FI83867B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner. Download PDF

Info

Publication number
FI83867B
FI83867B FI850079A FI850079A FI83867B FI 83867 B FI83867 B FI 83867B FI 850079 A FI850079 A FI 850079A FI 850079 A FI850079 A FI 850079A FI 83867 B FI83867 B FI 83867B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
methyl
group
parts
compound
Prior art date
Application number
FI850079A
Other languages
English (en)
Other versions
FI83867C (fi
FI850079L (fi
FI850079A0 (fi
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Jozef Francis Hens
Ludo Kennis
Gaston Diels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI850079A0 publication Critical patent/FI850079A0/fi
Publication of FI850079L publication Critical patent/FI850079L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83867B publication Critical patent/FI83867B/fi
Publication of FI83867C publication Critical patent/FI83867C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

1 83867
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-[(kaksirengasheterosyklyyli)-metyyli- ja -hetero]piperi-diinien valmistamiseksi.
5 US-patenttijulkaisussa 4 219 559 on kuvattu joukko N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamiineja, joiden kaava on r 2
10 \-J ΐχΤί -(r J
r N-n jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia antihistamiineja.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat 15 näistä tunnetuista yhdisteistä ennen kaikkea 4-piperidi- nyyli-substituentin luonteen suhteen, joka substituentti on aina bisyklinen heterosyklyyli-metyyli- tai -heteroryh-mä, sekä siinä, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat paitsi voimakkaasti vaikuttavia histamiini-20 antagonisteja myös serotoniiniantagonisteja.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) R2 ,1 (I’ 25 ? /=K J a* L'N VB —f V ^A2 \r=J I_I ‘3
N ^ äVA
30 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai mahdollisen stereokemiallisen isomeerin valmistamiseksi, jossa kaavassa A1=A2-A3=A4 on kaksiarvoinen ryhmä, jonka kaava on 35 2 83867 -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH~N=CH- (a-4), tai 5 -CH=CH-CH=N- (a-5), joissa ryhmissä (a-1) - (a-5) yksi tai kaksi vetyatomia voi toisistaan riippumatta olla korvattu halogeenilla, tai C1-C4-alkyyli-, C1-C4-alkyylioksi- tai hydroksiryhmällä; R1 10 on vety, Cj-C^-alkyyli, sykloalkyyli, fenyyli tai C^-C^-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä fenyyli-, naf-tyyli-, furaani-, pyridiini-, pyratsiini-, tiofeeni- tai tiatsolyyliryhmällä, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella Cj-C^-alkyyli- tai Cj-C4-alkok-15 siryhmällä tai yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla ja tiofeeni- ja furaanirengas on mahdollisesti substituoitu C1-C4-alkyyliryhmällä, tai R1 on Cj-C^-alkyyli, joka on substituoitu kahdella fenyyliryhmällä; R2 on vety tai C1-C4-alkyyli; B on CH2, 0, S, SO tai SOz; L on ryhmä, jolla 20 on kaava L1-CrH2r-T-C8H28- / \ <b-l> tai M-N V- N-' (b-2)
25 joissa kaavoissa M on vety, 2-pyrimidinyyli tai 1-metyyli-4-nitro-lH-imidatsol-5-yyli; kaksiarvoisen ryhmän -CsH2s-yksi vetyatomi voi olla korvattu halogeenilla tainaftyyli-oksiryhmällä tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu fenyy-liryhmillä, jotka mahdollisesti ovat substituoidut halo-30 geenillä; r ja s ovat toisistaan riippumatta 0 tai kokonaislukuja 1-6; T on -Y- tai X
M
-Z-C-Y, jolloin Y on 0, S, NR tai suora sidos, X on 0, S tai NR4, Z on O, NR5 tai suora sidos ja R3 on vety, C1-CA-35 alkyyli tai 2-pyrimidinyyli, R4 on vety ja R5 on vety tai
II
3 83867 C1-C4-alkyyli; L1 on vety, halogeeni, hydroksi, alempi al-kyylitio, syaani, isotiosyanaatto, Ar1, Het, Ar^karbonyy-li, fenyylisulfonyyli, tosyyli tai sykloalkyyli, jolloin Ar1 on fenyylirengas, joka voi olla substituoitu enintään 5 kahdella substituentilla ryhmästä amino, Cj-C^-alkyyli-amino, nitro, C1-C4-alkyylioksi, C1-C4-alkyylikarbonyyli, hydroksi, halogeeni ja asetyylimetyyliamino, Het on mono-tai bisyklinen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön heterosyk-linen rengas, joka sisältää yhdestä neljään heteroatomia, 10 joina voi olla 0, S, ja/tai N, mutta joka samanaikaisesti voi sisältää enintään 2 happi- tai 2 rikkiatomia, ja joka voi olla substituoitu enintään kahdella kaksiarvoisella radikaalilla, joina voi olla =0 ja/tai =S, ja edelleen enintään kahdella substituentilla ryhmästä Cx-C4-alkyyli, 15 amino, C1-C4-alkyyliamino, hydroksi, halogeeni, nitro, C1-C4-alkyylioksi, C1-C4-alkyylikarbonyyli, Cx-C4-alkyyli-oksikarbonyyli, merkapto, C1-C4-alkyylitio ja fenyyli, tai renkaan N-atomi voi olla substituoitu happiatomilla, joka muodostaa N-oksidin; ja kun r on 0, L1 voi olla myös 20 C2-C4-alkenyyli, fenyyli- alempi-alkenyyli tai kahdella Cx- C4-alkyylioksiryhmällä substituoitu Cx-C4-alkyyli; sillä edellytyksellä, että
i) kun L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa L1 on vety ja T on -Z-C(=X)-Y-, jossa Y on muu kuin suora sidos ja Z
25 on O ja X on 0 tai S, niin r ei ole 0; ii) kun L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa L1 on halogeeni, hydroksi, alempi alkyylitio, isotiosynanaatto tai Het, joka liittyy ryhmään CrH2r N-atomin välityksellä, ja r on 0, niin T on suora sidos tai kaavan -C(=X)-Y- mukai- 30 nen ryhmä; iii) kun L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa T on Y, ja Y on muu kuin suora sidos, tai T on kaavan -Z-C(=X)-Y-mukainen ryhmä, jossa Y on muu kuin suora sidos, niin s ei ole 0; 35 Edellä olevissa määritelmissä halogeeni tarkoittaa 4 83867 fluoria, klooria, bromia tai jodia; ilmaisuun "alempi-alkyyli" sisältyvät suorat ja haarautuneet tyydyttyneet hiilivetyryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyy-5 li, propyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli, pentyyli, hek- syyli ym.; ilmaisuun "alkyyli" katsotaan sisältyvän edellä määritellyt alempi-alkyyliryhmät ja lisäksi niiden korkeammat, 7-10 hiiliatomia sisältävät homologit; ilmaisuun "alempi-alkenyyli" sisältyvät suorat ja haarautuneet 10 hiilivetyryhmät, joissa on 2-6 hiiliatomia, kuten esi merkiksi 2-propenyyli, 2-butenyyli, 3-butenyyli, 2-pente-nyyli ym.; ilmaisu "sykloalkyyli" käsittää syklopropyylin, syklobutyylin, syklopentyylin ja sykloheksyylin; ja "alem-pi-alkaanidiyyli" tarkoittaa kaksiarvoisia suoria tai haa-15 rautuneita alkaanidiyyliryhmiä, joissa on 1-6 hiili- atomia .
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa r on 0 ja Lx on vety, hydroksi, alempi-al-kyylioksi, alempi-alkyylitio, merkapto, Het, Ar1, syanaat-20 to, isotiosyanaatto.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa r on O ja Lx merkitsee edellä edullisten yhdisteiden yhteydessä määriteltyä ja R1 on alempi-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä Ar1-ryhmällä.
25 Vielä edullisempia ovat sellaiset keksinnön mukai set yhdisteet, joissa L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, r on 0 ja L1 merkitsee edellä edullisten yhdisteiden yhteydessä määriteltyä ja R1 on alempi-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä Ar1-ryhmällä.
30 On selvää, että sellaisissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa L1 on Het, Het voi olla tyydyttämätön tai osittain tai täysin tyydyttynyt.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Het on heterosykli, joka on substituoitu hydroksi-, merkapto-35 tai aminoryhmällä, voivat sisältää rakenteessaan keto-eno- li 5 83867 litautomeerisysteemin tai finylogisysteemin, joten nämä yhdisteet voivat esiintyä keto- tai enolimuodossa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että I. piperidiini, jolla on 5 kaava (II)
R2 UD
/--\ X1 ' \ Il -3
L-N V-B-C-W
v_y 10 jossa X1 on O, S tai NH ja W3 on hydroksi tai Cj-C^-alkyy-lioksi, saatetaan reagoimaan diamiinin kanssa, jolla on kaava (III) ^ f 1 (III) , _ HNX A.
V y
»2n^aU
reaktioinertissä liuottimessa, tai kun W3 on hydroksi, 20 reaktio saatetaan tapahtumaan tionyylikloridin, fosfori-trikloridin, polyfosforihapon, fosforioksikloridin tai niiden kaltaisen reagenssin läsnä ollessa, II. piperidiini, jolla on kaava (IV) (IV) 25 f saatetaan reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa väli-30 tuotteen kanssa, jolla on kaava (V) f I „ ! 3
-L
35 joissa kaavoissa w a / 6 83867 a) E1 on kaavan -0-M mukainen ryhmä, jossa M on vety tai alkalimetalli, ja E2 on kaavan -W mukainen ryhmä, tai b) E1 on kaavan -W mukainen ryhmä, ja E2 on kaavan -M-S mukainen ryhmä, tai 5 III. pelkistetään reaktioinertissä liuottimessa välituote, jolla on kaava (VI) f2 f (VI) / K N A1 L-N \ B _^ ^2 VV I I a3 10 N- ja haluttaessa saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi a) alkyloimalla kaavan Q2-D (I-c) mukainen yhdiste sopi-15 vassa liuottimessa kaavan L1-Q1 (VII) mukaisella reagens-silla, jolloin saadaan kaavan Lz-D (I-b) mukainen yhdiste, jossa L2 merkitsee samaa kuin edellä L, ei kuitenkaan vetyä, ja jossa i) Q1 on -W ja Q2 on vety, tai 20 ii) Q1 on -CrH2r-W1 ja Q2 on kaavan HT2-CsH2s- mukainen ryhmä, joissa W1 on reaktiivinen poistuva ryhmä ja T2 on 0, S, NR3 tai -Z1-C( =X)-Y-, ja Z1 on O tai NR5, jolloin saadaan kaavan L1-CrH2r-T2-CsH2s-D (I-b-l-a) mukainen yhdiste, tai 25 iii) Q1 on -M-W1 ja Q2 on ryhmä, jolla on kaava
/“V
H-N V- \_/ jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 30 j (I-b-l-b)
M-N Y~ D
tai ^ iv) Q1 on kaavan -CrH2r-T4H mukainen ryhmä ja Q2 on w~csh2s-, joissa T4 on O, S, NR3 tai -Z-C( =X)-Y1-, ja 35 Yl on O, S tai NR*, jolloin saadaan kaavan Ll-Cril2r-T4-
II
7 83867 C8H2s-D (l-b-2) mukainen yhdiste; b) pelkistävästi N-alkyloimalla reaktioinertissä liuotti messa kaavan H-D (I-c-1) mukainen yhdiste kaavan L2'a=C=0 (VIII) mukaisella karbonyyliyhdisteellä, jolloin L2'a=C=0 5 on sellainen kaavan L2-H mukainen yhdiste, jossa -CH2-ryhmä on hapetettu karbonyyliryhmäksi, jolloin saadaan kaavan L2-D (I-b) mukainen yhdiste, c) pelkistävästi N-alkyloimalla reaktioinertissä liuotti-messa kaavan 10 HN(R3)-CbH2b-D (I-d) mukainen yhdiste kaavan L1(CrH2r.1 )=0 (IX) mukaisella karbonyyliyhdisteellä, jolloin L1(CrH2r.1)=0 on sellainen kaavan L^-CrHjr-H mukainen yhdiste, jossa -CH2-ryhmä on hapetettu karbonyyliryhmäksi, jolloin saadaan kaavan 15 L1-CrH2r-N( R3)-CsH2s-D (I-b-3) mukainen yhdiste,
d) saattamalla kaavan L1-CrH2r-Z1H (XI) mukainen reagenssi reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan X2=C=N-CB-H2b-D (I-f) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X2 on 0 tai S, jolloin saadaan kaavan L1-CrH2r-Z1-C( =X2)-NH-C2H2b-D
20 (l-b-4) mukainen yhdiste, e) saattamalla kaavan L1-CrH2r-N=C=X2 (XII) mukainen reagenssi reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan HY1-CsH2b-D (I-c-4) tai vastaavasti kaavan H-D (I-c-1) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla 25 on kaava L1-CrH2r-NH-C( =X2)-Y1-C.H2b-D, ( I-b-5-a ) tai vastaavasti kaava
Ll-CrH2r-NH-C(=X2)-D (I-b-5-b) f) saattamalla kaavan L1-CrH2r-C( =X2)-0H (XIII) mukainen 30 reagenssi reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan (I-c-4) tai vastaavasti kaavan (I-c-1) mukaisen reagenssin kanssa, haluttaessa sen jälkeen kun kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen OH-ryhmä on muutettu reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi, tai saattamalla kaavan (XIII) mukainen yhdiste 35 reagoimaan kaavan (I-c-4) tai vastaavasti kaavan (I-c-1) β 83867 mukaisen yhdisteen kanssa esterejä ja amideja muodostamaan pystyvän reagenssin läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ι/-0γΗ2γ-0( =X2) -Y1-C8H2s-D (I-b-6-a ) 5 tai vastaavasti kaava L1-CrH2r-C(=X2)-D (I-b-6-b), g) saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan (I-c-4) mukaisen yhdisteen kanssa ryhmän^;C=X muodostavan aineen läsnäolles-10 sa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava L1-CrH2r-Z1-C( =X J-Y^C^-D ( I-b-7-a ), h) saattamalla kaavan L1-CrH2r-T-alempi-alkeenidiyyli-H (XIV) mukainen aikeeni reagoimaan reaktionertissä liuot- 15 timessa kaavan (I-c-1) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan L1-CrH2r-T-alempi-alkaanidiyyli-D (I-g) mukainen yhdiste, i) saattamalla kaavan 0 20 L4-Cs-2-H2e_4 J \ (XV) mukainen reagenssi reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan (I-c-1) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava L4-Ce_2-H2e_4-CH-CH2-D (I-h)
25 OH
joissa L4 on vety tai naftalenyylioksi, j) syklisoimalla kaavan N-R23
alempi alkyyli-0^-CH-NH-C-C H_ -D
30 alempi alkyyli-0 |o- | 22 s 2s R * R (XVI) mukainen imidiamidi reaktioinertissä liuottimessa hapon läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
II
35 9 83867 (I-i-l),
23 R J
21 I
R . . N . , NH-C H0 -D
s 2s 5 R»T if jossa R21, R22 ja R23 tarkoittavat toisistaan riippumatta imidatsolirenkaan mahdollisia substituentteja, k) kondensoimalla kaavan R24-CH(W)-C( =0)-R25 (XVII) mukai-10 nen ketoni kaavan H2N-C(=S)-K-D (XVIII) mukaisen tioamidin kanssa reaktionertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 24 s NH-C H -D R Ύ s (I-i-2),
15 25 I II
R —-N
jossa R24 ja R25 tarkoittavat toisistaan riippumatta tiat-solirenkaan mahdollisia substituentteja, tai kun kaavan (I-i-2) mukaisen yhdisteen tiatsolyylirengas on kondensoi-20 tu 5- tai 6-jäsenisen hetero- tai karbosyklisen renkaan kanssa, R24 ja R25 yhdessä voivat muodostaa kaavan G3 mukaisen ryhmän, l) kondensoimalla kaavan R26-C(=S)NH2 (XIX) mukainen tio-amidi kaavan W-CHR27-(C=0)-CeH2s-D (XX) mukaisen ketonin 25 kanssa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R26 S R27
T Y <I-i-3K
N-LC H„ -D
30 S 25 jossa R26 ja R27 tarkoittavat toisistaan riippumatta tiat-solyylirenkaan mahdollista substituentteja, m) saattamalla kaavan NH-R18 (XXI ) 35 G4 |
. NH-C-NH-CH0-D
^Il s 2 s
S
10 83867 mukainen amidi tai tioamidi reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa yhdisteen kanssa, joka muodostaa kaavan^C=X2 mukaisen ryhmän, jolloin saadaan kaavan n (i-i-4)
_ H
5 I 2 /—X .N X^ gJjC f ---\ / N-C H- „
X s 2s-D
X
10 mukainen yhdiste, n) syklisoimalla kaavan X2 ali NH-C-NH-C -D (XXII) s 2s
C-W
Il 2
X
mukainen urea tai tiourea, joka voidaan muodostaa in situ 20 saattamalla kaavan Z'' X/N=C=X2 g1 k (f~w (XXIII)
25 X
mukainen reagenssi reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan H2N-K-D (XXIV) mukaisen amiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan pj 2 (I-i-4-a)
,___. >· N
30 '---Y
q1 \\ I
v yx / N-C H, -D ^---s χ/ s 2s
Il 2
X
mukainen yhdiste, 35 o) kondensoimalla kaavan
II
(XXV) 11 83867 5 ^ I·
^/'"^C-NH-C H0 -D II2 s 2s X
mukainen aniliini kaavan R12COOH (XXVI) mukaisen hapon tai 10 sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I-i-5 ) 12
λ R
o. lv N-C H7 -D
15 5 2s x2 mukainen yhdiste, p) kondensoimalla kaavan aNH-R13 (XXIX),
C-NH-C H_ -D
Ilo s 2s
X
mukainen aniliini kaavan R14-C( =0)-R15 (XXXI) mukaisen ke-tonin kanssa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saa-25 daan kaavan 13 l yR K (I-i-7)
N-CsH2s-D
30 mukainen yhdiste, X2 q) syklodesulfuroimalla kaavan i o (XXXVII) "—-v^ NH-Riö
-- NII-C-MH-C H-, -D
35 lS
i2 83867 mukainen tioamidi sopivalla alkyylihalogenidilla, metal-lioksidilla tai metallisuolalla reaktioinertissä liuotti-messa, jolloin saadaan kaavan 1 o (I-i-11)
r R
S i
^—N/N NH-C H. -D
il v_y-n mukainen yhdiste, r) kondensoimalla kaavan 10 ,, NH-R20 (XXXVIII)
C5 I
«h-csh2s-d mukainen amiini reaktioinertissä liuottimessa yhdisteen 15 kanssa, joka muodostaa ryhmän C=X2, iolloin saadaan kaavan R20 N ( I-i-12 ) G5 |
N--^--N-C H- -D
20 S 2s mukainen yhdiste; joissa kaavoissa D on ryhmä, jolla on kaava R2 R1 rU I i 25 Λ_Υ B~^ X f32 '-/ N-kÄ4^3 ja R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 ja R20 tarkoittavat jokainen erikseen edellä määriteltyjen bisyklisten ryhmien 30 mahdollisia substituentteja, ja G1, G2, G3, G4 ja G5 tarkoittavat jokainen erikseen mahdollisesti substituoituja sellaisia kaksiarvoisia ryhmiä, jotka yhdessä 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat kaksirenkaisen Het-systeemin; tai 35 kaavan (I) mukaiset yhdisteet mahdollisesti muutetaan alalla tunnetuin ryhmien muuttamiseen käytetyin menetel-
II
i3 83867 mien toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, tai päinvastoin happo-5 additiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla, ja/tai valmistetaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialliset isomeerit.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan yleisesti valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen pyridiini rea-10 goimaan kaavan (III) mukaisen diamiinin kanssa.
R2 pj1 I X1 I Λ1 r~r\ n , hnn/^ 2 (I) L-N V3-C-W + *|3 —— -> H2N — 15 (II).
(III)
Kaavassa (II) X1 on O, S tai NH.
Edellä olevassa ja seuraavissa reaktiokaavioissa käytetty W tarkoittaa sopivaa poistuvaa ryhmää, esimerkiksi 20 halogeenia, kuten klooria, bromia tai jodia, sulfonyylioksi-ryhmää, esim. metyylisulfonyylioksi- tai 4-metyylifenyyli- sulfonyylioksiryhmää, ja kun W on liittynyt ryhmiin -C(=X), -C(=X1)- tai -C(=X2)-, se voi olla myös alempi-alkyylioksi, alempi-alkyylitio, Ar2-0- tai Ar2-S~.
25 Kaavan (II) mukainen piperidiini voidaan muodostaa in situ esimerkiksi muuttamalla piperidiini, joka on 4-ase-massa substituoitu -B-C( =X* )-0H-ryhmällä, kaavan (II) mukaiseksi piperidiiniksi saattamalla ensin mainittu piperidiini reagoimaan tionyylikloridin, fosforitrikloridin, polyfosfo-30 rihapon, fosforioksikloridin tms kanssa. Yhdisteiden (II) ja (III) välinen reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuotti-messa, joista esimerkkejä ovat hiilivedyt, esim. bentseeni, heksaani; eetterit, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofu-raani; ketonit, esim. propanoni; alkoholit, esim. metanoli.
i4 83867 etanoli, 2-propanoli, 1-butanoli; halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani, dikloorimetaani; hapot, esim. etik-kahappo, propaanihappo; N,N-dimetyyliformamidi; N,N-dimetyy-liasetamidi ym; ja näiden liuottimien seokset. Riippuen 5 liuottimesta ja ryhmän W luonteesta saattaa olla edullista lisätä reaktioseokseen sopivaa emästä ja/tai jodidisuolaa, edullisesti alkalimetallijodidia. Korotettu lämpötila voi nopeuttaa reaktiota.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 1Q myös saattamalla kaavan (V) mukainen välituote reagoimaan 1 2 kaavan (IV) mukaisen piperidiinin kanssa, jolloin E ja E valitaan siten, että reaktiossa muodostuu ryhmä -B-.
r1 A ^ (IV) (V)
Esimerkiksi, kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan 2Q valmistaa saattamalla kaavan (IV) mukainen piperidiini, jossa E^ on kaavan -B-M mukainen ryhmä, reagoimaan kaavan 2 (V) mukaisen välituotteen kanssa, jossa E on kaavan -W mukainen ryhmä.
25 R1 / | \ . N A1^. 2 .
•Λ-/·'·" * " (IV-a) (V-a) 30
Kaavassa (IV-a) M on B:n luonteesta riippuen vety tai sopiva alkalimetalli tai maa-alkalimetalli ja kaavassa (V-a) VJ merkitsee edellä määriteltyä. Lisäksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IV) 35 mukainen piperidiini, jossa E^ on VJ, reagoimaan kaavan (V)
II
is 83867 mukaisen välituotteen kanssa, jossa E on kaavan -B-M mukainen ryhmä, jolloin W ja M merkitsevät edellä määriteltyä.
κί>” * nbfri —*(i>
A
(IV-b) (V-b) 10 Erityisesti sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdis teitä, joissa B on -CH9-, voidaan valmistaa myös saatta- z 1 maila kaavan (IV) mukainen piperidiini, jossa E on kaavan -CH-J-W (IV-c) mukainen ryhmä, reagoimaan kaavan (V) mu-1 2 kaisen välituotteen kanssa, jossa E on M (V-c), tai vaih- 15 toehtoisesti saattamalla kaavan (IV) mukainen piperidiini, jossa E1 on kaavan M mukainen ryhmä (IV-d), reagoimaan kaa- 2 van (V) mukaisen välituotteen kanssa, jossa E on kaavan -CH2-V7 mukainen ryhmä (V-d) .
20 /-k i1 »l
N-' N-kAVV
(IV-C) 2^ (V-c) R r1 25 eh i-nv_^ch2-jj' Y " ,3
" X1 ! " -LaV
L./K„ . «-«»,γ* Y ^ N -\
30 A
JU (IV-d) (V-d)
Yhdisteiden (IV) ja (V) välinen reaktio voidaan suorittaa sopivassa 1iuottimessa, joita ovat esimerkiksi 35 aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyy1ibentsee- i6 83867 ni; eetterit, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ym; halogenoidut hiilivedyt, esim. tri-kloorimetaani ym; N,N-dimetyyliformamidi (DMF); N,N-dimetyy-liasetamidi (DMA); ja kun M on vety, voi liuottimena olla 5 myös alempi-alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ym; ketoni, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ym. Joissakin tapauksissa saattaa olla edullista lisätä sopivaa emästä, kuten alkalimotallikarbonaattia tai -vetykarbonaat-tia, natriumhydridiä tai orgaanista emästä, kuten N,N-di-10 etyylietaaniamiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamii-nia ja/tai jodidisuolaa, edullisesti alkalimetallijodidia. Jonkin verran korotettu lämpötila saattaa nopeuttaa reaktiota .
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 35 myös kaavan (VI) mukaisista 1,4-dihydropyridiini- johdannaisista alalla tunnetuin pelkistysmenetelmin.
/ψ\ 1^4 2 20. P J3 pelkistys (I) (vi) A4^
Sopivia pelkistysmenetelmiä ovat esimerkiksi katalyyttinen hydraus sopivassa liuottimessa, esim. metanolis-25 sa, etanolissa ym käyttäen sopivaa katalysaattoria, esim. palladium-hiili-, platina-hiili- tms katalysaattoria.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen. Seuraavassa kuvataan yksityiskohtaisesti useita tällaisia reaktioita.
30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja joidenkin pre- kursoreiden ja välituotteiden rakennekaavojen esittämisen yksinkertaistamiseksi seuraavassa ryhmää r2 r1 f A1 / Λ /Mv/' 35 _N, /%\\ (I \ esitetään symbolilla D.
' ' N-k. . A
NaV
<1 2 17 83867
Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on L , joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-b), voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (VII) mukainen välituote sellaisella kaavan (I) mukaisella yhdisteellä, jossa L on 2 5 Q , jota yhdistettä esitetään kaavalla (I-c) + Q2-d _^ l2-d (VII) (I-c) (I-b)
1Q
2 L on edellä määritelty kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jcua ei ole vety, ja sitä merkitään kaavalla (b-l-a), tai se on kaavan (b-2) muxainen ryhmä.
1 2
Kaavoissa (VII) ja (I-c) Q ja Q valitaan siten, 15 että alkylointireaktiossa muodostuu kaavan (b-l-a) tai (b-2) mukainen kaksiarvoinen ryhmä, jolloin (b-l-a) ja (b-2) merkitsevät edellä määriteltyä.
Esimerkiksi kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa N-alkyloimalla sellaisia kaavan (I-c) mukai- 2 2Q siä piperidiinejä, joissa O on vety, joita piperidiinejä merkitään kaavalla (I-c-1), kaavan (Vll-a) mukaisella rea-genssilla.
L2-W + HD alkylointi- (I-b) - 25 (vil-a) (i-c-1) reaktio
Lisäksi sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, 2 2 joissa L on kaavan (b-l-a) mukainen ryhmä, jossa T on T , ja T2 on O, S, NR3 tai -Z1-C(=X)-Y-, Z1 on O, S tai NR5, 3Q tai kaavan (b-2) mukainen ryhmä, jossa T3 on T3, ja T3 on -Z3-C(=X)- tai suora sidos, joita yhdisteitä merkitään vastaavasti kaavoilla (I-b-l-a) ja (I-b-l-b), voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (I-c-2) mukainen piporidiini kaavan (Vll-b) mukaisella reagenssi1la.
35 i8 83867 , , alkylointi- ιΛ-ο h -w1 + Q2a-D _.
(νιι-b) (i-c-2) reaktio L^-C H -T2-C H -D (I-b-l-a) r 2r s 2s L^-C H_ -T3-N -D (I-b-l-b) r 2r \ / (CH2>n
O O
10 Kaavassa (I-c-2) Q a on kaavan HT -CM·^ - tai vas taavasti kaavan ht3-n V(CH2,„ 15 mukainen ryhmä, ja V7^ merkitsee samaa kuin edellä W, ja kun r = 0, ja L"*" on Het tai Ar1, niin W1 voi olla myös alempi-alkyylioksi tai alempi-alkyylitio.
Sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, jois-20 sa L3 on kaavan (b-l-a) mukainen ryhmä, jossa T on T , ja T4 on 0, S, NR3 tai -Z-C(=X)-Y1-, jossa Y1 on 0, S tai NR3, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-b-2), voidaan valmistaa myös alkyloimalla kaavan (I-c) mukainen piperidiini, 2 jossa Q on kaavan -C -W mukainen ryhmä, jota piperidii- 25 niä merkitään kaavalla (I-c-3), kaavan (VII) mukaisella 1 4 reagenssilla, jossa Q on kaavan _cr^2r~T H mukainen rea-genssi, jota merkitään kaavalla (VII-c).
lLc h -t4h + w-c H, -D alkylointi-^ Ll“crH2r“T4'C3H2s“D
r 2r s 2s--^ 30 (VII-c) (I-C-3) reaktio d b 2)
Alkylointireaktiot suoritetaan sopivasti reaktioiner-tissä liuottimessa, joista esimerkkejä ovat aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyyli-15 bentseeni ym; alenna talkanolit, esim. metanoli, etanoli, i9 83867 1-butanoli ym; ketonit, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ym; eetterit, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibis-etaani, tetrahydrofuraani ym; Ν,Ν-dimetyyliformamidi (DMF); Ν,Ν-dimetyyliasetamidi (DNA); dimetyylisulfoksidi (DMSO); 5 nitrobentseeni; l-metyyli-2-pyrrolidinoni ym. Reaktiossa vapautuneen hapon sitomiseen voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia tai -vety-karbonaattia, natriumhydridiä tai orgaanista emästä, kuten N,N-dietyylietaaniamiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaa-1Q niamiinia. Joissakin tapauksissa on edullista lisätä jodidi-suolaa, edullisesti alkalimetallijodidia. Jonkin verran korotettu lämpötila saattaa nopeuttaa reaktiota.
Kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös pelkistävästi H-alkyloimalla kaavan (I-c-1) mukainen 15 yhdiste sopivalla kaavan L =C=0 (VIII) mukaisella karbo- 2 nyyliyhdisteellä, joka on sellainen kaavan L -H mukainen yhdiste, jonka -Cl^-ryhmä on hapetettu karbonyyliryhmäksi.
2-a 2 L =C=0 + (I-c-1) v L -D (I-b) 20 ^ ^ (VIII)
Sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, joissa 2 13 L on kaavan L -C^t^^NR -CgH2s_mukainen ryhmä, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-b-3), voidaan vaihtoehtoisesti 25 valmistaa pelkistävästi alkyloimalla sellainen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa L on kaavan IIN(R3)-C - (I-d) mu-kainen ryhmä, sopivalla kaavan L -(crH2r-l^=0 mukai sella karbonyyliyhdisteellä, joka on sellainen kaavan L1-CrH2r~H mukainen yhdiste, jonka -CH2-ryhmä on hapetettu kar-30 bonyyliryhmäksi. Kaavan (I-b-3) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös pelkistävästi N-alkyloimalla kaavan (X) mukainen amiini sellaisella kaavan (I) mukaisella yhdisteellä, jossa L on kaavan 0= (csH2s-l^ ~ muka:i-nen ryhmä, jota yhdistettä merkitään kaavalla (I-e), jolloin kaavan 35 mukainen ryhmä on sellainen kaavan H-C^r^g-mukainen ryhmä, 2o 83867 jonka -Ct^-ryhmä on hapetettu karbonyyliryhmäksi.
LL-(C h, )=0 + HN(R3)-C h, -d I^-C H, -N(R3)-C h, -d r 2r-1 s 2s —:> r 2r s 2s (IX) (I-d) (I-b-3) 5 L1-C H -N(R3)H + 0=(C H_ ,)-D . (I-b-3) r 2r s 2s-l —^ (X) (I-e)
Pelkistävä N-alkylointi voidaan sopivasti suorit-10 taa katalyyttisesti hydraamalla reaktanttien seos sopivassa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa noudattaen alalla tunnettuja hydrausmenetelmiä. Reaktioseosta voidaan sekoittaa ja/tai kuumentaa reaktion nopeuttamiseksi. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; alemmat 15 alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli yms.; sykliset eetterit, esim. 1,4-dioksaani ym.; halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani ym.; N,N-dimetyyliformami-di; dimetyylisulfoksidi ym.; tai tällaisten liuottimien seokset. Ilmaisu "alalla tunnetut katalyyttiset hydraus-20 menetelmät" tarkoittaa, että reaktio suoritetaan vetykehäs-sä käyttäen sopivaa katalysaattoria, kuten esim. palladium/-hiili- tai platina/hiili-katalysaattoria tms. Jotta vältettäisiin reaktanteissa ja reaktiotuotteissa olevien tiettyjen funktionaalisten ryhmien ei-toivottu edelleenhydraus, 25 saattaa olla edullista lisätä reaktioseokseen sopivaa ka-talysaattorimyrkkyä, esim. tiofeenia tms.
Sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, joissa 1 2 L on kaavan (b-l-a) mukainen ryhmä, jossa T on Z -C(=X )-NH-, 1 2 jossa Z merkitsee edellä määriteltyä, X on O tai S, joita 30 yhdisteitä merkitään kaavalla (I-b-4), voidaan yleisesti valmistaa saattamalla kaavan (I-f) mukainen isosyanaatti tai isotiosyanaatti reagoimaan kaavan (XI) mukaisen reagenssin kanssa:
35 I^-C H -Z1H + X2=C=N-C h -o . L^-C H -ZL-l-NH-C H -D
r 2r s 2s -> r 2r s 2s (XI) (I-f) (I-b-4) li 2i 83867
Sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, joissa 2 ? L on kaavan (b-l-a) mukainen ryhmä, jossa T on -NH-C(=X )- γ·*"-, jossa Y^ merkitsee edellä määriteltyä, ja sellaisia 2 kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-l-a) 2 5 mukainen ryhmä, jossa T on -NH-C(=X )- ja s on 0, ja sei- laisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaa- 1 2 van (b-2) mukainen ryhmä, jossa T on -NH-C(=X )-, joita yhdisteitä merkitään vastaavasti kaavoilla (I-b-5-a), (I-b-5-b) ja (I-b-5-c), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XII) mu-10 kainen isosyanaatti tai isotiosyanaatti reagoimaan kaavan (I-c-4), (I-c-1) tai (I-c-5) mukaisen piperidiinin kanssa.
1 *2 L CrH2r"N=C=x2 + Hy1“CsH2s'D — Ll"CrH2r'NH^-Yl-CsH2s"D 15 (XII) (I-C-4) (I-b-5-a) X2 (XII) + H-D _^ L1-CrH2r-NH-C-D (I-b-5-b) (I-C-1) 20 2
(XII) + -D L1-CrH2r-NH-d-N -)—D
(CH2)n ^ (CH2)n U-c-S) (I-b-5-c) 25
Yhdisteen (XI) reaktio yhdisteen (I-f) kanssa ja yhdisteen (XII) reaktio yhdisteen (I-c-4) tai vastaavasti (I-c-1) tai (l-c-5) kanssa voidaan suorittaa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, kuten hiilivedyssä, esim.
30 bentseenissä; ketonissa, esim. asetonissa; halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, trikloorimetaanis-sa; eetterissä, esim. 1,l'-oksibisetaanissa, tetrahydrofu-raanissa ym. Korotettu lämpötila saattaa nopeuttaa reaktiota. Sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, joissa 35 on kaavan (b-l-a) mukainen ryhmä, jossa T on -C(=X )-Y , 22 83867
ja sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, joissa L
on kaavan (b-l-a) mukainen ryhmä, jossa s on 0 ja T on kaavan -C(=X )- mukainen ryhmä, ja sellaisia kaavan (I-b) 2 mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-2) mukainen 5 ryhmä, jossa T on -C(=X )-, joita yhdisteitä merkitään vastaavasti kaavoilla (I-b-6-a), (I-b-6-b) ja (I-b-6-c), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (I-c-4) tai vastaavasti (I-c-1) tai (I-c-5) mukainen piperidiini reagoimaan kaavan (XIII) mukaisen reagenssin kanssa.
