NO160850B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer. Download PDF

Info

Publication number
NO160850B
NO160850B NO832524A NO832524A NO160850B NO 160850 B NO160850 B NO 160850B NO 832524 A NO832524 A NO 832524A NO 832524 A NO832524 A NO 832524A NO 160850 B NO160850 B NO 160850B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
parts
residue
methyl
amino
Prior art date
Application number
NO832524A
Other languages
English (en)
Other versions
NO832524L (no
NO160850C (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Jozef Francis Hens
Theophilus Theresia Offenwert
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO832524L publication Critical patent/NO832524L/no
Publication of NO160850B publication Critical patent/NO160850B/no
Publication of NO160850C publication Critical patent/NO160850C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

I US-PS 4 219 559 er det beskrevet et antall N-heterocyklyl-4-piperidinaminer med formelen
som angis å være brukbare som antihistaminmidler.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra den kjente teknikk i det vesentlige ved arten av 1-piperidinylsubstituenten og ved det faktum at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke bare er potente histamin-antagonister, men også potente serotoninantagonister.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye N-heterocyklyl-4-piperidinaminer som strukturelt kan beskrives ved formelen
og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav, der:
A er en toverdig rest med formelen
der et hydrogenatom i resten (a) kan være erstattet av halogen, laverealkyloksy eller hydroksy;
R er hydrogen eller laverealkyl;
R<1> er hydrogen, laverealkyl, Ar<1> eller laverealkyl substituert med en Ar^-rest;
R<2> er hydrogen, laverealkyl eller fenyl-laverealkyl;
L er en rest med formelen en rest med formelen eller en rest med formelen
der
s er 0 eller 1;
Alk er laverealkylen;
Alk' er laverealkylen med 1 til 5 karbonatomer;
Y er 0, S, NR<3> eller en direkte binding; der R<3> er hydrogen, laverealkyl, acetyl, benzoyl eller benzyl;
X er 0 eller S;
Z er NH, N(laverealkyl) eller en direkte binding; og
Het er en eventuelt mono- eller disubstituert 6-leddet aromatisk heterocyklisk ring med ett eller to nitrogen og eventuelt kondensert med en eventuell substituert benzenring idet Het er forbundet med CSH2S på et karbonatom og der substituentene uavhengig kan være valgt blant laverealkyl, halogen, amino, laverealkyltio, laverealkyloksy, okso, benzyl, 4-klorbenzyl ,• hydroksy, nitro eller aminokarbonyl; eller
Het kan være en 5,6-dihydro-4H-l,3-tiazin-2-yl-rest;
forutsatt at Het er forskjellig fra pyridyl der L er en rest (g) og d^r Y er NR<3>, der L er en rest (g) og der Y er en direkte binding eller der L er en rest (h) der X er 0 og Z er NH eller en direkte binding;
der Ar<1> er valgt blant fenyl, eventuelt substituert en gang med halogen, hydroksy, laverealkyl eller laverealkyloksy; tienyl; furanyl; laverealkyl substituert furanyl; pyridinyl; pyrazinyl; tiazolyl og imidazolyl, eventuelt substituert med laverealkyl.
Forbindelsene som beskrevet ovenfor fremstilles ved:
a) alkylering av et piperidin med formelen
med et mellomprodukt med formelen i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel der 1) Qi er en rest med formelen -CsH2s-W der W er en avspaltbar gruppe, og der Q2 er en rest med formelen for å oppnå en forbindelse med formelen
eller
2) Qi er en rest med formelen -CSH2S-W og Q2 er en rest med formelen HY'-Alk-, der Y' har den tidligere angitte betydning for Y, forutsatt at Y er forskjellig fra en
direkte binding, for derved å fremstille en forbindelse med formelen
eller
3) Qy er en rest med formelen -<C>sH2s-Y'H og Q2 er en rest med formelen W-Alk-, der W er en avspaltbar gruppe, for således å fremstille en forbindelse med formelen
eller
b) omsetning av et mellomprodukt med formelen
der Z' er NH eller N(laverealkyl), med et piperidin med formelen
der X' ér 0 eller S,
i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel for således å fremstille en forbindelse med formelen
eller
i å omsette et mellomprodukt med formelen
med et piperidin med formelen i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, hvis ønskelig, etter omdanning av 0H-funksjonene i (VIII) til en egnet avspaltbar gruppe, for således å fremstille en forbindelse med formelen
eller
I å omsette et piperidin med formelen
med et reagens med formelen i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for således å fremstille en forbindelse med formelen
og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til en terapeutisk aktiv ikke-toksisk syreaddisjonsaltform ved behandling med en egnet syre eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali.
Som benyttet i den ovenfor angitte definisjon betyr uttrykket "halogen" fluor, klor, brom og jod; uttrykket "laverealkyl" er ment å omfatte rette og forgrende mettede hydrokarboner med fra 1-6 karbonatomer, slik som feks. metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metyl-propyl, butyl, pentyl, heksyl, o.l.; "alkyl" er ment å omfatte laverealkylrester som angitt ovenfor og disses høyere homologer med fra 7-10 karbonatomer; uttrykket "cykloalkyl" betyr cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloyheksyl; og "laverealkandiyl" er ment å omfatte bivalente rette eller forgrende alkandiylrester med fra 1- 6 karbonatomer.
; Forbindelsene med formel (I) der Het er en heterocykél som er substituert med en hydroksyrest kan i strukturen inneholde et keto-enol-system eller et vinylog-system derav og som et resultat kan disse forbindelser være tilstede i ketoformen så vel som i enolformen.
Alkyleringsreaksjonene gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som,f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen o.l.; en laverealkanol som f.eks. metanol, etanol, 1-butanol o.l.; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon o.l.; og en eter som 1,4-dioksan, 1,l'-oksybisetan, tetrahydrofuran o.l.; N,N-diformamid (DMF); N,N-dimetylacetamid (DMA); nitrobenzen; l-metyl-2-pyrrolidinon o.l. Tilsetningen av en egnet base slik som f.eks. et alkalimetallkarbonat eller hydrogen-karbonat, natriumhydrid eller en organisk base slik som f.eks. N,N-dietyletanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin kan skje for å fange opp syren som frigjøres under reak-sjonen. Under enkelte betingelser er tilsetning av et jodsalt, fortrinnsvis alkalimetalljodidet, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Egnede reaksjonsinerte organiske oppløsningsmidler som fordelaktig kan benyttes omfatter laverealkanoler,
f.eks. metanol, etanol, 2-propanol o.l.; halogenerte hydrokarboner slik som f.eks. diklormetan og triklormetan; etere slik som f.eks. tetrahydrofuran, 2,2'oksybispropan o.l. og blandinger derav.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente prosedyrer for funksjonell gruppetransformering. Enkelte eksempler skal angis nedenfor.
Forbindelsene med formel (I) med en nitrosubsti-tuent kan omdannes til de tilsvarende aminer ved omrøring og, hvis ønskelig, oppvarming av utgangsnitroforbindelsene i et hydrogenholdig medium i nærvær av en egnet mengde av en egnet katalysator slik som f.eks. platina-på-trekull, palladium-på-trekull, Raney-nikkel og lignende katalysatorer. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. alkoholer, som metanol, etanol o.l.
Halogenatomer på arylgruppen kan erstattes av hydrogen ved å følge kjente hydrogenolyseprosedyrer, f.eks. ved omrøring og, hvis ønskelig, oppvarming av utgangsforbin-delsene i e.t egnet oppløsningsmiddel under hydrogenatmosfære i nærvær av en egnet katalysator som palladium-på-trekull o.l. Halogenatomene kan også erstattes av en laverealkoksy-eller en laverealkyltiosubstituent ved omsetning av utgangs-halogenforbindelsen med en passende alkohol eler tioalkohol, eller fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalimetallsalt eller en egnet alkohol eller tioalkohol i et egnet oppløs-ningsmiddel .
