NO160849B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivte 4-((bicykliske heterocyklyl)-metyl-og-hetero)-piperidiner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivte 4-((bicykliske heterocyklyl)-metyl-og-hetero)-piperidiner. Download PDF

Info

Publication number
NO160849B
NO160849B NO850085A NO850085A NO160849B NO 160849 B NO160849 B NO 160849B NO 850085 A NO850085 A NO 850085A NO 850085 A NO850085 A NO 850085A NO 160849 B NO160849 B NO 160849B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
methyl
parts
compound
residue
Prior art date
Application number
NO850085A
Other languages
English (en)
Other versions
NO850085L (no
NO160849C (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Ludo Edmond Josephine Kennis
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Jozef Francis Hens
Gaston Stanislas Marcell Diels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO850085L publication Critical patent/NO850085L/no
Publication of NO160849B publication Critical patent/NO160849B/no
Publication of NO160849C publication Critical patent/NO160849C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

I US-PS 4 219 559 beskrives det et antall N-heterocyklyl-4-piperidinaminer med formelen
hvilke forbindelser er brukbare som antihistaminmidler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra den kjente teknikk i det vesentlige ved arten av 4-piperidinylsubstitu-enten som uavgjengelig er en bicyklisk heterocyklylmetyl-eller -heterogruppe, og ved det faktum at oppfinnelsens forbindelser ikke bare er potente histaminantagonister men også potente serotoninantagonister.
Foreliggende oppfinnelse angår således fremstillingen av nye 4-bicykliske heterocyklyl- og -heteropiperidiner som kan gjengis ved formel
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en mulig stereokjemisk isomer form derav, hvori:
A^=A<2->A^=A<4> er en toverdig rest med formelen
hvori ett eller to hydrogenatomer i restene (a-1) til (a-5) hver uavhengig av hverandre kan erstattes av halogen, C^_4~ alkyl, C1_4-alkyloksy eller hydroksy;
R<1> er valgt blant hydrogen, C2_4~alkyl, cykloalkyl, fenyl og C1_4~alkyl substituert med en eller flere fenyl-, naftyl-, furan-, pyridin-, pyrazin-, tiofen- eller tiazolylgrupper der fenylgruppen eventuelt kan være substituert med en eller to C-j_4.«-alkyl- eller C1_4-alkyloksygrupper eller ett eller to halogenatomer, og tiofen og furanringen eventuelt kan være substituert med C.j_4-alkylgruppe; eller R<1> kan være C2_4~ alkyl substituert med to fenylgrupper;
R<2> er valgt blant hydrogen og C1_4~alkyl;
B er CH2, 0, S, SO eller S02;
L er valgt blant en gruppe omfattende en rest med formelen
en rest med formelen hvori M er hydrogen, 2-pyrimidinyl eller l-metyl-4-nitro-lH-imidazol-5-yl; hvori et hydrogenatom i den toverdige rest -CSH2S- kan være erstattet av halogen eller naftyloksy eller to hydrogenatomer kan være erstattet av fenylgrupper som eventuelt er substituert med halogen; r og s uavhengig av hverandre eller et helt tall fra og med 1 til og med 6;
idet Y er 0, S, NR<3> eller en direktebinding;
X er 0, S eller NR<4>;
Z er 0, NR<5> eller en direktebinding; og R<3> er hydrogen, C1_4~alkyl eller 2-pyrimidinyl;
R<4> er hydrogen; og
R55 er hydrogen eller C^_^-alkyl;
der L<1> er valgt blant hydrogen, halogen, hydroksy, laverealkyltio, cyano, isotiocyanato; Ar<1>, Ar<1->karbonyl, fenyl-sulfonyl, tosyl eller cykloalkyl;
der Ar<1> er en fenylring som kan være substituert med opptil 2 substituenter valgt blant amino, C.j_4-alkyl amino, nitro, C1_4~alkyloksy, C1_4~alkylkarbonyl, hydroksy, halogen eller en acetylmetylaminogruppe; eller Ar<1> er en mono- eller bicyklisk, mettet eller umettet karbocyklisk ring inneholdende fra 1-4 heteroatomer valgt blant 0, S og N, men ikke samtidig mer enn 2 0- eller 2 S-atomer, og som kan være substituert med opptil 2 toverdige rester valgt =0 og =S, og videre med opptil 2 substituenter valgt blant C,j_4-alkyl, amino, C.j_4-alkyl amino, hydroksy, halogen, nitro, ci_4~ alkyloksy, C^^-alkylkarbonyl, C1_4-alkyloksykarbonyl, merkapto, Cj_4-alkyltio og fenyl, eller et N-atom i ringen kan være substituert med et oksygenatom for derved å danne et N-oksyd;
hvori r er 0, L<1> også kan være Cg_4-alkenyl, fenyl-laverealkenyl eller C1_4~alkyl substituert med to C1_4~alkyloksy-rester; og
forutsatt at:
i) når L er en rest med formel (b-1) der L<1> er hydrogen og der T er -Z-C(~X)-Y- hvor Y er forskjellig fra en direktebinding og Z er 0 og X er 0 eller S, er r ikke 0; ii) når L er en rest med formel (b-1) der L<1> er halogen, hydroksy, laverealkyltio, isotiocyanato eller Ar<1> bundet til CrH2r på et nitrogenatom, og der r er 0, er T en direktebinding eller en rest -C(=X)-Y-; ili) når L er en rest med formel (b-1) der T er Y, idet Y er forskjellig fra en direktebinding, eller der T er -Z-C(=X)-Y-, der Y er forskjellig fra en direktebinding, er s ikke 0.
