obecným vzorcem (ΙΙ-a) se mohou připravit reakcí (kyanomethyl)piperidinu obecného vzorce (-ΣΧΣΙΣ) s alkoholem, například methanolem, ethanolem a pod. v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové

(Il-a)

Meziprodukty obecného vzorce IV se mohou připravit redukční reakcí odpovídajícího 4-piperidfc5nu a případně následující známým postupem pro transformaci skupin. Například jestliže se má připravit sloučenina obecného vzorce (V-b), pak reakcí takto získaného alkoholu s thionylchloridem, methylsulfonylchloridem a pod. tak, aby se získala odstupující skupina.

Meziprodukty obecného vzorce VI se mohou připravit reakcí vhodného bicyklického koř. denzovaného imidazolu s pylřidinium derivátem

(XL)

Meziprodukty obecného vzoíce VII se mohou s výhodou připravit běžně známými postupy popsanými například v USA patentech č. 4 335 127,

342 870 a ve zveřejněné evropské přihlášce 0 070 053.

f Ze'^sloučenin obecného vzorce I je tFejn-C, že sloučeniny podle vynálezu mají ve struktuře několik asymetrických atomů uhlíku. Každé z těchto chirálních center může být přítomné v B- a S-konfiguraci, kde označení 3- a S- odpovídají pravidlům popsaným v práci H.S. Cahn, C. Ingold a V. Prelog v Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).

v

Čisté stereochemické ísomerní formy těchto sloučenin obecného vzorce I se mohou získat aplikací známých postupů. Diastereomery se mohou oddělovat fyzikálním způsobem jako je selektivní krystalizace a chromatografickými technikami, například protiv proudným roztřepáním, přičemž enantiomery se mohou

- 55 l oddělovat selektivní krystalizac> jejich diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami.

Stereochemicky čisté isomerní formy se mohou také odvozovat z odpovídajících stereochemic· ky čistých isomerních forem odpovídajících výchozích materiálů reakcemi zachovávajícími stereoselektivitu.

Je jasné, že cis a trans diastereomerní racemáty se mohou dále dělit na optické isomery cis(-ř), cis(-), trans(+) a trans(-) aplikací známých metod.

Stereochemicky čisté isomerní formy sloučenin obecného vzorce I spadají samozřejmě do rozsahu předloženého vynálezu.

Následující příklady vynález blíže v

objasňují, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly-r Pokud není uvedeno jinak, veškeré díly jsou díly hmot nostni.

- 56 Příklady

A. Příprava meziproduktů

Příklad 1

a) Směs 302 dílů ethyl 2-(l-(fenyl methyl)-4-piperidinyliden]acetát hydrochloridu a 200 dílů ledové kyseliny octové se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě mezi 24 až 26 °C v přítomnosti 4 dílů kysličníku platičitého. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se promyje 1,1-oxybisethanem, zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje l,l^z-oxybisethanem. Sxtrakt se vysuší uhličitanem SHásýa draselným a odpaří. Olejovitý zbytek se destiluje ve vakuu a získá se 205 dílů surové volné base ve formě oleje. Z tohoto oleje se odebere 1 díl pro přípravu hydrochloridu. Hydrochlorid se připraví rozpuštěním volné base v 1,1 -oxybisethanu a do roztoku se zavádí plynný chlorovodík a polopevná sůl se vysréží. Roztok se dekantuje a odparek se znovu rozpustí ve směsi 6 dílů.ethanolu a 4 dílů 1,1'-oxybisethanu.

- 57 Hostok se zahustí na 5 dílů a ke zbytku se přidá 12 dílů 1,1 -oxybisethanu a vysráží se tak pevná látka, která se odfiltruje. Po vysušení se získá 0,2 dílů hydrochloridu ethyl l-(fenylmethyl)-4-piperidinacetátu t.t. 122,5 - 137 °C (meziprodukt 1).

b) Směs 3 dílů ethyl l-(fenylmethyl)-4-piperidinacetát hydrochloridu α SO dílů zředěné kyseliny chlorovodíkové se míchá a zahřívá 4 hodiny k varu. Po ochlazení se reakční směs odpaří. Odparek se promyje 2-propanonem a rozpouštědlo se znovu odpaří. Pevný podíl se promyje 2-propanonem, odfiltruje se a vysuší. Získá se 6 dílů hydrochloridu l-(fenylmethyl)-4-piperidinoctové kyseliny t.t. 137 - 145 °C, (meziprodukt 2).

Příklad 2

K suspenzi 68,5 dílů ethyl 4-oxo-1-piperidinkarboxylátu v 240 dílech methanolu se po částech přidává 3,8 dílů borohydridu sodného při teplotě, mezi 20 - 30 °C (reakční směs se případně ochladí ve vodní lázni). Po skončení přidávání se reakční

- 58 směs míchá ještě 30 minut, načež se naleje do směsi

53,5 dílů chloridu amonného a 400 dílů vody. Methanol se odpaří a produkt se extrahuje do trichlormethanu. Extrakt se vysuší a odpaří. Ole jovitý zbytek se oddestiluje ve vakuu a získá se 60 dílů olejovitého ethyl 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátti t.V. 140 °C při tlaku 13,7 Pan²⁰ 1,4796^ d|§ 1,1166 (meziprodukt 3).

Obdobným způsobem se také pxxĚá připraví methyl (cis + trans)-4-hydroxy-3^methyl-1-piperidinkarboxylát (meziprodukt 4)·

Příklad 3

K míchanému roztoku 90 dílů 1-[(4-methylfenyl)sulfpnyl]-4-piperidinolu, 37,5 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu a 1300 dílů dichlormethanu se přikape roztok 42,3 dílů methansulfonylchloridu v 130 dílů dichlormethanu (exothermní reakce, teplota stoupne na 35 °C). ?o dokončení přikapávání se reakce míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti,načež se přidá voda a. fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek

- 59 se suspenduje v 2,2'-oxybispropanu. Produkt se od* filtruje, vysuší a získá se 116 dílů (100 %) 1-((-4 -methylfenyl)sulfonyl]-4-piperidinol methansulfonátu (ester), t.t. 168,5 - 175,3 °C (5).

Příklad 4

2350 dílů chlorovodíku se probublává 5600 díly vychlazeného ethanolu (lázeň s ledem) při teplotě 10 °C. Pak se během 45 minut přikapává 1500 dílů l-(fenylmethyl)-4-piperidinacetonitrilu. Po skončení přidávání se reakční směs míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Heakční směs se odpaří a odparek se míchá v 2400 dílech acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, promyje 560 díly acetonitrilu a vysuší. Získá se 2000 dílů (85,7 %) O-ethyl l-(fenylmethyl)-4-piperidinethanimidát hydrochloridu (meziprodukt 6).

Obdobným způsobem se také připraví 0-mettiyl l-(fenylmethyl)-4-piperidinethanimidát difeorid (7).

- 60 Příklad 5

Směs 180,0 dílů 2-chlor-3-nitropyridinu, 122,0 dílů 2-thiofenmethanaminu, 191,0 dílů uhličitanu sodného, 1 dílu jodidu draselného a 810 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu ae míchá 1,5 hodiny při 100 °C. Beakční směs se naleje do asi 4000 dílů vody. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se odfiltruje a vysušírsre vakuu při 40 °C. Získá se tak 251,5 dílů 3-nitro-N-(2-thienylmethyl)-2-pyridinaminu t.t. 100 °C (meziprodukt 8).

Postupem popsaným výše za použití ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek se připraví:

N-(2-nitrofenyl)-3-pyridinmethanamin (9),

N- (4-f 1 uorf enylme thyl) -3-nitro-2-pyridinamin, t.t. 76 °C (10),

N-(3-nitro-2-pyridinyl)-2-pyridinmethanamin, t.t. 113,6 °C (11),

2-nitro -N- (2-thienylmethyl) t> enz enanin (12)

4-methyl-N-(2-nitrořenyl)benzenmethanamin t.t. 65 °C (13)

- 61 Ν- [ (4-methylfenyl )me thyll -3-nitro-2-pyridinamin, t.t. 80,0 - 87,3 °C (14),

N^-t(4-flnorfenyl)methyl]-2,3-pyrídindiamin (15),

N- [ (4-f 1 uorf enyl) methyl} -3 -ni tro-4-pyr id inamin t.t. 136,8 °C (16),

N-[(4-flno r fenyl)ne t hyl]-4-ni tro-3-pyr idinanin,

1-oxid (17),

4-fl uor-N-(4-methoxy-2-nitrofenyl) benzenmethanamin (18),

4-fluor-N- (5-methoxy-2-nitrofenyl) benzenne thanamin (19),

4-f1uor-N-(4-methyl-2-nitrofenyl)benz enmet hanamin t.t. 99,9 °C (20),

4-fluor-N-(3-methoxy-2-nitrofenyl)benzenmethanamin (21),

4-f1uor-N-(2-methoxy-6-nitrofenyl)benzenmethanamin (22),

4-fluor-N-(4,5-dimethoxy-2-nitrofenyl)benzenmet han amin (23),

4-f1uor-N-(4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)benzenmethanamin (24),

- 62 4-fluor-K-( 5“Chlor-4-methoxy-2-nitrof enyl)benzenmethanamin (25),

N-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-f uranmethanamin (26),

N-(5-methoxy-2-nitrofenyl)-2-f uranmethanamin (27),

N-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-pyridinmethanamin (28),

N“(5-methoxy-2-nitrofenyl)-2-pyridinmethanamin (29), N-[(4-fluorfenyl) methyl] -6-methoxy-3-nitro-2-pyridinamin (30),

N-[ (2-f uranyl) methyl] -6-methoxy“3-nitro-2-pyridinamin (31),

N-(3-nitro-6-methoxy-2-pyridinyl)-2-pyridiruaethaGamin. (32).

Příklad 6

K míchané ochlazené směsi 40 dílů N-[ (4-fluorfenyl)methyl]-4-nitro-3-pyridinaminu

1-oxidu a 1050 dílů trichlormethanu se přikape 47 dílů chloridu fosforečného pří teplotě mezi O a -10 °C. Po.skončení přikapávání směs se míchá a zahřívá 1 hodinu k varu. Za míchání se pak reakč· ní směs ochladí. Vysrážený produkt se odfiltruje,

- 63 rozmíchá ve vodě a zalkalizuje hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se rozmíchá s <£,2 -oxybispropanem. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 22,2 dílů N-((4-fluorfenyl)methyl]-4-nitro-3-rpyridinaminu, t.t. 91,9 °C. ·

Příklad 7

Směs 100 dílů N-[(4-methoxyfenyl)methyl3-3-nitro-2..-pyridinaninu, 3-dílů 4% roztoku thiofenu v methanolu a 480 dílů methanolu nasyceného amoniakem se hydrogenuje za normálního tlaku při 50 °C s 5 díly 10% paladia na uhlí. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 88,4 dílů Ν^-[(4-methoxyfenyl)methyl] -2,3-pyridindiaminu t.t.

118,1 °C (meziprodukt 34).

Obdobným způsobem se připraví: N-(3-pyridinylmethyl)-l,2-benzendiamin (35),

-[(4-fluorfenyl)methyl]-2,3-pyridindiamin (36),

N -(2-pyridinylmethyl)-2,3-pyridindiamin, t.t.

134,9 (37),

- 64 N²-(2-foranylmethyl)-2,3-pyridindiamin (38),

N¹-(2-thienylmethyl)-!,2-benzendiamin (35),

-(2-thienylmethyl)-2,3-pyridindiamin, t.t.

92.1 °0 (40),

N^-E (4-methylf enyl)methyl]-l,2-benzendiamin (41), o

N -((4-methylfenyl)methyl]-2,3-pyridindiamin, t.t.

125.1 °C (42),

E(4-fluorfenyl)methyl]-3,4-pyridindiamin, t.t.

163,7 °C 443), o

N^J-E(4-fluorfenyl)methyl]-3,4-pyridindiamin, t.t.

159,6 °C (44),

N^-1 (4-fluorf enyl) ipethyl ] -4-met ho xy-1,2-benzendiamin (45), o

N -[(4-fluorfenyl)methyl]-4-methoxy-l,2-benzendiamin (46),

N¹-^(4 -fluorf enyl) methyl] -4-methyl-l,2-benzendiamin (47),

N-í (5-methyl-2-furanyl)methyl]-l,2-benzendianin (48), [ (4-f luorf enyl) -methyl] -3-met ho xy-1, 2-benz endiamin (49),

N^-E (4-fl uorfenyl)methyl]-6-metho xy-1,2-benz endiamin (50)

- 65 N¹-[(4-fluorfenyl)methyl]-4,5-dimethoxy-l,2-benzendiamin (51),

N^-[(4-f1uorfeny1)methyl]-5-c hlor-4-me tho xy-1,2-benzendiamin (52),

N^-[(4-fluorfenyl)methyl]-4-chlor-5-methoxy-1,2-benzendiamin (53),

N^-(2-furanylmethyl)-4-methoxy-l,2-Qenzendiamin (54), N^-(2-f uranylmethyl)-5-methoxy-l,2-benzendiamin (55),

N¹-(2-pyridinylmethyl)-4-methoxy-1,2-benzendiamin (56) ,

N^-(2-pyridinylmethyl)-5-methoxy-1,2-benzendiamin (57) ,

N -[(4-fluorfenyl)-methyl]-6-methoxy-2,3-pyridindiamin (58),

N -(2-furanylmethyl)-6-methoxy-2,3-pyridindiamin (59), 2

N -(2-pyridinylmethyl)-6-methoxy-2,3-pyridindiamin (60).

Příklad 8

Směs 60 dílů 2-chlor-lE-benzimidazolu, 58 dílů l-(chlormethyl)-4-fluorbenzenu, 42,5

- 66 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílů jodidu draselného a 135 dílů NjN-dimethylformamidu se míchá a zahří vá přes noc na 70 °C. Reakční směs se naleje do vody Vysrážený produkt se odfiltruje a rozpustí v trichlormethanu. Roztok se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje z 2,2'-oxybispropanu a získá se 62,5 dílů 2-chlor-l-(4-flaorfenylmethyl)-lH-benzimidazolu, (meziprodukt 61).

Příklad 9

Směs 8,35 dílů thiomočoviny, 26 dílů 2-chlor-l-[(4-fluorf enyl)methyl]-lH-benzimidazolu a 400 dílů ethanolu se míchá a zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Odparek se suspenduje v 2,2 -oxybispropanu. Sraženina se odfiltruje a krystaluje z ethanolu. Výtěžek 6,1 dílů l-[(4-fluorfenyl)methyl]-IH-benzimidazol-2-thiolu, t.t. 194,7 °C (meziprodukt 62).

- 67 Příklad 10

K míchanému roztoku 6 dílů 1,2-dimethyl-lH-benzimidazůlu v 50 dílech bezvodého pyridinu se přikape při teplotě místnosti 6,2 dílů benzoylchloridu. Po skončení přikapávání se reakční směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a odparek se rozpustí v 260 dílech dichlořmethanu. Přidá se voda a roztok se zpracuje s koncentrovaným hydroxidem amonným. Dichlormethanová fáze se dekantuje, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se dvakrát rozpustí v 45 dílech toluenu a pokaždé odpaří. Získá se l-benzoyl-l,4-dihydro-4-I(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]pyridin ve formě olejovítého odparku (meziprodukt 63).

Obdobným způsobem se také připraví ethyl 4-[(l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]-l(4H)-pyridinkarboxylát ve formě oleje (meziprodukt 64).

Příklad 11

Směs 9,7 dílů 4-f£uor-/-(4-fluorfenyl)benzenbutanoyl chloridu, 4,1 dílů 2,6-dimethyl

- 68 pyridinu a 68 dílů tetrahydrofuranu se za normálního tlaku hydrogenuje při teplotě místnosti s 2 díly 10 % paladia na uhlí. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Získá se 8,5 dílů 4-fluor- ^(4-fluorfenyl)benzenbutan^lk (meziprodukt 65).

Příklad 12

K míchané směsi 26 dí3»ů 1-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-thionu, 13,8 dílů uhličitanu draselného a 240 dílů 2-propanonu se přikape 376 dílů 1,2-dibromethanu. Po skončení překapávání se reakční směs míchá pře3 noc. Sraženina se odfiltruje a filtrát odpaří. Získá se 45 dílů (95 %)

5-[(2-bromethyl)thio]-l-ethyl-lH-tetrazolu (meziprodukt 66).

Příklad 13

K míchané a chlazené směsi 59 dílů 2-propanaminu $ 650 dílů dichlormethanu se přikape 94,2 dílů 3-brompropanoylchloridu. Po skončení

- 69 přikapávání se reakční směs míchá ještě 5 minut, načež se promyje vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi 2,2 -oxybispropanu a hexanu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 70 dílů (73 %) 3-brom-N-(l-methylethyDpropanamidu, t.t. 60 °C (meziprodukt 67).

Příklad 14

Směs 4,76 dílů 6-chlor-N^-methyl-4^5-pyridindiaminu, 26,6 dílů 1,1,1-triethoxyethanu a 30 dílů anhydridu kyseliny octové se míchá a zahřívá 3 hodiny k varu. P.eakční směs se odpaří a odparek se krystaluje ze směsi hexanu a methylbenzenu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 5,3 dílů (96,3 %)

6-chlor-9,9-dimethyl-9H-purinu (meziprodukt 68).

Příklad 15

Směs 4,76 dílů 6-chlor-N^-methyl-4,5-pýrimidindianinu a 7,2 dílů močoviny se míchá a zahřívá 1 hodinu na 180 °C. Po ochlazení se odpa- 70 rek suspenduje ve vodě. Produkt 3e odfiltruje, vysuší a získá se 3,3 dílů (60 %) S-chlor-9-methyl-9H-purin-8-olXt ·

3. Příprava konečných produktů

Příklad 16

K 73 dílům horké (70 °C) kyselin^· polyfosforečné se přidá 27 dílů hydrochloridů l-(fenylmethyl)-4-piperidinoctové kyseliny, přičemž teplota stoupne na 100 °C. Po skončení přidávání se po částech přidává 1,2-benzendiamin a v míchání a zahří vání se pokračuje ještě 50 minut při 170 °C. Horká reakční směs se naleje do 300 dílů horké vody. Kyselý roztok se zalkalizuje roztokem hydroxidu drasel ného. Vysrážená volná base se odfiltruje, promyje vodou a extrahuje trichlořmethanem. Extrakt se vysuší a odpaří. Pevný odparek se překrystaluje ze smě si 2-propanonu a methanolu. Získá se 17 dílů 2-[[lXf enylmethyl)-4-piperidinyl3 methyl] -IH-benz imidazol u t.t. 221-,5 - 222 °C (sloučenina 1).

- 71 Obdobně se také připraví:

- [ [ 1 - (f eny Ime t hyl) -4-p ip er id inyl ] me t hyl ]-lH-imi dazo(4,5-c]pyridin, t.t. 172,9 °C (2).

Příklad 17

Směs 27,3 dílů O-methyl 1-(fenylme thyl)-4-piperidinethaminidét dihydrochloridy 14 dílů N-(2-furanylmethyl)-l,2-benzendiaminu a 250 dílů kyseliny octové se míchá přes noc při teplotě místnosti. Beakční směs se odpaří a k odparka se přidá voda» Směs se^;pak zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se překrystaluje z 1,1^z-oxybisethanu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 15,5 dílů (57 %) l-(2-f ur anylme t hyl) - 2- [ [ 1 - (f enylme t hyl )-4-pip er idinyl]methyl]-lH-benzimidazolu, t.t. 124,8 °C (3).

Obdobným způsobem se také připraví:

1-f enyl-2-C [l-(f enylmethyl) -4-piperidinyl]methyl] -1H -benzimidazol, t.t. 141,6 °0 (4), a

- 72 2-[[1- (f enylmethyl) -4-piper idinyl] methyl] -1- (3-pyridinylmethyl)-lH-benzimidazol, t.t. 125,4 °G (5).

Příklad 18

Směs 116,5 dílů O-ethyl l-(genyl. methyl)-4-piperidinethanimidát hydrochloridu, 61,5 dílů N^-( (4-methylfenyl)methyl]-l ,2-benzendiaminu a 400 dílů methanolu se míchá a zahřívá přes noc k varu. Pak se přidá 40 dílů O-ethyl l-(fenylmethyl)

-4-piperidinethanimidát hydrochloridu a v míchání í MSK.

a zahřívání £řos· no-qf se pokračuje ještě 4 hodiny. Reakční směs se odpaří a k odparku se přidá voda. Roztok se zpracuje hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje trichlormethanem, extrakt se vysuší, odfiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Produkt se odpaří a vysuší a získá se 74,5 dílů (63 %) l-[(4-methylfenyl)methyl]-2-[[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-ΙΗ-benz imidazol u, t.t. 124,2 °C (6).

Analogickým postupem za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích materiálů se také připraví:

2- ( Ll-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-l-(2-thienylmethyl)-lH-benzimidazol, t.t. 156,3 °C (7),

3- ((4-flnorfenyl)methyl]-2-[[1-(fenylmethyl)-4-piper idinyl] methyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin, t.t.

103,2 - 105,8 °0 (8),

2- [[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3-(2-pyridinylme thyl)-3H-imidaz o [ 4,5-b]pyr id in, t.t.

118,5 - 120,9 °C (9),

3- (2-f or anylme thyl)-2-((l-(f enylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, t.t.

118,5 - 119,8 °C (10),

1- ((4-methoxyfenyl) methyl] -2-1 (1- (fenylmethyl) -4-piperidinyi]methyl]-lH-benzimidazol, t.t. 95,2 °C (11),

2- [ [1-(f enylmethyl) -4-piper idinyl] methyl] -3- (2-thi enylmethyl )-3H-imidazo (4,5-b]pyridin, t.t. 115,2 °C (12),

3- (fenylmethyl)-2-((l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo(4,5-b]pyridin (13),

1-(f enylmethyl)-2-([1-(f enylmethyl)-4-piper idinyl]methyl]-ΙΗ-benzimidazoi, t.t. 130 °0 (14),

3-[(4-methylfenyl)methyl]-2-([1-(f enylmethyl)-4-piper idinyl] methyl]-3K-imidazo [4,5-b]pyridin (15),

- 74 3-[(4-methoxyfenyl)me thyl]-2-((1-(fenylmet hyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo(4,5-b]pyridin, t.t.

83,4 °C (16), l-((4-flnorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-([l-(fenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-lH-benzimidazol, t.t. 112,6 °C (17),

- (3 -f uranylme t hyl)-2-((1-(fenylmet hyl)-4-pip er idiny1] methyl]-ΙΗ-benzimidazol, t.t. 102,0 °C (18),

1-C(4-flnorf enyl)methyl]-5-methyl-2-((1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-benzimidazol (19),

1-I(4-fluorfenyl)methyl]-6-methoxy-2-((1-(fenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-lH-benzimidazol, t.t. 110 °C (20),

5-flnor-2 -((1-(fenylmet hyl)-4-piper id inyl]methyl]-ΙΗ-benzimidazol, t.t. 206,2 °C (21), a

1-((5-methyl-2-f uranyl) methyl]-2-[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-benzimidazol, t.t. 96 °C (22).

