FI78480C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(bicyklis heterocyklyl)-4-piperidinaminderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(bicyklis heterocyklyl)-4-piperidinaminderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI78480C
FI78480C FI832521A FI832521A FI78480C FI 78480 C FI78480 C FI 78480C FI 832521 A FI832521 A FI 832521A FI 832521 A FI832521 A FI 832521A FI 78480 C FI78480 C FI 78480C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
parts
compound
het
radical
Prior art date
Application number
FI832521A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI832521A0 (fi
FI78480B (fi
FI832521L (fi
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Offenwert Theophilus There Van
Josef Francis Hens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI832521A0 publication Critical patent/FI832521A0/fi
Publication of FI832521L publication Critical patent/FI832521L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78480B publication Critical patent/FI78480B/fi
Publication of FI78480C publication Critical patent/FI78480C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 78430
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(bisyk-linen heterosyklyyli)-4-piperidiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten N-(bi- syklinen heterosyklyyli)-4-piperidiiniamiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen ja stereokemiallisesti iosmeeristen muotojen valmistamiseksi,
10 R
"O-soöo 15 jossa kaavassa A on bivalenttinen radikaali, jonka kaava on -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), 20 -CH=CH-N-=CH- (d), tai -CH=CH-CH=N- (e), jolloin radikaalissa (a) yksi vetyatomi voi olla korvattu halogeenilla, alemmalla alkoksilla tai hydroksilla, R on vety tai alempi alkyyli, 25 R^· on vety, alempi alkyyli, Ar^ tai alempi alkyyli, joka on substituoitu Ar'^-radikaalilla, R on vety, alempi alkyyli tai fenyyli-alempi-alkyyli, ja L on radikaali, jonka kaava on 30
Het-csH2S-\y <*>-
Het-C H, -Y-Alk- (g), tai
5 m S
35 x
Het-C H0 -Z-C-Y-Alk- (h)
S 2 S
2 78480 joissa kaavoissa s on 0 tai 1,
Alk on alempi alkaanidiyyli, 3 . 3 Y on O, S, NR tai suora sidos, jolloin R on vety, alempi 5 alkyyli, asetyyli, bentsoyyli tai bentsyyli, X on O tai S, Z on NH, N(alempi alkyyli) tai suora sidos, ja Het on pyridinyyli-, pyridinyylioksidi-, kinolinyyli-, py-rimidinyyli-, kinatsolinyyli-, pyridatsinyyli-, kinoksali-10 nyyli, pyratsinyyli- tai ftalatsinyyliradikaali joka on liittynyt ryhmään CgH2s hiiliatomin välityksellä ja joka voi olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkyylillä, halogeenilla, aminolla, alemmalla alkyylitiolla, alemmalla alkoksilla, oksolla, bentsyylillä, 4-klooribentsyylillä, 15 hydroksilla, nitrolla ja/tai aminokarbonyylillä, tai Het on 5,6-dihydro-4H-l,3-tiatsin-2-yyliradikaali, sillä edellytyksellä, että Het on muu kuin pyridinyyli, kun L on ra- 3 dikaali (g), jossa Y on NR , tai kun L on radikaali (h), jossa X on O ja Z on NH tai suora sidos, 20 ja Ar^ onfenyyli, joka voi olla monosubstituoitu halogeenilla, hydroksilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla tai Ar"*" on tienyyli, furanyyli, alemmalla alkyylillä substituoitu furanyyli, pyridinyyli, pyratsinyyli, tiatsolyyli tai imidatsolyyli, joka voi olla substituoitu 25 alemmalla alkyylillä.
US-patentista 4 219 559 tunnetaan N-heterosyklyyli- 4-piperidiiniamiinijohdannaisia, joiden kaava on ‘"Öli1'·\ r in-q ^ ja jotka ovat käyttökelpoisia antihistamiinisina aineina. 35 Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat olennaisesti tunnetuista yhdisteistä 1-piperidyylisubstituentin luon- 3 78480 teen suhteen ja siinä, että kaavan I mukaiset yhdisteet eivät ole vain histamiiniantagonisteja vaan myös seroto-niiniantagonisteja.
Edellä käytetty termi "halogeeni" tarkoittaa fluo-5 ria, klooria, bromia tai jodia. Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta, tyydyttynyttä hiilivetyradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, 1-metyylietyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, propyyliä, 2-metyylipropyyliä, butyyliä, pentyyliä, hek-10 syyliä, jne. Termi "alempi alkaanidiyyli" tarkoittaa biva-lenttista suoraketjuista tai haarautunutta alkaanidiyyli-radikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa L on radikaali (g) tai (h).
15 Erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa L
on radikaali (g) tai (h) ja jossa Het on muu kuin mahdollisesti substituoitu pyridinyyliradikaali.
Edullisimpia yhdisteitä ovat l-/.74-fluorifenyyli)-metyyli7-N-/T-/_7-£j(2-pyrimidinyyli) amino/etyyli7-4-pipe-20 ridinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereokemial-lisesti isomeerisiä muotoja voidaan valmistaa siten, että 25 a) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on R1 30 alkyloidaan yhdisteellä, jonka kaava on
Het-Q1 (II) 35 4 78480 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin 1) Q2 on vety ja Q1 yhdessä ryhmän Het kanssa muodostaa radikaalin, jonka kaava on L-W (II-a), jossa W on sopiva reaktiviinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni, esim.
5 kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, esim. me-tyylisulfonyylioksi- tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksiryh-mä; tai 2) on radikaali, jonka kaava on -CSH2S“W'· jossa W tarkoittaa samaa kuin W ja kun s on o, W' voi lisäksi 10 olla alempi alkoksi-, tai alempi alkyylitioryhmä, ja Q2 on radikaali, jonka kaava on „ O' jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
Het-CH-N\ /~^\ n 20 νΟΟΟ-Ογ-- \ / II j|^ /A U-a-1) ; tai 3) Q. on radikaali, jonka kaava on -C H„ -W', ia
1 s 2s J
25 Q2 on radikaali, jonka kaava on ΗΥ'-Alk-, jossa Y' tarkoittaa samaa kuin Y, sillä edellytyksellä, että Y on muu kuin suora sidos, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R R1
Het-c H0 -Y'-Alk-N ,T ox . .
30 s 2s V_/ __l|^ (I-a-2); tai 4) on radikaali, jonka kaava on ~csH2s~W'' 3a ^2 35 on radikaali, jonka kaava on HZ'-C(X)-Y-Alk-, jossa Z' tar- 5 78480 koittaa samaa kuin Z, sillä edellytyksellä, että Z on muu kuin suora sidos, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R r1 5 X j· ^t-csK2s-z·-ί-Υ-Alk-n^y |||P» (I-a-3); tai 5) Q·^ on radikaali, jonka kaava on “csR2s-YH ja Qj 10 on radikaali, jonka kaava on W-Alk, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on A i‘ 1C Het-C H0 -Y' -Alk-N >-N -ζ Y Λ 15 s 2s \_/ _[I A (I-a-2)? tai 6) on radikaali» jonka kaava on -Cgl^g-Z-C (X)-Y'H ja Q2 on radikaali, jonka kaava on W-Alk, jolloin saadaan 20 yhdiste, jonka kaava on R i γ /-X ?
Het-CsH2s-Z-^.-Alk-^,2lQQA u...4)f tai b) yhdiste, jonka kaava on
Het-C H, -ΖΉ (IV) s 2 s 30 s saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on -<* / 35 X-C=N—Alk-N /^2\ VA (V) 6 78430 sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R R1 5 -
Het-CsH2s'Z''CTAlk'v_/ / (I-b-1), tai c) yhdiste, jonka kaava on 10
Het-C H, -N=C=X (VI) saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen, kanssa jonka kaava on 15 R R2 HY1 Alk-N^_(VII) 20 sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on ; rA i
Het-CsH2s-NH'C-Y'-Alk-N >-? if Υλ (I-b-2) ; \-/ 2 N-—\ S tai K ------ d) yhdiste, jonka kaava on
30 X
Het-C H„ -C-OH (VIII)
S 2. S
saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 7 78480 λ t
HY' -Alk-N V N
r21_Joa <vii) sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, mahdollisesti sen jälkeen, kun kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä oleva OH-ryhraä on muutettu sopivaksi poistuvaksi ryh-10 mäksi, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R 1 x r/\ ?
Het-C H- -C-Y1 -Alk-N )— N
15 825 v7 i2| J(I-c) ϊ tai e) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on o κϋΟ saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, jonka kaava on 25
Het-alempi-alkaanidiyyli-H (IX) sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 30 R l n<
Het-Alk-N V- N-r^ V—/ a2 IL—1/ (I_d>; tai 35 8 78480 f) yhdiste, jonka kaava on r\ s Vs L_N / N-C-NIr A (X) 5 W p ^ syklodesulfuroidaan sopivalla alkyylihalogenidilla, metal-lioksidilla tai metallisuolalla reaktion suhteen inertissä 10 liuottimessa; ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla, tai saatu happoadditiosuo-la muutetaan vapaaksi emäkseksi emäksellä, ja/tai kaavan 15 (I) mukainen yhdiste jaetaan stereokemiallisiksi isomee- reikseen.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaiset alkylointireaktiot suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, me-20 tyylibentseenissä, tai dimetyylibentseenissä, alemmassa al-kanolissa, esim. metanolissa, etanolissa tai 1-butanolissa, ketonissa, esim. 2-propanonissa, tai 4-metyyli-2-pentanonis-sa, eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanis-sa, tai tetrahdyrofuraanissa, N,N-dimetyyliformamidissa 25 (DMF), N,N-dimetyyliasetamidissa (DMA), nitrobentseenissä tai l-metyyli-2-pyrrolidinonissa. Sopivaa emästä, kuten esim. alkalimetallikarbonaattia tai vetykarbonaattia, nat-riumhydroksidiä, tai orgaanista emästä, esim. N,N-dietyyli-etanamiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiini, voi-30 daan lisätä reaktion aikana vaputuneen hapon sitomiseksi. Joissakin tapauksissa on sopivaa lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkalimetallijodidia. Jonkinverran korotettu lämpötila voi lisätä reaktionopeutta.
Kaavan(I) mukaisia yhdisteitä (I-b-1), joissa L on 35 radikaali, jonka kaava on (h), jossa Z on Z' ja Y on NH, 9 78480 voidaan valmistaa menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti antamalla isosyanaatin tai isotiosyanaatin, jonka kaava on (V), reagoida kaavan (IV) reagenssin kanssa.
R 1 5 R1
/Γ'Λ N
Het-C H. -ΖΉ + X=C=N-Alk-N YN
(IV) 10 , v (V) : H\ i
Het-C H, -Z ' -C-N-Alk-N Vm-S 'V^N
h (I-b-1) 20 Kaavan (I) yhdisteitä (I-b-2), joissa L on radikaa li, jonka kaava on (h), jossa Z on NH ja Y on Y' voidaan valmistaa menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti antamalla kaavan (VI) isosyanaatin tai isotiosyanaatin reagoida kaavan (VII) piperidiinin kanssa.
25 R r1
Het-C H~ -N=C=X + HY' -Alk-N
s 2s \_y _u ^ 30 (VI) (VII) R R1 Ϊ 1
Het-C H„ -NH-C-Y' -Alk-N VN
(I-b-2) 10 78480 (IV):n reaktio (V):n kanssa ja (VI):n reaktio (VII):n kanssa suoritetaan sopivassa reaktioinertissä liuot-timessa, kuten eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa. Korkeammat lämpötilat voivat sopivasti lisätä reaktionopeutta.
5 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä (I-c), joissa L on ra dikaali, jonka kaava on (h), jossa Z on suora sidos, voidaan valmistaa menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti antamalla kaavan (VII) piperidiinin reagoida kaavan (VIII) rea-genssin kanssa.
10 X'
Het-C H0 -C-OH + (VII) -^
S e. S
(VIII) 15 x' / R1
Het-csH2 s-^-γ -Aik-N ?2-f 20 R ” (I-c) (VII):n ja (VIII):n reaktio voidaan suorittaa noudattaen alalla tunnettuja esteröinti- ja amidoimismenetel-25 miä, esim. konvertoimalla karboksyylihappofunktio reaktiiviseksi johdannaiseksi, esim. anhydridiksi tai karboksyyli-halogenidiksi, ja antamalla tämän reaktiivisen johdannaisen sitten reagoida kaavan (VII) reagenssin kanssa. Reaktio suoritetaan sopivasta esim. sekoittamalla (VIII):a 2-30 kinoliinikarboksyylihapon kanssa sopivassa liuottimessa N,N-dietyylietanamiinin läsnäollessa jakonvertoimalla välituotteena muodostunut tuote halutuksi esteriksi tai amidiksi.
Kaavan (I) yhdisteitä (I-d), joissa L on radikaali, 35 jonka kaava on (g), jossa Y on suora sidos ja s on 0, voidaan valmistaa myös menetelmävaihtoehdon e) mukaisesti an- 78480 tamalla kaavan (IX) alkenyleenin reagoida kaavan (III)-a) piperidiinin kanssa sekoittaen, ja haluttaessa lämmittäen reagensseja.
5 Het-alempi-alkaanidi- + (Ill-a)__
yyli-H
(IX)
R
rA. f
10 Het-Alk-N V N
w iiJQ
(I-d)
Kaavan (I) yhdisteitä voidaan valmistaa myös mene-15 telmävaihtoehdon f) mukaisesti syklodesulfuroimalla sopivaa tioureajohdannaista, jonka kaava on: R1 R i
/ NH
/A s on L-N /-N-C-NH-f )
\_V ^2 V_A
(X)
Mainittu syklodesulfurointireaktio voidaan suorittaa antamalla (X):n reagoida sopivan alkyylihalogenidin 25 kanssa, edullisesti jodimetaanin kanssa, sopivassa reak-tioinertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, 2-propanolis-sa tms. Muutoin syklodesulfurointireaktio voidaan suorittaa antamalla (X):n reagoida sopivan metallioksidin tai 30 -suolan kanssa sopivassa liuottimessa alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan esimerkiksi helposti valmistaa (IV):n reaktiolla sopivan Hg(II)- tai Pb (II) -oksidin tai suolan kanssa, kuten esim. HgO, HgC^, 35 HgtOAcJj/ PbO tai PbiOAcJj· Tietyissä tilanteissa voi oi- 12 78480 k la sopivaa lisätään reaktioseokseen pieni määrä rikkiä.
Myös metaanidi-imiineitä, erityisesti N,N1-metaanitetra-yylibis/sykloheksaaniamiinia/ voidaan käyttää syklodesul-furointlaineina.
5 Sopivia reaktioinerttejä orgaanisia liuottimia, joita voidaan edullisesti käyttää ovat alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli, tms., halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetanai ja trikloorimetaani, eetteri, esim. tetrahydrofuraani, 2,2'-oksibispropaani, tms., 10 ja näiden liuottimien seokset.
Saadut reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseok-sesta, ja mikäli välttämätöntä, puhdistaa edelleen alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä omi-15 naisuuksia, ja sen seurauksena ne voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiiviksiksi myrkyttömiksi happoadditiosuola-muodoikseen käsittelemällä sopivilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, esim. vetyhalogenidi-hapolla kuten vetykloridi-, vetybromidihapolla jne., ja 20 rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla jne., tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteeni- di-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibutaanidi-, 2-25 hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseeni-sulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla jne. Kääntäen suolamuo-to voidaan muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä 30 emäksellä.
Jotkut edellä käytetyistä välituotteita ja lähtöaineista ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä mainittujen tai samanlaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ja jotkut väli-35 tuotteista ovat uusia. Joitakin sellaisia valmistusmenetelmiä kuvataan tässä yksityiskohtaisemmin.
13 78480
Kaavan (III) mukaisia välituotteita, joissa Q2 on vety, voidaan valmistaa sopivasti lähtien tioureajohdannaisesta, jonka kaava on:
,R
5 /vK ? P-N V- N-C-NH-C —------C-NH-R1 (XI) v_V k2 10 jossa P on sopiva suojaava ryhmä, kuten esim. alempi al- 2 2 kyylioksikarbonyyli, Ar -CI^-O-CO-, Ar -CH2- jne., syklo-desulfurointireaktiolIa noudattaen samaa menetelmää, jota on kuvattu yllä (I):n valmistamiseksi lähtien (X):stä, ja sen jälkeen eliminoimalla suojaava ryhmä P näin saadussa 15 välituotteessa, jonka kaava on: yR R1 -O· · ίίχ} 20
Suojaavan ryhmän P eliminoiminen (XII):ssa voidaan yleisesti suorittaa noudattamalla alalla tunnettuja ohjeita, kuten esimerkiksi hydrolyysillä emäksisessä tai 25 happamassa vesipitoisessa väliaineessa.
Kaavan (III) mukaisia välituotteita, joissa Q2 on HY'-CH2-CH2-, voidaan valmistaa saattamalla (III), jossa Q2 on vety, reagoimaan kaavan (XV) mukaisen reagenssin kanssa sekoittamalla ja haluttaessa lämmittämällä reagensseja 30 sopivassa liuottimessa.
R 1 rh l (III) ♦ ch2-ch^hx-ch2-ch2-n >-N-rf 35 XXX N-' F?'n- (XV) (III-b-2) 1« 78480
Kaavan (III) mukaiset välituotteet, joissa Q2 on HX-Alk-, voidaan muuttaa kaavan mukaisiksi (III) välituotteiksi, joissa Q2 on W-Alk-, muuttamalla ryhmä XH sopivaksi lähteväksi ryhmäksi, esim. jossa X on O, muuttamalla hydroksiryh-5 mä klooriatomiksi tionyylikloridilla, fosforyylikloridilla jne.