10 f2 if
L -C H -C-OH + (I-c-4) . L^-C H -C-Y^C H_ -D
r 2r —> r 2r s 2s (XIII) (I-b-6-a) 15 X2
i H
(XIII) + (I-c-1) _crH2r'C-D
(I-b-6-b) 2° X2
(XIII) + (I-c-5) _^ "/- D
^( CH.) 2 n (I-b-6-c) 25 Yhdisteen (XIII) reaktio yhdisteen (I-c-4), (I-c-1) tai (I-c--*5) kanssa voidaan yleisesti suorittaa noudattamalla alalla tunnettuja esteröinti- tai amidointimenetel-miä. Karboksyylihappo voidaan esimerkiksi muuttaa reaktiiviseksi johdannaiseksi, kuten anhydridiksi tai happohaloge-30 nidiksi, joka sitten saatetaan reagoimaan kaavan (I-c-4), (1-c-l) tai (I-c-5) mukaisen yhdisteen kanssa; tai kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen reaktio yhdisteiden (I-c-4), (i-c-1) ja (I-c-5) kanssa voidaan suorittaa käyttäen sopivaa amideja tai estereitä muodostavaa reagenssia, esim. di-35 sykloheksyylikarbodi-imidiä, 2-kloori-l-metyylipyridinium- li 23 83867 jodidia tms. Nämä reaktiot suoritetaan yleensä sopivassa liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, kuten tetrahydrofu-raanissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorime-taanissa, trikloorimetaanissa tai polaarisessa aprootti-5 sessa liuottimessa, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa. Saattaa olla edullista lisätä reaktioseokseen emästä, esimerkiksi Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia.
Sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, joissa 2 1 L on kaavan (b-l-a) mukainen ryhmä, jossa T on -Z -C(=X)- 10 Y -, ja sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, joissa 2 L on kaavan (b-l-a) mukainen ryhmä, jossa s on O ja T on -Z^-(C=X)-, ja sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, 2 1 joissa L on kaavan (b-2) mukainen ryhmä, jossa T on -Z^-C(=X)-, joita yhdisteitä merkitään vastaavasti kaavoil-15 la (I-b-7-a), (I-b-7-b) ja (I-b-7-c), voidaan myös valmis taa saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (I-c-4) tai vastaavasti (I-c-1) tai (I-c-5) mukaisen yhdisteen kanssa sopivan, ryhmän ^C=X muodostavan aineen läsnäollessa.
20 . ..
ryhmän (XI) + (I-c-4) + ^C=X-> L λ
muodostava aine t _crH2r*z ~C(=X>~Y "csH2s~D
(I-b-7-a) ryhmän
(XI) + (I-c-1) + ^C=X -> 1 L
25 muodostava aine t ~crH2r"z ~c(-x>"° (I-b-7-b) ryhmän , i
(XI) + (I-C-5) + ^C=X-L *CrH2r-Z -C( =X) -N A— D
muodostava aine ri-b-7-c) ^“tCH ) 2 n 30 Sopivia ryhmän C=X muodostavia aineita ovat esimerkiksi 1,1'-tiokarbonyylibis/[lH-imidatsoli7, l,l'-karbonyylibis-^H-imidatsoli^, hiilihappodikloridi, tiohiilihappodiklo-ridi, urea, tiourea, triklooriasetyylikloridi ym. Kaavan (XI) mukaisen yhdisteen reaktio yhdisteen (I-c-4), (I-c-1) 35 tai (I-c-5) kanssa suoritetaan edullisesti sopivassa liu- 24 83867 ottimessa, kuten esimerkiksi hiilivedyssä, esim. bentsee-nissä, metyylibentseenissä; eetterissä, esim. l,l’-oksi-bisetaanissa, tetrahydrofuraanissa; halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, trikloorimetaanissa ym.
5 Saattaa olla edullista lisätä emästä, kuten esimerkiksi al-kalimetallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia tai orgaanista emästä, esim. N,N-dietyylietaaniamiinia.
Sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, joissa 2 L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa s on kokonaisluku 10 2-6, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-g), voidaan val mistaa saattamalla sopiva kaavan (XIV) mukainen aikeeni reagoimaan kaavan (I-c-1) mukaisen piperidiinin kanssa.
1 r 15 L C H2r_T-alempi-alkeenidiyyli-H + (I-c-1)- L^CrH2r~T-alempi-alkaanidiyyli-D (I-g) (XIV) 20
Sellaisia kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä, joissa 2 1 1 L on kaavan L -CrH2r.-T-C , -2H2S' _4CH (Y H) -Cl^-mukainen ryhmä, jossa s* on kokonaisluku 2-6, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-h), voidaan valmistaa myös saattamalla 25 kaavan (XV) mukainen reagenssi reagoimaan kaavan (I-c-1) mukaisen piperidiinin kanssa.
i f\ γ1κ L -CrH2r-T-Cg,_2H2(s,_2iA + (Ι-^-1)->^-0γΗ2γ-Τ-€3Ι_2Η23,_44η-0Η2-0 30 <XV> (I-h)
Reaktiot yhdisteiden (XIV) ja (I-c-1) kesken ja (XV) ja (I-c-1) kesken voidaan suorittaa sekoittamalla reaktantteja toistensa kanssa ja haluttaessa kuumentamalla 35 reaktioseosta. Nämä reaktiot voidaan suorittaa sopivassa li « 83867 liuottimessa, joita ovat esimerkiksi alkanonit, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-propanoni; eetterit, esim. tetra-hydrofuraani, 1,1'-oksibisetaani; alkoholit, esim. metano-li, etanoli, 1-butanoli; N,N-dimetyyliformamidi; N,N-di-5 metyyliasetamidi jne.
On selvää, että ryhmässä "-alempi-alkenyyli-", vastaavassa "-alempi-alkaanidiyyli-" ryhmässä ja ryhmässä C2S, _2^2s'-4 vo:*- °Ha samat substituentit, jotka aikai semmin esitettiin ryhmää “Cgt^g-koskien.
10 Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa
Het, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (1-i), voidaan myös valmistaa noudattaen alalla tunnettuja syklisointimene-telmiä tai analogisia menetelmiä. Seuraavassa kuvataan useita tällaisia syklisointimenetelmiä.
15 Näiden syklisointireaktioiden kuvauksessa käytetyl lä ryhmällä K on seuraavat merkitykset: -C -T-C H„ - (d-l); tai r 2r s 2s 20 -C H -T1-N (d-2); r 2r \ / \CH_) 2 n 25 ja näiden syklisointireaktioiden kuvauksessa samoin käytetyillä ryhmillä (e-1), (e-2), (e-3), (e-4), (e-5), (e,6) ja (e-7) on seuraavat merkitykset: 30 *U f R14 30 I 2 12 1/15 ΛΥ L-n , frV8 e-3..
S2 S2 X2 ’ 35 26 83867 R18 Γ"ν3"'Vs\/r17 /TvV R19 UT^^(e'4,'Oör ,s's’· °οβ- ,e‘61' 5 R20 ja I 2 QO? 2 10 joissa X merkitsee samaa kuin edellä määriteltiin, ja R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 ja R20 ovat ryhmien (e-l)-(e-7) toisistaan riippumattomia substituent-teja, ja silloin kun (e-1), (e-5) tai (e-6) on liittynyt ryhmään C H9 sellaisen typpi- tai hiiliatomin välityk-15 sellä, johon on liittynyt R , R , R tai R , niin substituenttia R^"3", R3-7, R3-8 ja R3"9 ei tällöin ole, ja G"*·, G2, G3, G4 ja G3 ovat toisistaan riippumatta valittuja sellaisia mahdollisesti substituoituja kaksiarvoisia ryhmiä, jotka yhdistyneinä 5- tai 6-jäseniseen heterosykliin, 2o johon ne liittyvät, muodostavat kaksirenkaisen Het-systee-min.
Esimerkiksi sellaisia kaavan (I-i) mukaisia yhdistei-: tä, joissa Het on mahdollisesti substituoitu imidatsolyyli- ryhmä, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I — i — 1), voi-25 daan valmistaa syklisoimalla sopiva N-(2,2-dialempi-alkyy-lioksietyyli)imidiamidi-johdannainen, jonka kaava on (XVI) R23
N-R23 21 I
alempi alkyyli _0 II R 'sN^N'Nr^< D
_JC-ch-nh-c-k-d _ „ | 30 alempi alkyyli-°η 2, | 22 * r-ti
R R
(XVI) (I-i-1) 21 22 23 jossa R , R ja R ovat toisistaan riippumattomia imidat-solirenkaan mahdollisia substituentteja.
35 Tämä syklisointireaktio voidaan suorittaa sopivassa
II
27 . 83867 liuottimessa sopivan hapon, kuten kloorivetyhapon, bromi-vetyhapon tms läsnäollessa. Korotettu lämpötila saattaa nopeuttaa reaktiota.
Sellaisia kaavan (I-i) mukaisia yhdisteitä, joissa 5 Het on mahdollisesti substituoitu tiatsolyyliryhmä, joka on mahdollisesti kondensoitu 5- tai 6-jäsenisen hetero- tai karbosyklisen renkaan kanssa, voidaan valmistaa monin erilaisin syklisointireaktioin, joissa tapauksesta riippuen saadaan yhdisteitä, joiden kaavat ovat (I-i-2) tai (I-i-3).
10
r24-ch-c-r25+ h^n-c-k-d r ''•jfSvr'JC~D
M O ϋ syklisointi^ r2 —-n (XVII) (XVIII) reaktio (I-i-2) 15 s R270 r2® S R27 R26-C-NH2 + W-CH-C-K-D _^ J p (XIX). (XX) (I-i-3) 20 R3\ R^~*, R^^ ja R37 ovat tiatsolyylirenkaan toisistaan riippumattomia mahdollisia substituentteja, tai kaavan (I-i-2) mukaisen yhdisteen tiatsolirengas on kondensoitu : 5- tai 6-jäsenisen hetero- tai karbosyklisen renkaan 24 25 ; kanssa, R ja R voivat muodostaa yhdessä kaksiarvoisen 25 ryhmän G3.
Lisäksi silloin, kun Het on kaavan (e-1) mukainen ryhmä, Het voidaan muodostaa kondensoimalla kaavan (XXI) mukainen välituote yhdisteen kanssa, joka muodostaa ryh-män ^Tc=X , esimerkiksi, urean, tiourean, 1,1’-karbonyyli- 30 bis/lH-imidatsolinT', alempi-alkyylikarbonohalogenidaatin, fosgeenin, tiofosgeenin, trikloorimetyylikarbonohalogeni-daatin ym kanssa.
R11 a1 li ♦ ^ =7Y y 3 5 S' ^S-nh-d muodostava n-k-d x2 aine ^2 (XXI) (I-i-4) 28 83867
Sellaisia kaavan (I-i-4) mukaisia yhdisteitä, joissa R·^ on vety, voidaan lisäksi valmistaa syklisoi-malla välituote, jonka kaava on x2
5 _ H
^ γΝΗ-C-NH-K-D G N (XXII),
^C-W
Il 2
X
joka välituote voidaan valmistaa in situ saattamalla kaa-10 van (XXIII) mukainen reagenssi reagoimaan kaavan (XXIV) mukaisen amiinin kanssa.
aN=C=X2 + H2N-K-D _ (XXII).
C-W ^ "l 15 X (XXIV) (XXIII) 2
Yhdisteen (XXI) reaktio ryhmän C=X muodostavan aineen kanssa ja kaavan (XXII) mukaisen yhdisteen sykli-sointi voidaan sopivasti suorittaa 1iuottimessa; sopivia 20 liuottimia ovat esimerkiksi eetterit, esim. 1,1-oksibis-etaani, tetrahydrofuraani; halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani; hiilivedyt, esim. bents-eeni, metyylibentseeni; alkoholit, esim. metanoli, etanoli; ketonit, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni; 25 N,N-dimetyyliformamidi; N,N-dimetyyliasetamidi ja näiden liuottimien seokset. Reaktio voidaan mahdollisesti suorittaa sopivan emäksen, kuten esimerkiksi N,N-dietyylietaani-amiinin, alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -vety-karbonaatin läsnäollessa. Reaktion nopeuttamiseksi saattaa 30 olla edullista kuumentaa reaktioseosta.
Lisäksi, kun Het on kaavan (e-2) mukainen ryhmä, se voidaan muodostaa syklisoimalla kaavan (XXV) mukainen välituote kaavan (XXVI) mukaisen hapon tai sen sopivan funktionaalisen johdannaisen avulla, jolloin saadaan kaavan (I-i-5) 35 mukainen yhdiste. Vaihtoehtoisesti välituote (XXVII) voi- n 29 83867 daan kondensoida kaavan (XXVIII) mukaisen aromaattisen hapon tai tiohapon kanssa kaavan (I-i-5) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
~> | Il + R COOH _ k^Ac-NH-K-D ^ 12 i!2 <χχν1)
(XXV) N-X-D
12 il 10 kjlc-X2» * -C-NH-K-0-*
Il 2 X (XXVIII) (XXVII)
Yhdisteiden (XXV) ja (XXVI) välinen reaktio ja 15 (XXVII) ja (XXVIII) välinen reaktio voidaan suorittaa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä; alkoholissa tai vedessä. Joissakin tapauksissa saattaa reaktion nopeuttamiseksi olla aiheellista käyttää koro-20 tettua lämpötilaa.
14
Kun Het on kaavan (e-3) mukainen ryhmä, jossa R on vety ja R·^ on kaavan R^ a-CH2~mukainen ryhmä, Het voidaan muodostaa saattamalla kaavan (XXIX) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan asetyleenijohdannaisen (XXX) kanssa, jol-25 loin saadaan kaavan (l-i-6) mukainen yhdiste.
Lisäksi, kun Het on kaavan (e-3) mukainen ryhmä, se voidaan muodostaa saattamalla kaavan XXIX) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XXXI) mukaisen ketonin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I-i-7) mukainen yhdiste. 13 (^Vnh-r13 CH-C-R -Xk-o x (XXX) X2 (XXIX) (I-i-6) 35 30 83867 h11 ^ (XXIX, * °< l5 - |fY‘¥^
5 R AA^N-K-D
(XXXI) X
(I-i-7)
Yhdisteiden (XXIX) ja (XXX) välinen reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, 10 kuten metanolissa tai etanolissa, ja yhdisteiden (XXIX) ja (XXXI) välinen reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa edullisesti orgaanisen hapon, kuten etaani-dikarboksyylihapon läsnäollessa. Reaktioajan lyhentämiseksi saattaa olla edullista käyttää korotettua lämpötilaa.
15 Kun Het on kaavan (e-4) mukainen ryhmä, se voidaan muodostaa kondensoimalla kaavan (XXXII) mukainen reagenssi kaavan (XXXIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I — i — 8) mukainen yhdiste.
20 O
2-~VNH2 11 2"WK'D
G if + W-CH-C-K-D _G f |f 16
V_N J^16 \__. N-U- R
(XXXII) .(XXXIII) (I-i-8) 25 Kun Het on kaavan (e-5) mukainen ryhmä, joka liit tyy K:hon G^:n sisältävän renkaan välityksellä ja kun siinä on 2-merkaptosubstituentti, niin Het voidaan muodostaa syklisoimalla kaavan (XXXII) mukainen välituote GS2 = n kanssa, jolloin saadaan kaavan (I-i-9) mukainen yhdiste.
K-D K-D
(XXXIV) (1-1-9) 55 Kun Het on kaavan (e-6) mukainen ryhmä, joka liittyy 4 K:hon joko G :n sisältävän renkaan tai imidatsolirenkaan n 3i 83867 välityksellä, niin Het muodostetaan kondensoimalla rea-genssi (XXXV) välituotteen (XXXVI) kanssa tai syklodesulfu-roimalla välituote (XXXVII), jolloin saadaan yhdiste (I-i-10) tai vastaavasti (I-i-11).
18
5 R
NH 18 K-D ]Q I v_n rxy (XXXV) (XXXVI) (I-i-10) 18
10 ia syklodessulfurointi- R
V NH-R^ -> I
4 Y reaktio /—X^n\^k~d
g . JL g4 T T
N--/ NH-C-K-D N___)-n (XXXVIC) s (I-i-11)
Yhdisteiden (XXXII) ja (XXXIII), (XXXIV) ja CS2 ja (XXXV) 15 ja (XXXVI) väliset reaktiot voidaan suorittaa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi jossakin niistä, joita edellä yhdisteen (I-i-4) valmistuksen yhteydessä esitettiin, mahdollisesti sopivan emäksen läsnäollessa, joka voi olla jokin niistä joita yhdisteen (I-i-4) 20 valmistuksen yhteydessä esitettiin. Reaktion nopeuttamiseksi voidaan käyttää korotettua lämpötilaa.
; Kaavan (XXXVII) mukaisen yhdisteen syklodesulfu- rointi voidaan suorittaa saattamalla (XXXVII) reagoimaan sopivan happohalogenidin kanssa, edullisesti jodimetaanin 25 kanssa, sopivassa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa tai 2-propanolissa. Syklodesulfurointireaktio voidaan muuten suorittaa saattamalla (XXXVII) reagoimaan alalla tunnetulla tavalla sopivan metallioksidin tai -suolan 30 kanssa sopivassa liuottimessa. Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan esimerkiksi helposti valmistaa saattamalla kaavan (XXXVII) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan Hg(II)- tai Pb(II)oksidin tai -suolan kanssa, kuten esimerkiksi HgO:n, HgCl2:n, Hg(OAc)2:n, PbO:n tai Pb(OAc)2:n kanssa. Joissa-35 kin tapauksissa saattaa olla edullista lisätä reaktioseok- 32 83867 seen pieni määrä rikkiä. Myös metaanidi-imiinejä, erityisesti N,N'-metaanitetrayylibis^sykloheksaaniamiinia7 voidaan käyttää syklodesulfurointiaineena.
Kun Het on kaavan (e-7) mukainen ryhmä, niin se 5 voidaan muodostaa kondensointireaktiossa kaavan (XXXVIII) 2 mukaisen välituotteen ja ryhmän ^C=X muodostavan aineen välillä noudattaen edellä kuvattua menetelmää, jossa valmistettiin (I — i—4) lähtien yhdisteestä (XXXIII).
R20 10 ^NH-R20 ^ I x2 o5 i ♦ >-x2_, g5 fy
's·--'NH-K-D ^ -N-K-D
(XXXVIII) (I-i-12)
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa 15 toisikseen noudattamalla alalla tunnettuja funktionaalisten ryhmien muuttamiseen käytettyjä menetelmiä. Seuraavas-sa kuvataan joitakin esimerkkejä.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa -Βοή -S-, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi 2Q yhdisteiksi, joissa -B- on -SO- tai -SO2-# sopivalla hape-. . tusreaktiolla, esimerkiksi saattamalla ensin mainittu yh diste reagoimaan sopivan hapettimen, kuten kaliumperjo-daatin, peroksidin, esim. 3-klooribentseenikarboperoksi-hapon, vetyperoksidin tms kanssa, sopivassa liuottimessa, 25 kuten eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, l,l'-oksi-bisetaanissa, hiilivedyssä, esim. bentseenissä, haloge-noidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, trikloo-rimetaanissa tms. Kun halutaan valmistaa sulfinyyli, hapetus suoritetaan edullisesti alemmassa lämpötilassa noin 3Q ekvivalenttisen määrän kanssa hapetinta, ja kun halutaan valmistaa sulfonyyli, hapetus voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa ja käyttäen ylimäärin hapetinta.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on 35 nitro-substituentti, voidaan muuttaa vastaaviksi amiineik-
II
33 83867 si sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla lähtöaineena olevaa nitroyhdistettä vetyä sisältävässä väliaineessa sopivan katalysaattorimäärän kanssa käyttäen esimerkiksi platina/hiili-, palladium/hiili- tai Raney-5 nikkeli-katalysaattoria. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, esim. metanoli, etanoli jne.
Analogisesti sellainen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on syaanisubstituentti, voidaan muuttaa vastaavaksi aminometyyliryhmän sisältäväksi yhdisteeksi.
10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on hydroksi- substituentti, voidaan muuttaa vastaaviksi halogeeniyhdis-teiksi alalla tunnetuin menetelmin, esim. saattamalla ensin mainittu yhdiste reagoimaan sopivan halogenointiaineen kanssa, kuten esim. tionyylikloridin, fosforyylikloridin, 15 fosforitrikloridin, fosforipentakloridin, tionyylibromidin tai fosforitribromidin kanssa.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on esteriryhmä, voidaan muuttaa vastaaviksi karboksyylihapoik-si alalla tunnetuin saippuointimenetelmin, esim. käsittele-2Q mällä tällaista yhdistettä alkalin tai hapon vesiliuoksella.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät tioksoryhmällä substituoidun Het-renkaan, voidaan muuttaa vastaaviksi okso-yhdisteiksi alalla tunnetuin menetelmin, esimerkiksi käsittelemällä tioksoyhdistettä peroksi-25 dilla, esim. vetyperoksidilla sopivassa alkalisessa väliaineessa, esim. alkalimetallihydroksidin vesiliuoksessa, joka voi olla seoksena orgaanisen liuottimen kanssa, kuten esimerkiksi metanolin tai etanolin kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät tyy-3Q dyttymättömän Het-ryhmän, voidaan muuttaa vastaaviksi tyydyttyneiksi yhdisteiksi alalla tunnetuin menetelmin, esim. käsittelemällä tällaista yhdistettä vedyllä sopivan katalysaattorin, kuten Pt/C- tai Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa.
35 Aryyliryhmien substituentteina olevat halogeeniato- mit voidaan korvata vedyllä noudattaen alalla tunnettuja 34 83867 hydrogenolyysimenetelraiä, so. sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla lähtöaineita sopivassa liuottimessa vetyke-hässä sopivan katalysaattorin, esim. Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa. Halogeeniatomit voidaan korvata myös alempi-5 alkyylioksi- tai alempi-alkyylitiosubstituenteilla saattamalla lähtöaineena oleva halogeeniyhdiste reagoimaan sopivan alkoholin tai tioalkoholin tai edullisesti alkoholin tai tioalkoholin alkali- tai maa-alkalimetallisuolan kanssa sopivassa liuottimessa.
1Q Aryyliryhmien substituentteina olevat alempi-alkyy- lioksi- ja alempialkyylitioryhmät voidaan muuttaa vastaaviksi hydroksi- tai tioliryhmiksi käsittelemällä niitä vesipitoisella happoliuoksella, esim. kloorivetyhapon tai bromivetyhapon vesiliuoksella.
15 Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka si- 1 3 sältävät iminoryhmän, esim. sellaiset, joissa NR , NR , 4 5 NR tai NR on NH, tai aminoryhmän, esim. sellaiset, jois-1 2 sa AR , AR tai HET on substituoitu aminoryhmällä, imino-tai aminoryhmän vety voidaan alalla tunnetulla tavalla kor-2Q vata sopivalla substituentilla, kuten esimerkiksi N-alkyloi-malla, pelkistävällä N-alkyloinnilla, asyloimalla tai muulla sellaisella menetelmällä. Useita tällaisia menetelmiä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisesti. Esimerkiksi alem-pi-alkyyliryhmä tai substituoitu alempi-alkyyliryhmä voi-25 daan liittää saattamalla lähtöaine reagoimaan sopivan N-alkylointiaineen kanssa noudattamalla edellä yhdisteen (VII) N-alkyloinnissa yhdisteellä (I-c) käytettyä menetelmää, tai saattamalla lähtöaine reagoimaan sopivan karbonyyliyh-disteen kanssa siten kuin edellä kuvattiin yhdisteiden 30 (I-c-1), (I-d) ja (I-e) N-alkyloinnin yhteydessä vastaa vasti yhdisteillä (VIII), (IX) ja (X).
2
Alempi-alkyylikarbonyyli, Ar -karbonyyli ja muut senkaltaiset ryhmät voidaan liittää saattamalla lähtöaineamii-ni reagoimaan sopivan karboksyylihapon tai sen johdannaisen 35 kanssa, kuten esimerkiksi happohalogenidin tai happoanhydri-din kanssa.
li 35 83867
O
Alempi-alkyylioksikarbonyyli- ja Ar^-karbonyyli-ryhmät voidaan liittää saattamalla lähtöaineamiini reagoimaan sopivan karbonohalogenidaatin kanssa, esim. etyy-likarbonohalogenidaatin, fenyylimetyylikarbonohalogeni- 5 daatin tms kanssa.
2 2
Ar -NH-CO, Ar -NH-CS, (alempi-alkyyliamino)-CO-, (alempi-alkyyliamino)-CS- ja muut senkaltaiset ryhmät voidaan liittää saattamalla lähtöaineamiini reagoimaan sopivan isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa noudattaen edellä 10 kuvattuja yhdisteiden (I-b-4), (I-b-5-a), (I-b-5-b) ja (I-b-5-c) valmistuksessa käytettyjä menetelmiä.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on substituoitu typpiatomi, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joiden typpiatomiin on liit-15 tynyt vetyatomi, noudattaen alalla tunnettuja menetelmiä, joita käytetään N-H ryhmän muodostamiseen; niistä esimerkkejä ovat : 2 1) kun typpiatomin substituenttina on Ar -CI^, niin lähtöainetta käsitellään vedyllä sopivan katalysaattorin, esim.
2Q Pd/C-, Pt/C-katalysaattorin läsnäollessa sopivassa liuotti-messa; 2) kun typpiatomin substituenttina on sulfonyyliryhmä, esim.
2 alempialkyylisulfonyyli tai Ar -sulfonyyli, niin lähtöainetta käsitellään vesipitoisella happoliuoksella edullisesti 25 katalysaattorin, kuten fenolin tai metoksibentseenin läsnäollessa; 2 3) kun typpiatomin substituenttina on Ar -karbonyyliryhmä, niin lähtöainetta käsitellään vesipitoisella emäksisellä liuoksella, esim. alkalimetalliemäsliuoksella; 3Q 4) kun typpiatomi on substituoitu alempi-alkyylioksikarbo- 2 nyyli- tai Ar -oksikarbonyyliryhmällä, niin lähtöainetta käsitellään vesipitoisella happo- tai emäsliuoksella, joka lisäksi sisältää mahdollisesti orgaanista liuotinta, tai 2 kun typpiatomi on substituoitu Ar -oksikarbonyyliryhmällä, 35 lähtöainetta voidaan käsitellä myös katalyyttisesti hydraa-malla sopivassa liuottimessa.
36 83867
Sellaiset kaavan (I) raukaiset yhdisteet, joiden 2 typpiatomi on substituoitu Ar -C^-ryhmällä, voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joiden typpiatomi on substituoitu alempi-alkyylioksikarbonyyliryhmällä, käsit-5 teleraällä ensin mainittuja yhdisteitä esimerkiksi alempi-alkyylikarbonohalogenidaatilla sopivassa liuottimessa ja haluttaessa sopivan emäksen läsnäollessa.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät merkaptoryhmän, voidaan muuttaa vastaaviksi iso-1Q tiosyanaattoryhmän sisältäviksi yhdisteiksi käsittelemällä lähtöainearaiinia CS2:lla N,N'-metaanitetrayylibis/syklo-heksaaniamiinin7 läsnäollessa.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joihin sisältyy ryhmä -CHj-C^O)-, voidaan muuttaa vastaaviksi kaa-15 van (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa on ryhmä -CH(halogeeni) -C (=0) - alalla tunnetuin halogenointimenetelmin, esim. käsittelemällä lähtöainetta halogeenilla.
Kaikissa edellä olevissa ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja 20 tarvittaessa puhdistaa alalla yleisesti tunnetuin menetelmin.
Kaavan (I) raukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä, ja ne voidaan siten muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittele-25 mällä sopivilla hapoilla, joista esimerkkejä ovat epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, esim. kloorivetyhap-po, bromivetyhappo jne, rikkihappo, typpihappo, fosforihap-po jne; orgaaniset hapot, kuten esimerkiksi etikkahappo, propaanihappo, hydroksietikkahappo, 2-hydroksipropaani-30 happo, 2-oksopropaanihappo, etaanidikarboksyylihappo, propaa-nidikarboksyylihappo, butaanidikarboksyylihappo, (Z)-2-bu- teenidikarboksyylihappo, (E)-2-buteenidikarboksyylihappo, 2-hydroksibutaanidikarboksyylihappo, 2,3-dihydroksibutaani-dikarboksyylihappo, 2-hydroksi-l,2,3-propaanidikarboksyyli-35 happo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseeni- 37 8 3 8 6 7 sulfonihappo, 4-metyylibentseenisulfonihappo, sykloheksaa-nisulfamiinihappo, 2-hydroksibentsoehappo, 4-amino-2-hydr-oksibentsoehappo ym. Päinvastoin suolamuoto voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla.
5 Edellä olevissa valmistuksissa käytetyt jotkut vä lituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa alalla tunnetuin samankaltaisten yhdisteiden valmistuksessa käytetyin menetelmin, ja jotkut ovat uusia. Useita tällaisia valmistusmenetelmiä kuvataan 1Q yksityiskohtaisesti seuraavassa.
Kaavan (II) mukaisia välituotteita, joissa B on CH~, 1 Δ X on NH ja V7 on alempi-alkyylioksi, joita välituotteita esitetään kaavalla (Il-a), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XXXIX) mukainen (syaanimetyyli)-piperidiini reagoi- 15 maan alkoholin, esim. metanolin, etanolin ym kanssa, hapon, esim. kloorivetyhapon läsnäollessa.
R
L_N^^—c h2cn + alempi-alkanoli happo ^ 20 (XXXIX)
R
I NH j l-n/ \-ch2~c-o- alempi-alkyyli 1 25 (Il-a)
Kaavan (IV) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa pelkistämällä sopiva 4-piperidinoni ja senjälkeen haluttaessa valmistaa esimerkiksi kaavan (V-b) mukainen yh-30 diste saattamalla saatu alkoholi alalla tunnetuin menetelmin reagoimaan tionyylikloridin, metyylisulfonyyliklori-din tms yhdisteen kanssa sopivan poistuvan ryhmän saamiseksi.
Kaavan (VI) mukaisia välituotteita voidaan valmis-35 taa saattamalla sopiva bisyklinen kondensoitu imidatsoli- 38 83867 johdannainen reagoimaan pyridiniumjohdannaisen kanssa.
R R1 ©/ΠΛ Q _/Hv/ \ 2 5 "'O W + HB”f Y > _* (iv,
N
(XL) A
(XLI)
Kaavan (VII) mukaisia välituotteita voidaan sopi-10 vasti valmistaa alalla tunnetuin menetelmin, esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 4 335 127 ja 4 342 870 ja EP-pa-tenttijulkaisussa 70 053 kuvatuilla menetelmillä.
Kaavan (I) rakenteen perusteella on ilmeistä, että se sisältää useita asymmetrisiä hiiliatomeja. Jokainen 15 näistä kiraalikeskuksista voi olla R- tai S-asemassa, jolloin R- ja S-merkinnöillä tarkoitetaan julkaisussa R.S.
Cahn, C. Ingold ja V. Prelog, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966) määriteltyä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita isomeerejä 20 voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin. Diastereo- meerit voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, esimerkiksi selektiivisellä kiteytyksellä ja kromatografisin menetelmin, esim. vastavirtajakautumaa käyttäen, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan selektiivisesti kiteyttämällä op-25 tisesti aktiivisten happojen kanssa muodostetut suolat.
Puhtaita stereokemiallisia isomeerejä voidaan valmistaa myös käyttämällä lähtöaineina vastaavia puhtaista stereokemiallisia isomeerejä, edellytyksellä, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.
30 On selvää, että cis- ja trans-diastereomeeriset ra- semaatit voidaan edelleen resolvoida optisiksi isomeereiksi, cis(+)-, cis(-)-, transit)- ja trans(-)-isomeereiksi alalla tunnetuin menetelmin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialliset 35 isomeerimuodot kuuluvat luonnollisesti myös keksinnön suo-japiiriin.
li 39 83867
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä, eikä niiden katsota rajoittavan sitä. Jollei muuta mainita, niin osat tarkoittavat paino-osia.
Kokeellinen osa 5 A. Välituotteiden valmistus
Esimerkki 1 a) Etyyli-2-^I-(fenyylimetyyli)-4-piperidinylideenl7-asetaacti-hydrokloridin (302 osaa) ia iääetikan (200 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa 24-36°C:ssa platinaoksi- 1Q dikatalysaattorin (4 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suo-dos haihdutettiin. Jäännös pestiin 1,1'-oksibisetaanilla, tentiin alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla. Uute kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja 15 haihdutettiin, öljymäinen jäännös vakuumitislattiin, jolloin saatiin 205 osaa öljymäistä raakaemästä. 1 g siitä muutettiin hydrokloridisuolaksi liuottamalla l,l'-oksi-bisetaaniin ja johtamalla liuokseen HCl-kaasua, jolloin saostui puolikiinteä suola. Liuotin dekantoitiin ja jäännös 2Q Liuotettiin etanolin (6 osaa) ja 1,11-oksibisetaanin (4 osaa) seokseen. Tämä liuos konsentroitiin 5 osaksi. Konsentroituun liuokseen lisättiin 12 osaa l,l'-oksibisetaania, jolloin siitä saostui kiinteä aine. Se suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,2 osaa etyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-pipe-25 ridiiniasetaatti-hydrokloridia, sp 122,5-137°C (välituote 1).
b) Etyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniasetaatti-hydrokloridin (8 osaa) ja laimean kloorivetyhapon (80 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos sai jäähtyä ja se haihdutettiin. Jäännös 30 pestiin 2-propanonilla ja liuotin haihdutettiin. Kiinteä jäännös pestiin 2-propanonilla, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 6 osaa 1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinietik-kahappo-hydrokloridia, sp 137-145°C (2).
Esimerkki 2 35 Etyyli-4-okso-l-piperidiinikarboksylaatin (68,5 osaa) suspensioon 240 osassa metanolia lisättiin annoksittain 3,8 40 83867 osaa natriumboorihydridiä 20-30°C:ssa (tarvittaessa reak-tioseosta jäähdytettiin vesihauteessa). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten reaktioseos kaadettiin ammoniumkloridin (53,5 osaa) ja veden (400 osaa) 5 seokseen. Metanoli haihdutettiin. Tuote uutettiin trikloo-rimetaanilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin, öljymäinen jäännös vakuumitislattiin, jolloin saatiin 60 osaa öljymäistä etyyli-4-hydroksi-l-piperidiinikarboksylaattia, kp 140°C/ 1,4 mm Hg; n^° : 1,4796; d^Q : 1,1166 (3).
1Q Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste:
Metyyli-(cis+trans)-4-hydroksi-3-metyyli-l-piperidii-nikarboksylaatti (4).
Esimerkki 3 l-(/f(4-metyylifenyyli) sulfonyyli/'-4-piperidinolin 15 (9Q osaa), N,N-dietyylietaaniamiinin (37,5 osaa) ja dikloo- rimetaanin (1300 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen tipoittaan metaanisulfonyylikloridin (42,3 osaa) liuos 130 osassa dikloorimetaania (eksoterminen reaktio: lämpötila kohosi 35°C:een). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huo-2Q neen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseen lisättiin vettä, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös suspendoi-tiin 2,21-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 116 osaa (100 %) l-^'(4-metyylifenyyli) -25 sulfonyyli7-4-piperidinoli-metaanisulfonaattia (esteri), sp 168,5-175,3°C (5).