Forbindelsene med formel (I) der L er en rest (g) der Y er NH kan omdannes til en forbindelse med formel (I) der L er en rest (g) der Y er N-CO(laverealkyl) eller N—CO(Ar<2>) ved omsetning av utgangsaminet med en egnet karboksylsyre eller et derivat derav, slik som f.eks. et syrehalogenid, et syreanhydrid o.l.
Ved alle de foregående og i de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til de metoder som er kjent i denne teknikk.
Forbindelser med formel (I) har basiske egenskaper og som et resultat derav kan de omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer slik som f.eks. uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre o.l., og svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l.; eller organiske syrer som f.eks. eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, propan-dion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseformen ved behandling med alkali.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer ved de foregående fremstillinger er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til de kjente metoder for fremstilling av disse eller tilsvarende forbindelser mens enkelte mellomprodukter er nye. Et antall slike fremstillingsmetoder skal beskrives i større detalj nedenfor.
Mellomproduktene med formel (III-a) kan hensiktsmessig fremstilles ved å gå ut fra et tioureaderivat med formelen
der P er en egnet beskyttende gruppe slik som f.eks. lavere-alkyloksykarbonyl, Ar<2->CH2-0-CO-, Ar<2->CH2- o.l., ved en cyklodesulfureringsreaksjon som følger den samme prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) ut fra (X), og med etterfølgende eliminering av den beskyttende gruppe P i det således oppnådde mellomprodukt med formelen
Eliminering av den beskyttende gruppe P i (XII) kan generelt gjennomføres ved å følge kjente prosedyrer slik som f.eks. hydrolyse i alkalisk eller surt vandig medium.
Forbindelsene med formel (I) der A er en rest med formelen -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- eller CH=CH-CH=N-, N er bundet til karbonatomet i 4-stilling i imidazolringen, A representeres ved A' og mellomproduktene ved formelen
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, der L' er en rest med formelen -Alk'-CN, -Alk-Y'H,
eller -Alk-Y-C(=X)-Z'H er brukbare som antiallergiske midler.
De brukbare antihistaminegenskaper for forbindelsene med formel (I) vises ved de følgende prøver.
Forbindelse 48/80, en blanding av oligomerer oppnådd ved kondensering av 4-metoksy-N-metylbenzenetanamin og formaldehyd er beskrevet som et potent histaminfrigjørende middel ("Int. Arch. Allergy", 13, 336 (1958)). Beskyttelsen fra forbindelse 48/80-indusert letal sirkulatorisk kollaps synes å være en enkel måte å bedømme kvantitativt anti-histaminvirkningen for prøveforbindelsene. Hannrotter av Wistar-innavlet stamme med en vekt på 240-260 g ble benyttet for forsøket. Etter fasting over nat ble rottene overført til kondisjonerte laboratorier (temperatur = 21 ± 1°C, relativ fuktighet = 65 ± 5%) .
Rottene ble behandlet subkutant eller oralt med en prøveforbindelse eller med oppløsningsmidlet (0,9% NaCl-oppløsning). 1 time etter behandling ble det intravenøst inngitt forbindelse 48/80, nydestillert i vann, i en doseringsmengde på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kroppsvekt). I kontrollforsøk der 250 oppløsningsbehandlede dyr ble injisert med standarddosen av forbindelse 48/80, overlevet ikke mer enn 2,8% av dyrene etter 4 timer. Overlevelse etter 4 timer er derfor ansett å være et sikkert kriterium på en beskyttende virkning av medikamentinngivelsen.
ÉD5Q-verdiene for forbindelsene med formel (I) er angitt i den første kolonnen i tabell 1. EDsg-verdiene er verdiene i mg/kg kroppsvekt ved hvilken den prøvede forbin-deise beskyttet 50% av de prøvede dyr mot letalitet indusert av forbindelse 48/80.
Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav er også potente serotoninantagonister.
Potensen for de angjeldende forbindelser som serotoninantagonister påvises klart ved de resultater som oppnås i de følgende prøver hvori den antagonistiske virkning for angjeldende forbindelse på virkningen av serotonin under-søkes.
Antagonistisk aktivitet på virkningen av serotonin ved mave s å rp røven
A. Lesjoner indusert ved forbindelse 48/ 80;
Forbindelse 48/80 (en blanding av oligomerer oppnådd ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetanamin og formaldehyd) er en potent frigiver av vasoaktive aminer fra endogene kilder slik som f.eks. histamin og serotonin. Rotter injisert med forbindelse 48/80 viser konsistente forandringer av blodstrømmen i forskjellige vaskulærkar: cyanose i ørene og ekstremitetene er prominent innen 5 minutter etter injisering av forbindelsen; rottene dør av sjokk innen 30 minutter. Sjokket, fulgt av død, kan unngås hvis rottene forbehandles med en klassisk H 1-antagonist.
Imidlertid blir den stimulerende virkning på mavesekresjon ikke undertrykket slik at rotter som behandles med forbindelse 48/80 og beskyttes fra sjokk med en H 1-antagonist kan vise alle tegn på intens mavekjertelaktivitet: autopsi viser utvidede maver med abnormt innhold og grove røde flekker over hele mucosa, tilsvarende områder av disintegrerte kjertler. Et antall kjente serotoninantagonister slik som f.eks. metysergid, cyproheptadin; cinanserin, mianserin, pipamperon, spiperon, pizotifen og metergolin, forhindrer helt cyanosen i ørene og ekstremitetene så vel som lesjoner i glandulærområdene i maven og den abnorme mave-distensjon.
B. Metode:
Hannrotter av Wistar-innavl med en kroppsvekt på 220-250 g ble fastet over natt, vann var tilgjengelig ad libitum. Parøveforbindelsene ble inngitt oralt som en opp-løsning eller som en suspensjon i vandig medium. En kontroll-rotte og en "blank" rotte fikk prøveforbindelsen. 1 time senere ble 5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinylmetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-metanol inngitt subkutant til alle rotter i en dose på 2,5 mg/kg. 2 timer etter oral eller subkutan inngivelse av prøveforbindelsen ble forbindelsen 48/80 (nyoppløst i vann og i en konsentrasjon av 0,25 mg/ml) injisert intravenøst til alle rotter (dosering: 1 mg/kg) bortsett fra til den "blanke" rotte. 4 timer etter den intravenøse injisering av forbindelse 48/80 ble rottene avlivet og mavene fjernet. Deretter ble mavene undersøkt med henblikk på forandringer og innhold (blod, fluid, mat) og grundig skyllet. De makroskopiske lesjoner ble bedømt fra 0 til +++, idet 0 tilsvarte totalt fravær av synlige lesjoner og den høyeste bedømmelse tilsvarte rødaktige grove flekker som dekke mer enn halvparten av grandulærområdet.
Den andre kolonne i tabell 1 viser for et antall forbindelser ifølge formel (I) doseringene i mg/kg kroppsvekt ved hvilken distensjonen av maven så vel som lesjonene i glandulærområdet i maven helt er fraværende i 50% av de prøvede rotter (ED50-verdien).
Kolonnene i tabell 1 som er angitt som "N" viser fraværet eller nærværet av N i den aromatiske ring og posi-sjonen for N i ringen.
I tabell 1 betyr "b" forgrenede hydrokarbonrester.
Forbindelsene som er oppført i tabell 1 skal kun være illustrerende og eksemplifisere de brukbare farmakolo-giske virkninger for alle forbindelser innen rammen for formel (I).
I lys av antihistaminegenskapene og de serotoninantagonistiske egenskaper er forbindelsene med formel (I), mellomproduktene med formel (XVIII) og deres syreaddisjonssalter meget brukbare ved behandling av allergiske sykdommer slik som f.eks. allergisk rhinitt, allergiske konjuktivitet-er, kronisk urticaria/ allergisk astma o.l.
I lys av de brukbare antihistaminegenskaper og serotoninantagonistiske egenskaper kan de angjeldende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytsiske former for inngivelsesformål. For å fremstille de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen blir en effektiv mengde av den angjeldende forbindelse, i base- eller syreaddisjons-saltform, som aktiv bestanddel kombinert i grundig blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha et vidt antall former avhengig av den ønskede form for pre-paratet.