ϊ HY-aiv-N >-N -OH:n muuttaminen HX Alk N^/ ,2| I A ->(111-0 10 N-n—poistuvaksi ryhmäksi (Ill-d)
Kaavan (XI) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa antamalla kaavan (XVI-a) tai (XVI-b) mukaisen piperidiinin 15 reagoida kaavan (XVII-a) tai (XVII-b) mukaisen aromaattisen reagenssin kanssa.
R
P-N V-N=C=S + H2N-C —C-NH-R1· -(XI) 20 N-/ Va7 (XVI-a) (XVII-a)
25 R
P-N ) NH + S=C=N=C-NH-R -> (XI) vV R2 vAy (XVI-b) (XVII-b) 30 Kaavasta (I) ilmenee, että yhdisteillä on useita epäsymmetrisiä hiiliatomeita rakenteessaan. Kukin näistä kiraalikeskuksista voi olla R- ja S-konfiguraatiossa, ja nämä R- ja S-viitteet ovat R.S. Cahnin, C. Ingoldin ja V. Prelogin kuvaamien sääntöjen mukaisia julkaisussa Angew.
35 Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).
15 78480
Kaavan (I) puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja voidaan saada alalla tunnettuja menetelmiä käyttämällä. Diastereoisomeerejä voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, kuten selektiivisellä kiteytyksellä tai 5 kromatografisesti, esim. vastavirtajakautumisella, tai enantiomeerejä voidaan erottaa toisistaan diastereomeeris-ten suolojensa selektiivisellä kiteytyksellä optisesti aktiivisilla hapoilla.
Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä muoto ja voi-10 daan johtaa myös vastaavista sopivien lähtöaineiden puhtaista stereokemiallisesti isomeerisistä muodoista, edellyttäen että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.
Cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen hajottaa optisiksi isomeereikseen cis(+), cis(-), 15 trans(+) ja trans-(-) käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset antihistamiiniset ominaisuudet ilmenevät seuraavasta kokeesta.
20 Rottien suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolettavalta vaikutukselta
Yhdistettä 48/80, joka on oligomeeriseos, jota säädän 4-metoksi-4-metyylibentseenietaaniamiinin ja formaldehydin kondensaatiosta, on kuvattu tehokkaana histamiinia 25 vapauttavana aineena (Int. Arch. Allergy, 13 336 (1958). Suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolettavalta verenkierron luhistumiselta näyttää olevan sopiva tapa arvioida kvantitatiivisesti koeyhdisteiden anhistamiinista aktiivisuutta. Kokeessa käytettiin synnynnäisiä Wistar su-30 vun urospuolisia rottia, jotka painoivat 240-260 g. Kun rottia oli pidetty paastolla yön yli, ne siirrettiin ilmastoituihin laboratorioihin (lämpöt. = 21 + 1°C, suhteellinen kosteus = 65 + 5 %).
Rottia käsiteltiin ihonalaisesti tai suun kautta 35 koeyhdisteellä tai liuottimena (NaCl-liuos, 0,9 %). Yksi 16 78480 tunti käsittelyn jälkeen injektoitiin suonensisäisesti yhdistettä 48/80, joka oli juuri liuotettu veteen, annoksena, joka oli 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g ruumiinpainoa). Kontrollikokeissa, joissa 250 liuottimena käsiteltyyn eläi-5 meen injektoitiin standardiannos yhdistettä 48/80, vain 2,8 % eläimistä oli elossa 4 tunnin kuluttua. Henkiinjäämistä 4 tunnin kuluttua pidettiin siksi turvallisena kri-teeriona lääkkeen antamisen suojaavalle vaikutukselle.
Kaavan (I) yhdisteiden ja kaavan (XVIII) välituot-10 teiden ED^Q-arvot on listattu taulukoiden 1 ja 2 ensimmäiseen sarakkeeseen. Mainitut ED^-arvot ovat ne arvot mg/kg ruumiinpainoa, joissa testatut yhdisteet suojaavat 50 % testatuista koe-eläimistä yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolleisuudelta.
15 Kaavan (I) yhdisteet, kaavan (XVIII) välituotteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuo-lat ovat myös voimakkaita serotoniini-antagonisteja. Kyseisten yhdisteiden voimakkuus serotoniini-antagonisteina tulee selvästi todistetuksi seuraavissa kokeissa saaduis-20 ta tuloksista, joissa kokeissa tutkitaan kyseisten yhdisteiden antagonistista vaikutusta serotoniinin tehoon.
Antagonistinen aktiivisuus serotoniinin vaikutukseen vatsavammatestissä.
A. Yhdisteen 48/80 aiheuttavat vammat 25 Yhdiste 48/80 (olikogemeeriseos, joka saadaan 4-me- toksi-N-metyylibentseenietanamiinin ja formaldehydin kon-densaatiosta) on vahva vasoaktiivisten amiinien, kuten esim. histamiinin ja serotoniinin vapauttaja endogeenisis-ta varastoista. Rotilla, joihin oli injektoitu yhdistettä 30 48/80, on yhdenmukaisia muutoksia veren virtauksessa eri laisissa suonissa: korvien ja äärialueiden syanoosi on huomattavaa viiden minuutin kuluessa yhdisteen injektoimisesta; rotat kuolevat shokkiin 30 minuutin kuluessa. Kuoleman aiheuttava shokki voidaan välttää, jos rotat esikä-35 sitellään klassisella H 1 -antagonistilla.
17 78480
Stimuloiva vaikutus gastriseen eritykseen ei kuitenkaan tukahdu* joten yhdisteellä 48/80 käsitellyillä rotilla, jotka on suojattu shokilta H 1-antagonistilla, voi olla kaikki merkit intesiivisestä gastrisesta rauhasaktii-5 visuudesta: karkeassa ruumiinavauksessa nähdään laajentuneita vatsoja, joissa on epänormaali sisältö ja karkeita kirkkaanpunaisia läiskiä kaikkialla mucosassa viitaten ha-jonneitten rauhasten alueisiin. Jotkut tunnetut serotonii-10 ni-antagonistit, kuten esim. metysergidi, cyproheptadiini, kinanseriini, mianseriini, pipamperoni, spiperoni, pitso-tifeeni ja metergoliini, estävät täydellisesti korvien ja äärialueiden syanoosin sekä vammat vatsan rauhasalueella, ja epänormaalin vatsan pullistumisen.
15 B. Menetelmä
Urospuolisia, synnynnäistä Wistar-rotua olevia rottia, paino 220-250 g, pidettiin paastolla yli yön; vettä anenttiin ad libitum. Koeyhdisteitä annettiin suun kautta liuoksena tai suspensiona vedessä. Kontrollirotta ja "Sokea" 20 rotta saivat koeyhdistettä. Tunnin kuluttua annettiin 5-/1-(difenyylimetyyli)-1-piperatsinyylimetyyli7-l-metyyli-1H-bentsimidatsoli-2-metanolia ihonalaisesti kaikille rotille 2,5 mg/kg annoksena. Kaksi tuntia suun kautta tai ihonalaisesti annetun koeyhdisteen antamisen jälkeen injektoitiin 25 yhdistettä 48/80 (joka oli juuri liuotettu veteen pitoisuudessa 0,25 mg/ml) suonensisäisesti kaikkiin rottiin (annos: 1 mg/kg) paitsi "sokeisiin" rottiin.
Neljä tuntia yhdisteen 48/80 suonensisäisen injek-toinnin jälkeen rotat tapettiin ja vatsat poistettiin. Sen 30 jälkeen vatsoista tutkittiin pullistuminen ja sisältö (veri, neste, ruoka) ja huuhdeltiin läpikotaisesta. Makroskooppiset vammat arvioitiin välille 0 - +++, jolloin 0 vastasi täydellistä näkyvien vammojen puuttumista, ja korkein arvo vastasi tapausta, jolloin punertavat karkeat läiskät 35 peittivät yli puolet rauhasalueesta.
Taulukoiden 1 ja 2 toisessa sarakkeessa on joille- 18 78480 kin kaavan (I) yhdisteille ja kaavan (XVIII) välituotteille ne annokset (mg/kg ruumiinpainoa), joissa vatsan pullistuminen ja vammat vatsan rauhasalueella puuttuvat täysin 50 % koerotista (ED^g-arvo).
5 Taulukon 1 ja 2 sarakkeet, joissa on viite "N", ku vaavat N:n läsnäoloa tai puuttumista aromaattisessa renkaassa ja N:n paikkaa mainitussa renkaassa.
Taulukossa 1 ja 2 "b" tarkoittaa haaraketjuisia hiilivetyradikaaleja. Taulukossa 1 ja 2 luetellut yhdisteet 10 eivät ole tarkoitetut rajoittamaan keksintöä, vaan vain antamaan esimerkkejä kaikkien kaavan (I) yhdisteiden ja kaavan (XVIII) välituotteiden hyödyllisistä farmakologisista vaikutuksista.
19 78480
•H
-η ύι m .s
S I
E 3 —t Ό --1 oo —c <r c> m m (NE M rn—imroOOrOOirtvC cm ιη\θ ra — —· — — ·>* r — —
a > en oocmocmooocmoi—iitMO
Ä f>! O X
<0 .C in \ (0 I 1Θ si
-M fO
tn a o φ cf
e» J-> OH
\ tn lo-h ^ “ B Θ § 0, “} J, g 0ÖOO—l »e —I «» eo «» —1ST—I -e- 1—|in»o <D jj in M oom—(cnooonOfnomtM—i f3 ^-^^0000°00000000^0 y ό o -m . IS5Sg8 ού i f i. ----—- CM lm $ H / I --- Il mu I— ' ' 1 * - I !- ' ' 1 1 11 *~
^ ? I 2 | | I I I I —I —t I I I I I I I
V_ --——
1 Ces XXXXXXXXXXXSCÄ = =C
2 2 0 ff
2 CMCMCMCMCMCMCMCMCM-r|-r|CMCMCMCM
| 222222Kl2rHr-l2X2I
ε υαυααυοου>ι>ιαυυυ CM ·ί<ί·ϊ·ί·ί·ί·»>ϊ·ί2<£1 •ί'ί'ί'Ρ X ι-h ΧΧΧΧΧΖΖΚΧΒΒΧΧΧΖ e cc' νΟνβνΟνΟΌνΟΌιΟ vO <tj <0 ιΟ ιΟ vC Ό u uuuuaouau y y u cj u o 1 i i i i i t i i i 3 ,p i i i i >< (ijhtUaCbCfahfohE» UH M-| (k Uh b* U.
I I I I I I I I I I I I I I I I
M ^^•^·β·«ϊ«3·-#Νί-β,ίΜίΜΜΓ'»'»'3· <_____________
rt O
£ f
H ti -H JS
H g -H *rl in H -rt -rl -rl ^ UUHIIN!! I £ 11 I3I lullissa miMSfffiim
CM o I |CMOiOvOp~mI-|iHrO t-, lOCMCMlOCMU - UCMI Q Q -H
, < CM CM I I CM CM I CM CM CM I CM r* C Im ^ x 2WrHOX.-HXOXWiO.y-rJ>.
n Εε«υζζοζζζβζν2 2
rH
|jJ g CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
E-1 —jj-jj-jj-gga-a-jg-ran x x x » zzZzzzzzSzozzoz 20 78480 •H S, « -5
a I
(vjE p sf fnfiron m civon E pin o ovovcvc in Ό·—ivc m (U ·“ *** »- #- r- »- a > en f'-1 I o I o o o o «noiooo r3 2 o a: I tsn s Λ -f-1 m tn q, O 0) Cf 00 +) OH \ tn m-d H “ d Θ i m tn I p » (D iij ft vovovorofopoco-a- γ-h oo m \o cn oo ’S 4-J (D Γ-1 I—IrHrHvOvOOOO ΡΛΟΟγΗΟΟ I, tn r-l Γ *— *“·“*- ·- ·— ► »-»-·-<— ·— Π-Ηι-,-ηλ; oooooooo oooooo ä Ό OD\m .
-t,-j*- il I f f f i '1 iii '1
z__I I I I I I I I_I I I I -J I
c
Oi XXXXXXXX x x x x x x
CM
9
CMCN-H (M CN CM ΡΊ PS PS PJ PS PS PS PS
XXrHZXXXX X X X X X X
UCJ>hOUUCJO OtJUOtJO
Ί β st -a· -a- <r sr ~a <t <r
xxgxxxxx X X X X X X
PS >>Ov£iO ^OvOvDvOvO sO ν,Ο \D vO »»O vO
οοΰυυυυυ υυυυυο
• I P. I I 1 I I I I I I I I
feh'Hht.fehh h h b fo fa b.
I I I I I I I I I I 1 I I I
>TSJ'pS*a»a'a’-a,>a -t S <f ·ί <t >ί Ή *H I ·Η ·Η
·Η τ—I rH
I 1η ι ι Ό -Hr-Η -η Η ·Β I (£1¾ I 3 *Η Ή κ*ι Ή Ή Ή Ή <Ν ·Η i-) V-l Ή *Η ΗγΗγ-Η ft rl η η Η I ^ R R γ—I r-1 s ? I ^ Ρ £ £ a q q g ι g q q q Τ ·η <ν ts q g
^ u ·Η ·Η -H VD *Η -Η ·Η *Η ^ΓΟ Λ 'i ^ J
1-1 π: ν’ ω" O QjaCUUO.aaft G O CQ g Οι &
y I I I I I I I I I I I . . I
X? PSPSPS-afSPSPSPS_St «Τ vQ vp PS PS_
,¾ E ·ί(ΗΝΜ^ΜΝΝ N M (N M N N
β N 0) (J £ SS£55S5< x x x x x u=o >·_zzzzzzzz_z z z z z z_ 21 78400
•H
•r( SL
ts -5 (U -H i -P t km (rt 3 noo noon nnvon p p vDO vOOvD un vO o <—t Ό id) E Π ^ r- ►. r -— »-»-*-»
Ä 3 | O O I O O O I CM O O O O I
g > cp H 2 o m <3 jC m \ m * la gg __
•H -P
-P (rt tn Qj o j) C
00 -P O-P
\ tn mp (O 3D g Φ ^ d ω S
V w I p οο-ί'ϊίΛΗ'ί'ίΌ ΓΜ'ϊ'Λ’ΌνΟΌ (3 CD,·Ρ «0 W OOOCMOOO*P O O O n f—( ι-Η ή -P ®M m-r-r^t-r (rtWr—iHCP 000<-H0000 oooooo £3 s £8 , ---P- m -P 4-» en p m i tn ja ra ^ m o |^|||||'"^ iiliii
Z (rt I I I I H H M I I I I I I
pi,
e rtP
S SS SSSSX s s s s s s td •rn M—/·
Cvl__ f fl jf «" g «-s I s i 3 |f" =f =r
U CU e -HU >, U .H^ifiUUU
sr-PsT-Hen-a-S'» >i>tl ^ ^ S'dS'S-PX e = s ? O) S s s \0*ΗΌ·ΗΠ}νΟπ}νΟ Γ* (3 1 \0>Λ\0 nv ^ I b «pv V v hu Dl b n, Pj Ci. (£( &u il ifi Π ^ ^
I I I Γ I I I I 1 1 T I I I
ί(Μ·τ(*ΐΝ·ί(Ν·» cm n m ----—--irt-
Γ—I
•H Ή -H -H -H *H Ή -H ·Η *H -H *H Ή
rHrHr-HrHrHiHfHrH r—liHrHrHi—1C
? £13¾¾¾¾¾¾ I II II II II 111111 M fNfM(N(NOJfNlCM(N (N CN (N <N CN ΙΛ ^ e Cnj(NNN(NC^(S(N c\j cn cn <n cn cn n ** sssxssss s s s
Jm_ZZZZZZZZ_z z z en o o
22 7 8 4 is O
•H
•H S( w -5 <m Qj -ä «4J g m m vo in m(5 g cn m mm cm h mm mmmm cn iv e P «- *- +.9· ·» ·» ·- ·- **
M ^ CM CMCMliHOlJCNCM CM CM CM CM | | rH
Ö > Cn Äss<. la ?! t
•P -P
•P rö _ m & o φ e CO -P OP , \ m ld-h -1 00 3 p E 'i 3 W 5 £ m ·ΰ m S 00 -9, -HOO>-tCOOO^-lv£>vOlO fl -H CO \0 LO 03
0 O OonOOfnr-trHtM vO ΡΪ O >P CM ΙΛ O
0 OOOOOOOO.P O O O O >—1 cm O
Λ Ό O -P \ tO
S gg •d . 0
1 II
ig ί| SO o .Λ*ϋΟ|^<Ν*Π· CM «3 <2 a m <5 ä « a is '1 ra § S w5 <-j 3| υ -ö υ cj o o :g o § °<ν § S :g g e 0.-P tn E n ό r-t-P n ®nhbs $wb (D K S 8 S 53
2 I Ή I I I I I I I I I I I I I I I I
- 1 ’
Oi X X xxxxxxxxx XXXXXXX
(N
?l CM •H X
^ „j 'v ^ NN(S(N(NN(NNN cm cm cm cm cm cm cm X JJ C xxxxxxxxx xxxxxxx
V, ?V (JCJCJUOUUOCJ UCJUUUUU
SJ .Zj μτμτ-τ^-μι-μγμτμτ··»· -s- -cr -3· -cr -o· <r Q £) xxxxxxxxx xxxxxxx 3 V Ό Ό vO \D sO νβ \D \0 \0 vO \0 sO v-O sO ^ ΰ ‘Π cjuuuuouuo u u ο ο υ υ υ 3 ςν 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1Γ1 fv Cu Ch tb h U< bh U*
I T4 I 1 I I I I I I I I I I I I I I
^ ^ <r <r <r <r mt <r -J
I I I Ή Ή I -P -P
, "P P rj H H CM ·Ρ ·Ρ cp cp -P
S 1-1¾ 1¾¾¾ δ 5 4¾ 6 δί
δ 1¾¾ S|alä ä > sf s -s I
, P M j^CHCO 'd S Ή *H ·Η H H ·η 8 £ 3 I ac| 2 ä a I I js 3 o £ -h s s § o -S U en p -S CN Vo S Ou V -5 2 § ^p e -P -P ’p ^ ό T3 ί'Κ&Ό-'ΡΙ l^"0 ·Η·ΗΟ·ΗλΛ?ι h ΐ I f fv ΜίΫτττί f?35ii f -p -P p’OP'-PgooWLn-P cm cm to rö 1 1 ro
O H p I « I p » ro ro v μ 1 | Cp ro ro I
I £ ^
CM CN ΓΜΓΜΟ'ΤΓΜΓΜΟΓΜ'^Ρ' 'CT P1 P< CM ΓΟ Γ0 O
^0 a CM_CM_CM CM CM CM CM CM CM CM CM__CM CM CM CM CM CM CM
~ ' ' X XXXXXXX X X XXX X
_>>_O_2_222222202 Z OT Z Z Z O Z
_ 23 78 480 r4 •H £
S -S
« s I
g I 5 I «n I
«1 ^ ^ S' I ills _
H -H
-P m in a ° ω c 00 -U On \ tn ιοη
M| ^ B θ I
S (d ·“ « § 2 S -3 - 3 £ rt rt o 1/1 £ 3 p t?g >< a: ^ £c (0 _ ω Ä Π3 8 tn oj "Χς |·|1! i 1 s" - )—r z ι ι i fH / | «— z |---- \— z & a z s -— z u o o I sj- sr -a- •j a a a
VO \0 \D
Oi o o o
I I I
h U. (k
I I I
<1 <i «i
H
II -i I i g,
M H QU
ä & 4.
