KR870001510B1 - N-(두 고리 헤테로시클릴)-4-피페리딘아민의 제조방법 - Google Patents

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쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이.
폴 아드리안 잔 쟈안센
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Abstract

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Description

N-(두 고리 헤테로시클릴)-4-피페리딘아민의 제조방법
본 발명은 1982년 7월 12일자로 충원한 미국특허출원 제397,626호의 계속 출원과 동일한 것이다.
미국특허 제4,219,559호에는 항히스타민제로서 유용한 화합물이 일반식 :
Figure kpo00001
으로 된 다수의 N-헤테로시클릴-4-피페리딘아민이 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 1-피페리딘일 치환기의 성질과 그리고 본 발명의 화합물들이 강력한 히스타민 길항물질일 뿐만 아니라 또한 강력한 세로토닌 길항물질이라는 사실이 종래의 화합물들과는 본질적으로 상이하다.
본 발명은 구조적으로 일반식
Figure kpo00002
로 표시되는 신규한 N-헤테로시클릴-4-피페리딘아민과 이것의 약제로 사용할 수 있는 산부가염 및 이것의 입체화학적 이성질형들에 관한 것이다.
위 식에서, A는 일반식
-CH=CH-CH=CH- (a),
-N=CH-CH=CH- (b),
-CH=N-CH=CH- (c),
-CH=CH-N=CH- (d),
또는 -CH=CH-CH=N- (e),
의 이가 라디칼인데, 위 식에서 전술한 라디칼들, (a) 내지 (e)내의 하나 또는 두 개의 수소원자는 각각 서로 독립적으로 할로, 저급알킬, 저급알킬록시, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 대체될 수 있다 ;
R는 수소와 저급알킬로 된 그룹으로부터 선택되는 일원이며 ;
R1는 수소, 알킬, 시클로알킬,1Ar과 그리고 하나 또는 두 개의 Ar1라디칼로 치환된 저급알킬로 된 그룹으로부터 선택되는 일원이고 ;
R2는 수소, 저급알킬, 시클로알킬, (저급알킬)-CO- 및 Ar2-저급알킬로 된 그룹으로부터 선택되는 일원이며 ;
L은 일반식 :
Figure kpo00003
의 라디칼 ;
일반식 :
Het-CSH2S-Y-Alk (g)
의 라디칼 및 일반식 :
Figure kpo00004
의 라디칼로 된 그룹으로부터 선택되는 일원인데, 위 식에서 n은 0 또는 정수 1 또는 2이고 ; s는 0 또는 1 내지 6의 정수이며 ; Alk는 저급알칸디일이고 ; Y는 0,s,NR3또는 직접결합이며 ; X는 0,s,CH-NO2또는 NR4이고 ; Z는 0,s,NR5또는 직접결합이며 ; 그리고 Het는 적어도 하나의 질소원자를 가지고 있고, 임의로 치환된 벤젠으로 임의로 축합되는 임의로 치환된 6원의 헤테로 고리환인데, 전술한 Het는 탄소원자에서 CSH2S에 연결되고 있고 ; 전술한 R3는 수소, 저급알킬, (Ar2) 저급알킬, 2-저급알킬록시-1, 2-디옥소에틸 또는 일반식 : -C(X)-R6의 라디칼인데, R6는 수소, 저급알킬옥시, 저급알킬, Ar2, Ar2-저급알킬, Ar2-저급알킬옥시, 모노 또는 디(저급알킬)아미노, Ar2-저급알킬아미노 또는 Ar2-저급알킬(저급알킬)아미노이며 ;
전술한 R4는 수소, 저급알킬, 시아노, 니트로, Ar2-술폰일, 저급알킬술폰일, 저급알킬카르보닐 또는 Ar2-카르보닐이고 ; 또 전술한 R5는 수소 또는 저급알킬이다 ;
단, Het는 L이 Y가 NR3인 라디칼(g)이거나, L이 X가 0이고, Z가 NR5또는 직접결합인 라디칼(h)인 피리딘일 또는 모는-또는 디(저급알킬록시)피리딘일 이외의 것이다 ; 위 식에서, Ar1은 각각 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬록시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노 모노-및 디(저급알킬)아미노, 카르복실, 저급알킬록시카르보닐 및 (저급알킬)-CO-로 된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 3개까지의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 ; 티에닐 ; 할로티에닐 ; 푸란일 ; 저급알킬치환푸란일 ; 피리딘일 ; 피라진일 ; 티아졸릴, 그리고 저급알킬로 임의로 치환되는 이미다졸릴이고, 또 Ar2는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(저급알킬)아미노, 카르복실, 저급알킬록시카르보닐 및 (저급알킬)-CO-로 된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개까지의 치환기로 임의로 치환되는 페닐로 된 기로부터 선택되는 일원이다.
전술한 정의들에서 사용된 바와 같은 용어“할로”는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드에 대한 총칭이고 ; 용어“저급알킬”은 예컨대 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1, 1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 기타와 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 포함하는 것을 의미하며 ;“알킬”은 앞에서 정의한 바와 같은 저급알킬 라디칼과 이것의 7 내지 10개의 탄소 원자를 가진 고등족체를 포함함을 의미하고 ; 용어“시클로알킬”은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실에 대한 총칭이며 ;“저급알칸디일”은 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 이가 직쇄 또는 측쇄 알컨디일 라디칼을 포함함을 의미한다.
Het가 헤테로 고리이고, 히드록시라디칼로 치환되는 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 그들의 구조에 케토-에놀계 또는 이것의 비닐로 그 계를 함유할 것이며 그리하여 결과적으로 이들 화합물들은 케토형과 동시에 에놀형으로 존재한다.
본 발명 범위내의 호적한 화합물들은 Her가 할로, 아미노, 니트로, 시아노, 아미노카르보닐, 저급알킬, 저급알킬록시, 저급알킬티오, 저급알킬록시카르보닐, 히드록시, 저급알킬카르보닐록시, Ar2-저급알킬 및 카르복실로 된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되는 피리디닐라디칼 ; 저급알킬라디칼로 임의로 치환되는 퀴놀라닐라디칼인 니트로로 임의로 치환되는 피리디닐록시드라디칼 ; 할로, 아미노, 히드록시, 저급알킬, 저급알킬록시, 저급알킬티오 및 (Ar2)-저급알킬로 된 기로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 임의로 치환되는 피리미디닐라디칼 ; 히드록시라디칼 또는 저급알킬라디칼로 임의로 치환되는 퀴나졸릴일라디칼 ; 저급알킬라디칼 또는 할로라디칼로 임의로 치환되는 피리디지닐라디칼 ; 저급알킬라디칼로 임의로 치환되는 퀴녹살린일라디칼, 할로라디칼, 아미노라디칼 또는 저급알킬라디칼로 임의로 치환되는 파라진일라디칼 ; 할로라디칼로 임의로 치환되는 프탈라진일라디칼 ; 및 5, 6-디히드로-4H-1, 3-티아진-2-일라디칼로 된 그룹으로부터 선택된 일원인 것들이다.
특히 호적한 화합물들은, L이 Het가 호적한 화합물들이라고 앞에서 기재한 것이 라디칼 (g) 또는 (h)인 것들이다.
보다 더 특히 호적한 화합물들은, L이 Het가 임의로 치환되는 피리딘일라디칼 이외의 것인 라디칼 (g)나 또는 (h)인 것들이다.
가장 호적한 화합물들은 1-[(4-플르오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(2-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]=1H-벤즈이미다졸-2-아민 및 이것의 약제로 사용할 수 있는 산부가염들로 된 그룹으로부터 선택된다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 공지의 알킬화 공정을 수반하는 일반식 (Ⅱ)의 중간체를 일반식 (Ⅲ)의 피페리딘과 반응시키는 것으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서 Het, R, R1, R2및 A들은 앞에서 기재한 바와 같고, 또 Q1및 Q2들은 앞에서 기재한 의미를 가진 일반식 (f), (g) 또는 (h)의 이가 라디칼이 알킬화반응 중에 형성되는 Het와의 콤비네이션으로 선택된다.
예컨대, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 Q2가 수소이고 전술한 피페리딘이 일반식 (Ⅲ-a)로 표시되는 일반식 (Ⅲ)의 피페리딘을 일반식 L-W를 가진 일반식 (Ⅱ)의 시약으로 N-알칼리화시켜서 제조할 수 있다(Ⅱ-a).
Figure kpo00006
(Ⅱ-a)에서 W는 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로 또는 메틸술폰일록시 또는 4-메틸페닐술폰일록시와 같은 술폰일옥시기인 정당한 반응이탈기를 표시한다. 또한 L이 일반식 (f)의 라디칼, Y가 직접결합 Y' 이의의 것인 일반식 (g) 또는 Z가 직접결합 Z' 이외의 것인 각각(Ⅰ-a-2) 및 (Ⅰ-a-3)인 일반식(Ⅰ-a-1)로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ-b)의 피페리딘을 일반식(Ⅱ-b)의 시약으로 알칼리화시켜서 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
(Ⅲ-b)에서 Q2는 각각 일반식HY'-Alk- 또는
Figure kpo00009
의 라디칸인 일반식
Figure kpo00010
의 라디칼이다. (Ⅱ-b)에서, W'는 앞에서 정의한 W의 의미를 가지며, 또 s가 0일 경우에는 또한 저급알킬록시 또는 저급알킬리오기를 표시한다.