Egnede doser inngitt daglig til subjektene som ovenfor varierer fra 0,1 - 100 mg og fortrinnsvis fra 1 - 50 mg. i
De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen uten på noen måte å begrense denne.
Hvis ikke annet er sagt, er alle deler vektdeler.
Eksempler
A. Fremstilling av mellomprodukter:
Fremstilling av N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid, N-[l-(3-aminopropyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat, l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[(fenylmetyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin og N-[1-(2-kloretyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-amin-dihydroklorid er beskrevet i US-PS 4.219.559.
Eksempel I
a) En blanding av 15,7 deler l-klor-2-nitrobenzen, 9,7 deler 2-f uranmetanamin., 8,4 deler natriumhydrogenkarbo-nat og 45 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natt ved ca. 120°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstrakten ble tørket, filtret og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble triturert i petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 15 deler N-(2-nitrofenyl)-2-furanme-tanamin, sm.p. 85,6° (mellomprodukt 1).
b) En blanding av 40 deler 5-metyl-2-furanmetan-amin, 46 deler l-klor-2-nitrobenzen og 210 deler N,N-dietyl-etanamin ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 dager. Reaks jonsblandingen ble fordampet, vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved filtrering over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. Filtratet ble fordampet og man oppnådde 62 deler eller 89% 5-metyl-N-(2-nitrofenyl)-2-furanmetanamin som en rest (mellomprodukt 2) .
c) En blanding av 50 deler 2-klor-3-nitropyridin, 32,5 deler 2-pyridinmetanamin, 53 deler natriumkarbonat og 675 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt i 1 time ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert over "Hyflo". Filtratet ble helt på 1.000 deler vann og det hele ble omrørt over natt ved romtemperatur. Produktet ble filtrert av og man oppnådde 56,4 deler N-(3-nitro-2-pyridinyl)-2-pyridin-, metanamin, sm.p. 113,6°C (mellomprodukt 3).
Ved å følge prosedyren som beskrevet under c) ovenfor ble det også fremstilt
N-[(4-fluorfenyl)metyl]-4-nitro-3-pyrimidinamin-l-oksyd
(mellomprodukt 4),
2-nitro-N-(2-tienylmetyl)benzenamin (mellomprodukt 5), N-(2-nitrofenyl)-3-furanmetanamin (mellomprodukt 6) og 4-fluor-N-(5-metoksy-2-nitrofenyl)benzenmetanamin (mellomprodukt 7) .
Eksempel II
En blanding av 62 deler 5-metyl-N-(2-nitrofenyl)-2-furanmetanamin, 2 deler av en oppløsning av tiofen i 4%-ig metanol og 400 deler metanol, mettet med ammoniakk, ble hydrogenert under vanlig trykk og ved romtemperatur med 4 deler 10%-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert fra og filtratet fordampet og man oppnådde 50,5 deler eller 95% N^-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-1,2-benzendiamin som en rest (mellomprodukt 8).
På samme måte ble det også fremstilt: N^-[(4-fluorfenyl)metyl]-3,4-pyridindiamin, sm.p. 163,7°C (mellomprodukt 9), N -[(4-fluorfenyl)metyl]-3,4-pyridindiamin-monohydroklorid, sm.p. 208,9°C (mellomprodukt 10),
N<2->(2-pyridinylmetyl)-2,3-pyridindiamin, sm.p. 134,9°C (mellomprodukt 11)
N-(3-furanylmetyl)-l,2-benzendiamin som en rest (mellomprodukt 12) ,
N<1->(2-tienylmetyl)-1,2-benzendiamin som en rest (mellomprodukt 13) ,
N -(2-furanylmetyl)-2,3-pyridindiamin som en rest (mellomprodukt 14) ,
N-(2-furanylmetyl)-1,2-benzendiamin som en rest (mellomprodukt 15) og
N -[(4-fluorfenyl)metyl]-4-metoksy-l,2-benzendiamin som en rest (mellomprodukt 16).
Eksempel III
Til en omrørt og til 0°C avkjølt oppløsning av 8,7 deler N-[(4-fluorfenyl)metyl]-4-nitro-3-pyridinamin-l-oksyd og 150 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 10,2 deler fosfortriklorid i 75 deler triklormetan. Etter ferdig tilsetning ble blandingen tillat å anta romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i 1 time under tilbake-løpstemperatiir. Reaks jonsblandingen ble avkjølt og oppløs-ningsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i triklormetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 9 deler N-[(4-fluorfenyl)metyl]-4-nitro-3-pyridinamin-monohydroklorid (mellomprodukt 17).
Eksempel IV
En blanding av 3 deler 2,3-pyridindiamin og 4 deler 1-(klormetyl)-4-fluorbenzen ble omrørt over natt ved 120°C. Triklormetan og en fortynnet ammoniumhydroksydoppløsning ble tilsatt og produktet ekstrahert. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av en 90:10 volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. Den andre fraksjonen ble samlet og elueringsmidlet fordampet, hvorved man oppnådde 1,8 deler N -[(4-fluorfenyl)metyl]-2,3-pyridindiamin som en rest (mellomprodukt 18) .
Eksempel V
En blanding av 54 deler etyl-4-isotiocyanat-l-piperidinkarboksylat, 48 deler N o-(2-furanylmetyl)-2,3-pyridindiamin og 450 deler tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 76 deler eller 7% etyl-4-[[[2-[(2-furanylmetyl)-amino]-3-pyridinyl]aminotioksometyl]amino]-1-piperidinkarbok-sylat, sm.p. 132,7°C (mellomprodukt 19).
På tilsvarende måte fremstilles også: etyl-4-[[[2-[(2-furanylmetyl)amino]fenyl]aminotioksometyl]-amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 20), etyl-4-[[[3-[[(4-fiuorfenyl)metyl]amino]-2-pyridinyl]amino-tioksometyl] amino ]-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 21, etyl-4-[[[4-[[(4-fluorfenyl)metyl]amino]-3-pyridinyl]-amino-tioksometyl]amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 166°C (mellomprodukt 22), etyl-4-[[[3-[[(4-fluorfenyl)metyl]amino]-4-pyridinyl]-amino-tioksometyl]amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 23) , etyl-4-[[[2-[(2-pyridinyImetyl)amino]-3-pyridinyl]amino-tioksometyl] amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 24) , etyl-4-[[[2-[(2-tienylmetyl)amino]fenyl]aminotioksometyl]-amino]-1-piperidinkarboksylat]som en rest (mellomprodukt 25), etyl-4-[[[2-[(3-furanylmetyl)amino]fenyl]aminotioksometyl]-amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 26), etyl-4-[[[2-[[(5-metyl-2-furanyl)metyl]amino]fenyl]amino-tioksometyl] amino] -1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 27) , etyl-4-[[[2-[[(4-metoksyfenyl)metyl]amino]fenyl]amin6tiokso-metyl]amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 28) og etyl-4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-6-metoksy-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 29).
Eksempel VI
En blanding av 42,5 deler etyl-4-[(fenylmetyl)-amino]-1-piperidinkarboksylat, 30 deler l-isotiocyanat-2-nitrobenzen og 270 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 3
timer ved romtemperatur. 2,2'-oksybispropan ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt over natt. Det utfelte produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde 48,5 deler eller ! 68,5% etyl-4-[[[(2-nitrofenyl)-amino]tioksometyl](fenylmetyl)-amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 140°C (mellomprodukt 30).
Eksempel VII
En blanding av 48,5 deler etyl-4-[[[(2-nitrofenyl)-amino]tioksometyl](fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat ' og 600 deler metanol, mettet med ammoniakk, ble :hydrogenert ved vanlig trykk og 30°C med 15 deler 10%-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av over "Hyflo" og filtratet ble fordampet og man oppnådde 47 deler eller 100% etyl-4-[[[(2-aminofenyl)amino]tioksometyl](fenylmetyl)amino]-1- piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 31).