- 75 Příklad 19

Směs 43 dílů hydrochloridu l-(fenylmethyl)-4-piperidinoctové kyselině, 31,5 dílů

dílů fosforylchloridu a 20 dílů N,N-diethylbenzenaminu se míchá. a zahřívá varu 6 hodin pod zpětným

se pokaždé odpaří. Konečný produkt se naleje do ledové vody a směs se zalkalizuje zředěným roztokem hydroxidu sodného. Produkt se dvakrát extrahuje dichlormethahem. Spojené extrakty se dvakrát promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Odparek se čistí c hro mat o graf ií na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu aasycengi^ amoniakem (95 : 5 objemově) jako elCčního činidla. Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 30 dílů (50,2 %) 1-C(4-fluorfenyl)methyl]-2-[[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-imidazo[4,5-b]py±idin, t.t. 140,7 °C (23).

Obdobným způsobem se také připraví:

- 76 1-[(4-fluorf enyi)methyl]-2-[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-imidazoE4,5-c]pyridin, t.t.

139,1 °C (24) a

3- [ (4-fluorf enyi) methyl]-2-[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazoE4,5-c]pyridin, t.t.

116,9 °C (25).

Příklad 20

K míchané směsi 3,5 dílů ethyl

4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu a 135 dílů N,N-dimethylformamidu se přidá 1 díl 50% disperse hydridu sodného a v míchání se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 5,2 dílů 2-chlor-1-E&-fluorfenyi)methyl]-IH-benzimidazolu se směs míchá dále přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nsleje do ledové vody a produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší , přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje z 2,2 -oxybispropanu. Získá se 2,5 dílů (31,5 %) ethyl 4-CCl-E(4-fluorfenyi)methyl]-lH-benzmmidazol-2-yl]oxy]-1-piperidinkarboxylátu, t.t. 94,0 °c (26).

- 77 Obdobným způsobem se také připraví:

methyl (c is+trans)-4-[[1-((4-f1uorfenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-3-methyl-l-piperidinkarboxylát (27).

Příklad 21

K míchané směsi 1,5 dílů lE-benzimidazol-2-thiolu a 90 dílů N,N-dimethylformamidu se přidá 0,8 dílů 50% disperse hydridu sodného. V míchání se pokračuje 1 hodinu. Pak se přidají 3,3 díly methans ulfonylesteru 1-[(4-methylfenyl)s ulfonyl] -4-piperidinolu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě 80 °C. Reakční směs se naleje do vody a produkt se extrahuje ^-methyI-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje z acetonitrilu a získá se 0,7 dílů (18 %)

4-[(lH-benzimidazol-3-yl)thio]-1-[(4-methylfenyl)sulfonyljpiperidinu, t.t. 194,8 °C (28).

Obdobným způsobem se také připraví:

- 78 4-E U-C (4-fluorf enyl )methyl]-lH-benz imidazol-2-yl]-thip]-1-E(4-methylfenyl)sulfonyl]piperidinu, t.t. 167,2 °C (29).

Příklad 22

K míchané a chlazené (O °C) směsi

7,2 dílů 4-CEl-E(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol -2-yl]thio]-1-E(4-methylfenyl)s ulfonyl]-piper idinn a 95 dílů dichlormethanu se přikape roztok 2,6 dílů

3- chlorperbenzoové kyseliny v dichlormethanu. Po skončení se v míchání pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje roztokem uhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu, (94 : 4 objemově) jako elučního či—ti ČCt^nÍÍO „ nidlaTTúdpárek se prekrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 0,7 dílů (9

4- [[1-E(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] sulfinyl]-1-E (4-methylf enyl) sulf onyl] piperidinu, t.t. 166,2 °C (30).

- 79 Příklad 23

K míchanému roztoku 7,2 dílů

4-C{l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol2-yl]thio]-l-[ (4-methylf enyl) sulf onyl] piperidinu v 195 dílech dichlormethanu se přikape roztok 7 dílů 3-chlorperbenzoové kyseliny v 65 dílech dichlormethanu. Po skončení přidávání se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Heakční směs se promyje roztokem uhličitanu sodného a dvakrát vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získají se 3 díly (40 %)

4-C(1-C(4-fluorfeny1)methyl]-lH-benzimidazo1-2-yl]sulfonyl]-l-C(4-methylfenyl)sulfonyl]piperidinu, t.t.214,7 °C (31).

Příklad 24

Směs 16 dílů l-benzoyl-l,4-dihydro-4-C(l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]pyridinu a 160 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě 50 °C s 5 díly 10%

- SO paladia na uhlí. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (97,5 : 2,5 objemově) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční ěinidlo se odpaří. Olejovitý odparek se krystaluje z 14 dílů

Ι,ΐ'-oxybisethanu. Produkt se odfiltruje, vysuší * a získá se 7,8 dílů (58,5 l-benzoyl-4-I(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]pyridinu, t.t 159,3 °C (32).

Obdobným způsobem se také připraví:

ethyl 4-[(l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-piperidinkarboxylét, t.t. 98,2 °C (33).

Příklad 25

K míchané směsi 55 dílů 2—C El— (f enylmethy1) - 4 -p io er id iny1]me thyl]-ΙΗ-benz imid azolu a 450 dílů N,N-dimethylformamidu se přidá ^r^Ó‘ disperse hydridu sodného· a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Pak se přikape 26 dílů l-(chlormethyl)81

-4-fluorbenzenu (mírně exothermní reakce). Po skončení přidávání se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda a produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanon6to .^Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Pevný odparek se míchá v 1,1-oxybisethanu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 67,6 dílů (90 %) l-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-1 [ 1- (f eny lme t hy 1) -4 -p ip er id inyl ] me t hyl 3 -ΙΗ-b enz imidazolu, t.t. 127,5 °C (34).

Postupem popsaným výše za použití ekvivalentních množství vhodných výchozích materiálů se také připraví:

2-[tl-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-l-(4-thiazolylmethyl)-lH-benzimidazol, t.t. 98,7 - 105,8 °C (35) a

5(nebo 6)-fluor-l-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-[[1(fenylmethyl)-4-piperidinyl] methyl]-IH-benzimidazol (36).

Příklad 26

Směs 41 dílů 3-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-[ [l-(f enylmethyl )-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo14,5-b]pyridinu a 480 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě 50 °C s 5 díly 10% paladia na uhlí. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Získá se tak 30 dílů (89 %) 3-l(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo14,5-b]pyridinu (37)

Obdobným způsobem se také připra ví:

2- (4-piperidinylmethyl)-IH-benzimidazol, t.t. 195 - 196,5 °C (38),

3- [(4-methylfenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (39),

1—(fenylmethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-IH-benzimidazol monohydrát, t.t. 72,5 °C (40),

3-(fenylmethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin (41),

1-C(4-methylfenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-IH-benzimidazolethandioát (1 : 2) monohydrát t.t. 195,1 °C (42),

- 83 1- L (4-methoxyf enyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl )-lH-benzimidazolethandioát (1:2) monohydrát,

t.t. 172,1 °C (43),

2- (4-piper id inylme thyl)-3-(2-pyr idinylmethyl)-3H-imidazo(4,5-b]pyridin (3)-2-butendioát (2:3), t.t. 191,1 - 194,0 °C (44),

3- [(4-fluorfenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (£)-2-butendioát (1:2), t.t. 200,0 - 201,2 °C (45),

1-feny1-2-(4-p ip er idinylme thyl)-ΙΗ-benz imid az o 1, t.t. 142,6 °C (46),

1— t(4-fl no rfenyl)methyl]-2-(4-p ip er id inylme t hyl)-lH-benzimidazol (S)-2-butendioát,(2:3), t.t.

204,7 °C (47),

1— Γ(4-fluo rfenyl)methyl]-2-(4-pip er id inylmet hyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin (S)-2-butendioát (2:5), t.t. 214,4 °C (48),

1-((4-fluorfenyl)methyl]-2-(4-piper idinylmethyl)-lH-imidazo(4,5-c]pyridinethandioát (2:3) monohydrát, t.t. 173,5- °C (49),

3-1(4-fluorfenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (S)-2-butendioát (2:5), t.t. 168,8 °C (50),

1-E(4-fluorfenyl )methyl]-5-me thoxy-2-(4-p iperidinylmethyl) -lH-benzinids.se/ dihydro chloridy monohydrát, t.t. 214,1 °O £51),

1-1(4-f1uorf enyl)me t hyl]-5-methyl-2-(4-p iper id inylmethyl)-lK-benzimidazol (52) a

1-[(4-fluorfenyl)methyl]-6-methoxy-2-(4-piperidinylmethyl)-lH-benzimidazol (53).

5(nebo 6)-fluor-l-[ (4-fluorfenyl)methyl]-2-(4-piper id inylme thyl)-IH-b enz imid az o1 (54).

Příklad 27

Směs 4,95 dílů 4-CEl-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]thio]-l-[(4-methylfenyDsulfonyl] piperidinu, 225 dílů 48% kyseliny bromovodíkové^a 5 dílů fenolu se míchá a zahřívá 2 hodiny k varu. Heakční směs se odpaří a odparek se rozpustí ve vodě a zpracuje roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí.filtrací na silikagelu použitím směsi trichlormethanu a methanolu nasvcev ných amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučního

- 85 činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Získá se 3,4 dílů (99 #) l-[(4-fluorfenyl)me t hyl 3 - 2- [ (4-p ip er id inyl) t hio 3 -IH-b e nz imid az o 1 u (55).

Příklad 28

Směs 3,3 dílů l-benzoyl-4-C(1-me thyl -ΙΗ-benz imid az o 1-2 -yl) methyl 3 p ip er i d in u,

1,7 dílů vody a 40 dílů 2-propanoln se míchá a zahřívá 30 hodin k varu pod zpětným chladičem. Eeakční směs se zahustí a odparek se protřepe 260 díly dichlormethanu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se dokonale promyje 20 díly vody. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se převede na sůl s kyselinou jantarovou v ethanolu. Sůl se odfiltruje, xsa vysuší a získá se 3,4 dílů (83 %) l-methyl-2-(4-piperidinylmethyl)-ΙΗ-benzimidazol ethandio átu (1:2), t.t. 219,7 °C (56).

Příklad 29

K míchané směsi 76 dílů 2-[[l- (fenylmethyl) -4-piperidinyl] methyl] -l-(X3-pyridinylmethyl)-lH-benzimidazolu a 360 dílů methylbenzenu se přikape 41 dílů ethylesterů kyseliny chloruhličité. Po skončení přidávání se reakční směs míchá a zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Pak se přikape dalších 5 dílů ethylesteru kyseliny chloruhličité. Po skončení přidávání se reakční směs zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se organická fáze promyje roztokem uhličitanu sodného, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí filtrací na silikagel u za použití směsi chloroformu a methanolu (90 : 10 objemově) k jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluát se odpaří. Získá se

35,6 dílů (50 %) ethyl 4-([l-(3zpyridinylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] methyl]-1-piperidinkar boxylátu (57).

Postupem popsaným výše a použitím ekvivalentních množství příslušných výchozích materiálů se také připraví:

- 87 methyl 4-Eíl-(2-fnranylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-l-piperidinkarboxylát (58), ethyl 4-tEl-(2-thienylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-l-piperidinkarboxylát monohydrochlorid, t.t. 178,7 °C (59), ethyl 4— C[1—(4-thiazolylmethyI)-lH-benzimidazol-2-y1] methy1]-1-pip er idinkarbo xylá t mono hydro c hl o rid, t.t. 197,4 - 199,2 °C (60), ethyl 4-[[l-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-l-piperidinkarboxylát jako odparek (61), ethyl 4-E13-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]-2-yl]methyl]-l-piperidinkarboxylát jako odparek (62) a ethyl 4-t [3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-l-piperidinkarboxylát (63).

Příklad 30

Směs 68 dílů ethyl 4-[[l-(2-thienylmethyl)-lE-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinkarboxylát monohydrochloridn, 95 dílů hydroxidu draselného, 800 dílů 2-propanoln a 10

- 88 dílů vody se ipíchá a zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Produkt se extrahuje toluenem, Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje z 1,1 -oxybisethanu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 27 dílů (49 %)

2-(4-piperidinylmeíhyl )-l-(2-thienylmethyl)-lH-benzimidazolu, t.t. 117,4 °C (64).

Obdobným způsobem se také připraví:

1-(2-furanylmethy1)-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol (E)-2-butendioát (2:3), t.t. 219,6 °C (65),

1- [(4-f1uorf eny1) me t hyl] - 2 - (4-p ip er id iny lo xy) -1H-benzimidazol dihydrochlorid, t.t. 145,2 °C (66),

2- (4-piperidinylmethyl)-1-(3-pyridinylmethyl)-lH-benzimidazol tfe formě odparku (67),

3- (2-furanylmethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ethandioát (2:3)^ monohydrát, t.t. 136,7 °C (68),

2-(4-piperidinylmethyl)-3-(2-thienylmethyl)-3H-imidazoí4,5-b]pyridin (E)-2-butendioát (2:3), t.t.

209,6 °C (69), cis-l-I(4-fluorfenyl) methyl]-2-[(3-methyl-4-piperidinyl)oxy]-IH-benzimidazol monohydro chlorid monohydrát, t.t. 143,7 o_{c (70)> a}

- 89 trans-1-I(4-fluorfenyi)methyl]-2-[(3-methyl-4-piperidinyl)oxy]-IH-benzimidazol dihydrochlorid, t_t.

111,6 °C £71).

Příklad 31

Směs 3 dílů ethyl 4-[[l-(4-thiazolylmethyl)-lH-benz imidazol-2-yl]-methyl]-1-piperidinkarboxylátu a 30 dílů 48% roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 15 minut k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a olejovitý zbytek se krystaluje ze směsi ethanolu a 2-propanonu. Získají se 2 díly 2-(4-piperidinylmsthyl)—1—(4-thiazolylmethyl)-lH-benzimidazol trihydrobromidu, t.t. 208,3 - 226,3 °C (72).

Příklad 32

K míchané směsi 72 dílů l-(3-fnr anylme thyl)-2-([l-(fenylme t hyl)-4-p ip eri d inyl]methyl]-IH-benzimidazolu a 324 dílů toluenu se přikape 25,5 dílů ethylesteru kyseliny chlor uhličité

- 90 při teplotě varu pod zpětným chladičem. Fo skončení přidávání se reakční směs ještě míchá 2 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Fosochlazení se směs dvakrát promyje 5% roztokem hydroxidu sodného, jednou vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se smísí s 560 díly 2-propanolu, 69,9 díly hydroxidu draselného a 6 díly vody a směs se míchá a 22 ho din zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pohladí a odpaří. Odparek se smísí s vodou a produkt se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spo jené extrakty se dvakrát promyjí vodou, vysuší, fil trují a nakonec odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného (90 : 10 : 1 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jí· mají a eluát se odpaří. Odparek se rozmíchá v 2-pro· panonu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 28,0 dílů (49,8 %) l-(3-furanylmethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-lH-benzimidazolu, t.t. 180 °C (73).

Obdobným způsobem se také připraví:

l-[(5-methyl)-2-furanyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-lH-benzimidazol, t.t. 90 °C (74).

Příklad 33

K míchané směsi 10,2 dílů 1-((4—fluorfenyl)methyl]-2-[(4-piperidinyl)thio]-lH-

a 130 dílů dichlormethanu se přikape roztok 5,12 dílů fenylmethylesteru chloruhličité kyseliny v dílech dichlormethanu. Po skončení přidávání se reakční směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě míst* nosti. Reakční směs se promyje vodou, organická fáze vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 14,3 dílů (fenylmethyl) 4-[[l-((4-fluorfenyl)nethyl]-lH-benzimidazol-2-yl]thio]-1-piperidinkarboxylátu ve formě odparku (75).

Obdobným způsoben se také připraví:

(fenylmethyl) 4-((1-C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]sulfonyl]-1-piperidinkarboxylát, t.t. 147,3 °C (76), a

1-((4-fluorf enyl)methyl]-2-(4-piperidinylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazol, t.t. 133,5 °C (77).

- 92 Příklad 34

Roztok 22,3 dílů l-[(4-fluorfe nyDmethyl] -5-methoxy-2-(4-piperidinylmethyl)-lH -benzimidazol dihydrochlorid^monohydrátu v 75 dí lech 48% roztoku kyseliny brontovodíkové se míchá zahřívá k varu 18 hodin. Reakční směs se mírně ochladí a odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě. Roztok se zpraeuje roztokem hydroxidu amonného. Produkt se třikrát extrahuje trichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Získá se 15,7 dílů (92 %)

- [ (4 -f 1 uo r f eny 1) me t hy 1 ] - 2 - (4 -p ip er id iny Ιφβ thyl) · -lH-benzimidazol-5-olu, t.t. 210 °C (78).

Obdobným způsobem se také připraví:

1-C(4-fluorfenyl) methyl]-2-(4-piperidinylmethyl) -lH-benzimidazol-6-ol (79).

Příklad 35

K míchané směsi 19,9 dílů 1-[( -fl uorf enyl)methyl]-2-(4-piperidinyloxy) -IH-benz

- 93 imidazol dihydrochioridu, 12,2 dílů N,N-diethylethanaminu a 65 dílů dichlormethanu se přidá roztok 6,5 dílů 2-furanoctové kyseliny a 20,6 dílů Ν,Ν-methantetrafcis (cyklohexanaminu) v 130 dílech dichlormethanu. Beakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Beakční směs se odfiltruje a filtrát se naleje do vody. Organická fáze se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí na koloně silikagelu použitím směsi trichlor methanu a methanolu (95 : 5 objemově), jako eluční ho činidla. Odparek se krystaluje z Ι,ΐ'-oxybisethanu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se

5,3 dílů (25 %) 4-Ul-1(4-fluorfenyl)methyl3-1Ξ-benzimidazol-2-yl]oxy]-1-[2-(2-furanyl)acetyl]piperidinu, t.t. 128,7 °C (80).

Příklad 36

Směs 2 dílů poly(oxymethylenu),

3,5 dílů 1—[(4-methylfenyl)methylJ-2-(4-piperidinylmethyl)-lH-benzimiaazolu, 1 dílu 4% roztoku thiofenu v ethanolu a 120 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při 50 °C s 2 díly 10%

- 94 paladia na uhlí. Po£ spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se převede na sůl s (E)-2-butendikarboxylovou kyselinou v ethanolu. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získají se 3 díly (53,6 %) l-[(4-methylf enyl)methyl]-2-[(l-methyl-4-piperid inyl)me thy1]-ΙΗ-benz imidazol (Ξ)-2-b ut end io á tu t.t. 188,9 °C (81).

(2:3)

Obdobným způsobem se také připraví sloučeniny obecného vzorce:

Č .	L	H1	A1	3	sůl, base	t.t. °c
82	ch3	4-f-c6h4oh2	CH	ch2	X	193,1
83	(ch3)2ch	4-F-C6H4CH2	CH	ch2	X	165,7
84	(CH )2CH	4-F-CóH4CH2	CH	0	X	210,5
85	CH. J	4-?-CóH4CH2	CH	0	X	161,0
86	CH3 .	2-furanylmethyl	CH	CH2	X	178,4
87	(CH3)2CH	2-furanylmethyl	CH	ch2	HC1	206,0
88	CH3	4-thiazolylmethyl CH	ch2	XX	146,9
89	(CH3)2CH-	4-F-C6H4CH2	N	CHg	XXX	163,0
90	CH3	4-F-C6H4CH2	N	CH2	XXX	158,2
91	ch3	H	CH	ch2	base	olej
92	(4-F-C6H4)2CH(CH2)3	H	CH	ch2	XXX	212,5
93	CH3	c6h5ch2	CH	ch2	base	96,1
94	(CH3)2CH	c6h5ch2	CH	ch2	XXX	194,2
95	(ch3)2ch	CH3	CH	ch2	XXX	116,3
96	CH3	4-F-C6H4CE2	CH	s	XXX	139,0
97	OgH^ CS2-N	4-F-C6H4CH2	CH	oh2 h2o	2HC1	>300 (rozkl
98	cyklohexyl	4-F-C6H4CH2	N	CH2	XXX	163,9
99	cyklohexyl	4-F-C6H4CH2	CH	CH2	iř«r«	172,1

- 96 χ : (E)-2-butenaioát (2:3) χχ : ethandioát (1:2) . monohydrát xxx : ethandioát (1:2).

Obdobným způsobem se také připraví:

1-E (4-fl uorf eny Dme thyl]-2-[[l-(l-methylethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin, t.t. 115,9 °G (100).

Příklad 37

Směs 7,9 dílů 3-C(4-fluorfenyl)methyl]-2-(4-piperidinyImethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin dihydrochloridt<j5,3 dílů uhličitanu, sodného a 120 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá za a 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem použitím separátoruKrři teplotě h varu se přidá 3,2 dílu 2-ethenylpyridinu a v míchání se pokračuje 3 hodiny při teplotě varuMa použití separátoriíÍjPak se při teplotě varu přidá 3,2 dílu 2-ethenylpyridinu a celá směs se míchá a zahřívá k varu 19,5 hodiny sa použití

- 97 separátoru?. Po ochlazení se sůl odfiltruje a filtrát se pronyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se převede v 2-propanonu na sůl s kyselinou jantarovou. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi ethanolu a 2-propanonu. Získá se 2,5 dílů (17 %) 3-E(4-fluorfenyl)methyl]-2-[[l-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-3K-imidazo(4,5-b]pyridin ethandioáttfí(l:3), t.t. 143,1 °C (101).

Obdobným způspbem se také připraví:

4-E4-E[1-1(4-fluorfenyl)methyl]-IH-benz imidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]-2-butanon ethandioát (2:5), t.t. 163,4 °C (102), a

1—[(4-fluorfenyl)methyl]-2-[El— E 2—(2-pyriainyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-lH-benzimidazol ethandioát (1:3), monohydrát, t.t. 138,3 °C (103).

Příklad 38

1,8 dílů plynného oxiranu se probublává míchanou směsí * 8,5 dílů l-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-[(4-piperidinyl)thio]-IH-benzimidazolu a

- 98 120 dílů methanolu. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi trichlormethanu a methanolu (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímací a eluát se odpaří. Odparek se převede v 2-propanonu na sůl s kyselinou jantarovou. Sůl se odfiltruje, vysuší a získá se 5,5 dílů (48 %) 4-[[l-[(4-fluorf enyl) methyl]-lH-benzimidazol-3-yl]thio]-l-piperidinethanol eéhandioátu (1:1), t.t. 165,2 °C (104).

Obdobným způsobem · se také připraví:

4-([l-E(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oxy]-1-piperidinethanol (E)-2-butendioát (2:3), t.t. 156,1 °C (105),

4-C(1-f enyl-lH-b enz imid az o1-2-yl)me t hyl]-1-pip er idinethanol, t.t. 112,2 °C (106),

4-i(1-[(4-fluorfenyl) methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol, t.t. 135,6 °C (107),

4-[[l-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]methyl] -1-piperidinethanol (108),

- 99 4-EEl-(4-thiazolylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol ethandioát (2:5), t.t.

123,5 - 137,8 °C (109),

4-LCl-E(4-methoxyfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol ethandioát (1:2), t.t. 148,5 °C (110),

4-EE3-(2-pyridinylmethyl)-3H-imidazoE4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol (3)-2-butendioát (2:3), t.t. 151,0 °C (111),

4-EEl-(fenyImethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-methyl]-1-piperidinethanol, t.t. 136,9 °C (112),

4-1El-C(4-methylfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol ethandioát (1:2), t.t.