일반식(Ⅰ-a-2)의 화합물은 또한 Q2가 일반식 -Alk-W의 라디칼이고, 일반식(Ⅲ-c)은 표시되는 일반식(Ⅲ)의 피페리딘을 Q1이 일반식 -C2H2S-Y'H의 라디칼이고 일반식(Ⅱ-c)로 표시되는 일반식(Ⅱ)의 시약으로 알킬화시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
L이 일반식 Het-CSH2S-Z-C(=X)-Y'-Alk의 라디칼이고, 일반식(Ⅰ-a-4)로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅲ-c)의 피페리딘을 Q2가 일반식 -CSH2S-Z-C(=X)-Y'H의 라디칼이고 일반식(Ⅱ-d)로 표시되는 일반식(Ⅱ)의 시약으로 알킬화시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
알킬화반응은 예컨대 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등과 같은 저급알칸올 ; 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온 등과 같은 케톤 ; 1, 4-디옥산, 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 ; N, N-디메틸포름아미디드(DMF); N, N-메틸은세트아미드(DMA); 니트로벤젠 ; 1-메틸-2-피르롤리딘온 등과 같은 비활성 유기용매 등으로 편리하게 이루어진다. 예컨대 알칼리탄산금속 또는 탄산수소, 수소나트륨 또는 예컨대 N, N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로탄아민과 같은 유기염기의 적당한 염기의 첨가가 반응과정 중에 분리되는 산을 취하는데 이용될 수 있다. 어떤 경우에서는 요오드염, 호적하게는 알칼리요오드화 금속의 첨가가 적당하다. 약간 상승된 온도는 반응을 향상시킬 수 있다.
L이 Z가 Z'이고, Y가 NH이며, 그리고 X'로 표시되는 X가 0또는 s인 일반식(h)의 라디칼이고, 일반식(Ⅰ-b-1)로 표시되는 상기의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 이소시안산염 또는 일반식(Ⅴ)의 이소티오시안산염을 일반식(Ⅳ)의 시약과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
L이, Z가 NH이고, Y가 Y'이며 또 X가 X'인 일반식(h)의 라디칼이고, 일반식(Ⅰ-b-2)로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이소시안산염 또는 일반식(Ⅵ)의 이소티오시안산염을 일반식(Ⅶ)을 피페리딘과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
(Ⅳ)를 (Ⅴ)와 그리고 (Ⅵ)을 (Ⅶ)과 반응시키는 것은 일반적으로 예컨대 테트라히드로푸란 및 기타의 에테르와 같은 적합한 반응 비활성용매로 이루어진다. 상승된 온도는 반응속도를 증진시키는데 적합할 것이다.
L이 Z가 직접 결합하고 또 X가 X'인 일반식(h)의 라디칼이고, 일반식(Ⅰ-c)로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 피페리딘을 일반식(Ⅷ)의 시약과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 반응은 일반적으로 예컨대, 카르복시산기능을 반응유도체로, 즉 무수물 또는 카르복시할로겐화 물 기능으로 전환시킨 후에 이 반응 유도체를 일반식(Ⅷ)의 시약과 반응시키는 공지의 에스테르화 또는 아미드화 방법들에 따라서 이루어진다. 적합한 반응은 예컨데, N, N-디에틸에탄아민의 존재하에 적합한 용메에서의 2-퀴늘린 카르복시산으로 고반하고 또 중간에 생성한 반응생성물을 소망의 에스테르나 아미드로 전환시키는 것이다.
L이 Y가 직접결합이고, s가 0인 일반식(g)의 라디칼이고, 일반식(Ⅰ-d)로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅸ)의 알켄일텐을 교반하면서 그리고 만일에 요구된다면 반응물과 같이 가열하면서 일반식(Ⅲ-a)의 피페리딘과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식 :
Figure kpo00018
의 적당한 티오우레아 유도체의 시클로 탈황산반응으로 제조할 수 있다.
전술한 시클로 탈황산반응은 예컨데 메탄올, 에탄을, 2-프로판올 및 기타와 같은 저급알칸올인 적당한 반응 비할성 유기용메에서 (Ⅹ)를 적당한 할로겐화알킬, 호적하게는 요오드메탄과 반응시켜서 수행할 수 있다. 달리는 시클로 탈황산반응을 공지의 방법으로 적당한 용매에서 (Ⅹ)를 적당한 산화금속 또는 염과 반응시켜서 수행할 수 있다.
예컨데, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 (Ⅳ)를 적당한 산화 Hg(Ⅱ) 또는 Pb(Ⅱ) 또는 염, 예컨데 HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, PbO 또는 Pb(OAc)2와 반응시켜서 용이하게 제조할 수 있다. 어떤 예에서는 소량의 황과의 반응 혼합물을 부가하는 것이 적당하다. 그렇지만 메탄디이민, 특히 N, N'-메탄테트라일비스 [시클로헥산아민]을 시클로 탈황산제로 사용하여도 좋다.
유리하게 사용할 수 있는 적합한 반응비활성 유기용매에는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 기타와 같은 저급알칸올들 ; 디클로로메탄 및 트리클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소들 ; 테트라히드로푸탄, 2, 2'-옥시비스프로판 및 기타와 같은 에스테르들 및 이들 용매의 혼합물들이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 공지의 기능기 전환방법에 따라서 상호 전환될 수 있다.
약간의 예를 다음에 인용하겠다.
니트로 치환기를 가진 일반식(Ⅰ)의 화합물은 예컨데 목탄상의 백금, 목탄상의 팔라듐, 래니-닉켈 및 기타와 같은 적당량의 적당한 촉매의 존재하에 수소함유 매질에서 출발 니트로 화합물을 교반하는 것과 또 만일에 요구된다면 가열하는 것으로 대응 아민으로 전활할 수 있다. 적합한 용매는 예컨대 메탄올, 에탄올 및 기타와 같은 알코올들이다.
아릴기로 치환된 할로원자는 목탄상의 팔라듐 및 기타의 촉매와 같은 적당한 촉매의 존재하 에서의 수소 환경하의 적합한 용매에서 출발 화합물을 교반하고 또 만일에 요구된다면 가열하는 공지의 가수소분해방법에 따르는 수소로 대체될 수 있다. 전술한 할로는 또한 출반 할로화합물을 적당한 알코올이나 티오알코올 또는 호적하게는 적합한 용매에서의 알칼리 또는 알칼리토금속염 또는 적당한 알코올이나 티오알코올과 반응시켜서 저급알킬록시 또는 저급알킬티오치환기로 대체할 수 있다.
L이 Y가 NH인 라디칼(g)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 L이 Y가 N-CO(저급알킬) 또는 N-CO(Ar2)인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 출발아민을 카르복시산이나 예컨데 산할로겐화물, 산무수화물 및 기타와 같은 유도체와 반응시켜서 전환시킬 수 있다.
앞에서의 모든 것과 그리고 다음의 제조들에 있어서 반응생성물은 반응혼합물에서 단리될 수 있으며 또 만일 필요하다면 일반적으로 공지된 방법으로 더욱 정제될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기성 특성을 가지고 있으며 또 그 결과로 이 화합물은 예컨데 염산, 히드로 브롬산 및 기타와 같은 히드로할로겐산(hydrohalic acid), 황산, 질산, 인산 및 기타의 무기산류 또는 예컨데 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디올산, 부탄디올산, (Z)-2-부텐디올산, (E)-2-부텐디올산, 2-히드록시부탄올산, 2, 3-디히드록시부탄디올산, 2-히드록시-1, 2, 3-프로판트리카르복시산, 매탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-매틸벤젠술폰산, 시클로헥산술파민산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 및 기타 산들과 같은 유기산류에 의한 처리로 치료에 유효한 비독성산 부가염으로 전환할 수 있다.
반대로 그 염형은 알칼리처리로 유리염기형으로 전환할 수 있다.
앞에서의 제조들에 있어서 다수의 중간체들 및 출발물들은 전술한 또는 유사한 화합물을 제조하는 공지의 방법으로 제조할 수 있는 알려진 화합물들이며 또 어떤 중간체들은 새로운 것이다. 다수의 이같은 제조방법들에 대해 보다 상세하게 다음에서 설명될 것이다.
일반식(Ⅲ-a)의 중간체들이, P가 예컨데 저급알콕시카르보닐, Ar2-CH2-O-CO-, Ar2-CH2및 기타와 같은 적당한 보호기인 일반식 :
Figure kpo00019
의 티오우테아 유도체로부터 출발하여 앞에서 설명한 바와 같은 (Ⅹ)로부터 출발하는 (Ⅰ)과 동일한 제조방법에 따른 시클로 탈황산반응과 이어서 이같이 하여서 얻은 일반식 :
Figure kpo00020
의 중간체의 보호기 P를 제거하여서 편리하게 제조될 수 있다.
(ⅩⅡ)의 보호기 P를 제거하는 것은 일반적으로 예컨데 알칼리성 또는 산성 수성매질에서의 가수분해와 같은 공지의 방법으로 수행된다.
일반식(Ⅲ-b) 및 (Ⅲ-c)의 중간체는 후자를 공지의 N-알킬화 방법에 따라서 적합한 시약과 반응시켜서 일반식(Ⅲ-a)의 대응 중간체로부터 유도할 수 있다.
예컨데, Q2a가 일반식 H2N-CH2-Alk'-, (III-b-1)의 라디칼을 표시하는 일반식(III-b)의 중간체는 또한 일반식(III-a)의 중간체를 공지의 N-알킬화 방법에 따라서 일반식 (XIII)의 니트릴과 반응시킨 다음에 이같이 해서 얻은 니트릴 (XIV)을, 예컨데 촉매로 수소화하는 방법과 기타의 공지의 니트릴의 아민으로 된 환원방법에 따라서 대응아민(III-b-1)으로 전환하는 것으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
(XIII), (XIV) 및 (III-b-1)에서 Alk'는 Alk와 동일한 의미를 갖는데 하나의 매틸렌 기능은 없다.
Q2a가 일반식 HY'-CH2-CH2, (III-b-2)의 라디칼을 표시하는 일반식 (III-b)의 중간체는 또한 (III-a)를 일반식 (XV)의 시약과 교반하여서 그리고 만일 요구된다면 적합한 용매에서 반응물을 같이 가열하여 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
Q2a가 일반식 HX-Alk-의 라디칼인 일반식 (III-b)의 중간체 (III-d)는 기능 XH를 적당한 이탈기로 전환시켜서 예컨대 X가 0인 경우에는 히드록시 기능을 염화티오닐, 염화포스포틸 및 기타로 클로로 원자로 전환시켜서 일반식 (III-c)의 중간체에 전환할 수 있다.
Figure kpo00023
일반식 (III-b-1)의 중간체는 또한 카르보닐 산화형을 히드록실아민과 반응시키고 또 이같이 해서 얻은 옥심을 공지의 방법, 예컨대 촉매수소화 및 기타의 환원방법에 따라서 환원해서 적당한 대응 카르보닐 산화형으로부터 유도할 수 있다.