Esimerkki 4 Jäähdytettyyn (10°C, jäähaude) etanoliin (5600 osaa) johdettiin 2350 osaa kloorivetyä. Sitten liuokseen lisät-30 tiin tipoittain 45 minuutin kuluessa 1500 osaa 1-(fenyyli-metyyli)-4-piperidiiniasetonitriiliä. Lisäyksen päätyttyä sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin 2400 osaan asetonit-riiliä. Tuote suodatettiin, pestiin asetonitriilillä (560 35 osaa) ja kuivattiin, jolloin saatiin 2000 osaa (85,7 %) 41 83867 O-etyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinietaani-imidaat-ti-hydrokloridia (6).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: O-metyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinietaani-5 imidaatti-dihydrokloridi (7).
Esimerkki 5 2-kloori-3-nitropyridiinin (180 osaa), 2-tiofeeni-metaaniamiinin (122,0 osaa), natriumkarbonaatin (191,0 osaa), kaliumjodidin (1 osa) ja N,N-dimetyyliasetamidin (810 osaa) 1Q seosta sekoitettiin 100°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen (noin 4000 osaa), ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa, jolloin saatiin 251,5 osaa 3-nitro-N-(2-tienyylimetyyli)-2-pyridiiniamiinia, sp 15 100°C (8) .
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seu-raavat yhdisteet: N-(2-nitrofenyyli)-3-pyridiinimetaaniamiini (9), 2Q N- (4—fluorifenyylimetyyli)-3-nitro-2-pyridiiniamiini, sp.
76°C (1Q) , N-(3-nitro-2-pyridinyyli)-2-pyridiinimetaaniamiini, sp.
113,6°C (11), 2-nitro-N-(2-tienyylimetyyli)bentseeniamiini (12), 25 4-metyyli-N-(2-nitrofenyyli)bentseenimetaaniamiihi, sp.
65°C (13), N—^(4-metyylifenyyli)metyyli7-3-nitro-2-pyridiiniamiini, sp. 80,0-87,3°C (14),
O
N -/"(4-f luorifenyyli)metyyli7-2,3-pyridiinidiamiini (15) , 30 N-</"(4-fluorifenyyli)metyyli7-3-nitro-4-pyridiiniamiini, sp. 136,8°C (16) , N-/(4-fluorifenyyli)metyyli7~4-nitro-3-pyridiiniamiini-l-oksidi (17), 4-fluori-N-(4-metoksi-2-nitrofenyyli)bentseenimetaani-35 amiini (18) , 42 83867 4-fluori-N-(5-metoksi-2-nitrofenyyli)bentseenimetaani-amiini (19), 4-fluori-N-(4-metyyli-2-nitrofenyyli)bentseenimetaani-amiini, sp 99,9°C (20), 5 4-fluori-N-(3-metoksi-2-nitrofenyyli)bentseenimetaani- amiini (21), 4-fluori-N-(2-metoksi-6-nitrofenyyli)bentseenimetaani-amiini (22), 4-fluori-N-(4,5-dimetoksi-2-nitrofenyyli)bentseenimetaa-10 niamiini (23), 4-fluori-N-(4-kloori-5-metoksi-2-nitrofenyyli)bentseeni-metaaniamiini (24), 4-fluori-N-(5-kloori-4-metoksi-2-nitrofenyyli)bentseeni-metaaniamiini (25) , 15 N-(4-metoksi-2-nitrofenyyli)-2-furaanimetaaniamiini (26), N-(5-metoksi-2-nitrofenyyli)-2-furaanimetaaniamiini (27), N-(4-metoksi-2-nitrofenyyli)-2-pyridiinimetaaniamiini (28), N-(5-raetoksi-2-nitrofenyyli)-2-pyridiinimetaaniamiini (29), N-/”( 4-f luorif enyyli) metyyli/-6-me toksi-3-nitro-2-pyridi ini -20 amiini (30), N-^( 2-furanyyli)metyyli7~6-metoksi-3-nitro-2-pyridiiniamiini (31) ja N-(3-nitro-6-metoksi-2-pyridinyyli)-2-pyridiinimetaaniamiini (32) .
25 Esimerkki 6 N-^4-fluorifenyyli)metyyli7~4-nitro-3-pyridiini-amiini-l-oksidin (40 osaa) ja trikloorimetaanin (1050 osaa) sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen lisättiin lämpötilassa 0 - —10°C tipoittain 47 osaa fosforipentakloridia.
30 Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos jäähdytettiin samalla sekoittaen. Saostunut tuote suodatettiin, sekoitettiin veteen ja seos tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suo-35 datettiin ja haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin 2,2'-oksi- ϋ 43 83867 bispropaaniin. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 22,2 osaa N-/!4-fluorifenyyli)metyyli/-4-nitro-3-pyridiiniamiinia, sp 91,9°C (33).
Esimerkki 7 5 N-/’(4-metoksifenyyli)metyyli/-3-nitro-2-pyridiini- amiinin (100 osaa), 4-%:sen tiofeenin metanoliliuoksen (3 osaa) ja ammoniakilla kyllästetyn metanoliliuoksen (480 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa 50°C:ssa käyttäen katalysaattorina 10-%:sta Pd/C-katalysaattoria (5 osaa).
1Q Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 88,4 osaa N -/l^-metoksifenyyli))-metyyli/-2,3-pyridiinidiamii-nia, sp 118,1°C (34).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 N-(3-pyridinyylimetyyli)-1,2-bentseenidiamiini (35), 2 N -/”( 4-fluorifenyyli)metyyli7~2,3-pyridiinidiamiini (36),
N^-(2-pyridinyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiini, sp 134,9°C
(37) , 2 N -(2-furanyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiini (38), 2Q N (2-tienyylimetyyli)-1,2-bentseenidiamiini (39), N^-(2-tienyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiini, sp 92,1°C (40), 4-metyylifenyyli)metyyli/-l,2-bentseenidiamiini (41) , 2 N -/,(4-metyylifenyyli)metyyli7-2,3-pyridiinidiamiini, sp 125,1°C (42), 4 25 N -£T4-fluorifenyyli)metyyli/-3,4-pyridiinidiamiini, sp.
163,7°C (43), N -/"(4-f luorif enyy li) metyyli/-3,4-pyridiinidiamiini, sp 159,6°C (44), N^-/~( 4-f luorif enyy li) metyyli/-4-metoksi-l, 2-bentseenidi-3Q amiini (45), N^-/"(4-f luorif enyyli)metyyli/-4-metoksi-l, 2-bentseenidiamiini (46) , 4-fluorifenyyli)metyylj/-4-metyyli-l,2-bentseenidi-amiini (47), 35 N-/r(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli7-l, 2-bentseenidiamiini (48) , 44 83867 N'*"-^f(4-f luorifenyyli) metyyli7~3-metoksi-l, 2-bentseeni-diamiini (49), N1-/'(4-f luorifenyyli) metyyli7-6-netoksi-l, 2-bentseenidi-amiini (50), 5 N^-^(4-fluorifenyyli)metyyli7-4,5-dimetoksi-l,2-bentseeni- diamiini (51),
Ni-/''(4-f luorifenyyli)metyyli7-5-kloori-4-metoksi-l, 2-bents-eenidiamiini (52), N^-^(4-fluorifenyyli)metyylj7-4-kloori-5-metoksi-l, 2-bentΒΙΟ eenidiamiini (53), N"*--(2-furanyylimetyyli)-4-metoksi-l, 2-bentseenidiamiini (54) , N -(2-furanyylimetyyli)-5-metoksi-l,2-bentseenidiamiini (55), N -(2-pyridinyylimetyyli)-4-raetoksi-l,2-bentseenidiamiini (56), N^-(2-pyridinyylimetyyli)-5-metoksi-l,2-bentseenidiamiini (57), 2 15 N-/T(4-f luor if enyyli) met yyl 1^-6-metoksi-2,3-pyridiinidiamii- ni (58), 2 N -(2-furanyylimetyyli)-6-metoksi-2,3-pyridiinidiamiini (59) ja 2 N -(2-pyridinyylimetyyli)-6-metoksi-2,3-pyridiinidiamiini (60). 2Q Esimerkki 8 2-kloori-lH-bentsimidatsolin (60 osaa), 1- (kloori-metyyli) -4-fluoribentseenin (58 osaa), natriumkarbonaatin (42,5 osaa), kaliumjodidin (0,1 osaa) ja Ν,Ν-dimetyyliform-amidin (135 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70°C: 25 ssa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,21-oksibispropaanista, jolloin saatiin 62,5 osaa 2-kloori-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsolia (61).
3Q Esimerkki 9
Tiourean (8,35 osaa), 2-kloori-l-^(4-fluorifenyyli)-metyyli7-lH-bentsimidatsolin (26 osaa) ja etanolin (400 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 35 2,21-oksibispropaaniin. Saostunut tuote suodatettiin ja l! 45 83867 kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 6,1 osaa l~/f(4-fluorifenyyli)metyylij7-lH-bentsimidatsoli-2-tiolia, sp 194,7°C (62).
Esimerkki 10 5 1,2-dimetyyli-lH-bentsimidatsolin (6 osaa) sekoi tettuun liuokseen kuivassa pyridiinissä (50 osaa) lisättiin huoneen lämpötilassa tipoittain 6,2 osaa bentsoyyli-kloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin. Jäännös 1Q liuotettiin 260 osaan dikloorimetaania. Liuokseen lisättiin vettä ja sitten väkevää ammoniumhydroksidiliuosta. Dikloorimetaanikerros dekantoitiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin metyylibent-seenillä (45 osaa), liuotin haihdutettiin ja sama toistet-15 tiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 1-bentso- yyli-1,4-dihydro-4-^'(l-metyyli-lH-bentsimidatsol-2-yyli) -metyyli7pyridiiniä (63) .
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste:
Etyyli-4-/l[l-metyyli-lH-bentsimidatsol-2-yyli)metyy-2Q li7-l(4H)-pyridiinikarboksylaatti, öljy (64).
Esimerkki 11 4-fluori- r- (4-fluorifenyyli)bentseenibutanoyyli-kloridin (9,7 osaa), 2,6-dimetyylipyridiinin (4,1 osaa) ja tetrahydrofuraanin (68 osaa) seos hydrattiin normaali-25 paineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 10-%:sta Pd/C-katalysaattoria (2 osaa). Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 8,5 osaa 5-fluori -r- (4-fluorifenyyli) bentseenibutanaalia (65).
3Q Esimerkki 12 1-etyyli-l,4-dihydro-5H-tetratsoli-5-tionin (26 osaa) kaliumkarbonaatin (13,8 osaa) ja 2-propanonin (240 osaa) seokseen lisättiin tipoittain ja sekoittaen 376 osaa 1,2-dibromietaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatket-35 tiin yön yli. Sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin, 46 83867 jolloin saatiin 45 osaa (95 %) 5-^(2-bromietyyli)tio7-l-etyyli-lH-tetratsolia (66).
Esimerkki 13 2-propaaniamiinin (59 osaa) ja dikloorimetaanin 5 (650 osaa) sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0-10°C) seokseen lisättiin tipoittain 94,2 osaa 3-bromipropanoyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 5 minuuttia. Seos pestiin vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,21-oksibis-1Q propaanin ja heksaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 70 osaa (73 %) 3-bromi-N-(1-metyylietyyli)propaaniamidia, sp 60°C (67).
Esimerkki 14 4 6-kloori-N -metyyli-4,5-pyridiinidiamiinin (4,76 15 osaa), 1,1,1-trietoksietaanin (26,6 osaa) ja etikkahappo-anhydridin (30 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin heksaanin ja metyylibentseenin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,3 osaa 2Q (96,3 %) 6-kloori-8,9-dimetyyli-9H-puriinia (68).
Esimerkki 15 4 6-kloori-N -metyyli-4,5-pyrimidiinidiamiinin (4,76 osaa) ja urean (7,2 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 13Q°C:ssa tunnin ajan. Seos sai jäähtyä ja jäännös 25 suspendoitiin veteen. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,3 osaa (60 %) 6-kloori-9-metyyli-9H-purin- 8-olia (69).
B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 16 30 Kuumaan (70°C) polyfosforihappoon (73 osaa) lisät tiin 27 osaa 1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinietikkahappo-hydrokloridia, jolloin lämpötila kohosi 100°C:seen. Lisäyksen päätyttyä seokseen lisättiin annoksittain samalla sekoittaen 14 osaa 1,2-bentseenidiamiinia ja sekoittamista 35 ja kuumentamista 17Q°C:ssa jatkettiin 50 minuuttia. Kuuma n 47 83867 reaktioseos kaadettiin 300 osaan lämmintä vettä. Hapan liuos tehtiin alkaliseksi kaliumhydroksidiliuoksella. Saostunut vapaa emäs suodatettiin, pestiin vedellä ja uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja haih-5 dutettiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 17 osaa 2-/^j.-(fenyy-1 ime tyyli) - 4-piperidinyyli7metyyli/r-lH-bentsimidatsolia, sp 221,5-222°C (yhdiste 1).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: IQ 2-/^1- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli7metyyli7-lH-iinidat-so/4,5-c7pyridiini, sp 172,9°C (2).
Esimerkki 17 O-metyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinietaani-imidaatti-dihydrokloridin (27,3 osaa), N-(2-furanyylimetyy-15 li)-1,2-bentseenidiamiinin (14 osaa) ja etikkahapon (250 osaa) seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä.
Seos tehtiin alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin 2Q ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,1'-oksibisetaa-nista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,5 osaa (57 %) 1-(2-furanyylimetyyli)-2-^1-(fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsolia, sp 124,8°C (3).
25 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1- fenyyli-2-^Τ.ΐ- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli7metyyli7~ lH-bentsimidatsoli, sp 141,6°C (4) ja 2- ^1- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli7metyyli7-l- (3-pyri-dinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli, sp 125,4°C (5).
3Q Esimerkki 18 O-etyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinietaani-imidaatti-hydrokloridin (116,5 osaa), N^-/^(4-metyylifenyy-li)metyyli7~l,2-bentseenidiamiinin (61,5 osaa) ja metanolin (400 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautus-35 jäähdyttäen yön yli. Seokseen lisättiin vielä 40 osaa O-etyy- 48 83867 li-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinietaani-imidaatti-hydro-kloridia ja sekoittamista palautusjäähdytyslämpötilassa jatkettiin 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä, liuosta käsiteltiin ammoniumhydrok-5 sidilla ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 74,5 osaa (63 %) l-/^(4-metyylifenyyli)me-tyyl 17-2-223-- (f enyylimetyyli) -4-piperidinyyli7metyyli7-lH-1Q bentsimidatsolia, sp 124,2°C (6).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seu-raavat yhdisteet: 2(fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli/metyyli7-l- (2-tie-15 nyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli, sp 156,3°C (7), 3-/,(4-fluorifenyyli)metyyli7-2-/2l“ (fenyylimetyyli) -4-pi-peridinyyli7metyyli7-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini, sp 103,2-105,8°C (8),
(fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli7metyyli7-3- (2-pyri-2Q dinyylimetyyli)-3 H-im idät's 0^4,5-b7pyridiini, sp 118,5-120,9°C
(9) , 3- (2-furanyylimetyyli) (fenyylimetyyli) -4-piperidi-
nyyli7metyyli7-3H-imidatso^3,5-b7pyridiini, sp 118,5-119,8°C
(10) , 25 1-/3 4-metoksifenyyli) metyyli/-2-/23-- (fenyylimetyyli) -4-pi- peridinyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsoli, sp 95,2°C (11), 2- //I·” (fenyylimetyyli) - 4-piper id inyyli/metyyli/- 3- (2-tie-nyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini, sp 115,2°C (12), 3- (fenyylimetyyli)-2-/21-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7-3Q metyyli7-3H-imidatso24,5-b7pyridiini (13), 1-(fenyylimetyyli)-2-//1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7~ metyyli7-lH-bentsimidatsoli, sp 130°C (14), 4- /74-metyylifenyyli)metyyli7-2-/2T-(fenyylimetyyli)-4-pi-peridinyyli7metyyli7-3H-imidatso/3,5-b7pyridiini (15), 35 3~2(4-metoksifenyyli)metyyli7-2-/^2i- (fenyylimetyyli) -4-pi- li 49 83867 peridinyyli7metyyli7-3H-iinidatsoZ4,5-b7pyridiini, sp.
83,4°C (16), l-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-5-metoksi-2-//i- (f enyylime-tyyli) -4-piperidinyyli/metyyli7-lH-bentsimidatsoli, sp 5 112,6°C (17), 1-(3-furanyylimetyyli)-2-//1-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-nyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsoli, sp 102,0°C (18), 1-^14-fluorifenyyli)metyyli/-5-metyyli-2-//l-(fenyyli-metyyli)-4-piperidinyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsoli (19), IQ l-/(4-fluorifenyyli)metyyliJ-6-metoksi-2-//l-(fenyylime- tyyli)-4-piperidinyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsoli, sp 110°C (20), 5-fluor1-2-/71-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7metyyli/-lH-bentsimidatsoli, sp 206,2°C (21), ja 15 l-/”"(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli7-2-/Zi- (fenyylimetyyli) - 4-piperidinyyli7metyyli/-lH-bentsimidatsoli, sp 96°C (22). Esimerkki 19 l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinietikkahapon (43 osaa) N -/H-fluorifenyyli)metyyli/-2,3-pyridiinidiamiinin (31,5 2Q osaa), fosforyylikloridin (850 osaa) ja Ν,Ν-dietyylibents-eeniamiinin (20 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautus jäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin metyylibentseeniä, liuotin haihdutettiin ja sama toistettiin. Jäännös kaadettiin jääveteen 25 ja tehtiin alkaliseksi laimealla natriumhydroksidiliuok-sella. Tuote uutettiin 2 kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina 30 trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilis-tä, jolloin saatiin 30 osaa (50,2 %) l-/f(4-fluorifenyyli)-metyyliy7-2-i/2I-(fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli/?metyyli7-35 lH-imidatso^4,5-b7pyridiiniä, sp 140,7°C (23).
so 83867
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: l-/(4-fluor ifenyyli)metyyli/-2-/21-(fenyylimetyyli)-4-pi-peridinyyli/metyyliT-lH-imidatso/i,5-c7pyridiini, sp 139,1°C, ja 5 3-//"(4-fluorifenyyli)metyyli7-2-/2i~ (fenyylimetyyli) -4- piperidinyyliymetyyliZ-SH-imidatso^,5-c/pyridiini, sp 116,9°C (25).
Esimerkki 20
Etyyli-4-hydroksi-l-piperidiinikarboksylaatin 1Q (3,5 osaa) ja Ν,Ν-dimetyylifomamidin (135 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen 1 osa 50 %:sta natriumhydrididisper-siota, ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin 5,2 osaa 2-kloori-l-/f(4-fluori-fenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsolia, ja sekoittamista jat-15 kettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla.
Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2 *-oksibispropaanista, jolloin saatiin 2,5 osaa (31,5 %) etyyli-4-72^i-Z"(4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-2Q bentsimidatsol-2-yyli/oksi7~l~piperidiinikarboksylaattia, sp 94,0°C (26).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: Metyyli- (cis+trans)-4-72J-Zr(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH- bentsimidatsol-2-yyli7°ksi7-3-metyyli-l-piperidiinikarb- 25 oksylaatti (27).
Esimerkki 21 lH-bentsimidatsoli-2-tiolin (1,5 osaa) ja N,N-di-metyyliformamidin (90 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen 0,8 osaa 50 %:sta natriumhydrididispersiota. Sekoittamis-30 ta jatkettiin tunnin ajan. Sitten lisättiin 3,3 osaa l-/~(4-metyylifenyyli)sulfonyyli7-4-piperidinolimetaanisulfonaat-tia (esteri), ja sekoittamista jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatet-35 tiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilis-tä, jolloin saatiin 0,7 osaa (18 %) A-/3. lH-bentsimidatsol- si 83867 2-yyli)tio7-l-^(4-metyylifenyyli)sulfonyyli7piperidiiniä, sp.194,8°C (28).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 44-fluorifenyyli)metyyl£7~lH-bentsimidatsol-2-5 yyli7tio7-l-/(4-metyylifenyyli)sulfonyyli7piperidiini, sp 167,2°C (29) .
Esimerkki 22 4-^2J~Z."(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol- 2-yyli7tio7-l~7'(4-metyylitenyyli) sulfonyyli7piperidiinin 10 (7,2 osaa) ja dikloorimetaanin (95 osaa) sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0°C) seokseen lisättiin tipoittain 3-kloo-ribentseeniperoksihiilihapon (2,6 osaa) liuos dikloorime-taanissa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos pestiin natrium-15 karbonaattiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin. Jään-20 nös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 osaa (9 %) 4-7ΖΪ-ΖΓ(4-ίluorif enyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli7~sulfinyyli^-/”(4-metyylifenyyli) sulfonyyli7piperidiiniä, sp 166,2°C (30).
Esimerkki 23 25 4-/7l-/T(4-f luorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol- 2-yyli7tio7-l-/74-metyylifenyyli)sulfonyyli7piperidiinin (7,2 osaa) liuokseen 195 osassa dikloorimetaania lisättiin tipoittain ja sekoittaen 7 osaa 3-klooribentseenikarboper-oksihiilihappoa 65 osassa dikloorimetaania. Lisäyksen pää-30 tyttyä sekoittamista jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos pestiin natriumkarbonaattiliuoksella ja kaksi kertaa vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3 osaa (40 %) 4-/7l-ZT(4-35 fluorifenyyli)metyyl i7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7sulfonyy1x7- 52 8 3 8 6 7 1-/(4-metyylifenyyli)sulfonyyli/piperidiinia, sp 214,7°C (31).
Esimerkki 24 1-bentsoyyli-l, 4-dihydro-5-/'”(l-metyyli-lH-bentsimid-atsol-2-yyli)metyyli/pyridiinin (16 osaa) ja metanolin (160 5 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa 50°C:ssa 10 %:sen Pd/C-katalysaattorin (5 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloori-1Q metaanin ja metanolin seosta (97,5:2,5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Öljymäi-nen jäännös kiteytettiin 14 osasta 1,1'-oksibisetaania.
Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,8 osaa (58,5 %) l-bentsoyyli-4-/~(l-metyyli-lH-bentsimidatsol-2-yy-15 liimetyyli/pyridiiniä, sp 159,3°C (32).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste:
Etyyli-4-/71-metyyli-lH-bentsimidatsol-2-yyli)metyyli/-1-piperidiini-karboksylaatti, sp 98,2°C (33).
Esimerkki 25 2Q 2-//1- (f enyylimetyyli) -4-piperidinyyli7metyyli/'-lH- bentsimidatsolin (55 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (450 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen 50 %:sta natriumhydri-didispersiota (10,6 osaa), ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Sitten lisättiin tipoittain 26 osaa 1-(kloori-25 metyyli)-4-fluoribentseeniä (lievästi eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seokseen lisättiin vettä, ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös sekoitettiin 1,11-oksibis-3Q etaaniin. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 67,6 osaa (90 %) l-/C(4-fluorifenyyli)metyyli/-2-/2l- (fenyy-limetyyli)-4-piperidinyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsolia, sp 127,5°C (34) .
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä siinä 35 ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 53 83867 2- ζ{\- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli/rmetyyli^r-l- (4-tiat-solyylimetyyli)-lH-bcntsitnidatsöli, sp 98,7-105/8°C (35), ja 5 (tai 6) -f luori-l-^"(4-fluorifenyyli)metyyli7-2-/23-“ (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli/metyyli7-lH-bentsimidatsoli (36).
5 Esimerkki 26 3-ZT(4-metoksifenyyli) metyy-2-(fenyylimetyyli) - 4-piperidinyyli7metyyli7-3H-imidatso/4,5-bypyridiinin (41 osaa) ja metanolin (480 osaa) seos hydrattiin 50°C:ssa normaalipaineessa 10 %:sen Pd/C-katalysaattorin (5 osaa) läsnä-1Q ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 30 osaa (89 %) 3-/(4-metoksifenyyli)metyyli7-2-(4-piperidinyylimetyyli)-3K-imidatso/4,5 b7pyridiiniä (37).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:
15 2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsolo, sp 195-196,5°C
(38) , 3- /(4-metyylifenyyli)metyyli/-2-(4-piperidinyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini (39), 1-fenyylimetyyli)-2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidat-20 soli-monohydraatti, sp 72,5°C (40) , 3-(fenyylimetyyli)-2-(4-piperidinyylimetyyli)-3H-imidatso-/4,5-b7pyridiini (41), l-/^(4-metyylifenyyli)metyyli/7-2- (4-piperidinyylimetyyli) -lH-bentsimidatsoli-etaanidikarboksylaatti(1:2).monohydraat-25 tl, sp. 195,1°C (42), 1- ^T4-metoksifenyyli)metyyl£7-2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-etaanidikarboksylaatti(1:2).monohyd-raatti, sp 172,1°C (43), 2- (4-piperidinyylimetyyli)-3-(2-pyridinyylimetyyli)-3H-30 imidatso/4,5-b7pyridiini-(E)-2-buteenidikarboksylaatti- (2:3), sp 191,1-194,0°C (44), 3- /(4-fluorifenyyli)metyyli7-2-(4-piperidinyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-(E)-2-buteenidikarboksylaatti-(1:2), sp. 200,0-201,2°C (45), 35 l-fenyyli-2-(4-piperidinyylimetvyli)-lH-bentsimidatsoli, sp 142,6°C (46), 54 83867 l-/f(4~f luorifenyyli)metyyli7“2- (4-piperidinyylimetyyli) -lH-bentsimidatsoli-(E)-2-buteenidikarboksylaatti(2:3), sp 204,7°C (47) , l-/f(4-fluorifenyyli)metyyli7-2- (4-piperidinyylimetyyli) -5 HI-imidatso/3 , 5-b7pyridiini- (E) -2-buteenidikarboksylaatti (2L5). sp 214,4°C (48), l-^f(4-f luorifenyyli)metyyli/-2- (4-piperidinyylimetyyli) -lH-imidatso^4,5-c7pyridiini-etaanidikarboksylaatti(2:3). monohydraatti, sp 173,5°C (49), IQ 3-^(4-fluorifenyyli)metyyli7~2-(4-piperidinyylimetyyli)-3H- imidatso^,5-c7pyridiini-(E)-2-buteenidikarboksylaatti(2:5) , sp 168,8°C (50), l-^(4-fluorifenyyli)metyyli7-5-metoksi-2-(4-piperidinyyli-metyyli)-lH-bentsimidatsoli-dihydrokloridi.monohydraatti, 15 sp 214,1°C (51), l-^*(4-f luorifenyyli) metyyli7-5-metyyli-2- (4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli (52) , 1- ^4-fluorifenyyli)metyyli7-6-metoksi-2-(4-piperidinyylimetyyli) -lH-bentsimidatsoli (53) ja 2Q 5 (tax 6)-fluori-l-^r(4-fluorifenyyli)metyylx7-2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli (54) .
Esimerkki 27 A-/2X~£( 4-f luorifenyyli) metyy li7-lK-bentsimidatsol- 2- yyii/tio7-i-/T4 -metyylifenyyli)sulfonyylt7piperidiinin 25 (4,95 osaa), 48 %:sen HBr-vesiliuoksen (225 osaa) ja feno lin (5 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä ja natriumhydroksidiliuosta. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin 3Q ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla sili-kageelikerroksen lävitse käyttäen eluenttina trikloorime-taanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 3,4 osaa (99 %) l-/*(4-fluorifen-35 yyli)metyyli7-2-/'(4-piperidinyyli) t io7-lH-bentsimidatsolia (55) .
li 55 83867
Esimerkki 28 1-bent soyy li-4-/f(l -metyy 1 i-lH-bentsimidatsol-2-yylijmetyyli/piperidiinin (3,3 osaa), veden (1,7 osaa) ja 2-propanolin (40 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin 5 palautusjäähdyttäen 30 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin, ja jäännöstä ravisteltiin dikloorimetaanissa (260 osaa). Muodostunut sakka suodatettiin ja suodos pestiin perusteellisesti vedellä (20 osaa). Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin etanolissa 1Q etaanidikarboksylaattisuolaksi. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4 osaa (83 %) l-metyyli-2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-etaanidikarboksy-laattia (1:2), sp 219,7°C (56).
Esimerkki 29 15 2-//1- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli7metyylij7~l- (3-pyridinvylimetyyli)-lH-bentsimidatsolin (76 osaa) ja me-tyylibentseenin (360 osaa) seokseen lisättiin tipoittain ja sekoittaen 41 osaa etyylikarbonokloridaattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin palautusjäähdytysläm-20 pötilassa 2 tuntia. Sitten lisättiin tipoittain toinen annos (5 osaa) etyylikarbonokloridaattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 2 tuntia palautusjäähdytys-lämpötilassa . Seos jäähdytettiin, orgaaninen kerros pestiin natriumkarbonaattiliuoksella, kuivattiin, suodatet-25 tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelikerroksen lävitse käyttäen eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 35,6 osaa (50 %) etyyli-4-/2ΐ-(3-pyridinyylimetyy-3Q li)-lH-bentsamidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidiinikarb-oksylaattia (57).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seu-raavat yhdisteet: 35 Metyyli-4-//l-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2- 56 83867 yyli7metyyli7-l-piperidiinikarboksylaatti (58), etyyli-4-/Tl-(2-tienyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yy1i/metyvl±7-1-piperidiinikarboksylaatti-monohydrokloridi, sp 178,7°C (59) , 5 etyyli-4-/7.1- (4-tiatsolyylimetyyli) -lH-bentsimidatsol-2- yy1 i^metyy1i7~1-piperidiinikarboksylaatti-monohydroklori-di, sp 197,4-199,2°C (60) , etyyli-4-//l-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidiinikarboksylaatti (61) , 10 etyyli-4-//3-(2-tienyylimetyyli)-3H-imidatso/3,5-b/-2- yyli7metyyli7-l-piperidiinikarboksylaatti (62) ja etyyli-4-/Z3-(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyri-din-2-yyli/metyyli7-l-piperidiinikarboksylaatti (63) .
Esimerkki 30 15 Etyyli-4-/2l-(2-tienyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol- 2-yyIi7metyyli7-1-piperidiinikarboksylaatti-monohydroklo-ridin (68 osaa), kaliumhydroksidin (95 osaa), 2-propanolin (800 osaa) ja veden (10 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos haih-20 dutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,11-oksibisetaanista.
Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 27 osaa (49 %) 2-(4-piperidinyylimetyyli)-1-(2-tienyylimetyyli)-25 lli-bentsimidatsolia, sp 117,4°C (64).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1-(2-furanyylimetyyli)-2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bents-imidatsoli-(E)-2-buteenidikarboksylaatti(2:3), sp 219,6°C (65), 1- /~(4-fluorifenyyli)metyyli/-2- (4-piperidinyylioksi) -1H-3Q bentsimidatsoli-dihydrokloridi, sp 145,2°C (66), 2- (4-piperidinyylimetyyli)-1-(3-pyridinyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli (67) , 3- (2-furanyylimetyyli)-2-(4-piperidinyylimetyyli)-3H-imid-atso/4,5-b/pyridiini-etaanidikarboksylaatti(2:3).monohydraat- 35 ti, sp 136,7°C (68), li 57 83867 2-(4-piperidinyylimetyyli)-3-(2-tienyylimetyyli)-3H-imidatso/£,5-b/pyridiini-(E)-2-buteenidikarboksylaatti(2:3), sp 209,6°C (69) , cis-l-/"(4-fluorifenyyli)metyyli/-2-i/'( 3-metyyli-4-piperidi-5 nyyli)oksi7-lH-bentsimidatsoli-monohydrokloridi.monohyd- raatti, sp 143,7°C (70), ja
trans-1-^( 4-f luor if enyyli )metyy 1Γ7-2-/J 3-me tyyli-4-piper i-dinyyli)oksi/-lH-bentsimidatsoli-dihydrokloridi, sp 111,6°C
(71) .
IQ Esimerkki 31
Etyyli-4-/^l-(4-tiatsolyylimetyyli)-lH-bentsimidat-sol-2-yyli7metyyli7-l-piperidiinikarboksylaatin (2 osaa) ja 48 %:sen bromivetyhapon (30 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Reaktio-15 seos haihdutettiin. Öljymäinen jäännös kiteytettiin etanolin ja 2-propanonin seoksesta, jolloin saatiin 2 osaa 2-(4-piperidinyylimetyyli)-1-(4-tiatsolyylimetyyli)-lH-bents-imidatsoli-trihydrobromidia, sp 208,3-226,3°C (72).
Esimerkki 32 20 1-(3-furanyylimetyyli)-2-/ΖΪ-(fenyylimetyyli)-4-pi- peridinyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsolin (72 osaa) ja metyy-libentseenin (324 osaa) seokseen lisättiin tipoittain ja sekoittaen palautusjäähdytyslämpötilassa 25,5 osaa etyyli-karbonokloridaattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista pa-25 lautusjäähdytyslämpötilassa jatkettiin 2 tuntia. Seos jääh dytettiin ja pestiin 2 kertaa 5 %:sella natriumhydroksidi-liuoksella, kerran vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatua jäännöstä, 2-propanolia (560 osaa), kaliumhydroksidia (69,9 osaa) ja vettä (6 osaa) sekoitet-3Q tiin ja keitettiin yhdessä palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä, ja tuote uutettiin 3 kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato-35 grafoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin, metanolin ja ammoniumhydroksidin seosta ss 83867 (90:10:1, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2-propa-nonissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 28,0 osaa (49,8 %) 1-(3-furanyylimetyyli)-2-(4-pipe-5 ridinyylimetyyli)-lll-bentsimidatsolia, sp. 180°C (73).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 1-/ (5-metyyli-2-furanyyl i) metyyli’/'-2- (4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli , sp 90°C (74).
Esimerkki 33 10 l-/"(4-f luorifenyyl i)metyyli/-2-/(4-piperidinyyli) - tio7-in_bentsimidatsolin (10,2 osaa), N,N-dietvylietaani-amiinin (3,1 osaa) ja dikloorimetaanin (130 osaa) seokseen tiputettiin sekoittaen (fenyylimetyyli)karbonoklori-daatin (5,12 osaa) liuos 65 osassa dikloorimetaania. Li-15 säyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 14,3 osaa (f enyyl imetyyl i)-4-//jL-/l4-f luorifenyyl i)metyyli7~lH-bentsimidätsol-2-yyli7tiq7~l-piperidii-20 nikarboksylaattia (75).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: (Fenyylimetyy1i)-4 - f[\-/\4-fluor ifenyyli)metyyli7~lH-bents-imidatsol-2-yy1i7sulfonyyli7~l-piperidiinikarboksylaatti, sp 147,3°C (76) ja 25 l-/*(4-f luorifenyyli)metyyli7-2- (4-piperidinyylisulfonyyli) - 111-bentsimidatsol i, sp 133,5°C (77).
Esimerkki 34 1-f(4-fluorifenyyli)metyyli/-5-metoksi-2-(4-piperi-dinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-dihydrokloridi.mono-30 hydraatin (22,3 osaa) liuosta 48 %:sessa HBr-vesiliuokses-sa (75 osaa) sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos jäähdytettiin jonkin verran ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen. Liuosta käsiteltiin ammoniumhydroksidiliuoksella. Tuote uutettiin 3 35 kertaa trikloorimetaani11a. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin,
II
59 83867 jolloin saatiin 15,7 osaa (92 %) l-^”(4-fluorifenyyli)-metyyli/-2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-5-olia, sp. 210°C (78).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 5 l-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-6-oli (79).