Eksempel VIII
En blanding av 74 deler etyl-4-[[[2-[(2-furanyl-metyl) amino]-3-pyridinyl]aminotioksometyl]amino]-1-piperidin-karboksylat, 96 deler kvikksølv-(II)-oksyd, 0,1 del svovel og 800 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 52,5 deler eller 79% etyl-4-[[3-(2-fura-nylmetyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidin-karboksylat, sm.p. 149,2°C (mellomprodukt 32).
Ved å følge den samme ringslutningsprosedyre ble det også fremstilt: etyl-4-[[1-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 135,8°C (mellomprodukt 33), etyl-4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2- yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 212,5°C (mellomprodukt 34) , etyl-4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]1-piperidinkarboksylat-dihydroklorid-monohydrat (mellomprodukt 35), etyl-4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-y1]amino]-1-piperidinkarboksylat-dihydroklorid-monohydrat, sm.p. 168,6°C (mellomprodukt 36), etyl-4-[[3-(2-pyridinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 141,3°C (mellomprodukt 37) , etyl-4-[[1-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 142,7°C (mellomprodukt 38), etyl-4-[[1-(3-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 150,7°C (mellomprodukt 39), etyl-4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-l-piperidinkarboksylat-hemihydrat, sm.p. 150,1°C (mellomprodukt 40),
etyl-4-[[l-[(4-metoksyl-(4-metoksyfenyl)metyl]-lH-benzimida-zol-2-yl amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 157,1°C (mellomprodukt 41) og
etyl-4-[(lH-benzimidazol-2-yl)(fenylmetyl)amino]-1-piperidin-karboksylat (mellomprodukt 42).
Eksempel IX
En blanding av 15,03 deler etyl-4- (5-fluor-lH-benz-imidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat, 9 deler l-(klor-metyl)-4-fluorbenzen, 5,3 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 117 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet over en helg ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt på vann. Produktet ble ekstrahert to ganger med metylbenzen. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 13,4 deler eller 62,1% etyl-4-[[5(6)-fluor-1-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 182,5°C (mellomprodukt 43) .
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[[1-t(2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 161,5°C (mellomprodukt 44), etyl-4-[[1-(3-pyridinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 191,4°C (mellomprodukt 45), etyl-4-[[1-(2-pyrazinylmetyl)^lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1- piperidinkarboksylat-dihydrobromid-monohydrat, sm.p. 178,5 - 179,3°C (mellomprodukt 46), etyl-4-[[1-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, sm.p. 156,2°C (mellomprodukt 47), etyl-4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl-amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 48) og etyl-4-[[l-[(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyl]-lH-benzimidazol-2- yl]amino]-1-piperidinkarboksylat-dihydroklorid, sm.p. 233,7°C (mellomprodukt 49).
Eksempel X
En blanding av 50 deler etyl-4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-y1]amino]-1-piperidinkarboksylåt, 50 deler kaliumhydroksyd, 400 deler 2-propanol og 20 dråper vann omrøres og kokes under tilbakeløp i ca. 5 timer. Reaksjonsblandingen fordampes og vann tilsettes til resten. Produktet ble ekstrahert to ganger med 4-metyl-2-pentanon. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble omrørt i l,l'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 34 deler eller 85% 3-(2-furanylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, sm.p. 159,0°C (mellomprodukt 50).
Ved å følge den samme prosedyre ble det også fremstilt: 1-(2-fyranylmety1)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 211,0°C (mellomprodukt 51), N- (4-piperidinyl)-1-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin, (mellomprodukt 52),
1-(3-furanylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, (mellomprodukt 53),
1-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimida-zol-2-amin som en rest (mellomprodukt 54),
1- [(4-metoksyfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2- amin, sm.p. 178,1°C (mellomprodukt 55),
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-5-metoksy-N-(4-piperidinyl)-lH-benz-imidazol-2-amin (mellomprodukt 56),
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-mety1-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimida-2ol-2-amin-dihydro-monohydrat, sm.p. 222,2°C (mellomprodukt 57), l-[(4-fluorfenyl)metyl]-6-metoksy-N-(4-piperidinyl)-lH-benz-imidazol-2-amin (mellomprodukt 58) og
N-(fenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, (mellomprodukt 59).
Eksempel XI
En blanding av 30 deler etyl-4-[[1-[(2-piperidinyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat og 300 deler av en 48%-ig hydrobromsyreoppløsning i vann ble om-rørt og oppvarmet i 3 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten omkrystallisert fra metanol og man oppnådde 41 deler eller 93,2% N-(4-piperidinyl)-1-[(2-pyridinyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-trihydrobromid, sm.p. 295,9°C (mellomprodukt 60).
På samme måte ble det også fremstilt: N-(4-piperidinyl)-1-(3-pyridinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin-trihydrobromid, sm.p. 260°C (mellomprodukt 61), N-(4-piperidinyl)-1-(2-pyrazinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin-trihydrobromid (mellomprodukt 62),
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin-dihydrobromid, sm.p. +300,6°C (mellomprodukt 63) ,
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-imidazo[4,5-c ]-pyridin-2-amin-dihydrobromid, sm.p. 279,4°C (mellomprodukt 64), N-(4-piperidinyl)-3-(2-pyridinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin-trihydrobromid, sm.p. 265,5°C (mellomprodukt 65),
3-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-c]-pyridin-2-amin-dihydrobromid-monohydrat, sm.p. 291,6°C (mellomprodukt 66),
N-(4-piperidinyl)-1-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin-dihydrpbromid-monohydrat, sm.p. 223,5°C (mellomprodukt 67) og 1-[(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin-trihydrobromid, sm.p. 272,1°C (mellomprodukt 68) .
Eksempel XII
Til 2 deler av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol ble det tilsatt 15 deler etyl-4-okso-l-piperi-dinkarboksylat, 25 deler 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-(4-piperidi-nyl) -lH-benzimidazol-2-amin og 2-0 deler metanol. Det hele ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 5 deler 5%-ig platina-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol og 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 13,6 deler etyl-4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimida-zol-2-yl-amino][1,4'-bipiperidin]-1'-karboksylat-dihydro-klorid-monohydrat, sm.p. 260°C (mellomprodukt 69).
En blanding av 25 deler 1-(fenylmetyl)-3-piperidi-non-hydroklorid, 55 deler 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid, 1 del av en 4%-ig oppløsning av tiofen i etanol, 50 deler kaliumacetat og 500 deler 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 15°C med 5 deler av en 10%-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i vann og det hele ble gjort alkalisk med hatriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert to ganger fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 9,75 deler 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1'-(fenylmetyl)-[1,3'-bipiperidin]-4-yl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 174,6°C (mellomprodukt 70).
Eksempel XIII
En blanding av 21 deler etyl-4-[1-(4-fluorfenyl-. metyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino][1,4'-bipiperidin]-1'-karboksylat og 450 deler 48% hydrobromsyré ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Fra resten ble den frie base satt fri på vanlig måte med natriumhydroksyd i vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet, og man opp nådde 8 deler eller 50% N-[l-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimida-zol-2-yl][1,4'-bipiperidin]-4-amin som en rest (mellomprodukt 71) .
Eksempel XIV
i En blanding av 11,3 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[11 -(fenylmetyl)-[1,31-bipiperidin]-4-yl]-lH-benzimidazol-2-amin og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk
og ved romtemperatur med 2 deler 10%-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble suspendert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble
filtrert av og tørket og man oppnådde 8,5 deler eller 91,5% N-([1,3'-bipiperidin]-4-yl)-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benz-imidazol-2-amin (mellomprodukt 72).
Eksempel XV
En blanding av 2,7 deler 2-kloracetonitril, 19,5 deler N- (4-piperidinyl)-1-(3-pyridinylmetyl)-lH-benzimida-zol-2-amin-trihydrobromid, 13 deler natriumkarbonat og 135 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet i 3 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 6 deler eller 50% 4-[[1-(3-pyridinylmetyl)-lH-benz-imidazol-2-yl]amino]-l-piperidinacetonitril-hemihydrat, sm.p. 204,5°C (mellomprodukt 73). På samme måte fremstilles også: (cis+trans)-4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-3-metyl-l-piperidinacetonitril, sm.p. 150,1°C (mellomprodukt 100).