ä ä
Γ Γ -H
«· n iH
_ Λ JL £ (ti -H Ή C ft I 11 u £ I | (23 h j 11? I m" H (N CM n
3 TTT
£3 H r-i I—t 24 78 480 ;-ίΠ Π -H Qj —-—— · ω ·5 |ϋ ί Λΐ § R 00 00 Γ"Μ ΓΟ 00 f E R uoqooovououououo o uo m
$: I CN©0©0cN~eNCNCN O N (N
JO (0 O Ä iilli _.—Ή-=3“1___________ --- ω a I ;o m c I CO -P ΟΉ I \ tn u>h L_|! 00 D p ε Ι 'ΤηΕϋΒι-Ι 00 CN .H 00 vO Ό >-Ί nH UO N νΟ η,ι w | ρ cn ο Ο m O ι-ι r-l m en CN O —t ιΛ S (D-rl ib S *- - ·- ^ r — —
fl 4J Ulf-, o O O O O O O O O i—I OO «N
£ tn r- H tji I fRi ; -H >1
m' Ό O -P \ rö Γ £ D O (TO
i sh λ: u e g_ :<ϋ '0 § 'Γ1 nJ Φ , Φ , uo i !o 3 -d 3 +j " I-h'S'H en i|l|| | tn | | en m || tn
X XXXXXXXX X X
<_> cjucjucjcjcjcjx cj x cj
Il II H II II II HUHU Il © II
X XXXXXXXXll XII X
cj υ u cj o © cj cj o u- o © a—o © I I I I I I I I I I en | | x |
X X X XXXXXXXXXX X
< © t-> CJ ©©©©©©©©©© o
Qii il il il n il il il il n n n n
X XXXXXXXXX XX X
a cj cj ©©©©©©© © © © — X—z \χτ Z cn
X X XXXXXXXXX XX X
I CN
2:—cö__ ,
-iH CM X <N
IJ i—I CN X CN © X
\ / CN CM >, Cr CN CJX NT CM © CN CM
z x x S ra <r cj x x >3- x x i cj cj rH nj x mt o © x a cj x iH <r o ~3· voxcj <r ό <r mt
ΓΗ X X XmXCN©vO|CNX U X X
< vOvOjJvOXI©©XvO|v£> vO
I CJCJMCJCJrnicnCJCJ en CJ CJ
>· I I -h I λ x h 2 un i xi I
I tuPujjXXUUUXU, CJU, X
u i i | i vo i i i \o i ι i © <u 'a-vrrr-^cjsrsrsrcjMi <r -3- Λ X ______7_
CN CNCSI un CN CN CM CM CM CN (N CN CN
JC /--' ’—\ ^ CS '—\ --—s ^ \ '—N —V V—·, O, ,--S
i-H CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CM CN CN
< X XXXXXXXXX XX X
CJ CJCJCJCJCJCJCJCJCJ CJCJ o ''—' \_, MC ν, M/ M/ v—, V W '—' > s ' ^ : ert ·0Ό χχχχχχχχ xx x o >- p-HOZZZZZZZZ zz z 5 , , '! rl Ή -R -rl -H -3 "3
CO •cj I cp r—I r-1 r-1 p—I I r—I I rH r—I
“ ϊ 1^¾ I 11 | |äi| äs| I
o Ί ΓΙ1111 M N i
§ ,, Λ -H -H -H .¾ .¾ .¾ -R (N -H CN -S -H
3 äS: ^
nj I I I I Γ Γ Γ TT V Τι I
E-t _| CN CN CN CN CN CN CN N in OI LO CN CN
r--T-\ 25 78 480 ' \ *H Qj * 1 " ω -5 ! 0) ·Η ! 4-> g IN ra 3 ί in es en tn E p ) cn o m in \c cn m (Dgfi ·“ r ·- r-
r-l O CM CN O i-H CN
TO > M ra ο λ; ra ^ lti \ m * MJF§
H H
in a ο Φ c
00 4-) OH
\ in m-H
rico 3 Q p \C oo m cn oo ή «η
"O' D W 3 ι <-i O CN vO O cn iO
ei in ί p - - - «- ·- »- fr iz cd -h ra C o o <-< o © o o ro -)-) o »—» ϋ 10 Γ-. Η &i 33o3i« N a gg__j_ ί
CM
cc irj _ cn +{ o ί in ω -P cm ra 0 v ra x cn ή *0 04 ra .
:|j ra 8 p .w ^ ^ w _ω u
S X X X X X
α υ x a o cj u
u II u N II II II
< X X II X X X X
a cj s m u cj a ©
I I O X I I I I
X X I CJ X X X X CJ O OO CJ CJ CJ CJ
II II II II II II II
x x x x x x x cj u cj u cj a ο cn
cm X
00 X X X X CJ X X
CM CM CN CN CN CN CM
X X X X X X X
cj cj cj cj o cj cj
-θ’ -tf· -O’ -S’ -S’ -ί -T
X X X X X X X
iO iX? lO vO ιΟ 'O
Ή O CJ CJ CJ U U CJ
06 I I I I I I I
b- b. Cn Cn Cn Cn Cn
I I I I I I I
NT >3· NT -3· -i -3· Nj- CM CM CM CM CM CN cn n n\ n /—s an an an
4»i CM CM CM CM CM CN CM
<H xxxxxxx
< CJ CJ CJ CJ O CJ CJ
Ν-ί V / NA NA '—' --- '—/
-H
1-1 -H
δ -Γ
JÖ X X = ^.S X CJ X
9 Z 2 Z Nfcgg Z z (rt ·Η I Ή •rn . rH >1 rH | |
τϊ ϊ ΓΠ H
3 CD-d-ejeryg 5, | Γ Γ
*3 K ί^Π fi1 <N Ξϊ & -< -N H H
I “g· P F Vg: Vfc
^ m CD m di cn i—i cn m e m G
___ 78480 26 „ Λ , / -¾ ___ I -H (A -—- I JJ c tn -3 <n $ | ,3 g P mvo (oSw v£>vom m vo f—i ä & o J? o" o o I ^ O o IMU_ •H Λ
-P ra w SA
o ui
00 +) OH
\ tn LO rH CO CO sO sO —I «T -S'
iHOOPQP vO sO <H i-H ro O O
<i H M g ··-·* w o «_ r· (Utnis o o o o o o o -¾ <U -H «o β ra +j α> «h M tn i—i r-ι tf» (Π -H rH -rH x (Ä tn o -u \ra_ : Hill; ; j
Is Ϊ I
, s ia ia ia
05 O tN -P (N +J <N -P
,B 53¾¾ '“'S ''K ''S ¾
^-ptni lii (Nfdai'fM'd οάτΙ S
a a a a a a a
CP O O O CP CP CP
il H n n n n n a a a a a a a
CP O CP CP CP CP CP
^ I I I I I I I
< x x x x x x x
U U CP CP CP CP CP
n b h n il n il saa a a a a
CP CP CP CP O CP CJ
N (N (SI esi «N esi esi a a a a a a a cp cp cp cp cp cp a sf -a- sr sr sr ~r sr a a a a a a a
*—< vOsOsOvOvCsOsC
C£ CJ CJ O O O CJ CJ
lii i i i i
Ib h b Pu Cl) £t< bu
III I I I I
sr sf sr -r -r >r sr esi esj esi esi es es es f—' es es .—s —\ es es ύέ es es es es es es ts -< aaaaaaa
< CPCPCPCPCPCPCP
se se s/ s_e se_Se_Se_
2 2 2 >* III
I en to to a a a X —o cp cp cp 2 2 o 2 0 I I I i i i i i S n aaaoooo
y I 2 2 2 CP CP CP CP
V--:-
•ri ,1 -H
*w» -H ·Η ·Η *H Ή r—I
rH r—f rH Ό rH
δ £ a ti £ S
1 „ i 11 i i a .h ί , 1
CO CN Γ0 CN CN CN ro (N
i ...
27 78480
•H
•h ^ ω ·5 ϋ ‘g Γ1 g I S 2
S I * o’ o’ I I I
> tn ιή ft o M 'tri xl ui \ m “10 g* g Tl 'g
i tn cL
> o tD e,
Ή 00 -P OH
\ tn u>h
S °° 3 Ω E
is ^ 3 W 3 vo fh ve -< ro
g (Λ I p rHOrHCHvO
H ω -h rc E .....
<5 4-> φ ,-t ooooo C C/j V) r*-i rH fr» ffS ·Η γ- -H Λί
τη O -P \ ft £30 trO CN ro >c Hi H E G
\(Z )) ^ \-( ft Ή I I S °
Oi—Z L » es \ ΙΟ rH -H 2 W Ϊ WZ |-HO^ d :g 5s, i °cs e ra 3 2 m w m »r ά-2 H« E ^ ® ® 33
| - ' ......... I
f 2 <r m ro m 0 ---
1 Oi I I I I I
J
•H CH ts| ITS CN <NI
oi os 2 s se x 0 ο cj o cj -ί <τ >» a: 2 a: * 2
sO SO so sO vO
cj u cj u cj
1 I I I I
b b h b h
I I I I I
st -a- 'S· «a· 04
CN
8 O 2 C
3 rs tN rs
3 Z 2 2 2 Z
rH - CJ CJ CJ CJ CJ
H J rs rs es <M rs ft S 2 2 2 2
Eh _ U CJ CJ CJ CJ
28 78480
Antihistamiinisiin ja serotoniini-antagonistisiin ominaisuuksiinsa nähden kaavan(I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat hyvin hyödyllisiä allergisten sairauksien, kuten esimerkiksi allergisen rinitiksen, 5 allergisten konjuktiivisuuksien, kroonisen urticaria, allergisen astman yms. hoidossa.
Hyödylliseen antihistamiiniseen ja serotoniinian-tagonistiseen aktiivisuuteensa nähden kyseiset yhdisteet voidaan formuloida erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin 10 annostelutarkoitusten mukaan. Farmaseuttisten seosten valmistamiseksi yhdistetään tehokas määrä kyseistä yhdistettä, emäs- tai happoadditiosuolamuodossa, aktiivisena aineosana seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, joka voi olla muodoltaan hyvin erilainen 15 riippuen preparaatin halutusta antamismuodosta. Nämä farmaseuttiset seokset ovat edullisesti yksittäisissä annos-muodoissa, jotka ovat edullisesti sopivia suun kautta reak-taalisesti tai parenteraalisella injektiolla tapahtuvaan annostukseen. Esimerkiksi valmistettaessa seoksia suun 20 kautta tapahtuvaan annostukseen voidaan käyttää mitä tahansa tavallista farmaseuttista ainetta, kuten esim. vettä glykoleja, öljyjä, alkoholeja yms., kun tehdään suun kautta annettavia nestemäisiä valmisteita, kuten suspensioita, siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia; tai kiin-25 teitä kantaja-aineita, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliineja, voiteluaineita, sitojia, disintegrointiainei-ta yms. kun tehdään pulvereita, pillereitä, kapseleita ja tabletteja. Helpon antamisen takia tabletit ja kapselit edustavat edullisinta suullisen annostuksen yksikkömuo-30 toa, missä tapauksessa ilmeisesti käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. Parenteraalisissa seoksissa kantaja-aine sisältää tavallisesti steriiliä vettä ainakin suureksi osaksi, vaikka muita aineosia, esim. liukoisuuden parantamiseksi, voi olla mukana. Injektoi-35 tavia liuoksia voidaan valmistaa esimerkiksi sellaisia, 29 78480 joissa kantaja-aine käsittää suolaliuosta, glukoosiliuos-ta tai suola- ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan myös valmistaa nestemäisiä kantaja-aineita, suspendointiainei-ta yms. (I):n tai (XVIII):n happoadditiosuolat ovat suurem-5 man vesiliukoisuutensa takia vastaavaan emäsmuotoon verrattuna ilmeisesti sopivampia vesipitoisten seosten valmistamisesta.
On erityisen edullista formuloida yllämainitut farmaseuttiset seokset annosyksikkömuotoon antamisen help-10 pouden ja annoksen yhtenäisyyden vuoksi. Annosyksikkömuo-to viittaa fysikaalisesti erillisiin yksikköihin, jotka ovat sopivia yksikköannostuksiin, jolloin kukin yksikkö sisältää edeltä määrätyn määrän aktiivista aineosaa, jonka on laskettu tuottavan halutun terapeuttisen vaikutuk-15 sen, yhdessä vaaditun farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Esimerkkejä tällaisista annosyksikkömuodoista ovat tabletit (sisältää uurretut tai päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, pulveripaketit, levyt, injektoitavat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikal-20 liset yms. ja niiden erilliset monikerrat.
Sopivia päivittäin annettavia annoksia ovat määrät väliltä 0,1-100 mg, edullisemmin väliltä 1-50 mg.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osat ovat paino-osia.
25 Esimerkit A. Välituotteiden valmistaminen N-ZX1 (2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli,7-l-Zj4-fluori-fenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiini-trivety-kloridin, N-ZJ-(3-aminopropyyli)-4-piperidinyyli7-l-£T4-30 fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinitri- vetykloridin monohydraatin, l-£j4-fluorifenyyli)metyyli?-N-/l"-Z2-ZI{fenyylimetyyli) amino7etyyli7-4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinin ja N-ZJ-(2-kloorietyyli)- 4-piperidinyyli7-l-/j4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bents- 30 7 8 4 6 0 imidatsoli-2-amiinidivetykloridin valmistaminen on kuvattu US-patentissa no. 4 219 559.
Esimerkki I
a) Seosta, jossa oli 15,7 osaa l-kloori-2-nitro-5 bentseeniä, 9,7 osaa 2-furaanimetaaniamiinia, 8,4 osaa natriumvetykarbonaattia ja 45 osaa N,N-dimetyyliasetami-dia, sekoitettiin yön yli n. 120°C lämpötilassa. Reak-tioseos jäähdytettiin, vettä lisättiin ja tuote uutettiin l,l'-oksibisetaanin kanssa. Uute kuivattiin, suodatettiin 10 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaa-nia. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, öljymäinen jäännös jauhettiin petrolieetterissä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, ja saantina oli 15 osaa N-15 (2-nitrofenyyli)-2-furaanimetanamiinia, sp. 85,6° (välituote 1) .
b) Seosta, jossa oli 40 osaa 5-metyyli-2-furaani-metaaniamiinia, 46 osaa l-kloori-2-nitrobentseeniä ja 210 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia, sekoitettiin ja ref- 20 luksoitiin 2 päivää. Reaktioseos haihdutettiin, vettä lisättiin ja tuote uutettiin dikloorimetaanin kanssa. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaania. Suodos haihdutettiin, ja saantina oli 25 62 osaa (89 %) 5-metyyli-N-(2-nitrofenyyli)-2-furaanime taaniamiinia jäännöksenä (välituote 2).
c) Seosta, jossa oli 50 Osaa 2-kloori-3-nitropy-ridiiniä, 32,5 osaa 2-pyridiinimetaaniamiinia, 53 osaa natriumkarbonaattia ja 675 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, 30 sekoitettiin 1 tunti 100°C lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin Hyflolla. Suodos kaadettiin 1000 osaan vettä ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, ja saantina oli 56,4 osaa N-(3-nitro-2-pyridinyyli)-2-pyri-35 diinimetanamiinia, sp. 113,6°C (välituote 3). Noudatta-
31 7 S 4 o O
maila c):ssä kuvattua menetelmää valmistettiin myös: N-Z_T4-f luorifenyyli) metyyli7-4-nitro-3-pyridiini-amiini 1-oksidi (välituote 4).
2-nitro-N-(2-tienyylimetyyli)bentseeniamiini 5 (välituote 5) N-(2-nitrofenyyli)-3-furaanimetaaniamiini (välituote 6) ja 4-fluori-N-(5-metoksi-2-nitrofenyyli)-bentseenimetaaniamiini (välituote 7).