Som brukt i de foregående definisjoner er uttrykket halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; uttrykket "laverealkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer slik som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl, og lignende; "alkyl" er ment å inkludere laverealkylrester som definert ovenfor, og de høyere homologer derav med fra 7 til 10 karbonatomer; uttrykket "laverealkenyl" er ment å inkludere rette og forgrenede hydrokarbonrester med fra 2 til 6 karbonatomer slik som for eksempel 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-petenyl og lignende; uttrykket "cykloalkyl" er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; og "laverealkandiyl" er ment å inkludere toverdige rette eller forgrenede alkandiylrester med fra 1 til 6 karbonatomer.
Foretrukne forbindelser innen oppfinnelsens ramme er de der r er er 0 og L<1> er hydrogen, hydroksy, laverealkyloksy, laverealkyltio, merkapto, Het, Ar<1>, cyanato, isocyanato eller isotiocyanato.
Spesielt foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de der r er 0 og L<1> er som beskrevet ovenfor for de foretrukne forbindelser og der R<1> er laverealkyl, substituert med en Ar^-rest.
Mer spesielt foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de hvori L er en rest med formel (b-1), der r er 0 og L<1> er som beskrevet ovenfor for de foretrukne forbindelser og der R<1> er laverealkyl substituert med en Ar^rest.
Det er klart at i forbindelser med formel (I) der L<1> er Het, kan Het være umettet eller partielt eller fullstendig mettet.
Forbindelsene med formel (I) der Het er en heterocykel som er substituert med en hydroksy-, merkapto- eller aminorest, kan i strukturen inneholde et keto-enol-tautomert system eller et vinylog-system og derav følger at disse forbindelser kan foreligge i keto- så vel som enolform.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved:
I. omsetning et piperidin med formelen
der X<1> er 0, S eller NH og W<3> er hydroksy eller C]_4-alkyloksy, med et diamin med formelen i et reaksjonslnert oppløsnlngsmlddel, eller der W<3> er hydroksy idet reaksjonen gjennomføres i nærvær av tionylklorid, fosfortriklorid, polyfosforsyre, fosfor-oksyklorid og lignende; II. omsetning av et piperidin med formelen med et mellomprodukt med formelen
i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel, hvori:
a) E<1> er en rest med formel -0-M der M er hydrogen eller et alkalimetall og E<2> er en rest med formel -W; eller b) E1 er en rest med formel -W og E<2> er en rest med formel M-S; eller III. reduksjon av et mellomprodukt med formelen i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel; og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til hverandre ved a) alkylering av en forbindelse med formel Q<2->D (I-c) med et reagens med formelen L^-Q<*> (VII) i et egnet
oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formel L<2->D (I-b), hvori L<2> har den
tidligere angitte betydning for L, forutsatt at den er forskjellig fra hydrogen, og hvori
i) Q<1> er -W og Q<2> er hydrogen; eller
ii) Q1 er -Cj.H2j.-W1 og Q2 er en rest med formelen HT<2->Cs<H>2s-, hvori W<1> er en reaktiv avspaltbar gruppe og T<2> er 0, S, NR<3> eller -Z1-^ =X )-Y-, hvorved Z<1> er 0 eller NR<5>, for derved å fremstille en forbindelse med formelen
L<1->Cr<H>2r-T2-CsH2s-D (I-b-l-a); eller
ili) 0<1> er M-W<1> og Q<2> er en rest med formelen
for derved å fremstille en forbindelse med formelen Iv) Q<1> er en rest med formel -Cr-H2r-T<4>H og Q<2> er W-CsH2s-, hvori T<4> er 0, S, NR<3> eller -Z-C(=X)-Y<1-> idet Y<1> er 0, S eller NR<3>, for derved å fremstille en forbindelse med formelen L<1->Cr<H>2r-T4-CsH2s-D (I-b-2); b) reduktiv N-alkylering av en forbindelse med formel H-D (I-c-1), med en karbonylforbindelse med formelen L2~a=C=0 (VIII), idet L<2_a=>C=0 er en forbindelse med formel L<2->H med en -CH2-rest, oksyderes til en karbonylrest, i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen L<2->D (I-b); c) reduktiv N-alkylering av en forbindelse med formelen
med en karbonylforbindelse med formelen