하나의 반응 동안에서는 R1및/또는 R2및/또는 R3및/또는 R4가 수소인 중간체가 R1및/또는 R2및/또는 R3및/또는 R4가 수소 이외의 것인 대응 중간체로 공지의 N-알킬화, N-아실화 또는 환원 N-알킬화 방법들에 따라서 전환된다.
일반식 (XI)의 중간체는 일반식 (XVI-a) 또는 (XVI-b)의 피페리딘을 일반식 (XVII-a) 또는 (XVIII-b)의 방향족 시약과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00024
A가 일반식 (c), (d) 또는 (e)를 갖는 라디칼인 일반식 (III-b) 및 (XIV)의 중간체 (III-b-2)들은 각각 새로운 것들이며 또 중간체와 동시에 항히스타민제 및 세로토닌-길항물질로서 이들 일반식 (III-b) 및 (XIV)의 3H-이미다조 [4,5-c] 피리딘-2-아민, 1H-이미다조[4,5-c] 피리딘-2-아민 및 1H-이미다조 [4,5-c] 피리딘-2-아민은 본 발명의 부가적인 목적을 구성한다.
일반식(I)의 화합물과 A가 -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-또는-CH=CH-CH=N- 이고, N이 이미다졸 고리의 4-위치에서 탄소원자에 부착되는 일반식 (III-b-2) 및 (XIV-a)의 중간체들, 그리고 A가 A'로 표시되고, L가 일반식 -Alk'-CN, -Alk-Y'H,
Figure kpo00025
의 상기 중간체들 및 그것의 약제로 사용 가능한 산부가염들은 항-알레르기제로서 유용하다.
일반식(I) 및 (XVIII)으로 보아 본 발명의 화합물이 그 구조에 있어서 몇 개의 비대칭 탄소원자를 가지고 있음이 명백하다. 이들 각계 키랄 셀터(Chiral centers)는 R- 및 S-배치에 존재하며, 이 R- 및 S- 기호는 R. S. Cahn, C. Ingold 및 V. Prelog가 저술한 Angew. Chem. 국제판, 제5권, 제385 및 511면(1966년, 영국)의 규칙과 대응한다.
일반식(I) 및 (XVIII)의 화합물들의 순입체 화학적 이성질형은 공지방법의 적용으로 얻어진다. 부분입체 이성질체는 선택적 결정화 및 크로마로그라피 기술, 즉 역류분배와 같은 물리적 분리방법으로 분리되며 또 거울상 이성질체는 광학적 활성산에 의한 부분일체 이성질체의 선택적 결정화로 상호 분리될 수 있다.
순입체 화학적 이성형은 또한 적당한 출발물질의 대응 순입체 화학적 이성질형으로부터 유도될 수 있다 단, 반응은 입체 특이성적으로 일어난다.
시스 및 트란스 부분입체 이성질 라세미체는 또한 공지의 방법을 적용하여 광학적 이성질체, 시스(+), 시스 (-), 트란스 (+) 및 트란스 (-)에 분별된다는 것이 명백하다.
일반식(I)의 화합물과 일반식 (XVIII)의 중간체의 입체화학적 이성형은 당연히 본 발명의 범위내에 속하게 되어 있다.
일반식(I)의 화합물과 일반식 (XVIII)의 중간체의 유용한 항히스타민 특성들이 다음의 시험방법에서 증명될 것이다.
화합물 48/80 유발 치사작용으로부터의 쥐의 보호
4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민 및 포름알데히드의 축합으로 얻어진 소중합체 혼합물인 화합물 48/80은 유효한 히스타민 구제제라고 설명되어 있다(Int. Arch. 알레르기, 제13권, 제336면(1958년)).
화합물 48/80 유도치사 순환 허탈로부터의 보호는 시험화합물의 항히스타민 작용을 양적으로 관측하는 단순한 방법이라고 사료된다. 240-260g 체중의 근친 Wistar계의 숫쥐들을 이 시험에서 사용하였다. 하룻밤 금식시킨 후에 쥐들을 조건을 구비한 실험실(온도=21±1℃, 상대습도=65+5%)에 옮겼다.
쥐들을 피하 또는 경구로 시험화합물 또는 그 용제(NaCl 용액, 0.9%)에 의해서 치료하였다. 치료 후 1시간만에 새로히 물에 용해한 화합물 48/80을 0.5mg/kg(0.2ml/100g 체중)의 용량으로 정맥주사하였다.
대조시험에서는 250 용제-치료동물에 기존용량의 화합물 48/80을 주사하였는데 이 동물의 2.8% 이하가 4시간 후에 생존하였다. 그러므로 4시간 후의 생존은 약제 투여의 보호 효과의 안전한 기준이라고 사료된다.
일반식(I)의 화합물과 일반식 (XVIII)의 중간체의 ED50치들을 제1표 및 제2표의 제1탄에 기록한다. 전술한 ED50치들은 시험화합물이 화합물 48/80 유발 치사작용에 대해서 시험동물의 50%를 보호하는 mg/kg 체중의 치이다.
일반식(I), 일반식(XVIII)의 중간체 및 이것의 약제로 사용할 수 있는 산부가염은 또한 유효한 세로토닌 길항물질인 것이다.
세로토닌 길항물질로서의 주제화합물의 역가는 세로토닌의 효과에 대한 주제화합물의 길항작용을 조사하는 다음의 시험들에서 얻어진 성과로 명백히 증명된다.
위병변시험에서의 세로토닌 효과에 대한 길항작용
A. 화합물 48/80으로 유발된 병변
화합물 48/80(4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름알대히드의 축합으로 얻어진 소중합체의 혼합물)은 예컨대 히스타민 및 세로토닌과 같은 내생축적으로부터의 혈관활성아민의 유효한 해제제이다. 화합물 48/80을 주사한 쥐들은 상이한 혈관상에서의 혈류의 일관성 변화를 실현한다 : 귀와 사지의 청색증은 전술 화합물의 주사후 5분 이내에 현저하다 ; 이 쥐들은 30분 이내에 충격으로 사망한다. 즉음을 초래하는 충격은 만일에 쥐를 고전 H1-길항물질로 사전 치료한다면 피할 수가 있다.
그러나 위액분비에 대한 자극성 효과가 억제되지 않으므로 화합물 48/80으로 치료되고 또 H1-길항물질로 충격으로부터 보호된 쥐는 맹렬한 위샘작용의 모든 징후를 보인다 : 전체 해부는 이상 내용물에 의한 확장된 위와 붕괴된 샘의 면에 대응하는 점막 전체에 거친 밝은 적색의 반범을 보인다. 예컨대 메티세르기드, 시프로헵타딘, 시난세린, 미안세린, 피팜페론, 스피페론, 피조리펜 및 메테르골린과 같은 다수의 공지 세로토닌 길항물질물은 귀와 사지의 청색증과 동시에 위의 선면 병변과 이상 위확장들을 예방한다.
B. 방 법
220-250g 체중의 Wistar 근친계의 숫쥐들을 하룻밤 굶겼다. 리비텀(libitum)을 첨가한 물은 이용할 수 있다. 시험화합물을 용액이나 수성매질 중의 현탁액으로 해서 경구 투여하였다. 대조 쥐와 "blank" 쥐는 시험화합물을 복용하였다. 1시간 후에 5-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-메탄올을 2.5mg/kg 체중의 용량으로 해서 모든 쥐에 피하 투약하였다. 시험화합물의 경구 또는 피하 투약 후 2시간만에 화합물 48/80(물로 농도0.25mg/ml로 새로 용해한)을 "blank" 쥐를 제외하고 모든 쥐에 정맥내로 투여(투여량 : 1mg/kg)하였다.
화합물 48/80의 정맥내 주사후 4시간만에 쥐들의 목을 자르고 위를 제거하였다. 이어서 위의 확장과 내용물(피, 액체, 식물)에 관해서 조사하였고 잘 수세하였다.
거시적 병변을 0에서 한까지로 채점하였다. 0은 거시적 병변의 완전부재에 해당하는 것이고 또 최고득점은 샘면의 반 이상을 덮은 불그스레한 거친 반점에 해당한다.
제1 및 제2표의 제2란은 다수의 일반식(I)의 화합물과 일반식 (XVIII)의 중간체의 위확장과 동시에 위선변의 병변이 시험쥐(ED50치)의 50%에서는 완전부재라는 용량을 표시한다.
제1표 및 제2표에서의 "N"은 방향족 고리의 N의 부재 또는 존재와 전술한 고리의 N위치를 표시한다.
제1 및 제2표에서 "b"는 측쇄 탄화수소 라디칼의 의미를 갖는다.
제1 및 제2표에 기록된 화합물들은 본 발명의 영역을 제한할 목적으로 표시된 것이 아니고 다만 일반식(I)의 범위내의 모든 화합물과 일반식 (XVIII)의 범위내의 모든 중간체들의 유용한 약리작용을 예시 한 것에 불과하다.
[제1표]
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
[제2표]
Figure kpo00032
항히스타민 및 세로토닌-길항성의 관점에서 일반식 (I)의 화합물, 일반식 (XVIII)의 중간체 및 이것들의 산부가염이 예컨데 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 두드러기, 알레르기성 천식 및 기타의 알레르기성 질병의 치료에 극히 유용한 것이다.
그 유용한 항히스타민 및 세로토닌 길항작용의 관점에서 본 발명 화합들은 투약할 목적으로 각종 약제형으로 제제될 수 있다.
본 발명의 약제조성물을 제제하기 위해서는 유효성분으로서 염기 또는 산부가염형의 유효한 양의 특정 화합물이 투약에 요구되는 제제형에 따라서 광범위한 종류의 형의 약제로 사용할 수 있는 캐리어와 친밀혼합으로 결합된다.
이들 약제조성물은 바람직하게는 경구, 경항문 또는 주사에 의한 투약에 적합한 단일제형으로 하는 것이다.