Esimerkki II
Seosta, jossa oli 62 osaa 5-metyyli-N-(2-nitrofe-10 nyyli)-2-furaanimetaaniamiinia, 2 osaa tiofeenin 4 % me-tanoliliuosta ja 400 osaa metanolia, ammoniakilla kyllästettynä, hydrattiin normaalissa paineessa ja huoneen lämpötilassa 4 osan kanssa katalyyttiä palladiumia hiilellä 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli saatu, kata-15 lyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, saantina 50,5 osaa (95 %) N1-^(5-metyyli-2-furanyyli)metyy-li7-l,2-bentseenidiamiinia jäännöksenä (välituote 8). Samalla tavalla valmistettiin myös: 4 _ N -A(4-fluorifenyyli)metyyli/-3,4-pyridiinidiamnni, 20 sp. 163,7°C (välituote 9), N -A(4-fluorifenyyli)metyyli7-3,4-pyridiinidiamiinimono- vetykloridi, sp. 208,9°C (välituote 10), 2 N -(2-pyridinyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiim, sp. 134,9°C (välituote 11), 25 N-(3-furanyylimetyyli)-1,2-bentseenidiamiini jäännöksenä (välituote 12), N^-(2-tienyylimetyyli)-1,2-bentseenidiamiini jäännöksenä (välituote 13), 2 N -(2-furanyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiini jäännök-30 senä (välituote 14), N-(2-furanyylimetyyli)-1,2-bentseenidiamiini jäännöksenä (välituote 15), ja 2 _ N -£T4-fluorifenyyli)metyyli/-4-metoksi-l,2-bentseenidiamiini jäännöksenä (välituote 16).
32 7 8 4 8 0
Esimerkki III
Jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, jossa oli 8,7 osaa N-/j4-fluorifenyyli)metyyli7-4-nitro-3-pyridiiniamiini 1-oksidia ja 150 osaa trikloorimetaania, lisättiin se-5 koittaen tipoittain liuosta, jossa oli 10,2 osaa fosfori-trikloridia 75 osassa trikloorimetaania. Sen jälkeen, seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sekoitusta jatkettiin 1 tunti refluksointilämpötilassa. Reak-tioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös-10 tä sekoitettiin trikloorimetaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saantina 9 osaa N-/X4-fluorifenyyli)me-tyyli7-4-nitro-3-pyridiiniamiinimonovetykloridia (välituote 17) .
Esimerkki IV
15 Seosta, jossa oli 3 osaa 2,3-pyridiinidiamiinia ja 4 osaa 1-(kloorimetyyli)-4-fluoribentseeniä, sekoitettiin yön yli 120°C lämpötilassa. Trikloorimetaani ja laimeaa ammoniumhydroksidia lisättiin ja tuote uutettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin, suodatet-20 tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuusosaa) eluenttina. Toinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, saantina 1,8 osaa N -/li4-fluorifenyyli) -metyyli/-2,3-pyri-25 diinidiamiinia jäännöksenä (välituote 18).
Esimerkki V
Seosta, jossa oli 54 osaa etyyli-4-isotiosyanaat- 2 to-l-piperidiinikarboksylaattia, 48 osaa N -(2-furanyy-limetyyli)-2,3-pyridiinidiamiinia ja 450 osaa tetrahydro-30 furaania, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reak-tioseos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2-propano-nin ja 2,21oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saantina 76 osaa (75 %) etyyli-4-/772-/(2-furanyylimetyyli) amino7-3-pyridinyyli/aminotio- 33 78480 ksometyyli7amino7-l-piperidiinikarboksylaattia, sp.
132,7°C (välituote 19).
Samalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-4-£/CZ2_£j(2-furanyylimetyyli) aminp7fenyyli7amino-5 tioksometyyli/amino7-l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 20), etyyli-4-/2Z?-Z7J4-fluorifenyy-li)-metyyli7aminö7-2-pyridinyyli7-aminotioksometyyli/-aminQ7“l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 21), 10 etyyli-4-Z7Z'4-72r(4-fluorifenyyli)metyyli/amino7-3-pyri-dinyyli.7aminotioksometyyli7amino7“l-piperidiinikarboksy-laattia, sp. 166°C, (välituote 22), etyyli-4-777~3-/7"(4-fluorifenyyli)metyyli7aminc>7-4-pyri-dinyyli7aminotioksometyyjLi7amino7-l-piperidiinikarbok-15 sylaattia jäännöksenä (välituote 23), etyyli-4-Z772~ZI(2-pyridinyylimetyyli) amino7“3-pyridi-nyyli/aminotioksometyyli/amino7-l-piperidiinikarboksylaat-tia jäännöksenä (välituote 24), etyyli-4-7772-712-tienyylimetyyli)amino7 fenyyli7amino-20 tioksometyyli/amincj7“l“piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 25), etyyli-4-/7/'2~/.l3-furanyylimetyyli) aminQ/fenyyli7amino-tioksometyyli7aminö7-l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 26), 25 etyyli-4-77”Z^"7T(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli7amino7-fenyyli7aminotioksometyyli7amino7-l-piperidiinikarboksy-laattia jäännöksenä (välituote 27), etyyli-4-Z77.2-Z274-metoksifenyyli)metyyli/aminp/fenyyli7- aminotioksometyyli7aminp7“l-piperidiinikarboksylaattia 30 jäännöksenä (välituote 28), ja etyyli-4-/2T.-Z74-fluori-fenyyli)metyyli7-6-metoksi-lH-bentsimidatsol-2-yyli7-aminp7-l-piperidiinikarboksylaattia (välituote 29).
Esimerkki VI
Seosta, jossa oli 42,5 osaa etyyli-4-/C(fenyylime-35 tyyli)amino7-l-piperidiinikarboksylaattia, 30 osaa 1- 34 7 8 4 8 0 isotiosyanaatto-2-nitrobentseeniä ja 270 osaa tetrahyd-rofuraania, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 2,21-oksibispropaania ja sekoitusta jatkettiin yön yli. Saostunut tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, 5 saantina 48,5 osaa (68,5 %) etyyli-4-/772-nitrofenyyli)-aminp7tioksometyyli/(fenyylimetyyli)amino7-l-piperidii-nikarboksylaattia, sp. 140°C (välituote 30).
Esimerkki VII
Seosta, jossa oli 48,5 osaa etyyli-4-/ZZ2-nitro-10 fenyyli)amino/tioksometyyli/(fenyylimetyyli)amino/-l- piperidiinikarboksylaattia ja 600 osaa metanolia, kyllästettynä ammoniakilla, hydrattiin normaalissa paineessa ja 30°C lämpötilassa 15 osan kanssa katalyyttiä palla-diumhiilellä 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli saatu, 15 katalyytti suodatettiin pois Hyflolla, ja suodos haihdutettiin, saantina 47 osaa (100 %) etyyli-4-/’//r2-amino-fenyyli)amino/tioksometyyli/(fenyylimetyyli)amino/-l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 31).
Esimerkki Vili 20 Seosta, jossa oli 74 osaa etyyli-4-/773-/(2-fura- nyylimetyyli)aminö7-3-pyridinyyli/aminotioksometyyiiJ-aminö/-l-piperidiinikarboksylaattia, 96 osaa elohopea(II)-oksidia, 0,1 osaa rikkiä ja 800 osaa etanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin 25 Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteyttiin asetonitriilistä, saantina 52,5 osaa (79 %) etyyli-4-/73- (2-furanyylimetyyli) -3H-imidatso/ji, 5-b/pyridin-2-yyli/amino/-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 149,2°C (välituote 32).
30 Noudattamalla samaa syklisointimenetelmää valmis tettiin myös: tyyli-4-ZZl-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7amino/-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 135,8°C (välituote 33), 35 78480 etyyli-4-iC £1-/.( 4-fluorifenyyli) metyyli7-lH-imidatso- Z.4,5-h7pyridin-2-yyli/aminp7-l-piperidiinikarboksylaat-tia, sp. 212,5°C (välituote 34), etyyli-4-Z.Zl“ZT(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-iniidatso-5 /3, 5-c‘7pyridin-2-yyli7aminö7-l-piperidiinikarboksylaat- tia divetykloridimonohydraattia (välituote 35), etyyli-4-/Z3-ZT(4-fluorifenyyli) metyyli7-3H-imidatso-1315-c7pyridin-2-yyli7aminö7-l-piperidiinikarboksylaat-ti divetykloridimonohydraattia, sp. 168,6°C (välituote 10 36), etyyli-4-//.3- (2-pyridinyylimetyyli) -3H-imidatso/'4,5-b/-pyridin-2-yyli/aminö7-1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 141,3°C (välituote 37), etyyli-4-ZZI-(2-tienyylimetyyli)-lH-centsimidatsol-2-15 yyli/aminq7-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 142,7°C (välituote 38), etyyli-4-ZZl-(3-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli/amino?-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 150,7 C (välituote 39), 20 etyyli-4-/Zl-Z7(5-metyyli-2-furanyyli) metyyli7-lH-bents-imidatsol-2-yylJi7 amino7- 1-piper idiinikarboksylaatti hemihydraattia, sp. 150,1°C (välituote 40), e tyy 1 i-4 - Ζ./.1-Π 4-me toks i f enyy 1 i) me tyyy Ii7 - ΙΗ-bent s imida t-sol-2-yyli/amino7-l-piperidiinikarboksylaattia, sp.
25 157,1°C (välituote 41) ja etyyli-4-Z(lH-bentsimidatsol-2-yyli)(fenyylimetyyli)-aminq7-l-piperidiinikarboksylaattia (välituote 42).
Esimerkki IX
Seosta, jossa oli 15,03 osaa etyyli-4-(5-fluori-30 lH-bentsimidatsol-2-yyliamino)-1-piperidiinikarboksylaat-tia, 9 osaa 1-(kloorimetyyli)-4-fluoribentseeniä, 5,3 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 117 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin viikonlopun ajan 70°C lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytet-35 tiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kahdesti me- 36 7 8 4 8 0 tyylibentseenillä. Yhdistetyt uutokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytttiin 2-pro-panonin ja 2,2'oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saantina 13,4 osaa (62,1 %) etyy-5 1Ϊ-4-/75(6)-fluori-1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bents- imidatsol-2-yyli7amino/-1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 182,5°C (välituote 43).
Samalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-4-/_71-/1[2-pyridinyyli) metyyli7-lH-bentsimidatsol-10 2-yyli/-amino/-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 161,5°C (välituote 44), etyyli-4-771-(3-pyridinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol- 2-yyli7amino/-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 191,4°C (välituote 45), 15 etyyli-4-/71-(2-pyratsinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol- 2-yyli/amino7-l-piperidiinikarboksylaatti divetybromidi-monohydraattia, sp. 178,5-179,3°C (välituote 46), etyyli-4-/"/.l- (4-tiatsolyylimetyyli) -lH-bentsimidatsol- 2-yyli/amino/-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 156,2°C 20 (välituote 47) , etyyli-4-//l-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidat-sol-2-yyli7metyyliamino7“l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 48) ja etyyli-4-/Zl-/3-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli7-25 lH-bentsimidatsol-2-yyli/amino/-l-piperidiinikarboksy-laatti divetykloridia, sp. 233,7°C (välituote 49).
Esimerkki X
Seosta, jossa oli 50 osaa etyyli-4-/73-(2-fura-nyylimetyyli) -3H-imidatso/_4,5-b7pyridin-2-yyli/amino7~ 30 1-piperidiinikarboksylaattia, 50 osaa kaliumhydroksi- dia, 400 osaa 2-propanolia ja 20 tippaa vettä, sekoitettiin ja refluksoitiin n. 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin kahdesti 4-metyyli-2-pentanonilla. Yhdistetyt uutokset 37 7 8 4 80 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteää jäännöstä sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saantina 34 osaa (85 %) 3-(2-furanyy-limetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso£4,5n7pyri-5 diini-2-amiini, sp. 159,0°c (välituote 50).
Noudattamalla samaa ohjetta valmistettiin myös: 1-(2-furanyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 211,0°C (välituote 51), N-(4-piperidinyyli)-1-(2-tienyylimetyyli)-lH-bentsimidat-10 soli-2-*amiinia (välituote 52) , 1-(3-furanyylimetyyli)-n-(4-piperdinyyli)-lH-bentsimidat-soli-2-amiinia (välituote 53), l-£~(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli7~N- (4-piperidinyyli) -lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, (välituote 54), 15 l-/C(4-metoksifenyyli)metyyli7-N- (4-piperidinyyli) -1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 178,1°C (välituote 55) l“ZJ4-fluorifenyyli)metyyl_i7-5-metoksi-N- (4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia (välituote 56), 1- ZJ4-fluorifenyyli)metyyli/-N-metyyli-N-(4-piperidinyy-20 li)-lH-bentsimidatsoli-2-amiini divetykloridimonohydraat- tia, sp. 222,2°C (välituote 57), l“7.(4-fluorifenyyli)metyyli/-6-metoksi-N- (4-piperidinyyli) -lH-bentsimidatsoli-2-amiinia (välituote 58) ja N-(fenyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatso-25 li-2-amiini (välituote 59).
Esimerkki XI
Seosta, jossa oli 30 osaa etyyli-4-7ZJ“(2-pyridi-nyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli/aminq7-l-piperi-diinikarboksylaattia ja 300 osaa vetybromidihappoliuosta 30 (48 %) vedessä, sekoitettiin ja lämmitettiin 3 tuntia 80°C
lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista, saantina 41 osaa (93,2 %) N-(4-piperidinyyli) -1-7.12-pyridinyyli) metyyli?-lH-bentsimidatsoli- 2- amiini trivetybromidia, sp. 295,9°C (välituote 60).
38 78480
Noudattaen samaa ohjetta valmistettiin myös: N-(4-piperidinyyli)-1-(3-pyridinyylimetyyli)-lH-bents-imidatsoli-2-amiini trivetybromidia, sp. 260°C (välituote 61) , 5 N-(4-piperidinyyli)-1-(2-pyratsinyylimetyyli)-lH-bents-imidatsoli-2-amiini trivetybromidia (välituote 62), 1-/0 4-fluorifenyyli)metyyli/-N-(4-piperidinyyli)-1H-imidatso/3,5-b/pyridiini-2-amiini divetybromidia, sp. +300,6°C (välituote 63), 10 l-/7(4-fluorifenyyli)metyyli7-N- (4-piperidinyyli) -1H-imidatso/14,5-c7pyridiini-2-amiini divetybromidia, sp. 279,4°C (välituote 64), n-(4-piperidinyyli)-3-(2-pyridinyylimetyyli)-3H-imidatso-[\,5-b/pyridiini-2-amiini trivetybromidia, sp. 265,5°C 15 (välituote 65), 3-04-f luorifenyyli)metyyli/-N- (4-piperidinyyli) -3H-imidatso/JT, 5-c/pyridiini-2-amiini divetybromidimonohyd-raattia, sp. 291,6°C (välituote 66), N-(4-piperidinyyli)-1-{4-tiatsolyylimetyyli)-lH-bents-20 imidatsoli-2-amiini divetybromidimonohydraattia, sp. 223,5°C (välituote 67), ja l-05-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli_7-N- (4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiini trivetybromidia, sp. 272,1°C (välituote 68).
25 Esimerkki XII
Kahteen osaan liuosta, jossa oli 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia, lisättiin 15 osaa etyyli 4-okso-l-piperidiinikarboksylaattia, 25 osaa 1-(4-fluorifenyyli-metyyli)-n-(4-piperidinyyli-lH-bentsimidatsoli-2-amii-30 nia ja 200 osaa metanolia. Tätä kokonaisuutta hydrattiin normaalissa paineessa ja huoneen lämpötilassa 5 osan kanssa katalyyttiä platina hiilellä 5 %. Kun laskettu määrä vetyä oli saatu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma- 39 78480 tografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilav.). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin vetykloridisuolaksi 2-propanolissa ja 5 2-propanonissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 13,6 osaa etyyli-4-^1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli-amino,7^-, 4' -bipiperidiin.i7“l' -karboksylaatti divetykloridimonohydraattia, sp. 260°C (välituote 69).
10 Seosta, jossa oli 25 osaa 1-(fenyylimetyyli)-3- piperidinoni vetykloridia, 55 osaa l-^(4-fluorifenyyli)-metyyli7-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiini divetybromidia, 1 osa tiofeenin etanoliliuosta (4 %), 50 osaa kaliumasetaattia ja 500 osaa 2-metoksietanolia, 15 hydrattiin normaalissa paineessa ja 50°C lämpötilassa 5 osan kanssa katalyyttiä palladiumhiilellä 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli saatu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin veteen ja tämä kaikki alkalisoitiin natriumhydroksidilla. Tuote 20 uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatet tiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin kahdesti asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 9,75 osaa l-/"(4-fluorifenyylijmetyyli^-N-^L1 - (fenyylimetyyli) -^1, 3 1 -bipiperidin/-4-yyli/-lH-25 bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 174,6°C (välituote 70).
Esimerkki XIII
Seosta, jossa oli 21 osaa etyyli-4-^1-(4-fluorife-nyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliaminq7^1,41-bipi-perideeni7-l'-karboksylaattia ja 450 osaa vetybromidi-30 happoliuosta (48 %) sekoitettiin ja refluksoitiin 16 tun tia. Reaktioseos haihdutettiin. Vapaa emäs vapautettiin jäännöksestä tavanomaisella menetelmällä natriumhydroksi-din vesiliuoksella, ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, saantina 8 osaa 35 (50 %) N-^l-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol- 40 78480 2-yyli/^l, 4 1-bipiperidiini7-4-aniiinia jäännöksenä (välituote 71) .