Esimerkki 35 l-/"(4-fluorifenyyli)metyyli/-2- (4-piperidinyylioksi) -lH-bentsimidatsoli-dihydrokloridin (19,9 osaa), N,N-dietyy-10 lietaaniamiinin (12,2 osaa) ja dikloorimetaanin (65 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen 2-furaanietikkahapon (6,5 osaa) ja N,N-metaanitetrayvlibis^fsykloheksaaniamiinin7 (20,6 osaa) liuos 130 osassa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin viikonlopun yli huoneen lämpötilassa. Reaktio-15 seos suodatettiin ja suodos kaadettiin veteen. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja 2o eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,1'-oksibis-etaanista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,3 osaa (25 %) 4-^7ΐ-Τ"Ί[4-ί luorif enyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7oksi7-l-^2-(2-furanyyli)asetyyli7-piperidiiniä, sp 128,7°C (80).
25 Esimerkki 36
Poly (oksimetyleenin) (2 osaa) , l-/*(4-metyylifenyy-li)metyyli7-2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidatso-lin (3,5 osaa), 4 %:sen tiofeenin etanoliliuoksen (1 osa) ja metanolin (120 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa 30 50°C:ssa 10 %:sen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jään-35 nös muutettiin (E)-2-buteenidikarboksylaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 60 8 3 8 6 7 3 osaa (53,6 5) l-/.(4-metyylifenyyli)metyyli7-2-i/"(l-metyyli-4-piperidinyyli)-metyyli/-lH-bentsimidatsoli-(E)-2-buteenidikarboksylaattia(2:3), sp 183,9°C (81).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5 R1 L-N Vb^N^A1.
10 No. L R1 A1 b Suola/emäs
Sp °c 82 CH 4-F-C H CH- CH CH, * 193,1 3 6 4 2 2 ' '83 (CH ) CH 4-F-CcH CH_ CH CH., * 165.7 ^5)32 642 2 t I84 (CH ) CH 4-F—C H CH CH O * 210,5 (3 2 6 4 2 * |85 CH 4-F-C H CH_ CH O * 161*0 3 6 4 2 t 86 ch3 2-furanyylimetyyli ch ch2 * 178,4 87 (CH3)2ch 2-f uranyylimetyyli ch ch2 hci 206, o; 88 CH 4-tiatsolyvlimetyyli ch ch ** 146.9 20 2 ' 89 (CH ) CH 4-F-C^H CH_ N CHn *** 163,0 3 2 6 4 2 2 f 90 CH 4-F-C^H CH N CH„ *** 158,2 3 o 4 2 2 ' 91 ch3 h ch ch2 emäs öljy 92 (4-F-CsH4)2CH(CH2) H CH CH2 *** 212,5 93 ch3 ceH5CH2 ch ch2 emäs 96,1 ^ 94 (CH3)2CH C5H5CH2 CH CH2 *** 194,2 95 (CH3)2CH CH3 CH CH2 *** 116,3 96 CH3 4-F-C5H4CH2 CH S *** 139,0 97 C6H5CH2-N 4-F-C5H4CH2 CH CH2 2HC1 >300 h o (hajoaa) J, 30 2 98 sykloheksyyli 4-f-cch.ch_ n ch, *** 163,9 b 4 2 2 · 99 sykloheksyyli 4-f-cch,ch, ch ch, *** 172,1 o 4 2 2 r x) (E) -2-buteen.idikarboksylaattisuola (2:3) κα) etaanidikarboksylaatti(1:2)suola.monohydraatti 3 5 xxx) etaanidikarboksylaatti(1: 2) li 6i 83867
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: l-/*(4-f luorifenyyli)metyyli>7-2-(/23-- (1-metyylietyyli) -4-piperidinyyli7metyyli7-lH-imidatso/3/ 5-c7pyridiini, sp 115,9°C (100) .
5 Esimerkki 37 3-^‘(4-f luorif enyyl i)metyyli7~2- (4-piperidinyyli-metyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini-dihydrokloridin (7,9 osaa), natriumkarbonaatin (5,3 osaa) ja 4-metyyli-2-penta-nonin )120 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palau-1Q tusjäähdyttäen 15 minuuttia käyttäen vedenerotinta. Seok seen lisättiin palautusjäähdytyslämpötilassa 2-etenyyli-pyridiiniä (3,2 osaa) ja sekoittamista palautusjäähdytys-lämpötilassa käyttäen vedenerotinta jatkettiin 3 tuntia. Sitten lisättiin 3,2 osaa 2-etenyylipyridiiniä ja seosta 15 sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja käyttäen vedenerotinta 19,5 tuntia. Seos jäähdytettiin, suolat suodatettiin pois ja suodos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaani-dikarboksylaattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatettiin 2Q ja kiteytettiin etanolin ja 2-propanonin seoksesta, jolloin saatiin 2,5 osaa (17 %) 3-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-2-/]7ϊ-/2- (2-pyridinyyli) etyyli7-4-piperidinyyli/metyyli7~3H-imidatsoT^,5-b/pyridiini-etaanidikarboksylaattia(1:3), sp 143,1°C (101) 25 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4-7,4-/73--//"(4-fluorifenyyli)metyyli7_lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyliJ7-l-piperidinyyli7-2-butanoni-etaanidikarbok-sylaatti(2:5), sp 163,4°C (102), 1-,/74-fluorifenyyli)metyyli7~2-^l-/2- (2-pyridinyyli) etyyli/-30 4-piperidinyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsoli-etaanidikarb-oksylaatti(1:3).monohydraatti, sp 138,3°C (103).
Esimerkki 38 l-^(4-f luorifenyyli)metyyliy,-2-7T(4-piperidinyyli) -tiq7-lH-bentsimidatsolin (8,5 osaa) ja metanolin (120 osaa) 35 seokseen johdettiin 1,8 osaa oksiraani-kaasua samalla se- 62 83867 koittaen. Sekoittamista jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen elu-enttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tila-5 vuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,5 osaa (48 %) 4-/2^1-/T(4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli7tio7_l-piperidiinietanoli-etaani-1Q dikarboksylaattia (1:1), sp 165,2°C (104).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 44“ f luor if enyyli) metyyli/-lH-bent simidat sol-2-yyli7-oksi7-l-piperidiinietanoli-(E)-2-buteenidikarboksylaatti (2:3), sp 156,1°C (105), 15 4-/(1-fenyyli-lH-bentsimidatsol-2-yyli)metyy1i/-1-piperidii- nietanoli, sp 112,2°C (106), 4-//1-/ (4-f luorif enyyl i) metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli^7-metyyli7-l-piperidiinietanoli, sp 135,6°C (107), 4-//1-(2-furanyylimetyyli7~lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyy-20 li/'-l-piperidiinietanoli (108), 4-/2i-7"(4“tiatsolyylimetyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7-metyyli7-l-piperidiinietanoli-etaanidikarboksylaatti(2:5), sp 123,5-137,8°C (109), 4-/71-/(4-metoksifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidätso1-2-yyli7_ 25 metyyli_7-l-piperidiinietanoli-etaanidikarboksylaatti (1:2) , sp 148,5°C (110) , 4-/23“ (2-pyridinyylimetyyli) -3H-imidatso7"4,5-b7pyridin-2-yyli7metyyli7-l'piperidiinietanoli-(E)-2-buteenidikarbok-sylaatti(2:3), sp 151,0°C (111), 30 4-//1-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7- 1- piperidiinietanoli, sp 136,9°C (112), 4-//1-^( 4-metyylifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyijj7_ metyyli/-l-piperidiinietanoli-etaanidikarboksylaatti(1:2) sp 167,7°C (113), 35 4-/2f3-/(4-f luorif enyyli )metyyli7-3H-imidatso/4,5-b/pyridin- 2- yyli/me tyyli/- a^r/lnaftalenyylioksi)metyylC/-l-piperidiin^_ 63 83867 etanoli-(E)-2-buteenidikarboksylaatti(2:3), sp 144,7°C (114) , 4-/73-/"(4-fluorifenyyli)metyyli/-3H-imidatso/4,5-b/pyri-din-2-yyli7metyyli/>-l-piperidiinietanoli, sp 116,8°C (115), 5 ja 4-//i-/~(4-fluorifenyyli)inetyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7-metyyli7-o(-/2-naftalenyylioksi)metyyli7-l-piperidiini-etanoli-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp 152,9°C (116).
Esimerkki 39 10 3-/(4-fluorifenyylimetyylf7~2-(4-piperidinyylimetyy- li)-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-dihydrokloridin (7,9 osaa) natriumkarbonaatin (8,5 osaa) ja 4-metyyli-2-pentanonin (120 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia käyttäen vedenerotintä. Seokseen li-15 sättiin 7,8 osaa 2-tiofeenietanolimetaanisulfonaattia (esteri) ja seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 4 tuntia käyttäen vedenerotintä. Seos jäähdytettiin, suolat suodatettiin pois, pestiin 4-metyyli-2-pentanonilla ja suodos pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suo-20 datettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydroklori-disuolaksi 2-propanolissa ja 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 8,0 osaa (76 %) 3-/~( 4-f luorif enyyli) metyyli/-2-//l-/2- (2-tienyyli) etyyli/-4-piperidinyyli/metyyli’/-3H-imid-25 atso/3,5-b/pyridiini-dihydrokloridi.monohydraattia, sp 210,8°C (117).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ek-vivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraava yhdiste: 30 l-/l4-fluorifenyyli)metyyli/-2-/7l-/2-(2-tienyyli)etyyli/-4-piperidinyyli/rmetyyli/-lH-bentsimidatsoli-etaanidikarb-oksylaatti(1:2).hemihydraatti, sp 142,0°C (118).
Esimerkki 40 l-/‘(4-fluorifenyyli)metyyli7~2- (4-piperidinyyli-35 metyyli)-lH-bentsimidatsolin (6,5 osaa), natriumkarbonaatin (4,2 osaa) ja 4-metyyli-2-pentanonin (120 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 mi- 64 83867 nuuttia käyttäen vedenerotinta. Seokseen lisättiin palautus j äähdytyslämpötilassa 5,2 osaa 1-(3-klooripropoksi)-4-fluoribentseeniä ja sekoittamista samassa lämpötilassa jatkettiin 3 tuntia käyttäen vedenerotinta. Seos jäähdy-5 tettiin huoneen lämpötilaan, suolat suodatettiin ja suo-dos pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuo-laksi 2-propanonissa. Suola suodatettiin, pestiin 2-propa-nonilla ja kiteytettiin metanolista. Tuote suodatettiin ja 1Q kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, jolloin saatiin 7 osaa (53 %) 2-//l-/3-(4-fluorifenoksi)propyyliyr-4-piperidinyyli/-metyyli7-l-/T( 4-fluorifenyyli)metyyli7-lII-bentsimidatsoli-etaanidikarboksylaattia(1:2), sp 186,7°C (119).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-15 valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seu-raavat yhdisteet: li 65 83867 R1 / V 1 1 L'-(CH_) -N )-CH .N. A .
2 s \_/ ^ y, ^ n— 5 -1-Ϊ-
No· L' s R A Suola/emäs * c)
Sp 120 C H O- 2 H CH emäs 143-144,3 6 5 'i ηη 121 4-F-C.H. - 3 H CH emäs 140-144 1U 6 4 122 C H - 2 H CH emäs 183-187 6 5 N M.— 123 || )=0 2 4-F-C6H4CH2 CH 2(COOH)2 127,6 : n_n-c2h5 124 morfolinyyli 2 4-F-C.H^CH N 2(COOH) 205,2 6 4 2 2 » 15 N — N— .125 || )r0 2 4-F-C6H4CH2 N 2(COOH)2 182,2
N—N-C H
126 C2H50- 2 4-F-C^H^CH^ N 2HC1 180,0 H2° 127 4-F-C H C(O) - 3 4-F-C.H CH. N 2HC1 167 1 20 6 4 6 4 2 i
HO! 2 I
128 (CH3)2CHNHC(0)- 1 4-F-C6H4CH2 N (COOH)2 227,5 129 CgHgS- 2 4-F-CgH4CH2 CH 2(COOH>2 173,5 130 C6H5S02 2 4-F-CgH4CH2 CH 2(COOH)2 193,0 131 4-morfolinyyli 2 4-F-CcH.CH- CH * 207,7 25 6 4 2 132 lH-bentsimidatsol- i 4-f-c,.h.ch_ n 3(cooh), 165,5 2 i. 6 4 2 z * 133 C~HcO- W 1 2 4-F-C-H.CH- CH *** 113.0 2 5 6 4 2 ( 134 (CH.) CHNHC(Ο)- 1 4-F-C„H„CH. CH *** 151,0 3 2 6 4 2 ' 135 4-F-CcH.O- 3 4-F-C^H.CH- N 2(COOH) 157 1 6 4 6 4 2 ^ ‘ 136 IH-bentsimidatsol- 1 4-F-CgH4CH2 ch ** 205,1 30 137 2,3-di- 2_yyli 1 4-F-C H CH N 2CCOOH) 176,8 hydro-1,4-bentso-dioksin-2-yyli «) (E)-2-buteenidikarboksylaattisuola (1:2) 35 **) (E)-2-buteenidikarboksylaattisuola(2:3) xxx) etaanidikarboksylaattisuola(2:5) 66 8 3 8 6 7
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 2-//Ϊ-//1-(lH-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-lH-bentsimid-atsol-2-yyli/metyyIi7~4-piperidinyyli7metyyli^-3-/(4-fluo-rifenyyli)metyyli/-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini, sp 247,7°C 5 (138).
Esimerkki 41 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onin (3,16 osaa), 1-(2-furanyylimetyyli)-2-(4-piperidi-nyylimetyyli)-lH-bentsimidatsolin (4,4 osaa), natriumvety-1Q karbonaatin (2 osaa) ja etanolin (80 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 32 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin ja suodatettiin Hyflolla. Suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika-geelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja 15 metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaa-nikarboksylaattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,2 osaa (43 %) 1-/3-//4-//1-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-2Q piperidinyyli7propyy1i7~l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2- onia-etaanidikarboksylaattia(1:2), sp 214,7-218,4°C (139). Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1- /3-//4-//1-//( 4 -f luorif enyyl i) metyy li7-lH-bents im idät sol- 2- yyli7oksi7-l-piperidinyyli7propvyli/-l,3-dihydro-2H-25 bentsimidatsol-2-oni, sp 186,7°C (140), 2-/2-/4-//1.-//( 4-f luorif enyyli) metyyli7-lH-bentsimidatsol- 2- yyli7oksi7-l-piperidinyyli7etyyli7-2/4(1H,3H)kinatsoliini-dioni, sp 190,4°C (141), 3- /l4-f luorifenyyli)metyyliy7-2-/71- ( 2-propenyyli) -4-piperi-30 dinyyli7metyyli7~3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-dihydroklo- ridi.monohydraatti, sp 166,9°C (142), 4- ///3-/(4-1 luorifenyyli) metyyli7-3H-imidatso7.4,5-b7pyridin-2-yyli7nietyyli/-N- (1-metyy lie tyyli) -1-piper id i inipropaani-amidi, sp 134,0°C (143), 35 l-/"(4-f luorifenyyli)metyyli7-2-//l-(2-propenyyli)-4-piperi- i 67 83867 dinyyli/metyyli/-lH-bentsimidatsoli-etaanidikarboksylaatti (1:2) , sp 119,0°C (144) , 4-//1-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7-metyyli/-N-(1-metyylietyyli)-1-piperidiinipropaaniamidi-5 (E)-2-buteenidikarboksylaatti(2:3), sp 138,3°C (145), 3-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-2-/7I-/2-(fenyylisulfonyyli) -etyyli/-4-piperidinyyli7metyyli7-3H-imidatso/'4,5-b/pyri-diini-etaanidikarboksylaatti(2:3), sp 159,0°C (146) ja 3- /(4-fluorifenyyli)metyyli7-2-/7l-/2-(fenyylitio)etyyli/-10 4-piperidinyyli/metyyli/-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-etaa- nidikarboksylaatti(1:2), sp 190,0°C (147).
Esimerkki 42 2-jodiasetamidin (9,3 osaa), 3-/l4-f luorifenyyli) -metyyli/-2-(4-piperidinyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/py-15 ridiini-dihydrokloridin (9,3 osaa), natriumvetykarbonaatin (17,0 osaa) ja etanolin (200 osaa) seosta sekoitettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 3 tuntia. Suola suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina 2Q trikloorimetaanin, metanolin ja ammoniumhydroksidin seosta (90:9:1, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja elu-entti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2-oksibis-propaanin ja 2-propanonin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 8,5 osaa 25 (44,5 %) 4-//3-/14-fluorifenyyli) metyyli/-3H-imidatso- /4,5-b7pyridin-2-yyli/metyyli7~l_piperidiiniasetamidia, sp 153,4°C (148).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 4- //1-/14-fluor ifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatso1-2-3Q yyli/metyyli/-l-piperidiiniasetamidi, sp 187,5°C (149).
Esimerkki 43 N-(dihydro-3,3-difenyyli-2(3H)-furanylideeni)-N-metyylimetanaminiumbromidin (5,55 osaa), l-/"( 4-f luorifenyyli )metyyli/-2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsolin 35 (4,85 osaa), natriumkarbonaatin (2 osaa) ja N,N-dimetyyli- formamidin (90 osaa) seosta sekoitettiin 70°C:ssa yön yli.
68 83867
Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyl-5 lästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 osaa (20 %) 4-//1-//4^luorife-nyy 1 i) me cyy li/-lH-bents imidat soi - 2-yyl iyinetyy 1 ϊ/"-Ν, N-dime-1Q tyyli-c/, <y-difenyyli-l-piperidiinibutaaniamidia, sp 151,4°C (15Q) .
Esimerkki 44 6-(2-bromietyyli)-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidin-5-onin (6,62 osaa), 3-(2-furanyylimetyyli)-2-(4-15 piperidinyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b7oyridiinin (4,45 osaa), natriumkarbonaatin (4,8 osaa) ja N,N-dimetyyliform-amidin (90 osaa) seosta sekoitettiin 70°C:ssa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-2Q tiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:1Q tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydro-kloridisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivat-25 tiin, jolloin saatiin 4,5 osaa (48 %) 6-/2-/4-//3-(2-furanyylimetyyli) -3H-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli/metyyli/-l-piperidinyyli7etyyli/-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo/3,2-a/pyri-midin-5-oni-trihydroklorid.monohydraattia, sp 248,6°C (151).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-30 valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seu-raavat yhdisteet: ^_ CH-R1_a L'-(CH ) -N \-B .A1 * ^ tuo 69 83867
Nro L' s B R1_a A1 Suola/ S? (°C) ft m-*3 .
H
2-furanyyli 5 152 Γ |j_3 CH2 N 1 l/2(COOH)2 206,2
H
_y_ 3 CH2 4-F-C5H4- N * 132,6 i 10
H
154 r |j_3 CH2 4-CH30-C6H- CH ** 168f7 i H 1 15 1 155 Γ if m 3 CH_ C H ~ CH 2 (COOH) 211,1 ! U-N- 2 6 5 2 l H i r^VN^° ! 20 156 Γ II 3 CH2 c5H5~ n 3(COOH), 147^5 | H | 157 LjT "3^ 3 CH2 4"F_C6H4' CH 18616 : 25 rS^VCH3 158 |]_ 2 CH2 4-F-C6H4- CH *** 192,6 j 30
H
159 [ J) £ 3 ch2 2-furanyvli- CH 179(1 35 ,'S>NV"CH3 160 il I I 2 CH 4-F-C H - CH ** 194,9 l-N y— 2 4 6 i
Y
70 83867 J Nro L' s B R1_a A1 Suola/emäs So (°C) 5 - *161 (fY X 2 CH. 4-F-C.H - CH *** 174.7 1\/ksvk ä Ό 4 9 10 rs ^S^ch3 162 I_J·" ] 2 CH2 4-F-C6H4- CH ** 186,9 15 S N^CH3 163 [_Jj_ 2 CH2 2-furanyyli CH 2(CCOH)22H.O 154,7
O
H
20 164 J 2 CH2 4-F-C6H4- CH STÖS 168,6
V
165 (TT^T 2 CH2 2-furanyyli CH 2hci.h2o 240,1 25 166 3 2 CHz CH 3HC1.2H20 197,4 0 30 rsVVCH3 167 {_J \\ 2 CH2 2-furanyyli CH 3HC1.2H20 215,8 0 35 83867 ϊίΤΌ l ' SB R1”3 A1 Sp (°c) 5 - - - ---—--
S .N CH
lea r Jl 3 2 CH2 2-furanyyli n 3hci.h o 250,2 0
10 H
169 OV 3 ch2 2-furanyyli n anas 198,2 o f3 1 170 CjT N- 2 CH2 2-furanyyli n 2HC1.H2o 227,4 ; 0 »
H
20 171 UjC x- 2 ch2 2-furanyyli n anas 199,2 i o i
H
172 3 CH2 4-F"C6H4~ N 183,6
25 O I
S /GH
173 2 CH2 2- furanyyli M 3HC1.2H20 186,8 1 >1 (h3‘J ·) 0 30 174 (f Tjf’ 2 ch 2-furanyyli n 2hci.ho 204,3 (haj.) 35 72 83867 ί L' s Β R1 a A1 Suola/ernäs Sp (°c:
Kro 5 -_
H
175 [i 2 ch2 2-furanyyli ch emäs 175.2 0
10 CH I
I 3 1176 _u J 11 ' 2 CH. 2-furanvyli N 2HC1.H.0 182,1 i CH3-N'^x— N- 2 2 1 I 0 jl 15 r ri=rst>NV'CH3 Ϊ177 L J' Γ 2 CH- 4-F-C-H - N 3HC1.H..0 229,7 ; o i t i S^N ch3 20 1178 2 CH"’ 2-furanyyli '3 *+* 133,6 o po 179 CiC N 2 CH2 4-F-C6H4~ N 2HC1.H20 240,9 25 mT ' ^VCH3 180 [ I |[ 2 CH 2-furanvyli- N 2 l/2(COOH^. 163,1 ^ H,° o 30
CH--CH-N S
181 ί T 2 CH 4-F-C H CH 2 1/2(C00H) 161,0 N -H 2 6 4 2 ’ 35 73 83867 ιίιο s B ^ Suola/sricvS Sp (°c) 5 - 132 [f9/!, 2 CH, 4-F-C_H - CH snäs 101,2 N--CH 2 6 4 * 3 10 .N ^Nx_ 193 ^ _[| 1 CH2 4-F-C6H4- CH 164,3 15 184 '1 1 CH 4-F-C.H - CH 3(CCOH), 161,4 -1 2 6 4 2 ’ 20 185 CXJ 2 0 4'F"C5H4~ CH 2HC1 194>3
H
186 Ογ^· 2 CH2 2-1ίοη^’η- CH 196,0
H
187 O'/0 2 C,2 CH 3,33 21V
30_______________ * : (E)-2-buteenidikarboksylaattisuola(2:3) .monohydraatti ** : (E)-2-buteenidikarboksylaattisuola(2:3) *** : (E)-2-buteenidikarboksylaattisuola(l:2) 74 8 3 8 6 7
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: CH-R1-a / \ I 1 L' -(CH ) -N >-B__,N. . Av 5 2 3 ^ Ύ Y li n - t a Yhdiste . ·, : nro L' s B Ri_a A1 Suola/ emäs 0 10 j Sp c h-------—-
IlSB (4-F-C H ) -CH- 3 O 4-F-C H - CH 2HNO 140T3
• 6 4 2 » o 4 J
189 4-CH O-C H - 2 CH. 2-furanwli N 2 (COOH) 159,4 3 6 4 2 2 :190 4-CH30-C6H4- 2 O 4-F-C^- CH * 155,2 15 191 4-CH30-C6H4- 2 CH2 4-CH^C^- CH ** 223,3 '192 (4-F-C. H ) -CH- 3 CH, 2-furanyyli- N 2(COOH), 144,1 i 6 4 2 2 * '193 (4-F-C H ) -CH- 3 CH. 2-pyridinyvli- N 2(COOH) 134.9 6 4 2 2 2 il94 (4-F-C H ) -CH- 3 CH2 4-CH3OC6H4- CH 2(COOH)2 125f7 195 (4-F-CH) -CH- 3 CH2 4-F-C^- N 2(COOH), 182,2 196 (4-F-C H,) -CH- 3 CH C H - CH 2 1/2(COOH) 140,4 20 6 4 2 zoo * 197 (4-F-CgH4)2~CH- 3 CH2 C6H5~ N 2(COOH), 190,2 198 4-CH30-C6H4- 2 CH, CgHg- N *. H,0 123,4 199 2,3-dihydro-l,4- 1 CH2 CH 2 1/2(C00H>2 224,5 tentsodioksin-2-yyli 200 4-CH,O-C.H - 2 S 4-F-C H - CH 2 1/2(COOH) 148,1 25 364 54 2 » 201 C2H50-C(=0)- 1 CH2 4-F-C6H4- CH 2HC1.H20 .174,7 I_______ x) (E)-2-buteenidikarboksylaatti(1:2) 30 xx) (E)-2-buteenidikarboksylaatti(1:1)
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1-^(4-f luorif enyyl i)metyyli/-2-/£/1-/^2- ( 4 -metoksifenyyl i) -etyyli7-4-piperidinyyli7metyyli7-lH-imidatso/4,5-c7pyri-diini-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp 193,0°C (202), 35 l-/f(4-fluorifenyyli)metyyli7-2-77i-</2- (4-metoksifenyyli) - etyyli7-4-piperidinyyli)metyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyri- li 75 83867 diini-etaanidikarboksylaatti(1:1), sp 176,7°C (203), 3-/*(4-fluorifenyyli)metyyli/'-2-//i-/2- (4-metoksifenyyli) -etyyli/-4-piperidinyyli/metyyli/-3H-imidatso//’4,5-c/py-ridiini-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp 191,6°C (204).
5 Esimerkki 45 7-(2-bromietyyli)-3,4-dihydro-8-metyyli-2H,6H-pyri-mido/2,l-b//l,37tiatsin-6-oni-monohydrobromidin (3,14 osaa), 3-/'(4-f lu°rifenyyli)metyyli7-2- (4-piperidinyylimetyyli) -3H-imidatso/4,5-b/pyridiinin (3,5 osaa), natriumkarbonaa-1Q tin (4 osaa), kaliumjodin (0,1 osaa) ja N,Ν-dimetyyliform-amidin (90 osaa) seosta sekoitettiin 70°C:ssa yön yli.
Seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoi-15 maila silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloori- metaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolak-si etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 2Q saatiin 3,7 osaa (61 %) 7-/2-/¾-,£/5-7]4-fluorifenyyli)metyyli/- 3H-imidatso/3,5-b/pyridin-2-yyli7metyy1 i7~l-piperidi-nyyli7etyyli7-3,4-dihydro-8-metyyli-2H,6H-pyrimidoZ2,l-b7-11,37tiatsin-6-oni-etaanidikarboksylaattia(1:2), sp 190,5°C (205).
25 Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekviva- lenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraa-vat yhdisteet: 76 83867 R1 L' - (CH ) -N V-B ^ .,Jk 3 v_y ty^ N - 5 IJro L’ s B R1 A1 Suola/aräs sp (°c)
10 H
:. ^yV° 206 Γ 3 CH2 C6H5- CH emäs 160,7
H
15 207 yy1 y_ 3 ch2 4-f-c6h4ch?- ch ** 145,7
H
20a yy 2 ch 2-furanyyli- ch emäs 210.7 20 ^|T ‘ " meteli o
H
209 Γ|ί lN_ 2 CH2 4-F-C6H4CH2- CH emäs 177,9 b 25 210 CO 1 CH2 4-F-C6H4CH2- CH 2(COOH)2 198,6- 200,1
30 H O
211 if 3 CH2 4-CH-C6H4CH- CH 2(C00H)2.H20 166,2 35 212 X 1 ch2 2-tienyyli- n (cooh>2 184,1 ine tyyli 77 83 867
Nro L' s B R1 A1 Suola/emäs Sp (°C) 213 00^ 1 CH2 4"CH3C6H4CH2 CH * · 1 /2H2° 202,0 5 214 2 CH2 4_F“C6H4CH2“ CH 2(COOH)2 195,8
O
10 H
N O
215 X^C'X 3 CH 2-tienyyli- N l i/2(CC0H)_ 173,3 ^—N~ 2 metyyli 2 '
15 S^,N CH
216 fl T |T 3 2 CH 2-furanyyli- CH eräs 155,5 CT3 -N ]f~ 2 metyyli- '
O
217 L Tl 1 CH 2-pyridinyyli-N 2 l/2(COOH) 157.2 20 2 etyyli- 2 218 ^ f II 2 CH 2-furanyyli- CH 2 l/2(CCOH)„ 115,2 ^ 2 metyyli 2 25 0
s CH
219 cjj JLJ 1 2 CH2 4~F“C6H4CH2" CH 2(cooh>2 139,8 0 30 f3 220 OC^i- 2 CH2 4-F'C6H4CH2” CH STläS 173,8
' O
78 8 3 867 ! 7 ΐ ~ ' ' _ L' s Β R A „ , , . ί’Ο
Iiro Suola/emas Sp CH, 5 I 3 221 L if C 2 CH., 2-furanvyli- CH 2(CC0H).H0 162,8 ^VN*· 2 metyyli 2 2 10 222 u „ 3 11 2 CH 2-furanyyli- CH * 192,4 V'N^~~N' , 2 metvyli a Γ\ 223 ,cID, 2 ™2 4-F-C6H4CH2- C" * 212-1
H
/s N - ° 224 \ Π f 2 CH 4-F-C,H CH - N anaa 192,7 N- 2 o 4 2 ' 0 20 rs vV ch3 .-: . 225 f |j 2 CH„ 4-F-C,H,CH - N 2 1/2(CC0H)_, 125,6 -N 2 o 4 2 2 ·
M HO
O 2 25 r>VCH3 226 I ' I] * 2 CH 2-furanvyli- CH 3(C00H)2«H90 125;6 η metyyli 0 30 * ·- l E) -2- buteenidikarboksylaatti (2:3) **: (E)-2-buteenidikarbo)csylaatti (1:2) ) 79 83 867
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: rl l· mch2i s-/^a2 ^ 4^
Yhdiste nro l· s RL a1 Suola/eräs
Sp »c 10 227 4"CH 0"C,H.- 2 4-F-CJCH - CH * 190,5 3 6 4. 6 4 2 1 228 4-F-C H -CO- 3 4-F-CH CH - N * 152.6 6 4 6 4 2 1 229 4-CH„0-C,H - 2 2- furanvyiimetyvli CH *** 209.0 3 5 4 ' 230 C H -ch=ch- 2 2- furanyvlii-etyyli ch ** 167,8 15 231 4-CH,0-C,H - 2 C,H,- CH * 195.8 3 6 4 6 5 i 232 4-CH o-C.H - 2 2- Lientyi imetyy li ch *** 205,9- 3 6 4 207.6 233 (4-F-C H ) CH- 3 C^H - CH 2(COOH) 163,8- 6 4 2 6 5 2 ' 165.6 70 234 4-CHO-C H - 2 2-FyridinyyiLT,etyyli h ** 170.5 3 6 4 ' 235 (4-F-C,H ) CH- 3 4^-0,^08- CH 2(COOH) 130,1 642 0 4 2 2 236 4-CH30-CgH4- 2 4-F-CgH4CH2- N 2(COOH>2 155,7
237 c2h5-o-co-nh- 2 2- tienyylimetyyli H
238 4-CH-0-c,H,- 2 2- tiemyylirnetyyli N *** 198,0 25 3 6 4 239 4—CH30-CgH4- 2 4-CH3CgH4CH2 CH *** 214,5 240 (4-F-CgH4)2CH- 3 2- tienyyli4CII2 N (COOH)2 192,7 241 (4-F-CgH4)2CH- 3 4-CH3CgH4CH2 CH 2 l/2(COOH>2 116,1 242 4-CH30-CgH4- 2 CHj CH 2(COOH)2 164,3
3Q
x) (E)-2-buteenidikarboksylaatti (2:3) xx) (E)-2-buteenidikarboksylaatti(1:2) xxx) (E)-2-buteenidikarboksylaatti(1:1)
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 35 Etyyli-i/2-</4-/2l-^f(4-fluorifenyyli)metyyli7~lH-bentsimid- 80 8 3 8 6 7 atsol^-yyli/tio/’-l-piperidinyyliT'etyyli/karbamaatti-di-hydrobromidi.hemihydraatti, sp 191,4°C (243), ja 3- !/2-/4-/2i-/'(4-fluorifenyyli)metyylij7-lH-bentsimidatsol-2-yyli^tio/^-l-piperidinyyli/etyyli7-2-metyyli-4H-pyrido- 5 /1,2-a7pyrimidin-4-oni-trihydrokloridi.monohydraatti, sp 177,8°C (244).
Esimerkki 46 1-(2-kloorietyyli)-4-metoksibentseenin (1,9 osaa), 1-(4-piperidinyylimetyyli)-1-(4-tiatsolyylimetyyli) — Hi — IQ bentsimidatsoli-trihydrobromidin (4 osaa), natriumkarbonaatin (8 osaa), natriumjodidin (0,1 osaa) ja Ν,Ν-dimetyy-liasetamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin 75°C:ssa yön yli. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen, ja tuote uutettiin 4- metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja 15 haihdutettiin. Jäännöksenä saatu öljy muutettiin hydroklo- ridisuolaksi 2-propanolissa. Seos haihdutettiin. Tahmea jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,54 osaa 2-//.1-/2-(4-metoksif enyyli) etyyli/-4-piperidi-nyyli7metyyli7-i-(4-tiatsolyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-20 dihydrokloridi.monohydraattia, sp 154,6-156,1°C (245).
--- Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: CH-R1"3 / \ l 1
U -(CH ) -N >-B JSL· A
:· 2 3 V-/ ~rf T 1 25 »- l Siro L1 s B R1-a A1 Suola/emäs Sp (°C) 30 ______ 246 (CH ) CH- 0 CH 4-tiatSOlyy- CH 2(COOH) 187,5- 2 limetyyli- 189 j 7 247 (4-F-C H ) -CH- 3 CH 4-tiatSOlyy- CH 2(COOH) 193,3- limetyyli- 195,3 35 248 C H 0(C=0)NH— 2 CH 4-tiatSOl}y- CH 2(COOH) . H 0 181.1 limetyyli-
------------------------ ---------- -—J
li
Nro_^_s B_Rl~a_Suola/emäs Sp (°C) ei 83867
H
^VNV° 249 C II_£ 3 CH 2-pyridyyli- N 2(C00H) .H 0 159 6 N_ 2 metyyli- 2 2 250 C H CH=CH- 1 CH H CH eräs 199,2 6 5 2 * 251 4-CH,Ο-C^H .- 2 CH_ H CH snäs 3 6 4 2 252 (CH ) CH-NH-C(=0)- 1 CH H CH emäs 201,3 10 2 2 253 C-H_0C(=0)- 1 CH, 4-F-C.H CH,- N 2HCl.li-0 147,8 2 5 2 ’ 6 4 2 z i 254 4-CH O-C H - 2 SO, 4-F-C.H..CH - CH emäs 111.3 3 6 4 2 6 4 2 ·
H I
O j 15 255 3 s 4-f-c6H4ch2- ch emäs 140,6 {
aN^CH
2 CH 2-pyridyyli- n emäs 151,6 zu T\ 2 metyyli- '^NN^CH3 257 2 ch2 2-tienyyli- CH emäs 127,0 - ’. Tl metyyli - o /; 25 V rVrCH3 258 y 2 ch2 2-pyridyyli- n emäs 178,7 ΊΤ metyyli— 0 30
^ryOysO
259 2 CH2 2-tienyyli- ch 2(COOH)2 216,1 metyyli- L--------------------------------------------------------------------„
Iiro L' s B R1-a A1 Suola/emäs Sp (°C) 82 83867 260 4-CH O—C H - 2 CH., 3-furanyyli- CH 2 l/2(COOH) 161,3 364 2 metyyli- 2 » ^V-r^H3 261 Inn Ji. 2 CH2 4-tiatsolyyli- CH 31133 179f5 ϊΓ metyyli- 10
^CH
262 L M IL 2 ch 4-tiatsolyyli- CH 2 1/2(COOH)_, 187,2 2 metyyli- H20 2 o is
CN CH
Y Y 3 2 ch 2-tienyyli- ch 2(ccoh) 194.3 metyyli- o ^WCH3 20 264 |j^ 2 O 4-F-C^CH,,- CH * 149,8 ä 265 2 CH-, i-tiatsolyyli- ch emäs 138,2 25 metyyli- 266 4-CH O-C H - 2 CH. 5-metyyli-2- CH 2(COOH)_ 179,9 3 5 4 2 furanyylirnet- 2 yyli 30 _ *: (Σ)-2-buteenidikarboksylaattisuola(1:2) 83 83867
Samalla tavalla valmistettiin
seuraavat yhdisteet: CH —(/ \\-F
R I - \—/ /“Λ ' 1 L'-(CH,)s-N }-B A Ca2 ^ ΧΪ/ vro L' s R a A1=A2~A3=A4 Isomeeri- Suola/
muoto emäs Sp °C
10 267 4-CH O-C H - 2 CH O CH=CH-CH=CH cis 2(OCOH) 160,2 3 6 4 3 2 1 268 4-CH,O-C,H - 2 CH, O CH=CH-CH=CH trans eräs 135,6 j o 4 J ' 269 4-CH,O-C,H.- 2 H CH, CH=CH-C=CH - ** 192,7 3 ° 4 2 1 ch3 CH3 270 2 H CH, CH=N-CH=CH - 3(COOH), 155,7 z Z * 15 Π
O
271 4-CH O-C H - 2 H CH CH=CH-C=CH - 2HC1. 192j7
364 2 0CH3 1 l/2H^O
/vVh3 272 Uv] il, 2 H CH2 CH=CH-CH=N - 2(COOH>2 155^7 20 ^ i/2H20 273 4-CH,O-C,H - 2 H CH, CH=C-CH=CH - 2(COOH), 163,9 ; 3 β 4 2 6CH3 2 274 M |T 2 H CH2 CH=CH-N=CH - 2(COOH>2 178 f 3 25 5 «2° 275 4-CH O-C H - 2 H CH, CH=CH-C=CH - 1 215,5
364 2 0H
276 4-CH30-C6H4- 2 H CH2 CH=^-CH=CH - ^3 210f7 30 --- ** : (E)-2-buteenidikarboksvlaattisuola{2:3) : (E)-2-buteenidikarboksylaattisuola(1:1) 84 83867
Esimerkki 47 1- (2-kloorietyyli)-4-metoksibentseenin (13,3 osaa) 5 (tai 6) -fluori-l-/~(4-fluorifenyyli) metyyli/^- (4-piperi-dinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsolin (23,3 osaa), natrium- 5 karbonaatin (14,8 osaa), kaliumjodidin (0,5 osaa) ja N,N-dimetyyliasetamidin (250 osaa) seosta sekoitettiin 100°C: ssa 5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen. Seos uutettiin 3 kertaa metyylibentseenillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin, suo-10 datettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina etyyliasetaatin, etanolin ja ammoniakin seosta (96:4:1, ti-lavuusosia). Ensimmäinen fraktio otettiin talteen ja eluent-ti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hvdrokloridisuolaksi 15 2,2'-oksibispropaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatet tiin ja kiteytettiin 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 9,2 osaa (48 %) 5-fluori-l-^(4-f luor if enyyli)metyyli7-2-//i-/’(2-metoksif enyyli) etyyli/-4-piperidinyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsoli-dihydrokloridi-20 dihydraattia, sp 101,9°C (277).
Toinen fraktio koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidikarboksylaattisuolaksi 2,2'-oksibispropaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin 2-propanolin ja 2,2 *-oksibispropaanin 25 seoksesta, jolloin saatiin 6 osaa (25 %) 6-fluori-l-/'(4- fluorifenyyli)metyyli/-2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bents-imidatsolia, sp 191,5°C (278).
Esimerkki 48 2- klooriasetonitriilin (6,4 osaa), 3-/~(4-metyyli-3Q fenyyli)metyyli7-2-(4-piperidinyylimetyyli)-3H-inidatso- /4,5-b7pyridiinin (27 osaa), natriumkarbonaatin (13 osaa) ja N,N-diraetyyliformamidin (450 osaa) seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute pes-35 tiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,1'-oksibisetaanista, jolloin saa-
II
85 83867 tiin 19 osaa (62 %) 4-//5-/ (4-metvylifenyyli)metyyli/-3K-imidatso/^,5-b7pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidiiniaseto-nitriiliä, sp. 131,3°C (279).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-5 valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4-//1-,/( 4-f luorifenyyli)metyyli7-HI-bentsimidatsol-2-yyli/-metyyli/-l-piperidiinibutaaninitriili (280), 4-//1-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli/metyy-10 li7-l-piperidiinibutaaninitriili (281), 4-//3-(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yyli^-metyylj/-l-piperidiinibutaaninitriili (232) .
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: R 1 15 i1 SC-CH2-«J( ' emäs 1-1 R S A =A -A =A “ ; 20 Kro 1 1 2 3 4 Sp °C j j 283 H CH 4-F-CH -CH. CH-CH-CH=»CH 146,1 2 6 4 2 f 284 H CH2 C6H5 CH=CH-CH=»CH 141,4 j 285 H ch2 2- furanyylinetyyli ch=ch-ch=ch 152,5
25 286 H O 4-F-C..H -CH CH=CH-CH=CH
6 4 2 287 h ch2 2-tienyylimetyyli ch=ch-ch=ch
288 H ch2 3-pyridinyylimetyyli CH=CH-CH=CH
289 h ch2 4-tiatsolyylimetyyli ch=ch-ch=ch 91,2-93,oi 290 H CH2 4-F-CgH^-CH2 N=CH-CH=CH 98,9 j 30 291 H ch2 2-furanyylimetyyli N=CH-CH«CH 124,2 292 H ch2 2-pyridinyylimetyyli n=ch-ch=ch 137,9 293 H CH 4-CH O-C H -CH CH=CH-CH=CH 129.8 2 3 6 4 2 1 294 H CH2 H CH=CH-CH=*CH 205,4 295 H CH 4-CH-CH-CH CH=CH-CH=CH 161,6 2 3 6 4 2 1 35 296 H CH2 C6H5-ch2 N=CH-CH=CH 140,0 86 83867
Nro R B R-l A1=A2-A3=A4 Sp °C
“------------------------ 297 H CH C H -CH CH=»CH-CH=CH 174f3 2 6 5 2 298 H CH_ 4-CH O-C H.*CH N=CH-CH=CH 96f6 2 3 6 4 2
5 299 H CH2 4'F_c6H4-CH2 CH=CH-CH=N
300* CH3 CH2 4“F-C6H4-CH2 CH=CH-CH=CH 127,4 301 H CH2 4-F-C6H4-CH2 CH=N-CH=CH 132,9 * : c is-isomeen 10.
Esimerkki 49 4-,//1- (2-furanyylimetvyli ) -lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli/-l-piperidiinibutaaninitriilin (7,4 osaa) ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin (240 osaa) seos 15 hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa Raney- nikkelikatalysaattorin (3 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 7,33 osaa (99 %) 4-//1-(2-furanyy1imetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyy-20 li/-l-piperidiinibutaaniamiinia (302) .
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seu-raavat yhdisteet: 4-//1-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-25 1-piperidiini-(E)-2-buteenidikarboksylaatti(1:3), sp 210,9°C (303), 4-//3-(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidiinietaaniamiini-(E)-2-buteenidi-karboksylaatti(1:3), sp 203,0°C (304), 30 luorif enyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yy li/- metyyll7-l-piperidiinibutaaniamiini (305) , 4-//3-(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli7* metyyli7-l-piperidiinibutaaniamiini (306) , 4-//1-/(4-f luorif enyyli) me tyyli/-lii- im idatso/4,5-b7pyr idin-35 2-yyli/metyyli7-l-piperidiinietaaniamiini (307), l; 87 83867 4 -m -^(4-f luorif enyylDinetyyliZ-BH-imidatso^, 5-c7pyri-din-2-yyli7metyyli7-l-piperidiinietaaniamiini (308), c is-4-//.1-/14-f luor if enyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli7o^si7-3-metyyli-l-piperidiinietaaniamiini (309).
5 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: H R1 h2n-ch2-ch2-»/A I 1 ^— B if 1 "'j I emas , N -k ^ 10 B R1 A1 i
Nro j
310 CH- 4-F-C.H.-CH_- CH I
15 2 642
311 CH. C-H-- CH
Z b 3
312 O 4-F-C.H -CH - CH
o i 2
313 CH 2-tienyylimetvyli CH
314 CH 3-pyridinyylimetyyli CH
315 ch 4-tiatsolyylimetyyli CH
20
316 CH 4-F-C.H -CH- H
2 6 4 2
317 ch2 2 - PY^ id inyy 1 ima tyy 1 i N
318 CH., 4-CH,0-C.H -CH - CH
2 3 6 4 2
/-.. 319 CH2 H CH
320 CH 4-CH-C.H -CH - CH
25 2 3642
321 CH2 c6H5-ch2· CH
322 CH. C Hc-CH - N
i. O D Δ
323 CH 4-CH -C.H -CH - N
2 3 6 4 2
324 CH 4-CH-O-C-H -CH - N
2 3 6 4 2 30
Esimerkki 50
Etyyli-/2-/4-,//3-(2-tienyylinetyyli)-3H-imidatso-/4,5-b/pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7kar-35 bamaatin (20,7 osaa), kaliumhydroksidin (22,1 osaa) ja 2-propanolin (200 osaa) seosta sekoitettiin palautusjääh- 88 83867 dytyslämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin dikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 13 osaa (76 %) 4-//3-(2-tienyylimetyyli)-3H-5 imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyl^7metyyli7-l-piperidiinimetaani- amiinia (325).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 4-//1-/7 4 - f luorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli7-tio7~l-piperidiinietaaniamiini (326) .
10 Esimerkki 51 4-//l-/l4-f luorifenyyli)metyyl j/-lH-bentsimidatsol-2-yyli/Inetyyl:/Γ-l '-(fenyylimetyyli) /1,4'-bipiperidiinin7 (12 osaa) ja metanolin (200 osaa) seos hydrattiin normaali-paineessa 50°C:ssa 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin (3 osaa) 15 läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidikarboksylaattisuolaksi metanolis-sa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,87 osaa (51,3 %) 4-//1-/(4 — fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimid-20 atsol-2-yyli7metyyli7-/i , 4 ' -bipiperidiini/7- (E) -2-buteenidi- karboksylaattia(1:2), sp. 226,9°C (327).
Esimerkki 52 2-kloori-lH-bentsimidatsolin (3 osaa) , 4-//1-//4-f luor if enyyli )metyy lj/'-lH-bent simidatsol-2-yyli/me tyyli/-1-25 piperidiinimetaaniamiinin (7,3 osaa) ja kaliumjodidin (0,1 osaa) seosta sekoitettiin tunnin ajan öljyhauteessa 160°C: ssa. Huoneen lämpötilaan jäähtynyt seos jauhettiin ja sekoitettiin veden, ammoniumhydroksidin ja trikloorimetaanin seokseen. Kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin 30 2 kertaa vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.
Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnis-sa käyttäen eluenttina heksaanin, trikloorimetaanin, metanolin ja ammoniumhydroksidin seosta (45:45:9:1, tilavuus-osia) . Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin.
35 Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidikarboksylaattisuolaksi 89 83867 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa 70°C:ssa yön yli, jolloin saatiin 5 osaa (38,0 %) N-/2-/4—//1-/14-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatso1-2-yyli7metyyli/-5 l-piperidinyyli7etyyli7-lK-bentsiinidatsoli-2-ainiini- (E) -2-buteenidikarboksylaattia(2:3), sp 134,5°C (328).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: N-/2-/4-//3-/l4-f luorif enyyli Jmetyyli/’-SH-inidatso/J, 5-b7~ pyridin-2-yyli7metyyli/-l-piperidinyyli7etyyli/-lH-bents-1q imidatsoli-2-amiini, sp 161,9°C (329).
Esimerkki 53 2-metyylitiotiatsolo/5,4-b7pyridiinin (3 osaa) ja 4-^-^4-f luorif enyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7-metyyli7-l-piperidiinietaaniamiinin (5,5 osaa) seosta se-15 koitettiin 24 tuntia 140°C:ssa. Jäännös puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksy-20 laattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1 osa (8,6 %) N-/2-/4-//I-/le-fluorifenyy-li)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli/-l-piperidi-nyyli7etyyli/tiatsolo/5 f 4-b7pyridiini-2-amiini-etaanidi-karboksylaattia(1:3), sp 148,2°C (330).
25 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-//2-/4-//1-/14-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7amino/’-4 (1H) -pyrimi-dinoni, sp 164,0°C (331), N-/2-/i-//l-/( 4-fluorifenyyli)metyyl17-lH-bentsimidatsol-30 2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli/tiatsolo/5,5-c/pyri- diini-2-amiini-etaanikarboksylaatti(1:3), sp 188,0°C (332).
Esimerkki 54 2-klooripyrimidiinin (1,7 osaa), 4-//i-/l4-fluori-fenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli'7tio'7-l-piperidii-35 nietaaniamiinin (5,7 osaa), natriumvetykarbonaatin (1,3 osaa) ja etanolin (120 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin pa- 90 83867 lautusjäähdyttäen yön yli- Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin trikloorimetaa-niin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-5 nissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarbok-sylaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,7 osaa (44,6 %) N-/2-/4-/7.1-/( 4-1Q fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7tio7-l-pi-peridinyyli7etyyli/-2-pyrimidiiniamiini-etaanidikarboksy-laattia(1:1), sp 139,2°C (333).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: ch -RL"a
15 /“Λ/ I
L'.NH-CH2-CH2-S Y Ai1 1¾
Miete I,· B Rl'» Rl 20 ^ Cp °c : ~~ ----- ^ 334 2-pyrimidi- CH2 2-furanyyli- CH emäs 103,0 335 2-tiatsolyyli CH2 2-furanyyli- CH * 159,6 .
336 2-pyrimidi- CH2 2-tienyyli- CH ** 184,6-188,6 25 337 2-^^rimidi- CH. 3-pyridinyyl i- CH 4(C00H), 176.1-180^5 nyyli 2 2 1 * 338 2-pyrimidi·?- CH2 4-tiatsolyyli- CH 4(COOH)2 192,3-194,0; 339 2-^^rijnidi»· CH, 2-furanyyli- N 3(C00H), 107.3 nyyli 2 2 1 340 2-pyrimidi- CH 2-pyridinyyli N 3 1/2 (COOH) 151.7 nyyli 2 2 341 2-pyrimidi- CH 4-CH,OC<:H - CH ** 182.2 nyyli 2 } 7 ’ 30 342 2-pyrimidi- CH 2-tien3^yli N **. HO 152.9 nyyli 2 2 343 2-pyrimidi- CH., 4-CH,-C,H - CH 2 1/2(COOH) 160,5 nyyli 2364 2 » 344 2-pyrimidi- CH C,H - CH #* 194,8 nyyli 265 » 345 2-pyrimidi- CH, C,H_- N 3(COOH), 172,5 nyyli ^65 1 1 346 2-pyrimidi' 0 4-F-C.H - CH ®ias 155.1 35 nyyli 6 4 ' 9i 83867 x) (E)-2-buteenidikarboksylaattisuola (1:3) xx) (E)-2-buteenidikarboksylaattisuola(2:3)
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4-//1-/( 4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyliy-5 metyyli/-1'-(2-pyrimidinyyli)-/1,4'-bipiperidiini7~etaa-idikarboksylaatti(2:7), sp 169,7°C (347), N-/1-/4-//1-/( 4-f luorif enyy li) me tyyliZ-lH-imidatso/i , 5-b7~ pyridin-2-yy1 i/metyy1i7-l-piperidinyyli/etyyli/-2-pyrimidii-niamiini-etaanidikarboksylaatti(2:5), sp 173,4°C (348), IQ cis—N-/2-/3-//1-/( 4-fluorifenyyli) metyyli/-lH-bentsimidatsol- 2-yy1i/oksi/-3-metyyli-1-piperidinyyli/etyyli/-2-pyrimidiini-amiihi, sp 94,0°C (349), 6-kloori-N^-/2-/4-/ZJ-/_-(4-fluorifenyyli)metyyli/-lK-bents-imidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli/-4,5-pyri-15 midiinidiamiini (350), ja N-/l-/4-//3-/(4-f luorifenyyli)metyyliJ7-3H-imidatso/4,5-c/-pyridin-2-yyliJ7metyyli/-l-piperidinyyli/etyyli7-2-pyrimidii-niamiini-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp 192,5°C (351). Esimerkki 55 20 2-bromitiatsolin (3,3 osaa), 4-//3-(2-furanyylimetyy- li)-3H-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidiini-etaaniamiinin (5,09 osaa), natriumkarbonaatin (3 osaa) ja N,N-dimetyyliasetamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin yön yli 130°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutet-25 tiin 2 kertaa 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja elu-30 entti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksy- laattisuolaksi etanolissa.. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,5 osaa (27 %) 4-//3-(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli7metyyIi7-N-(2-tiatsolyy-li)-1-piperidiinietaaniamiini-etaanidikarboksylaattia(1:3), 35 sp 173,0°C (352).
83867 92
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: ,-hh-c„2-cV0; ' 1 5 n-AJ)
Yhdiste L' B R1 A1
Dnas nro tai Sp °c !
suola I
1Q
353 2-tiatsolyyii ch2 4-f-C6h4ch2~ ch emäs 115,6 354 2-tiatsolyyli CH2 C5H5~ ch emäs 59,5 355 2-tiatsolyyli o 4-f-c^h.ch.- ch emäs 132,1 O 4 2 356 2-tiatsolyyli ch2 2-tienyylimetyyli ch 3(COOH)2H20 135.6 15 |357 2-tiatsolyyli CH2 4-F-C6H4CH2- N 2 1/2(COOH)2H20 150,9 358 2-pyr imidinyy 1 i ch2 h ch emäs 199,4 359 2-ΡΪ3Ρ3θ1}γ1ί CH2 H CH emäs 180,4 360 5-kloori-2- ch_ 4-F-C.H.CH - CH emäs pyridinyyli 2 642 2 0 361 2-tiatsolyyli ch2 2- tiery "/lime tyyli n 3(COOH)2 129,4 362 2-tiatsolyyli CH2 C6H5CH2- H 3 l/2(COOH)2 129,4 363 2-tiatsolyyli CH„ C„H,.CH - CH 4<COOH)„ 142,7 2 6 5 2 2 * 364 2-tiatsolyyli CH„ 4-CH -C^H CH - CH 3 (COOH) H O 138,6 2 3642 2 2 9 365 2-tiatsolyyli ch„ 4-ch„o-c„h 4ch - n emäs 144,7 pc 2 3 6 4 2 * 366 2-N02-CgH4 CH2 4-F-C6H4CH2~ CH enä.S 120,5 367 2-bentsotiatso- CH„ 4-F-C,H CH - CH 3 1/2(00^) 167,1 lyyli 2 6 4 2 2 f 1/2 H20 368 2-pyratsinyyli CH„ 4-F-C H CH - CH 2(COOH) 173,6 2 6 4 2 2 369 9-metyyli-9lI- CH„ 4-F-C,.H,CH - CH 4HC1.HO 210,3 j 30 ourin-6-/yli 2 6 4 2 2 f 370 9H-purin-6-yyli CH2 4-F-C6H4CH2- CH snäs 186,5 371 3-OH, 9-2H3-9H- CH2 4-F-C6H4CH2- CH 2 1/2(COOH>2 179,7 ?urin-6-/yIi 372 3,9-(CH3)2- CH2 4-F-CgH4CH2- CH 134,3 3 5 9H-purin-5-yyli ___________________ f 33 83867
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: N-/2-^-/^3-/f"(4-f luorifenyyli)metyylf/-3H-imidatso</4,5-cj-pyridin-2-yyli7metyyli7-l~piperidinyyli/etyyli7-2-pyratsii-niamiini-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp 157,4°C (373).
5 Esimerkki 56 2-klooripyrimidiinin (1,7 osaa), 4-/71-/~(4-fluori-f enyyli) metyy 1 i7-lH-bentsimidatsol-2-yy 1 i/metyy 1 i/^-l-pipe-ridiinietaaniamiihin (5,5 osaa), natriumkarbonaatin (2,12 osaa), kaliumjodidin (0,1 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin 1Q (90 osaa) seosta sekoitettiin yön yli 60-70°C:ssa. Seokseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-penta-nonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla 15 kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,11-oksibisetaanista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,6 osaa (40 %) N-72-/1-//1-/7 4-fluorif enyyli )metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7me tyyli/- 1-pipe-20 ridinyyli7etyyli7-2-pyrimidiiniamiinia, sp 125,1°C (374).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/2-/4-/(l-fenyyli-lH-bentsimidatsol-2-yyli)metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7t-2-pyrimidiini- (E) -2-buteenidikarboksy-laatti(1;1), sp 211,4°C (375), 25 N-/2-/3-/73-/74-fluorifenyyli)metyyli7-3H-imidatso/4,5-b/-pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyliy,-2-pyrimi-diiniamiini-(E)-2-buteenidikarboksylaatti(2:3), sp 162,4°C (376), 4-//1-/7 4 - f luorif enyyli) metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli7-3Q metyyli7-N-(l-metyyli-4-nitro-lH-imidatsol-5-yyli)-1-pipe-ridiinietaaniamiini, sp 131,1°C (377), 6-kloori-N-/2-/_4-/7l-/j(4-f luorif enyyli) metyyli/-lH-bentsimid-atsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-3-pyridatsiini-amiihi, sp 175,5°C (378), 35 N-/2-/4-/71-/~[4-fluorifenyyli )metyyli/~lH-bentsimidatsoi- 94 83867 2-yyli7metyyli7-l-piDeridinyyli7etyyli7-4-nitro-3-pyridii-niamiini-l-oksidi, sp. 135,1°C (379), 4~72T-~/"(4-f luorifenyyl i) metyyli/-lH-bentsimidatso 1-2-yyH7~ metyylj7-l1 -(l-metyyli-4-nitro-lH-imidatsol-5-yyli)-/I,41 -5 bipiperidiini/, sp 144,0°C (380), ja 4-kloori -N-/2-74-/2^I-/74-fluorifenyyli)metyyli/r-lH-bents- imidatsol-2-yyIi/netyyli/-l-piperidinyyli7etyyli7-l-ftalat- siiniamiini, sp 169,7°C (381).
Esimerkki 57 IQ 4-7^-/74^ luorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol- 2-yyli7metyyli7-l-piper idiinietaaniamiinin (18,3 osaa), N,N-dietyylietaaniamiinin (7,5 osaa) ja tetrahydrofuraanin (225 osaa) sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0-10°C) seokseen lisättiin tipoittain 2,6-dikloori-4-metyylipyrimidiinin (8,15 15 osaa) liuos pienessä määrässä tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 20 IIPLC:llä silikageelillä käyttäen eluenttina metyylibentsee-nin, etanolin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (85:14:1, tilavuusosia). Ensimmäinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaani-dikarboksylaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin 25 ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (6,5 %) 4-kloori- Ϊ&-[2-£/\-luorif enyyli) metyyli7-lH-bentsi-imidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-6-metyyli-2-pyri-midiiniamiini-etaanidikarboksylaattia(1:2), sp. 165,8°C (382).
30 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-kloori-N-i/2-</4-/7i_/ (4-fluorifenyyli)metyyli7-lII-bentsimid- atsol-2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-6-metyyli-4- pyrimidiiniamiini, sp. 142,9°C (383), 6-kloori-N-/2-7^_/2^_Z74-f luorif enyyli) me tyy 117..ijj.bents-35 imidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyylf7etyyli7~4-pyri- midiiniamiini-etaanidikarboksylaatti(2:5), sp 174,4°C (384).
95 83867
Esimerkki 58 5-(2-bromietoksi)-1-metyyli-lH-tetratsolin (4 osaa), 4-//1-/ (4-f luorif enyyli) metyyli7’-lH-bentsimidatsol-2-yy li7~ metyyli7-l-piperidiinietaaniamiinin (5,5 osaa), natrium-5 karbonaatin (2,3 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin 70°C:ssa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen 10 eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, ti-lavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 osaa (13 %) 3-/2-/5-/21-/.( 4-f luorifenyyli)metyyli/-lH-15 bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2-oksatsooidinoni-etaanidikarboksylaattia(2:5), sp 147,9°C (385) .
Esimerkki 59 4-/21 -/14-fluorifenyyli)metyy1i/-lH-bentsimidatsol-20 2-yyli7metyyli7-l-piperidiinietanoli-dihydrokloridin (22 osaa) ja trikloorimetaanin (450 osaa) seokseen lisättiin ti-poittain samalla sekoittaen 12 osaa tionyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön yli palautus-jäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös 25 sekoitettiin metyylibentseeniin. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 13 osaa (56,6 %) 2-//1-(2-kloori-etyyli)-4-piperidinyyl i/metyyl17-1-/14-fluorifenyyli)metyy-ljT/-lH-bentsimidatsoli-dihydrokloridia (386) .
Esimerkki 60 30 Tiatsolo/5,4-ij7pyridiini-2-tiolin (2,0 osaa), 50 %: sen natriumhydrididispersion (2 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin 2 tuntia. Seokseen lisättiin annoksittain 6,5 osaa 2-//1-(2-kloorietyyli)-4-piperidinyyli/metyyli/-l-/T4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-35 bentsimidatsoli-dihydrokloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin viikonlopun yli. Seokseen lisättiin 96 83867 vettä ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta 5 (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluent- ti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaatti-suolaksi metanolissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin metanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 osaa (20 %) 2-/2.2~//3~/ZI-/f(4-fluorifenyyli)metyy-1Q li7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli/etyy- li7tio7tiatsolo/5,4-b7pyridiini-etaanidikarboksylaattia(1:2), sp 199,0°C (387).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 2-ZZ2-/4-Z/I -ZT(4-f luorifenyyli) metyyli7-lII-bentsimidatsol-15 2-yylf7metyyir7-l-piperidinyyli7etyyli7tioy'tiatsolo/4,5-c/-pyridiini, sp 121,0°C (388).
Esimerkki 61 4-7Z3~ZK 4-fluor i fenyyli)metyyli7-3U-imidatso/^,5-b7~ pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidiiniasetamidin (3,8 osaa) 2Q ja N,N-dimetyyliasetamidin (24 osaa) sekoitettuun lämpimään seokseen lisättiin annoksittain 40°C:ssa 59,7 %:sta natriumhydrididispersiota (0,4 g). Seos kuumennettiin 80°C: seen ja sitä sekoitettiin 80°C:ssa 15 minuuttia. Seokseen lisättiin 1,2 osaa 2-klooripyrimidiiniä ja sekoittamista 25 jatkettiin 30 minuuttia 80°C:ssa. Seos jäähdytettiin 40°C: seen ja siihen lisättiin 59,7 %:sta natriumhydrididispersiota vielä 0,4 osaa, seosta sekoitettiin 15 minuuttia 80°C: ssa ja jälleen lisättiin 1,2 osaa 2-klooripyrimidiiniä.
Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 80°C:ssa, sitten jäähdy-30 tettiin 40°C:seen. Jälleen lisättiin 0,4 osaa 59,7 %:sta natriumhydrididispersiota ja 15 minuutin sekoittamisen jälkeen 80°C:ssa jälleen 1,2 osaa 2-klooripyrimidiiniä. Sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia 80°C:ssa. Reaktio-seos jäähdytettiin huoneen .lämpötilaan ja kaadettiin 150 35 osaan vettä. Tuote uutettiin 3 kertaa dikloorimetaanilla.
I! 97 83867
Yhdistetyt uutteet pestiin 3 kertaa vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, metanolin ja ammoniakilla kyllästetyn 5 metanolin seosta (96:3:1, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot f koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidikarboksylaattisuolaksi 2-propanonissa.
Suolan annettiin kiteytyä -20°C:ssa. Se suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,4 osaa 4-//3-/74-fluorifenvy-1Q li)metyyli7-3lI-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli/metyyli7-N-(2-pyrimidinyyli)-l-piperidiiniasetamidi-(E)-2-buteenidi-karboksylaattia(1:2J, sp 159,0°C (389).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: l-/(4-fluorifenyyli)metyy11/-2-/23-/2-(2-pyrimidinyyli-15 oksi)etyyli7-4-piperidinyyli7oksi7-lH-bentsimidatsoli- (E)-2-buteenidikarboksylaatti(1:2), sp 162,7°C (390), 1-/2( 4-f luorif enyy li) me tyyli/- 2-//1-/2-/7 2-pyrimidinyylioksi) -etyyli/-4-piperidinyyli/metyyli7-lH-bentsimidatsoli-etaani-dikarboksylaatti(1:3), sp. 161,4°C (391), 20 1-(2-furanyylimetyyli)-2-//1-/2-(2-pyrimidinyylioksi)- etyyli/-4-piperidinyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsoli-etaani-dikarboksylaatti(1:2).monohydraatti, sp 179,3°C (392), l-/T4-f luorifenyyli)metyyli7-2-/2jL-/5- (2-pyrimidinyylioksi) -etyyliy-4-piperidinyyli7tio7-lH-bentsimidatsoli-etaanidikarb-25 oksylaatti(1:1), sp 186,9°C (393), ja 3-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-2-/23-/2-(2-pyridinyvlimetoksi)-etyyli7-4-piperidinyyli7metyyli7-3H-imidatso/4,5-b/pyridii-ni-trihydrokloridi, sp 129,8°C (394).
Esimerkki 62 30 Hiilidisulfidin (20,8 osaa), N,N'-metaanitetrayyli- bis/sykloheksaaniamiini7 (9 osaa) ja tetrahydrofuraanin (135 osaa) sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-10°C) seokseen lisättiin tipoittain 4-/TT-(fenyylimetyvli)-lH-bentsimidat-sol-2-yyli/metyyli7-l-piperidiinietaaniamiinin (15 osaa) liuos 35 tetrahydrofuraanissa alle -10°C:n lämpötilassa. Reaktioseos 98 83867 sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 15 osaa (89 %) 2-//J-(2-isotiosyanaattoetyyli)-4-piperidinyyli/metyylf7-5 1-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsolia (395).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: R1
/_ΛνΗ I
s.c.>,-cH2-CH2-il Y ' Λ emäs 10 —Tj R1 A1
Yhdiste nro 15 --
396 4-F-C H -CH_ CH
6 4 2 • 397 2-tienyylimetiyli CH | '
398 "Styy li N
399 2-furan> /ιύ >etwli CH
400 4-F-C .H .-CH. N
20 6 4 2
401 2-pyridinyylimetyyli N
402 2-tienyyiiretyyli N
403 4-CH -C H -CH CH
404 4-CH -C^H -CH, N
3 6 4 2 25 -'-
Esimerkki 63 3,4-pyridiinidiamiinin (5,2 osaa), 2-/ZJ-- (2-isotiosyanaattoetyyli ) -4-piperidinyyli7metyyli/-l-2Ti 4-metyy-30 lifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsolin (19 osaa) ja tet-rahydrofuraanin (225 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 24 osaa (100 %) N-(4-amino-3-pyri-dinyyli) -N' -/2-/4-/]£l_i/j4-metyylifenyyli) metyylf7-lH-bents-35 imidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyl^etyyli/7tioureaa (405).
Il 99 83867
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seu-raavat yhdisteet: N- (4-amino-3-pyridinyyli) -N' -/2-/4-//1-/34-f luorifenyyli) -5 metyyli7-lH-bentsimidatsol—2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7-etyyli7tiourea (406), N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N'-/2-/5-/71-(2-tienyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli/etyyli/tio-urea (407), 1Q N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N'-/2-/4-//3-(2-furanyylimetyyli)- 3H-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yyli/metyyir7-l-piperidinyyli7-etyyli7tiourea (408), N- (4-amino-3-pyridinyyli)-Ν'-/2-/4-//1-(2-furanyylimetyy-li)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli/-l-piperidinyyli7etyy-15 li7tiourea (409), N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N'-/2-/5-//3-/l4-fluorifenyyli)-metyyli7~3H-imidatso/5,5-b7pyridin-2-yyli/metvyli7-l-piperi-dinyyli/etyyli/tiourea (410), N-(4-amino~3-pyridinyyli)-N'-/2-/5-//3-(2-pyridinyylimetyy-20 li)-3H-imidatso/£,5-b7pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidi-nyyli/etyyli/tiourea (411), N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N'-/2-/4 -/73-(2-tienyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7-etyyli7tiourea (412), 25 N-(4-amino-3-pyridinyyli)-Nl-/2-/4-//l-(fenyylimetyyli)- lH-bentsimidatsol-2-yyli/'metyyli7-l-piperidinyyli7etyyl i7tio-urea (413) ja N- (4-amino-3— pyridinyyli) -N' -/2-/5-//3-/1( 4-me tyyl if enyyli) -metyyli/-3H-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli7metyyli7-l-pipe-30 ridinyyli/etyyli/tiourea (414).
Esimerkki 64 N-(4-amino-3-pyridinvyli)-N'-/2-/4-//I-/(4-fluori-fenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-pipe-ridinyyli/etyylj/tiourean (2 osaa), merkuri(II)oksidin z'"' 35 (3,3 osaa), rikin (0,1 osaa) ja etanolin (40 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli.
100 83867
Reaktioseos suodatettiin kuumana Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidikarboksylaat-tisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 osaa (57 %) luorife- 5 nyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli/metyyli7'-l-pipe- ridinyyli/?etyyli7-lH-imidatso/4,5-c/pyridiini-2-amiini-(E)- 2-buteenidikarboksylaattia(1:3), sp 184,7°C (415).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/2-/3-//1- (2-tienyylimetyyli) -lH-bentsimidatsol-2-yvli7-1Q metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-lH-imidatsoZ4,5-q7pyri-diini-2-amiini-(E)-2-buteenidikarboksylaatti(1:3).mono-hydraatti, s. 198,2°C (416), N-/2-/4-//3-(2-furanyylimetyyli)-3K-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yylI7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli/-lH-imidatso/4,5-c/-15 pyridiini-2-amiini-(E)-2-buteenidikarboksylaatti(1:3).mono-hydraatti, sp 174,6°C (417), Ν-/2-/4-/7Ϊ- (2-furanyylimetyyli) -lH-bentsimidatsol-2-yyliJ7-metyyli7-l-piperidinyyli/etyyli7-lH-imidatso/4,5-c/pyri-diini-2-amiini-etaanidikarboksylaatti(1:4), sp 201,l°c 2Q (418), N-/2-/3-//3-(2-pyridinyylimetyyli)-3H-imidatso/3,5-c7pyri- din-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-lH-imidatso/4,5-c7_ pyridiini-2-amiini-etaanidikarboksylaatti(1:4), sp 169,7°C (419), 25 N-/2-/4-//3- (2-tienyylimetyyli) -3H-imidatso/4,5-c7pyri- din-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-lH-imidatso- /4,5-c/pyridiini-2-amiini-etaanidikarboksylaatti(2:5), sp 154,5°C (420), N-/2-/4-//1-^( 4-metyylifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-30 2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli/etyyli/-lH-imidatso/3,5-c7-pyridiini-2-amiini-etaanidikarboksylaatti(1:3), sp. 203,5°C (421) , N-/2-/4-//I-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli/-metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-lH-imidatso/?f 5-c/pyridii-35 ni-2-amiini-etaanidikarboksylaatti(1:4), sp 199,0°C (422), ϋ 101 83867 N-/2-/4(4-metyylifenyyli)metyyli7~3H-imidatso/4 · 5“b7~ pyridin-2-yyl:ij7metyyli7'-l-piperidinyyli/etyyll7-lH-imidat-sofä, 5-c7pyridiini-2-amiini-etaanidikarboksylaatti (1:5), sp 160,1°C (423) ja 5 {2-luorifenyyli)metyyli7-3H-imidatsoj/T, 5-b/- pyridin-2-yyli/metyyli7-l~piperidinyyli7etyyli7'-iH-imidatso-/4,5-q7pyridiini-2-amiinietaanidikarboksylaatti(2:5), sp 211,2°C (424) .