예컨데 경구제형으로 조성물을 제제하는데 있어서는 예컨데 모든 통상적인 약제 매질이 사용될 수 있다 즉, 물, 글리콜, 기름, 알코올, 및 기타와 같은 것은 현탁액, 시럽, 엘릭시트 및 용액과 같은 경구액체제제의 경우에 또는 녹말, 설탕, 카올린, 윤활유, 결합제, 붕해제 및 기타의 고체캐리어들이 분말, 환제, 캡슈울 및 정제의 경우에 사용될 수 있다. 투약이 용이하기 때문에 정제 및 캡슈울이 가장 유리한 경구단 위제형의 대표적인 것인데, 이 경우에는 고체액체캐리어가 자주 사용된다. 주사조성물용으로는, 그 캐리어가 통상적으로 적어도 대부분은 예컨데 용해성을 돕는 다른 성분이 포함된다 하더라도 멸균수를 함유하게 된다. 예컨데, 주사용액은 염류용액, 글루코오스용액 또는 염류와 글루코오스용액의 혼합물을 캐리어가 함유하게 제제될 수 있다.
주사현탁액은 또한 적당한 액체 캐리어, 현탁제 및 기타를 사용하여 제제할 수 있다.
(I) 또는 (XVIII)의 산부가염은, 그 대응하는 염기형에 대한 증가된 용해성으로 인해서 수성조성물의 제제에서는 명백하게 보다 적합한 것이다. 투약의 용이함과 그리고 용량의 균일성을 위한 단위제형으로 전술한 약제조성물을 제제하는 것이 특히 유리하다.
본 명세서와 청구범위에서 사용되는 바와 같은 단위제형은 요구되는 약제 캐리어와 결합하여 소망의 치료효과를 나타내게 계산된 예정량의 유효성분을 각개 단위제가 함유하도록 단일용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위에 관련된다.
이같은 단위제형의 예는 정제(방안표시 또는 피복정제를 포함한다), 캡슈울, 환제, 분말소포, 오블라이트, 주사용액 또는 현탁액, 티스푼량, 테이블스푼량 및 기타, 그리고 이것의 분리된 다량들이다.
본 발명은 또한 유효한 항알레르기 양의 일반식(I) 또는 (XVIII)의 화합물 또는 이것의 약제로 사용 할 수 있는 산부가염을 투여해서 전술한 알레르기성 질병들로 고통을 받고 있는 온혈동물의 알레르기성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
환자에 매일 투여되는 적합한 투여량은 0.1 내지 100mg, 보다 바람직하게는 1 내지 50mg으로 다양하게 된다.
다음의 실시예들은 설명을 목적으로 한 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 달리 언급하지 않는 이상은 실시예의 모든 부는 중량을 기준으로 한 것이다.
[실시예]
A. 중간체의 제조
N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐) 매틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민트리히드로클로라이드 ;
N-[1-(3-아미노프로필)-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐) 매틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민트리히드로클로라이드 모노히드레이트 ;
1-[(4-플루오로페닐)매틸]-N-[1-[2-[(페닐매틸)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 ; 및
N-[1-(2-클로로에틸)-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐) 매틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민디히드로클로라이드의 제조방법이 미국특허 제4,219,559호에 기재되어 있다.
[실시예 I]
a) 15.7부의 1-클로로-2-니트로벤젠, 9.7부의 2-푸탄메탄아민, 8.4부의 탄산수소나트륨 및 45부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 약 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하여 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄을 사용해서 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수 부분을 회수하고 용리액을 증발시켰다.
유상잔류물을 석유에테르에서 분쇄하였다. 이 제품을 여과 건조하여 15부의 N-(2-니트로페닐)-2-푸란메탄아민을 얻었다 ; 융점, 85.6℃ (중간체 1호).
b) 40부의 5-메틸-2-푸탄매탄아민, 46부의 1-클로로-2-니트로벤젠 및 210부의 N,N-디에틸에탄아민의 혼합물을 교반하여 2일간 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 물을 첨가하여 그 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 여과 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄을 용리액으로 사용해서 실리카겔로 여과 정제하였다. 여과액을 증발시켜서 잔류물로 62부의 (89%)의 5-메틸-N-(2-니트로페닐)-2-푸란메탄아민을 얻었다(중간체 2호).
c) 50부의 2-클로로-3-니트로피리딘, 32.5부의 2-피리딘메탄아민, 53부의 탄산나트륨 및 675부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 Hyflo로 여과하였다.
여과액을 1000부의 물에 주입하고 전체를 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 여과 건조하여 56.4부의 N-(3-니트로-2-피티딘일)-2-피리딘메탄아민을 얻었다. 융점 : 113.6℃(중간체 3호).
(c)에서 기술한 방법으로 또한,
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-니트로-3-피리딘아민, 1-옥시드 (중간체 4호);
2-니트로-N-(2-티에닐메틸)벤젠아민 (중간체 5호);
N-(2-니트로페닐)-3-푸란메탄아민 (중간체 6호) 및 4-플루오로-N-(5-메톡시-2-니트로페닐) 벤젠메탄아민 (중간체 7호)을 제조하였다.
[실시예 II]
62부의 5-메틸-N-(2-니트로페닐)-2-푸탄메탄아민, 메탄올 4%에서의 2부의 티오펜 용액 및 암모니아로 포화시킨 400부의 메탄올의 혼합물을 정상기압과 실온에서 4부의 목탄상 팔라듐 촉매 10%로 수소화하였다. 계산량의 수세를 취하고 촉매를 여과하여 여과액을 증발시켜서 잔류물로 50.5부(95%)의 N1-[(5-메틸-2-푸란일)메틸]-1,2-벤젠디아민을 얻었다(중간체 8호).
동일한 방법으로 또한,
N4-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,4-피리딘디아민 ; 융점, 163.7℃ (중간체 9호);
N3-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,4-피리딘디민모노히드로클로라이드 ; 융점, 208.9℃ (중간체 10호);
N2-(2-피리딘일매틸)-2,3-피리딘디아민 ; 융점, 134.9℃ (중간체 11호);
잔류물로서 N-(3-푸란일메틸)-1,2-벤젠디아민 ; (중간체 12호);
잔류물로서 N1-(2-티에틸메틸)-1,2-벤젠디아민 ; (중간체 13호);
잔류물로서 N2-(2-푸탄일메틸)-2,3-피리딘디아민 ; (중간체 14호);
잔류물로서 N-(2-푸란일메틸)-1,2-벤젠디아민 ; (중간체 15호) 및
잔류물로서 N2-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-메톡시-1,2-벤젠디아민 (중간체 16호)를 제조하였다.
[실시예 III]
8,7부의 N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-니트로-3-피리딘아민, 1-옥시드 및 150부의 트리클로로메탄을 고반 냉각(0℃)한 용액에 75부의 트리클로로메탄에서의 10.2부의 삭염화인의 용액을 적가하였다. 종료되면, 혼합물을 실온이 되도록 하고 교반을 환류온도에서 1시간 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 또 용매를 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄에서 교반하였다. 생성물을 여거하고 건조하여 9부의 N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-니트로-3-피리딘아민모노히드로클로라이드(중간체 17호)을 얻었다.
[실시예 IV]
3부의 2,3-피리딘디아민과 4부의 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 트리클로로메탄과 희석 수산화암모늄 용액을 첨가하고 생성물을 추출하였다. 유기상을 수세, 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10, 용량으로)의 혼합물을 사용해서 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다.
두번째 프랙션을 회수하고 용리액을 증발시켜서 잔류물로 1.8부의 N3-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-피리딘디아민(중간체 18호)을 얻었다.
[실시예 V]
54부의 에틸 4-이소티오시아네이토-1-피페리딘-카르복실레이트, 48부의 N2-(2-푸란일메틸)-2,3-피리딘디아민 및 450부의 테트라히드로부탄의 혼합물을 하룻밤 교반 및 환류시켰다. 반응혼합물을 증발 시켜서 잔류물을 2-프로판온과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화하였다.
생성물을 여기 건조하여 76부(75%)의 에틸 4-[[[2-[(2-푸란일메틸)아미노]-3-피리딘일]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 얻었다 ; 융점 132.7℃ (중간체 19호).
동일한 방법으로 또한,
잔류물로서 에틸 4-[[[2-[(2-푸란일메틸)아미노]-페닐]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 20호);
잔류물로서 에틸 4-[[[3-[[(4-플루오로페닐)에틸]아미노]-2-피리딘인]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 21호);
에틸 4-[[[4-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-3-피리딘일]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점, 166℃ (중간체 22호);
잔류물로서 에틸 4-[[[3-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-4-피리딘일]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피폐리딘카르복실레이트 (중간체 23호);
잔류물로서 에틸 4-[[[2-[(2-피리딘일메틸)아미노]-1-피리딘일]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 24호);
잔류물로서, 에틸 4-[[[(2-티에닐메틸)아미노]페닐]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페라딘카르복실레이트 (중간체 25호);
잔류물로서 에틸 4-[[[2-[(3-투란일메틸)아미노]페닐]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페라딘카르복실레이트 (중간체 26호);
잔류물로서 에틸 4-[[[2-[[(5-메틸-2-푸란일)메틸]아미노]페닐]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 27호);
잔류물로서 에틸 4-[[[2-[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]페닐]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페딘카르복실레이트 (중간체 28호) 및
에틸 4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 29호)를 제조하였다.
[실시예 VI]
42.5부의 에틸 4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 30부의 1-이소티오시아네이토-2-니트로벤젠 및 270부의 테트라히드로부탄의 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다.
2,2'-옥시비스프로판을 첨가하고 교반을 하룻밤 계속하였다. 침전생성물을 여거하고 건조하여 48.5부 (68.5%)의 에틸 4-[[[(2-니트로페닐)아미노]티옥소메틸](페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(융점 : 140℃)(중간체 30호)를 얻었다.
[실시예 VII]
암모니아로 포화된 48.5부의 에틸 4-[[[(2-니트로페닐)아미노]티옥소메틸](페닐메틸)]아미노-1-피페리딘카르복실레이트 및 600부의 메탄올의 혼합물을 정상기압과 30℃에서 15부의 목탄상 팔라듐 촉매 10%로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 Hyflo로 여거하고 여과액을 증발시켜서 잔류물로 47부(100%)의 에틸 4-[[[(2-아미노페닐)아미노]티옥소메틸](페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 얻었다(중간체 31호).