167.7 °C (113),

4-E E.3-E (4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo E4,5-b] pyridin-2-yl] methyl]-a-[ (l-naftalex^y)methyl]-l-piperidinethanol (B)-2-butendioát (2:3), t.t.

144.7 °C (114),

4-í[3-E(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidažoE4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol, t.t. 116,8 °C (115) a

4-E[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-ΙΞ-benzimidazol-2-yl]me t hyl]-a-[(2-aaf t al enyl oxy) me thyl]-1-p ip er idinethanol ethandioát (1:2), t.t. 152,9 °C (116).

- 100 Příklad 39

Směs 7,9 dílů 3-1(4-fluorfenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin dihydrochloridu, 8,5 dílů uhličitanu sodného a 120 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem za použití separátoruvrřidá se 7,8 dílů methansulfonylesteru 2-thiofenethanolu a reakční směs se míchá a zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sůl odfiltruje, promyje 4-methyl-2-pentanonem a filtrát se promyje vodou. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a od paří. Odparek se převede na hydrochlorid v 2-propanolu a 2-propanonu. Sůl se odfiltruje a vysuší ve vakuu při 60 °C. Získá se 8,0 dílů (76 %)

3-E(4-f1uorfenyl)methyl]-2-([1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piper idinyl] me thyl]-3H-imid azo E4,5-b]pyridin dihydrochlorid . monohydrát, t.t. 210,8° C (117).

Postupem uvedeným výše se z ekvivalentních množství odpovídajících výchozích materiálů také připraví:

1=E(4-fluorfenyl)methyl]-2-E l1-[2-(2-thienyl)ethyl] -4-piperidinyl] methyl] -lEt-benzimidazol ethandioát (1:2).hemihydrát, t.t. 142,0 °C. ·

- 101 Příklad 40

Směs 6,5 dílů l-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-lH-benzimidazolu,

4,2 dílu uhličitanu sodného a 120 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a 30 minut zahřívá k varu za použití vody (separátoru. Přidá se 5,2 dílů l-(3-chlorpropoxy)-4-fluorbenzenu při teplotě varu a zahřívání se provádí při této teplotě ještě 3 hodiny při použití vody žflfrfrjseparátoru. Po ochlazení na teplotu místnosti se sole odfiltrují a filtrát se dvakrát promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se převede v 2-propanonu na sůl s kyselinou jantarovou. Sůl se odfiltruje, promyje 2-propanonem a překrystaluje z methanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu při 80 °C. Získá se 7 dílů (53 %) . 2-[C1-13-(4-fluorf enoxy) propyl] -4-pipeřidinyl] methyl] -l-[&-fl uorfenyl)methyl]-IH-benzimidazol ethandioátu (1:2), t.t. 186,7 °C (119).

Postupem popsaným výše za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích materiálů se také připraví, sloučeniny:

- 102 -

120 C₆H₅O121 4-F-C₆H₄122 C₆H₅-

124 4-morfolinyl

125

126 CgH₅0-

2	H	CH	base	143-144,5
3	H	CH	base	140-144
2	H	CH	base	183-187
2	4-F-C6H4CH2	CH	2(C00H)2	127,6
2	4-F-C6H4CH2	N	2(C00H)2	205,2
2	4-?-C6K4CH2	N	2(C00H)2	182,2
2	4-F-C6H4CH2	N	2HC1 H„0	180,0

- 103 -

č.	i/	s	31	Á1	e> sul base	t.t. (aG)
127	4-?-06H4C(0)-	3	4-?-C6 H4CH2	N	2HC1	167,1
128	(CH3)2CENHC(O)-	1	4-F-C6H4CH2	K	h2o (C00H)2	227,5
129	c6h5s-	2	4-?-06H4CH2	CH	2(C00H)2	173,5
130	o6h5so2	2	4-F-C6H4CH2	CH	2(C00H)2	193,0
131	4-morfolinyl	2	4-F-C6H4CH2	CH	s]	207,7
132	lH-benzimidazol-2-yl	1	4-F-C6H4CH2	N	3(COOH)2	165,5
133	c2h5o-	2	4-F-C^CIL,	CH	XXX	113,0
134	(CH3)2CHNHC(O)-	1	4-F-C6H4CH2	CH	XXX	151,0
135	4-F-C6H4O-	3	4-F-C6H4CH2	N 2(C00H)2	157,1
136	lH-benzimidazol-2-yl	1	4-F-C6K4CH2	CH	XX	205,1
137	2,3-dihydro-l,4- benzodioxin-2-yl	1	4-f-c6h4ch2	N	2(Ú00H)2	176,8

x : (S)-2-butendioót (1:2)

XX : (E)-2-butendioét (2:3) : etbandioát (2:5)· xxx

- 104 Obdobným způsobem se také připraví:

2-C(1-[(1-(IH-benz imidaso1-2-ylmethyl)-IH-benz imid a zol-2-yl]methyl]-4-piperidinyl]methyl]-3-[(4-fluorfenyl)methyl3-3H-imidazo4j4,5-b]pyridin, t.t.

247,7 °C (138).

Příklad 41

Směs 3,16 dílů l-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-3H-benzimidazol-2-onu, 4,4 dílu l-(2-f ur anylme thyl)-2-(4-piper idinylme t hyl)-IH-b enz ímidazolu, 2 dílů kyselého uhličitanu sodného a 80 dílů ethanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem 32 hodin. Reakční směs se ochladí a přefiltruje přes křemelinu Hyflo. Filtrát se odpaří a odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím trichlormethanu a methanolu (90 : 10 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede v methanolu na sůl s kyselinou jantarovou. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se 4,2 dílů

- 105 (43 %) l-(3-C4-((l-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] methyl]-1-piperidinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on ethandioátu (1:2), t.t. 214,7 - 218,4 °C (139).

Obdobným způsobem se také připraví:

1- (3-(4-((1-( (4-fluorf enyl) methyl] -IH-benzimidazol-2-yl]oxy]-1-piperidinyl]propyl]-1,3-aihydro-2H-benzimidazol-2-on, t.t. 186,7 °C (140),

3-(2-(4-([1-((4-fl uorfenyl)methyl]-ΙΞ-benzimidazol-2-yl]oxy]-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H)C&inazolindion, t.t. 190,4 °C (141),

3- ((4-fluorfenyl)me thyl]-2-((1-(2-propenyl)-4-piper idinyl]methyl]-3H-imidazo-(4,5-b]pyridin dihydrochlorid monohydrát, t.t. 166,9 °C (142),

4- ((3-((4-f1uorfenyl)methyl]-3H-imid azo(4,5-b]pyridin-2-yl] methyl]-N-(l-methyléthyl)-1-piperidinpropanamid, t.t. 134,0 °C (143), l-( (4-fltiorf enyl )jpethyl]-2-£ (l-( 2-propenyl)-4-piperidinyl]methyl]-ΙΗ-benzimidazol ethanaioát (1:2), t.t. 119,0 °C (144),

4-((1—((4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]me thyl]-N-(1-methylethyl)-1-piperidinpropanamid (E)-2-butendioát (2:3), t.t. 138,3 °C (145),

- 106 3- E(4-fluorf enyi)methyl]-2-([l-(2-(f enyis ulfo nyl)ethyl] -4-piperidinyl]methyl] -3H-imidazo (4,5-b] pyridin ethandioát (2:3), t.t. 159,0 °C (146) a

- E (4-fl uorfenyi) methyl]-2-[[1-[2-(fenyithio)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazoC4,5-b]pyridin ethandioát (1:2), t.t. 190,0 °C (147).

Příklad 42

Směs 9,3 dílů 2-jodacetamidu,

20,0 dílů 3-[(4-fluorfeny3>nethyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo C4,5-b]pyridin dihydro chloridy 17,0 dílů kyselého uhličitanu sodného a 200 dílů ethanolu se míchá 3 hodiny při teplotě varu reakční směsi. Soli se odfiltrují a filtrát se odpaří. Odparek se čistí chromát ografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného (90 : 9 : 1 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se oddělí a eluét se odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi 2,2 -oxybispropanu a 2-propanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu při 60 °C. Získá se 8,5 dílů (44,5 %)

4- E E3-C(4-fluorfenyi)methyl] -3H-imidazo E4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinacetamidu, t.t.

153,4 °C (148).

- 107 Obdobným způsobem se připraví:

4-E íl-E(4-fl uorf enyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] methyl]-1-piperidinacetanid, t.t. 187,5 °0 (149).

Příklad 43

Směs 5,55 dílů N-(dihydro-3,3-difenyl-2(3H)-fur anyliden)-N-methylmethanamini um bromidu, 4,85 dílů l-[(4-fluorfenyl)methyU-2-(4-pi peridinylmethyD-lH-benzimidazoJ^ 2 dílů uhličitanu sodného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylfornamidu se míchá přes noc při 70 °C. Reakční směs se naleje do vody. Produkt se extrahuje do 4-methyl-2-pentanonu. Extrakt se vysuší, filtruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagel□ použitím směsi trichlormethanu a methanolu nasycených amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučních činidel. Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,8 dílů (20 %) 4-[{l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-N,N-dimethyl-a,á-difenyl-l-piperidinbutanamidu, t.t. 151,4 °C (150).

- 108 Příklad 44

Směs 6,62 dílů 6-(2-bromethyl)-3,7-dimethyl-5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidin-5-on monohydrobromidu, Sy 4,45 dílů 3-(2-furanylmethyl)· -2-(4-piperidinylmethyl)-3K-inidazo [ 4,5-b]-pyridinu, 4,8 dílů uhličitanu sodného a SO dílů N,N-dimethylformamidu se zahřívá přes noc při 70 °C. Reakční směs se naleje do vody. Produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonfite^Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatograf ií na silikagelu použitím směsi chloroformu a methano lu (90 : 10 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se v ethanolu převede na hydrochlorid. Sůl se odfiltruje, vysuší a získá se 4,5 dílů (48 %) 6-C2-C4-C13

- (2-f uranylmethyl) -3H-dtmidazo [4,5-b]pyridin-2-yl] methyl]-l-piperidinyl] ethyl] -3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on trihydrochlorid monohydrátlfyt.t. 248,6 °C (151).

Postupem popsaným výše za použití ekvivalentního množství výchozích materiálů se také připraví následující sloučeniny:

- 109

CH₂ 2-f uranyl Bll/2 206,2 (cooh)₂

CH₂ 4-P-C₆H₄- Η x

0¾ 4-CH₃O-C₆H₄- OH xx

132,6

168,7

- 110 sůl/ t.t.

base (°C) ^l-a

A“

H

II o

N 3(COOH)₂ 147,5

DH base 1S6,6

CH sxx 192,6

CH₂ 2-furanylCH base 179,1

- 111

A¹ sůl/ base

CH₂ 2-furanyl

OH 2(C00H)₂2H₂0

164,7

- 112 C-r I.'

1-a sůl/ base

t.t.

(°C)

CH 3HC1.2H20 197,4

’ 167

Sc

- 113 s 3 H¹“³ sůl/ t-»t. base (°C)

169

CH^ 2-f uranyl

N base 198,2

170

171

CH ₂ 2-furanyl N 2HC1.H 0 227,4

CH₉ 2 -f uranyl

N base

199,2

- 114 _s!-a

A~ sůl/ base

t.t.

(°C)

CH.

CH₂ 4-F-C^H^- N base

CH₂ 2-furanyl- N 3HC1.2H₂C

CH₂ 2-furanyl- N 2HC1.H₂O

CH- 2-furanyl CH base

183,6

186,8 (rozkl.)

204,3 (rozkl.)

175,2

175

- 115 ,1-a

A¹ sůl/ base b « υ · (^ÓC)

177

CH₂ 4-F-C₆H₄N ŮHCl.HgO

229,7

178

179

N xxx 183,6

N 2HC1.H₂O 240,9

- 116 -

181

CH₂ 4-F-C₆H₄- CH 2 1/2(COOH)₂

161,0

CH, 4-E-C_rH.<; 6 4

OH base

101,2

CH_O 4-F-Cx-H.2 64 On base

164,3

183

- 117 1-a

A“ sůl/ t,t. base (°C)

CH₂ 4-F-C₆H₄- CE 3(C00E)₂ 161,4 .

185

CH 2HC1

194,8

H

CH₂ 2-thienylCE base

156,0

II

CE₂ 4-thiasolyl” CE base

210,6

- 118 -

X	: (3)-2-butendioát	(2:3).monohydrát
XX	: (3)-2-butendioát	(2:3)
XXX	: (3)-2-butendioát	(1:2)

Obdobným způsobem se také připraví:

slouč. č.	l'	s	B	Ri-a	A1	base t.t.
nebo sůl	°c
188	(4-F-C6H4)2-CH-	3	0	4-F-C6H4-	CH	2HNO3 140,3
189	4-CH30-C6H4-	2	CH3	2-f uranyl-	N	2(C00H)2	159,4
190	4-CH3O-C6H4-	2	0	4-3-C6H4-	CH	X	155,2
191	4-CH30-C6H4-	2	CH2	4-CH30C6H4-	CH	XX	223,8
192	(4-F-CsH4)2-CH-	3	ch2	2-f uranyl-	N	2(COOH)2	144,1
193	(4-F-C6H4)gCH-	3	ch2	2-pyridinyl-	N	2(COOH)2	134,9
194	(4-F-C6H4)2-CHz	3	0¾	4-CH3OC6H4-	CH	2(COOH)2	126,7
195	(4-f-c5h4)2-ch-	3	CH2	4-7-C5H4-	N	2(COOH)2	182,2
196	(4-F-CgH4)2~CH-	3	ch2	C6H5-	CH	2 1/2(COOH)2

140,4

- 119 -

sloně č ·	1 ,	s	3	^1-a	A1	base nebo sůl	t.t. °C
197	(4-?-06H4)2-CH-	3	gh2	o 5	N	2(C00H)2	190,2
198	4-CH30-CsH4-	2	ca2	C635-	N	5 . H~0 č	123,4 ’
199	2,3-dihydro-l,4-benz^o d io xin-2 -yl	1	ch2	C6H5-	CH	2 1/2CC00H)	2 224,5
200	4-CH30-C6H4-	2	s	4-p-c6h4-	CH	2 l/2(C00H)2	; 148,1
201	C2H5O-C(=O)t	1	CH2	4-p-c6h4-	CH	2HCl.H20	174,7

χ : (S)-2-butendioát (1:2) xx : (E)-2-butendioát (1:1)

Obdobným způsobem se také připraví:

1- [ (4-fl uorf enyl) methyl] - 2- [ [ 1- [2- (4-metho xyfenyl) -4-piperidinyl] methyl] -lH-imidazo (4,5-c] pyridin ethandioát (1:2), t.t. 193,0 °C £202),

1-C(4-fluorfenyl]methyl] -2-[[1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-lH-imidazo-[4,5-b]pyridin ethandioát (1:1), t.t. 176,7 °C (203),

3-L(4-fluorfenyl)methyl]-2-((1-[2-(4-methoxyf enyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo-[4,5-c] pyridin ethandioát (1:2), t.t. 191,6 °C (204).

- 120 Příklad 45

Směs 3,14 dílů 7-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-8-methyl-2H, 6H-pyrimido (2, 1-b] tniazin -6-on monohydrobromidu, 3,5 dílů 3-[(4-fluorfenyl) methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu, 4 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá a zahřívá přes noc při 70 °C. Po ochlazení se přidá voda. Produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, odfiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu nasycených amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučních činidel. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede v ethanolu na sůl s kyselinou jantarovou. Sůl se odfiltruje, vysuší a získá se 3,7 dílů (61 %) 7-E2-E4-EE3-E(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo L4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido(2,l-b][1,3]thiazin-6-on ethandioátu (1:2), t.t. 190,5 °C (205).

Postupem popsaným výše za použití ekvivalentních množství výchozích materiálů se také připraví následující sloučeniny:

- 121 -

- 122 g B S¹ A¹ sůl/ base č

L

N2 CH₂ 4-?-C₆H₄CH₂- CH base

177,8

CH₂ 4-F-C₆H₄CH₂- CH 2(COOH)

198,6200,1

211

H

CH-5 2-thienylmethyl3 CH₂ 4-CH₃-C₆H₄CH₂- CH 2(C00H)₂ . 166,2 h₂c

212

N (COOH),

184,1

- 123 t.t.

(^δ0) sůl/' base

CH

3f.l/2H₂O

CH₂ 4-CH₃-CgH₄CH₂202,0

CH.

CH₂ 4-F-C₆H₄CE₂- CH 2(C00H)₂ 195,8

216

3 CH2 2-thienylmethyl-

N 1 l/2(CG0H)2 173,

CH 2-furanyl- CH base methyl 155,5

--124 -

217

CH₂ 2-pyridinyl- N 2 1/2(COOH)₂ methyl157,2

21S

CHg 2-furanylme t hyl CH 2 l/2(C00H)₂

115,2

2(C00H)₂ 139,8 base 173,8

- 125 S 3 R¹

A³ sůl/ t.t.

base (°C)

CH₂ 2-furanylme thyl CH 2(COOH)₂H₂O

162,8 .

CE₂ 2-furanyl- CH methyl2 CH₂ 4-F-C₆H₄CH₂- CH

192,4

212,1

192,7

O

- 126 s Β B¹

A¹ sůl/ t.t.

base (^ĎC)

0¾ 4-F-C_óH₄CH₂- N 2 l/2(C00H)g

CH₂ 2-f uranyl- CH 3(COOH)₂.H₂O methyl · _125>6 h : (E)-22butendioát (2:3) XX : (B)-2-butendioát (1:2)

Obdobným způsobem se také připraví:

- 127 slouče- L nina/č.

sůl

227	4-CH3O-C6H4-	2
228	4-F-C6H4-CO-	3
229	4-CH3O-C6H4-	2
230	C6H5-(S=OH-	2
231	4-CH3O-C6H4-	2
232	4-CH30-C6H4-	2
233	(4-F-C6H4)2CH-	3
234	4-CH30-06H4-	2
235	(4-F-C6H4)2CH-	3
236	4-CH-O-C.H,-	2
237	CoHc-0-C0-NK2 5	2

4-F-C6H4CH2-	CH	£	190,5
4-^-(¾¾.	N	X	152,6
2-f uranylmethyl	CH	XXX	209,0
2-f uranylme thyl	CH	XX	167,8
W	CH	X	195,8
2-thienylmethyl	CH	XXX	205,9- 207,6
C6H5-	CH	2(C00H)2	163,8-

165,6

2-pyridinylmethyl

N XX 170,5

4-7-¾¾.	CH 2(C00H)2	130,1
4-H-CgH4CH2-	N	2(COOH)2	155,7
2-thienylmethyl	N	base	-

- 128 -

slouč. L č.	s	R1	61	base nebo sůl	t.t. °c
238 4-CH30-G6H4-	2	2-thienylmethyl	N	XXX	198,0
239 4-CH30-C6H4-	2	4“CH3C6H4CH2	CH	XXX	214,5
240 (4-F-C6H4)2CH-	3	2-thienyl4CH2-	N	(cooh)2	192,7
241 (4-E-C6H4)2CH-	3	4-CH3C6H4CH2	CH	2 l/2(C00H)2 116
242 4-CH30-06H4-	2	ch3	CH	2(COOH)2	164,'

x :

xx :

xxx :

praví:

ethyl (E)-2-hutendioát (2:3) (E)-2-butendioát (1:2) (3)-2-butendioát (1:1)

Obdobným způsobem se také při[2-14-1[l-C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]thio]-l-piperidinyl)ethyl]karbamát dihydrobromid.hemihydrát, t.t. 191,4 °C (243) a

3—C 2— £ 4—[(1-E(4-fluorfenyl)methyl]-IH-benzimidazol-2-yl]thio]-1-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido El,2-a]pyrimidin-4-on trihydrochlorid.monohydrát, t.t. 177,8 °C (244).

- 129 Příklad 46

Směs 1,9 dílů l-(2-chlorethyl)-4-methoxybenzenu, 4 dílů l-(4-piperidinylmethyl)-l-(4-tniazolylmethyl)-IH-benzimidazol trihydrobro midlíy 8 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílů jodidu sodného a 45 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá přes noc při 75 °C. Po ochlazení se reakční směs naleje do vody a produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbylý olej se převede v 2-propanolu na hydrochlorid a reakční směs se odpaří. Lepivý odparek se krystaluje z acetonitrilu a získá se 2,54 dílů 2-[[1-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinyl] methyl] -1- (4-thiaz olylmethyl) -ΙΗ-benz imidazol dihydrochlorid monohydrát, t.t. 154,6 -156,1 °C (245).

Obdobným způsobem se také připraví:

- 130 -

δ.	l'	s	3	R1_a	A1 sůl/ t.t. base (°C)
246	(ch?)2ch-	0	2H2	4-thiazolyl-	CH	2(C00H)2	187,5-
					methyl-			189,7
247	(4-F-CgH K-CH-	3	ch2	4-thiazolyl-	CH	2(C00H)2	193,3-
					methyl-			195,3
248	CjHjOíí	3=0)NH-	2	ch2	4-thiazolyl-	CH	2(C00H)2.	h2o
	··				methyl-			181,1
249	Π	H Ζγ°	3	ch2	2-pyridinyl-	N	2(COOK)2.	h2o
		, N			methyl-
						159,6
250	C^CH:	=CH-	1	ch2	Ξ	CH	base	199,2
251	4-CH30-	-°6H4-	2	ch2	H	CH	base	-
252	(CH3)2CE-NH-C(=O)-	1	ch2	H	CH	base	201,3
253	C2H5OC	(=O)-	1	ch2	4-F-C6H4CH2-	S	2HC1.H2O	147,8
254	4-CH3O-	-c6V	2	S02	4-F-26H4CH2-	CH	base	111,3

4-?-0₆H₄CH₂- CH base 140,6

255

- 131 s 3 R^{1 3}

A^ sůl/ t.t.

base (°C)

256

base

151,6

CH base 127,0

CH^ 2-pyridinyl methylbase 178,7

CH₂ 2-thienyl- CH 2(C00H)₂ 216,1 methyl259

- 132 260 4-CH,0-C<H,3 6 4

0¾ 3-fiiranyl- CH 2 l/2(C00SL· methyl161,3

CH^ 4-thiazolyl- CH base 179 _? 5 methyl262

4-thiazolyl- CH 2 l/2(C00H)₂ methyl- ϋ O ² 187,2

² 2-thienylmethylCH 2(C00H)₂ 194,3

265

266

- 133 3^1-a A¹ sůl/ base

264

CH^ 4-thiazolyl- CH base methyl-

TÁC R

138,2

4-CH₃-O-C₆H₄2 CH₂ 5-methyl-2- CH f uran ylme thyl2(C00H)₂

179,9 x : (S)-2-butendioát (1:2)

- 134 Obdobným způsobem se také připraví:

č.	Lz	s H	3	Á1=A2Á3A4	iso- merní forma	sůl/ base	•P O ♦O P
267	4-CH30-C6H4-	2 CH3	0	CH=CH-CH=CH	cis	2(COOH)2	160,2
268	4-CH30-C6H4-	2 CH3	0	CH=CH-CH=CH	trans	base	135,6
269	4-CH70-CňH„- J O τ	2 H	os2	CH=CK-C=CH	-	XX	192,7
				CH3
270	f T	Z1 3
	1 n	2 H	ch9	C=N-CH=CH	-	3(COOH)2	155,7
271	4-CH3O-C6H4-	2 H	ftuT ^2	CH=CH-C=CH		2HC1.	192,7
				1 0CHo		1 l/2H20

•P O

- 135 č. L s 3 3 Α_ί=Α₂-Α^=Α_α iso- sůl/base ^{χ J} · měrní forma

4» 4.

b · ó O

On

2(C00H)₂ l/2H₂0

2(COOH)₂

155,7

163,9

CH₂ ch=ch-n=ch

2(C00H)₂

178,3

276 4-CH₃O-C₆H₄CH_O CH=CH-C=CO ² I

OH

X2S5C

215,5 ch₂

CH=C-C:

I

OH base

210,7 ’ jek :· (E)-2-butendioát (2:3)· jEjsí : (E)-2-butendioát (1:1)

- 136 Příklad 47

Směs 13,3 dílů l-(2-chlorethyl)-4-methoxybenzenu, 23,8 dílů 5(nebo 6)-fluor-l-[(4-f1no rfeny1) me thyl]-2-(4-p ip er id inylme thyl)-lH-benzimidazolu, 14,8 dílů uhličitanu, sodného,

0,5 dílů jodidu draselného a 250 dílů Ν,Ν-dimethyl·· acetaridu se míchá 5 hodin při 100 °C. Po ochlazení se směs naleje do ledové vody. Tato směs se extrahuje třikrát methylbenzenem. Spojené organické fáze se dvakrát pro myjí vodou^ /éměa^-sa-t-řikrájy ^xtraíiuje toluenem?—Spojené -o-rgan-i-oké fáze se dvaA k£át- promyjí ^?οάοΰ\ vysuší, přefiltrují a odpaří▼ Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi ethylacetátu, ethanolu a amoniaku (96 : 4 : 1 objemově) jako elučního činidla. Prvá frakce se jímá a eluát se odpaří. Odparek se převede na hydrochlorid v 2,2'-oxybispropanu a

2-propanolu. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi 2-propanolu a 2,2'-oxybispropanu. Získá se

9,2 dílů (48 %) 5-fluor-l-E(4-fluorfenyl)methyl}-2-E El-C 2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-lH-benzimidazol dihydrochlorid.dihydrátu, t.t. 101,9 °C (277).