Esimerkki 65 10 4-/23~/14-fluorifenyyli)metyyli7’-3H-irnidatso</4,5-b7- pyridin-2-yyli/metyyli7-l-piperidiinietaaniamiinin (3,7 osaa) ja metyylibentseenin (90 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen palautusjäähdytyslämpötilassa ja käyttäen veden-erotinta tipoittain 1,1 osaa 2-pyridiinikarboksialdehydiä.
15 Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin palautus- jäähdytyslämpötilassa 20 tuntia. Seos jäähdytettiin 50°C: seen, ja siihen lisättiin 44 osaa etanolia. Sitten lisättiin 40°C:ssa annoksittain 0,4 osaa natriumboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä sekoitettiin 2 tuntia 45°C:ssa. Reak-2Q tioseos kaadettiin kuumana jääveden ja etikkahapon seokseen. Seosta käsiteltiin ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin 3 kertaa metyylibentseenillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeliko-25 lonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, metanolin ja ammoniumhydroksidin seosta (90:9:1, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidikarboksylaattisuolaksi 2-propano-nissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 30 3,0 osaa (43,4 %) N-/2-/4-/73-/74-fluorifenyyli)metyylii si!- imidatso/^ ,5-b7pyridin-2-yyli/metyyli/-l-piperidinyyll7-etyyli7-2-pyridiinimetaaniamiini-(E)-2-buteenidikarboksy-laattia(1:2), sp 160,7°C (425).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 35 4-^2J“/[l4-f luorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7‘- metyyl J^-N-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinietaaniamiini (426) ja N-/2-^4-,/^J-^~(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol- 102 83867 2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2-pyridiinimetaa- niamiini-(E)-2-buteenidikarboksylaatti(1:2), sp 145,1°C (427).
Esimerkki 66
Isotiosyanaattometaanin (1,1 osaa), 4-//l-/"(4-fluori-5 f enyyli) metyyli/7-lH-bentsimidat soi-2-yyli7metyy li7-l-piperi- diinietaaniamiihin (5,5 osaa) ja tetrahydrofuraanin (90 osaa) seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin 10 ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaa-nidikarboksylaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4 osaa (43 %) N-/2-/4-//l-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli/metyyli7-l-15 piperidinyyli7etyyli7-N'-metyylitiourea-etaanidikarboksy- laattia(1:2), sp 169,0°C (423).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-etyyli-N1 -/2-/4-//73-714-f luorif enyyli) me tyyli/-3H-imidat- so/3,5-b/pyridin-2-yyli7metyyli7-l_piperidinyyli7etyyli7-20 urea, sp 148,6°C (429) ja N-etyyli-N' -/2-i/4-/71-/T4-fluorifenyyli)metyyli>7-lH-bents-imidatsol-2-vyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7urea, sp 111,4°c (430).
Esimerkki 67 25 3-tiofeenikarboksyylihapon (1,92 osaa), N,N-dietyyli- etaaniamiinin (3,03 osaa) ja dikloorimetaanin (260 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen 3,82 osaa 2-kloori-l-metyyli-pyridiniumjodidia. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin 5,5 osaa 4-//l~Zl4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimid-30 atsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidiinietaaniamiinia. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin vettä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. yhdistetyt uutteet pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-35 nissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puh- n 1« 83867 taat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi etanolissa ja asetonitriilissä. Suola suodatettiin ja kiteytettiin meta-nolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5 3,5 osaa (35,5 %) N-/2-,/5-//i-/l4-fluorifenyyli)inetyyli7- lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli/7-l-piperidinyyli7etyyli2r- 3-tiofeenikarboksamidi-etaanidikarboksylaattia(1:2), sp 177,9°C (431) .
Samalla taballa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 10 N-/2-/3-//3-/1 4-f luor if enyyli) metyyli'7-3H-imidatso/3,5-b/- pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-3-furaani- o·» —» *— karboksamidi, sp 139,9°C (432), N-72-/4-7Zl-Zl4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7~l-metyyli-lH-15 pyrroli-2-karboksamidi-etaanidi-karboksylaatti(2:5), sp 164,9°C (433) , N-/2-/3-/71-/T(4-f luorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli/-3-furaanikarboks-amidi-etaanidikarboksylaatti(2:5).hemihydraatti, sp 139,7°C 2Q (434),
/2-/4-//3-/14-fluorifenyyli)metyyli7-3K-imidatso/3,5-b/-pyridin-2-yy1i/metyy1i/-l-piperidinyyli7etyyli/-3-pyridiini-karboksylaatti-etaanidi-karboksylaatti(1:3), sp 149,3°C
(435) , 25 3-amino-N-/2-/3-//I-/l4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bents-
imidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2-pyrat-siinikarboksamidi-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp. 166,8°C
(436) , N-/2-/3-/7I-/~(4-f luorif enyyli) metyyli/-lH-bentsimidatsol-3Q 2-yyli7metyyli7_l-piperidinyyli7etyyli7-4-tiatsolikarboks-amidi-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp 168,1°C (437), N-/2-/?-(/7I-/l4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyll7-l-piperidinyyli7etyyli7’-2-netoksi-3-pyri-diinikarboksamidi-etaanidikarboksylaatti(2:5), sp. 182,7°C 35 (438), luor if enyyli) -metyyli7_lH-bents im idät soi- 104 83867 2-yyli/metyyli/-l-piperidinyyli7etyyli7“</-okso-2-tiofee- S' s' niasetamidi-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp 180,2°C (439), N-/2-/4-^71-/74-fluorifenyyli)metyyli7“lH-bentsimidatsol-2-yy1i^metyyli7~1-piperidinyyli7etyyli7-3-tiofeeniasetamidi-5 etaanidikarboksylaatti(2:5), sp 185,5°C (440), N-/2-/3-/71-/'(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7~2-metoksi-5-(1-ok-sobutyyli)bentsamidietaanidikarboksylaatti(1:2).hemihydraatti, sp 161,3°C (441), IQ N-/2-/'4-y/l-/-(4-fluorifenyyli)inetyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyl £/-1 -piper idinyyli/e tyyli/- 1-ne tyyli-III-indoli-2-karboksamidi, sp 137,3°C (442), N-/2-/4-/71-/l4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsiinidatsol-2-yylf/metyyII7-I-piperidinyyli7etyyli7~2-tiofeenikarboksami-15 di-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp 157,6°C (443), N-/2-/.4~7Zl~/l4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-4-hydroksi-2-kino-liinikarboksamidi, sp 262,4°C (444), N-//F-/4-//T-/T4-fluorifenyyli) metyyli7-lH-bentsimidatsol-20 2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyl 17-2-okso-2H-l-bentso- pyraani-3-karboksamidi, sp. 134,0°C (445), N-/2-//4-/7I-//74-fluorifenyyli)inetyyli7-lK-bentsimidatsol-2- yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyll7-2-tiatsolikarboksaini-di-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp 178,0°C (446), ja 25 N-/2-/l-771-/l4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsiinidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7“4-pyridiinikarb-oksamidi-etaanidikarboksylaatti(1:3).monohydraatti, sp 164,3°C (447) .
Esimerkki 63 30 4-/2.3-/l4-f luorifenyyli)metyyl 17-3H-imidatso/4,5-b/- pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidiinietaaniamiinin (5,5 osaa), 1,11-karbonyylibis/TH-imidatsolin7 (2,6 osaa) ja tetrahydro-furaanin (180 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseen johdettiin 30 minuutin ajan N-metyy-35 limetaaniamiini-kaasua (eksoterminen reaktio; jäähdytin
II
105 83867 varustettiin CaC^-putkella). Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi 2-propanonissa. Sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännökseen li-5 sättiin vettä ja ammoniumhydroksidia alkaliseen reaktioon. Tuote uutettiin 2 kertaa metyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla sili-kageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin me-XQ tanolin ja ammoniumhydroksidin seosta (90:9:1, tilavuusosia). Puhtaat ja vähemmän puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla (HPLC) silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, metanolin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 15 seosta (96:3:1, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin 30°C:n vesihauteessa. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi 2-propanonissa. Suolan annettiin kiteytyä samalla sekoittaen seosta. Suola suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin 20 saatiin 2,0 osaa (20,0 %) , N1 -/2-/4-/73-/^(4-fluorifenyyli) -metyyli7~3H-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yyli7metyyli7-l-pipe-ridinyyli7etyyli7-N,N-dimetyyliurea-etaanidikarboksylaattia (2:5), sp 94,2°C (448).
Esimerkki 69 25 l-/T(4-fluorifenyyli)metyyliy-2-/7l-(2-isotiosyanaat- toetyyli)-4-piperidinyyli7metyyli7'-lH-bentsimidatsolin (25 osaa) ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 25 osaa (100 %) 11-/2-/4-//1-/74-30 fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli/metyyli/-1-piperidinyyli/etyyli/tioureaa (449) .
Esimerkki 70
Metyyli-N-(2,2-dimetoksietyyli)-N'-roetyylikarbamimi-dotioaatti-monohydrojodidin (6,4 osaa), 4-//l-/T4-fluorife-35 nyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperi- 106 83867 diinietaaniamiinin (7,3 osaa) ja 2-propanolin (80 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 12,77 osaa (99 %) N- (2,2-d imet oksi e tyyli) -N 1 4-fluorife- 5 nyyli) netyyli7-lH-bentsiinidatsol-2-yyli7metyyli/-l-piperi-dinyyli/etyyli^-N"-metyyliguanidiini-monohydrojodidia (450) .
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: N- (2,2-dimetoksietyyli) -N' - [2-fh-££!-£{ 4-f luorif enyyli) -metyyli/-lH-bent simidatsol-2-yyli7metyyli/’-l-piper idinyyli-]_q etyyli7guanidiini-monohydrojodidi (451) .
Esimerkki 71 N- (2,2-dimetoksietyyli) -N ' -</2'-i/4-//l_Z-(4-fluorifenyy-li)metyyli/-ΙΗ-bentsimidatsoi-2-yyli/metyyli/-l-piperidi-nyyli7etyylf7-N"-metyyliguanidiini-monohydrojodidin (12,77 15 osaa) ja 10 %:sen kloorivetyhappoliuoksen (150 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seokseen lisättiin jäävettä ja sitten natriumhydroksidiliuos-ta. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin keoma-20 tografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidikarboksy-laattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, 25 jolloin saatiin 3 osaa (21 %) 4-/7l-7~(4-f luorif enyyli) metyy-li7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-N-(1-metyyli-lH-imid-atsol-2-yyli)-1-piperidiinietaaniamiini-(E)-2-buteeni-dikarboksylaatti(1:2).monohydraattia, sp 119,6°C (452).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 30 4-/7i~/"(4-f luorif enyyli) metyyl i7-lH-bentsimidat so 1-2-yyld/- metyyli/-N-(lH-imidatsol-2-yyli)-1-piperidiinietaaniamiini-etaanidikarboksylaatti(1:2).monohydraatti, sp 126,1°C (453).
Esimerkki 72 2-bromi-l-fenyylietanonin (3,3 osaa), N-72-/4-/71-3 5 TT(4~f luorif enyyli) metyyl i7~lH-bent s imidatsol-2-yyli7metyyli7- 107 83867 1-piperidinyyli/etyyli/tiourean (7 osaa), kaliumkarbonaatin (4 osaa) ja tetrahydrofuraanin (90 osaa) seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Reaktioseos 5 kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koot- 1Q tiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,8 osaa (33,3 %) 4-//1- /2 4-f luorif enyyli) metyyli^-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-N-(4-fenyyli-2-tiatsolyyli)- 1-piperidiinietaaniamiinia, sp 122,2°C (454).
15 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Etyyli-2-//.2-,/4-/71-Zl4-f luor if enyyli) metyyli/-iH-bentsimid-atsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7amino7_4-tiat-solikarboksylaatti-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp 179,5°C (455), ja 20 4-/2l-/T4-fluorifenyyli)metyyll7-lH-bentsimidatsoli7-2-yyli7- metyyli7-N- (4-metyyli-2-tiatsolyyli)-1-piperidiinietaani-amiini-etaanidikarboksylaatti(2:7), sp 148,6°C (456).
Esimerkki 73
Etyyli-4-/7T~ZT(4-f luorif enyyli) metyyl 17-lH-bentsimid- 25 atsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidiiniasetaatin (6 osaa) ja 6-m kloorivetyhappoliuoksen (120 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja puoli-kiinteä jäännös liuotettiin noin 120 osaa 2-propanolia.
30 Liuos suodatettiin ja suodokseen lisättiin noin 70 osaa 2,2'-oksibispropaania. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen saostunut tuote suodatettiin, kuivattiin yön yli vakuumissa 80°C:ssa ja jauhettiin huhmarissa, jolloin saatiin 3 osaa (52 %) 4-/7I-/74-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol- 35 2-yyli/metyyli7-l-piperidiinietikkahappo-dihydrokloridi.mono- 108 83867 hydraattia, sp 207,4°C (457).
Esimerkki 74 4-/3-/21-£(4-fluorifenyyli)metyyli7-iH-bentsimid-atsol-2-yylf7roetyyli/7-l-piperidinyyli7-2-butanonin (85 osaa) 5 ja etikkahapon (600 osaa) seos tehtiin happameksi bromi-vedyllä kyllästetyllä jääetikalla. Seokseen tiputettiin 32,6 osaa bromia etikkahapossa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin yön yli. Reak-tioseos haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin 4-metyyli-2-1Q pentanoniin. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 111 osaa (80 %) l-bromi-4-/4-//I-/-(4-fluorifenyyli)-mfetyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli/-l-piperidinyyir7- 2-butanoni-trihydrobromidia (458) .
Esimerkki 75 15 Etaanitioamidin (0,75 osaa), 1-bromi-4-/4-//1-/74- fluorifenyyli)metyyli-lH-bentsimidatsol-2-yyli/metyyli/-l-piperidinyyli/-2-butanoni-dihydrobromidin (7 osaa) ja metano-lin (80 osaa) seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä 2Q ja sitten natriumhydroksidia. Tuote uutettiin dikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (97:3, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja 25 eluentti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin edelleen kro-matografoimalla (HPLC) silikageelillä käyttäen eluenttina heksaanin, trikloorimetaanin ja metanolin seosta (45:45:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolak-3Q si etanolissa ja 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2 osaa (33 %) l-/”(4-fluorifenyyli)-metyyli7-2-/7I-/2-(2-metyyli-4-tiatsolyyli)etyyli7-4-pipe-ridinyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsoli-etaanidikarboksylaat- tia(2;5), sp 124,1°C (459).
35 Esimerkki 76 4-/2J~/"(4-f luor if enyyli) met yyli7-lH-bentsim idä tsol- 109 83867 N-/2-/A-//3 -(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyri-din-2-yyli7metyylf7~l-piperidinyyli7etyyli7-2-(metyyli-amino)bentsamidi, sp 81,4°C (474), 2-amino-N-/4-/4-/2L3- (2-furanyylimetyyli) -3H-imidatso/4,5-b/-5 pyridin-2-yyli/metyyli/-1-piperidinyyli7butyyli7bents- amidi (475) , N-/2-/4-//1.- (2-furanyylimetyyli) -lH-bentsimidatsol-2-yyli/-metyylt7-l-piperidinyyli)etyyli7-2-(metyyliamino)bentsamidi (476) , 10 2-arnino-N-/2-/4-/23“/l4-f luorif enyyl i) metyyli/-3H-imidatso- /4,5-c7pyridin-2-yyljy7metyyl£7-l-piperidinyyli27etyyli/'bents-amidi-etaanidikarboksylaatti(1:2) , sp 161,5°C (477), 2-amino-N-7^-74-/2fi“ (2-tienyylimetyyli) -lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli/etyyli7bentsamidi, sp 15 143,5°C (478)" 2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-3-_/’2-74-/73- (2-py rid inyy lime tyyli) -3H-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yyli/metyyli7-l-piperidi-nyyli/etyyli7-4 (lii) -kinatsolinoni-etaanidikarboksylaatti (1:1) , sp 210,2°C (479) , ja 2Q 2-amino-N-/2-/4-//l-^(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bents- imidatsol-2-yyli7-oksi7-l-piperidinyyli7etyyli7bentsamidi, sp 141,7°C (480).
Esimerkki 78 2-amino-N-/2-74-/2J-Z~(4~f luorif enyyli)metyyli7-lH-25 bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7bents-amidin (4 osaa), etikkahappoanhydridin (20 osaa) ja veden (40 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 120°C:ssa yön yli. Jäähtyneeseen seokseen lisättiin jäävettä ja sitten ammoniumhydroksidia. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla.
3Q Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidikarboksylaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,7 osaa (72 %) 3-/2-/3-72l-^4-fluorifenyyli)metyyliJ-lH-bentsimidat-sol-2-yyli7metyyll7~l~piperidinyyli/etyyli7-2-metyyli-4 (411) -35 kinatsolinoni-(E)-2-buteenidikarboksylaattia(1:1), sp 210,3°C (481) .
110 83867 N,N-dimetyyliformamidin (45 osaa) seokseen lisättiin 50°C:ssa tipoittain ja sekoittaen 10,15 osaa 4-/£l-(2-fura-nyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli/metyyli/-l-piperi-diinietaaniamiinia ja 45 osaa C:ta. Lisäyksen päätyttyä se-5 koittamista jatkettiin 4 tuntia 70°C:ssa. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloori-mdtaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haih-1Q dutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,1'-oksibisetaanista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 osaa (73 %) 2-amino-N-/2-^r4-/2l- (2-furanyylimetyyli) -lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli/-l-piperidinyyli7etyyli7bentsamidia, sp 125,7°C (466) .
15 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/2-//4-/^l-/14-f luor if enyyli) metyyli/-lii-bentsimidat so 1-2-yyli7metyyli/-l-piperidinyyli/etyyli/-2-(metyyliamino)bents-amidi, sp 84,3°C (467), 2-amino-N-[2-£/\-fX 4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimid-2Q atsol-2-yyli/metyy 117-1-piper id inyyl:/ety yli/bentsam id i, sp 126,9°C (468), 2-amino-N-/2(4 — fluorifenyyli)metyyli/-3H-imidätso-7¾, 5-b7pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli/etyyli'7bents-amidi (469), 25 N-/2-/3-73-/"(4-f luorif enyyli) metyyli/-3H- imidatsoT^, 5-b/py- ridin-2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli/etyyli/-2-(metyyliamino) bentsamidi-etaanidikarboksylaatti(2:5), sp 172,3°C (470) , 2-amino-N-/3-/4-//l-i/"(4-fluorif enyyli) metyyli/-lH-bentsimid-30 atsol-2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli7butyyli/bentsamidi (471), 2-amino-N-/4-/4-/71-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli/-l-piperidinyyli7butyyli/bentsamidi, sp 127,7°C (472), 2-amino-N-72-/4-7Z3” (2-furanyylimetyyli) -3H-imidatso/4,5-1/-35 pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli/bentsamidi, sp 137,1°C (473), l! ill 83867 2- yyli7metyyli^-l-piperidiinietaaniainiinin (5,5 osaa) ja tetrahydrofuraanin (90 osaa) seokseen lisättiin tipoittaan ja sekoittaen 3,8 osaa metyyli-2-isotiosyanaattobent-seenikarboksylaattia 18 osassa tetrahydrofuraania (ekso- 5 terminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat 10 fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,6 osaa (46 %) 3-/2-/3-/71-/7(4-fluorifenyy-li)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyy-15 Ii7etyyli7~2,3-dihydro-2-tiokso-4(1H)-kinatsolinonia, sp 218,2°C (460).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3- /2-/3-/21-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7-metyyli7~l-piperidinyyli^etyyli7-2,3-dihydro-2-tiokso-4(1H)- 20 kinatsolinoni, sp 216,6°C (461), 3-/2-/4-//I-/!4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2,3-dihydro-6-metyy-li-2-tioksotieno/2,3-d7pyrimidin-4(1H)-oni-dihvdrokloridi. monohydraatti, sp 224,3°C (462), 25 3-/2-/4-//3-/14-f luorifenyyli) metyyli7-3H-imidatso/4,5-b7~ pyridin-2-yyliJ7-metyyli7-l-piperidinyyl77etyyli>7-2,3-di-hydro-2-tiokso-4(1H)-kinatsolinoni, sp 204,2°C (463), 3-/2-/3-//1-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli/-metyyli7-l-piperidinyyli7etyylf7-2,3-dihydro-6-metyyli-2-3Q tioksotieno/2,3-d7pyrimidin-4(1H)-oni, sp 192,7°C (464) ja 3-/2-/3-//3-(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyri-din-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2,3-dihydro-6-metyyli-2-tioksitieno/2,3-d/pyrimidin-4(1H)-oni, sp. 197,1°C (465) .
35 Esimerkki 77 2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dionin (4,9 osaa) ja 112 83867
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ek-vivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-/2-/3-//1-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli/-5 metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2-metyyli-4(3H)-kinatso-linoni-trihydrokloridi.dihydraatti, sp 219,5°C (482), 3-/2-/4-//3-/(4^ luor if enyyli) me tyyli/-3H-imidatso/4,5-b/-pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli/-2-metyyli-4 (3H)-kinatsolinoni, sp 147,6°C (483), ja 10 3-/2-/4-//3-(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyridin- 2- yyli7metyyli7-l-piperidinyyli/etyyli/-2-metyyli-4(3H) -kinatsolinoni- (E)-2-buteenidikarboksylaatti(1:3), sp 184,1°C (484) .
Esimerkki 79 15 2-d :11110-^-/2-/4-//1-/( 4-f luorifenyyli) -metyyli/-lH- ber .tsiyaidat soi -2-yyli/oks i7-l-piper idinyyl i/etyy li/bents-amidin (5 osaa), 2-propanonin (80 osaa) ja etaanidikarbok-syylihapon (1,9 osaa) seosta sekoitettiin tunnin ajan palautus j äähdytyslämpötilassa . Seoksen jäähdyttyä tuote suo-20 datettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,8 osaa (77 %) 3- /2-/3-//1-/( 4-fluorifenyyli)metyyli7~lH-bentsimidatsol-2-yylx7oksi7-l-piperidinyyli/etyyli7-2,3-dihydro-2,3-dimetyy-li-4(1H)-kinatsolinoni-etaanidikarboksylaattia(1:1), sp. 166,5°C (485) .
25 Esimerkki 80 N-/S-/4-/73-(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b7~ pyridin-2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2-(metyyli-amino)bentsamidin (8 osaa), N,N-dietyylietaaniamiinin (13 osaa) ja dikloorimetaanin (130 osaa) seokseen lisättiin ti-30 poittain ja sekoittaen 2,3 osaa tiohiilihappodikloridia dikloorimetaanissa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanolin ja etanolin seoksesta. Tuote suodatettiin ja sitä keitettiin metanolissa. Tuote suodatettiin ja 35 kuivattiin, jolloin saatiin 3 osaa (34,3 %) 3-/2-/4-//3-(2-
II
113 83867 furanyylimetyyli) -3H-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli/'metyyli7- l-piperidinyyli/etyyli7~2,3-dihydro-l-metyyli-2-tiokso-4(1H)-kinatsolinonia, sp 169,2°C (468).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5 3-/2-/4-/7l-/74-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2- yyli7nietyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2,3-dihydro-l-metyy- li-2-tiokso-4(1H)-kinatsolinoni, sp 147,5°C (487), ja 3-^2-/44-f luorifenyyli)metyyli7-3H-imidatso7.4,5-b7~ pyridin-2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2,3-dihydro-10 l-metyyli-2-tiokso-4(1H)-kinatsolinoni, sp 176,1°C (488). Esimerkki 81 2-amino-N-74-Z4“//7-/74-fluorifenyyli)metyyli77-lH- bentsimidatsol-2-yyli7-metyyli7-l-piperidinyyli7butyyli7~ bentsamidin (10,3 osaa), 1,11-karbonyylibis/lH-imidatsolin7 15 (3,2 osaa) ja tetrahydrofuraanin (180 osaa) seosta sekoi tettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktio-seos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimal-la silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina ensin trikloo-rimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta 2Q (97:3, tilavuusosia) ja sitten trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonista, jolloin saatiin 3,8 osaa (35,5 %) 3-7Ϊ-/3“/71-^74-fluorifenyyli)metyyli7~lH-bentsimid-25 atsol-2-yyliJ7metyylf7'-l-piperidinyyli7butyyli7-2,4- (1H, 3H) -kinatsoliinidionia, sp 187,3°C (489).
Esimerkki 82 2-amino-N-7?_/4-/7J-(2-furanyylimetyyli)-lH-bents-imidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7butyyli7bentsami-30 din (3,88 osaa), N,N-dietyylietaaniamiinin (2 osaa) ja tetrahydrofuraanin (90 osaa) seokseen lisättiin tipoittain ja sekoittaen 1,64 osaa trikloorimetyylikarbonokloridaattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön yli. Sitten lisättiin toinen annos yhdistettä B ja seosta sekoitet-35 tiin yön yli. Sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja sitten ammoniumhydroksidia.
114 83867
Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3 osaa (73 %) 3-/4-/4-//1-(2-furanyylimetyyli)-1H- 5 bentsimidatsol-2-yyli7metyyliy7-l-piperidinyyli7butyyli/r- 2,4 (lii, 3H)-kinatsoliinidionia, sp 135,5°C (490).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 3-/4-/3-//3- (2-furanyylimetyyli) -3H-imidatso/_3,5-b7pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli/butyyli7'-2,4 (1H, 311) -kinatso-1Q liinidioni, sp 146,6°C (491).
Esimerkki 83 4-//3-(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyri-din-2-yyli/metyyli/-l-piperidiinietaaniamiinin (5,1 osaa) ja tetrahydrofuraanin (270 osaa) seokseen lisättiin tipoit-15 tain ja sekoittaen etyyli-2-isotiosyanaattobentsoaatin (3,8 osaa) tetrahydrofuraaniliuos. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-kolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammonia-2Q kiila kyllästetyn metanolin seosta (97:3, tilavuusosia).
Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,4 osaa (18,6 %) 3-/2-/4-//3-(2-furanyylimetyyli-3H-imidatso/3,5-b7pyridin-2-yyli/metyyli/-25 l-piperidinyylö/etyyli/^,3-dihydro-2-tiokso-4 (1H)-kinatso-linonia, sp 192,0°C (492).
Esimerkki 84 N^-/2-/4-//l-/j4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimid-atsol-2-yyli/metyylf7-l-piperidinyyli/etyyli7-l/2-bentseeni-3Q diamiinin (6 osaa), 1,11-tiokarbonyylibis^lH-imidatsolin7 (2,7 osaa) ja tetrahydrofuraanin (90 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloori-35 metaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat i, 115 83867 fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, öljymäinen jäännös sekoitettiin asetonitriiliin. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,8 osaa (41,5 %) 5 fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7'-l- piperidinyyli7 etyyli^-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-tionia, sp 157,1°C (493).
Esimerkki 85 4 _ _ _ 6-kloori-N -/2-/4-/Zl~Z(4-fluorifenyyli)metyyli/- 1Q lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7“l-piperidinyyli7etyyli7~ 4,5-pyrimidiinidiamiinin (7,5 osaa) ja urean (3,6 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 220°C:ssa 20 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin vettä. Saostunut tuote suodatettiin ja kiteytettiin metanolista. Tuote suodatettiin ja ki-15 teytettiin uudelleen Ν,Ν-dimetyyliformamidin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 2,5 osaa (32 %) 6-kloori-9-/2-/4-/23--<£(4-fluorifenyyli)inetyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli^-metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-9H-purin-8-olia, sp 243,0°C (494) .
2Q Esimerkki 86 N^-/2-/4-/2?~7."l4-f luorif enyyli) met yyliJ7“lH''t,en ts-imidatsol-2-yyli7metyyli7"l~piperidinyyli7etyyli7-4,5-pyrimidiinidiamiinin (11,3 osaa), hiilidisulfidin (3,75 osaa) ja N,H-dimetyyliformamidin (117 osaa) seosta sekoitettiin 25 huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 3Q seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitrii-listä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5 osaa (40 %) 9-/2-73-/£L-/l4-fluorifenyyli)metyyli7~lH-bents-imidatsol-2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli7etyyll7-9H-purii-35 ni-8-tiolia, sp 163,7°C (495).
ί ί 116 83867
Esimerkki 87 3-/2-/4-//3- (2-furanyyliinetyyli) -3H-imidatso/4,5-15/-pyridin-2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2,3-dihyd-ro-6-metyyli-2-tioksotieno/2,3-d7pyrimidin-4(1H)-onin 5 (3 osaa), kaiiumhydroksidln (4,3 osaa), etanolin (56 osaa) ja veden (5,5 osaa) seokseen lisättiin tipoittain ja sekoittaen 45 osaa 3 %:sta vetyperoksidiliuosta. Seosta sekoitettiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen elu-10 enttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tila-vuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 osaa (58 %) 3-/2-/4-//3-(2-furanyylimetyyli)-3II-imidatsol/4,5-b7pyri-15 din-2-yyli7metyyli/-l-piperidinyyli7etyyliZ-ö-metyylitieno- /2,3-d7pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni-monohydraattia, sp 135,4°C (496) .
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 3-/2-/4-//1-/( 4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidätso1-20 2-yyli^metyyli/'-l-piperidinyyli7etyyli7-6-metyylitieno- /2, 3-d7pyrimidiini-2,4 (lii, 3H) dioni-dihydrokloridi .dihydraat-ti, sp. 232,8°C (497) .
Esimerkki 88 3-/2-/3-//l-/74-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimid-25 atsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2-metyyli/'-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-onin (2,5 osaa) ja metanolin (120 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 10 %:sen Pd/C-katalysaattorin (1 osa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, kataly-30 saattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3 osaa (87 %) 3-/2-/3-//1-/( 4-fluorifenyyli)metyyli7~lH_bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-6,7,8,9-tetrahydro-35 2-metyyli-4H-pyrido/I,2-a/pyrimidin-4-oni-etaanidikarboksy- l! 117 83867 i laattia (1:2), spl92,7°C (498).
Esimerkki 89 5-kloori-N-/2-/4-//l-/ (4-fluorifenyyli)metyyliy'-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-5 2-pyridiiniamiinin (2,4 osaa), kalsiumoksidin (1 osa) ja metanolin (120 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10 %:sen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännök-10 seen lisättiin vettä ja tuote uutettiin 4-metyyll-2-pentano-nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi asetonitrii-lin ja etanolin seoksessa. Suola suodatettiin ja kuivattiin kuivauspuhaltimella 110-120°C:ssa, jolloin saatiin 1,8 osaa 15 (50 %) W-/2-/3-(4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol- 2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyl^etyyli/-2-pyridiiniamiini-etaanidikarboksylaattia, sp 156,2°C (499).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/2-/4-//1-/1 4-f luorif enyyli) metyyli7-lH-bentsimidatsol-2Q 2-yyli/rnietyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-l-pipe- ridinyy1 ±Jetyyli/-3-pyridatsiiniamiini-trihydrokloridi. monohydraatti, sp 197,9°C (500), N~Z2"^"^Z1_^4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatso1-2- yy 1 i7metyy 1 i7~l-piper idinyy li/'etyyl 17-4-pyridiiniamiini, 25 sp 60,3°C (501), 9-/2-/4-//T-/!4-fluor if enyy li) metyyl i/-lH-bent simidatsol-2-yyli7metyylf7-l-piperidinyyli7etyyli7~9H-purin-8-oli, sp 213,6°C (502) , ^-/2-/3-//1-/1 4-f luorif enyy li )metyy li/-l H-bentsimidat soi -30 2-yyli7metyyl17-I-piperidinyy1^7etyyli7~4,5-pyrimidiini-diamiini (503).
Esimerkki 90 l-/?4~fluorifenyyli)metyyl17-2-//1-/2-^( 4-metoksifenyyli )etyyli7-4-piperidinyyli/metyyli7-lH-bentsimidatsolin 35 (7,7 osaa) ja 48 %:sen HBr-vesiliuoksen (150 osaa) seosta 118 83867 sekoitettiin yön yli 80°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Seosta käsiteltiin ammo-niumhydroksidilla ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 5 puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa (HPLC) käyttäen eluenttina heksaanin, trikloorimetaanin ja metanolin seosta (45:45:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jol-1Q loin saatiin 2,5 osaa (35 %) 4-/2-</Z'4-//l-£*(4-fluorifenyy- li)metyyli/-lH-bentsimidatsoi-2-yyli/metyyli/-1-piperidi-nyyli/etyyll/fenolia, sp 130,3°C (504).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 1- ,/(4-f luorif enyyli) metyyli7-2-//l-/2-(4-hydroksifenyyli)-15 etyyli/-4-piperidinyyli7metyyli/-lH-bentsimidatsol-6-oli.
monohydraatti, sp 169,4°C (505).
Esimerkki 91 4-//Ϊ-/14-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol- 2- yyli7metyyli7-N-(2-nitrofenyyli)-1-piperidiinietaaniamii-2Q nin (7 osaa), 4-%:sen tiofeenin metanoliliuoksen (1 osa) ja metanolin (200 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa 50°C:ssa 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 6 25 osaa (90 %) N^-/2-/l-//l-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH- bentsimidatsol-2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli7 etyyli/-1,2-bentseenidiamiinia (506).
Esimerkki 92 9-/2-/4-//1-//( 4-f luor if enyyl i )metyyli7-lH-bentsimid-30 atsol-2-yyli/metyyli7-l-piperidinyylij7etyyli7-9H-puriini- 8-tiolin (34,5 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (180 osaa) seokseen lisättiin annoksittain ja sekoittaen 3,2 osaa 50 %: sta natriumhydrididispersiota. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia. Sitten li-35 sättiin tipoittain 11,5 osaa jodimetaania. Lisäyksen päätyt- li 119 83867 tyä sekoitettiin tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, 5 jolloin saatiin 28,3 osaa (SO %) 9“/2-/3-/7I-/(4-fluori- fenyyli)metyyliy7-lH-bents-imidatsol-2-yyli7metyyli7-l-pipe-ridinyyli7etyyli7~8-(metyylitio)-9H-puriinia, sp 133,1°C (507).
Esimerkki 93 IQ £1-,,72-/4-/71-77(4-^ luorifenyylj- )metyyli7“lH-bentsimid- atsol-2-yyli/metyyiyr-l-piperidinyyl:i7etyyli7-2-pyridiini-amiinin (6,2 osaa), N,N-dietyylietaaniamiinin (2 osaa) ja tetrahydrofuraanin (90 osaa) jäähdytettyyn seokseen lisättiin hitaasti tipoittain ja sekoittaen bentsoyylikloridin 15 (1,9 osaa) liuos 45 osassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen pää tyttyä sekoittamista jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä. Liuosta käsiteltiin ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-2Q tiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,3 osaa (69 %) N-/2-(/4-77T-~/"i4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol- 2-yyli7metyyli7-l-piperidinyyli7etyylij7-N- (2-pyrimidinyyli) - bentsamidia, sp 108,1°C (508).
25 Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: ϊλ-(2-f\-/~/\- (2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli]7-metyyliZ-l-piperidinyyli/etyyli^-N-(2-pyrimidinyyli)-2-furaanikarboksamidi-etaanidikarboksylaatti(1:2), sp.
147,7°C (509) .