L1-(CrH2r_1 )=0 (IX) der L1-(Cr<H>2r_i-)-0 er en forbindelse med formel L<1->CrH2r-H, der en -CH2-rest oksyderes til en karbonylrest, i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen
L<1->CrH2r-N(R3)-CsH2s-D (I-b-3);
e) omsetning av en forbindelse med formelen L<1->CrH2r-Z<1>H (XI) med en forbindelse med formelen X<2>=C=N-Cs<H>2s-D
(I-f), hvori X<2> er 0 eller S, i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen L<1->CrH2r-Z<1->C(=X2)-NH-Cs<H>2s-D
(I-b-4);
f) omsetning av en forbindelse med L<1->CrH2r-N-C=X<2> (XII) med en forbindelse med formelen HY<1->CsH2s-D (I-c-4), henholdsvis med en forbindelse med formelen H-D (I—c—1) i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen L<1-C>r<H>2r-NH-C(=X<2>)-Y<1->CsH2s-D (I-b-5-a), henholdsvis med formelen L<1->CrH2r-<N>HC(-X<2>)-D (I-b-5-b); g) omsetning av en forbindelse med formel L<1->Cr<H>2r-C(=X<2>)-OH (XIII) med (I-c-4) henholdsvis med (I-c-1), i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel, hvis ønskelig, etter omdanning av OH-gruppen i (XIII) til en reaktiv avspaltbar gruppe eller ved å omsette (XIII) med (I-c-4) henholdsvis (I-c-1) i nærvær av et middel i stand til å danne estre eller aminer for derved å fremstille en forbindelse med formelen henholdsvis med formelen h) omsetning av (XI) med (I-c-4) i nærvær av et ^TC=X-dannende middel I et reaksjonslnert oppløsningsmiddel fbr derved å fremstille en forbindelse med formelen i) omsetning av et alken med formelen L<1->CrH2r-T-laverealkendiyl-H med formel (XIV) med (I-c-1) i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen J) omsetning av en forbindelse med formelen i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen eller naftalenyloksy; k) ringslutning av et imidamid med formelen i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel I nærvær av en syre for derved å fremstille en forbindelse med formelen hvori R21, r22 Gg jj23 nver avhengige er eventuelle substituenter på imidazolringen; 1) kondensering av et keton med R<24->CH(W)-C(=0)-R<25 >(XVII) med et tioamid med formelen H2N-C(=S)-K-D (XVIII) i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen hvori R<24> og R2*5 hver uavhengige er eventuelle substituenter på tiazolringen, eller der forbindelsen med formel (I-i-2) i tiazolylringen kondenseres med en 5- eller 6-leddet hetero- eller karbocykllsk ring, R<24> og R<25> sammen kan danne en rest med formel G<3>; m) kondensering av et tioamid med formelen R<2>^-C(=S)NH2 (XIX) med et keton med formelen W-CHR27-(C=0)-Cs<H>2s-D (XX) i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen
hvori R<26> og R<27> hver uavhengig er eventuelle
substituenter på tiazolylringen;
n) omsetning av et amid eller tioamid med formelen
med et ^C-X<2->dannende middel i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen o) ringslutning av et urea eller tlourea med formelen som in situ kan dannes ved omsetning av et middel med et amin H2N-K-D (XXIV) i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen p) kondensering av et anilin med formelen med en syre med formel R<12>COOH (XXVI) eller et reaktivt derivat derav, i et reaksjonslnert oppløs-ningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen s) kondensering av (XXIX) med et keton med formelen R<14->C(=0)-R<15> (XXXI) i et reaksjonslnert oppløsnings-middel for derved å fremstille en forbindelse med formelen w) cyklodesulfurering av et tioamid med formelen med et egnet alkylhalogenid, metalloksyd eller metallsalt i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen x) kondensering av et amin med formelen med et Z^C=X<2->dannende middel i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen hvori -D betyr en rest med formelen
RllfR12f R13f R14f R15, R16fR17fR18, R19 og R20 hver uavhengig er eventuelle substituenter på de tidligere beskrevne bicykliske rester og G<1>, G<2>, G<3>, G<4> og G<5> hver uavhengig er eventuelt substituerte bivalente rester, valgt slik at de, kombinert med den 5- eller 6-leddede heterocykel hvortil de er bundet, utgjør et bicyklisk Ar^-system;