[실시예 VIII]
74부의 에틸 4-[[[2-[(2-푸란일메틸)아미노]-3-피리딘일]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페라딘카르복실레이트, 96부의 산화수은(II), 0.1부의 황 및 800부의 에탄올의 혼합물을 교반하고 3시간 환류시켰다. 반응혼합물을 Hyflo로 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴을 결정화하여 52.4부(79%)의 에틸 4-[[3-(2-푸탄일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(융점 : 149.2℃)를 얻었다(중간체 32).
동일한 고리화 방법에 따라 또한
에틸 4-[[1-(2-푸란일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점, 135.8℃ (중간체 33호);
에틸 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점, 212.5℃ (중간체 34호);
에틸 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]아미노-1-피페리딘카르복실레이트 디히드로클로라이드 모노히드레이트 (중간체 35호);
에틸 4-[[3-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4, 5-c]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 디히드로클로라이드 모노히드레이트 ; 융점, 168.6℃ (중간체 36호);
에틸 4-[[3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점, 141.3℃ (중간체 37호);
에틸 4-[[1-(2-티에닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점, 142.7℃ (중간체 38호);
에틸 4-[[1-(3-푸란일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점, 150.7℃ (중간체 39호);
에틸 4-[[1-[(5-메틸-2-푸란일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 헤미히드레이트 ; 융점 150.1℃ (중간체 40호);
에틸 4-[[1-[(4-미톡시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트; 융점, 157.1℃ (중간체 41호) 및
에틸 4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일)(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 42호)를 제조하였다.
[실시예 IX]
15.033부의 에틸 4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다폴-2-알아미노)-1-피페리딘카르복실레이트, 9부의 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠, 5.3부의 탄산나트륨, 0.2부의 요오드화칼륨 및 117부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 교반하고 70℃로 2일 이상 가열하였다. 반응혼합물을 냉각하고 물에 주입했다. 생성문을 메틸벤젠으로 두 번 추출하였다. 결합된 추출물을 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 잔휴물을 2-프로판온 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화하였다. 생성물을 여거 건조하여 13.4부(62.1%)의 에틸 4-[[5(6)-플루오로-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(융점 182.5℃)를 얻었다(중간체 43호).
동일한 방법으로 또한
에틸 4-[[1--[(2-피리딘일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미너]-1-피페리딘카르복실레이트; 융점, 161.5℃ (중간체 44호) ;
에틸 4-[[1-(3-피리딘일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트; 융점, 191.4℃ (중간체 45호) ;
에틸 4-[[1-(2-피하진일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미너]-1-피페리딘카르복실레이트 디히드로브로미드 모노히드레이트; 융점, 178.5-179.3℃ (중간체 46호) ;
에틸 4-[[1-(4-타아졸릴메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트; 융점, 156.2℃ (중간체 47호) ;
잔류물로서 에틸 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 48호) 및
에틸 4-[[1-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미너]-1-피페리딘카르복실레이트 디히드로클로라이드 ; 융점, 233.7℃ (중간체 49호)를 제조하였다.
[실시예 X]
50부의 에틸 4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 50부의 수산화칼륨, 400부의 2-프로판올 및 20적의 물의 혼합물을 교반하고 약 5시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 4-메틸-2-펜탄은으로 두번 추출하였다. 결합된 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 고체 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄에서 교반하였다. 생성물을 여거하고 건조하여 34부(85%)의 2-(2-푸란일메탈)-N-(4-피페리딘일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 ; 융점, 159.0℃를 얻었다(중간체 50호).
동일한 방법에 따라서 또한,
1-(2-푸란일메틸)-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 ; 융점 211.0℃(중간체 51호) ;
N-(4-피페리딘일)-1-(2-티에틸메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 ; (중간체 52호) ;
1-(3-푸란일메틸)-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 ; (중간체 53호) ;
잔류물로서 1-[(5-메틸-2-푸란일)메틸]-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이 미다졸-2-아민 (중간체 54호) ;
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민; 융점, 178.1℃ (중간체 55호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메톡시-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (중간체 56호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 디히드로클로라이드 모노히드레이트 ; 융점, 222.2℃(중간체 57호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-메톡시-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (중간체 58호) 및
N-(페닐메틸)-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이 미다졸-2-아민 (중간체 59호)를 제조하였다.
[실시예 XI]
30부의 에틸 4-[[1-[(2-피리딘일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 및 300부의 48% 히드로브롬산 수용액 혼합물을 교반하고 80℃로 3시간 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 에탄올로 결정화해서 41부(93.2%)의 N-(4-피페리딘일)-1-[(2-리피딘일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리히드로브로미드 ; 융점 295.9℃를 얻었다(중간체 60호).
동일한 방법으로 또한,
N-(4-피페리딘일)-1-(3-피리딘일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민트리히드로브로미드 ; 융점 260℃(중간체 61호) ;
N-(4-피페리딘일)-1-(2-피라진일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민트리히드로브로미드 (중간체 62호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피리딘일)-1H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-아민트리히드로브로미드 ; 융점 +300.6℃(중간체 63호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-1H-이미다조[4,5-c] 피리딘-2-아민트리히드로브로미드 ; 융점 279.4℃(중간체 64호) ;
N-(4-피페리딘일)-3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-아민트리히드로브로미드 ; 융점 265.5℃(중간체 65호) ;
3-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피리딘일)-3H-이미다조[4,5-c] 피리딘-2-아민트리히드로브로미드 모노히드레이트 ; 융점 291.6℃(중간체 66호) ;
N-(4-피페리딘일)-1-(4-티아졸릴메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민트리히드로브로미드 모노히드레이트 ; 융점 223.5℃(중간체 67호) 및
1-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일) 메틸]-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민트리히드로브로미드 ; 융점 272.1℃(중간체 68호)를 제조하였다.
[실시예 XII]
40부의 에탄올에서의 2부의 티오펜을 넣은 용액 2부에 15부의 에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트, 25부의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 및 200부의 메탄올을 첨가하였다. 전진를 정상기압과 실온에서 5부의 목탄상 팔라듐 촉매 5%로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10, 용량으로)을 사용하여 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올과 2-프로판온으로 염산으로 전환시켰다. 염을 여거 건조하여 13.6부의 에틸 4-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노][1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트리드로클로라이드 모노히드레이트, 융점 260℃ (중간체 68호)을 얻었다.
25부의 1-(페닐메틸)-3-피페리딘은 히드로클로라이드, 55부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민디히드로브로미드, 에탄올 4%에서의 티오펜의 용액, 1부, 50부의 아세트산칼륨 및 500부의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 정상기압과 50℃에서 5부의 목탄상 팔라듐촉매 10%로 수소화하였다.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 물에 넣어 전체를 수산화나트륨으로 알칼리화하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조하고, 여과 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 두 변 결정화하였다. 생성물을 여거 건조하여 9.75부의 1-[(플루오로페닐)메틸]-N-[1'-(페닐메틸)-[1,3'-비피페리딘]-4-일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (융점 ; 174.6℃)을 얻었다(중간체 70호).
[실시예 XIII]
21부의 에틸 4-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일아미노][1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 및 450부의 히드록브롬산 용액 48%의 혼합물을 교반하고 16시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물로부터 유리염기를 물에서의 수산화나트륨으로 종래 방법에 의하여 분히시키고 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출물을 건조하고 여과 증발시켜서 잔류물로 8부(50%)의 N-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일][1,4'-비피페리딘]-4-아민을 얻었다(중간체 71호).
[실시예 XIV]
11.3부의 1-[(4-플루오로페닐)매틸]-N-[1'-(페닐매틸)-[,31'-비피페리진]-4-일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민과 200부의 메탄올의 혼합물을 정상기압과 실온에서 2부의 목탄상의 팔라듐 촉매 10%로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여거하고 추출물을 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다.
생성물을 여거 건조하여 8.5부(91.5%)의 N-[([1,3'-비피페리딘]-4-일)-1-[(플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 얻었다(중간체 72호).
[실시예 XV]
2.7부의 2-클로로아세토니트릴, 19.5부의 N-(4-피페리딘일)-1-(3-피리딘일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민트리히드로브로미드, 13부의 탄산나트륨 및 135부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 교반하고 50℃에서 3시간 가열하였다. 반응혼합물을 물에 주입하여 디클로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 여과 증발시켰다.
잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여 6부(50%)의 4-[[1-(3-피리딘일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘아세토니트릴 헤미히드레이트(융점 ; 204.5℃)를 얻었다(중간체 73호).
또한 동일한 방법으로 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 다음의 중간체들을 제조하였다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
동일한 방법으로 또한,
(시스+트란스)-4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일] 아미노]-3-메틸-1-피페리딘아세토니트릴(융점 ; 150.1℃)을 제조하였다(중간체 100호).
[실시예 XVI]
3.14부의 3-푸란카르복시산, 6부의 N,N-디에틸에탄아민 및 390부의 디클로로메탄의 교반혼합물에 7.2부의 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄을 첨가하였다. 실온에서 10분간 교반한 후에 7부의 4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일)아미노]-1-피페리딘아세토니트릴을 첨가하여 전체를 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 수세하였다.
유기상을 건조하고 여과 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여 7부(74%)의 4-[[1-(3-푸탄일카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘 아세토니트릴을 얻었다(중간체 101호).
[실시예 XVII]
17부의 4-[[3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘아세토니트릴 및 400부의 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물을 정상기압과 실온에서 3부 Raney-닉켈촉매로 수소화하였다.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여 15부(90%)의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리진-2-아민(융점 ; 151.1℃)을 얻었다(중간체 102호).
또한 동일한 방법으로 당량의 적당한 출발물질을 시용하여 다음의 중량체들을 제조하였다 :
Figure kpo00035
Figure kpo00036
동일한 방법으로 또한,
(시스+트란스)-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메틸-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸)-2-아민(융점 ; 132.2℃)을 제조하였다.
[실시예 XVIII]
질소 대기하에서 180부의 테트라히드로푸란에 서서히 2.4부의 수소화 리튬알루미늄을 첨가하였다. 이어서 테트라히드로푸란에서의 4-[[1-(3-푸란일카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘아세토니트릴의 용액 7부를 적가하였다. 온도가 50℃로 상승하였다.