3Q Esimerkki 94 N-T2-/"4-/^l-/l7'(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimid-atsol-2-yyli7metyyl j^-l-piperidiny yli/e tyyli/'-2-pyrimidiini-amiinin (6,6 osaa) etikkahappoanyydridin (20 osaa) ja veden (60 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjääh-35 dyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Seokseen lisät- 120 83867 tiin vettä ja sitten ammoniumhydroksidia. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika-geelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja 5 ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuus-osia) . Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi 2-propa-nonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,7 osaa (27 %) N-£2-luorifenyyli)metyyli7-lH-1Q bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7~l-piperidinyyli7etyyli7-N- (2-pyrimidinyyli)asetamidi-etaanidikarboksylaattia(1:2), sp 173,7°C (510).
Esimerkki 95 (2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-15 2-yyli/metyyli7-l-piperidinyyli7etyyli7-2-(metyyliamino)- bentsamidin (2,9 osaa), etikkahappoanhydridin (10 osaa) ja veden (20 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 100°C: ssa 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, siihen lisättiin vettä ja se tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla. Tuo-2Q te uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla 2 kertaa silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja 25 eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi etanolissa, jolloin saatiin 0,2 osaa (4,3 %) 2-(asetyylimetyyliamino)-N-/2-/T-/71-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyylf7-l-piperidinyyli7etyyli7-gentsamidi-etaanidikarboksylaattia(2:5), sp 146,8°C (511).
30 Esimerkki 96 4-/^5--/^( 4-f luorif enyyli) metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7~N-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinietaaniamii-nin (13,4 osaa), poly(oksimetyleenin (4 osaa), 4 %:sen tio-feenin metanoli1iuoksen (1 osa) ja metanolin (120 osaa) seos 35 hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 5 %:sen li 121 83867
Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 4-metyyli-2-pentanoniin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdu-5 tettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,02 osaa (68,3 %) 4-/2?-/*(4-fiuorifenyyii)metyyiiy-lH-bentsimidatsol-2-yyli7metyyli7-N-metyyli-N-(fenyyli-metyyli)-l-piperidiinietaaniamiini-etaanidikarboksylaat-IO tia(l:2), sp 172,6°C (512).
4-7^ΐ-/~( 4-f luorif enyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli/metyyli7'-N-metyyli-N- (fenyylimetyyli) -1-piperidiini-etaaniaxniinin (1Q osaa) ja metanolin (120 osaa) seos hydrat-tiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10 %:sen Pd/C-15 katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 7 osaa (87,8 %) 4-££l-£(4-fluori-2Q fenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli/metyyli)-N-metyy-li-l-piperidiinietaaniamiini-etaanidikarboksylaattia(1:2), sp 205,8°C (haj.) (513).
2-klooripyrimidiinin (1,8 osaa), 4-£/\-/J,4-tluorife-nyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli/metyyli7-N-metyyli-25 1-piperidiinietaaniamiinin (6 osaa), natriumvetykarbonaa-tin (1,7 osaa) ja etanolin (120 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Seokseen lisättiin vettä. Tuote suodatettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja 3Q haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanin ja 1,1'-oksibisetaanin seoksesta (50:50, tilavuusosia). Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,5 osaa (76,5 %) N-^2-/4-/7T-“7^4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bents- imidatsol-2-yyli7'metyyli7_l-piperidinyylb7etyyli7'-N-metyyli- 35 2-pyrimidiiniamiinia, sp 135,4°C (514).
122 83867
Esimerkki 97 2-//1 -f2-(4-metoksifenyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7_ metyyli7-Hl-bents-imidatsolin (3,5 osaa) ja N,N-dimetyyli-asetamidin (18 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen huoneen 5 lämpötilassa annoksittain 0,5 osaa 59,4 %:sta natriumhydri-didispersiota (0,5 osaa). 35 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa ja 10 minuutin sekoittamisen jälkeen 60°C:ssa lisättiin tipoittain 60°C:ssa 1-(kloorimetyyli)-2-fluoribentseenin (1,7 osaa) liuos 9 osassa N,N-dimetyyli-1Q asetamidia. Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia, reaktio- seos jäähdytettiin ja kaadettiin 150 osaa vettä. Tuote uutettiin 2 kertaa 4-metyyli-2-pentanonilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,21-oksibisetaanin ja 2-propaanin 15 seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,0 osaa (65,5 %) l-/(2-fluorifenyyli)metyyli7~2-/7'l-/2~(4-metoksifenyyli)etyyli/-^-piperidinyyli7metyyli/-lH-bents-imidatsolia, sp 109,3°C (515).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 2-//1-/2- (4-metoksifenyyli) etyyli7-4-piperidinyyli/metyyli/- 1-(2-fenyylietyyli)-lH-bentsimidatsoli-dihydrokloridi.mono-hydraatti, sp 176,0°C (516), 1- (difenyylimetyyli) -2-//L-/2- (4-metoksifenyyli) etyyli/-4-piperidinyyli/metyyliy-lH-bentsimidatsoli-etaanidikarbok-25 sylaatti(2:5), sp 174,0°C (517), 1-/72,5-dimetyylifenyyli)metyylf7-2-//l-/2-(4-metoksifenyyli) etyyli7-4-piperidinvyli7metyyli7-lH-bentsimidatsoli, sp. 118,3°C (518), 1-/(2,6-dikloorifenyyli)metyyli7-2-/7l-/2-(4-metoksifenyyli)-3Q etyyli7-4-piperidinyyli7metyyli7-lH-bentsimidatsoli, sp 152,4°C (519), l-/(3-kloorifenyyli)metyyli7-2-//l-/2- (4-metoksifenyyli) -etyyli7-4-piperidinyyli7metyyl i7-lH-bentsimidatsoli-dihydro-kloridi, sp 173,3°C (520), 35 2-//1-/7-(4-metoksifenyyli)etyylj/-4-piperidinyyli7metyyli7- 1- (1-naftalenyylimetyyli) -lll-bentsimidatsoli-etaanidikarb- I: 123 83867 oksylaatti(2L5), sp 186,8°C (521), l-sykloheksyyli-2-/‘/l-/{5- (4-metoksifenyyli)etyyli7-4-piperidinyyli/metyyl^-lH-bentsimidatsoli-dihydrokloridi. monohydraatti, sp 189,6°C (522), 5 2-/2T”/2- (4-metoksifenyyli) etyyli7-4-piperidinyyli7metyyli7"- 1- (3-tienyylimetyyli)-IH-bentsimidatsoli-etaanidikarboksy-laatti(1:2), sp 185,5°C (523), 2- ΖΖϊ -/2-(4-metoksifenyyli)etyyli/-4-piperidinyyli/metyyl:L7- 1- (2-pyratsinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-(E)-2-buteeni- 1Q dikarboksylaatti(1:1), sp 180,9°C (524), 2- /C/X-/2- (4-metoksifenyyli) etyyli7-4-piperidinyyli/metyyliy- 1- ^’(5-metyyli-2-tienyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsoli-etaani-dikarboksylaatti(1:2), sp 194,9°C (515) ja 2- £/\-//2- (4-metoksifenyyli) etyyli/-4-piperidinyyli7metyyli7- 15 l-/“( 3-metyyli-2-t ienyyli) metyyli/-lH-bentsimidat sol i-etaa- nidikarboksylaatti(1:2) monohydraatti, sp 166,2°C (526). Esimerkki 98
Noudattamalla esimerkissä 18 kuvattua menetelmää valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 20 124 83867 CH2-R1~a 5 Oc"2-C>c"2lY^i R1-a A1=A2-A3=A4 no .
IQ 527 4-F-CH - CH=CH-CH=C(OCH_) 6 4 3
528 4-F-CH- C(OCH,)=CH-CH=CH
6 4 3
529 4-F-CH - CH=C(OCH )-C(OCH )=CH
6 4 3 3
530 4-F-CH- CH=C(OCH,)-CCl=CH
6 4 3
531 4-F-CH- CH=CCl-C(OCH,)=CH
6 4 3
15 532 2-furanyyli CH=CH-C(OCH3)=CH
533 2-furanyyli CH=C(OCH^)-CH=CH
534 2-pyridinyyli CH=CH-C(OCH3)=CH
535 2-pyridinyyli CH=C(OCH3)-CH=CH
536 4-F-C H - N=C(OCH,)-CH=CH
6 4 3
20 53 7 2-furan yyli N=C(OCH3)-CH=CH
538 2-pyridinyyli N=C{OCH3)-CH=CH
25 Esimerkki 99
Noudattamalla esimerkissä 26 kuvattua menetelmää valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 125 83 867 cH2-R1-a 5 HC^YNV^3
N-V A A
R1_a A1=A2-A3=A4 no .
IQ 539 4-F-C,H - CH=CH-CH=C(OCH ) 6 4 3
540 4-F-C,H - C(OCH_)=CH-CH=CH
6 4 3
541 4-F-C,H - CH=C(OCH )-C(OCH )=CH
6 4 3 3
542 4-F-C,H - CH=C(OCH )-CCl=CH
6 4 3
543 4-F-C,H - CH=CC1-C(OCH )=CH
6 4 3
15 544 2-furanyyli CH=CH-C(OCH3)=CH
545 2-furanyyli CH=C(OCH3)-CH=CH
546 2-pyridinyyli CH=CH-C(OCH3)=CH
547 2-pyridinyyli CH=C(OCH3)-CH=CH
548 4-F-C,H - N=C(OCH )-CH=CH
6 4 3
20 549 2-furanyyli N=C(OCH3)-CH=CH
550 2-pyridinyyli N=C(OCH3)-CH=CH
25 Esimerkki 100
Noudattamalla esimerkissä 34 kuvattua menetelmää valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 30 126 83867 CH -K1"* Y I, 5 N- N° R1-a A1=A2-A3=A4 551 4-F-C.H .- CH=CH-CH=C(OH) 6 4
10 552 4-F-C H - C(OH)=CH-CH=CH
6 4
553 4-F-C H- CH=C(OH)-C{OH)=CH
6 4
554 4-F-C H - CH=C(OH)-CCl=CH
6 4
555 4-F-C H - CH=CC1-C(OH)=CH
6 4
15 556 2-furanyyli CH=CH-C(OH)=CH
557 2-furanyyli CH=C(OH)-CH=CH
558 2-pyridinyyli CH=CH-C(OH)=CH
559 2-pyridinyyli CH=C (OH)-CH=CH
560 4-F-C.H - N=C(OH)-CH=CH
6 4
20 561 2-furanvyli N=C(OH)-CH=CH
562 2-pyridinyyli N=C(OH )-CH=CH
Esimerkki 101
Noudattamalla esimerkissä 46 kuvattua menetelmää 25 valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: l! 127 83867 CH -R1_a I 1 /“Λ T u
5 N-k VA
^ΓΟ Ar R1_a ftl=A2-A3=A4 , „ 563 4-CH O-C.H^ 4-F-C„H - CH=CH-CH=C(OH) 10 3 6 4 6 4
564 4-Cfl O-C H . 4-F-C,H - CH=CH-C(OH) =CH
3 6 4 6 4
565 4-CH O-C.H, 4-F-C H - C(OH)=CH-CH=CH
3 6 4 6 4
566 4—CH O-C.H. 4-F-C H- CH=C(OH)-C(OH)=CH
3 6 4 6 4
567 4-CH O-C H. 4-F-C H - CH=CC1-C(OH)=CH
3 6 4 6 4
, _ \ 568 4-CH O-C.H. 4-F-C^H- CH=C(OH)-CCl=CH
15 3 6 4 6 4
569 3,4-(CH.O) -C_H - 4-F-C H- CH=CH-C(OH)=CH
3 2 6 3 6 4
: 570 3*4—(CH_0) -C-H - 4-F-C H - CH-C(OH)-CH=CH
3 2 6 3 6 4
571 3-CHO-C H - 4-F-C H- CH=CH-C(OH)=CH
3 6 4 6 4
572 3—CH O-C.H - 4-F-C,H - CH=C(OH )-CH=CH
3 6 4 6 4
573 4-CH O-C H - 2-furanVVli CH=CH-C(OH)=CH
20 3 6 4
574 4-CH O-C.H .- 2-furan-yyli CH=C(OH)-CH=CH
3 6 4 25 128 83867
575 4-CH^O-C^H^- 2-pyridiniY1:i- CH=CH-C(OH)=CH
576 4-CH^O-CgH^- 2-pyridinyyli CH=C(OH)-CH=CH
5 577 4-CH O-C H - 4-F-C,H- N=CH-CH=CH
3 6 4 6 4
578 4-CH O-C H- 2-pyridinyyli N=CH-CH=CH
579 4-CH^O-CgH^- 2-furanyyli N=CH-CH=CH
580 4-CH O-C H - 4-F-C,H- N=C(OH)-CH=CH
3 6 4 6 4
581 4-CH O-C H - 2-pyridinyy] i N=C(OH)-CH=CH
3 b 4
10 582 4-CH O-C H - 2-furanyvli N=C(OH)-CH=CH
3 6 4
583 2-CH O-C H - 4-F-C H - CH=CH-C(OH)=CH
3 6 4 6 4
584 2-CH O-C H - 4-F-CH - CH=C( OH )-CH=CH
3 6 4 6 4 585 4-CH O-C,H. 4-F-C,H - CH=CH-CH=C(OCH,) 3 6 4 6 4 3
586 4-CH,O-C H 4-F-C,H - CH=CH-C(OCH,)=CH
3 6 4 6 4 3
15 587 4-CH O-C H 4-F-C,H - C(OCH,)=CH-CH=CH
3 6 4 6 4 3
588 4-CH,O-C,H. 4-F-C,H - CH=C(OCH,)-C(OCH,)=CH
3 6 4 6 4 3 3
589 4-CH O-C H. 4-F-C,H - CH=CCl-C(OCH,)=CH
3 6 4 6 4 3
590 4-CH,O-C,H. 4-F-C,H - CH=C(OCH,)-CC1=CH
3 6 4 6 4 3
591 3,4-(CH O) -C H - 4-F-C H - CH=CH-C(OCH,)=CH
3 2 6 3 6 4 3
20 592 3,4-(CH,0) -C,H - 4-F-C,H - CH=C(OCH,)-CH=CH
3 2 6 3 6 4 3
593 3-CH.O-C^H-- 4-F-C*H,- CH=CH-C(OCH ^)=CH
3 6 4 6 4 3
594 3-CH-jO-C-H-- 4-F-C-H.- CH=C (OCH.) -CH=CH
3 6 4 6 4 3
595 4-CH-O-C*Ηλ- 2-furanYyli CH=CH-C(OCH-)=CH
. , 3 6 4 3
596 4-CH,O-C,H.- 2-furanyyli CH=C(OCH,)-CH=CH
3 6 4 J
25 597 4-CH,O-C,H,- 2-pyridinyyli CH=CH-C(OCH,)=CH
3 6 4 3
598 4-CH,O-C,H„- 2-pyridiny yli CH=C(OCH,)-CH=CH
3 6 4 3
599 4-CH,O-C,H,- 4-F-C,H.- N=C(OCH,)-CH=CH
3 6 4 6 4 3
600 4-CH,O-C,H„- 2-pyridinyVli N=C(OCH,)-CH=CH
3 6 4 3
601 4-CH,O-C,H.- 2-furanyyli N=C(OCH,)-CH=CH
3 6 4 3
30 602 2-CH,O-C,H - 4-F-C,H - CH=CH-C(OCH,)=CH
3 6 4 6 4 3
603 2-CH,O-C,H.- 4-F-C,H.- CH=C(OCH,)-CH=CH
3 6 4 6 4 3
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat 35 yhdisteet: li 129 83867 =h2^Q>'f "T*S!
5 N X
Ur ο L’ n a1=a2-a3=a4 s
X
10 604 HN N- 2 CH=C(OH)-CH=CH
8
S
X
605 HN N- 2 CH=CH-C(OH)=CH
” ! Ö
! I S
1 ! Xv
i 606 1 HN N- 2 CH=C (OH) -C (OH) =CH
i 20 j \— /
i I
! s
X
607 HN N- 3 CH=C(OH)-CH=CH
> Ö - 25 s
X
608 HN N- 3 CH=CH-C(OH)=CH
Ö
S
30 609 HN N- 3 CH=C(OH)-C(OH)=CH
Ö 0
X
610 HN N- 3 CH=C(OH)-CH=CH
I ö [ J
130 83867 o
X
611 HN N- 3 CH=CH-C(OH)=CH
Ö 0
X
612 HN N- 3 CH=C(OH)-C(OH)=CH
ö 613 2-tienyyli 2 ch=c(oh)-ch=ch 614 2-tienyyli 2 ch=ch-C(oh)=ch 615 2-tienyyli 2 ch=c(oh)-c(oh)=ch h
15 616 2 CH=C(OH)-CH=CH
X
o
H
617 ^ N O 2 CH=CH-C (OH) =CH
sy r' ~Ϋ 20 I ! 1 6
H
618 N^O 2 CH=C (OH) -C (OH) =CH
X i ; as
- - O
30 Esimerkki 102
Noudattamalla esimerkissä 90 kuvattua menetelmää vai mi .qt.ptt.i in mvös seuraavat yhdisteet:
II
131 83867 CH -R1_a /“λ _/N^A^2 5 Ar-Cil2-CH2-M^—CH2”(| I f N-\ . A3
Uro Ar R1-a a1=a2_a3_a4
10 I
619 4-HO-C-H 4-F-C,H - CH=CH-CH=C(OH) 6 4 6 4
620 4-HO-C H 4-F-C H - CH=CH-C(OH)=CH
6 4 6 4
621 4-HO-C,H . 4-F-C,H- C{OH)=CH-CH=CH
b 4 6 4
622 4-HO-C-H 4-F-C.H- CH=C(OH )-C(OH)=CH
6 4 6 4
623 4-HO-C H 4-F-C H- CH=CCl-C(OH)=CH
6 4 6 4
624 4-HO-C H 4-F-C.H - CH=C(OH)-CC1=CH
6 4 6 4
625 3,4-( HO) -C H - 4-F-C H- CH=CH-C(OH)=CH
2 6 3 6 4
626 3,4-( HO) -C H - 4-F-C,H - CH=C( OH )-CH=CH
2 6 3 6 4
627 3-HO-C H - 4-F-C H- CH=CH-C(OH)=CH
6 4 6 4
628 3-HO-C.H - 4-F-C,H - CH=C(OH )-CH=CH
20 6 4 b 4
629 4-HO-CgH4- 2-furanyyli CH=CH-C(OH)=CH
630 4-HO-CgH^- 2-furanyyli CH=C(OH)-CH=CH
631 4-HO-CgH^- 2-pyridinvyli CH=CH-C(OH)=CH
632 4-HO-C6H4- 2-pyridinyyli CH=C(OH)-CH=CH
633 4-HO-C6H4- 4-F-C6H4- N=CH-CH=CH
634 4-HO-CgH4- 2-pyridinyyli N=CH-CH=CH
635 4-HO-CgH4- 2-furanyyli N=CH-CH=CH
636 4-HO-CgH4- 4-F-CgH^ N=C(OH )-CH=CH
637 4-HO-C6H4- 2-pyridinyyli N=C(OH)-CH=CH
638 4-HO-C,H .- 2-furanyyli N=C(OH)-CH=CH
30 0 4
639 2-HO-C6H4- 4-F-C6H4- CH=CH-C(OH)=CH
640 2-HO-CgH4- 4-F-C6H4- CH=C(OH)-CH=CH
35 is2 83867
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset antjhistamiiniominaisuudet osoitetaan seuraavalla koemenetelmällä.
Rottien suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta 5 kuolemalta
Yhdiste 43/80, joka on 4-metoksi-N-metyylibentseeni-etaaniamiinin ja formaldehydin kondensaatiossa saatu oligo-meeriseos, on vahvasti histamiinia vapauttava aine (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Koeyhdisteiden antihistamii-10 ni-aktiivisuuden kvantitatiiviseen määrittämiseen näyttää yksinkertainen menetelmä olevan koeyhdisteen suojavaikutuksen toteaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamaa kuolemaan johtavaa verenkiertokollapsia vastaan. Kokeessa käytettiin urospuolisia sukusiittoisia Wistar-kannan rottia, jotka painoi-15 vat 240-260 g. Yön yli paastonneet rotat siirrettiin ilmastoituun laboratorioon (lämpötila 21 + 1°C, suhteellinen kosteus 65+5 %). Rotille annettiin ihonalaisena ruiskeena tai oraalisesti koeyhdistettä tai liuotinta (0,9 %:nen NaCl-liuos). Tunnin kuluttua käsittelystä rotat saivat suo-20 nensisäisenä injektiona yhdistettä 48/80 vastaliuotettuna veteen annoksen 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kehonpaino). Kont-rollikokeissa, joissa 250 liuotinkäsiteltyä eläintä sai standardiannoksen yhdistettä 48/80, vain 2,8 % eläimistä eli yli 4 tuntia. Hengissä pysymistä yli 4 tuntia pidetään 25 siten turvallisena kriteerinä lääkkeen suojavaikutuksen määrityksessä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ED^Q-arvot on esitetty taulukkojen 1-4 ensimmäisessä sarakkeessa. Nämä EDj-q-arvot ilmoittavat koeyhdisteen annoksen (mg/kehonpaino-kg), 30 joka suojaa 50 %:a kokeessa käytetyistä eläimistä yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolemalta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat myös vaikut- 133 83867 tavia serotoniiniantagonisteja. Yhdisteiden serotoniini-antagonistinen vaikutus on selvästi osoitettu seuraa-vien, keksinnön mukaisten yhdisteiden serotoniinianta-gonistiaktiivisuuden määrittämiseksi suoritettujen kokei-5 den tuloksilla.
Antagonistinen aktiivisuus serotoniinin aiheuttamissa mahalaukun vaurioissa A. Yhdisteen 48/80 aiheuttamat vauriot
Yhdiste 48/80 (4-metoksi-N-metyylibentseenietaani-10 amiinin ja formaldehydin kondensaatiossa saatu oligomeeri) vaikuttaa voimakkaasti vasoaktiivisten amiinien, kuten histamiinin ja serotoniinin vapautumiseen andogeenisista varastoista. Rotilla, jotka ovat saaneet ruiskeena yhdistettä 48/80, esiintyy jatkuvia verivirran muutoksia eri 15 verisuoniston osissa: 5 minuutin kuluessa injektiosta havaitaan selvää syanoosia korvissa ja raajoissa; rotat kuolevat kokkiin 30 minuutin kuluessa, luokki ja sitä seuraava kuolema voidaan välttää, jos rottia käsitellään etukäteen klassisella Hl antagonistilla.
2Q Mahanesteen erittymistä edistävä vaikutus ei kuiten kaan vaimene, joten yhdisteellä 48/80 käsitellyillä rotilla, jotka on suojattu sokilta Hl antoginistilla, saattaa esiintyä kaikki maharauhasten huomattavaa aktiivisuutta osoittavat oireet: ruumiinavauksessa havaitaan paljain silmin ma-25 halaukun laajentuma, abnormi sisältö ja limakalvossa kaikkialla karheita kirkkaanpunaisia läikkiä, jotka vastaavat hajonneiden rauhasten alueita. Runnetaan joukko serotoniiniantagoniste ja, esimerkiksi metysergidi, syprohepta-diini, sinanseriini, mianseriini, pipamperoni, spiperoni, 3Q pitsotifeeni ja metergoliini, jotka estävät täydellisesti korvien ja raajojen syanoosin sekä myös mahalaukun rauhas-alueen vauriot ja mahalaukun abnormin laajenemisen.
B. Menetelmä:
Urospuolisia sukusiittoisia Wistar-kannan rottia 35 (220-250 g) pidettiin ilman ravintoa yön yli, vettä rotat saivat vapaasti. Koeyhdisteitä annettiin oraalisesti liuok- 134 8 3 8 6 7 sena tai suspensiona vesipitoisessa väliaineessa. Kontrolli-rotat ja sokeakoerotat saivat koeyhdistettä. Tuntia myöhemmin kaikille rotille annettiin ihonalaisena ruiskeena 5-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyylimetyyli^-l-metyyli-5 lH-bentsimidatsoli-2-metanolia annos 2,5 mg/kg. 2 tunnin kuluttua koeyhdisteen oraalisesta tai ihonalaisesta annosta kaikkiin rottiin paitsi sokeakoerottiin injektoitiin suonensisäisesti yhdistettä 48/80 (vastaliuotettu veteen konsent-raatioksi 0,25 mg/ml) annos 1 mg/kg. 4 tuntia yhdisteen 10. 48/80 suonensisäisen injektion jälkeen rotat tapettiin ja niiden mahalaukut poistettiin. Mahalaukkujen laajeneminen ja sisältö (verta, nestettä, ruokaa) tutkittiin ja mahalaukut huuhdottiin perusteellisesti. Makroskooppiset vauriot arvioitiin pisteillä 0 - +++, jolloin 0 tarkoittaa, ettei 15 näkyviä vaurioita ole ja +++ tarkoittaa, että yli puolet rauhasalueesta on punertavien, karheiden läikkien peittämä.
Taulukkojen 1-4 toisessa sarakkeessa on useiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annokset (mg/kehonpaino-kg), joilla mahalaukun laajenemista ja mahalaukun rauhasalueen 20 vaurioita ei havaita lainkaan 50 %:lla koerotista (ED^Q-arvo).
Taulukkoon 1 koottujen yhdisteiden tarkoituksena ei ole keksinnön rajoittaminen niihin, vaan ne on esitetty ainoastaan esimerkkeinä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmakologisesta aktiivisuudesta.
25
II
135 83867
Yhdisteen 48/80 Mahavaurio- Yhd. Yhdisteen 43/80 Mahavaurio- kuolettavalta vai- koe ED^q nro kuolettavalta koe kutukselta suoj aava Λ vaikutukselta ,, annos ED „ ng/kg mAg suojaava an-
Hro_____nos m50 (rotta) 8 0,04 - 103 0.005 0,16 23 0,08 - 104 0,08 25 0,16 - 105 0,01 34 0|04 0,63 107 0,04 0,08 40 0,08 - 110 0j 02 42 0,02 - 112 0,08 45 0,04 - 113 0,08 47 0,08 0,63 115 0,16 48 0,16 - 116 0,16 50 0,04 - 117 0,01 59 0,02 - 113 0,04 0,63 64 0,04 - 123 0,01 66 0,02 - 124 0,04 0,31 81 0,08 - 126 0,04 0,63 82 0,005 0,63 127 0.08 0,63 83 0,01 - 128 0,16 0,63 85 0,0.1 - 129 0,16 86 0,01 - 130 0,16 89 0,04 - 131 0,02 0,16 90 0,01 0,31 133 0,02 0,16 83 0,04 - 134 0,04 94 0,08 0,63 139 0,08 96 0,04 - 140 0,04 98 0,04 - 142 0,02 99 0,04 0,31 143 0.04 0,63 100 0,16 - 144 0,04 101 0,02 0,31 ------------------------------------- 102 0,02 0,31 136 83867 145 °/·02 0116 - 202 0,08 147 °>08 - 203 0,04 149 0,04 - 204 0,08 151 0102 0,16 205 0.08 I82 °T04 ~ 207 0,08 0,08 154 0^08 - 208 0,04 0,08 158 °f04 - 209 0.08 0,63 161 °j04 - 214 0,08 0,04 162 0,08 0,31 215 0,08 163 0,02 - 216 0,04 164 °t02 °r°2 218 0,04 0,04 165 0,02 - 219 0,08 0,63 166 0,04 - 221 0,04 167 0,01 - 224 0,04 0,08 ; 168 0,04 0,63 226 0,08 0,04 j1 169 0j02 - 228 0,04 0,01 170 0r08 - 229 0,04 0,63 171 0 7 08 - 232 0,08 173 0,01 - 234 0,02 - i 174 0701 - 236 0,08 0,63 f 175 °r02 " 238 0,08 0,63 ί 176 0,04 - 243 0,04 - lj
7 I
177 0,04 0,31 244 0,16 0,31 -j 178 0,02 - 245 0,02 180 0,01 0,31 248 0,04 - | 181 °t04 “ · 255 0,16 - ' 182 0,04 0,63 256 0,08 183 0,01 - 257 0,02 184 0,02 0,63 258 0,08 186 0,04 0,31 259 0.08 187 0,04 0,31 260 0,01 0,63 189 0,02 0?63 261 0,08 198 0,04 0,08 262 0,04 0,16 ll 137 83867 263 0,04 0,04 352 0,01 264 0,04 0.63 355 0.08 f ' f 265 0,02 - 356 0,02 0.08 266 0,04 - 357 0,02 0,63 268 0,16 - 361 0,02 270 0,08 - 362 0,08 0,63 272 0,08 0,63 363 0,04 273 0,01 0,31 364 0,04 274 0,16 - 365 0,08 276 0,04 0,31 366 0,31 283 0,04 0,63 367 0,16 0.16 290 0,08 - 368 0,01 293 0,08 - 369 0,04 297 0,08 - 370 0,02 328 0,16 - 371 0,16 0,63 329 0,31 - 372 0,04 0,16 330 0,08 0,16 373 0,08 331 0,04 0,02 . 374 0,02 0,02 332 0,08 0,08 376 0,02 0,63 ' ' (/ 333 0,04 - 377 0,16 334 0,005 0,31 378 0,04 335 0,02 0,16 379 0,08 0,31 336 0,01 0,08 380 1 0,31 0,63 338 0,02 - 381 0,08 0,16 339 0,01 - 382 0,08 0,63 340 0,08 - 383 0,04 0,16 342 0,02 0,16 384 0,08 0.63 344 0,02 - 385 0,01 0.08 345 0,08 - 388 0,16 347 0,08 0,63 390 0,04 348 0,04 0,04 391 0,02 0.02 349 0,08 - 392 0,02 0,63 351 0,02 0,08 393 0,08 138 83867 394 0 702 - 466 0,02 397 °·,04 0,04 467 0,04 0.08 399 0 j 02 0,04 468 0.02 0,63 402 0,04 - 470 0,04 416 0,04 0,04 472 0,04 417 0,04 - 473 0,02 418 0,02 0,04 477 0.02 0.63 422 0,04 0,04 478 0,02 0,04 427 0,16 - 479 0;04 42a 0,04 0.01 480 0.02 ' t 429 0,02 - 489 0,08 0,63 430 0,01 0,005 490 0,31 431 0,04 0,005 491 0.16 432 0,04 0,31 493 0,08 0,04 433 0.01 0,16 495 0,04 0,16 434 0,0025 - 498 0.08 0.16 t t 436 0,01 0,63 499 0,04 0,01 438 0f08 0,16 500 0,01 439 0,16 0,31 501 0,04 440 0,02 - 502 0.08 0,16 441 0,08 0,16 504 0,08 0,63 443 0,02 0,16 505 0,04 0,04 444 0,16 - 507 0,16 445 0,16 - 508 0,08 0,16 448 0,08 0,16 509 0,02 452 Oj.16 · - 510 0,02 0,16 453 0f 04 0,02 511 0,16 455 0,04 0,63 512 0,08 456 0,01 0,63 513 0,08 459 0.02 - 514 0,02 0,63 460 0,08 0,63 515 0,16 461 0,08 0,08 516 0,16 463 0,08 - 523 0,04 0,31 -------------------------------524 0,16 li 139 83867 Läheisintä tekniikan tasoa edustavien, FI-patentti-julkaisusta 64801 tunnettujen yhdisteiden ja niille analogisten, keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antihistamiiniominaisuuksia osoittavat koetulokset on esi-5 tetty seuraavassa taulukossa, jossa tunnetuille yhdisteille saadut arvot ovat vasemmalla, keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille saadut arvot ovat oikealla. Koemenetelmä oli edellä sivulla 125 kuvattu (rottien suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolemalta). Tuloksista 10 ilmenee selvästi keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden edullisuus tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.
CH^> ‘CH 2 ' 3ΌΧ-ί N T " il N-
X = NH X = CH
20 2 ED,.g = 1;25 mg/kg ED50 = mg/kg 25 o “2-0·' Λ / \ L/C7 HN N- (CH ) .-N Vx—rf ΙΊ
K
30 X = NH X = CH2 EDso = 1;25 mg/kg ED5Q - 0,08 mg/kg 35 140 8 3 8 6 7 r,o 5 li<c"2,2'0‘x_(Y) x = NH X = CH.
2 10 ED50 = °763 mg/k9 ED50 = 0,04 mg/kg
CH
15 S „ 1 2\=/ N N-(CH2) -N \-X—rT ν^ί
$ ^1-JJ
20 X = NH X = CH2 \-:*· ed50 = 2;5 mg/kg ED5Q = 0,16 mg/kg ::: 25
CH2~\ F
CB3°-<Q"(CH2 > N T "Ί
30 N
X = NH X = CH2 ED^g = 0,16 mg/kg ED50 = °J0Q mg/kg / 35 ii 141 83867 Käyttökelpoisten antihistamiini- ja serotoniini-antagonististen ominaisuukseensa vuoksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat erittäin käyttökelpoisia käsiteltäessä allergisia sairauksia, kuten 5 esimerkiksi allergista nuhaa, allergista sidekalvontulehdusta, kroonista nokkosihottumaa, allergista astmaa ja muita senkaltaisia tauteja.
Antihistamiinisen ja serotoniiniantagonistisen aktiivisuutensa vuoksi keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan 10 formuloida erilaisiksi lääkekäyttöön tarkoitetuiksi farmaseuttisiksi lääkemuodoiksi. Keksinnön mukaisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tehokas määrä kyseeseen tulevaa yhdistettä aktiivisena aineena, joko emäksen tai happoadditiosuolan muodossa sekoitetaan tasaiseksi 15 seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka voi olla muodoltaan mitä erilaisin riippuen lääkean-toon tarkoitetun valmisteen muodosta.