- 137 Eruhá frakce se také jímá a eluát se odpaří. Odparek se převede na (E)-2-butendioát v 2,2 -oxybispropanu a 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi 2-propanolu a 2,2'-oxybispropanu. Získá se β dílů (25 %) 6-fluor-l-C(4-fl uorfenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-lH-benzimidazolu, t.t. 191,5 °C (278).

Příklad 48

Směs ss 6,4 dílů 2-chloracetonitri lu, 27 dílů 3-C(4-methylfenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu, 13 dílů uhličitanu sodného a 450 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se naleje do vody. Produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonemT Extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje z l,l^z-oxybisethanu. Získá se 19 dílů (62 %)

4-C í 3-i(4-methylfenyI)methyl]-3H-imidaz o[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidin-acetonitrilu, t.t.

131,3 °C (279).

Postupem uvedeným výše za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích materiálů se také připraví: 4-[[l-( (4-fl uorf enyl)- 138 me thyl]-ΙΚ-benzímid azo1-2-y1]-met hyl]-1-p ip er i dinbutannitril ( 280),

4-111-(2-f uranylme thyl)-ΙΗ-benz imid as ol-2-yl]me thyl]-1-piperidinbutannitril (281),

4-CC3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-methyl-1-piperidinbutannitril (282).

Obdobným způsobem se také připraví:

NC-CH₀-N \

R

base

č.	R	3	- S1	A-j_=A2-A2 - A4	+ 4· b · V · °c
283	H	0¾	4-F-C6H4-CH2	CH=CH-CH=CH	146,1
284	H	CH2	c6H5	CH=CH-OH=CK	141,4
285	H	izh2	2 -f ur anylme t hyl	CH=CH-CH=CH	152,5
286	H	0	4-F-C6H4-CH2	CH=CH-CH=CH	-
287	H	0¾	2-thienylmethyl	CH=CK-CH=CH	-
288	H	CH2	3-pyri dinymlme thyl	CK=CH-CH=CH

- 139

Č .	p Ώ 13	-Δ·1-^2Α3”“4	t.t. °C
289	H	ch2	4-thlas olyImethyl	CH=€H-CH=CH	91,2-93,0
290	H	oh2	W-Cg^-CÍL,	SS N=CH-CH=CH	98,9
291	K	ch2	2 -f ur anylmet hyl	N=CH-CH=CK	124,2
292 -	H	ch2	2-pyridinylmethyl	N=CH-CH=CH	137,9
293	H	ch2	4-CH30-C$H4-CH2	CH=CH-CH=CH	129,8
294	H	ch2	H	CH=CH-CH=CH	205,4
295	H	ch2	4-CH3-C6H4-CH2	CH=CH-CH=CH	161,6
296	H	ch2	c6h5-ch2 -	N=CH-CH=CH	140,0
297	H	ch2	CgH5-CH2	CH=CH-CH=CH	174,3
298	H	ch2	4-CH30-C6H4-CH2	N=CH-CH=CH	96,6
299	H	ch2	4-F-C6H4-CH2	CH=CH-CH=N	-
300*	ch3	ch2	4-F-C6H4-CH2	CH=CH-CH=CH	127,4
301	H	ch2	4-F-C6H4-CH2	CH=N-CH=CH	132,9

η : cis-isomer

- 140 Příklad 49

Směs 7,4 dílů 4-[[l-(2-furanylme thyl)-IH-benzimidazol-2-yl]methyl]-piperid inbutannitrilu a 240 dílů methanolu nasyceného amoniakem se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti s 3 díly Baney niklu» Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor mx odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se tak 7,33 dílů (99 %) 4-EIl-(2-furanylmethyl)-lH-benzmidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinbutanaminu (302).

Postupem popsaným výše za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích materiálů se tagé připraví:

4-C[1-(2-f uranylmethyl)-IH-benzimidazol-2-yl]methyl] -1-piperidinethanamin (S)-2-but endio át (1:3), t.t.

210,9 °0 (303),

4-C[3-(2-fáranylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]me thyl]-1-piperidinethanamin (S)-2-b utendio át (1:3), t.t. 203,0 °C (304),

4-LCl— C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinbutanamin (305),

4- L [ 3- (-2-f ur anylmethyl) -3H-imidaso L 4,5-b] pyria in-2-yl]-methyl]-1-piperidinbutanamin (306),

- 141 4-ΐ [1-L(4-fluorfenyl)methyl] -IH-imidaso i 4.5-b]pyridin-2-yl] methyl]-1-piperidinethanamin (307),

4-[[3-[(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidaso[4,5-c]pyridin-2-yl]-methyl]-1-piperidinethanamin (308), cis-4-[i1-i(4-fluorfenyl)methyl]-lE-benzimidasol-2-yl]oxy]-3-nethyl-1-piperidinethananin (309).

Obdobným způsoben se také připraví

base

č.	3	a1	A1
310	ch2	4-F-C6H4-CH2	CH
311	oh2	C6H5	CH
312	0	4-?-C6H4-CH2-	CH
313	CH.	2-thienylmethyl	CH
314	CH2	3 ~P3rr id inylme thyl	CH
315	ch2	4-thiazolylnethyl	CH
316	ch2	4-?-C6H4-CH2-	N

- 142 -

č.	B	R1	A1
317	ch2	2 —p yr i d inylme ž hyl	N
318	ch2	4-CH30-C6H4-CH2-	CH
319	CH« c	H	CH
320	CH2	4-ch3-c6h4/c§ -	CH
321	ch2	o,h5-ch2-	CH
322	ch2	°6h5-CS2-	N
323	ch2	4-0H3-C6H4-0H2-	N
324	ch2	4-CH30-CgH4-CH2-	N

Příklad 50

Směs 20,7 dílů ethyl [2-Í4-[L3-(2-thienylmethyl2-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-l-piperidinyl]ethyl]karbamátu, 22,1 dílů hydroxidu draselného a 200 dílů 2-propanolu se míchá přes noc při teplotě varu reakční směsi. Reakční směs se odpaří a k odp^řku se orida voda· Produkt se extrahuje dichlormethaner.. Extrakt se vysusi, přeiiltruje a odpaří. Získá se 13 dílů (76 %) 4-E(3-(2-thienylmethyl) —3H- imidazo [4,5—b] pyridin—<£—yl] methyl] —1—piperidin— ethanaminu (325).

- 143 Obdobným způsobem se také připraví:

4-[[1-[14-fluorfenyl)methyl]-ΙΗ-benzimid azol-2-yl]thio]-l-piperidinethanamin (326).

Příklad 51

Směs 12 dílů 4-[[1-E(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benz imidazol-2-yl]methyl]-1' -(fenylmethyl)[l,4L-bipiperidinti a 200 dílů methanolu se *

hydrogenuje za normálního tlaku a 50 °C s 3 díly 10% paladia na uhlí. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor^ odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se převede v methanolu na (3)-2-butendioát. Sůl se odfiltruje, vysuší a získá se 7,87 dílů (51,3 %) 4-[[l-C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyI]-(1,4í-bipiperidin] (3)-2-butendioátM(1:2), t.t. 226,9 °C (327).

Příklad 52

Směs 3 dílů 2-chlor-lH-benzimidazolu, 7,3 dílů 4-l Ll-L (4-fl uorfenyDmethyl]-IH-benzimidasol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanaminu a 0,7

- 144 dílů jodidu draselného se míchá 1 hodinu v olejové lázni při 160 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozpráškuje a míchá ve směsi vody, hydroxidu amonného a chloroformu. Fáze se oddělí a organická fáze se dvakrát promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi hexanu, chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného (45 : 45 i 9 : : 1) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede ή v 2-propanonu na (E)-2-butendioát. Sůl se odfiltruje a krystaluje z ethanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu přes noc při 70 °C. Získá se 5 dílů (38,0 %) N-L 2 -[4-[(1-1(4-fluorf enyl)me thyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-lH-benzímidazol-2-amin (E)-2-butendioátu (2:3), t.t. 134,5 °C (328).

Obdobným způsobem se také připraví:

N-[2-(4-E[3-C(4-fluorf enyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]r pyridin-2-yl] methyl]-1-piperidinyl] ethyl] IH-benz imidaftol-2-amin, t.t. 161,9 °C (329).

- 145

Příklad 53

Směs 3 dílů 2-methylthio-thiazolo [5,4-b]pyridinu a 5,5 dílů 4-Eíl—L(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanaminu se 24 hodin míchá při 140 °C. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu nasycených amoniakem (95 · 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede v ethanolu na ethandioát. Sůl se odfiltruje, vysuší a zíhká se 1 díl (8,6 %) N-[2-[4-EEl-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amin ethandioátu (1:3), t.t. 148,2 °C (330).

Obdobným způsobem se také připraví:

2-E[2-C4-E[1-E(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]amino]-4(lH)-pyrimiainon, t.t. 164,0 °C (331),

N—[2- [4 ►[ [1-E (4-fluorf enyl)methyl] -IH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thiazolol4,5-c]pyridin-2-amin ethandioát (1:3), t.t. 188,0 °C (332).

- 146 Příklad 54

Směs 1,7 dílů 2-chlorpyrimidinu,

5,7 dílů 4-íCl—C(4-fluorfenyl)methyl]-IH-benzimidazol-2-yl]thio]-1-piperidinethanaminu, 1,3 dílu kyselého uhličitanu sodného a 120 dílů ethanolu se míchá a zahřívá přes noc k varu. Seakční směs se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v chloroformu, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede v ethanolu na ethandioát. Sůl se odfiltruje, vysuší a získá se 3,7 dílů (44,6 %) N-[2-[4-EEl-E (4-fluorf enyl) giethyl]-lH-benzimid azol-2-yl] thio] -1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin ethandioátu (1:1), t.t. 189,2 °C (333).

Obdobným způsobem se tagé připraví:

- 147 -

č.	Z	3		A1	base nebo sůl	t.t. °c
334	2-pyrimidinyl	ch2	2-f uranyl-	CH	base	103,0
335	2-thiazolyl	ch2	2-f uranyl-	CH	X	159,6
336	2-pyrimidinyl	ch2	2-thienyl-	CH	XX	184,6- 188,6
337	2-pyrimidinyl	CíU z	3-pyridinyl-	CH	4(C00H)2	176,1- 180,5
338	2-pyrimidinyl	CH2	4-thiazolyl-	CH	4(C00H)2	192,3- 194,0
339	2-pyrimidinyl	ch2	2-f uranyl-	N	3(COOH)2	107,3
340	2-pyrimidinyl	oh2	2-pyridinyl-	N 3	l/2(C00H:	*2 151,7
341	2-pyrimidinyl	ryj Vi*2	4-CH3OC6H4-	CH	XX	182,2
342	2-pyrimidinyl	ΠΈΤ	2-thienyl	N	XX ,H20	152,9
343	2-pyrimidinyl	fO-	4-CH^-C.H,J 0 4	CH	2 1/2 (coo:	J)2

160,5

- 148 -

c.	L	B	ol-a	A1	base nebo sůl	t.t. °C
344	2-pyrimidinyl	ch2	C6H5“	CH	XX	194,8
345	2-pyr imid iny 1	ch2	C6Hr	N	3(C00H)2	172,5
346	2-pyrimidinyl	0	4-P-QA-	CH	base	155,1

x : (E)-2-butendioát (1:3) xx : (B)-2-butendioát (2:3)

Obdobným způsobem se také připraví:

4-E E1-E(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1^Z~í2-pyrimidinyl]-[l_z4'-bipiperidin] ethandioát (2:7), t.t. 169,7 °C (347),

N-E2-E4-EEl-E(4-fl uorfenyl)methyl]-IH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-methyl]-1-piperidinyl] ethyl]-2-^jrimidinamin ethandioát (2:5), t.t. 173,4 °C (348), c is-N-E2-E 4-C Cl-C(4-fluorfenyl]methyl]-ΙΗ-benzimidazol-2-yl]oxy]-3-methyl-l-piperidinyl]ethyl]-2^p^pé^^^ctí^^^^^pyrimidinamin, t.t. 94,0 °C (349), o-chlor-N⁴-[2-[4- L[ 1-E (4-fluorf enyl) met byl]-IH-benzimidazol-2-yl] methyl] -1-piper idinyl] ethyl]-4,5-pyrimidindiamin (350), a

- 149 N-[2-[4-[13—l(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl] methyl]-1-piperidinyl] ethyl]-2-pyrimidinamin ethandioát (1:2), t.t. 192,5 °C (351)·

Příklad 55

Směs 3,3 dílů 2-bromjíthiazolu, 5,09 dílů 4-[ C3-(2-f uranylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl]methyl] -1-piperidinethanaminu, 3 dílů uhličitanu sodného a 45 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidn se míchá přes noc při 130 °C. Reakční směs se naleje do vody a produkt se dvakrát extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromát ografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu nasycených amoniakem (95 : 5 objemově) jako elhčního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede v ethanolu na ethandioát. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,5 dílů (27 %) 4-[E3-(2-f ur any lme t hyl) -3H- imid az o [ 4,5 -b ] py r i d in- 2 -yl ] me t hyl ] -N-(2-thiazolyl)-l-piperidinethanamin ethandioátu (1:3), t.t. 173,8 °C (352).

Obdobným způsobem se také připraví:

-150-

Č .	I,' *	B	R1	A1	base nebo sůl	t.t. °c
353	2-thiazolyl	ch2	4-2^0¾.	CH	base	115,6
354	2-thiazolyl	ch2	w	CH	base	59,5
355	2-thiazolyl	0	4-F-C6H4CH2-	CH	base	132,1
356	2-thiazolyl	ch2	2-1hi enylme t hyl	CH	3(cooh)2h2o	135,6
357	2-thiazolyl	ch2	4-B-C6H4CH2-	N	2 1/2(COOH)	2¾0 150,9
358	2-pyr imid inyl	ch2	H	CH	base	199,4
359	2-thiazolyl	ch2	H	CH	base	180,4
360	5-chlor£-2-pyridi- nyl	ch2	4-F-C6H4CH2-	CH	base	-
361	2-thiazolyl	ch2	2-thienylmethyl-	- N	3(C00H)2	129,4
362	2-thiazolyl	ch2	c6h4ch2-	N	3 1/2(COOH	)2 129,4
363	2-thiazolyl	ch2	C6^5^2“	CH	4(C00H)2	142,7

- 151 -

s.	L	3 3“		base t.t. nebo o,-, β π sul
364	2-thiazolyl	CH- 4-CP' -C.H.CrL·<2 3ο42	CH	3(COOH^H2O 138,6
365	2-thiazolyl	CH2 4-CH30-C6H4CH2t	N	base 144,7
366	2-N02-C6H4	CH2 4-F-CgH4CH2-	CH	base 120,5
367	2-benzo thiazolyl	CH2 4-F-C6H4CH2-	CH	3 1/2(COOH)2 1/2 H20 167,1
368	2-pyrazinyl	CH2 4-F-C6H4CH2-	CH	2(C00H)2 173,6
369	9-me thyl-9Ητρ ar in—6—yl	CH2 4-F-CgH4CH2-	CH	4HC1.H2O 210,3
370	9H-purin-6-yl	CH2 4-F-C6H4CH2-	CH	base 186,5
371	8-OH,9-CH3-9Hpurin-6-yl	CH~ 4-F—Cz-H. C3L·c 0 4 <í	CH	2 l/2(C00H)2 179,7
372	8,9-(CH3)2-9H- -parin-6-yl	CH2 4-F-C6H4CH2-	CH	base 134,3

Obdobným způsobem se také připraví:

N-[2-[4-[E3-E(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidaso[4,5-c]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrazinamin etbandioát (1:2), t.t. 157,4 °C (373).

- 152 Příklad 56

Směs 1,7 dílů 2-chlorpyrimidinu,

5.5 dílů 4-í [l-[ (4-fluorf enyl) methyl]-IH-benzimidazol-2-yl]-methyl]-1-piperidinethanaminu, 2,12 dílů uhličitanu áxxsE±HÉka sodného, 0,1 dílů jodidu draselného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá přes noc při 60 - 70 °C. Přidá se voda a produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Sxtrakt se v-ysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu (95 : 5 objemově) nasycené amoniakem jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi 1,1'-oxybisethanu. Produkt se odfiltruje a vysuší . Získá se

2.6 dílu (40 %) N-C2-Í4-C Cl-Í (4-fluorfenyDmethyl]-IH-benz imidazol-2-yl]methyl]-l-piperidinyl] ethyl] -2-pyrimidinamintí., t.t. 125,1 °C (374).

Obdobným způsobem se také připraví:

N-[2-[4-[{1-fenyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-pip er id inyl]ethyl]-2-pyrimidinamin (Ξ)-2-b ut end io át (1:1), t,t. 211,4 °C (375),

N-Í2-C4-L(3-t(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-2-yl] methyl]-1-piperidinyl) ethyl]-2-pyr imidinamin (S)-2-butendioát (2:3), t.t. 162,4 °C (376),

- 153 4-E[1-[(4-flno rf enyl)me thyl]-ΙΗ-bensimid as o1-2-yl]methyl]-N-(l-methy1-4-nitro-lH-imidazol-5-yl)-l-piperidinethanamin, t.t. 131,1 °C (377),

6-chlor-N-[2-E4-EEl-[(4-fluorfenyl)methyl]-IH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3-pyridazinamin, t.t. 175,5 °C (378),

N- E 2 - [ 4 - E E1 - E (4 - f 1 no rf en yl) me t hy 1 ] - IH-b e ns im id az o 1 -2-yl] methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-4-nitro-3-pyridin aain, 1-oxid, t.t. 135,1 °C (379),

4-E11“C(4-flnorf enyl)me thyl]-ΙΗ-benz imidaz ol-2-yl]methyl]-1> —(l-methyl-4-nitro-lH-imidazol-5-yl)-El,4^z-bipiperidin], t.t. 144,0 °C £380) a

4-chlo r-N- [ 2- [ 4-^L (4-fl uorf enyl) me thyl] -IH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1-ftalasinamin, t.t. 169,7 °C (381).

Příklad 57

K míchané a chlazené <0 - 10 °C) směsi 18,3 dílů 4-í [1-E( 4-fl uorf enyl) methy 1]-1H-b enzimidas ol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin n, dílů NjN-déthylethanáainn a 225 dílů tetrahydro- 154 f uranu se přikape roztok 8,15 dílů 2,6-dichlor-4-methylpyrimidinu v malém množství tetrahydrofuranu. Po skončení přidávání se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda a produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem<, Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií použitím směsi toluenu, ethanolu a methanolu nasycených amoniakem (85 14 : 1 objemově) jako elučního činidla. Prvá frakce se jímá a eluát se odpaří. Odparek se převede v ethanolu na ethandioát. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se

2,2 dílů (6,5 %) 4-chlor-N-t2-[4-CEl-[(4-fluorfenyl )me thyl]-lH-benzimidazol-2-yl] methyl]-1-pip eridinyl] ethyl]-6-methyl-2-pyrimidinamin ethandioát^ (1:2), t.t. 165,8 °C (382).

Obdobným způsobem se také připraví:

2-chlor-N-(2-[4-C(l-í(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl] -1-piperidinyi] ethyl]-6-methyl-#4-pyrimidinamin, t.t. 142,5 °C (383),

6-c hlo r-N- (2 - [ 4 - [ C1 - í (4-f 1 uorf eny 1) met hyl ] -ΙΚ-b e nz imidazol-2-yl] -methyl] -1-piper idinyl] ethyl]-4-pyrimidinamin ethandioát (2:5), t.t. 174,4 °C (384).

- 155

Příklad 58

Směs 4 dílů 5-(2-bromethoxy)-l-methyl-lH-tetrazolu, 5,5 dílů 4-[(l-[(4-fluorfenyl) methyl]-lH-benzimidazol-2-ýL ] methyl]-1-piperidinethanaminu, 2,3 dílů uhličitanu sodného a 45 dílů NjN-dimethylformamidu se míchá přes noc při 70 °C_O Eeakční směs se naleje do vody. Produkt se extrahnje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a metha nolu (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede v ethanolu na ethandioát. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,3 dílů (13 %) 3-[2-[4-[[l-[(4-f1uorf eny1)me thyl]-IH-benz imidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-oxazolidinon ethandioáty(2:5), t.t. 147,9 °C (385).

Příklad 59

K míchané směsi 22 dílů 4-C[l-t(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-!- 156 -piperidinethanol dihydrochioridu a 450 dílů chloroformu se přikape 12 dílů thionylchloridu. Po skončení přidávání se v míchání pokračuje přes noc při teplotě varu. Reakční směs se odpaří a odparek se rozmíchá v toluenu. Produkt se odfiltruje a vysuší.

Získá se 13 dílů (56,6 %) 2-[[l-(2-chlorethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1-[(4-f1uorfenyl)methyl]-1H-benzimidazol dihydrochioridu (3S6).

Příklad 60

Směs 2,0 dílů thiazolo(5,4-b]py±idin-2-thiolu, 2 dílů 50% disperse hydridu sodného a 45 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 2 hodiny.