종료되면 교반을 환류온도에서 하룻밤 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음중탕으로 냉각하고 3부의 물, 9부의 수산화나트륨용액 15% 및 9부의 물의 연속적 첨가로 분해시켰다.
전체를 Hyflo로 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화한 트리클로로메탄과 메탄올(80 : 20, 용량으로)의 혼합물을 용리액으로 사용해서 실리카겔로 여과하여 정제하였다. 순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여 3.6부(69%)의 N-[1-(2-이미노에틸)-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(융점 ; 99.8℃)을 얻었다(중간체 129호).
[실시예 XIX]
9.25부의 1-클로로-2-프로판온, 48.6부 1-(4-의플루오로페닐메틸)-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민디히드로브로미드, 32부의 탄산나트륨 및 135부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 교반하고 50℃에서 하룻밤을 환류시켰다.
반응혼합물을 물에 주입하고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 여과 증발시켰다. 잔류물을 4-메틸-2-펜탄온으로 결정화하여 15부(39.5%)의 1-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]-2-프로판온을 얻었다(중간체 130호).
5.7부의 1-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]-2-프로판은, 2.1부의 히드록실아민히드로클로라이드, 20부의 피리딘, 10부의 에탄올 및 12.5부의 물의 혼합물을 65℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 물에 주입하고 전체를 수산화나트륨으로 알칼리화하였다. 생성물을 여거하고 건조하여 5.5부(93%)의 1-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]-2-프로판온(융점 ; 202℃)을 얻었다(중간체 131호).
4부의 1-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이마다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]-2-프로판온, 옥심 및 120부의 메탄올을 암모니아로 포화한 혼합물을 정상기압과 실온에서 2부의 Raney-닉켈촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매는 여거하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하여 1.3부(34%)의 N-[1-(2-아미노프로필)-4-피레피딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(융점 : 178.2℃)을 얻었다(중간체 132호).
[실시예 XX]
5.4부의 에틸(2-클로로에틸)카르바메이트, 19부의 N-(4-피페리딘일)-1-(4-티아졸릴메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민테트라히드로브로미드모노히드레이트, 15부의 탄산나트륨, 0.2부의 요오드화가트륨 및 90부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 약 75℃에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다.
추출물을 건조하고 여과, 증발시켜 유산잔유물로 14부의 에틸[2-[4-[[1-(4-리아졸일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]카르바메이트를 얻었다(중간체 133호).
14부의 에틸[2-[4-[[1-(4-티아졸일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]카르바메이트 및 물에서의 히드로브롬산 용액 48%의 300부의 혼합물의 교반하고 30분간 환류시켰다.
반응혼합물을 증발시켰다. 점착성 잔유물을 에탄올과 아세토니트릴의 혼합물에서 교체화하였다. 생성물을 여거하고 건조하여 14부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-(4-티아졸일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민트리히드로브로미드를 얻었다(중간체 134호).
[실시예 XXI]
40부의 에탄올에서의 2부의 테오펜의 용액 1부에 11.3부의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N-[1-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 2부의 파로포름알데히드, 10부의 아세트산칼륨 및 120부의 메탄올을 첨가하였다. 전체를 정상기압과 실온에서 2부의 목탄상 백금촉매 10%로 수소화하였다.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 Hyflo로 에거하고 여과액을 증발시켜서 잔유물로 9.4부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[메틸(페닐메틸) 아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 얻었다(중간체 135호).
9.4부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸[-N-[1-[2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 및 120부의 메탄올의 혼합물을 정상기압과 실온에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매 10%로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여거하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판올에서 염산염으로 전환시켰다. 그 염을 여거하고 건조하여 6.3부(64%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(메틸아미노)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민트리히드로클로라이드 모노히드레이트(융점 : 232.4℃)를 얻었다(중간체 136호).
[실시예 XXII]
1시간 동안에 가스상 옥시란을 6부의 (1-(2-푸란일메틸)-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 및 40부의 메탄올의 혼합물에 버블링시켰다. 교반을 실온에서 3시간 계속하였다. 반응혼합물을 증발시키고 유상 잔유물을 에탄올과 2-프로판올에서(E)-2-부텐디오에이트 염으로 전환시켰다. 그 염을 여거하고 건조하여 6.5부의 4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘에탄올 (E)-2-부텐디오에이트92 : 3) 모노히드레이트(융점 : 183.2℃)를 얻었다(중간체 137호).
동일한 방법으로 또한,
4-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일아미노]-1-피페리딘에탄올(융점 : 138.7℃)을 얻었다(중간체 138호).
[실시예 XXIII]
7.5부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 및 물에서의 히드로브롬산 용액 48% 225부의 혼합물을 교반하고 2일 이상 가열하였다. 냉각 후 침전생성물을 여거하고 건조하여 7.3부(57%)의 4-[[2-[[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]아미노]-1H-벤즈아미다졸-1-일]메틸]페놀트리히드호브로미 모노히드이드레트(융점 : 250℃)를 얻었다(중간체 139호).
[실시예 XXIV]
12부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오페닐0메틸]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-아민과 물에서의 히드로브로모산 용액 48% 150부의 혼합물을 교반하고 80℃에서 48시간 가열하였다.
반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 2-프로판올에서 현탁시켰다. 생성물을 여거하고 건조하여 18.5부(95.7%)의 2-[[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]아미노]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-올 트리히드로브로미드 모노히드레이트(융점 ; +350℃)를 얻었다(중간체 140호).
[실시예 XXV]
5.04부의 아황화탄소, 2.06부의 N,N-메탄레트라일 비스[시클로헥산아민] 및 45부의 테트라히드로푸란의 교반냉각(10℃이하) 혼합물에 테트라히드로푸란에서의 3.7부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민의 용액을 적가하였다. 종료되면, 혼합물을 실온이 되게 하면서 교반을 하룻밤 계속하였다. 반응혼합물을 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄 및 메탄올(98 : 2, 용량으로)의 혼합물을 사용해서 실리카겔 관 크로마투그라피로 정제하였다.
순수부분을 회수하고 용리액을 증발시켜 잔유물을 4부(100%)의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N-[1-(2-이소티오시아네이토에틸)-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 얻었다(중간체 141호).
동일한 방법으로 또한,
1-(2-푸란일메틸)-N-[1-(2-이소티오시아네이토에틸)-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(중간체 142호) ;
잔유물로서, 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-(2-이소티오시아네토에틸)-4-피페리딘일]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(중간체 143호) ;
N-[1-(2-이소티오시네이토에틸)-4-피페리딘일]-3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(중간체 144호) 및
잔류물로서, 3-[(4-클루오로페닐)메틸]-N-[1-(2-이소티오시아네이토에틸)-4-피페리딘일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(중간체 145호)를 제조하였다.
B.최종화합물의 제조
[실시예 XXVI]
제 1 방법
0.14부의 2-클로로피리미딘, 3.7부의 N-[1-(2-아아노에틸)-4-피페리딘일]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민, 1.06부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 135부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 교반하고 70℃에서 하룻밤 가열하였다.
반응혼합물을 물에 주입하고 생성물 4-메틸-2-프로판올으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과하여 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로메탄과 메탄올(96 : 4, 용량으로)의 혼합물을 암모니아로 포화시킨 것을 사용해서 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 회수하여 용리액은 증발시켰다. 잔유물을 아세트니트릴로 결정화하여 1.5부(34%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(2-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민9융점 ; 168.4℃)을 얻었다.(화합물 1호).
제 2 방법
34.5부의 2-클로로피리미딘, 110부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 25부의 탄산수소나트륨 및 1200부의 에탄올의 혼합물을 교반하고 하룻밤 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 Hyflo로 여과하였다. 반응혼합물을 증발시켰다.
잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5, 용량으로)의 혼합물을 암모니아로 포화한 것을 사용하여 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다.
잔유물을 아세토니트릴로 결정화하여 82부(61%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(2-피리미딘일)아미노]-에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(융점 ; 168.4℃)을 얻었다(화합물 1호).
제 1 방법에 기술한 방법에 따라서 당량의 적당한 출발물지를 사용해서 또한 다음의 화합물들을 제조하였다 :
Figure kpo00037
또한 다음의 화합물을 제 1 방법에 기술한 방법에 따라서 제조하였다 ;
3-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 ; 융점 181.8℃ (화합물 23호) ;
2-[[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]아미노]-3-피리딘카르복시아미드 ; 융점 205.4℃ (화합물 24호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(2-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 ; 융점 165.6℃ (화합물 25호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(2-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민 ; 융점 203.1℃ (화합물 26호) ;
3-(2-피리딘일메틸)-N-[1-[2-[(2-피리딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(E)-2-부텐디오에이트(2 : 3) ; 융점 181.2℃ (화합물 27호) ;
3-(2-푸란일메틸)-N-[1-[2-[(2-피리미딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 ; 융점 139.9℃ (화합물 28호) ;
3-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(2-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민(E)-부텐디오에이트(1 : 2); 융점 198.0℃ (화합물 29호) ;
N-[1-3-[(5-클로로-2-피리딘일)아미노]프로필]-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리히드로클로라이드 모노히드레이트 ; 융점 196.5℃ (화합물 30호) ;
6-클로로-N4-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]4,5-피리미딘디아민 ; 융점 216.7℃ (화합물 31호) 및,
8-클로로-N-[-2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-3-프탈라진아민-2-프로판올레이트(1 : 1) ; 융점 139.7℃ (화합물 32호).
[실시예 XXVII]
실시예 XXVI의 제 1 방법에 기술한 방법에 따르고 또 용매로 N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여 또한 다음의 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00038
Figure kpo00039
또한 동일한 방법으로 다음의 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00040
[실시예 XXVIII]
3.7부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 1부의 N,N-디에틸에탄아민 및 45부의 테트라히드로푸란의 혼합물을 -20℃에서 교반하고 이 온도에서 테트라히드로푸란에서의 1.5부의 2,4-디클로로피리미딘의 용액을 적가하였다. 종료되면, 혼합물을 서서히 실온이 되게 하고 교반을 실온에서 하롯밤 계속하였다. 침전물을 여거하고 여과액을 증발시켰다 . 잔유물을 용리액으로 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10)의 혼합물을 사용해서 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판올에서 염산염으로 전환시켰다. 그 염을 여거 건조하여 1.7부의 N-[1-[2-[(2-클로로-4-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민디히드로클로라이드 모노히드레이트(융점 287.4℃)를 얻었다(화합물 60호).