Eksempel XVI
Til en omrørt blanding av 3,14 deler 3-furankar-boksylsyre, 6 deler N,N-dietyletanamin og 390 deler diklormetan ble det tilsatt 7,2 deler 2-klor-l-metyl-pyridinium-jodid. Etter omrøring i 10 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt 7 deler 4-[(lH-benzimidazol-2-yl)amino]-l-piperi-dinacetonitril og det hele ble omrørt 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 7 deler eller 74% 4-[[1-(3-furanylkarbonyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperi-dinacetonitril (mellomprodukt 101).
Eksempel XVII
En blanding av 17 deler 4-[[3-(2-pyridinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril og 400 deler metanol, mettet med ammoniakk, ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 3 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble i fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 15 deler eller 90% N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-(2-pyridinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, sm.p. 151,1°C (mellomprodukt 102).
)
>
På samme måte fremstilles også
(cis+trans)-N-[1-(2-aminoetyl)-3-metyl-4-piperidinyl]-l- [ (4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-min, sm.p. 132,2°C, sm.p. 132,2°C (mellomprodukt 128).
Eksempel XVIII
Til 180 deler tetrahydrofuran tilsettes forsiktig 2,4 deler litiumaluminiumhydrid under en nitrogenatmosfære. Deretter tilsettes dråpevis en oppløsning av 7 deler 4-[[l-(3-furanylkarbonyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidin-acetonitril i tetrahydrofuran hvorved temperaturen steg til 50°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt i et isbad og dekomponert ved suksessiv tilsetning av 3 deler vann, 9 deler av en 15%-ig natriumhydroksydoppløs-ning og 9 deler vann. Det hele ble filtrert over "Hyflo"
og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved filter-ing over silikabel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 80:20, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 3,6 deler eller 69,5% N-[1-(2-amino-etyl ) -4-piperidinyl ]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 99,8°C (mellomprodukt 129).
i Eksempel XIX
En blanding av 9,25 deler l-klor-2-propanon, 48,6 deler 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid, 32 deler natriumkarbonat og 135 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet over natt ved
) 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnådde 15 deler eller 39,5% 1-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-i 2-propanon (mellomprodukt 130).
En blanding av 5,7 deler 1-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]2-propanon, 2,1 deler hydroksylaminhydroklorid, 20 deler pyridin, 10 deler etanol og 12,5 deler vann ble omrørt i 3 timer ved 6 5°C. Reaks jonsblandingen ble helt på vann og det hele ble gjort alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,5 deler eller 95% 1-[4-[[1-[ (4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-y1]amino]-1-piperidinyl]-2-propanon-oksim, sm.p. 202°C (mellomprodukt 131).
En blanding av 4 deler 1-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-propanon-oksim og 120 deler metanol, mettet med ammoniakk, ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, og man oppnådde 1,3 deler eller 34% N-[l-(2-aminopropyl)-4-piperi-dinyl ]-l-[ (4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 178,3°C (mellomprodukt 132).
Eksempel XX
En blanding av 5,4 deler etyl-2-kloretyl)karbamat, 19 deler N-(4-piperidinyl)-1-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimida-zol-2-amin-trihydrobromid-monohydrat, 15 deler natriumkarbonat, 0,2 deler natriumjodid og 90 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natt ved ca. 75°C. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 14 deler [2-[4-[[1-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidi-nyl] etyl] karbamat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 133).
En blanding av 14 deler etyl-[2-[4-[[1- (4-tiazolyl-metyl) -lH-benzimidazol-2-y1]amino]-1-piperidinyl]etyl]karbamat og 300 deler av en 48%-ig hydrobromsyreoppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Den klebrige rest ble fast i en blanding av etanol og acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 14 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin-tri-hydrobromid (mellomprodukt 134).
Eksempel XXI
Til 1 del av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol ble det tilsatt 11,3 deler 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-[l-[2-[(fenylmetyl)amino etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimida-zol-2-amin, 2 deler paraformaldehyd, 10 deler kaliumacetat og 120 deler metanol. Det hele ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10%-ig platina-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av over "Hyflo" og filtratet ble fordampet hvorved man oppnådde 9,4 deler 1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-N-[1-[2-[metyl(fenylmetyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin som en rest (mellomprodukt 135).
En blanding av 9,4 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-(metyl(fenylmetyl)amino etyl]-4-piperidinyl]-lH-benz-imidazol-2-amin og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10%-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,3 deler eller 64% 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-(metyl-amino)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin-trihydro-klorid-monohydrat, sm.p. 232,4°C (mellomprodukt 136).
Eksempel XXII
1 løpet av 1 time ble gassformig oksiran boblet gjennom en omrørt blanding av 6 deler 1-(2-furanylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 40 deler metanol. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og den oljeaktige rest omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i etanol og 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,5 deler 4-[[1-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidin-etanol-(E)-2-butendioat (2:3)-monohydrat, sm.p. 183,2°C
. (mellomprodukt 137).
På tilsvarende måte fremstilles også: 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperi-dinetanol, sm.p. 138,7°C (mellomprodukt 138).
Eksempel XXIII
En blanding av 7,5 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-metoksyfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 225 deler av en 48%-ig hydrobromsyreoppløsning i vann ble omrørt og oppvarmet i løpet av helgen. Etter av-kjøling ble det utfelte produkt filtrert av og tørket og man oppnådde 7,3 deler eller 57% 4-[[2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piper-idinyl ]amino]-lH-benzimidazol-l-y1]metyl]fenol-trihydrobromid-monohydrat, sm.p. >250°C (mellomprodukt 139).
Eksempel XXIV •
En blanding av 12 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperi-dinyl ]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-5-metoksy-lH-benzimidazol-2-amin og 150 deler av en 48%-ig hydrobromsyreoppløsning i vann ble omrørt og oppvarmet i 48 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten suspendert i 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 18,5 deler eller 95,7% 2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]amino]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-5-ol-trihydrobromid-monohydrat, sm.p. +250°C (mellomprodukt 140).
Eksempel XXV
Til en omrørt og til under 10°C avkjølt blanding av 5,04 deler karbondisulfid, 2,06 deler N,N'-metantetraylbis-Icykloheksanamin] og 45 deler tetrahydrofuran ble det dråpe-; vis tilsatt en oppløsning av 3,7 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin i tetrahydrofuran. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt mens blandingen ble tillatt å nå romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved I kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet hvorved man oppnådde 4 deler eller 100% 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-[l-(2-isotiocyanatoetyl)-4-piperidi-5nyl]-lH-benzimidazol-2-amin som en rest (mellomprodukt 141).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1-(2-furanylmetyl)-N-[1-(2-isotiocyanatoetyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin (mellomprodukt 142), l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-(2-isotiocyanatetyl)-4-piperi-dinyl] -lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin som en rest (mellomprodukt 143) , N-[1-(2-isotiocyanatoetyl)-4-piperidinyl]-3-(2-pyridinyl-metyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin (mellomprodukt 144) og 3-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-(2-isotiocyanatoetyl)-4-piperi-dinyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin som en rest (mellomprodukt 145) .
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel XXVI
Metode 1
En blanding av 1,14 deler 2-klorpyrimidin, 3,7 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-{4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin, 1,06 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kalsiumjodid og 135 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 96:4, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 1,5 deler eller 34% 1- [(4-f luorfenyl) metyl] -N-[ l-[ 2-[ (2-pyrimidinyl) amino] - etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 168,4°C (forbindelse 1).
Metode 2
En blanding av 34,5 deler 2-klorpyrimidin, 110 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[ (4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 25 deler natriumhydrogenkarbo-nat og 1200 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert over "Hyflo". Filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved HPLC over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 82 deler eller 61% 1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-N-[1-[2-[(2-pyrimidinyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-1H-benziraidazol-2-amin, sm.p. 168,4°C (forbindelse 1).