6,5 dílů 2-[tl-(2-chlorethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1-[(4-fluorfenyl)methyl]-ΙΗ-benzimidazol dihydrochloridu se pak přidává po částech. Po skončení přidávání se v míchání pokračuje 48 hodin. Pak se přidá voda a produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatograf ií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Odparek se převede v methanolu

157 na ethandioát. Sůl se odfiltruje a krystaluje z methanolu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 1,7 dílů (20 %) 2-[[2-(4-[[!-[(4-fluorf enyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thio]thiazoloL4,5-b]pyridin ethandioátu (1:2), t.t. 199,0 °C (387).

Obdobným způsobem se také připraví 2-E[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-IH-benzimidazol-2-yl]fchthyl]-1-piperidinyl}ethyl]thio]thiazoloE4,5-e]pyridin, t.t. 121,0 °C (388).

Příklad 61

K míchané a horké směsi 3,8 dílů 4-[E3-E(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazoE4,5-b]pyridin-3-yl]methyl]-l-piperidinacetamidu a 24 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se po částech přidá 0,4 dílů 59 % disperse hydridu sodného při teplotě 40 °C.

Směs se zahřívá na 80 °C a míchá / 15 minut při této teplotě. Přidá se 1,2 dílu 2-chlorpyrimidinu a v míchání se pokračuje 30 minut při 80 °C. Po ochlazení na 40 °C se přidá dalších 0,4 dílů % disperse hydridu sodného a reakční směs se mí- 158 chá dále 15 minut při 80 °C a přidá se dalších 1,2 dílu 2-chlorpyrimidinu. Reakční směs se míchá 30 minut při 80 °C a pak ochladí na 40 °C. Znovu se přidá 0,4 dílu 59 % disperse hydridu sodného a po 15 minutovém míchání při 80 °C další 1,2 dílů 2-chlorpyrimidinu. V míchání se pokračuje 15 minut při SO °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pak naleje do 150 dílů vody. Produkt se extrahuje třikrát aichlormethanem a spojené extrakty sepromyjí třikrát vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Odjparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi trichlormethanu, methanolu a methanolu nasyceného amoniakem (96 : 3 : 1 objemově) jako elučního čimidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede na (E)-2-butendioát v 2-propanonu. Sůl se nechá vykrystalovat při -20 °C. Odfiltruje se, vysuší a získá se 0,4 dílu 4-[[3-C(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-N- (2-pyr imi dinyl) -1 -βiper idinac e tamid (E) -2-b ut endioátu (1:2), t.t. 159,0 °C (389).

Obdobným způsobem se také připraví:

1-C(4-fluorfenyl)met hyl]-2-[ [1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-4-piperidinyl]oxy]-lH-benzimidazol (S)-2-butendioát (1:2), t.t. 162,7 °C (390),

- 159 l-{ (4-fluorfenyl) methyl]-2- [ ll-E2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-lH-benzimidazol ethandioát (1:3), t.t. 161,4 °C (391), l-(2-f ur anylme thyl) -2-[ [1-(2-( 2-pyr imid inyloxy)ethyl]-4-p>peridinyl] methyl] -IH-benzimidazol ethandioát (1:2) . monohydrát, t.t. 179,3 °C (392),

I-1 (4_fluorfenyl)methyl] -2- [[1- [ 2- (2-pyrimidinyloxy) ethyl]-4-piperidinyl]thio]-lH-benzimidazol ethandioát (1:1), t.t. 186,9 °C £393), a

3- E (4-f 1 uorf enyl) methyl] -2- [ El- E 2- (2-pyr imidinyl methoxy) ethyl]-4-piperiainyl] methyl] -3H-imidazoE4,5-b]pyridin trihydrochlorid, t.t. 129,8 °O (394).

Příklad 62

K míchané a chlazené (-10 °C) směsi

20,3 dílů sirouhlíku, 9 dílů N,N^z-methantetraylbis[cyk lohexanaminu] a 135 dílů tetrahydrof uranu se přikape roztok 15 dílů 4-[[l-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] methyl]-1-piperidinethanaminu v tetrahydrofuranu při teplotě pod -10 °C. Reakční směss se nechá

- 160 ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří a získá se 15 dílů (89 %) 2-[[l-(2-isothiokyanátoethyl)-4-piperidinyl]methyl]-l-(fenylmethyl)-lH-benzimidazolu (395).

Obdobným způsobem se také prioraví:

base

č.	S1	A1
396	4-F-C6 H4CH2-	CH
397	2-tnienylme thyl	CH
398	2-f ur anylmet hyl	N
399	2-furanylmethyl	CH
400	4-F-CgH4-CH2	N
401	2-pyridinylmethyl	N
402	2-thienylmethyl	N
403	4-01^-0^-0¾	CH
404	4-σΗ3-ο6Η4-σΗ2	N

- 161 Příklad 63

Směs 5,2 dílů 3,4-pyridindiaminu, dílů 2-([l-(2-isothiokyanátoethyl)-4-piperidinyl]me t hyl ]-1-[(4-me t hylfenyl) μθ thyl ] -ΙΗ-be nz imid az o 1 u a

225 dílů tetrahydrofuranu se míchá a zahřívá k varu přes noc. Reakční směs se odpaří a získá se 24 dílů (100 %) N-(4-amino-3-pyridinyl)-N^z-E2-C4-C[l-[(4*

-methylfenyl)nethyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thiomočoviny (405).

Postupem popsaným výše za použití ekvivalentních množství výchozích materiálů se také připraví:

B-(4-amino-3-pyrid inyl)-B'-[2-[4-[[1-C(4-fluo rfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl] ethyl]thiomočovina (406),

B-(4-amino-3-pyr id inyl)-N[2-[4-[(1-(2-thienylmet hyl) -lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl] thiomočovina (407),

B-(4-amino-3-pyr idiny1)-N'-[2-[4-1[3-(2-f uranylme thyl) -3H-imidazoC4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl}ethyl]thiomočovina (4085,

N-(4-amino-3-pyridinyl)-B — 12— £ 4—C [l-(2-furanylmethyll·-IH-benzimidasol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl] thiomočovina (409),

- 162 N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-L E 3-L(4-fluorfenyi) · methyl]-3H-imidazoL4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piper idinyl] ethyl] thiomočovina (410),

N-(4-amino-3-pyr idinyl)-N'-E2-[4-[L 3-(2-pyr idinylmethyl)-3Ξ-imidazoL4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thiomočovina (411),

N-(4-amino-3-pyridinyl)-N^?-[2-[4t[[3-(2-thienylmethyl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]met hyl]-l-piperidinyl]ethyl]thiomočovina (412),

N-(4-amino-3-pyridinyl)-N[2-(4-E[1-(f enylmethyl)*

-IH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thiomočovina (413) a

N-(4-amino-3-pyridinyl)-N -(2-[4-[I3-[(4-methylfenyi)methyl]-3H-imidazo(4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thiomočovina (414).

Příklad 64

Směs 2. dílů N-(4-amino-3-pyridiny]^-N' -E2-E4-E L1-í(4-fluorfenyi)methyl]-IH-benzimidazol -2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thiomočoviny, 3,3 dílů kysličníku rtutnatého, 0,1 dílu síry^ ethanolu se míchá a zahřívá přes noc při teplotě varu. Reakčn

- 163 směs se sa horka filtruje přes křemelinu Hyflo a filtrát se odpaří. Odparek se převede v ethanolu na (E)-2-butendioát. Sůl se odfiltruje a získá se\57 % ) N-[2-(4-([l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lK-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin (3)-2-butendioátu (1:3), t.t. 184,7 °O (415).

Obdobným způsobem se také připraví

N-[ 2 - [ 4 - [ [ 1 - (2 -1 hi enyIme t hy 1 ]-IH-b enz imiά az o 1-2-y 1 ]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-lH-imidaso[4,5-c]pyridin-2-amin (E)-2-butendioát (1:3), monohydrát, t.t.

198,2 °C (416),

N-[2-(4-(13-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-pip er id inyl]e thyl]-1H-imid az o [4,5-c]pyridin-2-amin (3)-2-butendioát (1:3). monohydrát, t.t. 174,6 °C (417),

N-[2-[4-[[1-(2-f oranylme thyl)-IH-benz imid azo1-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-lH-imidaso[4,5-c]pyridin-2-amin ethandioát (1:4), t.t. 201,1 °C (418),

N-(2-[4-([3-(2-pyridinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl)ethyl]-1H-imida'20[4,5-c]pyridin-2-amin ethandioát (1:4), t.t.

189,7 °C (419),

- 164 N-[ 2-[4-EE3-( 2-thienylmethyl)-3H-imidazot4,5-b]pyridin-2-yl] methyl]-l-pipežiidinyl] ethyl]-lH-imidazo(4,5-c]pyridin-2-smin ethandioát (2:5), t.t.

154,5 °C (420),

N-(2-[4-I[1-E(4-methylfenyl)methyl]-lH-benzimidasol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-lH-imidazoE4,5-c]pyridin-2-amin ethandioát (1:3), t.t. 203,5 °C (421),

N-[2-E4-EEl-(fenylme thyl)-lE-benzimidazol-2-yl] methyl] -1-piperidinyl]ethyl]-lH-imidazoE4,5-c]pyridin-2-amin ethandioát (1:4), t.t. 199,0 °C (422),

N-[2-[4-EE3-E(4-methylfenyl)methyl]-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl] methyl]-1-piperidinyl] ethyl] -IH-imidazo(4,5-c]pyridin-2-amin ethandioát (1:5), t.t. 160,1 °C (423) a

N-[2-[4- E E3-Í (4-fl uorf enyl)me thyl]-3K-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-l-piperidinyl] ethyl] -lH-imidazo(4,5-c]pyridin-2-amin ethandioát (2:5), t.t. 211,2 °C (424) .

Příklad 65

K míchané vroucí směsi 3,7 dílů

4-E13—Ϊ (4-fluorfenyI)methyl]-3H-imidazo [4,5-b]pyri- 165 din-2-yl]methyl]-1-piperidinethanaminu a SO dílů toluenu se přikape 1,1 dílu 2-pyridinkarboxaldehydu za použití vody

Po skončení přidav ní se v míchání pokračuje 20 hodin a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na 50 °C se přidá 44 dílů ethanolu. Při teplotě °G se po částech přidává 0,4 dílu borohydridu sodného. Po skončení přidávání se reakční směs míchá 2 hodiny při 45 °C. Reakční směs se za horka naleje do ledové vody a kyseliny octové. Směs se pak zpracuje hydroxidem amonným. Produkt se třikrát extrahuje toluenem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného (90 : 9 : 1 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede v 2-propanoftu na (E)-2-butendioát. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získají se 3 díly £43,4 %) 3-E2-E4-EE3-E(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo14,5-b]pyrid in-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyridinmethanamin (3)-2-butendioátu (1:2), t.t. 160,7 °C (425).

Obdobným způsobem se také připraví: 4-íEl-C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]- 166 methyl]-N-(fenylmethyl)-l-piperidinethanamin (426), a

N-[2-[4-[ [l-[ (4-fluorf enyl]3iethyl]-IH-benzimidazol-2-yl]methyl] -1-piperidinyl] ethyl] -2-pyridinmethanamin (S)-2-butendioát (1:2), t.t. 145,1 °C (427).

Příklad 66

Směs 1,1 dílu isothiokyanatomethanu,

5,5 dílu 4-[[l-C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-methyl]-1-piperidinethanaminu a 90 dílů tetrahydrof uranu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Seakční směs se odpaří. Odparek se čistí na koloně silikagelu směsí chloroformu a methanolu (90 :10 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede na ethandioát v ethanolu. Sůl se odfiltruje, vysuší a získají se 4 díly (43 %) N-Í2-C4-E [1-Ϊ (4-fluorf enyDmethyl] z

-lK-benzimidazol-2-yl]methyl] -1-piperidinyl] ethyl] -N -methylthiomočovina-ethandioátu^l: 2), t.t. 169,0 °C (428).

Obdobným způsobem se také připraví:

N-et hýl -N^z- L 2- [ 4- Π 3 - L (4-f 1 uorf eny 1) me t hyl ] -3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl] ethyl] močovina, t.t. 148,6 °C (429), a

- 167 N-ethyl-NE 2-[4-E[1-ϊ(4-fluorfenyl)methyl] -ΙΞ-bezz imidazol-2-yl]methyl]-l-piperidinyl] ethyl] močovina, t.t. 111,4 °C (430).

Příklad 67

K míchané směsi 1,92 dílu 3-thiofenkarboxylové kyseliny, 3,03 dílu N,N-diethylethanaminu a 260 dílů dichlormethanu se přidá 3,S2 dílu 2-chlor-l-methylpyridinium jodidu. Peakční směs se míchá 1 hodinu a pak se přidá 5,5 dílů 4-[[l-[(4-f1uorfeny1)methy1]-ΙΗ-benz im id az o1-2-y1] me t hy 1 ] -1-piperidinethanaminu. Po dvouhodinovém míchání se přidá voda a produkt se extrahuje dichlormethaněn. Spojené extrakty se dvakrát promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu nasycených amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se ií jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede v ethanolu a acetonitrilu na ethandioát. Sůl se přefiltruje a krystaluje z methanolu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 3,5 dílů (35,5 %) N-Í2-E4-EE1-Í(4- 168 -fl uorf enyl )methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] met hyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3-thiof enkarboxamid ethandioátu (1:2), t.t. 177,9 °C (431).

Obdobným způsobem se také připraví:

K-[2-[4-([3-1(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo14,5-b] pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl] ethyl] -3-furankarboxamid, t.t. 139,9 °C (432),

N-[2-[4-[[l-[ (4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2 -yl ] me t hy 1 ] -1-p ip eridinyl]et hyl ] -1 -me t hyl -ΙΞ-p yr r ο£ t&#-2-karboxamid ethandioát (2:5), t.t. 164,9 °C (433),

Ν-[2-[4-ϊ [1—[ (4-fl uorf enyl) methyl] -lH-benzimidazol-2-yl]methyl] -1-piperidinyl] ethyl] -3-f urankarboxamid ethandioát (2:5).hemihydrát, t.t. 139,7 °C (434), [2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-yl] methyl]-1-piperidinyl] ethyl]-3-pyridinkarboxylát ethandioát (1:3), t.t.· 149,3 °C (435),

3-amino-N-[2-[4-t Ll-L(4-fluorfenyl) methyl] -IH-benzimidazol-2-yl]methyl] -1-piperidinyl] ethyl] -2-pyrazinkarboxamid ethandioát (1:2), t.t. 166,8 °C (436),

N-[2- (4-Π1-1 (4-fl uorf enyl) methyl] -lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl] ethyl]-4-thiazolkarboxamid ethandioát (1:2), t.t. 168,1 °C (437),

- 169

N-[2-[4-L ti— C(4-fluorfenyl)methyl]-IH-benzimidazol-2-yl] methyl] -1-piperidinyl] ethyl] -2-me thoxy-3-pyridinkarboxamid ethandioát (2:5), t.t. 182,7 °C (438),

N-(2-[4-Ε í1-E(4-f1uorfe nyl) me t hyl ]-IH-b enz imid az o 1 -2-yl] methyl] -1-piperidinyl] ethyl] -a-oxo-2-thiof enaeetamid ethandioát (1:2), t.t. 180,2 °C (439),

N-[2-[4-E Π— I (4-fluorfenyl)methyl] -IH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl] ethyl] -3-thiof enacetamia ethandioát (2:5), t.t. 185,5 °C (440),

N-[2-[4-EEl-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyX|-l-piperidinyl] ethyl]-2-methoxy-5-(l-oxobutyDbenzamid ethandioát (1:2). hemihydrát, t.t. 161,3 °C (441),

N-Í2-E4-E El-E(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] methyl] -1-piperidinyl] ethyl] -1-methyl-lH-indol-2-karboxamid, t.t. 137,3 °C (442),

N-E2-E4-E El-C(4-fluorfenyl)methyl]-IH-benzimidazol-2-yl]methyl] -1-piperidinyl] ethyl] -2-thiofenkarboxamid ethandioát (1:2), t.t. 157,6 °C (443),

N-[2-E4-E[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimičazol-2-yl] methyl]-1-piperi'dinýl] ethyl] -4-hydroxy-2-chinolinkarboxamid, t.t. 262,4 °C (444),

- 170 N-[2-[4-[[1-C(4-fluorfenyl)methyl]-IK-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-karboxamid, t.t. 134,0 °C (445),

N- [2- [4- [ [1— L (4-fl uorf enyl) methyl] -IH-benzimidazol-2-yl]methyl-l-piperidinyl]ethyl]-2-thiazolkarboxamid ethandioát (1:2), t.t. 178,0 °C (446) a

N- [ 2- [4- [[!-[(4-fl uorf enyl) methyl] -IH-benzimidazol-2-yl]methyl] -1-piperidinyl] ethyl]-4-pyrid inkarboxamid ethandioát (1:3) monohydrát, t.t. 164,3 °C (447)

Příklad 68

Směs 5,5 dílů 4-l[3-[(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl] -1-piperidinethanaminu, 2,6 dílů 1,1'-karbonylbis[1H-imidazolu) a 180 dílů tetrahydrofuranu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směsi se 30 minut probublává^>lynný4 N-methylmethanamin, (exothermní reakce, chlazení se provádí UaCl^ trubicí). Reakční směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti, načeš se odpaří. Odparek se převede v 2-propanonu na ethandioát. Sraženina se odfiltruje a

- 171 filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a přidává se hydroxid amonný až do zalkalizování roztoku. Produkt se pak dvakrát extrahuje toluenem. Spojené extrakty se promyjí*vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného (90 : 9 : 1 objemově) jako elučfního činidla. Čisté frakce a méně Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu použitím směsi chloroformu, methanolu a methanolu nasyceného amoniakem (96 : 3 : 1 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří na vodní lázni při 30 °C.

Odparek se převede xa v 2-propanonu na ethandioát.

Sůl se nechá za míchání vykrystalovat, odfiltruje se a vysuší ve vakuu při 60 °C. Získá se 2,0 dílu (20,0 %) S^z-[2p[4-[[3-C(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-N,N-dimethylmočovina-ethandioáty(2:5), t.t. 94,2 °C (448).

Příklad 69

Směs 25 dílů 1-I(4-fluorfenyl)methyl]

-2-E[l»(2-isothiokyanátoethyl)-4-piperidinyl]methyl]- 172 -ΙΗ-benzimidazolu a 160 dílů methanolu nasyceného amoniakem se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a získá se 25 dílů (100 %) N-[2-[4-C(l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thiomočoviny (449).

Příklad 70

Směs 6,4 dílu methyl N-(2,2-dimethoxyethyl)-N -methylkarbamimidothioát monohyaridu,

7,3 dílu 4-Ctl-C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-methyl]^piperidinethaminu a 80 dílů 2-propanolň se míchá a zahřívá přx přes noc k varu. Reakční směs se odpaří a získá se 12,77 dílů ($9 %) N-(2,2 -dimežhoxyethyl)-N -[2-14-CC1-C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] met hyl]-1-piperidinyl] ethyl]-N-methylguanidin monohydrojodidu (450).

Obdobným způsobem se také připraví:

N-(2,2-aimethoxyethyl)-N -[2-[4-[C1-1(4-fluorfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-yl] methyl] -1-piperidinyl] ethyl]guanidin monohydrojodid (451).

- 173 ? ř í k 1 a d 71

Směs 12,77 dílů N-(2,2-dimeth^oxyethyl)-N -{2-[4-[Ll-C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzinid az o1-2-y1]me thyl]-1-p iper idinyl3 ethyl]-N”-methylguanidin monohydrojodidu a 150 dílů 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá a zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Přidá se ledová voda a reakční směs se zpracuje roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu nasycených amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede v ethanolu na (B)-2-butendioát. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získají se 3 díly (21 %) 4-CCl-C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazo 1-2-yl] methyl] -N-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-l-piperidinethanamin (E)-2-butendioátiř^(l: 2) monohydrátu, t.t. 119,6 °C (452).

Obdobným způsobem se také připraví:

4-L Cl-L(4-fluorfenyl)ne thyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-K-(lH-imidazol-2-yl]-l-piperidinethanamin ethandioát (1:2).monohydrát, t.t. 126,1 °C (453).

- 174 —

Příklad 72

Směs 3,3 dílu 2-brom-l-fenylethano nu, 7 dílů N-[2-[4-((l-l(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benz inidazol-2-yl]-methyl]-1-piperidinyl] ethyl] thiomočoviny, 4 dílů uhličitanu draselného a 90 dílů tetrahydrof uranu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu Hyflo a filtrát se odpaří. Reakční směs se naleje do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se pronyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu směsí chloroformu a methanolu nasycených amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímáλ.

jí a eluát se odpaří. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se

2,8 dílů (33,3 %) 4-E[l-[(4-fluorfenyl)methyl]rlH-benz imidazol-2-yl] methyl]-N-(4-f eny 1-2-thiazojý-l-piperidinethanaminu, t.t. 122,2 °C (454).

Obdobným způsobem se také připraví:

ethyl 2-i(2-(4-((1-C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl] -1-piperidinyl] ethyl] amino] -4-thiazolkarboxylát etbandioát (1:2), t.t. 179,5 °C (455) a

- 175 4-ΐ ΐΐ-[(4-fl uorf enyl) methyl ] -IH-benz imid az o 1-2 -yl ] methyl] -N-(4-methyl-2-thiazolyl)-1-piper idinethanamin ethandioát (2:7), t.t. 148,6 °C (456).

Příklad 73

Směs 6 dílů ethyl 4-1[1-E(4-fluorfenyl) ipethyl] -lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piper idinacetátu a 120 dílů 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá a zahřívá k varu přes noc. Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří, a polopevný odparek se rozpustí v 120 dílech 2-propanolu. Roztok se přefiltruje a k filtrátu se přidá 70 dílů 2,2 -oxyhispropanu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se sraženina odfiltruje, suší přes noc ve vakuu při teplotě -80 °C a rozpráškuje v třecí misce. Získají se 3 díly (52 %) dihydrochlor id u mono hydr át u 4- E [ 1- E (4-fl uo rf eny 1) me thyl] -1H--benz imid azo 1-2-yl] methyl] -1-piper idinoctové kyseliny, t.t. 207,4 °G (457).

- 176 Příklad 74

Směs 85 dílů 4-E4-l[l-C(4-fluorf enyl)me thyl]-IH-benzimid az o1-2-yl]methyl]-1-p ip er idinyl]-2-butanonu a 600 dílů kyseliny octové se okyselí ledovou kyselinou>Hy nasycenou bromovodíkem.

Pak se přikape 32,6 dílů bromu v kyselině octové.

Fo skončení přidávání se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří. Cdparek se míchá v ý-methyl-2-pentanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 111 dílů (80 %) 1-brom -4-[4-C{1-E(4-fluorfenyl)me thyl]-ΙΗ-benzimidazo1-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]-2-butanon trihydrobromidu (458).

Příklad 75

Směs 75 dílů et hanilo amidu, 7 dílů l-brom-4-E4-C[1-í(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]-2-butanon dihydárobromidu a 80 dílů methanolu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a přidá se voda a pak hydroxid sodný. Produkt se extrahuje dichlornethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a

- 177 odpaří. Odparek se čistí chromátografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu nasycenou amoniakem (97 : 3 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se dále čistí chromatografií na koloně silikagelu (chromatografie s vysokou rozlišovací schopností) použitím směsi hexanu, chloroformu a methanolu (45 : 45 : 10 objemově) jako elučního činidla.