Claims (33)

142 83867 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 j! f Y_y \ T b
10 N tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai mahdollisen stereokemiallisen isomeerin valmistamiseksi, jossa kaavassa A1=A2-A3=A4 on kaksiarvoinen ryhmä, jonka 15 kaava on -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3),
20 -CH=CH-N=CH- (a-4), tai -CH=CH-CH=N- (a-5), joissa ryhmissä (a-1) - (a-5) yksi tai kaksi vetyatomia voi toisistaan riippumatta olla korvattu halogeenilla, tai 25 C^-C^-alkyyli-, C^-C^-alkyylioksi- tai hydroksiryhmällä; R1 on vety, C1-C4-alkyyli, sykloalkyyli, fenyyli tai C1-C4-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä fenyyli-, naf-tyyli-, furaani-, pyridiini-, pyratsiini-, tiofeeni- tai tiatsolyyliryhmällä, jolloin fenyyliryhmä voi olla substi-30 tuoitu yhdellä tai kahdella C1-C4-alkyyli- tai C1-C4-alkok- siryhmällä tai yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla ja tiofeeni- ja furaanirengas on mahdollisesti substituoitu Cj-C^-alkyyliryhmällä, tai R1 on C1-C4-alkyyli, joka on substituoitu kahdella fenyyliryhmällä; R2 on vety tai 35 C1-C4-alkyyli; B on CH2, 0, S, SO tai S02; L on ryhmä, jolla li 143 83867 on kaava L1-CrH2r-T-C.H2e- ( b-1) tai / \ M-N )— 5 \ / (b-2) joissa kaavoissa M on vety, 2-pyrimidinyyli tai 1-metyyli-4-nitro-lH-imidatsol-5-yyli; kaksiarvoisen ryhmän -CsH2s-yksi vetyatomi voi olla korvattu halogeenilla tainaftyyli-10 oksiryhmällä tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu fenyy-liryhmillä, jotka mahdollisesti ovat substituoidut halogeenilla; r ja s ovat toisistaan riippumatta 0 tai kokonaislukuja 1-6; T on -Y- tai X
15 -Z-C-Y, jolloin Y on 0, S, NR3 tai suora sidos, X on O, S tai NR4, Z on 0, NR5 tai suora sidos ja R3 on vety, C^-C^-alkyyli tai 2-pyrimidinyyli, R4 on vety ja R5 on vety tai C1-C4-alkyyli; L1 on vety, halogeeni, hydroksi, alempi al-kyylitio, syaani, isotiosyanaatto, Ar1, Het, Ara-karbonyy-20 li, fenyylisulfonyyli, tosyyli tai sykloalkyyli, jolloin Ar1 on fenyylirengas, joka voi olla substituoitu enintään kahdella substituentilla ryhmästä amino, C^-C^-alkyyli-amino, nitro, C^-C^-alkyylioksi, Cj-C^-alkyylikarbonyyli, hydroksi, halogeeni ja asetyylimetyyliamino, Het on mono-25 tai bisyklinen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön heterosyk-linen rengas, joka sisältää yhdestä neljään heteroatomia, joina voi olla 0, S, ja/tai N, mutta joka samanaikaisesti voi sisältää enintään 2 happi- tai 2 rikkiatomia, ja joka voi olla substituoitu enintään kahdella kaksiarvoisella 30 radikaalilla, joina voi olla =0 ja/tai =S, ja edelleen enintään kahdella substituentilla ryhmästä C^-C^-alkyyli, amino, C^-C^-alkyyliamino, hydroksi, halogeeni, nitro, C^-C^-alkyylioksi, C^-C^-alkyylikarbonyyli, Cj-C^-alkyyli-oksikarbonyyli, merkapto, C1-C4-alkyylitio ja fenyyli, tai 35 renkaan N-atomi voi olla substituoitu happiatomilla, joka 14* 83867 muodostaa N-oksidin; ja kun r on 0, L1 voi olla myös C2-C4-alkenyyli, fenyyli- alempi-alkenyyli tai kahdella Cx-C4-alkyylioksiryhmällä substituoitu C^-C^-alkyyli; sillä edellytyksellä, että 5 i) kun L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa L1 on vety ja T on -Z-C(=X)-Y-, jossa Y on muu kuin suora sidos ja Z on 0 ja X on 0 tai S, niin r ei ole 0; ii) kun L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa L1 on halogeeni, hydroksi, alempi alkyylitio, isotiosynanaatto tai
10 Het, joka liittyy ryhmään CrH2r N-atomin välityksellä, ja r on 0, niin T on suora sidos tai kaavan -C(=X)-Y- mukai nen ryhmä; iii) kun L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa T on Y, ja Y on muu kuin suora sidos, tai T on kaavan -Z-C(=X)-Y- 15 mukainen ryhmä, jossa Y on muu kuin suora sidos, niin s ei ole 0; tunnettu siitä, että I. piperidiini, jolla on kaava (II) 2 (II) :r
20 HA ^ 3 L-N )-B-C-WJ \_y jossa X1 on 0, S tai NH ja W3 on hydroksi tai C1-C4-alkyy-lioksi, saatetaan reagoimaan diamiinin kanssa, jolla on 25 kaava (III) R1 <II!> HSfAW Jl 4 Ä3 h.nAaV 30 * reaktioinertissä liuottimessa, tai kun W3 on hydroksi, reaktio saatetaan tapahtumaan tionyylikloridin, fosfori-trikloridin, polyfosforihapon, fosforioksikloridin tai 35 niiden kaltaisen reagenssin läsnä ollessa, li 145 83867 II. piperidiini, jolla on kaava (IV) (IV) R2 s saatetaan reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa välituotteen kanssa, jolla on kaava (V) (V)
10 R1 K^YÄW J —Lv*3 joissa kaavoissa 15 a) E1 on kaavan -0-M mukainen ryhmä, jossa M on vety tai alkalimetalli, ja E2 on kaavan -W mukainen ryhmä, tai b) E1 on kaavan -W mukainen ryhmä, ja E2 on kaavan -M-S mukainen ryhmä, tai III. pelkistetään reaktioinertissä liuottimessa välituote, 20 jolla on kaava (VI) R2 R1 <VI) /=K N A1 ™ >B Y Y ^A2 I_L 4 ^ ::: 25 N ja haluttaessa saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi a) alkyloimalla kaavan Qz-D (I-c) mukainen yhdiste sopivassa liuottimessa kaavan L1-Q1 (VII) mukaisella reagens-30 silla, jolloin saadaan kaavan L2-D (I-b) mukainen yhdiste, jossa L2 merkitsee samaa kuin edellä L, ei kuitenkaan vetyä, ja jossa i) Q1 on -W ja Q2 on vety, tai ii) Q1 on -CrH2r-W1 ja Q2 on kaavan HT2-CeH2s- mukainen ryhmä, 35 joissa W1 on reaktiivinen poistuva ryhmä ja T2 on 146 83867 O, S, NR3 tai -Z1-C( =X)-Y-, ja Z1 on O tai NR5, jolloin saadaan kaavan ^-0ΓΗ2Γ-Τ2-0,Η2,-ϋ (I-b-l-a) mukainen yhdiste, tai iii) Q1 on -M-W1 ja Q2 on ryhmä, jolla on kaava 5 H-N V- \_/ jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava /-v (l-b-1-b)
10 M-N )— D tai \-' iv) Q1 on kaavan -CrH2r-T4H mukainen ryhmä ja Q2 on W-C.H2b-, joissa T4 on 0, S, NR3 tai -Z-C( =X)-Y3-, ja Y1 on 0, S tai NR3, jolloin saadaan kaavan L1-CrH2r-T4-
15 CbH2b-D (l-b-2) mukainen yhdiste; b) pelkistävästi N-alkyloimalla reaktioinertissä liuotti messa kaavan H-D (I-c-1) mukainen yhdiste kaavan L2‘a=C=0 (VIII) mukaisella karbonyyliyhdisteellä, jolloin L2'a=C=0 on sellainen kaavan L2-H mukainen yhdiste, jossa -CH2-ryhmä 20 on hapetettu karbonyyliryhmäksi, jolloin saadaan kaavan L2-D (I-b) mukainen yhdiste, c) pelkistävästi N-alkyloimalla reaktioinertissä liuotti-messa kaavan HN(R3)-CbH2b-D (I-d) 25 mukainen yhdiste kaavan L1(CrH2r.1 )=0 (IX) mukaisella karbonyyliyhdisteellä, jolloin L1(CrH2r.1 )=0 on sellainen kaavan L1-CrH2r-H mukainen yhdiste, jossa -CH2-ryhmä on hapetettu karbonyyliryhmäksi, jolloin saadaan kaavan Ll-CrH2r-N(R3)-CeH2.-D (I-b-3) mukainen yhdiste, 30 d) saattamalla kaavan L1-CrH2r-Z1H (XI) mukainen reagenssi reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan X2=C=N-CS-H2s-D (I-f) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X2 on 0 tai S, jolloin saadaan kaavan L1-CrH2r-Z1-C( =X2 )-NH-C2H2s-D (l-b-4) mukainen yhdiste, 35 e) saattamalla kaavan L1-CrH2r-N=C=X2 (XII) mukainen rea- li 147 83867 genssi reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan HY1-C.H2e-D (I-c-4) tai vastaavasti kaavan H-D (I-c-1) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
5 L1-CrH2r-NH-C(=X2)-Y1-CBH2.-D, (I-b-5-a) tai vastaavasti kaava ι/-0γΗ2γ-ΝΗ-0(=Χ2)-0 (I-b-5-b) f) saattamalla kaavan L1-CrH2r-C( =X2 )-0H (XIII) mukainen reagenssi reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan 10 (I-c-4) tai vastaavasti kaavan (I-c-1) mukaisen reagenssin kanssa, haluttaessa sen jälkeen kun kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen OH-ryhmä on muutettu reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi, tai saattamalla kaavan (XIII) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (I-c-4) tai vastaavasti kaavan (I-c-1) 15 mukaisen yhdisteen kanssa esterejä ja amideja muodostamaan pystyvän reagenssin läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava L1—CrH2r—C( =X2)-Y1-C.H2.-D ( I-b-6-a ) tai vastaavasti kaava
20 L1-CrH2r-C(=X2)-D (I-b-6-b), g) saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan (I-c-4) mukaisen yhdisteen kanssa ryhmän ^C=X muodostavan aineen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 25 L1-CrH2r-Z1-C(=X)-Y1-C.H2e-D (I-b-7-a), h) saattamalla kaavan I^-CrH^-T-alempi-alkeenidiyyli-H (XIV) mukainen aikeeni reagoimaan reaktionertissä liuottimessa kaavan (I-c-1) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin 30 saadaan kaavan L1-CrH2r-T-alempi-alkaanidiyyli-D (I-g) mukainen yhdiste, i) saattamalla kaavan 0 l/-C.-2-H2._4 _ΖΛ (XV) 35 mukainen reagenssi reagoimaan reaktioinertissä liuottimes- 148 83867 sa kaavan (I-c-1) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava L4-Ce_2-H2._4-CH-CH2-D (I-h)
5 OH joissa L4 on vety tai naftalenyylioksi, j) syklisoimalla kaavan N-R^3 alempi alkyyli-O^-CH-NH-C-C H_ -D ( γ\π \ alempi alkyyli-0 |2i | 22 s 2s (XVI)
10. R mukainen imidiamidi reaktioinertissä liuottimessa hapon läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I-i-1), 23 ' R 0
21 I IS R \ / N ^ / NH-CH, -D 13 s 2s 22 il li R -N jossa R21, R22 ja R23 tarkoittavat toisistaan riippumatta imidatsolirenkaan mahdollisia substituentteja, 20 k) kondensoimalla kaavan R24-CH(W)-C( =0)-R25 (XVII) mukainen ketoni kaavan H2N-C(=S)-K-D (XVIII) mukaisen tioamidin kanssa reaktionertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava r2VSVNH-C^"D (I -i-2 ), R25 1 1 jossa R24 ja R25 tarkoittavat toisistaan riippumatta tiat-solirenkaan mahdollisia substituentteja, tai kun kaavan 30 (I-i-2) mukaisen yhdisteen tiatsolyylirengas on kondensoi- tu 5- tai 6-jäsenisen hetero- tai karbosyklisen renkaan kanssa, R24 ja R25 yhdessä voivat muodostaa kaavan G3 mukaisen ryhmän, 1. kondensoimalla kaavan R26-C(=S)NH2 (XIX) mukainen tio-35 amidi kaavan W-CHR27-(C=0)-C„H2s-D (XX) mukaisen ketonin li 149 83867 kanssa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R2^S R27 li ijf
5 N-LC H_ -D s Is jossa R26 ja R27 tarkoittavat toisistaan riippumatta tiat-solyylirenkaan mahdollista substituentteja, m) saattamalla kaavan ιχ
10 I (XXI) «i X ^—^^C-NH-C H. -D „ S 2s 15 mukainen amidi tai tioamidi reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa yhdisteen kanssa, joka muodostaa kaavan^ C=X2 mukaisen ryhmän, jolloin saadaan kaavan 11 (I-i-4) R I 2 ^ N .X 20 i N'CsH2s-d mukainen yhdiste, 25 n) syklisoimalla kaavan V2 jf (XXII) NH-C-NH-C H~ -D G’· f s 2s
30 X2 mukainen urea tai tiourea, joka voidaan muodostaa in situ saattamalla kaavan / 'X/ N=C=X2 G1 |ί (XXIII)
35 N—^^C-W »1 X 150 83867 mukainen reagenssi reagoimaan reaktioinertissä liuottimes-sa kaavan H2N-K-D (XXIV) mukaisen amiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan H 2 (I-i-4-a) 5 g1 || I N'CsH2s-D H2 mukainen yhdiste, X o) kondensoimalla kaavan 10 (XXV) ^γ-ΝΗ2 k^/Xs[i:NH'-csH2s X 15 mukainen aniliini kaavan R12C00H (XXVI) mukaisen hapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I-i-5) y\ *J p i 2 v"
20 I X2 mukainen yhdiste, p) kondensoimalla kaavan 25 nh-r13 f jj (XXIX), C-NH-C H. -D Ilo s 2s X mukainen aniliini kaavan R14-C( =0)-R15 (XXXI) mukaisen ke-30 tönin kanssa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan ^ F . R14 , (1-1-7) X2
35 YN-CsH2s'D 151 83867 mukainen yhdiste, q) syklodesulfuroimalla kaavan (XXXVII) ™-R18 5 =4 [Γ NH-C-NH-C H- -D Il s 2s S mukainen tioamidi sopivalla alkyylihalogenidilla, metal-lioksidilla tai metallisuolalla reaktioinertissä liuotti-10 messa, jolloin saadaan kaavan R18 /-Ν,Ν v^NH-C H -D (1-1-11) TT s 2s G4 I | —N 15 mukainen yhdiste, r) kondensoimalla kaavan m-R20 (xxxviii) G5 | j 20 '1 V—SH-C Ηη -D s 2s mukainen amiini reaktioinertissä liuottimessa yhdisteen kanssa, joka muodostaa ryhmän ^ C=X2, jolloin saadaan kaavan R20 25 f (I-i-12) G5 T ^—S--N-c H. -D s 2s 30 mukainen yhdiste; joissa kaavoissa D on ryhmä, jolla on kaava ~ . R R1 35 λ-/ N- 152 83867 ja R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 ja R20 tarkoittavat jokainen erikseen edellä määriteltyjen bisyklisten ryhmien mahdollisia substituentteja, ja G1, G2, G3, G4 ja G5 tarkoittavat jokainen erikseen mahdollisesti substituoituja 5 sellaisia kaksiarvoisia ryhmiä, jotka yhdessä 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat kaksirenkaisen Het-systeemin; tai kaavan (I) mukaiset yhdisteet mahdollisesti muutetaan alalla tunnetuin ryhmien muuttamiseen käytetyin menetel-10 mien toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, tai päinvastoin happoad-ditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä 15 alkalilla, ja/tai valmistetaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialliset isomeerit. ti 153 83867 Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv förening med formeln (I) 5 R2 r1 L-/K. __r/N\r/A^A2 ( I ) \_T I I A3
10 N-XAV eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller en eventuell stereokemisk isomer därav, i vilken formel A1=A2-A3=A4 är en tvävärd grupp med formeln 15 -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- ( a-4), eller 20 -CH=CH-CH=N- (a-5),
35 L1-CrH2r-T-C1IH2s- (b-1) vilka grupper (a-1) - (a-5) kan en eller tvä väteatomer oberoende av varandra vara ersatta med halogen eller med en C^-Qj-alkyl-, C^-C^-alkyloxi- eller hydroxigrupp; R1 är 25 väte, C1-C4-alkyl, cykloalkyl, fenyl eller C1-C4-alkyl, som 2 substituerats med en fenyl-, naftyl-, furan-, pyridin-, pyrazin-, tiofen- eller tiazolylgrupp, varvid fenylgruppen kan vara substituerad med en eller tvä C1-C4-alkyl- eller C^-C^-alkoxigrupper eller en eller tvä halogenatomer och 30 tiofen- och furanringen eventuellt är substituerad med en C1-C4-alkylgrupp, eller R1 är Cj-C^alkyl, som substituerats med tvä fenylgrupper; R2 är väte eller Cj-C,-alkyl; B är CH2, 0, S, SO eller S02; L är en grupp med formeln 154 83867 eller /-\ M-N /“ N-' (b-2 ) i vilka formler M är väte, 2-pyrimidinyl eller l-metyl-4-5 nitro-lH-imidazol-5-yl, en väteatom i den tvävärda gruppen -CsH2s- kan vara ersatt med halogen eller med en naftyloxi-grupp eller tvä väteatomer kan vara ersatta med fenylgrup-per, som eventuellt substituerats med halogener; r och s oberoende av varandra betecknar noli eller heltalen 1-6, T 10 är -Y- eller X 11 i -Z-C-Y- varvid Y är 0, S, NR eller en direkt bindning, X är 0, S eller NR4, Z är 0, NR5 eller en direkt bindning och 15 R3 är väte, C1-C4-alkyl eller 2-pyrimidinyl, R4 är väte och R5 är väte eller C1-C4-alkyl; L1 är väte, halogen, hydroxi, lägre alkyltio, cyano, isotiocyanato, Ar1, Het, Ar1-karbo-nyl, fenylsulfonyl, tosyl eller cykloalkyl, varvid Ar1 är en fenylring, som kan vara substituerad med högst tvä 20 substituenter frän gruppen amino, C^-C^-alkylamino, nitro, C1-C4-alkyloxi, C1-C4-alkylkarbonyl, hydroxi, halogen och acetylamino, Het är en mono- eller bicyklisk, mättad eller omättad heterocyklisk ring, som innehäller 1-4 hetero-atomer, som kan vara 0, S och/eller N, men som samtidigt 25 kan innehälla högst 2 syre- eller 2 svavelatomer, och som kan vara substituerad med högst tvä tvävärda radikaler, som kan vara =0 och/eller =S, och vidare med högst tvä susbtituenter frän gruppen C1-C4-alkyl, amino, C1-C4-alkyl-amino, hydroxi, halogen, nitro, C^-C^-alkyloxi, C^-C^-alkyl-30 karbonyl, C1-C4-alkyloxikarbonyl, merkapto, C1-C4-alkyltio och fenyl, eller ringens N-atom kan vara substituerad med en syreatom, som bildar en N-oxid; och dä r är 0, kan L1 även vara C2-C4-alkenyl, fenyl-lägre-alkenyl eller Ca-C4-alkyl, som substituerats med tvä C1-C4-alkyloxigrupper, 35 förutsatt, att li 155 83867 i) dä L är en grupp med formeln (b-1), där L1 är väte och T är -Z-C(=X)-Y-, där Y är annat än en direkt bindning och Z är 0 och X är 0 eller S, är r icke 0, ii) dä L är en grupp med formeln (b-1), där L1 är halogen, 5 hydroxi, lägre alkyltio, isotiocyanato eller Het, som är bunden vid gruppen CrH2r via en N-atom och r är 0, är T en direkt bindning eller en grupp med formeln -C(=X)-Y-; iii) dä L är en grupp med formeln (b-1), där T är Y, och Y är annat än en direkt bindning, eller T är en grupp med 10 formeln -Z-C(*X)-Y-, där Y är annat än en direkt bindning, är s icke 0; kännetecknat därav, att I. en piperidin med formeln (II) r2 /-K χ1 (II) där X1 är 0, S eller NH och W3 är hydroxi eller C^-C^-alkyl-oxi, omsätts med en diamin med formeln (III) 20 R1 2 | t3 (HI) h2nAaV 25 i ett reaktionsinert lösningsmedel, eller dä W3 är hydroxi, utförs reaktionen i närvaro av tionylklorid, fosfortri-klorid, polyfosforsyra, fosforoxiklorid eller ett motsva-rande reagens,
30 II. en piperidin med formeln (IV) R2 i (IV) l-n V-E1 '-f 156 8 3 8 6 7 omsätts i ett reaktionsinert lösningsmedel med en mellan-produkt med formeln (V) R1 2 .N A1 2 (V)
5 E2-f" Y ^A2 I 4 Ä3 N -\äVA i vilka formler a) E1 är en grupp med formeln -0-M, där M är väte eller en alkalimetall, och E2 är en grupp med formeln -W, eller 10 b) E1 är en grupp med formeln -W, och E2 är en grupp med formeln -M-S, eller III. en mellanprodukt med formeln (VI) f 15 <vi > N ^aVä3 reduceras i ett reaktionsinert lösningsmedel, 20 och ifall önskvärt, omvandlas de erhällna föreningarna med formeln (I) tili andra föreningar med formeln (I) a) genom alkylering av en förening med formeln Q2-D (I-c) i ett lämpligt lösningsmedel med ett reagens med formeln L1-Q1 (VII), varvid erhälls en förening med formeln L2-D (I-25 b), där L2 betecknar samma som L ovan, dock ej väte, och där i) Q1 är -W och Q2 är väte, eller ii) Q1 är -C^H^-W1 och Q2 är en grupp med formeln HT2-CsH2s-, där W1 är en reaktiv avgäende grupp och T2 är 0, S, NR3 el- 30 ler -Z1-C(=X)-Y-, och Z1 är 0 eller NR5, varvid erhälls en förening med formeln L1-CrH2r-T2-CeH2s-D (I-b-l-a), eller iii) Q1 är -M-W1 och Q2 är en grupp med formeln .-TY 35 \_/ ii varvid erhälls en förening med formeln 157 83867 M-N V-D (I-b-l-b) eller \-/ 5 iv) Q1 är en grupp med formeln -C2H2r-T4H och Q2 är W-CBH2s-, där T4 är 0, S, NR3 eller -Z-C( =X)-Y1-, och Y1 är O, S eller NR3, varvid erhälls en förening med formeln L1-CrH2r-T4-CsH2s-D (l-b-2); b) genom reducerande N-alkylering av en förening med for-10 mein H-D (I-c-1) med en karbonylförening med formeln L2' a=C=0 (VIII) i ett reaktionsinert lösningsmedel, varvid L2' a=C=0 är en sädan förening med formeln L2-H, där gruppen -CH2 oxiderats tili en karbonylgrupp, varvid erhälls en förening med formeln L2-D (I-b), 15 c) genom reducerande N-alkylering av en förening med formeln HN( R3 ) -CeH2e-D (I-d ) i ett reaktionsinert lösningsmedel med en karbonylförening med formeln L1(CrH2r.1)=0 (IX), varvid L1 (CrH2r.1) =0 är en sä-20 dan förening med formeln L1CrH2r-H, där gruppen -CH2 oxiderats tili en karbonylgrupp, varvid erhälls en förening med formeln L1-CrH2r-N(R3)-C,H2,-D (I-b-3), d) genom omsättning av ett reagens med formeln L1-CrH2r-Z1H (XI) i ett reaktionsinert lösningsmedel med en förening 25 med formeln X2=ON-Cb-H2b-D (I-f), där X2 är O eller S, varvid erhälls en förening med formeln L1-C2H2r-Z1-C( =X2 )-NH-CbH2b-D (l-b-4 ), e) genom omsättning av ett reagens med formeln L1-CrH2r-N=C=X2 (XII) i ett reaktionsinert lösningsmedel med en fö- 30 rening med formeln HY1-CBH2.-D (I-c-4) respektive med en förening med formeln H-D (I-c-1), varvid erhälls en förening med formeln ^-0γΗ2γ-ΝΗ-0( =X2)-Yx-CbH2b-D (I-b-5-a ) respektive en förening med formeln 35 L1-CrH2r-NH-C( *X2)-D (I-b-5-b) 158 8 3 867 f) genom omsättning av ett reagens med formeln L1-CrH2r-C(=X2)-OH (XIII) i ett reaktionsinert lösningsmedel med ett reagens med formeln (I-c-4) respektive med ett reagens med formeln (I-c-1), ifall önskvärt, efter att OH-gruppen i 5 föreningen med formeln (XIII) omvandlats tili en reaktiv avgäende grupp, eller genom omsättning av föreningen med formeln (XIII) med föreningen med formeln (I-c-4) respektive (I-c-1) i närvaro av ett reagens, som är kapabelt att bilda estrar och amider, varvid erhälls en förening med 10 formeln L1-CrH2r-C-(=X2)-Y1-C5H2s-D (I-b-6-a) respektive en förening md formeln L1-CrH2r-C( =X2)-D ( I-b-6-b ) g) genom omsättning av en förening med formeln (XI) i ett 15 reaktionsinert lösningsmedel med en förening med formeln (I-c-4) i närvaro av ett ämne, som bildar gruppen C=X, varvid erhälls en förening med formeln L1-CrH2r-Z1-C( =X)-Y1-C8H2b-D ( I-b-7-a ) h) genom omsättning av en alken med formeln L1-CrH2r-T-läg- 20 re-alkendiyl-H (XIV) i ett reaktionsinert lösningsmedel med en förening med formeln (I-c-1), varvid erhälls en förening med formeln L1-CrH2r-T-lägre-alkandiyl-D (I-g) i) genom omsättning av ett reagens med formeln 25 0 l4-cs.2-h2e.4- / \ (XV) i ett reaktionsinert lösningsmedel med en förening med formeln (I-c-1), varvid erhälls en förening med formeln L4-Cs_2-H2s_4-CH-CH2-D ( I-h)
30 OH där L4 är väte eller naftalenyloxi, j) genom cyklisering av en imidamid med formeln N-R23 aJ-empi alkyyii-o^c—ch-nh-c-c ηλ -d 35 alempi alkyyli-0 I21 I 22 s «:S R R 1, 159 83867 i ett reaktionsinert lösningsmedel i närvaro av en syra, varvid erhälls en förening med formeln a ΐ” i1-1-1»
5. N NH-C H_ -D tT s 2s 22T H R-- jj- där R21, R22 och R23 oberoende av varandra betecknar imidazolringens eventuella substituenter, 10 k) genom kondensering av en keton med formeln R24-CH(W)-C(=0)-R25 (XVII) med en tioamid med formeln H2N-C-(=S)-K-D (XVIII) i ett reaktionsinert lösningsmedel, varvid er-hälls en förening med formeln
15 R2 V s NH'CsH2s-D γ y R —I-N där R24 och R25 oberoende av varandra betecknar tiazol-20 ringens eventuella substituenter, eller dä tiazolylringen i föreningen med formeln (I-i-2) kondenserats med en 5-eller 6-ledad hetero- eller karbocyklisk ring, kan R24 och R25 tillsammans bilda en grupp med formeln G3, 1. genom kondensering av en tioamid med formeln R26-C(=S)NH2 25 (XIX) med en keton med formeln W-CHR27-C( =0)-CsH2e-D (XX) i ett reaktionsinert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln
30 RYS>s^*27 (I-i-3) I l| N ^CsH2s-D där R26 och R27 oberoende av varandra betecknar tiazol-35 ringens eventuella susbtituenter, m) genom omsättning av en amid eller tioamid med formeln 160 83867 f11 am (XXI) c-Nh-csh2s-d X2 i ett reaktionsinert lösningsmedel med en förening, sora bildar en grupp med formeln ^C=X2, varvid erhälls en före-10 ning med formeln R11 I 2 g1 II f (I-i-4) 15 Λ"8”2*-" n) genom cyklisering av en urea eller tiourea med formeln x2
20 X NH-C-NH-CsH2s-D (XXII) ----^ C-W H 2 X 25 som kan bildas in situ genom omsättning av ett reagens med formeln aN=C=X2 (XXIII) C-W »1 X I: ett reaktionsinert lösningsmedel med en amin med formeln 35 H2N-K-D (XXIV), varvid erhälls en förening med formeln 161 8 3 8 6 7 H 'v^'X2 G1 (I-i-4-a) N-CsH2s-D
5 X2 o) genom kondensering av en anilin med formeln Λ j (XXV) ^^^C-NH-C H- -D
10 H- s 2s X med en syra med formeln R12C00H (XXVI) eller ett reaktions-kapabelt derivat därav i ett reaktionsinert lösningsme-del, varvid erhälls en förening med formeln 15 R12 Ljlx/N-CsH2s-D (Ι_1"5) Y 20 p) genom kondensering av en anilin med formeln aNH-R13 C-NH-C.H, -D (XXIX) o c II 5 S 2s 3 ΎΓ med en keton med formeln R14-C( =0)-R15 (XXXI) i ett reaktionsinert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln 30 f13 14 __R15 (I-i-7) n-csh2s-° X2 35 q) genom cyklodesulfurering av en tioamid med formeln 162 83867 —x, NH-R18 G4 I (XXXVII)
5 NH-C-NH-C H0 -D 3 || s 2s S med en lämplig alkylhalogenid eller metalloxid eller med ett lämpligt metallsalt i ett reaktionsinert lösningsme-del, varvid erhälls en förening med formeln 10 R18 /—X/N^/NH-C H- -d QLf 3 ^-111 15 r) genom kondensering av en amin med formeln ^ NH-R20 G5 || (XXVIII) ^ NH-CsH2s-D 20 i ett reaktionsinert lösningsmedel med en förening, som bildar gruppen ^ C=X2, varvid erhälls en förening med formeln R20
25 N ^X2 °5 I I (I-i-12) ^ 'N-CsH2s-D i vilka formler D är en grupp med formeln 30 f /T\ . iL,a* Λ rB~f T *2 35 li 163 83 867 och R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Rie, R19 och R20 var och en skilt för sig betecknar eventuella substituenter av de ovan definierade bicykliska grupperna, och G1, G2, G3, G4 och G5 var och en skilt för sig betecknar sädana eventuellt 5 substituerade tvävärda grupper, vilka tillsammans med den 5- eller 6-ledade heterocykliska ringen, till vilken de är bundna, bildar ett Het-system med tvä ringer; eller fore-ningarna med formeln (I) eventuellt omvandlas med kända metoder, som inom omrädet används för omvandlande av grup-10 per, till andra föreningar med formeln (I), och ifall önskvärt, omvandlas föreningarna med formeln (I) till te-rapeutiskt aktiva, ogiftiga syraadditionssalter genom be-handling med en lämplig syra, eller tvärtom omvandlas sy-raadditionssaltet till en fri bas genom behandling med 15 alkali, och/eller framställs stereokemiska isomerer av föreningarna med formeln (I).
FI850079A 1984-01-09 1985-01-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner. FI83867C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56936984A 1984-01-09 1984-01-09
US56936984 1984-01-09
US67113584A 1984-11-13 1984-11-13
US67113584 1984-11-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850079A0 FI850079A0 (fi) 1985-01-08
FI850079L FI850079L (fi) 1985-07-10
FI83867B true FI83867B (fi) 1991-05-31
FI83867C FI83867C (fi) 1991-09-10

Family

ID=27075046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850079A FI83867C (fi) 1984-01-09 1985-01-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0151826B1 (fi)
JP (1) JPH0768240B2 (fi)
KR (2) KR870001169B1 (fi)
AU (1) AU573673B2 (fi)
BG (1) BG40965A3 (fi)
CA (1) CA1259609A (fi)
DE (1) DE3486121T2 (fi)
DK (1) DK8985A (fi)
ES (1) ES8706668A1 (fi)
FI (1) FI83867C (fi)
GR (1) GR850060B (fi)
HU (1) HU200338B (fi)
IE (1) IE59707B1 (fi)
IL (1) IL74018A (fi)
MA (1) MA20323A1 (fi)
NO (1) NO160849C (fi)
NZ (1) NZ210776A (fi)
PH (1) PH23995A (fi)
PT (1) PT79809B (fi)
RO (1) RO90622A (fi)
ZW (1) ZW485A1 (fi)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
ES2052544T3 (es) * 1986-02-03 1994-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Composiciones anti-histaminicas que contienen n-heterociclil-4-piperidinaminas.
US4804658A (en) * 1986-09-15 1989-02-14 G. D. Searle & Co. Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
IT1229230B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Piperidinilimidazopiridine farmacologicamente attive.
US5200407A (en) * 1989-06-29 1993-04-06 Meiji Seika Kaburhiki Kaisha Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same
JP2679745B2 (ja) * 1989-06-29 1997-11-19 明治製菓株式会社 アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
CA2022451C (en) * 1989-08-03 2001-01-23 Albert Anthony Carr Anti-psychotic piperidynl benzimidazole compounds
GB9000305D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Anticholinergic agents
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
WO1992006086A1 (en) * 1990-10-01 1992-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
CA2097317C (en) * 1990-12-14 2002-02-12 Albert A. Carr Antiallergic piperdinyl benzimidazoles
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
AU669156B2 (en) * 1992-02-13 1996-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
ES2048109B1 (es) * 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
ATE171447T1 (de) * 1993-03-18 1998-10-15 Merck Sharp & Dohme Benzimidazole derivate
US5521183A (en) * 1994-08-30 1996-05-28 Allergan Use of 5-HT ligands as anti-pruritic agents
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
EP1059922A2 (en) * 1998-03-06 2000-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
ATE258928T1 (de) * 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
SK18952001A3 (sk) 1999-06-28 2002-11-06 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
SG122814A1 (en) 1999-06-28 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
SK288003B6 (sk) * 2001-02-24 2012-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
DE60209736T2 (de) 2001-07-02 2006-11-02 Astrazeneca Ab Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen
US6530660B1 (en) 2001-08-16 2003-03-11 Contour Optik, Inc. Eyeglass frame with a reversible arm
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005532991A (ja) * 2002-01-10 2005-11-04 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−及び２−（４−ベンジル−ジアゼパン−１−イルメチル）−１ｈ−ベンゾイミダゾールアナログ
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6939877B2 (en) 2002-09-12 2005-09-06 Wyeth Antidepressant piperidine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US7026321B2 (en) * 2003-01-17 2006-04-11 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100640783B1 (ko) 2004-10-30 2006-11-01 주식회사 하이닉스반도체 노이즈를 줄일 수 있는 데이터 출력 드라이버
ATE478075T1 (de) 2005-03-08 2010-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
ES2369320T3 (es) * 2007-10-11 2011-11-29 Glaxo Group Limited Compuestos de ftalazina y pirido(3,4-d)piridazina como antagonistas del receptor h1.
JP5650329B2 (ja) 2010-09-02 2015-01-07 スヴェン ライフ サイエンシズ リミテッド ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしてのヘテロシクリル化合物
US10913736B2 (en) * 2014-08-22 2021-02-09 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase
RU2766579C2 (ru) 2015-07-02 2022-03-15 ХОРАЙЗОН ОРФАН ЭлЭлСи Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение
WO2017207340A1 (de) * 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857391A (en) * 1955-04-15 1958-10-21 Merck & Co Inc Aminomethylbenzimidazoles
GB1260857A (en) * 1968-07-10 1972-01-19 Hexachimie IMIDAZO-3H-(4,5-b)-PYRIDINE DERIVATIVES
DE2334009A1 (de) * 1973-07-04 1975-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
PL129375B1 (en) * 1980-07-24 1984-05-31 Rhone Poulenc Ind Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI83867C (fi) 1991-09-10
DK8985A (da) 1985-07-10
GR850060B (fi) 1985-04-05
KR900001545B1 (ko) 1990-03-12
ZW485A1 (en) 1986-07-30
NO850085L (no) 1985-07-10
PH23995A (en) 1990-02-09
IE59707B1 (en) 1994-03-23
ES8706668A1 (es) 1987-06-16
PT79809A (en) 1985-02-01
FI850079L (fi) 1985-07-10
NO160849B (no) 1989-02-27
KR880013431A (ko) 1988-11-30
IE850042L (en) 1985-07-09
EP0151826A1 (en) 1985-08-21
DE3486121D1 (en) 1993-05-06
BG40965A3 (en) 1987-03-14
DE3486121T2 (de) 1993-07-15
CA1259609A (en) 1989-09-19
NO160849C (no) 1989-06-07
FI850079A0 (fi) 1985-01-08
HUT36471A (en) 1985-09-30
HU200338B (en) 1990-05-28
AU3736485A (en) 1985-09-12
KR870001169B1 (ko) 1987-06-15
AU573673B2 (en) 1988-06-16
PT79809B (en) 1987-01-07
EP0151826B1 (en) 1993-03-31
RO90622A (ro) 1986-12-10
KR850005436A (ko) 1985-08-26
IL74018A (en) 1988-08-31
DK8985D0 (da) 1985-01-08
MA20323A1 (fr) 1985-10-01
NZ210776A (en) 1988-03-30
JPH0768240B2 (ja) 1995-07-26
JPS60185777A (ja) 1985-09-21
ES539281A0 (es) 1987-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83867B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner.
EP0206415B1 (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US4695575A (en) 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
FI83781C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicykliska kondenserade n-(4-piperidinyl)-2 -imidazolaminderivat.
EP0099139B1 (en) Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US5258380A (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
EP0145037B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
CA1257258A (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0282133B1 (en) 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
KR880000044B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조 방법
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
CZ16485A3 (cs) Způsob přípravy 4-/(bicyklyl heterocyklyl) methyl a hetero/-piperidinů
PH26643A (en) Bicyclic heterocyclic containing N-(bicyclic hetero-cyclyl)-4-piperidinamines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.