Esimerkki XIV
Seosta, jossa oli 11,3 osaa l-^'(4-fluorifenyyli) -5 metyyli^-N-/!1 -(fenyylimetyyli)-^1,3'bipiperidin7-4-yyli7~ lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 200 osaa metanolia, hydrat-tiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa katalyyttiä palladiumhiilellä 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli saatu, katalyytti suodatettiin pois ja 10 suodos haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibis- propaaniin. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 8,5 osaa (91,5 %) N-(1,3 '-bipiperidir\7-4-yyli)-1-^*(4-f luorifenyyli) metyyli^-lH-bentsimidatsoli-2 -amiinia (välituote 72).
15 Esimerkki XV
Seosta, jossa oli 2,7 osaa 2-klooriasetonitriiliä, 19,5 osaa N-(4-piperidinyyli)-1-(3-pyridinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiini trivetybromidia, 13 osaa natriumkarbonaattia ja 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia, 20 sekoitettiin ja lämmitettiin 3 tuntia 50°C lämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin dikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, saantina 6 osaa (50 %) (3-pyridinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol- 25 2-yyli7amino7-l-piperidiiniasetonitriilihemihydraattia, sp. 204,5°C (välituote 73).
4i 7 8 4 es O
.3 I
W u-iv£)r-.|-»aOCTN<J-u~iOOr-- Ol
•H U ^ *" I
+J O ocNvofomm-a-oooi^rHi'ii jj riLnr'.ooa'i^O'oop^u-io' oci p-1 · I— 1-41—4l-4l-4i-4l-4-4i-4i—I — ^1 s a-____!
r—i —........— “— ‘ 11 ~ I
(Ö I
t .,% !
^ n 2s I
+> ’>i —----—ΐ v g (?-
® , Λ, Λ I
<-> CJ , NO I
>1 -H \ cn w I
:hj-h \< « xxi/'xxxxxxxxxz i * S f 'j !
3 3 w/ I
in -» ' \ ! :nj -H oä—z :ri g \_ ' ----—----—-
£ ή f=z I
rl d) I CM ί 0) > x x—οΰ j Φ ^ >< %e xxxxxxxxxxxxs j i 1 U__i td -H 1 c C4 !
3 « cn ® I
§2 Ec 5 IN <N <N <N
S 5 ¥ ä 3 ^ Θ 5 ?f S ! 5 s <ff ί*«Γ3 slslf I Cl ί +{ £ +1 J11 S J a S s' ^ S 1 +j> K-i-iKKnjKfcKropCtKfoi J| v°äv°Y*ä ?Ά v^l 5 ί JH 2 PulIxiCulpLilCMlIICijIl Ό cη ΤγνιιΤγίιγν1(νγν|γμιγο i
3 "Ni<—' I
O :nJ ----—-— -1 ** Tl x x x x x xxi -.ί υυοχυχυχχχυχυι
S ·2 II II II u II II II u u u II u II I
3-2 X X X II X X X II II II X II X I
^ E UUUXOUOZXXCJXUI
I I IUI I I IUUIUI I
XXXIXXXXI 1 = 1= I
< ucjuxuuuuxxuzcj i
II II II U II II II II U U II II II I
X X = II = = = = II II = = = I
t_lCJ02005JCJ22000 I
-------------1 c C^<-*4r-<·—*i—<f*ii—»<—♦ | --1 Q · !
ψ Ο vJ-i/'ivOI'nOOOnO—iC'I fn-Τ^Νθ I
M C__|ι^ρχγ-ν(4.>.γν-χχχχχχχ i 42 78480 I-1---1 i -P roOfn<r<N<rovoo^ <-t I W r »·
f N'iNOinOO'^NC'J r>»sD
1 -! P-^^fi-HXtncOvOr^i/^CN -sTCN
I ΛΤ ^r—(CNi-HfHf—| CN <N
h 1 ---- --- ...... -........— — I Λ I : j - 5 _
I co CO
! x x t o u I «n ii
J as XXXXXXXUlXsOXXX
r — '· —-
I CN
I X
I O
I m
I co X
I <N X o I 06 xxxxxxxx uxuxx L___I-
I CM -H
: I 1;
I -Η Ή CM
i % S® I c <m <3 I f3 CM X T3 I U X CM U d I d CM U X CM CM CM g I <4-1 X -3-UXXXX -Γ-)
I i U X -cr sO U O U I
I cm soxu-i-sr-j-'i'
I -H IX m u SO I xxx I
I 06 CO sO XlUOOsOsO ro I XCJ U co I co O U O 33
I O I U1 x pH X I I I M
I ICx.coXOUUCi.fcfc T
I mixsoiiiiii in I wsToo-a-'S-'T'^-Mr^-a:'— χ I-- I xxxxxxxxxxxxx I uuooooouoouuu I n n n η η ιι η ιι ιι ιι π n n I xxxxxxxxxxxxx I ouuuuoouuoooo
! ^ I I I I I I I I I I I I I
I < xxxxxxxxxxxxx I ooooooooouooo
I II II II II II II II II II II II II II
I xxxxxxxxxxxxx I UUUUOUUUUUOCJU 1 --~----
I C -HHfr—.-H-H-H-Hr—.-H-H-H-H-H
I_______ I tn · I 00 r^oOC'iO-HCMr-)<riOsOr'sOOC3''
I φβ OOOOOOCT'O'CJSOSCy'CrsCTsOSO.OS
43 78 480
Samalla tavalla valmistettiin myös: (cis+trans) 4-f luorifenyyli) metyyli^-lH-bents- imidatsol-2-yyli7aminq7“3-metyyli-l-piperidiiniasetonit-riiliä, sp. 150,1°C (välituote 100).
5 Esimerkki XVI
Seokseen, jossa oli 3,14 osaa 3-furaanikarboksyyli-happoa, 6 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 390 osaa di-kloorimetaania, lisättiin sekoittaen 7,2 osaa 2-kloori-1-metyylipyridiniumjodidia. Kun sekoitusta oli jatket-10 tu 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin 7 osaa 4-^"(lH-bentsimidatsol-2-yyli) amino^-l-piperidiiniaseto-nitriiliä ja sekoitusta jatkettiin vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 15 kiteytettiin asetonitriilistä, saantina 7 osaa (74 %) 4-^1-(3-furanyylikarbonyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7_ aminq/-l-piperidiiniasetonitriiliä (välituote 101).
Esimerkki XVII
Seosta, jossa oli 17 osaa 4-/^3-(2-pyridinyylime-20 tyyli) -3H-imidatso^,5-lj7pyridin-2-yyli7aminq7-l-piperi- diiniasetonitriiliä ja 400 osaa metanolia, kyllästettynä ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 3 osan kanssa Raney-nikkelikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli saatu, katalyytti suodatettiin 25 pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto nitriilistä, saantina 15 osaa (90 %) N-/"L-(2-aminoetyyli)- 4-piperidinyyli7~3-(2-pyridinyylimetyyli)-3H-imidatso-£4,5-b/pyridiini-2-amiinia, sp. 151,1°C (välituote 102).
44 78 4 80
I I
o r^ONpnOQ 1-4 1
O — ·" ·· I
'S'uOf-HOsCO'vfOuOiN r>* I
• Ν'ί'ΝιηΗνβνΟος® ro I
01 I ρ·4 ^*4 iH p*4 pH pH rH pH γη | I
ω I
__ - ———j"
—— I I
I 1¾ ί a 1* : 31 Ά 3 i ^ |||ra| II ^ i i ! ^ : — '. j
4-> I I
a „ g ; uj ^ os xxx^xxxxxx x x i I -¾---1
jh N, 2 OS XXXXXXXXXX XXI
3 Γ74 j tf X Z-X--,
Ii 10 CM <N nf4 j S| u r ö £ „ „ * β f 5 Ξ 3 θ <5 af •r-iCc t! Tj C1 TT ΤΓ ^ :3 "1 sT4 sN ί «Ν S 5 ί Ν^ί _Γ* ! 13 ο= MLä s s a § g 8 g 3 s I a i „ »C =Sä orä «Ί s a^s f d- :: ii * “ ifiv°iv°iiv^ lv°| S 5 ά Ϊ j I 5--1
01 "d XXXXXX XI
,-.¾ CJXUOUZUOXX UXI
5 5 ii υ ii ii ii ii ii ii o u «ui
j -d X II X X X X X X II II X II I
Ti.S OXOOOOOOXX OXI
ti -H 1 υ 1 1 1 1 1 1 o o 1 o 1 T, t; ^ xixxxxxxii xii
< OXOOOOOOZ X O Z I
H il u il il ii ii ii ii 11 o 11 11 1 •S1-1 xitxxxxxxxii xxi Ώ OZOOOOOOOZ 001 g · ;> ί
C sTCNCSICNICNCNCMCNItNCVj OI£NI
“I - I
^ 9 rivrLnOr^CO^OrtCNj rn <τ I
- · G OOQOOOO-i — —. rt I
45 78480 1'-———τ “ I υ rH <* Ο Ό «f 00 .2, 00
I e 00 CMCNpHfnO ON O CM
I J m N O' Π νβ CM CN 00
I Λ*4 »—* I »“H »-H r—< rH CM I I
! B_ ! \ ή -pa j : ™ ^
I O O
I n n
I X X
I u u I n it
I Q£ XXXXXXX Xu-ivOXXX
I I I
I_______ I cm I 5 I U"\
I <-> X
I CM X vO
I oc XXXXXXX xxxuxu I--^-
i s* H
j δ ä
! .3 U
I « cm -U
I Si fi1 CM X ,3 1 Q· S <M x u ’q
I 3 K N XU MT CM CM CM P
I d q x υ-crxxxxg
I ΰ(2υ sr X VO O U U -H
I jä1 7 -<r XvocjsrO-sr* I S * X CMvOU I x x x ** I r-l <N vO S U I ΟΌΌνΟ .
I cc ql-,α uin n u u u rt
I vSn1 ΙΛΗ X X I I I V
I 7 rt &, n x u u υ Cb (b h ,L
I * V I X «O I I I I I I ifj.
I rj. > <r u u Ό· <r ·» -r -r ·» s I if}.__ I XXXXXXX xxxxxx I uuuuuuu oououu
I II II II II II II II II II II II II II
I XXXXXXX xxxxxx I uuuuuuu uuuuuu
I I I I I I I I I I I I I I
I xxxxxxx xxxxxx i < oooooou uaauou
I II II II II II II II II II II II II II
I XXXXXXX XXXXXX
I cjucjucjcjcj cj u υ u u cj I------------—- -—
I c CM ΓΜ υΊ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CN
I______
I—I
I w |r0 · m \c ao On O cNon^mor^ I rt m Q rt H H Fn H CN (N CM CM CM CM CM «Ν I p 4J g PH Γ-. H H -- Η ,Η m ^ — 46 78480
Samalla tavalla valmistettiin myös: (cis+trans)-Ν-^ϊ-(2-aminoetyyli)-3-metyyli-4-pipe-ridinyyli7-l-^*(4-f luorifenyyli) metyyli^ ~lH-bentsimidatso-li-2-amiinia, sp. 132,2°C (välituote 128).
5 Esimerkki AVIII
180 osaan tetrahydrofuraania lisättiin varovaisesti 2,4 osaa litiumalumiinihydridiä typpiatmcsfäärissä. Sitten lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 7 osaa 4-^1- (3-furanyylikarbonyyli) -lH-bentsimidatsol-2-yyli#7-10 aminc>7-l-piperidiiniasetonitriiliä tetrahydrofuraanis- sa: lämpötila nousi 50°C:een. Reaktion loppuun saattamiseksi sekoitusta jatkettiin yön yli refluksointilämpö-tilassa. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja ha-joitettiin lisäämällä peräkkäisinä lisäyksinä 3 osaa vet-15 tä, 9 osaa natriumhydroksidiliuosta 15 %, ja 9 osaa vettä.
Seos suodatettiin Hydlolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (80:20 tilav.), joka oli kyllästetty ammoniakilla.
20 Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutet tiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, saantina 3,6 osaa (69,5 %) N-^l-(2-aminoetyyli)-4-piperidi-nyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 99,8°C (välituote 129) .
25 Esimerkki XIX
Seosta, jossa oli 9,25 osaa 1-kloori-2-propanonia, 48,6 osaa 1-(4 —fluorifenyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinidivetybromidia, 32 osaa natriumkarbonaattia ja 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia, 30 sekoitettiin ja lämmitettiin yön yli 50°C lämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-me-tyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentano-nista, saantina 15 osaa (39,5 %) l-^'4-^l-/'(4-fluorife- 35 nyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-l-piperi- dinyyli7~2-propanonia (välituote 130).
47 78480
Seosta, jossa oli 5,7 osaa l-^4-^l-^(4-fluorife-nyyli)metyyli</-lH-bentsimidatsol-2-yyli<7aminq,7-l-pipe-ridnyyli/-2-propanonia, 2,1 osaa hydroksyyliamiinivety-kloridia. 20 osaa pyridiiniä, 10 osaa etanolia ja 12,5 5 osaa vettä, sekoitettiin 3 tuntia 65°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja koko seos alkaloitiin natriumhydrok-sidilla. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 5,5 osaa (93 %) 1- 4-f luorifenyyli) metyyli,/- lH-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-l-piperidinyyli7-2-propa-10 nonioksiimia, sp. 202°C (välituote 131).
Seosta, jossa oli 4 osaa 1-^4-^1-^*(4-fluorifenyyli) metyy1i7-lH-bentsimidatsol-2-yy1 i^aminq^-l-piperidi-nyyli^-2-propanonia, oksiimia ja 120 osaa metanolia, kyllästettynä ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa 15 ja huoneen lämpötilassa 2 osalla Raney-nikkelikatalyyt- tiä. Kun laskettu määrä vetyä oli saatu, katalyytti suodatettiin pois ja auodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, saantina 1,3 osaa (34 %)
Ν-/Ϊ- (2-aminopropyyli) -4-piperidinyyli-7-l-^*(4-fluorife-20 nyyli)metyyli^-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 178,3°C
(välituote 132).
Esimerkki XX
Seosta, jossa oli 5,4 osaa etyyli-(2-kloorietyyli)-karbamaattia, 19 osaa N-(4-piperidinyyli)-1-(4-tiatso-25 lyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiini trivetybromidi- monohydraattia, 15 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa natriumjodidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli n. 75°C lämpötilassa. Vettä lisättiin ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uutos kui-30 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, saantina 14 osaa etyyl(4-tiatsolyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol- 2-yyli/aminq7-l-piperidinyyli/etyyli7karbamaattia öljy-mäisenä jäännöksenä (välituote 133).
Seosta, jossa oli 14 osaa etyyli-/^(4-tiatso-35 lyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli/amino7-l-piperi- dinyyli/etyyli7karbamaattia ja 3-0 osaa vetybromidihappo- 48 78480 liuosta (48 %) vedessä, sekoitettiin ja refluksoitiin 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin. Tahmea jäännös kiinteytyi etanolin ja asetonitriilin seoksessa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 14 osaa 5 N-^l-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli?-l-(4-tiatsolyyli- metyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiini trivetybromidia (välituote 134).
Esimerkki XXI
Yhteen osaan liuosta, jossa oli 2 osaa tiofeeniä 10 40 osassa etanolia, lisättiin 11,3 osaa 1-(4 —fluorife- nyylimetyyl i) -N-^l -^2-^( fenyylimetyyli) aminq7etyyli(/-4-piperidinyyli/-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 2 osaa paraformaldehydiä, 10 osaa kaliumasetaattia ja 120 osaa metanolia. Tätä seosta hydrattiin normaalipaineessa ja 15 huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa katalyyttiä platina hiilellä 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli saatu, katalyytti suodatettiin pois Hyflolla ja suodos haihdutettiin, saantina 9,4 osaa l-£*(4-fluorifenyyli)metyyli7-N-^l-£2-^metyyli(fenyylimetyyli)amino^etyylit-4-piperidinyyli7~ 20 lH-bentsimidatsoli-2-amiinia jäännöksenä (välituote 135).
Seosta, jossa oli 9,4 osaa l-/^(4-fluorifenyyli) -metyylj^-N-^L-^-(metyyli (f enyy lime tyyli) am ino/e tyyli*?- 4-piperidinyyli/-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 120 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen 25 lämpötilassa 2 osan kanssa katalyyttiä palladiumia hii lellä 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli saatu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös muunnettiin vetykloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 6,3 osaa 30 (64 %) l-^(4-fluorifenyyli)metyyli7-N-/l-^r2-(metyyliami- no)etyyli<7-4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiini-trivetykloridimonohydraattia, sp. 232,4°C (välituote 136).
Esimerkki XXII
Yhden tunnin ajan annettiin kaasumaisen oksiraanin 35 kuplia seoksen läpi, jossa oli 6 osaa 1-(2-furanyylime- tyyli)-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia 49 78480 ja 40 osaa metanolia ja jota sekoitettiin.
Sekoitusta jatkettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja öljymäinen jäännös muunnettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi etanolissa ja 2-pro-5 panonissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, saan tina 6,5 osaa 4-//1-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol- 2-yyliyamino7-l-piperidiinietanoli (E)-2-buteenidioaat-ti (3:3) monohydraattia, sp. 183,2°C (välituote 137).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 10 4-/1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli- amino7-l-piperidiinietanolia, sp. 138,7°C (välituote 138) .
Esimerkki XXIII
Seosta, jossa oli 7,5 osaa N-/1-(2-aminoetyyli)-4-15 piperidinyyli7-l-/"(4-metoksifenyyli)metyyli/-lH-bents- imidatsoli-2-amiinia ja 225 osaa vetybromidihappoliuosta vedessä (48 %), sekoitettiin ja lämmitettiin viikonlopun yli. Jäähdytyksen jälkeen saostunut tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 7,3 osaa (57 %) 4-/^2-//1-(2-20 aminoetyyli-4-piperidinyyli7amino7-lH-bentsimidatsol-l- yyli/metyylitfenoli trivetybromidi monohydraattia, sp. >250°C (välituote 139).