Čisté frakce se převedou v ethanolu a 2-propanonu na ethandioát. Sůl se odfiltruje, vysuší a získají se 2 díly (33 %) 1-E(4-fluorfenyl)methyl]-2-E[1-(2-( 2-me t hyl-4-thiazolyl) ethyl] -4-p ip er idinyl] methyl] -IH-benzimidazol ethanaioátu (2 : 5), t.t. 124,1 °C (459).

Příklad 76

K míchané směsi 5,5 dílů 4—£ El— — C(4-fluorfenyl)methyl]-IH-benzimidazol-2-yl] methyl] -1-piperidinethanaminu a 90 dílů tetrahydrofuranu se přikape roztok 3,8 dílů methyl 2-isothiokyanátobenzenkarboxylátu v 18 dílech tetrahydrofuranu (exothermní reakce). Po skončení přidávání se v míchání pokračuje ještě 1 hodinu. Reakční směs se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu nasycené amoniakem v

(95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se krystaluje 3 acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a prekrystaluje z methanolu. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 3,6 dílů (46 3-(2-(.4-(. (l-( (4-f luorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yljmethyl]-l-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-chinazolinonu, t.t. 218,2 °C (460).

Obdobným způsobem se také připraví:

3-(2-(4-((l-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]-l-piperidinyljethyl]-2,3—dihydro-2-thi oxo-4(-13)-chinazolinon, t.t. 216,6 °C (461),

3-(2-(.4-( [l-( (4-f luorf enyl )methyl ]-lH-benzimidazol-2-yljmethyl]-l-piperidinyljethyl]-2,3-dihydro-6-methyl-2-thioxothieno (2,3-d jpyrimidin-4( III) -on dihydrochlorid. monohydrát, t.t. 224,3 °C (462),

3-(2-(4-( (3-[ (4-f luorf enyl) methyl ]-3H-imidazo (.4,5-b Jpyridin-2-yljmethylJ-l-piperidinyljethyl]-2,3-dihydro—2—thioxo—4(1H)—chinazolinon, t.t. 204,2 °C (463), ^-(2-(4-((l-(2-furanyImethyl)-lH-benzimidazol-2yyljmethylj-l-niperidinyl]-ethylj-2,3-dihydro-6-methy1-2—⁺ ' -i J-’' 4 ·_Λ 4,· _/ i ^ττ\ j. j. -i p ~ — O

3-l2-ί_4- L ^3-(2-furanyImethyl)-3H-imidazo [4,5-b Jpyridin-2-yl ]methyl ]-l-piperidinyl ]ethyl ]-2,3-dihydro-ó-methyl-2-thioxothieno[2,3-d]pyrimidin-4(lH)-on, t.t. 197,1 ° (465).

Příklad 77

K míchané aěsi 4,9 dílu 2H-3,l-benzoxazin-2,4[lH]-dionu a 45 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se přikape 10,15 dílů 4-[[l-(2-furanylmethyl)-ln-benzimidazol-2-ylJmethyl]-l-piperidinethaminu a 45 dílů uhlí při 50 °C. Po skončení přidávání se v míchání pokračuje 4 hodiny při 70 °C. Po ochlazení se reakční směs odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu nasvcen£ amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučního činidla.

v

Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se prekrystaluje z 1,1 -oxybisethanu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 10 dílů (73 ;-í) 2-amino-N-(2-(4-((1-(2-furanyImethyl)-lH-benzimidazol-2-yljmethyl]-1-piperidinylJethyl]benzamidu, t.t. 125,7 °C (466).

Obdobným způsobem se také připraví:

- 180

:)-(2-(4-( [l-[(f luorfenyl)methyk]-líI-benzimidnzol-2-yljmethylj-l-piperidinyljethyl].2-(neihylamino)benzamid, t.t. 84,3 °C (467),

2-ftOÍno-N-[2-(4-[ (l-[ (4-fluorfenyl Jmethyl j-líl-benzimxdazol-2-yljmethylj-l-piperidinyljethyljbenzamid, t.t. 126,9 °C (468),

2-amino-N-(2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)methylj-3H-imidazo[4,5-b jpyridin-2-yl jmethyl J-l-piperidinyl Jethyl Jbertzamid (469),

N-[2-[4-[3-[(4-fluorfenyl)methylJ-3H-imidazo[4,5-bJpyridin-2-yljmethylj-l-piperidinylJethy1J-2-(methylamino)benzaraid ethandioát (2:5), t.t. 172,3 °C (470),

2-amino-N-[4-[4-[(l-((4-fluorfenylJmethylj-lH—benzi mi d a z o 1 - 2-y 1 jme t hy 1 j -1 -p i pe r i d i ny 1 j bu t y 1 j b e n z ami d (471).

2-amino-i'í-[4-(4-( [1-(2-furanyImethyl) -lH-benzimidazol-2-ylJmethylJ-l-piperidinylJbutylJbenzamid, t.t. 127,7 °C (472),

2-e.mino-N-[ 2-(4-( (3 ( 2-furanylmethyl) -3H-imidaso [4,5-b jpyridxn-2-yljmethylj-l-piperidinyljethyljbenzamid, t.t.

137,1 °G (473), u—L——(4—l L3-(2-furanylmethyl)-3H-imiduzo[4,5-b jpyridí -2-y ijmethylj-l-piperidinyljethylj-2-(methylsmino)bc-zamid, t.t. 31,4 °3 (474), a

181

2-amino-N-l_4-[.4-(. |_3-( 2-f urany lmethyl)-3H-imidazo[4,5-bJpyridin-2-yljmethylJ-l-piperidinylJbutylJbenzamid (475),

N-[2-[4-[[l-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylJmethylJ-1-piperidinyljethylJ-2-(methylamino)benzamid (476),

2-amino-N-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyljmethylJ-3H-imidazo[4,5-c Jpyridin-2-ylJmethylJ-1-piperidinyljethyl]benzamid ethandioát (1:2), t.t. 161,5 °C (477),

2-amino-N-[2-[4-[[l-(2-thienylmethyl)-IH-benzimidazol-2-yljmethylJ-l-piperidinylJethylJbenzamid, t.t. 143,5°C (478),

2,3-dihydro-2,2-dimethyl-3-[2-[4-[[3-(2-pyridinylmethyl) -3H-imidazo [|4,5-b Jpyridin-2-yl Jmethyl J-l-pineridinylJethyl-4(lH)-chinazolinon ethandioát (1:1), t.t.

210,2 °C (479), a

2-amino-N-[2-(.4-( [l-[ (4-f luorf enyl jmethyl J-lH-benzimidazol-2-ylJoxy J-l-piperidinylJethylJbenzamid, t.t. 141,7 °C (480).

- 182

Příklad 78

Směs 4 dílů 2-amino-N-[2-[4-[ [l-[ (4 -f luorf enyl )methyl ]-lE-benzimidazol-2-yl]-methyl ]-l-piperidinyl]ethyljbenzamidu, 20 dílů anhydridu kyše líny octové a 40 dílů vody se míchá a zahřívá přes noc při 120 °C. Po ochlazení se přidá voda a směs se zpracuje hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje di chlořmethanem, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se převede v ethanolu na (E)-2-butendioát. Sůl se od filtruje, vysuší a získá se 3,7 dílů (72 ^o) 3-[2-[4“C [1-C (4-f luorf enyl )methyl ]-lH-b.enzimidazol-2-yl ]methyl]-l-piperidinylJethyl]-2-methyl—4[3H)-chinazolinon (E)-2-butendioátu (1:1), t.t. 210,3 °C (481).

Postupem popsaným výše za použití ekvivalentních množství výchozích materiálů se také připraví:

3-[2-[4-[[!-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4(3H)-chinazolinon trihydrochlorid dihydrát, t.t. 219,5 °C (482),

3-[2-[4-[[3-L(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]· pyridin-2-yl]methyl-l-piperidinyljethyl]-2-methyl-4{3H)-chinazolinon, t.t. 147,6 °C (483), a

- 183

3-[2-(4-[[3-(2-furanylmethyl)-3E-imidazo[4,5-bjpyridin -2-yljmethyl]-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4(3E)-chinazolinon (Ξ)-2-butendioát (1:3), t.t. 184,1 °C (484).

Příklad 79

Směs 5 dílů 2-amino-N-[2-L4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oxy]-l-piperidinyljethyljbenzamidu, 80 dílů 2-propanonu a 1,9 díl ethandiové kyseliny se míchá 1 hodinu při teplotě varu Po ochlazení se produkt odfiltruje, vysuší a získá se 4,8 dílů (77 %) 3-[2-L4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oxyΊ-1-piperidinylJethyl]-2,3-diny dr o -2 ,2-dinethyl-4(1E)-chinazolinon ethandioátu (1:1), t.t. 166,5 °C (485).

Příklad 80 κ míchané směsi 8 dílů N-[2-[4-[[3-(2-furanylmethyl)-3E-imidazo04,5-b]pyridin-2-yljmethyl]-l-piperidinvl]ethyl]-2-(methylamino)benzamidu, 13 dílů N,N-diethylethanaminu a 130 dílů dichlormethanu se přikape 2,3

- 184 dílů dichloridu thiouhličité kyseliny v dichlormethanu. Po skončení přidávání se reakční směs míchá ještě 2 hodiny. Reakční směs se odpaří a odparek se krystaluje ze směsi methanolu a ethanolu. Produkt se odfiltru je a povaří v methanolu. Znovu se odfiltruje, vysuší a získají se 3 díly (34,3 %) 3-L2-L4-([3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-2-yljmethylj-1-piperidinyljethylJ-2,3-dihydro-l-methyl-2-thioxo-4(iH)-chinazolinonu, t±. 169,2 °C (486).

Obdobným způsobem se také připraví:

3-[2-[4-L[l-[[4-fluorfenyi)methylj-lH-benzimidazol-2-yljmethylJ-l-piperidinylJethylj-2,3-dihydro-l-methyl -2-thioxo-4(lH)-chinazolinon, t.t. 147,5 °C (487), a

3-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyi)methylj-32-imidazo [4,5-bjpyridin-2-yljmethylj-l-piperidinyljethylj-2,3-dihydro-l-methyl-2-thioxo-4(12)-chinazolinon, t.t. 176,1 °C (488).

Příklad 81

Směs 10,3 dílů 2-amino-N-[4-(4-[Ll-L(4-fluorfenyi)methylj-lH-oenzimidazol-2-yljmethylj-1-piperidinyljhutylj-benzamidu, 3,2 dílů 1,1 -kar- 185 bonylbis [lH-imidazokr] a 180 dílů tetrahydrof uranu se míchá a zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu nejprve použitím směsi trichlořmethanu a methanolu nasycené amoniakem [97 ’ 3 objemově) a pak směsí triv chlormethanu a methanolu nasycené amoniakem ($5 : 5 v

objemově) jako elučiních čhidel. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se krystábje z 2-propanonu. Získá se 3,8 dílů (35,5 /0 3-[4-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-ylJmethyl]-l-piperidinyljbutyl]-2,4-(lH,3H)-chinazolindionu, t.t.

187,3 °C (489).

Příklad 82

K míchané směsi 3,88 dílů 2—amino-R-[4-[4-L[l —(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-y1 ]methyl]-l-piperidinyljbutyljbenzamidu, 2 dílů R,N-diethylethanaminu a 90 dílů tetrahydrofuranu se přikape 1,64 dílů trichlormethylesteru kyseliny chloruhličité. Po skončení přidávání se v míchání pokračuje přes noc. Přidá se dalších 1,6 dílů trichlormethylesteru kyseliny chloruhličité v reakční směs se míchá znovu přes noc. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. He

- 186 zbytku se přidá voda. Roztok se zpracuje hydroxidem amonným a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získají se 3 díly (73 3-[4-[4-[[l-(2-furanyImethyl)-lH-benzimidazol-2-yljmethyl]-l-piperidinylJbutyl]-2,4(1H,3Π)-chinazolindionu, t.t.

185,5 °C (490).

Obdobným způsobem se také připraví:

3-[4-(4-[[3-(2-furanyImethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-l-piperidinylJbutyl]-2,4-(lH,3H)-chinazolindioxi, 146,6 °C (491).

Příklad 82

K míchané směsi 5,1 dílů 4-[[3-(2-furanyImethyl) -3H-imidazo [4,5-b ]pyridin-2-yl jijiethyl] -1-piperidinethanaminu a 270 dílů tetrahydrofuranu se přikape roztok 3,8 dílů ethyl 2-isothiokyanatobenzoátu v tetrahydrofuranu. Po skončení se reakční směs míchá 1 hodinu. Reakční směs se odpaří a odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi trich-lormethanu a methanolu nasycené amoniakem

- 157 (97 : 3 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluát se odpaří. Odparek se krystaluje z

2-propanonu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 1,4 dílu (18,6 fr) 3-[2-L4-LL3-(2-furanylaethyl)-3H-imidazo 1.4,5-b Jpyridin-2-yl jme thyl ]-l-piperidinyl Jethylj-2,3-dihydro-2-thiono-4(1H)-chinazolinonu, t.t. 192,0 °C (492).

Příklad 84

Směs 6 dílů N¹-[2-[4-LLl-t(4-fluorfenyl)methylj-lH-henzimidazol-2-yl(Jmethyl]-l-piperidinylJethyl]-l,2-benzendiaminu, 2,7 dílů 1,1 -thiokarbonylbis[ih-imidazolu] a 90 dílů tetrahydrofuranu se míchá a zahřívá 1 hodinu k varu. Reakční směs se odpaří a odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu (95 : 5 v

objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Olejovitý odparek se míchá v acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a krystaluje z ethanolu. Krystalický produkt se odfiltruje, vysuší a získá se,/2,8 dílu (41,S $-) l-[2-[4-LLl-Í(4-fluorfenyl)methylJ-lH-benzimidazol-2-yljmethylj-l-piperi- 188 dinyl Jethyl ]-l, 3-dihydr o-2H-benzimidazol-2-thioi)u, t.t. 157,1 °C (493).

Příklad 85

Směs 7,5 dílů 6-chlor-N⁴-L2-E4-([l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yljmethyl]-1-piperidinyl ]ethyl]-4,5-pyrimidindiaminu a 3,6 dílů močoviny se míchá a zahřívá 20 minut na 220 °C. Do reakční směsi se přidá voda a vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje z methanolu. Produkt se odfiltruje a rekrystaluje ze směsi N,N-dimethylformamidu a methanolu. Získá se 2,5 dílu (32 ^c;7) fnrmamxžn 6-chlor-9-Í2-C4-[[l-t(4-fluorfenyl)methyl]-lIí-benzimidazol-2-yl Jraethyl ]-l-piperidinyl jethyl ]-9H-purin-8-olu, t.t. 243,0 °C (494).

Příklad S6

Směs 11,3 dílů N⁴-[2-[4-l[l-[(4-f luorf enyl )methyl ]-lrI-benzimidazol-2-yl Imethyl j-1-piperidinyl letny 1-1-4,5-pyrinidine(4iaminu, 3,75 dílů

- 189 sirouhlíku a 117 dílu N ,X-dimetliy lakese micxu přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se naleje do vody . Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odpatek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi trichlormethanu a methanolu nasycené amoniakem (.95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Cistě frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 5 dílů (40 9-L2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-13-benzimidazol-2-yljmethylJ-l-piperidinyl]ethyl]-9H-purin-8-thiolu, t.t. 163,7 °C (495).

~ ř í k 1 a d 87

K míchané směsi 3 dílů 3-[2-[4-[(3-(2-furanyImethyl)-3H-imidazo[4,5-b Jpyridin-2-yl]methyl]-l-piperidiny1jethyl1-2,3-dihydro-6-methyl-2-•£hioxothienoL2,3-d]pyrimidin-4(lH)-onu a 4,3 dílů hydroxidu draselného, 56 dílů ethanolu a 5,5 dílů vody se přikape 45 dílů 3>- roztoku peroxidu vodíku. Reakční směs se odpaří. Odpatek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a

- 190 methanolu (90 : 10 objemově) jako elučního činidla.

Cistě frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se krystaluje / z 2-propanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,7 dílů (58 j-) 3-[2-[4-[[3-(2-furany lmethyl)-3H-imidazo 1)4,5-b]pyridin-2-yljmethyl]-l-piperidinyljethylj-6-methylthieno[2,3-djpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion monohydrátUz, t. t. 135,4 °C (496).

Obdobným způsobem se také připraví:

3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yljmethylj-l-piperidinyljethylj-6-methyl-thieno[2,3-djpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion dihydrochlorid dihydrát, t.ifc. 232,8 °C (497).

Příklad 88

Směs 2,5 dílů 3-ί2-[4-[[ΐ-ί'(4-fluorfenyl)methylj-lH-benzimidazol-2-yljmethylj-1-piperidinyljethylj-2-methyl-4H-pyrido[/l,2-a)pyrimidin-4-onu a 120 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti na 1 dílu 1C>. paladia na uhlí. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se πκι;’·τ odpaří. Odparek se v ethanolu převede na ethandioát.

191

Sůl se odfiltruje, vysuší a získají se 3 díly (87 %)

3-[2-[4-1[1- [ ( 4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-ylImethyl]-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydrov

-2-methyl-4H-pyrido [l, 2-a jpyrimidin-4-on ethandioátz< (1:2), t.t. 192,7 °C (498).

Směs 2,4 dílů 5-οϊχ1ογ-Ν-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-ylJmethylJ-l-piperidinyl]ethyl]-2-pyridinaminu, 1 díl kysličníku vápenatého hormálního tl

120 dílů methanolu se hydrogenuje za , při teplotě místnosti na 2 dílech paladia na uhlí. vodíku se katalyzátor v

?o spotřebě vypočteného množství odfiltruje a filtrát se odpaří.

K odparku se přidá voda a produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se převede v směsi acetonitrilu a ethanolu na ethandioát. Sůl se odfiltruje a vysuší v sušicí pistoli při 110 - 120 °C. Získá se 1,8 dílu (50 %) Ν-Γ2- >_4-(4-f luorf enyl )methyl ]-lH-benzimidazol-2-yl ]methyl ]-1-piperidinyl Jethyl J-2-pyrilKáinaminjí ethandioát t.t. 156,2 °C (499).

- 192 Obdobným způsobem se také připraví:

N-[2- [4- [ [l- C (4-fluorfenyl )metbyl j-13-benzimidazol-2-yl jmethyl j-l-piperidinyl jethyl j-3-pyridazinamin trihydrochlorid.monohydrát, t.t. 197,9 °C (500),

N-[2-1.4-[ [1- L(4-fluorfenyl)methyl j-13-benzimidazol-2-yl jmethyl j-l-piperidinyl jethyl j-4-pyrimidinamin, t±. 60,3 °C (501),

9-[2- [4-[[l-[(4-fluorfenyl )methylj-13-benzimidazol-2-yljmethylj-l-piperidinyljethylj-9H-purin-8-ol, t.t. 213,6 °C (502), [2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl jmethy1j-13-benzimidaz ol-2-yl jmethyl j-l-piperidinyl jethyl j-4,5-pyrimidindiamin (503).

ř í k 1 ad 90 •Směs 7,7 dílů l-[(4-fluorfenyl)metnyl j-2- [ [l-í.2-(4-methoxyfenyl) ethyl j— 4—piperidinyljmethylj-lH-benzimidazolu a 150 dílů 48% kyseliny bromovodíkove^sěmíchá přes noc při 80 °C. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Reakční směs se zpracuje hydroxidem amonným a nrodukt se ex—

- 193 trahuje trichl ornéthanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií s vysokou rozlišovací schopností na silikagelu použitím směsi hexanu, trichlormethanu a methanolu (45 : 45 : 10 objemově) jako elučního činidla. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší.

Získá se 2,5 dílů (35 ^) 4-[2-[4-[Ll-L(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-l-piperidinyl ]ethyljfenolu, t.t. 130,3 °C (504).

Obdobným způsobem se také připraví:

1- [(4-fl uorf enyl) methyl J-2-Í. [l-[2-(4-hydroxyf enyl) ethyl ] -4-piperidinyljmethyl]-lH-benzimidazol-6-ol monohydrát, t.t. 169,4 °C (505).

ř í k 1 a d 91

Směs 7 dílů 4-([l-[(4-fluorfenylJ— methylj-ln-benzimidazol-2-ylJmethyl]-P-(2-nitrofenyl)-1-piperidinethanaminu, 1 dílu 4^ roztoku thiofenu v methanolu a 200 dílů methanolu se hj^drogenuje za normálního tlaku při 50 °C na 2 dílech 10>; paladia na uhlí..po spotřebě vypočteného množství vodíku se ka—

- 194 talyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 6 dílů (90 ) ϊΛ-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metbyl]-lH-bensimidazol-2-ylJmetbyl]-l-piperidiny1]ethyl1-1,2-benzendiaminu (506). Příklad 92

K míchané směsi 34,5 dílů 9-[2-[4-[[ΐ -[(4-fluorfenyl)metbylJ-lH-benzimidazol-2-yljmethyl]-1-piperidinyljetbyl]-9H-purin-8-tbiolu a 180 dílů Ν,Ν-dimetbylformamidu se po částech přidá 3,2 dílu 5O^o disperse hydridu sodného. Po skončení přidávání se reakční směs míchá ještě 0,5 hodiny při teplotě místnosti^, načež se přikape 11,5 dílů jodmethanu. Reakční směs se naleje do vody. Ptodukt se extrahuje

4—methyl—2—pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 28,3 dílů (80 >) 9-L2-[4-[[.1-1.(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidasol-2-yljmethylj-l-piperidinyljethyl]-8-(metbylthio)-9H-purinu, t.t. 133,1 °C (507).

195

Ξ míchané a chlazené směsi 6,2 dílu Χ-[2-ί.4-ί [.l-[(4-f luorf enyl Jmethyl ]-lH-benzimidazol-2-ylJmethylΊ-1-piperidinylJethylJ-2-pyridinaminu, dílů k,k-diethylethanaminu a 90 dílů tetrahydrofuranu se pomalu přikape roztok 1,9 dílů henzoylchloridu v 45 dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přidávání se v míchání pokračuje ještě 2 hodiny. Reakční směs se pak odpaří a k odparku se přidá voda. Roztok se zpracuje hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se překrystaluje z 2,2 -oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 5,3 dílů (69 ,-) k-i.2-i.4-t[I-l(4-fluorfenyl^methyl J-lH-oenzinidazol-2-yljmethylJ-l-piperidinylJethyl J-k-(2-pyrimidinyl)benzamidu, t.t. 108,1 °C (508).

Obdobným způsobem se také připraví:

k-i.2-1_4-[ [l-(2-f urany lme thyl)-IH-benzimidazol-2-yl JmethylJ-l-piperidinylJethylJ-k-(2-pyrimidinyl)-2-furankarboxamid ethandioát (1:2), t.t. 147,7 (5C9)

- 196 —> V <

- i’ 1 a 94

Směs 6,6 dílů N-[2-L4-([l-L(4-fluor fenyl)methyl J-lH-benzimidazol-2-yl Imetýhyl ]-l-piperidinyljethylJ-2-pyrimidinaminu, 20 dílů acetanhydridu a 60 dílů vody se míchá a zahřívá k varu přes noc. Peakční směs se odpaří, k odparku se přidá voda a směs se zpracuje hydroxidem amonným. Produkt se extra huje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu použitím směsi trichlormethanu a methanolu nasycené amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučního čiv nidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede v 2-propanonu na ethandioát. Sůl se odfiltruje, vysuší a získá se 2,7 dílů (27 >.) N-(2-(4-(Ll-L(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzim£dasol-2-yl ]methyl ]-l-piperidinyl lethyl ]-N-£-pyrimidinyl) acetamid ethandioátu (1:2), t.t. 173,7 °C (510).