동일한 방법으로 또한,
N-[1-[2-[(2-클로로-6-메틸-4-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 ; 융점 124.4℃(화합물 61호), 및
N-[1-[2-[(4-클로로-6-메틸-2-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 ; 융점 151.9℃ (화합물 62호)를 제조하였다.
[실시예 XXIX]
3.4부의 6-클로로-3-니트로-2-피리딘아민, 7.4부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-I-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 및 10부의 1-메틸-2-피르롤리딘온의 혼합물을 교반하고 또 150℃에서 2시간 가열하였다. 반응혼합물을 냉각하고 암모니아로 포화한 메탄올로 취하였다. 전체를 증발시키고 물을 잔유물에 첨가하였다. 생성물을 4-메틸-2-프로판온으로 세 번 추출하였다. 결합된 추출물을 건조하고 여거하여 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(95 :5, 용량으로)의 혼합물을 사용해서 실리카겔 관 크로마토 그라피로 정제하였다. 순수부분을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 4-메틸-2-펜탄온으로 결정화하여, 5부(50%)의 N6-[2-[4-[[I-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-3-니트로-2,6-피리딘디아민(융점 205.7℃)을 얻었다(화합물 63호).
[실시예 XXX]
1.7부의 2-클로로피리미딘, 9.66부의 2-[[1-(2-아미노에틸)-4-피레리딘일]아미노]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-올트리히드로브로미드, 5부의 탄산수소나트륨 및 80부의 에탄올의 혼합물을 교반하고 하룻밤 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 트리클로로메탄으로 취하였다. 유기상을 수세, 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴과 메탄올의 혼납물로 결정화하여 5.2부(83%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-[[1-[2-(2-피리미딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-올(융점 194.4℃)을 얻었다(화합물 64호).
동일한 방법으로 또한,
1-(페닐메틸)-N-]1-[2-[(2-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 융점 188.3℃ (화합물 65호) ;
1-메틸-N-[1-[-[(2-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민헤미히드레이트 ; 융점 120.9℃ (화합물 66호) ;
1-[(4-메틸페닐)메틸]-N-[1-[2-[(2-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 융점 123.6℃ (화합물 67호) ;
1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-[1-[2-(2-피리미딘일아미노)]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민; 융점 137.8℃ (화합물 68호) ;
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[1-[-[(2-피리미딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민; 융점 160.4℃ (화합물 69호) ;
N-[1-[2-(2-피리미딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민; 융점 208.6℃ (화합물 70호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메톡시-N-[1-[2-(2-피리미딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민; 융점 160.7℃ (화합물 71호) ;
N-[1-[2-(2-피리미딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]-1-(4-티아졸릴메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) ; 융점 173.9℃ (화합물 72호) ;
4-[[2-[[1-[2-(2-피리미딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]아미노]-1H-벤즉이미다졸-1-일]메틸]페놀 ; 융점 230.8℃ (화합물 73호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-메톡시-N-[1-[2-(2-피리미딘일아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 ; 융점 200.1℃ (화합물 74호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-N-[1-[2-(2-피리미딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민; 융점 101.3℃ (화합물 75호) 및
N-(페닐메틸)-N-[1-[2-(2-피리미딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민; 융점 207.1℃ (화합물 76호)를 제조하였다.
[실시예 XXXI]
5.5부의 4-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일아미노]-1-피페리딘에탄올 및 135부의 N,N-디메틸포름아미드를 실온에서 교반하고 0.75부의 수소화나트륨 분산 50%를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후에 2.5부의 2-클로로퀴놀린을 첨가하고 전체를 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고 생성물을 4-메틸-2-프로판온으로 추출하였다.
추출물을 건조하고 여과 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트틸로 결정화하여 4.3부(58%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(2-퀴놀리닐옥시)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 ; 융점 149.9℃를 얻었다(화합물 77호).
동일한 방법으로 또한,
N-[1-[2-[(5-브로모-2-피리딘일)옥시]에틸]-4-피페리딘일]-1-(2-푸란일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 융점 160.5℃(화합물 78호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[[2-(메틸리오)-4-피리미딘일]옥시]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 융점 120.6℃(화합물 79호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(3-메틸-2-퀴녹살린일)옥시]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 융점 168.4℃(화합물 80호) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(2-피리미딘일옥시)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 융점 133.8℃(화합물 81호) ;
N-[1-[2-[(5-브로모-2-피리딘일)옥시]에틸]-4-피페리딘일[-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 융점 161.5℃(화합물 82호) ;
1-(2-푸탄일메틸)-N-[1-[2-(2-피리미딘일옥시)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) ; 융점 190.4℃(화합물 83호) 및
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(2-피리딘일메톡시)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2), 융점 162℃ (화합물 84호)를 제조하였다.
[실시예 XXXII]
2.7부의 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(메틸리오)-4(1H)-피리미딘은 및 3.67부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즉이미다졸-2-아민의 혼합물을 교반하고 140℃에서 4시간 가열하였다. 반응혼합물을 냉각하고 트리클로로메탄으로 취하였다. 용액을 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(96 : 4, 용량으로)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다. 잔유물을 1, 1'-옥시비스에탄에 현탁시켜서 4.5부(76.8%)의 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]아미노]-4(1H)-피리미딘은 모노히드레이트, 융점 150.6-158.7℃를 얻었다(화합물 85호).
또 동일한 방법에 따르고 당량의 적당한 출발물질을 사용해서 또한,
2-[[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]아미노]-6-프로필-4-피리미딘올, 융점 164.8℃ (화합물 86호) ;
2-[[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘올]에틸]아미노]-4(1H)-피리미딘온, 융점 150.4℃ (화합물 87호) ;
2-[[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]아미노]-4-(1H)-퀴나졸린은, 융점 264.2℃ (화합물 88호) ;
2-[[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]아미노]-6-(페닐메틸)-4(1H)-피리미딘은, 융점 134.5℃ (화합물 89호) 및
2-[[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]아미노]-6-메틸-4(1H)-피리미딘은, 융점 143.6℃ (화합물 90호)을 제조하였다.
[실시예 XXXIII]
1.12부의 2-피리미딘티올, 4.6부의 N-[1-(2-클로로에틸)-4-피페리딘일]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민디히드로클로라이드, 4부의 탄산칼륨 및 80부의 2-프로판온의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5, 용량으로)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판온과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물을 결정화하여 1.7부(35.8%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(2-피리미딘일리오)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 융점 146.1-147.7℃를 얻었다(화합물 91호).
동일한 방법으로 또한,
2-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸티오]-4(1H)-퀴나졸린은 모노히드레이트, 융점 133.4℃를 얻었다(화합물 92호).
[실시예 XXXIV]
40부의 에탄올에서의 2-부의 리오펜의 용액 1부에 8부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(3-니트로-2-피리딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 및 200부의 메탄올을 첨가하였다. 전체를 정상기압과 실온에서 2부의 목탄상 백금촉매 5%로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여거하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10, 용량으로)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다.
순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴과 2-프로판올에서 염산염으로 전환시켰다. 그 염을 여거하고 에탄올로 가열하였다. 잠시 교반한 후에 전체를 냄각하였다. 생성물을 여거 건조하여 3.4부의 N2-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2,3-피리딘디아민트리히드로클로라이드(융점 256.5℃)를 얻었다(화합물 93호).
[실시예 XXXV]
3.2부의 N-[1-[2-[(2-클로로-4-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민-디화드로클로나이드, 3부의 산화칼슘 및 120부의 메탄올의 혼합물을 정상기압과 실온에서 2부의 목란상 팔라듐촉매 20% 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여거하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물으로 결정화하였다. 생성물을 여거하고 건조하여 1.1부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(4-피리미딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민헤미드레이트, 융점 133.9℃를 얻었다.(화합물 94호).
동일한 방법으로 또한,
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸-1-프탈라진아민, 융점 178.1℃ (화합물 95호) ;
N4-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-4,5-피리미딘디아민, 융점 207.7℃ (화합물 96호) 및
N-[1-[4-(-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1'-(2-피리딘일)-[1,4'-비피페리딘]-4-아민(E)-2-부텐디오에이트(2 : 3), 모노히드로에이트, 융점 226.1℃ (화합물 97호)를 제조하였다.
[실시예 XXXVI]
6부의 N-[1-[2-[(6-클로로-4-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 2.5부의 메타산화나트륨 용액 30% 및 40부의 메탄올의 혼합물을 교반하여 하룻밤 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시키고 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 4-메틸-2-프로판온으로 추출하였다. 추출물을 견조하여 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10, 용량으로)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다.
순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하여 1.4부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(6-메톡시-4-피리미딘일)]아미노]에틸]-4-피페리디일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 융점 145.8℃ (화합물 98호).
[실시예 XXXVII]
4.5부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(2-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이다졸-2-아민, 15부의 아세트산 무수물 및 140부의 아세트산의 혼합물을 교반하여 하룻밤 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시켰다. 잔유물을 물에서 취하고 전체를 수산화암모늄으로 알칼리화하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출물을 건조하고 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 메틸벤젠과 에탄올(90 : 10, 용량으로)의 혼합물을 사용하여 실리카겔, HPLC로 정제하였다. 두번째 부분(fraction)을 회수하고 용리액은 증발시켰다.
잔유물을 메탄올에서 (E)-2-부텐디오에이트로 전환시켰다. 그 염을 여거하고 건조하여 1.2부(16.5%)의 N-2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-N-(2-피리미딘일)아세트아미드 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2), 융점 191.1℃를 얻었다(화합물 99호).
4.45부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(2-피리미딘일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 1.5부의 N,N-디에틸에탄아민 및 45부의 테트라히드로푸탄의 교반 및 냉각(0-10℃) 혼합물에 45부의 테트라히드로푸란에서의 1.4부의 염화벤조일의 용액을 적가하였다.