De følgende forbindelser ble også fremstilt ved
å følge den prosedyre som er beskrevet i den første metode: 3- [(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[(2-pyridinyl)amino]etyl]-4- piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, sm.p. 181,8 C (forbindelse 23),
2-[[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]amino]-3-pyridinkarboksamid, sm.p. 205,4°C (forbindelse 24), l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[(2-pyrimidinyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, sm.p. 165,6°C (forbindelse 25),
1- [(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-(2-pyrimidinylamino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin, sm.p. 203,1°C (forbindelse 26),
3- (2-pyridinylmetyl)-N-[l-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amino-(E)-2-butendioat (2:3), sm.p. 181,2°C (forbindelse 27), 3-(2-furanylmetyl)-N-[1-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-4-piperi-dinyl] -3H-imidazo [ 4 , 5-b ]pyridin-2-amin , sm.<p>. 139,9°C (forbindelse 28) ,
3- [(4-fluorfeny1)metyl]-N-[l-[2-[(2-pyrimidinyl)amino]etyl]-4- piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-(E)-2-butendioat (1:2), sm.p. 198,0°C (forbindelse 29), N-[1-[3-[(5-klor-2-pyridinyl)amino]propyl]-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat, sm.p. 196,5°C (forbindelse 30), 6-klor-N<4->[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2- yl]amino]-1-piperidinyl]etyl -4,5-pyrimidindiamin, sm.p. 216,7°C (forbindelse 31) og
8-klor-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-3-ftalazinamin-2-propanolat (1:1), sm.p. 139,7°C (forbindelse 32).
Eksempel XXVII
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i metode 1 i eksempel XXVI og ved å bruke N,N-dimetylacetamid som oppløsningsmiddel ble det også fremstilt
Eksempel XXVIII
En blanding av 3,7 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin, 1 del N,N-dietyletanamin og 4 5 deler tetrahydrofuran ble om-rørt ved -20°C og det ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,5 deler 2,4-diklorpyrimidin i tetrahydrofuran ved denne temperatur. Etter ferdig tilsetning ble blandingen tillatt langsomt å nå romtemperatur og omrøringen ble fortsatt over natt ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved hjelp av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtert av og tørket og man oppnådde 1,7 deler N-[1-[2-[(2-klor-4-pyrimidinyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-dihydroklorid-monohydrat, sm.p. 287,4°C (forbindelse 60).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[1-[2-[(2-klor-6-metyl-4-pyrimidinyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 124,4°C (forbindelse 61) og
N-[1-[2-[(4-klor-6-metyl-2-pyrimidiny1)amino]etyl]-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 151,9°C (forbindelse 62.
Eksempel XXIX
En blanding av 3,4 deler 6-klor-3-nitro-2-pyridinamin, 7,4 delér N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 10 deler 1-metyl-2-pyrro-lidinon ble omrørt og oppvarmet i 2 timer ved 150°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tatt opp i metanol mettet med ammoniakk. Det hele ble fordampet og vann ble tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 4-metyl-2-pentanon. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnådde 5 deler eller 50% N<6->[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-3-nitro-2,6-pyridindiamin, sm.p. 205,7°C (forbindelse 63).
Eksempel XXX
En blanding av 1,7 deler 2-klorpyrimidin, 9,66 deler 2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]amino]-1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-5-ol-trihydrobromid, 5 deler natrium-hydrogenkarbonat og 80 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble tatt opp i triklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og metanol hvorved man oppnådde 5,2 deler eller 83% l-[(4-fluorfenyl)metyl]~ 2-t[1-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-4-piperidinyl]amino]-1H-ibenzimidazol-5-ol, sm.p. 194,4°C (forbindelse 64).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1-(fenylmetyl)-N-[1-[2-[(2-pyrimidinyl)amino]etyl]-4-piperi-dinyl ]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 188,3°C (forbindelse 65). 1-mety1-N-[1-[2-[(2-pyrimidinyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-;lH-benzimidazol-2-amin-hemihydrat, sm.p. 120,9°C (forbindelse 66) , l-[(4-metylfenyl)metyl]-N-[l-[2-[(2-pyrimidinyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 123,6°C, (forbindelse 67) ,
)1-[(4-klorfenyl)metyl[-N-[1-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 137,8°C (forbindelse 68) ,
1-[(4-metoksyfenyl)metyl]-N-[1-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 160,4°C (for-5 bindelse 69),
N-[1-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimida-zol-2-amin, sm.p. 208,6°C (forbindelse 70), 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-5-metoksy-N-[1-[2-(2-pyrimidinyl-amino)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 160,7°C (forbindelse 71), N-[1-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-4-piperidinyl]1-(4-tiazolyl-metyl) -lH-benzimidazol-2-amin- (E) -2-butendioat (1:2), sm.p. 173,9°C (forbindelse 72),
4-[[2-[[l-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-4-piperidinyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]fenol, sm.p. 230,8°C (forbindelse 73) ,
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-6-metoksy-N-[1-[2-(2-pyrimidinyl-amino) etyl ]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 200,1°C (forbindelse 74),
1- [(4-fluorfenyl)metyl]-N-metyl-N-[l-[2-(2-pyrimidinylamino)-etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 101,3°C (forbindelse 75) og
N-fenylmetyl)-N-[1-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-4-piperidi-nyl ]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 207,1°C (forbindelse 76).
Eksempel XXXI
5,5 deler 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2- ylamino]-l-piperidinetanol og 135 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur og 0,75 deler av en 50%-ig natri-umhydriddispersjon ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble 2,5 deler 2-klorkinolin tilsatt og det ; hele ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 4,3 deler eller 58% l-[(4-fluorfenyl)-metyl]-N-[l-,[2-(2-kinolinyloksy)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 149,9°C (forbindelse 77).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[1-[2-[(5-brom-2-pyridinyl)oksy]etyl]-4-piperidinyl]-1-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 160,5°C (for-; bindelse 78),
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-[[2-(metyltio)-4-pyrimidinyl]-oksy]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 120,6°C
(forbindelse 79) , l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-[(3-metyl-2-kinoksalinyl)-oksy]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 168,4°C (forbindelse 80),
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-(2-pyrimidinyloksy)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 133,8°C (forbindelse 81) ,
N-[1-12-[(5-brom-2-pyridinyl)oksy]etyl]-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 161,5°C (forbindelse 82),
1-(2-furanylmetyl)-N-[1-[2-(2-pyrimidinyloksy)etyl]-4-piperi-dinyl ] -lH-benzimidazol-2-amin- (E) -2-butendioat (1:2), sm.p. 190,4°C (forbindelse 82) og
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-(2-pyridinylmetoksy)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin-(E)-2-butendioat (1:2), sm.p. 190,4°C (forbindelse 83) og
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-(2-pyridinylmetoksy)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin-(E)-2-butendioat (1:2), sm.p. 162°C (forbindelse 84).
Eksempel XXXII
En blanding av 2,7 deler 5-[ (4-klorfenyl)metyl]-2-(metyltio)-4(1H)-pyrimidinon og 3,67 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin ble omrørt og oppvarmet i 4 timer til 140°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tatt opp i triklormetan. Oppløs-ningen ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 96:4, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble suspendert i 1,1<1->oksybisetan og man oppnådde
4,5 deler eller 76,8% 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-[[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperi-dinyl]etyl]amino]-4(1H)-pyrimidinon-monohydrat, sm.p. 150,6 - 158,7°C (forbindelse 85).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangssstoffer ble det også fremstilt1: 2-[[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]amino]-6-propy1-4-pyrimidinol, sm.p. 164,8°C (forbindelse 86),
2-t[2-[[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]amino]-4(1H)-pyrimidinon, sm.p. 150,4°C (forbindelse 87),
2-t[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]amino]-4(1H)-kinazolinon, sm.p. 264,2°C (forbindelse 88),
2-[[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-l-piperidinyl]etyl]amino]-6-(fenylmetyl)-4(1H)-pyri-midinon, sm.p. 134,5°C (forbindelse 89) og
2-[[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]amino]-6-metyl-4(1H)-pyrimidinon, sm.p. 143,6°C (forbindelse 90).