Esimerkki XXIV
Seosta, jossa oli 12 osaa N-/1-(2-aminoetyyli)-4-25 piper idinyy li/-1-,^( 4-fluori f enyyli) metyyli^-5-metoksi- lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 150 osaa vetybromidihappoliuosta vedessä (48 %), sekoitettiin ja lämmitettiin 48 tuntia 80°C lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös suspendoitiin 2-propanoliin. Tuote suodatettiin 30 pois ja kuivattiin, saantina 18,5 osaa (95,7 %) 2-//1-(2- aminoetyyli) -4-piperidinyyli<7aminq7-l-/*(4-f luorifenyyli) -metyyli7-lH-bentsimidatsoli-5-oli trivetybromidimonohydraat-tia, sp. + 250°C (välituote 140).
Esimerkki xxv 35 Jäähdytettyyn (alle 10°C) seokseen, jossa oli 5,04 osaa hiilidisulfidia, 2,06 osaa N,N'-metaanitetrayylibis- 50 7 8 4 8 0 sykloheksaaniamiinia/ ja 45 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin sekoittaen tipoittain liuosta, jossa oli 3,7 osaa N-^l-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli^-l-(4-fluorifenyy-limetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia tetrahydrofu-5 raanissa. Reaktion loppuunviemiseksi sekoitusta jatket tiin yön yli, ja seoksen annettiin tällöin saavuttaa huoneen lämpötila. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilav.) 10 eluenttina. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, saantina 4 osaa (100 %) 1-(4-fluorifenyy-limetyyli)-N-/1-(2-isotiosyanaattietyyli)-4-piperidinyy-li/-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia jäännöksenä (välituote 141).
15 Samalla tavalla valmistettiin myös: 1-(2-furanyylimetyyli)-N-^l-(2-isotiosyanaattoetyyli)-4-piperidinyyli^-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia (välituote 142), 1 -{{4-f luorifenyyli)metyyli,/-N-£l- (2-isotiosyanaatto- 20 etyyli)-4-piperidinyyli/-lH-imidatso^4,5-b^pyridiini-2- amiinia jäännöksenä (välituote 143), N-^l- (2-isotiosyanaattoetyyli) -4-piperidinyyli,/-3-(2-pyridinyylimetyyli) -3H-imidatso^”4,5-b7pyridiini-2-amiinia (välituote 144) ja 25 3-{(4-fluorifenyyli)metyylit-N-^l-(2-isotiosyanaattoetyy- li) -4-piperidinyyli7-3H-imidatso^4,5-kj7pyridiini-2-amiinia jäännöksenä (välituote 145).
B. Lopullisten yhdisteiden valmistus Esimerkki XXVI
30 1. Menetelmä
Seosta, jossa oli 1,14 osaa 2-klooripyridimidii-niä, 3,7 osaa N-^l-(2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli7-1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amii-nia, 1,06 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodi- 35 dia ja 135 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin yön yli 70°C:ssa, Reaktioseos kaadettiin 51 73480 veteen, ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina ammoniakilla kyllästettyä trikloorimetaanin 5 ja metanclin seosta (96:4 tilav.). Puhtaat fraktiot otet tiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, saantina 1,5 osaa (34 %) 1-^(4-f luor if enyy 1 i) metyyl -£2 -{“(2-pyr imidynyyl i) amino,/- etyyli7-4-piperidinyyli/-lH-bentsimididatsoli-2-amiinia, 10 sp. 168,4°C (yhdiste 1).
2. Menetelmä
Seosta, jossa oli 34,5 osaa 2-klooripyrimidiiniä, 110 osaa N-/l-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7“l-^(4-fluorifenyyli)metyyli^-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 15 25 osaa natriumvetykarbonaattia ja 1200 osaa etanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin Hyflolla. Suodos haihdutet-iin. Jäännös puhdistettiin HPLC:lla silikageelillä käyttäen eluenttina ammoniakilla kyllästettyä trikloorimetaa-20 nin ja metanolin seosta (95:5 tilav.). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, saantina 82 osaa (16 %) l-^(4-fluorifenyyli)metyyli7“N-^l-^2-^"(2-pyrimidinyyli) -amino7**etyyli/-4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-25 amiinia, sp. 168,4°C (yhdiste 1).
52 78480
ro I
_ rvi I
Oi-HOOO'r'OOr^fO csi ι-o ι—ι Is* I
p* . · »- - - — I I
i a rj OOOror-^ooOaoO' r- oo f'- u-> t Ρ Λν n m <r <r r-- m vO -i n ^oor^r^i I *—H —H iN rH r"f »—I CN --I r-< -H f-4 | . 1 -P 1 s i I1 ! -H o 1 M 3 CN ]
(0 :0 -P X
,r* g1 11 I I I I ;Eg I I g > I °o, I I ! ι-l -H W ^ <N H § (N ijj §j j iH -H -----—---
g -p I
S -P I
<U j 2 t! xxxxxxxx χ x x s !
s m c I
4J -H Oi I
-p e ! (0 -H _ ______ > (0 , d >
X I
k f
<N«NCN(NeNfNCgrM «N CN CN «N I
•Sj3 XXXXXXXX X X X X I
™ 4J cjoouuooo αυυυι
in -H C srsrsr'»·'»·'»'»-? <i <r <r I
:r0 <U cn^cM •“L. xxxxxxxx xxxxi C r* -: 06 nOvjSsOvO^O^OvOvO νΟνΟΌΌΙ .l! cjoooouoo a u o u i
^ <1·/ Λ— I I i I I I I I I I I I I
-P :0 \ // I I I I t I I I ι ι ι ι i
(j) 4j y-/ '»-»sΓ'ί'Τ'ί'Τ^· <r <r vr I
g 5 rH /--—-J
fl) «fÖ os_jr ι s ^ V 2 ! « id J ± d ! s > = = * I a , . 51 r^l ^ i I i S 11 a j 1 «o * ä IΊ «1 i I Ί* Si I l? i s =¾ ^ ϊ a s ϊ g ι « 1 Ί « a -a, * g s £ λ u .η i C ST k 3 * B Ji Ή Ή 1 1-4 ι h id 5 S5 §T ^ pL 3, ? £ ' H -H £ £ 1 £ •P in -h 3 --4 'O -r4 r-l -H cf q ς -H 3
Si ^3¾¾¾¾¾¾ ä i £ 3 ι is - μ Itill nisi
d r-l « IN B I ·Η E -H I & I -d IN I
0(0 ·Ρ 1 -R ·<* B -3 r-l cn DsCNHI) 0 H ^ O™ ^ H p £ £ '(N <N 'rg ’p o'4 i s > n H sf s «s sf ι 3 v cn ro <n cp ι cn m T aiiin «» 'P’v'f ^ r ?'f v ^tt'v1
^*CNrO<N|i—(CNCN|(N <N rH r-l <N I
ι-- 1 a . i
li OJ Q o H N n I
>H-PC Oim^iAsOl^OO^ 53 78480 I “ I ©coo'cr'oomcir* m I » Μ Ι σ'ΟΟοοίΛ^ΗΓοη \o I . i^u-ioorHcoaOf-i'T c">
* n. J iH
J «To ! '.....m I—\-- I Cb I λ I cl ! '<e I ·η I C w ι es bs«msssxs s ]____oi--- j af S oi 1 5 ^ s d I 5. ö 5 nT1 rf11*
J xN^siS? N=N
Ssr ä σ 3 f s d ä * 5 ! = ä af ie 5 ^ v * ι - ι & f M f I %. ϊ
] CM CM Cl ITV
,--~ ~-—- i i 1 $g rH >i ·Η
rH
I p^d)»H Ή Ή -Η ·Η Ή ·Η I 1§§§§§§§ s J ΓΠ *—* <C“N N ,—«* S -"“N s ι I -Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η *Η ·Η
ι ·Η Η rH rH γΗ r—I γΗ Η γ—I
j 111111 ^ I ι I f p: p: £ p: p: £ p: p: (ΝΝΝΝΝΝΜ <Ν i ^ ^ J CM (N CM CM CM CM CN ΓΜ ΙΠ
1~W
! ^
ί d 0) Q <ΤυΊ\0Γ^ΟΟθΝθ pH CNI
>< *Ρ C_«—ΙρΗι—♦<—tFMfHtNC^ CN
54 7 8 4 S O
Myös seuraavat yhdisteet valmistettiin noudattaen ensimmäisessä menetelmässä kuvattua valmistustapaa: 3-^(4-f luorifenyyli)metyyli7-N-£L-£2-^(2-pyridinyyli) -amino/etyyli/-4-piperidinyyli7-3H-imidatsq^*’4, 5-b7pyridii-5 ni-2-amiinia, sp. 181,8°C (yhdiste 23), 2- [4- (fö- luorifenyyli)metyyli7-3H-imidatso- ζ\, 5-h7pyridin-2-yyli>/aminq/-l-piperidinyyliyetyyli/ami-no7~3-pyridiinikarboksamidia, sp. 205,4°C (yhdiste 24), (4 —fluorifenyyli)metyyli7-N-/l-£2-£(2-pyrimidinyyli)-10 amino/etyyli7-4-piperidinyyli/-lH-imidatso7’4, 5-b7pyri- diini-2-amiinia, sp. 165,6°C (yhdiste 25), l-("(4-fluorifenyyli)metyyli<?-H-(2-pyrimidinyyli-aminq7etyyli7-4-piperidinyyli7r-lH-imidatso74,5-c7pyri-diini-2-amiinia, sp. 203,1°C (yhdiste 26), 15 3- (2-pyridinyy lime tyyli) -N-(l-(*2- (2-pyrimidinyyliamino) - etyyli^-4-piperidinyyli7-3H-imidatso^'4,5-b7~pyridiini-2-amiini (E)-2-buteenidioaattia (2:3), sp. 181,2°C (yhdiste 27), 3- (2-furanyylimetyyli)-N-£l-(2-(2-pyrimidinyyliamino)- 20 etyyli7~4-piperidinyyli7-3H-imidatso/’4,5-b7pyridiini-2- amiinia, sp. 139,9°C (yhdiste 28), 3_^(4_fluorifenyyli)metyyli7-N-7i-(^-^'(2-pyrimidinyyli) -aminci?etyylik/-4-piperidinyyli^-3H-imidatso(4,5-c7pyri-diini-2-amiini (E)-2-buteenidioaattia (1:2), sp. 198,0°C 25 (yhdiste 29), N-^l-C5-(”(5-kloori-2-pyridinyyli) amino7propyyli7“4-piperidinyyli7-l“(,"(4-f luorifenyyli) metyyli7-lH-bentsimi-datsoli-2-amiini trivetykloridimonohydraattia, sp. 196,5°C (yhdiste 30), 30 6-kloori-N4-^2-^4-£/fL-£( 4-f luorifenyyli) me tyyli7-lH- bentsimidatsol-2-yyli7anino7-l-piperidinyyli7etyyl J.7-4,5-pyrimidiinidiamiini, sp. 216,7°C (yhdiste 31) ja 8-kloori-N-7"2-74“7^--^"^-:^luor^^enyy1;*-^inetyyli^-1H-
bentsimidatsol-2-yyli7amino7-l-piperidinyyli7etyyli7-3-35 ftalatsiiniamiini-2-propanolaattia (1:1), sp. 139,7°C
(yhdiste 32).
55 78480
Esimerkki XXVII
Noudattamalla esimerkin XXVI ensimmäisessä menetelmässä kuvattua ohjetta ja käyttämällä N,N-dimetyyliasetami-dia liuottimena valmistettiin myös: 5 /—\ H R1
Ar-NH-CH -CH.-N Y I ^
TjO
10 Yhdis-| te 1 .. o
no. Ar R Elias tax ££. C
suola ^ 33 2-pyratsinyyli 4-F-C6H^CH2 emäs 209,5 34 2,6-(NH^)2-4-pyrimidinyyli 4_F”C6H4CH2 H^O i33f3 35 2-NH2,6-<^2~4-pyrimidinyyli 4“F-C6H4CH2 1^0 124,7 36 3-NH2C0-2-pyridinyyli ^-F~C6H4CH2 em^s 221,2 37 6-Cl-3-pyridatsinyylw 4_F“C6H4CH2 emäs 196,8 20 38 4-kinolinyyli ^-F_C6H4CH2 emäs 227,8 39 5-Br-2-pyridinyyli ^“F_C6H4CH2 emäs 183,3 40 3-Cl-2-pyridinyyli 4-F“C6H4CH2 emäs 124-145 41 3-CH3-2-kincäcsalinyyli 4"F_C6H4CH2 emäs 198,2 42 5-NH2C0-2-pyridinyyli ^“F~C6H4CH2 emäs 268,2 25 43 2-pyrimidinyyli emäs 186,8 44 2-kinolinyyli 4-F_C6H4CH2 emäs 145,2 45 3-Cl-2-pyridinyyli ^-F_C6H4CH2 3HC1 46 3-NH2C0-2-pyridinyyli (2-furanyyli) CH^ emäs 246,2 « 56 78480
u"V CM O CM CM
·- +* ψ~ (¾ *» • so ^ ^ <*> *rn r^.
rv Γ) <J“ CO Ό <- f—i
OjQ rH rH i—» I I I I I I ^ I t CM
,. I w !^
X XXXXXXX X XXX
x u uuuuuuu u o a o un n n n η n n il n n n n
Il X xxxxxxx X XXX xu uuuuuuu u uuu
UI I I I I I I I I III
IX XXXXXXX X XXX
< xu uuuuuuu u uuu u li n il il il n n n 11 u n n
Il X XXXXXXX X XXX
zu uuuuuuu u uuu m
CM X
X XX XXXXXXX X xux 0 - ^
06 — Z
V I «VI
V - Z CM x
1 JM X U
I CM CN Ή X U'TCMCMCNCSICMCMCS
Z—06 X su -4-XXXX X XXX
I U -H X M3UUU U UUU
<r i vouvr^r-a-sr <r <r «a· Γ > ph x sr cm uixxxxxxx
06 —i I Oi VO I X lOOvOvOvOvOvOvC
u en u cnnuuuuuuu \ / ix »n xxiii i lii Z U.U X CO U U ftp Cu lip X h b b
I I I VO X I I I I I I I I I
j vim u u <r <r <r sr <r <r -a· sr sr m x x xxxsjja^xxazxxxu ä sStXTll I 11¾¾¾¾¾¾¾^ 11¾¾ f I I | I | | | | I ξ I 3 * j ti 3 ΐ ft ti ti ti ti ti feiti ti a
73 CM -H (N N M (N (N (N OI ^ Λ Λ -H
IM I I 1 l I 1 * I I t,
Br—i5*i Lj ΰ V* M <—* -H I -h _j j P
uS ä«««ou - V . v v $ β en cm miomiOLn^i m tn in cm * rlj V_/ \«/ Sv·· S»/ ’W' v-/ W m W 'w' ^
m TT T T T T T T T T TTT
g CM CM CM CM CM CM CM ΗΓ pH CM PACMCM
o rs CO <J\ O pH CM Cl sy u"l VO N 3) Ui 2 sr sr sr uc u~i vn m u*> m uc u~> m uc 57 7 8 4 80
Esimerkki XXVIII
Seosta, jossa oli 3,7 osaa N-^l-(2-aminoetyyli)- 4-piperidinyyli7-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bents-imidatsoli-2-amiinia, 1 osa N,N-dietyylietanamiinia 5 ja 45 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin -20°C läm pötilassa, ja tipoittain lisättiin liuosta, jossa oli 1,5 osaa 2,4-diklooripyrimidiiniä tetrahydrofuraanissa, tässä lämpötilassa. Kun reaktio oli mennyt loppuun, seoksen annettiin saavuttaa hitaasti huoneen lämpötila, 10 ja sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa.
Sakka suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina ammoniakilla kyllästettyä trikloori-metaanin ja metanolin seosta (90:10 tilav.). Puhtaat 15 fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin vetykloridisuolaksi 20 % rissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 1,7 osaa N-^l-^'2-/”(2-kloori-4-pyrimidinyyli)amino/etyyli7-4-piperidinyyli/-l-£*(4-f luorifenyyli) me tyyli/“lH-bentsimidatsoli-2-amiinin 20 divetykloridimonohydraattia, sp. 287,4°C (yhdiste 60).
Samalla tavalla valmistettiin myös: N-^l-,£2-^(2-kloori-6-metyyli-4-pyrimidinyyli)amino./etyy-1i^-4-piperidinyy1i^-l-^i 4-fluorifenyyli)metyylf/-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 124,4°C (yhdiste 61) ja 25 N-/l-/’2-/f(4-kloori-6-metyyli-2-pyrimidinyyli) aminq/etyyli/- 4-piperidinyyli/-l-^(4-fluorifenyyli)metyylf/-lH-bents-imidatsoli-2-amiinia, sp. 151,9°C,(yhdiste 62).
Esimerkki XXIX
Seosta, jossa oli 3,4 osaa 6-kloori-3-nitro-2-30 pyridiiniamiinia, 7,4 osaa N-^l-(2-aminoetyyli)-4-piperi- dinyyliy-l-^"( 4-f luorifenyyli) me tyyli/-lH-bents imidatsoli- 2-amiinia ja 10 osaa l-metyyli-2-pyrrolidinonia, sekoitettiin ja lämmitettiin 2 tuntia 150°C lämpötilassa. Reak-tioseos jäähdytettiin ja pantiin ammoniakilla kyllästet-35 tyyn metanoliin. Tämä haihdutettiin ja jäännökseen lisät tiin vettä. Tuote uutettiin kolme kertaa 4-metyyli-2- 58 78480 pentanonilla. Yhdistetyt uutokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluent-tina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilav.).