Příklad 95

Směs 2,9 dílů N-(2-L4-t[1-L(2-furanylmethyl)-Im—benzimidazol-2—yl jmethylJ-l-niperidinyljethyl]-2-(methylamino)bensamidu, 10 dílů acetan197 kydridu a 20 dílů vod;; se míchá a zahřívá 2 hodiny na 100 °C. Eeakční směs se nu ochladí, přidá se voda a směs se zalkalizuje hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odvarek se dvakrát čistí chromatogra— fií na koloně silikagelu použitím směsi chloroformu a methanolu nasyceně amoniakem (95 : 5 objemově) jako v

elučního činidla. Cistě frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se převede v ethanolu na ethandioát. Získá se 0,2 dílu (4,3 ^) 2-(acetylmethylamino)-Í7- [2- i. 4- £ Li“(2-furanyImethyl) -lH-benzimidazol-2-yl ]methylj-l-piperidinyljethyljbenzamid ethandioátu (2:5), t.t. 146,S °C (511).

Směs 13,4 dílů 4-i. £l~ L (4-f luorf e» nyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yljmethyl]-N-(fenylmethyl )-1-nineridinethanaminu, 4 díly voly(oxymethylénu) , 1 díl y 4>.· roztoku thiofenu v methanolukse '— hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti na 2 dílech 5/j paladia na uhlí. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor jir dít;u ¹4p mezteku/

- 198 'felufunu u. 120 dílů a~ethanolď~~5n~-^drogenuig~za nar— málaíha-JO ^kn p^J -toplotě—míatnesti na dílech 5^-— p-<? n A ί η -η υ h i í-—Pn spotřeba—vypočteného 'umo-g-ství , •gaziku se Ifslglyrnt.nr odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v 4-methyl-2-pentanonu. Roztok se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se převede v methanolu na ethandioát. Sůl se odfiltruje, vysuší a získá se 13,02 dílů (68,3 ý?) 4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yljmethyl]-N-methyl-N-(f eny Imethyl )-l-pmperidinethanamin ethandioátM^l:2), t.t. 172,6 °C (512).

Směs 10 dílů 4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl ]-lH-benzimidazol-2-yl ]methyl]-N-methyl-(fenylmethvl)-l-nineridinethaminu a 120 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti na 2 dílech 10^ paladia na uhlí. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se převede v methanolu na ethandioát. Sůl se odfiltruje, vysuší a získá se 7 dílů (87,S $;) 4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-13-benzimidazol-2-yljmethyl]-N-methyl-l-piperidinethanamin ethandioátuXl:2), t.t. 205,8 °C (rozkl.) (513).

- 199 Směs 1,8 dílů 2-chlorpyrimidinu, dílů 4-[[l-[(4-fluorfenyljmethylJ-lH-benzimidazol-2-ylJmethylJ-N-methyl-1-piperidinethanaminu, 1,7 díO (i lů kyselého uhličitanu žasného a 120 dílů ethanolu se míchá a zahřívá přes noc k varu. Přidá se voda a produkt so extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Pxtrakt se vysusí, přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi 2,2 -oxybispropanu a 1,1 -oxybisethanu (50 : 50 objemově). Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 5,5 dílů (76,5 / ) N-[2-L4-[[l-[(4-fluorfenyljmethylJ-lH-bensimidazol-2-ylJmethylJ-l-piperidinylJethylJ-k-methyl-2-pyrimidinaminu, l.t. 135,4 °C (514).

K míchané směsi 3,5 dílů 2-[[l-[2-(4—methoxyfenyl)ethylJ-4-piperidinylJmethylJ-lH-benzimidazolu a 18 dílů Ν,ΙΤ-dinethylacetamidu se po částech přidá 0,5 dílů 59,4 L disperse hydridu sodného při teplotě místnosti. Po 35 minutovém míchání při teplotě místnosti a 10 minutovém míchání při 60 °C se při této teplotě přikape 1,7 dílů l-(chloraethyl)-2-fluorbonzenu v 9 dílech h.h-dimethvlacotamidu. Po 10 minu200 tovém míchání se reakční směs ochladí a naleje do 150 dílů vody. Produkt se dvakrát extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Odparek se krystaluje se směsi 2,2 -oxybispropanu a 2-propanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 3,0 dílu (65,5 /-) 1-i_( 2-fluorf enyl)methyl J-2-[ [l^-L2-(4-methoxyf enyl) ethylJ-4-piperidinylJmethylJ-lH-benzimidazolu, t.t. 109,3 °C (515).

Obdobným způsobem se také připraví?

2-[[l-[2-(4-methoxyfenyl)ethylJ-4-piperidinylJmethylj -l-(2-fenylethyl)-lH-benzimidazol dihydrochlorid mono hydrát, t.t. 176,0 °C (516), l-(difenylmethyl)-2-[[l-j2-(4-methoxyfenyl)ethylj—4-piperidinylJmethylJ-lH-benzimidasol ethandioát (2:5) t.t. 174,0 °C (517),

1-l(2,5-dimethylfenyl)methylJ-2-[[l-[2-(4-methoxyfenyl)ethylJ-4-piperidinylJmethylJ-lH-bensimidazol, t.t. 118,3 °C (518),

1—í(2,6-dichlorfenylJmethylJ-2-[[1-[2-(4-methoxyfenyl)athylJ-4-piperidinyljmethylJ-lH-hensimidazol, t.t. 152,4 °C (519),

- 201

1-L(3-chlorfenyl)methyl J-2ethylJ-4-piperidinyljmethyl chlorid, t.t. 173 (520) ί[l-[2-(4-methoxyfenyl)j-lH-benzimidazol dihydro2-([I-L2-(4-methoxyfenyl)ethylj-4-piperidinyljmethyl J-l-(1-naftalenyl-methyl)-lH-benzimidazol ethandioát (2:5), t.t. 136,8 °C (521), l-cyklohexyl-2-([l-L2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinyl jmethylJ-lH-benzimidazol dihydrochlorid.monohydrát, t.t. 189,6 °C (522),

2-L[1-[2-(4-methoxyfenyl)ethylj-4-piperidinylJmethylJ-1--(3-thienylmethyl)-IH-benzimidazol ethandioát (1:2), t.t. 185,5 °C (523),

2-t[1-(2-(4-methoxyfenyl)ethylJ-4-piperidinylJmethylJ-l-(2-pyrazinylmethyl)-IH-benzimidazol (S)-2-butendioát (1:1), t.t. 180,9 °C (524),

2-([l-(2-(4-methoxyfenyl)ethylJ-4-piperidinylJmethylJ-1-C(5-methyl-2-thienylJmethylJ-lH-benzimidazol ethandioát (1:2), t.t. 194,9 °C (525) a

2-[LI-l2-(4-methoxyfenylJethylJ-4-piperidinylJmethylJ-1-^3—methyl-2-thienylJmethylj-lH-benzimidazol ethandioát (1:2).monohydrát, t.t. 166,2 °C (526).

202 klad 9S rOstuOem popsaným v příkladu. 18 se také připraví

527	4-?-UrH45 4	CH=CH-CH=C(OCE„)
528	4-7-CsV	C(OCH3)=OH-CH=CH
529	4-?-C6H4-	C3=C(0CH„)-O(OCH„
530	4-P-Cz-H,6 4	CH=C(OOH„)-CC1=CK
531	4-7-C6H4-	CH=CC1-C(OCH3)=CH
532	ýř2-f uranyl	Cn=CH-C(OCH.)=CH
533	2-furanyl	CH=C(0C33)-C3=CH
534	2-pyridinyl	CH=CH-C( 0CHD= CH
535	2-pyridinyl	\ /TT_.-1T-r

203

6

537

538 —γ) v Π C. λ Γ. V X i* %? < V*x>—) 'kz-i-b—VLl

Příklad 99

Postupem popsaným v příkladu 26 se také připraví:

204

s* c.	?J-a	,1-,2 ,.3_,4 -A “^3 “---
543	4-P-G^H.6 4	ΡΙΤ-ηρη ( ,^πττ > —
544	2-íuranvl v	ch=ch-c(och.)=c:: J
545	2-íuranyl	n” — z-'. ( /-*. i ’Τ λ rt--_ ~t—
•546	2-pyridinyl	nf
547	2-pyridinyl	CH=C(OCHD-CH=CH
54S	4-^-C H 6 4	íj=C(OCH.)-CH=CH
549	2-furanyl	K=C(OCH3)-CH=CH
550	2-pyridinyl	N=C(0CHo)-CH=CH >
	? ř í k 1	c d 100

Postupem podle příkladu 34 se také připraví:

\z c.	Ί _ o Ό- <-*	, 1_,2 ,3 .4 4i -X “Λ =.i
551	4-?-C(.H4-	CH=CH-CZl=C/( 0Ξ)
552	4-?-°6V	C(0H)=CH-CH=C3
553	A Ή r\ '-t 4t —v λ — 6 4	CH=C(0H)-C(0H)=«
554	«'W	CH=C(CH)-CC1=CH
555	4-7-C.H,-	CH=CC1-C(CH)=CH
556	2-furanyl	bii“ < blxj — Vxl
557	2-f uranv' v	m — k** f ΛΙΤλ ΓΉ- .'Ί^τ “b \ Vxxy —bix~b.KX
553	2-pyridiny1	CH=CH-C(QH)=CH
559	2-pyridinyl	CH=C(CH)-CH=CH
5 60	4 - 6““4	B=C(CH)-CH=CH
561	2—furanyl	X=C(0H)-^CH
562	2-pyridinyl	X=C(0Π)-CH=CH

207

v c .	Ar	7 — π v — u	τ 9 3 α
572	~ n-r η π ηχ >—v,— O — A — J Ό *-r	4 - v6~4	CH=C(OH)-CH=CH
573	a _r'~- .''—Γ *- _ -r——4 j ú 4	2-furanvl ν'	CH=CH-C(OH)=CH
574	Γ”- í'·'—Γ ~ — ·’ υ“3^ 6 4	2-furanyl	CH=O(OH)-CH=CH
575	A n- r.n tj *T w. \y < “ o 4	2-nyridirvl	ύζχχ ν-^··ν V ^Αχ ) —- <ζ-Ί
576	A-f^· η-Η q _ ‘ “3 ~64	2-pyridinyl	CH=C(OH)-CH=CH
577	4-CH30-C6H4-	4-F-C634-	N=CH-CH=CH
57S	4-CH-O-CXH.- 3 6 4	2-pyridinyl	M=CH-CH=CH
579	4-CH-,0-0,3,j> 6 4	2-furanyl	H=CH-0H=C3
580	4-03.0-0,3,6 4	4“r“C6H4-	N=C(OH)-CH=CH
581	4-CH.0-C,H4j 6 4	2-pyridinyl	H=C(OH)-CH=CH
5S2	4-oh.o-o,h,_> o 4	2··λ liTC.P*''’	ίΊΤ’-,-1-r X. — \ Vii i 'ν/ΕΪ
583	/-t-T 7.7 _	4-P-C,H,6 4	Cxi—Cix—V ( Ol- ) = Cxú.
584	2-CH30-C6H4-	A«.7?_π TJ _ τ X “\z z-xx . ·“ 6 4	CH=C(CH)-0H=0H
585	/ pT.7 Γ <» ~r * ““ ÚZXX z> sz *“ SZ z- *X . j o 4	4_-?_C -T 6“4	Γ*Έ7—r»*7 r»rr_^ Z r\r»TT \ '^xX^^xx^Xzxx—C Ό Vxlzj ) o
586	z._gy c_c ~ _ o	4-7-0,3,6 4	CH=03-0(003.)=03
587	4-CH„0-C,H, 3 6 4	4-7-C^H - k/ τ	0(003-)=03-03=03
588	a n*’· fi -T 4-ν.,.->.6-4	Α-Τ’-Γ' ’Τ _ O +	CH=C(OCH.)-C(OCZL·
589	4 n v -r“’-z_x~ ν*·\ζ r Αχ 4 j o 4	4 - ν6^4 ,	nn-f>m nf ΛΗ’Τ >— πττ Wix— i —v < v x-—/ - v4
590	4-^^6^4	Λ V? ·Η t‘ ~ '>> Ζ* -♦ J ο 4	λ/ί;τ > •’Γ’Τ — rr’·' \z-.x~ v V Ό'υ*1ζ^ } *“ x/UJ. ““ λζϊϊ j

- 208

\s c.	_l-a /.r 2,	,1-.2 . 3_.4 —Λ —
591	3,4-(0H30)5 -0 Jh- “ 4· 6 j	•η r tj χ“ν64“	03=03-0(OCH,)=CH «X
592	3,4-(CH30)9- -C-H.- 4 p y	-E-C,H,6 4	CH=C(0CH^)-CH=G3
593	, Π·? O *1 T- ? 6 4	* 6Xi4	CH=CH-C(OCH.)=CH
594	3-CILjO-C^-	4-F-C.H.6 4	CH=C(OCH3)-CH=CH
595	4-CH30-C6H4-	2-furanyl	CH=CH-C(OCH3)=CH
596	4-0^0-0^-	2-furanyl	CH=C(OCH3)-CH=CH
597	4-0ΣΙ_0-0,Η.j 6 4	2-pyridinyl	CH=CH-C(0CH9)=CH .s
598	4-CH,0-C,-3„3 6 4	2-pyridinyl	CH=C(OCH,)-CH=CH ·*
599	4-CH~0-C,H.j 6 4	4-Ε-0.Ξ 6 4	N=C(OCH^)-CH=GH
60 0	/ P7 n.p TT __ o 6 4	2-pyridinyl	h’=C(OCZL. )-CH=CH
601	4 ηττ r' p tt 3 6 4	2-furanyl	3=C(QCH„)-CH=C3 j
602	2-ΟΗ-,Ο-Ο,Ξ.j> 6 4	4-F-C.H.- 6 4	CH=CH-C(GCH3)=CH
	O_ fiTT Π_Γ» TT _ X» Vnn kz r iX . P OS-	/_ ·?_Γ· Ϊ-Τ _ 6“4	CH=C(OCH3)-CH=CH

Obdobným snůsobem se také nřinraví:

- 209 -

— •'Ί _

π· ν/.

^;ÍCH)-CH=ch

CK=CH-C(OH)=CH

CH=C(OH-C(QH=Cí

CH=C(0H)_ch=0E

212

Pří

102 ⁵ostu-oem nedle nří¹-'' qa χ„·>. *· — 2- “* *— — /V o tí Uctikó připraví:

619	4-He-csH4	4_m_c - - 6*χ4	CH=CH-C2=C(OH)
620	4-ΞΟ-σ,Η, 6 4	4-F-C.H,0 4	C2=C2-C(OH)=0H
621	/ —Γ ·~ί '* ^f—·~1χχ—ν <4.ϊ , □ 4	6 4	0 ( Ρ'2Γ\ — Ρ'.Τ^,Ρ^— <✓ ( UJ—./ ^J —— '-»/1
622	/ n -r 6 4	4-?-c6:!4.	C2=C(02)-0(02):
623	*- *r uv* /-xi . O 4	4-7-06H4-	02=001-0( OH)=C
624	4-H0-C6H4	4-?-c 6 4	02=0(02)-001=0:
625	3,4-(20)^-
	-C,IU6 j	4—T—P π _ 4 ‘ u6iX4	CH=CH-C(0H)=C2
626	3,4-(H0)2- -C.H~- 0 J	4-P-C .2,6 4	CH=C(02)-CH=CH
627	_>-ιΐυ-ν^ηΛ-	4-P-C .Συο 4	CH=CH-C(02)=CH
V —UJ	3-HO-C.H.o 4	A__,_'·' 4 — ^6^4	pv=r ( r\~\ r»v—pv \JXX J bal“
629	4_”r_p _ 6 4	2-íuranyl	02=02-0(02)=02
630	4_’íTii_C π _ ‘ 6^4	2-furanyl	02=0(02)-02=02
631	4-HO-C.H,6 4	2-pyridinyl	02=02-0(02)=02
632	4-4u—0.Π.— 6 4	2-pyridinyl	C2=C(OH)-02=02
633	A-TTfl.P T _ 11 - -5”4	«· V /· Xx .· 0 4	i\ — v^.— l/xx— vál
634	3 ’ΐη .ί O -r	2-pyriiinyl	?T—.n-j nrj Λ·** Xv ““ (/ií-
0^’ >	1 ^-4	2-furanyl	--—<t·“ /·~Τ_-_.-1~T - » U, -i·“ ix·“ V ix

214

c.	Ar	R1-8	t o 3 z. Α^Λ-ή^Α ‘
636	4-HC-Có24~	4-?-C,H,o 4	Z:=C(OH)-CH=(
637	4-Η0-0ΓΞ.6 4	2-pyridinyl	ZZ=C(OH)-CP-
638	4-ZI0-C6H4-	2-iuranyl	H=C(0H)-CH=í
609	v _ ^6^4	4-?-C,H,- O 4·	CH=CH-C(OH):
640	2-HO-C^H^-	4-P-ChI, 6 4	CH=C(0H)-CH

Použitelné antihistaminové vlastnosti sloučenin obecného vzorce I jsou prokázány následujícím testem:

^! n^r-i/ST*)

OU x r» /n ‘.O / O ·>

Sloučenina 48/80, směs oligome:u eth lo získaných kondenzací 4-me .anaminu a formaldcZiydu je v

uvolňující histamin (Int.

tkony -ZT-me tky 1 -ben zenznámá jako účinné činidArch. Allergy 13, 336

1558)). Ochrana před úhynem cením vyvolaným sloučeninou pro kvantitativní hodnocení testovaných sloučenin. Pro t z chovů ,,'istar kmenu imotnos způsobeným oběhovým zhrou48/80 je jednoduchým testem antihistaminové aktivity est se používají samci ti 240 - 260 g. Po vy- 215 hladovění ořeš noc se krvsy nřenesou do laboratoře s kontrolovanými podmínkami (teplota 21 lativní vlhkost 65 + 5 >;).

Krysám se podkožně nebo orálně aolikují testované sloučeninv nebo solnv roztok (roztok x.aCl, 0,9 >-) . Jednu, hodinu po ošetření se intravenosně ir.jikuje sloučenina 48/80, čerstvě rozpuštěná ve vodě, v dávce 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti).

_z ýgLV kontrolních pokusech, kde’ 250 zvířat ošetřených standardní dávkou sloučeniny 48/SO^pouze 2,8 > zvířat přežilo 4 hodiny. Přežití 4 hodiny bylo proto stanovením jako bezpečné krt kriterium pro ochranný účinek testovaných sloučenin.

Hodnoty ΕΡ-θ sloučenin obecného vzorce 1 jsou.uvedeny v prvém sloupci tabulek 1 až 4. Tyto hodnoty jsou hodnoty v mg/kg tělesné hmotnosti, při kterých testované sloučeniny chrání 50 zvířat z

před úhynem způsobeným sloučeninou 48/80.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné sole jsou také účinnými antago-r z

nisty serotoninu. Účinek sloučenin podle vynálezu jakožto antagonistů serotoninu nlyne z výsledků získaných v následujících testech, při kterých byla studována antagonistická aktivita sloučenin nedle vynálezu na serotonin.

216

Antagonistický účinek na násobení serotoninu Oři tas tu -po škození žaludku

A. Poškození způsobené sloučeninou 48/80

Sloučenina 4S/c0 (snes oligomerů získaná kondenzací 4-methoxy-H-methylbenzenethanZ v aminu a formaldehydu) je účinným uvolnovačem vasoaktivních aminů z endogenních zdrojů jako jsou například histamin a serotonin. U krys, kterým se injikuje sloučenina 48/30 dochází ke značným změnám v krevním oběhu v různých svalech, dochází ke cyanose očí a poruchy jsou patrné během pěti minut po injekci sloučeniny a krysy umírají od šoku během v Z minut. Soku následovanému úmrtím je možno zabránit ošetřením předem klasickým 3 1 antagonistem.

Přitom vsak stimulační účinky na v

sekreci žaludečních stav nejsou sníženy, takže krysy ošetřené sloučeninou 48/82 a ochráněné přec šokem 3 1 antagonistou, mohou vykazovat veškeré známky intenzivní žaludeční aktivity. Celková autopsie vykazuje zduřelý žaludek s abnormálním obsahem s hrubými, jasně červenými skvrnami po celé sliznici odnovídající oblastem s poškozenými žlázami. Jtada známých

217 antagonistu serotoninu, jako jsou například methyser gid, cyproheptadin, cinanserin, mianserin, pipampero

Z spiperon, pizotifen a metergolin, preventivně úplně chrání před cyanosou očí a poškozením oblastí vývodu žláz a před abnormálním žaludečním zvětšením.

3. Metoda

Samci krys kmene choťů Yistar hmotnosti 220 - 250 g se nechají vyhladovět přes noc, přičemž se jim voda ponechá. Testované sloučeniny se aplikují orálně ve formě roztoku nebo suspenze ve vodném mediu. Testovaná sloučenina se aplikuje jak kontrolním, tak blank” krysám. Po jedné hodině se všem krysám podkožně aplikuje 5-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-l-methyl-IH-benzimidazol-2-methanol v dávce 2,5 mg/kg. Dvě hodiny po orální aplikaci nebo podkožní aplikaci testované sloučeniny se všem krysám kromě blank krys podkožně aplikuje dávka 1 mg/kg sloučeniny 48/80 (čerstvě rozpuštěná ve vodě v koncentraci 0,25 mg/ml).

v

Čtyři hodiny po intravenosní injekci sloučeniny se žaludek η /o S-č j v v se

Žaludek krysám odstřihnou hlavy a v se ihned hodnotí z hlediska

- 218 zvětšení a obsahu (krev, kapalina, potrava) a dokonale se vypláchne. Makroskopická poškození se hodnotí od 0 do +++, přičemž 0 odpovídá nepřítomnosti žád něho visuálního poškození a nejvyšší hodnocení odpovídá hrubým červeným skvrnám pokrývajícím více než polovinu žlázové oblasti.

Druhý sloupec v Tabulkách 1 až 4 udá vá u řady sloučenin vzorce I dávky (v mg/kg tělesné z

hmotnosti)^ při kterých žaludeční zvětšený objem a poškození žlázové oblasti není vůbec patrné u 50 % testovaných krys (ED__p hodnoty).

pouze jako sloučenin a vynález

Sloučeniny v tabulce 1 jsou uvedené příklady farmakologické aktivity všech spadajících do rozsahu obecného vzorce I žádným způsobem neomezují.