Eksempel XXXIII
En blanding av 1,12 deler 2-pyrimidintiol, 4,6 3 deler N-[1-(2-kloretyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin-dihydroklorid, 4 deler kaliumkarbo-nat og 80 deler 2-propanon ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtert og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over 5 silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan og man oppnådde 1,7 deler eller 35,8% l-[(4-fluor-0 fenyl)metyl]-N-[1-[2-(2-pyrimidinyltio)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 146,1 - 147,7°C (forbindelse 91) .
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-[2-(4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-ylJ-g amino]-1-piperidinyl]etyltio]-4(1H)-kinazolinon-monohydrat, sm.p. 133,4°C (forbindelse 92).
Eksempel XXXIV
Til 1 del av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol ble det tilsatt 8 deler 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-[(3-nitro-2-pyridiny1)amino]ety1]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin og 200 deler metanol. Det hele ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 5%-ig platina-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i acetonitril og 2-propanol. Saltet ble filtrert av og oppvarmet i etanol. Etter omrøring en stund ble det hele avkjølt. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,4 deler N<2->12-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-pyridindiamin-trihydroklorid, sm.p. 256,5°C (forbindelse 93).
Eksempel XXXV
En blanding av 3,2 deler N-[1-[2-[(2-klor-4-pyrimidinyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-amin-dihydroklorid, 3 deler kalsiumoksyd og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 20%-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert åv og tørket og man oppnådde 1,1 deler 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-(4-pyrimidinylamino)-etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin-hemihydrat, sm.p. 133,9°C (forbindelse 94).
På tilsvarende mpte ble det også fremstilt; N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-l-ftalazinamin, sm.p. 178,1°C (forbind-
else 95) ,
N<4->[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]-4,5-pyrimidindiamin, sm.p. 207,7°C (forbindelse 96) og
N-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-1'-(2-pyridinyl)- 1,4'-bipiperidin -4-amin-(E)-2-butendioat (2:3)-monohydrat, sm.p. 226,1°C (forbindelse 97).
Eksempel XXXVI
En blanding av 6 deler N-[1-[2-[(6-klor-4-pyrimidinyl)]amino]etyl]-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-amin, 2,5 deler av en 30%-ig natriummetoksyd-oppløsning og 40 deler metanol ble omrørt og kokt under til-bakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann ble tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 1,4 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-[(6-metoksy-4-pyrimidinyl]amino]-etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 145,8°C (forbindelse 98).
Eksempel XXXVII
En blanding av 4,5 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-1-[2-[(2-pyrimidinyl)amino]ety1]-4-piperidinyl]-lH-benzimida-zol-2-amin, 15 deler eddiksyreanhydrid og 140 deler eddiksyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann og det hele ' ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved HPLC over silikagel ved bruk av en blanding av metylbenzen og etanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. Den andre fraksjonen ble i samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til
(E)-2-butendioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,2 deler eller 16,5% N-[2-[4-[[l-
[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]1-piperidi-nyl ] etyl ]-N- (2-pyrimidinyl) acetamid- (E) -2-butendioat (1:2) , sm.p. 191,1°C (forbindelse 99).
Eksempel XXXVIII
Til en omrørt og til 0 - 10°C avkjølt blanding av 4,45 deler 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-[(2-pyrimidinyl)-amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 1,5 deler N,N-dietyletanamin og 45 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,4 deler benzoylklorid i 45 deler tetrahydrofuran. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,9 deler N-[2-[4-[[1-fluorfenyl)metylJ-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]-N-(2-pyrimidinyl)benzamid-(E)-2-butendioat (1:2), sm.p. 201,8°C (forbindelse 100).
Eksempel IXL
En blanding av 1,27 deler 2-etenylpyrazin, 6,48 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimi-dazol-2-amin, 0,3 deler eddiksyre og 40 deler metanol ble om-rørt og kokt under tilbakeløp i 48 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 88:12 som elueringsmiddel. De i rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble vasket med 2,2<1->oksybispropan og krystallisert fra 27 deler metylbenzen hvorved man oppnådde 2,4 deler l-(4-fluorfenylmetyl)-N-[1-[2-(2-pyrazinyl)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, sm.p. 165,3°C (forbindelse 101).
Eksempel XL
En blanding av 1 del 3-pyridinmetanamin, 3,9 deler 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-[1-(2-isotiocyanatoetyl)-4-piperidi-nyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 4 5 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 94:6 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan og man oppnådde 3,4 deler eller 65,7% N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidiny1]etyl]-N'-(3-pyridinylmetyl)tiourea, sm.p. 147,2°C (forbindelse 102).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-12-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)tiourea, sm.p.
182°C (forbindelse 103),
N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]-N'-(3-pyridinyl)tiourea, sm.p. 113,5 - 117,7°C (forbindelse 104), N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]-N'-(2-pyridinyl)tiourea, sm.p. 192,6°C (forbindelse 105)«
Eksempel XLI
Til en omrørt blanding av 1,7 deler 2-kinolinkar-boksylsyre, 2,02 deler N,N-dietyletanamin og 195 deler diklormetan ble det tilsatt 2,55 deler 2-klor-l-metylpyrimidinium-jodid og omrøringen ble fortsatt i 15 minutter ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt en blanding av 4,4 deler 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperi-dinetanol og 2,02 deler N,N-dietyletanamin i 130 deler diklormetan og det hele ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaks jonsblandingen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde o,7 deler eller 9,5% [ 2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1- piperidinyl]etyl]-2-kinolinkarboksylat-(E)-2-butendioat (1:2), sm.p. 197,8°C (forbindelse 112).
Eksempel XLII
Til en omrørt blanding av 2,1 deler 3-amino-2-pyrazinkarboksylsyre, 2,8 deler N,N-dibutylbutanamin og 195 deler diklormetan ble det tilsatt 3,83 deler 2-klor-l-metyl-pyridiniumjodid. Etter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt 5,5 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperi-dinyl ]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin og om-røringen ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble
vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Den sistnevnte ble dekantert
av og resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 96:4 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 1,1'-oksybisetan og man oppnådde 2,8 deler (38%) 3-amino-N-[2-[4-[[1 -[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimi-dazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-2-pyrazinkarboksamid, sm.p. 156,9°C (forbindelse 113).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-t[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl]-2-kinolinkarboksamid-(E)-2-butendioat (1:2), sm.p. 243,6°C (forbindelse 114), 2- klor-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-3-pyridinkarboksamid-(E)-2-butendioat-(1:2) hemihydrat, sm.p. 211,7°C (forbindelse 115) og
6-klor-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-3-pyridinkarboksamid-(E)-2-butendioat (1:2), sm.p. 232,7°C (forbindelse 116).