종료하면, 교반을 실온에서 하룻밤 계속하였다. 반응혼합물을 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10, 용량으로)의 혼합물을 사용해서 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다. 잔유물을 에탄올에서(E)-2-부텐디오에이트염으로 전환시켰다. 그 염을 여거 건조하여 4.9부의 N-[2-[4-[[(1-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피메리딘일]에틸]-N-(2-피리미딘일)벤즈아미드 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2), (융점 ; 201.8℃)를 얻었다(화합물 100호).
[실시예 IXL]
1.27부의 2-에텐일피라진, 6.48부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 0.3부의 아세트산 및 40부의 메탄올의 혼합물을 교반하여 48시간 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(88 : 12, 용량으로)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고 27부의 메틸벤젠으로 결정하여 2.4부의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N-[1-[2-(2-피라진일)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(융점 : 165.3℃)을 얻었다(화합물 101호).
[실시예 XL]
1부의 3-피리딘메탄아민, 3.9부의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N-[1-(2-이소티오시아네이토에틸)-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 및 45부의 테트라히드로푸란의 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(94 : 6,용량으로)의 혼합물을 사용해서 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다.
순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판온과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물을 결정화하여 3.4부(65.7%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-N'-(3-피리딘일메틸)티오우레아(융점 ; 147.2℃)를 얻었다(화합물 102호).
동일한 방법으로 또한,
N-[2-[4-[[1-[(4-플로오로페닐)메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-N'-(2-피리딘일메틸)티오우레아, 융점 182℃ (화합물 103호) ;
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-N'-(3-피리딘일)티오우레아, 융점 113.5-117.7℃ (화합물 104호) ;
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-N'-(2-피리딘일)티오우레아, 융점 192.6℃ (화합물 105호) ;
N-(4-아미노-3-피리딘일)-N'-[2-[4-[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]티오우레아 (화합물 106호) ;
N-(3-아미노-2-피리딘일)-N'-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]티오우레아 (화합물 107호) ;
N-(4-아미노-3-피리딘일)-N'-[2-[4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]티오우레아 (화합물 108호) ;
N-(4-아미노-3-피리딘일)-N'-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-일]아미노-1-피페리딘일]에틸]티오우레아 (화합물 109호) ;
N-(4-아미노-3-피리딘일)-N'-[2-[4-[[3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]티오우레아 (화합물 110호), 및
N-(4-아미노-3-피리딘일)-N'-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]티오우레아 (화합물 111호)를 제조하였다.
[실시예 XII]
1.7부의 2-퀴놀린카르복시산, 2.02부의 N,N-디에틸에탄아민 및 195부의 디클로로메탄의 교반혼합물에 2.55부의 요오드와 2-클로로-1-메틸피리민디눔을 첨가하였다. 그리고 교반을 실온에서 15분간 계속하였다. 이어서 130부의 디클로로메탄에 4.4부의 4-[1-(4-플루오로-페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일아미노]-1-피페리딘에탄올 및 2.02부의 N,N-디에틸아민을 넣은 혼합물을 첨가하였다. 그리고 전체를 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 수세, 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5, 용량으로)의 혼합물을 사용해서 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다.
잔유물은 2-프로판온에서 (E)-2-부텐디오에이트로 전화시켰다. 그 염을 여거하고 건조하여 0.7부(9.5%)의 [2-[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-페피리딘일]에틸]-2-퀴놀린카르복시레이트 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)(융점 ; 197.8℃)를 얻었다(화합물 112호).
[실시예 XLII]
2.1부의 3-아미노-2-피라진카르복시산, 2.8부의 N,N-디부틸부탄아민 및 195부의 디클로로메탄의 교반혼합물에 3.83부의 요오드화 2-클로로-1-메틸-피리디눔을 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한후에 5.5부의 N--[1-(2-아미노메틸)-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 첨가하고 교반을 1시간 계속하였다. 반응혼합물을 수세하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판에서 교반하였다.
후자를 기울려 따르고 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(96 : 4, 용량으로)의 혼합물을 사용해서 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다. 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄으로 결정화하여 2.8부(38%)의 3-아미노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2-피라진카르복사미드(융점 ; 156.9℃)를 얻었다(화합물 113호) ;
동일한 방법으로 또한,
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2-퀴놀린카르보사미드 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2), 융점 243.6℃ (화합물 114호) ;
2-클로로-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-3-피리딘카르복사미드 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) 헤미히드레이트, 융점 211.7℃ (화합물 115호) 및
6-클로로-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-3-피리딘카르복사미드 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2), 융점 232.7℃ (화합물 116호) 를 제조하였다.
[실시예 XLIII]
2.2부의 3-브로모-1-프로판아민히드로브로미드, 4.1부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-(2-이소티오시아네이로에틸)-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 2.2부의 탄산나트륨 및 135부의 테트라히드로푸란의 혼합물을 실온에서 하롯밤 교반하였다. 반응혼합물을 더욱 교반하고 3시간 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5, 용량으로)의 혼합물을 암모니아로 포화한 것을 용리액으로 사용해서 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다.
순수부분을 회수하고 용리액은 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하여 2.5부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(5, 6-디히드로-4H-1,1-티아진-2-일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노히드레이트, 융점 121.4℃를 얻었다(화합물 117호).

Claims (5)

  1. 일반식(III)의 피페리딘을 불활성용매 중에서 일반식(II)의 화합물로 알킬화하여 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 일체 화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00041
    위의 일반식에서, A는 -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d) 또는 -CH=CH-CH=N- (e)인데, 위 (a)의 기에서 수소원자는 할로, C1-4알킬옥시 또는 하이드록시로 치환될 수 있고, R1은 수소 ; C1-4알킬 ; 페닐치환된 C1-4알킬 ; 치환된 페닐 ; 티에닐 ; 푸라닐 ; C1-4알킬 치환된 푸라닐 ; 피리디닐 ; 피리디닐 ; 티아졸릴 또는 C1-4알킬 치환된 이미다졸릴인데, 상기 치환된 페닐은 할로, 하이드록시, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로 치환된 페닐이고, R2는 수소, C1-4알킬 또는 페닐 치환된 C1-4알킬이고, L은
    Figure kpo00042
    또는 Het-CsH2s-Y-Alk-(g)인데, 상기 Alk는 C1-6알칸디일이고, Y는 O,S 또는 NR3이고, S는 0 또는 1이고, R3은 수소, C1-4알킬, 페닐 치환된 C1-4알킬 페닐카르보닐 또는 C1-4알킬 카르보닐이고, Het는 하나 또는 두개의 질소원자를 함유하는 6원의 복소환인데 벤젠환과 임의로 축합할 수 있고, 한편Het는 할로, 니트로, 아미노, 하이드록시아릴 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬, C1-4알킬티오, 아미노카르보닐 및 2가의 =O로 이루어진 그룹에서 각각 선택한 2이하의 치환기로 치환될 수 있으며, 탄소원자를 통해 CsH2s에 연결되고[단, L이 (g)(식중, Y는 NR3)인 경우 Het는 피리디닐 또는 모노-또는 디(C1-4알킬옥시)피리디닐 이외의 기임] 위 Het의 정의에 있어 아릴은 페닐 또는 할로페닐이고, Q2는 수소이고, Het와 결합되는 Q1은 L-W(II-a)를 형성하며, W는 할로겐원자이거나 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시이고 한편, Q1은 -CsH2s-W'인데, W'는 W와 같고, 단 S가 0이면, W'는 또한 저급알킬옥시 또는 저급알킬티오이고,
    Figure kpo00043
    이거나
    Figure kpo00044
    Q1은 -CsH2s-W'이고, Q2는 HY'-Alk이거나,
    Figure kpo00045
    Q1은 -CsH2s-Y'H이고, Q2는 W-Alk-이거나,
    Figure kpo00046
  2. 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 피페리딘과 불활성용매 중에서 반응시켜, 일반식(I-b-1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화학이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00047
    Het-CsH2s-NH2
    Figure kpo00048
    위의 일반식에서, R1은 할로페닐로 치환된 C1-4알킬이고, S는 0 또는 1이고, Alk는 C1-4알칸디일이고, Het는 피리디닐이다.
  3. 일반식(VIII')의 화합물을 일반식(VII)의 피페리딘과 불활성용매 중에서 반응시켜, 일반식(I-b-1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00049
    위의 일반식에서, R1은 할로페닐로 치환된 C1-4알킬이고, Y'은 NH 또는 0이며, Alk는 C1-4알칸디일이고, Het는 하나 또는 두개의 질소원자를 함유하는 6원의 복소환으로서, 아미노 또는 할로겐원자로 치환될 수 있으며 벤젠환과 축합할 수 있고, 한편 Het는 탄소원자를 통해 CO와 결합한다.
  4. 일반식(III-a)의 피페리딘을 일반식(IX)의 화합물과 불활성용매 중에서 반응시켜, 일반식(I-d)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00050
    위의 일반식에서, R1은 할로페닐로 치환된 C1-4알킬이고, Alk는 C1-4알칸디일이고, Het는 두 개의 질소원자를 함유하는 6원의 복소환인데, 탄소원자를 통해 Alk에 결합하고 있다.
  5. 일반식 (VIII)의 화합물의 OH 작용기를 이탈기로 전환시키고, 일반식 (VII)의 피리미딘과 불활성용매 중에서 반응시켜, 일반식 (I-c)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화합 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00051
    위의 일반식에서, R는 수소 또는 C1-4저급알킬이고, R2는 수소, C1-4저급알킬, 사이클로알킬(C1-4알킬)-CO-또는 Ar2-C1-4알킬이고, Y'는 NH 또는 0이고, Alk는 C1-4알칸디일이고, Het는 하나 또는 두 개의 질소원자를 함유하는 6원의 복소환으로서, 아미노 또는 할로겐원자로 치환될 수 있으며 벤젠환과 축합할 수 있고, 한편 Het는 탄소원자를 통해 CO와 결합하며, A는 -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d) 또는 -CH=CH-CH=N- (e)인데, 위 (a)의 기에서 수소원자는 할로, C1-4알킬옥시 또는 하이드록시로 치환될 수 있고, X'은 0또는 S이다.
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