5 Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutet tiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, saantina 5 osaa (50 %) luorifenyyli)me tyyli»? ~lH-bentsimidatsol-2-yyli7amino/-l-piperidinyyli/-etyyli7“3-nitro-2,ö-pyridiinidiamiinia, sp. 205,7°C 10 (yhdiste 63).
Esimerkki XXX
Seosta, jossa oli 1,7 osaa 2-klooripyrimidii-niä, 9,66 osaa 2-/yi-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli^'-amino^-l-^( 4-fluorifenyyli)metyyli^-lH-bentsimidatsol-5-15 oli trivetybromidia, 5 osaa natriumvetykarbonaattia ja 80 osaa etanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin trikloori-metaaniin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin ase-20 tonitriilin ja metanolin seoksesta, saantina 5,2 osaa (83 %) l-^’(4-fluorifenyyli)metyyliyl'-2-/Yl-^'2-(2-pyrimi-dinyyliamino) etyyli?-4-piperidinyyli.?amino?-lH-bents-imidatsol-5-olia, sp. 194,4°C (yhdiste 64).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 25 1-(fenyylimetyyli)-N-/1-^2-^ (2-pyrimidinyyli)amino)- etyy1i?-4-piperidinyy1i?-lH-bentsimidatsoii-2-amiinia, sp. 188,3°C (yhdiste 65), l-metyyli-N-^i-^ä-{(2-pyrimidinyyli)amino?etyyli?-4-pipe-ridinyyli?-lH-bentsimidatsoli-2-amiini hemihydraattia, 30 sp. 120,9°C (yhdiste 66), 1 4 -metyyli fenyy li) me tyyli?-N-^l -(2- ((2-pyrimidinyy li )amincj/etyyli/-4-piperidinyyli^-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 123,6°C (yhdiste 67), l-/'(4-kloorifenyyli)metyyli7-N-^l-^2- (2-pyrimidinyyli-35 amino)etyyli?-4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2- 59 78480 amiinia, sp. 137,8°C (yhdiste 68), 1- ^(4-metoksifenyyli)metyyli7-N-^'l-^'2-(2-pyrimidinyyli-amino)etyylit-4-piperidinyyli^-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 160,4°C (yhdiste 69), 5 N-^l-^2-(2-pyrimidinyyliamino)etyyli7“4-piperidinyyli7- lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 208,6°C (yhdiste 70), 1 -[(4-fluorifenyyli)metyyli/-5-metoksi-N-£L-^-(2-pyrimi-dinyyliamino)etyyli7-4-piperidinyylj>7-lH-bentsimidatsoli- 2- amiinia, sp. 160,7°C (yhdiste 71), 10 N-^l-/2-(2-pyrimidinyyliamino)etyyli7-4-piperidinyyli7- 1-(4-diatsolyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiini (E)-2-buteenidioaattia (1:2) sp. 173,9°C (yhdiste 72), 4-^Y'2-/7l“^2-(2-pyrimidinyyliamino)etyyli7“4-piperidi-nyyli^amino^-lH-bentsimidatsol-l-yylj,^ metyyli^ fenolia 15 sp. 230,8°C (yhdiste 73), 1- /"(4-fluorifenyyli)metyyli7-6-metoksi-N-/l-^'2- (2-pyrimi-dinyyliamino)etyyli7-4-piperidinyyljs/-lH-bentsimidatsoli- 2- amiinia, sp. 200,1°C (yhdiste 74), 1- ^(4-fluorifenyyli)metyyl47-N-metyyli-N-^l-^2-(2-pyrimi- 20 dinyyliamino)etyyli7-4-piperidinyyli>7-lH-bentsimidatsoli- 2- amiinia, sp. 101,3°C (yhdiste 75) ja N-(fenyylimetyyli)-N-^l-^2-(2-pyrimidinyyliamino)etyyli/- 4-piperidinyyli/-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 207, C (yhdiste 76).
25 Esimerkki XXXI
5,5 osaa 4-/1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimi-datsol-2-yyliaminq?-l-piperidiinietanolia ja 135 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin huoneen lämpötilassa, ja 0,75 osaa 50 % natriumhydrididispersiota lisättiin. 30 Kun oli sekoitettu yksi tunti huoneen lämpötilassa, lisät tiin 2,5 osaa 2-kloorikinoliinia, ja sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 35 kiteytettiin asetonitriilistä, saantina 4,3 osaa (58 %) 60 78460 l-/'(4-fluorifenyyli)metyyli7-N-/l-/‘2- (2-kinolinyylioksi) -etyy1i7-4-piperidinyyli^-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 149,9°C (yhdiste 77).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5 (5-bromi-2-pyridinyyli) oksi<7etyyliv7-4-piperi- dinyyli/-l-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 160,5°C (yhdiste 78), l-/"(4-f luorifenyyli)metyyli7-N-p--^2-/Y'2- (metyylitio) -4-pyr imidinyy 11^7 oksine tyyli-4-piper id inyyli^-lH-ben ts imi-10 datsoli-2-amiinia, sp. 120,6°C (yhdiste 79), 1 -((4-f luorifenyyli) me tyylit-N-/!-/*2(3-metyyli-2- kinoksalinyyli) -oksiT'etyylji7-4-piperidinyyli7~lH-bents-imidatsoli-2-amiinia, sp. 168,4°C, (yhdiste 80), 1- ^"(4-fluorifenyyli)metyyli7~N-^l-^2- (2-pyrimidinyyli- 15 oksi)etyyl47“4-piperidinyy1^7-lH-bentsimidatsoli-2-amii nia, sp. 133,8°C (yhdiste 81), N-^l-72-/'(5-bromi-2-pyridinyyli)oksi7etyyli7-4-piperidi-nyyli7-l-/" (4-fluorifenyyli)metyyli^-lH-bentsimidatsoli- 2- amiini, sp. 161,5°C (yhdiste 82), 20 1-(3-furanyylimetyyli)-W-ζΐ-ft-(2-pyrimidinyylioksi)- etyy1i7_4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoii-2-amiini (E)-2-buteenidioaattia (1:2) sp. 190,4°C (yhdiste 83) ja l-^1[4-f luorifenyyli )metyyli7-N-^l-7"2- (2-pyridinyylimetok-si)etyyli7~4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiini 25 (E)-2-buteenidioaattia (1:2), sp. 162°C (yhdiste 84).
Esimerkki XXXII
Seosta, jossa oli 2,7 osaa 5-^(4-kioorifenyyii)metyyli?^ -(metyylitio)-4-(1H)-pyrimidinonia, ja 3,67 osaa N-7I- (2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli7-l-^’(4-fluorifenyy-30 li)metyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sekoitettiin ja lämmitettiin 4 tuntia 140°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja otettiin triklooriraetaaniin. Liuos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen elu-enttina ammoniakilla kyllästettyä trikloorimetaanin ja me-35 tanolin seosta (96:4 tilav.). Puhtaat fraktiot otettiin ei 78480 talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös suspendoi-tiin 1,1'oksibisetaaniin, saantina 4,5 osaa (76,8 %) (4-kloorifenyyli)metyyli7-2-^Y^-^’4-^’/'l-/*(4-fluorife-nyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli<7'-aininq/-l-pipe-5 ridinyyli>7etyyli7amino7“4{lH) -pyrimidinoni monohydraat- tia, sp. 50,6-158,7°C (yhdiste 85).
Noudattamalla samaa valmistustapaa ja käyttämällä ekvivalentteja määriä sopivia lähtöaineita, valmistettiin myös: 10 2-^’2-^r4-^l-^(4-fluorifenyyli)metyylj>7-lH-bentsimiatsol- 2-yyl^7amino7-l-piperidinyyli7etyyld>?aminq7“6-propyyli- 4-pyrimidinolia, sp. 164,8°C (yhdiste 86), luorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol- 2-yyli7amino7-l-piperidinyyli7etyyli7amino7-4 (1H) -pyrimi-15 dinonia, sp. 150,4°C (yhdiste 87), 2-^2-^*4-^'l-^‘(4-fluorifenyyli)metyyl47-lH-bentsimi-datsol-2-yyli7amino7-l-piperidinyyli7etyyli7amino7“4(1H)-kinatsolinonia, sp. 264,2°C (yhdiste 88), 2-^2-^4-iftrl-£(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-20 2-yyli7-aminq7“l-piperidinyyli7etyyli7aminq7-6-(fenyyli- metyyli)-4(1H)-pyrimidinonia, sp. 134,5°C (yhdiste 89) ja 2-^2-/4-/Y^“7i4-fluorifenyyli)metyyli47-lH-bentsimidatsol- 2-yyl47aminq7-l-piperidinyyli7etyyli7amino7"6-metyyli-4jO-H) -pyrimidinonia, sp. 143,6°C (yhdiste 90).
25 Esimerkki XXXIII
Seosta, jossa oli 1,12 osaa 2-pyrimidiinitiolia, 4,6 osaa N-/1-(2-kloorietyyJi)-4-piperidinyyll7-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinin dive-tykloridia, 4 osaa kaliumkarbonaattia ja 80 osaa 2-pro-30 panonia, sekoitettiin 3 päivää huoneen lämpötilassa. Reak tio seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilav.). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti 35 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja 2,2’- oksibispropaanin seoksesta, saantina 1,7 osaa (35,8 %) 62 78480 l-^(4-fluorifenyyli)metyyli7-N-^i-^2-(2-pyrimidinyyli-tio)etyyll^-4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 146,1-147,7°C (yhdiste 91).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5 2-/2-^4-^l-^(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bents- imidatsol-2-yyli/aminq7-l-piperidinyyli7etyylitio7-4(1H)-kinatsolinonin monohydraattia, sp. 133,4°C (yhdiste 92).
Esimerkki XXXIV
1 osaan liuosta, jossa oli 2 osaa tiofeeniä 40 10 osassa etanolia, lisättiin 8 osaa l-^*(4-f luorifenyyli) - metyyli7-N-^’l-^2-i^(3-nitro-2-pyridinyyli) amino)etyyli7-4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 200 osaa metanolia. Saatua seosta hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa katalyyttiä platina 15 hiilellä 5 %. Kun laskettu määrä vetyä oli saatu, katalyyt ti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskoromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilav.). Puhtaat f-aktiot otettiin talteen ja 20 eluentti haihdutettiin. Jäännös muunnettiin vetykloridi- suolaksi asetonitriilissä ja 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja lämmitettiin etanolissa. Kun sitä oli jonkin aikaa sekoitettu, se jäähdytettiin. Tuote suoda-tettiin pois ja kuivattiin, saantina 3,4 osaa N -^2-/4-25 ,£^~<Γ(4-ί luorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7- amino7-l-piperidinyyl:i!7etyyli7-2 ,3-pyridiinidiamiinitri-vetykloridia, sp. 256,5°C (yhdiste 93).
Esimerkki XXXV
Seosta, jossa oli 3,2 osaa N-^i-^-f(2-kloori-4-30 pyrimidinyyli) aminq7etyy 1 i.)-4-piperidinyyli7“l-/(4-f luo rifenyyli )metyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiini divety-kloridia, 3 osaa kalsiumoksidia ja 120 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa katalyyttiä palladium hiilellä 20 %. Kun 35 laskettu määrä vetyä oli saatu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin ase- 63 78480 tonitriilin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 1,1 osaa 1- £(4-fluorifenyyli)metyyli?-N-^l-^2-(4-pyrimidinyyli-amino)etyyli?-4-piperidinyyli?-lH-bentsimidatsoli-2- 5 amiinin hemihydraattia, sp. 133,9°C (yhdiste 94).
Samalla tavalla valmistettiin myös: N-/'2-^'4-^^l-^’(4-fluorifenyyli)metyyli^,-lH-bentsimidatsoli- 2- yylis7amino/-l-piperidinyyli7etyyli>7-l-ftalatsiiniamii-nia, sp. 178,1°C (yhdiste 95), 10 N4-^2-,^4-^Yi-£(4-fluorifenyyli)metyyli?-lH-bentsimi- datsol-2-yyli/amino<},-l-piperidinyyli<7etyyli<7”4,5-pyrimi-diamiinia, sp. 207,7°C (yhdiste 96) ja
N-/l-^(4-fluorifenyyli)metyyli?-lH-bentsimidatsol-2-yyli?-1'—(2-pyridinyyli)-£L,4’-bipipeeridiini?-4-amiini 15 (E)-2-buteenidioaatti (2:3) monohydraattia, sp. 226,1°C
(yhdiste 97).
Esimerkki XXXVI
Seosta, jossa oli 6 osaa 11-^1-^2-^(6-kloori-4-pyrimidinyyli) amino^etyyliv7-4-piperidinyyli(7-l-^’(4-f luo-20 rifenyyli) metyyl^-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 2,5 osaa natriummetoksidiliuosta (30 %) ja 40 osaa metanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanoni11a. Uute kuivattiin, suodatettiin 25 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra- fisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloori-me-taanin ja metanolin seosta (90:10 tilav.). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, saantina 1,4 osaa 30 l-^"(4-fluorifenyyli)metyyli?-N-?l-^*2-/"(6-metoksi-4-pyrimi- dinyyli) amino/e tyylit-4-piper idinyylj,7-lH-bentsimidat soli- 2-amiinia sp. 145,8°C (yhdiste 98).
64 78480
Esimerkki XXXVII
Seosta, jossa oli 4,5 osaa l-/’(4-fluorifenyyli)-metyyli7-N-/l-^2-^'(2-pyrimidinyyli) amino7etyyli/-4-pipe-ridinyyli/-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 15 osaa etikka-5 happoanhydridiä ja 140 osaa etikkahappoa, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös otettiin veteen ja alkaloitiin ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 10 HPLCrlla silikageelillä käyttäen eluenttina metyylibent- seenin ja etanolin seosta (90:10 tilav.)· Toinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 1,2 osaa 15 (16,5 %) N-^2-^4-^l-^'(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH- bentsimidatsol-2-yyIi7aminq7-l-piperidinyyli^etyylit~ N-/2-pyrimidinyyli)asetamidi (E)-2-buteenidioaattia (1:2), sp. 191,1°C (yhdiste 99).
Esimerkki XXXVIII
20 Jäähdytettyyn (0-10°C) seokseen, jossa oli 4,45 osaa l-^'(4-fluorifenyyli)metyyli7-N-/l-/2-/*(2-pyrimidi- nyyli)aminq7etyyli7-4-piperidinyyli?-lH-bentsimidatsoli- 2-amiinia, 1,5 osaa N,N-dietyylietanamiinia ja 45 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin sekoittaen tipoittain liuos-25 ta, jossa oli 1,4 osaa bentsoyylikloridia 45 osassa tetra hydrofuraania. Reaktion loppuunviemiseksi sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja 30 metanolin seosta (90:10 tilav.).
Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muunnettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 4,9 osaa N-/2-^*4-^^;-fluorifenyyli)metyyli/-lH-35 bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-l-piperidinyyli^?etyyli^f-N- 65 78480 (2-pyrimidinyyli)bentsamidi (E)-buteenidioaattia (1:2), sp. 201,8°C (yhdiste 100).
Esimerkki IXL
Seosta, jossa oli 1,27 osaa 2-etenyylipyratsii-5 nia, 6,48 osaa l-^'(4-fluorifenyyli)metyyli<7-N-^r4-pipe- ridinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 0,3 osaa etikka-happoa ja 40 osaa metanolia, sekoitettiin ja refluksoi-tiin 48 tuntia. Liuotin haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen tri-10 kloorimetaanin ja metanolin seosta (88:12 tilav.) elu- enttina. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kiteytettiin 27 osasta metyylibentseeniä, saantina 2,4 osaa 1- (4-f luorifenyylimetyyli) -N-^i-^*2- (2-pyratsinyyli) -15 etyyli(7-4-piperidinyylii7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 165,3°C (yhdiste 101).
Esimerkki XL
Seosta, jossa oli 1 osa 3-pyridiinimetaaniamii-nia, 3,9 osaa 1-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-^l-(2-isotio-20 syanaattoetyyli)-4-piperidinyyli^-lH-bentsimidatsoli-2- amiinia ja 45 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja 25 metanolin seosta (94:6 tilav.). Puhtaat fraktiot otet tiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, saantina 3,4 osaa (65,7 %) W-{2-4-fluorifenyy-li)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-l-piperidi-30 nyyl^?-etyyli7-N'-(3-pyridinyylimetyyli)tioureaa, sp. 147,2°C (yhdiste 102).
Samalla tavalla valmistettiin myös: N-^2 C^*“fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol- 2-yyli</-amino?-l-piperidinyyli7etyyli7-N' - (2-pyridinyy-35 limetyyli)tioureaa, sp. 182°C (yhdiste 103), 66 7 8 480 N-^*2-^4-/’/l-/'(4-fluorifenyyli) metyyli^-lH-bentsimidatsol- 2-yyli/aminq7-l-piperidinyyli7etyyli?-N'-(3-pyridinyyli)-tioureaa, sp. 113,5-117,7°C (yhdiste 104), N-/2-/¾ -/^1-/¾ 4-f luorifenyyli )metyy li^-lH-bentsimidatsol-5 2-yyli/-amino7-l-piperidinyyli7etyyliv?-N' - (2-pyridinyy- li)tioureaa, sp. 192,6°C (yhdiste 105), N- (4-amino-3-pyridinyyli) -Ν'-/2-/4-/71-7( 4-fluorifenyyli) me tyyli^ -lH-bent simidatsol-2-yyli,/amino?-1-piper idi- nyyli7etyyli7tioureaa (yhdiste 106), 10 N-(3-amino-2-pyridinyyli)-Ν'-/2-/4 -//1- /”( 4"fluorifenyy li )metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli/amino?-!-piperidi-nyyli/etyyli^tioureäa (yhdiste 107), N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N'-/2-/4-//1-(2-furanyylime-tyyli) -lH-bentsimidatsol-2-yyli/aminq/-l-piper idinyyli,?-15 etyyli^tioureaa, (yhdiste 108), N- (4 -amino-3 -pyr idinyyli) -N' -(2-/4-//1 “/(4 - f 1 uori fenyy-li) metyyli/-lH-imidatso/4,5-l57pyridin-2-yyli7amin<2^”i-piperidinyyli7etyyli^tioureaa (yhdiste 109), N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N'-/2-/4-//3-(2-pyridinyylime-20 tyyli)-3H-imidatso/4,5-b?pyridin-2-yyli7amino.?-l-piperi- dinyyli^etyyli^tioureaa (yhdiste 110) ja N- (4-amino-3-pyridinyyli) -Ν' -/2-/4-//3-/( 4-f luorifenyyli) -metyyli7“3H-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yyli?amino?-l-piperidinyyli^etyyli^tioureaa (yhdiste 111).