Eksempel XLIII
En blanding av 2,2 deler 3-brom-l-propanamin-hydrobromid, 4,1 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-(2-isotio-cyanatoetyl) -4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 2,2 deler natriumkarbonat og 135 deler tetrahydrofuran ble om-rørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonriekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 2,5 deler 1—[4— , fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[(5,6-dihydro-4H-l,3-tiazin-2-yl)-amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin-monohydrat, sm.p. 121,4°C (forbindelse 117).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(bicykliske heterocykly1)-4-piperidinaminer med formelen
    eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, der: A er en toverdig rest med formelen
    der et hydrogenatom i resten (a) kan være erstattet av halogen, laverealkyloksy eller hydroksy; R er hydrogen eller laverealkyl; R<1> er hydrogen, laverealkyl, Ar<1> eller laverealkyl substituert med en Ar-^-rest; R<2> er hydrogen, laverealkyl eller fenyl-laverealkyl; L er en rest med formelen
    en rest med formelen eller en rest med formelen
    der s er 0 eller 1; Alk er laverealkylen; Alk' er laverealkylen med 1 til 5 karbonatomer; Y er 0, S, NR<3> eller en direkte binding; der R<3> er hydrogen, laverealkyl, acetyl, benzoyl eller benzyl; X er 0 eller S; Z er NH, N(laverealkyl) eller en direkte binding;
    og Het er en eventuelt mono- eller disubstituert 6-leddet aromatisk heterocyklisk ring med ett eller to nitrogen og eventuelt kondensert med en eventuell substituert benzenring idet Het er forbundet med CsH2s på et karbonatom og der substituentene uavhengig kan være valgt blant laverealkyl, halogen, amino, laverealkyltio, laverealkyloksy, okso, benzyl, 4-klorbenzyl, hydroksy, nitro eller aminokarbonyl; eller Het kan være en 5,6-dihydro-4H-l,3-tiazin-2-yl-rest;
    forutsatt at Het er forskjellig fra pyridyl der L er en rest (g) og der Y er NR<3>, der L er en rest (g) og der Y er en direkte binding eller der L er en rest (h) der X er 0 og Z er NH eller en direkte binding; der Ar<1> er valgt blant fenyl, eventuelt substituert en gang med halogen, hydroksy, laverealkyl eller laverealkyloksy; tienyl; furanyl; laverealkyl substituert furanyl; pyridinyl; pyrazinyl; tiazolyl og imidazolyl, eventuelt substituert med laverealkyl, karakterisert ved: a) alkylering av et piperidin med formelen
    med et mellomprodukt med formelen
    i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel der 1) Qi er en rest med formelen -CsH2s-W der W er en avspaltbar gruppe, og der Q2 er en rest med formelen for å oppnå en forbindelse med formelen
    eller 2) Q.2 er en rest med formelen -CsH2s-W' og Q2 er en rest med formelen HY'-Alk-, der Y' har den tidligere angitte betydning for Y, forutsatt at Y er forskjellig fra en direkte binding, for derved å fremstille en forbindelse med formelen
    eller 3) Qi er en rest med formelen -CSH2S-Y'H og Q2 er en rest med formelen W-Alk-, der W er en avspaltbar gruppe, for således å fremstille en forbindelse med formelen
    eller b) omsetning av et mellomprodukt med formelen
    der Z' er NH eller N(laverealkyl), med et piperidin med formelen
    der X' er 0 eller S,
    i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel for således å fremstille en forbindelse med formelen
    eller c) å omsette et mellomprodukt med formelen med et piperidin med formelen
    i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, hvis ønskelig, etter omdanning av OH-funksjonene i (VIII) til en egnet avspaltbar gruppe, for således å fremstille en forbindelse med formelen
    eller d) å omsette et piperidin med formelen med et reagens med formelen
    i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for således å fremstille en forbindelse med formelen
    og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til en terapeutisk aktiv ikke-toksisk syreaddisjonsaltform ved behandling med en egnet syre eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali.
NO832524A 1982-07-12 1983-07-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer. NO160850C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39762682A 1982-07-12 1982-07-12
US06/487,774 US4556660A (en) 1982-07-12 1983-04-22 N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832524L NO832524L (no) 1984-01-13
NO160850B true NO160850B (no) 1989-02-27
NO160850C NO160850C (no) 1989-06-07

Family

ID=27015931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832524A NO160850C (no) 1982-07-12 1983-07-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4556660A (no)
EP (1) EP0099139B1 (no)
KR (1) KR870001510B1 (no)
AU (1) AU563363B2 (no)
BG (1) BG40655A3 (no)
CA (1) CA1266267A (no)
DE (1) DE3369784D1 (no)
DK (1) DK318583A (no)
ES (1) ES8602768A1 (no)
FI (1) FI78480C (no)
GR (1) GR81366B (no)
HU (1) HU203550B (no)
IE (1) IE56077B1 (no)
IL (1) IL69198A (no)
MA (1) MA19845A1 (no)
NO (1) NO160850C (no)
NZ (1) NZ204759A (no)
PH (1) PH22009A (no)
PT (1) PT77012B (no)
RO (1) RO87533A (no)
SU (1) SU1297728A3 (no)
ZW (1) ZW15583A1 (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4806649A (en) * 1983-08-22 1989-02-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3- (pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4839374A (en) * 1984-01-09 1989-06-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US5151424A (en) * 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5272150A (en) * 1989-04-07 1993-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxyalkylfuranyl derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
IT1229231B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Aminoimidazopiridine farmacologicamente attive
JP3023794B2 (ja) * 1989-05-17 2000-03-21 日本バイエルアグロケム株式会社 殺虫性ニトロ置換ヘテロ環式化合物
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
DE4037426A1 (de) * 1990-11-24 1992-05-27 Kali Chemie Pharma Gmbh Piperidinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PT650476E (pt) * 1993-04-07 2002-11-29 Otsuka Pharma Co Ltd Agente vasodilatador periferico que contem derivados n-acilados de 4-amino-piperidina como ingredientes activos
JPH10504808A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗物質
US5965582A (en) * 1994-08-03 1999-10-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
AU774829B2 (en) * 1999-06-28 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
EP1418175A1 (en) * 1999-06-28 2004-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
SK19122001A3 (sk) * 1999-06-28 2003-01-09 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
WO2003004487A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1894239A (zh) 2003-12-18 2007-01-10 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶－氨基－苯并咪唑类衍生物
DE602004031555D1 (de) 2003-12-18 2011-04-07 Little Island Co Cork 5- oder 6-substituierte benzimidazolderivate als inhibitoren der replikation des respiratory syncytial virus
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
EP1912941B1 (en) 2005-07-21 2012-11-14 AstraZeneca AB Piperidine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR71865B (no) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines

Also Published As

Publication number Publication date
FI832521A0 (fi) 1983-07-11
RO87533A (ro) 1985-10-31
IL69198A (en) 1987-01-30
HU203550B (en) 1991-08-28
FI78480C (fi) 1989-08-10
NO832524L (no) 1984-01-13
AU1672883A (en) 1985-01-17
PT77012A (en) 1983-08-01
PH22009A (en) 1988-05-02
CA1266267A (en) 1990-02-27
KR870001510B1 (ko) 1987-08-20
DK318583D0 (da) 1983-07-11
ES524029A0 (es) 1985-11-16
BG40655A3 (en) 1987-01-15
KR840005446A (ko) 1984-11-12
GR81366B (no) 1984-12-11
NO160850C (no) 1989-06-07
IL69198A0 (en) 1983-11-30
AU563363B2 (en) 1987-07-09
SU1297728A3 (ru) 1987-03-15
MA19845A1 (fr) 1984-04-01
US4556660A (en) 1985-12-03
ES8602768A1 (es) 1985-11-16
EP0099139B1 (en) 1987-02-11
ZW15583A1 (en) 1984-01-30
DK318583A (da) 1984-01-13
FI78480B (fi) 1989-04-28
RO87533B (ro) 1985-10-01
IE56077B1 (en) 1991-04-10
PT77012B (en) 1986-02-26
FI832521L (fi) 1984-01-13
DE3369784D1 (en) 1987-03-19
IE831613L (en) 1984-01-12
NZ204759A (en) 1985-12-13
EP0099139A3 (en) 1984-02-22
EP0099139A2 (en) 1984-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer.
NO160849B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivte 4-((bicykliske heterocyklyl)-metyl-og-hetero)-piperidiner.
US4695575A (en) 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
EP0145037B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
SU1581221A3 (ru) Способ получени (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров
EP0151824B1 (en) N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
CA1257258A (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
NO321599B1 (no) Respiratorisk syncytialvirusreplikasjonsinhibitorer
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
NO170485B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-substituerte benzimidazolderivater
NO167979B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridiner
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
EP0393738B1 (en) Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5360807A (en) Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
US5151424A (en) Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
USRE33833E (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4820822A (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4760074A (en) Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PL147092B1 (en) Process for preparing novel n-/bicycloheterocyclo/-4-piperidinamines
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
CZ16485A3 (cs) Způsob přípravy 4-/(bicyklyl heterocyklyl) methyl a hetero/-piperidinů