219 s 1 o u č e nir.a č ?1oučenina 48/80 úhyn krys ΞΕ-. v mg/k^ tělesné hmotnosti test poškození žaludku ‘'50 v mg/'kg hmotnost

H* c4

o o	0,04	-
	y
25	0,16	-
34	0,04	0,63
40	0,03	-
42	0,02	-
45	0,04	-
47	0,08	0,63
48	0,16	-
50	0,04	-
59	0,02	-
64	0,04	-
66	0,02	-
81	0,08	-
82	0,005	0,63
83	0,01	-
85	0,01	-
86	0,01	-
89	0,04	-
90	0,01	0,31
93	0.04	-
94	0,08	u , 6_>

220

sloučenina č.	Sloučenina 48/80 úhyn krys HO— g^mg/kg tělesné hmotnosti	test žalud 2D50	poškození ku v mg/kg těl hmotnosti
96	0,04		-
93	0,04		-
99	0,04		η Ί -i.
100	0,16		-
101	0,02		0,31
102	0,02		0,31
103	0,005		0,16
104	0,08		-
105	0,01		-
107	0,04		0,08
110	0,02		-
112	0,08		-
113	0,08		-
115	0,16		-
116	0,16		-
117	0,01		-
118	0,04		0,63
123	0,01		-
124	0,04		0,31
126	,		0,63
127	j o o		0,63
128	0,16		0,63

test poškození žaludku

ED__ v mg/kg tělesné hmotnosti — 2°1 — sloučenina č.

sloučenina 48/80 úhyn krys ^2D50,^{v n}2/^kS ^tš“ lesné hmotnosti

129	0,16	-
130	0,16	-
131	0,02	0,16
133	0,02	0,16
134	0,04	-
139	0,08	-
140	0,04	-
142	0,02	-
143	0,04	0,63
144	0,04	-
145	0,02	0,16
147	0, OS	-
149	0,04	-
151	0,02	0,16
152	0,04	-
154	0 , Jo	-
15S	0,04	-
161	0,04	-
162	0,08	0,31
163	n no	-
164	C	•'Λ
165	0,02	—

slouče hina č sloučenina 48/80 úhyn krys ED“ v mg/kg tělnsné hmotnosti test počkození žaludku ³³ 50,^v lesné hnotnos ct- c»-

166		n r~,A ,	—
167		O 1 , -J X	-
168		0, j4	0,63
169		,λ fí 0 v ,	-
170		0,08	-
171		0,0S	-
173		0,01	-
174		0,01	-
175		0,02	-
176		0,04	-
177		0,04	0,31
178		0,02	-
180		0,01	0,31
181		0,04	-
182		0,04	0,63
183		0,01	-
184		3,02	0,63
186		0,04	0,31
187		0, o4	0,31
189		0,02	0,63
198		:7 7J. -- « - ·	0,05
		, ·* ~r· L· , óú	-
Z Γ·

slonče nina č

Sloučenina 4 8/8 0uhyn krys ZD-q v mg/kg tělesné hmotnosti test poškození ze lucn-ru EP —v m a /k g leáné hmotnos cb

Η* (IX

204	Π o E j v U	-
«Π r . ς	<> .·* n
	J . _ O	—
207	Λ O - ?	y\ V 5	λ n Jo
q.nq ώνο	-Λ '' Λ		··. r>
- ? -<	Ό ·	eO
or c	Z-. . > Cl		z· —«
iVy	'•v y «-1 O	V 7	OJ
214	0,08	0,	04
215	0,OS
216	0,04	-
213	0,04	0	,0‘
219	0,08	0	,S
221	0,04	-
224	0,04	n v >	08
226	0,08	<Z «	04
228	0,04	n	01
229	0,04	0,	63
232	0,08	-
234	0,02	-
23 6	0,08	0,	63
238	0,08	č,	63
243	0,04	-
Λ Λ	0,16		31
245	0,02	-
~ / c — vu	0,04

224

sloučenina Č .	Sloučenina 48/3C úhyn krys S35o/ mg/kg tělesné hmotnosti	test noskoz! žaludku 3Ώ-Οζν rg/k lesné hmotn<
255	0,16	-
256	r\ '>Q	-
257	r> s-\ j —	-
258	0, CS	-
259	o,os	-
260	0,01	0,63
261	0, oo	-
262	0/04	0,16
263	0,04	0,04
264	0,04	0,63
265 *	0,02	-
266	0,04	-
263	j , 16	-
270	o, os	-
272	0,08	0,63
273	0,01	0,31
274	0,16	-
276	0,04	0,31
2S3	0,04	0,63
290	·- r ~ J	-
293 \	o '.O 0, JO	-
297	0,08	-
328	0,16	—

η· ω<

- 225 -

sloučenina č.	Sloučenina 48/8-3 úhyn krys lesné hmotnosti	test poško žaludku Ξ350,ν m£/· lesné hmot:
329	0.31
330	0. GS	0,16
331	0,04	0 0°
332	0,08	0,08
333	0,04	-
334	0,005	o,31
335	0,02	0,16
336	0, Cl	0,08
33S	0,02	-
339	0,01	-
340	0,08	-
342	r\	0,16
344	O no 5 -	-
345	0,08	-
347	o,os	0,63
348	0,04	0,04
349	o,os	-
351	0 ? j2	0,08
352	0,01.	-
355	0,08	-
356	n o	0,08
3 57	η n o w « <L>	0.63

226

sloučenina č .	sloučenina 48/80 test poškození úhyn krys žaludku 3P-0 v mg/kg tě- KP50 v mg/kg tělesné hmotnosti lesné hmotnosti
3 61	0,02
362	0,08 0,63
363	0,C4
364	0,04
365	0,08 —
366	0,31
367	0,16 0,16
3 68	0,01
369	0,04
370	0,02
371	0,16 0,63
372	0,04 0,16
373	0,08
374	0,02 0,02
376	0,02 0,63
377	υ, 1 o -
378	0,04
379	0,38 0,31
o Λ ýu	0,31 0.63
381	o n i < , ι_·ο , i O
382
- <*— švb	0,04 0,16
	0,08 0,63

test poškození žaludku

33--. v mg/k lešhé hmotn

Ji í slouče ninn č

Sloučenina 48/80 kry;

-₅₀ tělesné hmotnosti t Z) o

385

388

390

391

392

393

394

397

399

402

416

417 zf τ o viu

427

428

429

430

431

432

433

434

436

0,01

0,16

0,04

f) Q9

0,08

0,02

0,04

0,02

0,04

0,04

0,04

0,04 o,16

A ·\Λ n a o

0,01

0,63

0,04

0,04

0,04

0,01

0,005

0,005

0,31

0,16 u, u u j 5 v, k/1

228 slonee nina č §1oučenina 48/8ϋ úhyn krys ED₅₀ v mg/kg tělesné hmotnosti test poškození žaludku ³³5θΛ ^tg7 lesné hmotno-sti

438	o, os	0,16
439	0.16	0,31
440	0.02	-
441	0, os	0,16
443	0,02	0,16
444 '	0,16	-
445	0,16	-
448	0,08	0,16
452	0,16	-
453	0,04	0,02
455	0,04	0,63
456	0,01	0,63
459	0,02	-
450	0, jS	0,63
461	ffl,08	0,08
463	0,08	-
466	0,02	-
467	n a	0,08
468	0,02	0,63
470	0,04	-
472	0,04	-
473	0,02	-
477	0,02	0,63

229 sloučenina č §loučenina 48/8-;· ixhyn krys ^sd5o7 ⁿsAs lesné hmotnosti test poškození žaludku ²%0,^{v n}s/^kš ^tš· lesné hmotn n.

478

479

480

489

490

491

493

495

498

499

0,02

0,04 £02

0,31

0,16

0,08

0,04

0,08

0,04

0,04

0,04

0,16

0,16

0,01

500	0,01
501	Λ Λ j v4
5 02	Λ 'Λ o
	U ? 'jo	0,16
504	0,08	0,63
505	0,04	0,04
507	0,16
508	Λ Q ? VC	0,16
509	0 C1^
510	Γ» o
		0,16
511	0,16
512 .	0 · 08
513	o,o;
514	0,02	0,63

230 sloučenina č.

§1oučenina 43/3 0 úhyn krys

-^:Σ)5θΛ ^ngAs tělesné hmotnosti test poškození žaludku

ΞΏ₅₀ v mg/kg tělesné hmotnosti

515 0,16

516 0,16

523 0,04 0,31

524 0,16

Vzhledem k antihistaminovénu a serotoz ninantagonistickému učinku sloučenin obecného vzorce 1 a jejich solí s kyselinami jsou tyto sloučeniny použitel né pro léčení alergických onemocnění, jako jsou například alergická rýma, alergické oční záněty, chronická urticaria, alergické asthma a pod.

Vzhledem k použitelným farnakologickýn vlastnostem se sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou aplikovat do různých farmaceutických forem vhodz ných pro aplikační účely. Příprava farmaceutických směsí podle předloženého vynálezu se provádí tak, že far-r z

maceutické množství jednotlivých účinných látek ve formě basí nebo ve formě solí s Iiyselinami se smísí s farmaceuticky vhodným nosičem, který se vybere z řady :natplikacc.

Tuto farmaceuticko vhodné směsi se unraví na jednotkdvé ých-látek v závislosti na nožadované formě o231 dávkové formy vhodné pro orální, rektální nebo loožní aplikace nebo pro parenterální injekce, .'anříklad nri přípravě směsí pro orální dávkové formy se mohou použít kterékoli běžné farmaceutické přísady, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod. jestliže se připravují orální kapalné přípravky, jako jsou suspenso, sirupy, nálev;/ a roztoky. Jestliže se připravují prážky, pilulky, kapsle nebo tablety, používají se pevné nosiče^ jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojidla, desin^^ční činidla a pod. Vzhledem k snadné aplikaci, tablety a kapsle představují nejvýhodnější jednotkové dávkové formy z pevných farmaceutických preparátů. Pro přípravu parenterálních průstředků je nov sičen běžně sterilní voda, alesrío n a nrevážné části ⁷ - Cx v

i když ostatní přísady jako jsou látky usnadhující rczpustnoat se mohou také přidávat. Injikovatelné roztoky se mohou například připravovat ve formě solných roztoků, glukosových roztoků nebo smě-sí solných a

U se norou ořiorevovct injikovatelné suspense^ve kterých se mohou použít vhodné kanalne nosiče, susnendační činidla noc., nro prrpravu vnounyen ložnice prosrrecků nosič obvyklo obsahuje činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, případně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv typu v minoritním množství, které nemají nežádoucí vliv na kůži. Tyto přísady usnadíi ani:

kůži a/nebo jsou vhodné pro přípravu požadovaných prostředků. Tyto prostředky se mokou aplinovat rasnjni spusooy, napnklaa o ano nosní naplasne, — Λ \ Λ 4 n ' · »> > o ρ» ~ϊ

--i ů. Ju c—ux ·

Áddiční soli s kyselinami sloučeni obecného vzorce I se vzhledem k jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti rozpustnosti odpovídajících basí, hodí lépe pro přípravu vodných preparátů.

/

Zejména výhodná je úprava výše uvedených farmaceutických prostředků na jednotkové dávkové formy, které se mnšn snadno aplikují a stejnoJako jednotková dávková forma se v poM s# Z « · Z merne aavkuji.

Z /5 · z -, \z η o V «η z · o j η λ z rozumí fvzmaxne oudelene iedno‘oxv vhoone or!

stejnoměrné dávkování, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky vypočtené z

pro vyvolání požadovaného therapeutického učiním a vhodný farmaceutický nosič. Příklady takovýchto jednotkových forem jsou tablety (včetně dělených tablet nebo^potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky práči ků, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, nár levý pro dávkování lžičkou nebo lzicí a pod. oddělené násobkv.

00(1

Pod. výrazem aktivní složka se v příkladech uvedených dále rozumí sloučenina obecného vzorce I, její možné stereoisomerní formy nebo je’ farmaceuticko vhodné sole.

lad

Orální kaníkv

500 g aktivní složky se rozpustí v 0,5 litrech 2-hydroxypropancvé kyseliny a 1,5 litrech polyethylenglykolu při teplotě 60 - 20 °C. Po ochlazení na 30 - 40 °C se přidá 25 litrů pólyethylenglykolu a směs se dokonale promísí. Pal: se přidá roztok 1750 g sodné soli sackarinu v 2,5 1 čisté vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaové příchuti a póly ethylenglykolu až do objemu 50 litrů. Přimraví se tak roztok orálníck kaněk obsahující 10 nu vm sxozícv na niklý roztok se naniní do vhodnvch nádobek.

í k 1 a d 99

Orální roztok g propyl 4-hydroxybenzoátu so rozpustí v 4 litrecli vroucí čištěné vody. Ve 3 litrech tohoto roztoku se nejprve rozpustí 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a pak 20 g aktivní složky.

Tento roztok se smísí se zbylou částí prvého roztoku a 12 litry 1,2,3-propantriolu a 3 litry roztoku sorbitolu. Připraví se roztok 40 g sodné soli sachaiinu v 0,5 1 vody a přidají se po 2 ml malinové a angrežtové příchuti. Oba roztoky se smísí a přidá se voda do celkhvého objemu 20 litrů. Získá se tak orální roztok obsahující 20 mg aktivní složky na čajovou lžičku (5 ml). Vzniklý roztok se -lni do vhodných lahviček.

100 osle g aktivní složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktosy, 0,8 g koloidního kysličníku křemičitého a 1,2 g stearátu horečnatého ss dokonale smísí. Vzniklá směs se postupně naplní do 1000 vhodných tvrdých želatinových kapslí obsahujících no 20 mg aktivní složkv.

ř í k 1 a d 101

Tablety -potažené filmem

Příprava jádra tablet

Směs 100 g aktivní složky,

570 g laktosy a 200 g škrobu se dokonale promísí a pak zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Mokrá prášková směs se přeseje, vysuší a znovu sítuje.

Pak se nřidá 100 g mikrokrystalické celulosv a 15 v hydrogenovaného jedlého oleje. Směs se dokonale smísí a lisuje na tablety. Získá se 10 000 tablet z nichž každá obsahuje 10 mg aktivní složím/.

236 rcvleccm

Z roztoku 10 g methylcelulosy v 75 ml Jena tur ováného ε-thanolu se přidá roztok 5 g ethvlcelulosv v 150 ml dichlornethrnu. Pak se přidá ml dichl o methanu a 2,5

-v i g polvethvlenglvkolu se zvlhčí i 0 73 CL Π. υ Γ1 O i.

rozpustí v 75 ml dichlořmethanu. Získanpz roztok se přidá k prvému, na čež se přidá 2,5 g oktandekanoátu hořeěnatého, 5 g polyvinvlpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspense (Opaspray .2-1-2109), načež se celá směs homogenizuje.

Ύ běžném zařízení pro povlékání se pak jádra tablet obalí výše připravenou směsí.

ř í k 1 a d 102

1nj ikovatěInv r o z tok

1,8 g methyl—4—hydroxybenzoátu hvdromvbenzoátu se rozpustí v asi vrouca vou o--, aucu:

237

r-Ί ’j · o Ί 71 o A ··--o K “ ” o	tivní složky.	Ros
teplotu místnosti	a doplní voda	p-
celkového objemu	X Λ. — · _a. i.i.	se
ící 4 mg aktivní	C· 1 *> PJ·» 1 4	Ί 4 X.
ilizuje filtrací	(U.S.ik káli,	S Ό2Γ

ΚΙ) 3 plní do sterilních, zásobníků.

103

Cínkv g aktivní složky se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydrouybutandiové kyseliny v 25 ml pclyetayl&nglykolu 400. Pak se přidá směs 12 g povrchově aktivního činidla a triglyceridů až do celko vé Hmotnosti 300 g. ňměs se dokonale smísí s nředcházejícín roztokem. Získaná směs se naleje do forem oři teplotě 37 - 3G °C a získá se 100 čípků obsahujících po 30 mg aktivní složky.

Předložený vynález se také týká metod;’ léčení alergických onemocnění u teolokrevných

V t t Z · / V » · w · i zvířat trií, ze se oim celím ervicne množství — £ ?<-> — sloučeniny obecného vzorce i nebo její far: vhodné adiční soli s kyselinou.

Vhodné denní dávky se od 0.1 mg do 100 ng, s výhodou od 1 do 50 r naceuticky pohybuj í £T ·

s jejich f a rma c eu t i ck y vhodné soli s kyselinami nebo jejich možné stereochemicky isomerní formy kde

3 4

A = A - A - A je dvojvazný zbytek obecných vzorců (a-1) až (a-5)

-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=M-1) (a-3) neoc

kde jeden	nebo dva	at	omy vodíku v oecn.o z
až (a-5)	mohou být	na	sobě	nezávisle nahrs
halogenu ,	alkylem	5 1	až 4	atomy uhlíku, a
s 1 a ž 4	atomy u h1	í ku	nebo	h y d r o x y s k u ρ i n o u

y ~ ~ _ u n v a -1; e n y atomem k o x v s k u o i n o u

R ie atcq) vodíku, alkyl s i až 4 atom v uhlíku, cvkloalkylýfenyl nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný f e n y i e m , n a f t y 1 e m , : u r a n y 1 s m . ovridinylem, oyrazínv lem. thienylem nebo thiazolylem, kae ienyl může být popříoadě substituován jedním nebo dvěma alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alk.cxyskupinami s 1 sž 4 a o omy uhlíku nebo jedním neoo dvěma atomy halogenu a thienyl a furanyl mohou být popříoadě sub- II stituovány alkylem s 1 až í atomy uhlíku, nebo R^ je alkyl 5 1 až A atomy uhlíku substituovaný dvěma fenylovými skupinami, ?

R“ je atom vodíku nebo alkyl s 1 a je CH^, C, 5, SO nsoo SOje zbytek obecného vzorce (b-1;

L -C H- -T-C H„ · r 2r s 2s nebo zbytek obecného kde L“ je atom vodíku, 2-pyrimidiny1 nebo i-methyl-A-nitro-lH-imidazol-5-y1, kde jeden atom vodíku ve dvojvazném zbyt ku vzorce může být nahrazen halogenem nebe naftylex skupinou nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny fenvlový mi skupinami, které jsou popřípadě substituovány halogenem, ras jsou nezávisle na sobě, 0 nebo celé číslo od 1 do 6 vcetne , je —Y- nebo kde Y i e 0.

-Z-C-Y-.

! I

X b . R n e o o o r z m a v a z o a .

;e 0, S nebo NH, je 0, NR něco přímá vazba, a je atom vodíku, alkyl s 1 2-pvrimidinvl .

t.v uníiKu neoo je atom vodíku nebo alkyl s 1 až ~ atomy uhlíku, a kde azKVizhiosKuoi.na . κ'/snosKuρ řn a', Ar nebo cykl: kde

Her. Ar *-karocnv 1; fenvisulfonvl, tosvl ilkvl _Ξ

- III Ar¹ je fenyl, vybranými noskuoinu skuoinu e který může být substituován až 2 substituentv ze skupiny zahrnující sminoskupinu. alkvlamiatsmy uhlíku, alkylksr atomy uhlíku v alkylu, hydroxyskupinu. scetylmethylaminoskupinu, oom je mono- nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený karbc· cyklický kruh obsahující od 1 do A heberoatcmů vybrsnýcn ze skupiny zahrnující 0, S a N, ale neobsahující více než.2 atomy kyslíku nebo atomy síry,'-'- 'I''¹' 1' a který^můze b-ýt substituován až 2 dvojvaznými zbytky vybranými z =0 a =S a sž 2 substituentv vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až A atomy uhlíku, sminoskupinu, alkylsminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hycroxyskupinu, atcm halogenu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbony1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbony1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, merksptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenyl, nebo N-atom v kruhu může být substituován atomem kyslíku a tvořit tak N-oxid ;

kdyžrjeO,L' uhlíku, fenvlalkenvl se 2 až se z a z A tom v smv nebo alkyl s 1 až A atomy uhlíku substituovaný 2 alkoxvskupinami s 1 až A atomy uhlíku, s tím, že když L je zbytek vzorce (b-1), kde T je Y, jiné než přímá vazba nebo kde T js -Z-C(-X' je jiné než přímá vazba, pak s není C.

Claims (2)

1. P-&-S-D MS~T-VT-K 1~L· > 3 U

   Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami nebo jejich možných stereochemicky isomerních forem, kde

   A^=A² -A^ = A^ je dvojvamný zbytek obecných vzorců (a-1) až (a-5)

   -CH=CH-CH=CH- (a-1) -N=CS-CH=CH- (a-2) -CH=N-CH=CH- (a-3) -CH=C3-N=CH- (a-4) -CH=C3-CH=N- (a-5)

   kde jeden nebo dva atomy vodíku v těchto zbytcích (a-1) až (a-5) mohou být na sobě nezávisle nahrazeny atomem halogenu, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, _z • . 7 < < - LR¹ je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl,

   - II fenyl nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný fenylem, naftylem, furanylem, pyridinylem, pyrazinylem, thienylem nebo thiazolylem, kde fenyl může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoryskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku ďebo jedním nobc/ jjhrěma- alkyly a 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami ⁴ až- -4-a torny nebo jedním nebo dvěma atomy halogenu , a thienyl a fmranyl mohou být popřípadě substituovány alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný dvěma fenylovými skupinami,

   R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

   B je CH₂> 0, S, SO nebo SO₂,

   L je zbytek obecného vzorce (b-1) nebo zbytek obecného vzorce Ck-Z-) o

   (b-2) kde I» je atom vodíku, 2-pyrimidinyl nebo l-methyl-4-nitro-lH-imidazol-5-yl, kde jeden atom vodíku ve dvojvazném zbytku vzorce -C H - může být nahrazen halogenem nebo naftyloxyskupinou nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny fenylovými skupinami, které jsou popřípadě substituovány halogenem, ras jsou nezávisle na sobě, o nebo celé číslo od 1 do 6 včetně, T je -Z- nebo -2-C-Y-, tt

   X kde Z je O, S, NR^ nebo přímá vazba,

   III X je O, S nebo NH,

   Z je O, nebo přímá vazba, a je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-pyrimi-

   Ar¹, Het, Ar^-karbonyl, řenylsulfonyl, tosyl nebo cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, kde

   Ar¹ je fenyl, který může být substituován až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyskupinu, atom halogenu a acetylmethylaminoskupinu,

   Het je mono- nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující 0, S a H, ale neobsahující a který můře být substituován áž 2 dvojvaznými zbytky vybranými z =0 a =S a až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu,alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenyl, nebo N-atom v kruhu může být substituován atomem kyslíku a tvořit tak N-oxidj

   - IV když r je O, iA může také být alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylalkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný 2 alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že když L je zbytek vzorce (b-1), kde T je Y, je toto Y jiné než přímá vazba nebo kde T je -Z-C(=X)-Y-, kde Y je jiné než přímá vazba, pak s není O, vyznačený tím, že se alkyluje derivát piperidinu obecného vzorce II reakčním činidlem obecného vzorce III

   L - V (IH) kde L je atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, a v případě kdy se má připravit sůl sloučeniny obecného vzorce I, nechá se reagovat sloučenina ve formě base s farmaceuticky přijatelnou kyselinou·

   Z a s t u ρ/λχ j e :

   MF-618-84*HO / & y
2. - 2 Vzorce pro anotaci (I, (a-1) až (a-5), (b-1), (B-2)^ (Ό

   -CH=CH-CH=CH- N = C H - C H - C H -CH=H-CH=CH-drbCH-tl^CH-CH = CH-CH = i\^LL'^Cr^HZř‘^T'^Cs^H2s“ (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) (b-1) (b-2) í

   i