25 Esimerkki XLI
Seokseen, jossa oli 1,7 osaa 2-kinoliinikarboksyy-lihappoa, 2,02 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 195 osaa dikloorimetaania, lisättiin 2,55 osaa 2-kloori-l-metyylipyrimidiniumijodidia sekoittaen, ja sekoitusta 30 jatkettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten li sättiin seosta, jossa oli 4,4 osaa 4-/Ϊ-(4-fluori-fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliaminq?-l-pipe-ridiinietanolia ja 2,02 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia 130 osassa dikloorimetaania, ja saatua seosta sekoitet-35 tiin yksi tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pes tiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet- 67 78480 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroraatografisesti sili-kageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja me-tanolin seosta (95:5 tilav.). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, Jäännös muunnettiin 5 (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, saantina 0,7 osaa (9,5 %) ^2-^4-^fl-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimi-datsol-2-yyli7amino7-l-piperidinyyli7etyyli^-2-kinolii-nikarboksylaatti (E)-2-buteenidioaattia (1:2), sp. 197,8°C 10 (yhdiste 112).
Esimerkki XLII
Seokseen, jossa oli 2,1 osaa 3-amino-2-pyratsiini-karboksyylihappoa, 2,8 osaa N,N-dibutyylibutaaniamiinia ja 195 osaa dikloorimetaania, lisättiin sekoittaen 3,83 15 osaa 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidia. Kun sekoitusta oli jatkettu 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin 5,5 osaa N-^1-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7-l- 4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja sekoitusta jatkettiin yksi tunti. Reaktioseos pestiin 20 vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jään nöstä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Jälkimmäinen kaadettiin pois ja jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja me-tanolin seosta (96:4 tilav.) eluenttina. Puhtaat frak-25 tiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,1'-oksibisetaanista, saantina 2,8 osaa (39 %) 3-amino-N/*2-^4-^/l-/”(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyliy7amino-l-piperidinyyli</etyyliJ,-2-pyratsiinikarboksamidia, sp. 156,9°C (yhdiste 113).
30 Samalla tavalla valmistettiin myös: N-^2-/4-^/l-^*(4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli/amin<j7-l-piperidinyyli^etyyli/-2-kinoliinikarboks-amidi (E)-2-buteenidioaattia (1:2), sp. 243,6°C (yhdiste 114), 35 2-kloori-N-/2-,f4-/?i-if(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH- bentsimidatsol-2-yyli^'amino7-l-piperidinyyli7etyyli>7-3- ββ 78480 pyridiinikarboksamidi (E)-2-buteenidioaatti (1:2) hemi-hydraattia, sp. 211,7°C (yhdiste 115), ja 6-kloori-N-^2-^4T'l-/'(4-fluorifenyyli)metyyli^-lH-bentsimidatsol-2-yyli/amino<7-l-piperidinyyli7etyyli7-3-5 pyridiinikarboksamidi (E)-2-buteenidioaattia (1:2), sp. 232,7°C (yhdiste 116).
Esimerkki ALIII
Seosta, jossa oli 2,2 osaa 3-bromi-l-propaaniamii-nivetybromidia, 4,1 osaa luorifenyyliJmetyyli^-N- 10 ^1- (2-isotiosyanaattoetyyli) -4-piperidinyyli,?-lH-bents- imidatsoli-2-amiinia, 2,2 osaa natriumkarbonaattia ja 135 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin ja refluksoi-tiin vielä 3 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdu-15 tettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina ammoniakilla kyllästettyä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 ti-lav.). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, 20 saantina 2,5 osaa l-£(4-fluorifenyyli)ntetyyli</-N-£L-^'2- ^( 5,6-divety-4H-l, 3-tiatsin-2-yyli) aminq7etyyli,7-4-pipe-ridinyyli-lH-bentsimidatsoli-2-amiinin monohydraattia, sp. 121,4°C (yhdiste 117).

Claims (12)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N-(bisyklinen heterosyklyyli)-4-piperidii-5 niamiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt tävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisesti iso-meeristen muotojen valmistamiseksi,
10 L'NC5~infl3 (i)' jossa kaavassa A on bivalenttinen radikaali, jonka kaava on 15 -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d), tai -CH=CH-CH=N- (e), 20 jolloin radikaalissa (a) yksi vetyatomi voi olla korvattu halogeenilla, alemmalla alkoksilla tai hydroksilla, R on vety tai alempi alkyyli, R^· on vety, alempi alkyyli, Ar1 tai alempi alkyyli, joka on substituoitu Ar^-radikaalilla, 2 25. on vety, alempi alkyyli tai fenyyli-alempi-alkyyli, ja L on radikaali, jonka kaava on Het*CsH2s-Nf/ (f> ' 30 Het-C H~ -Y-Alk- (g), tai D b0 X Het-C H_ -Z-C-Y-Alk- (h) s zs 35 joissa kaavoissa 70 7 8 4 8 0 s on 0 tai 1, Aik on alempi alkaanidiyyli, 3 3 Y on O, S, NR tai suora sidos, jolloin R on vety, alempi alkyyli, asetyyli, bentsoyyli tai bentsyyli, 5. on O tai S, Z on NH, N(alempi alkyyli) tai suora sidos, ja Het on pyridinyyli-, pyridinyylioksidi-, kinolinyyli-, pyrimidinyyli-, kinatsolinyyli-, pyridatsinyyli-, kinoksa-linyyli-, pyratsinyyli- tai ftalatsinyyliradikaali joka on 10 liittynyt ryhmään CgH2s hiiliatomin välityksellä ja joka voi olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkyylillä, halogeenilla, aminolla, alemmalla alkyylitiolla, alemmalla alkoksilla, oksolla, bentsyylillä, 4-klooribetsyylillä, hydroksilla,nitrolla ja/tai aminokarbonyylillä, tai Het on 15 5,6-dihydro-4H-l,3-tiatsin-2-yyliradikaali, sillä edelly tyksellä, että Het on muu kuin pyridinyyli, kun L on radikaali (g), jossa Y on NR3, tai kun L on radikaali (h), jossa X on O ja Z on NH tai suora sidos, ja Ar^ on fenyyli, joka voi olla monosubstituoitu halogee-20 nilla, hydroksilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla tai Ar^ on tienyyli, furanyyli, alemmalla alkyylillä substituoitu furanyyli, pyridinyyli, pyratsinyyli, tiatsolyyli tai imidatsolyyli, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, 25 tunnettu siitä, että a) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on R R1 N—/” N^\ 30 \_/ '3jl Jj^ (III) alkyloidaan yhdisteellä, jonka kaava on 35 Het-Q1 (II) 7i 78 480 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin
1. Q2 on vety ja yhdessä ryhmän Het kanssa muodostaa radikaalin, jonka kaava on L-W (Il-a), jossa W on sopiva reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni, esim. kloo- 5 ri, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, esim. metyyli-sulfonyylioksi- tai 4-metyylifenyylisulofnyylioksiryhmä? tai 2. on radikaali, jonka kaava on -CgHj -W, jossa W tarkoittaa samaa kuin W ja kun s on o, W voi lisäksi olla alempi alkoksi-, tai alempi alkyylitioryhmä, ja Q2 on 10 radikaali, jonka kaava on ΌΓ jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
15. R1 Het-C H_ -N >1 /"A / ^' \__/ £2 tai 20 3. on radikaali, jonka kaava on “csH2s”W'' ^2 on radikaali, jonka kaava on HY-Alk-, jossa Y' tarkoittaa samaa kuin Y, sillä edellytyksellä, että Y on muu kuin suora sidos, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R 25 / ^ **e^_^sR2S-^'(I-a-2) ; tai 30 4. on radikaali, jonka kaava on -CsH2s-W*' °2 on radikaali, jonka kaava on HZ'-C(X)-Y-Alk-, jossa Z' tarkoittaa samaa kuin Z, sillä edellytyksellä, että Z on muu kuin suora sidos, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
35 X Γ~Χ* ^ Het-C H- -Z ' -C-Y-Alk-N >-N—< V-/* UJ CI-.-3) , tai 72 78480
5. Q1 on radikaali, jonka kaava on -CgH^-Y'H ja on radikaali, jonka kaava on W-Alk, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 5 /Λ t ^ Het-C H, -Y' -Alk-N \_nN.'^N > i2 U _JJ (i-a-2); tai N—s 6. on radikaali, jonka kaava on "Cgi^g-Z-C(X)-Y'H ja Q2 on radikaali, jonka kaava on W-Alk, jolloin saadaan 10 yhdiste, jonka kaava on / f1 y !—n Het-CSH2S-Z-£-Y'-Alk-N\ /"Vrii ^* (I-a-4) ; tai N--' R N- 15 b) yhdiste, jonka kaava on Het-C H- -ΖΉ (IV) s 2s 20 saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on A" ?1 25 x™ik-v_HiX) sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottirnessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 30 X Het-C H0 -Z ' —C—N-Alk-N )—N—S n-b-λ) · tai s 2s h v_y (I b 1}'tai 35 73 7 8 4 8 0 c) yhdiste, jonka kaava on Het-CgH2g-N=C=X (VI) saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka 5 kaava on R 2 r\_ > ?rLΤλ (vi11 10 sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R / R1 x /—A · Het-C H0 -NH-C-Y1 -Alk-N > ,0 i H } ,T , _ ^ . s 2s \_/ R2 ta il £ (I-b-2);tai 15 — d) yhdiste, jonka kaava on X
20 Het-C H, -C-OH (VIII) s 2s saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on /R 1 25 /-/\ ά HY'-Alk-H N -ff ^ i,2 I XJ· (VII) 30 sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, mahdollisesti sen jälkeen, kun kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä oleva OH-ryhmä on muutettu sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi, jolloin saadaan yhdiste,jonka kaava on X /R R1
35 Het-CsH2s-5-Y,-Alk-\/-?2^N1Q. tai 74 78 4 BO e) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on yR R1 hn \-N—S ίγτγ . ^ k2 ύ O (III_a) 5 saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, jonka kaava on Het-alempi-alkaanidiyyli-H (IX) sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin 10 saadaan yhdiste, jonka kaava on R r1 Het-Alk-I^ »2-| ,j \ (I-d); tai 15 f) yhdiste, jonka kaava on R f 20 syklodesulfuroidaan sopivalla alkyylihalogenidilla, metalli-oksidilla tai metallisuolalla reaktion suhteen inertissä liuottimessa; 25 ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla, tai saatu happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi emäksellä, ja/tai kaavan (I) mukainen yhdiste jaetaan stereokemiallisiksi isomeereikseen. 30 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-04" fluorifenyyli)-metyyli7-N-ZJ-/7-02-pyrimidinyyli)-amina/-etyyli/-4-piperidinyylI7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-/T"(2-amino-35 etyyli)-4-piperidinyylI7-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-1H- bentsimidatsoli-2-amiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyt- 75 78480 tävä happoadditiosuola saatetaan reagoimaan 2-klooripyri-midiinin kanssa sopivassa reaktion suhteen inertissä liuot-timessa, ja haluttaesssa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä 5 sopivalla hapolla, tai saatu happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi emäksellä. 78480
FI832521A 1982-07-12 1983-07-11 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(bicyklis heterocyklyl)-4-piperidinaminderivat. FI78480C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39762682A 1982-07-12 1982-07-12
US39762682 1982-07-12
US06/487,774 US4556660A (en) 1982-07-12 1983-04-22 N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US48777483 1983-04-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832521A0 FI832521A0 (fi) 1983-07-11
FI832521L FI832521L (fi) 1984-01-13
FI78480B FI78480B (fi) 1989-04-28
FI78480C true FI78480C (fi) 1989-08-10

Family

ID=27015931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832521A FI78480C (fi) 1982-07-12 1983-07-11 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(bicyklis heterocyklyl)-4-piperidinaminderivat.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4556660A (fi)
EP (1) EP0099139B1 (fi)
KR (1) KR870001510B1 (fi)
AU (1) AU563363B2 (fi)
BG (1) BG40655A3 (fi)
CA (1) CA1266267A (fi)
DE (1) DE3369784D1 (fi)
DK (1) DK318583A (fi)
ES (1) ES8602768A1 (fi)
FI (1) FI78480C (fi)
GR (1) GR81366B (fi)
HU (1) HU203550B (fi)
IE (1) IE56077B1 (fi)
IL (1) IL69198A (fi)
MA (1) MA19845A1 (fi)
NO (1) NO160850C (fi)
NZ (1) NZ204759A (fi)
PH (1) PH22009A (fi)
PT (1) PT77012B (fi)
RO (1) RO87533A (fi)
SU (1) SU1297728A3 (fi)
ZW (1) ZW15583A1 (fi)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4806649A (en) * 1983-08-22 1989-02-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3- (pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4839374A (en) * 1984-01-09 1989-06-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US5151424A (en) * 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5272150A (en) * 1989-04-07 1993-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxyalkylfuranyl derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
IT1229231B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Aminoimidazopiridine farmacologicamente attive
JP3023794B2 (ja) * 1989-05-17 2000-03-21 日本バイエルアグロケム株式会社 殺虫性ニトロ置換ヘテロ環式化合物
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
DE4037426A1 (de) * 1990-11-24 1992-05-27 Kali Chemie Pharma Gmbh Piperidinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PT650476E (pt) * 1993-04-07 2002-11-29 Otsuka Pharma Co Ltd Agente vasodilatador periferico que contem derivados n-acilados de 4-amino-piperidina como ingredientes activos
JPH10504808A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗物質
US5965582A (en) * 1994-08-03 1999-10-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
AU774829B2 (en) * 1999-06-28 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
EP1418175A1 (en) * 1999-06-28 2004-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
SK19122001A3 (sk) * 1999-06-28 2003-01-09 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
WO2003004487A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1894239A (zh) 2003-12-18 2007-01-10 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶－氨基－苯并咪唑类衍生物
DE602004031555D1 (de) 2003-12-18 2011-04-07 Little Island Co Cork 5- oder 6-substituierte benzimidazolderivate als inhibitoren der replikation des respiratory syncytial virus
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
EP1912941B1 (en) 2005-07-21 2012-11-14 AstraZeneca AB Piperidine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR71865B (fi) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines

Also Published As

Publication number Publication date
FI832521A0 (fi) 1983-07-11
RO87533A (ro) 1985-10-31
IL69198A (en) 1987-01-30
HU203550B (en) 1991-08-28
NO832524L (no) 1984-01-13
AU1672883A (en) 1985-01-17
PT77012A (en) 1983-08-01
PH22009A (en) 1988-05-02
NO160850B (no) 1989-02-27
CA1266267A (en) 1990-02-27
KR870001510B1 (ko) 1987-08-20
DK318583D0 (da) 1983-07-11
ES524029A0 (es) 1985-11-16
BG40655A3 (en) 1987-01-15
KR840005446A (ko) 1984-11-12
GR81366B (fi) 1984-12-11
NO160850C (no) 1989-06-07
IL69198A0 (en) 1983-11-30
AU563363B2 (en) 1987-07-09
SU1297728A3 (ru) 1987-03-15
MA19845A1 (fr) 1984-04-01
US4556660A (en) 1985-12-03
ES8602768A1 (es) 1985-11-16
EP0099139B1 (en) 1987-02-11
ZW15583A1 (en) 1984-01-30
DK318583A (da) 1984-01-13
FI78480B (fi) 1989-04-28
RO87533B (ro) 1985-10-01
IE56077B1 (en) 1991-04-10
PT77012B (en) 1986-02-26
FI832521L (fi) 1984-01-13
DE3369784D1 (en) 1987-03-19
IE831613L (en) 1984-01-12
NZ204759A (en) 1985-12-13
EP0099139A3 (en) 1984-02-22
EP0099139A2 (en) 1984-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78480C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(bicyklis heterocyklyl)-4-piperidinaminderivat.
FI83867B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner.
FI83781C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicykliska kondenserade n-(4-piperidinyl)-2 -imidazolaminderivat.
SU1581221A3 (ru) Способ получени (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров
CA1257258A (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US5258380A (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
JP2009542604A (ja) ４−ヘテロシクロアルキルピリミジン、それらの調製方法及び医薬としての使用
JPS6110577A (ja) ５員複素環式環を含有するｎ−（二環式ヘテロシクリル）−４−ピペリジンアミン類
EP1848696A1 (en) Imidazole and benzimidazole derivates useful as histamine h3 antagonists
DE69130255T2 (de) Oxadolderivate
FI94526B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
CA3145821A1 (en) Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
KR880000044B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조 방법
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
USRE33833E (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4760074A (en) Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4820822A (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
KR880000489B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘 아민의 제조방법
CA1330081C (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PL144514B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of n-/4-piperidinolo/-2-imidazoloamine
SI9111263A (sl) Novi derivati oksazolila

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.