eller eventuelt omdanning av forbindelsene med formel (I) 1 hverandre ved å følge kjente gruppetransformeringsprosedyrer, og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) i terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre eller omvendt omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med formel (I), der -B- er -S- kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I), der -B- er -S0-eller -SO2- ved en egnet oksydasjonsreaksjon, for eksempel ved å omsette de førstnevnte forbindelser med et egnet oksydasjonsmiddel, slik som for eksempel kallumperjodat, et peroksyd, som for eksempel 3-klorbenzenkarboperoksosyre, hydrogenperoksyd, og lignende, i et egnet oppløsningsmiddel slik som for eksempel en eter, som tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan, et hydrokarbon, som benzen, et halogenert hydrokarbon, som diklormetan, triklormetan og lignende. I det tilfelle der det er ønsket et sulfinyl, kan oksydajons-reaksjonen fortrinnsvis gjennomføres ved lavere temperaturer med omtrent en ekvivalent av oksydasjonsmidlet, mens der sulfonyl er ønsket, kan oksydasjonsreaksjonen gjennomføres ved rom- eller forhøyet temperatur med et overskudd av oksydasjonsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) med en nitrosubstituent kan omdannes til de tilsvarende aminer ved omrøring og, hvis ønskelig, oppvarming av utgangsnitroforbindelsene 1 et hydrogenholdig medium i nærvær av en egnet mengde av en egnet katalysator slik som for eksempel platlna-på-trekull, palladlum-på-trekull, Raney-nikkel og lignende katalysatorer. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel alkoholer, som metanol, etanol og lignende.
I en analog prosedyre kan forbindelsene med formel (I) med en cyanosubstituent omdannes til de tilsvarende aminometyl-holdige forbindelser.
Forbindelsene med formel (I) med en hydroksysubstituent kan omdannes til de tilsvarende halogenforblndelser ved å følge kjente halogeneringsprosedyrer, for eksempel ved å omsette de førstnevnte forbindelser med et egnet halogeneringsmiddel, for eksempel tionylklorid, fosforylklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, tionylbromid, fosfortribromid og lignende. Forbindelser med formel (I) inneholdende en estergruppe kan omdannes til de tilsvarende karboksylsyrer ved å følge kjente forsåpningsprosesser, for eksempel ved behandling av forbindelsene med en vandig alkalisk oppløsning eller med en vandig sur oppløsning.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende en Het-substituent med en tioksogruppe kan omdannes til de tilsvarende okso-forblndelser ved å følge kjente prosedyrer, for eksempel ved å behandle den nevnte tioksoholdlge forbindelse med et peroksyd, for eksempel hydrogenperoksyd, i et egnet alkalisk medium, for eksempel et alkalimetallhydrdksyd, som kan være blandet med et organisk oppløsningsmiddel slik som for eksempel metanol, etanol og lignende.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende umettet Het kan omdannes til den tilsvarende mettede form ved å følge kjente reduksjonsprosedyrer, for eksempel ved å behandle nevnte forbindelse med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, slik som for eksempel platina-på-trekull, palladlum-på-trekull og lignende katalysatorer.
Halogenatomer substituert på arylgruppen kan erstattes av hydrogen ved å følge kjente hydrogenolyseprosedyrer, for eksempel ved omrøring og, hvis ønskelig, oppvarming av utgangsforbindelsene i et egnet oppløsningsmiddel under hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel palladlum-på-trekull og lignende katalysatorer. Nevnte halogenatomer kan også erstattes av en laverealkoksy- eller en laverealkyltlosubstituent ved omsetning av utgangshalogen-forbindelsen med en egnet alkohol eler tioalkohol, eller fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalimetallsalt eller en egnet alkohol eller tioalkohol i et egnet oppløsningsmiddel.
Laverealkyloksy- og laverealkyltlorester som, er substituert på aryl kan omdannes til de tilsvarende hydroksy- eller tlolrester ved behandling av dem i en vandig sur oppløsning, for eksempel en vandig saltsyre- eller hydrobromsyre-oppløsning.
Forbindelser med formel (I) inneholdende en iminogruppe, for eksempel der NR<1>, NR<3>, NR<4> eller NR<5> er NH, eller en aminogruppe, for eksempel AR<1>, AR<2> eller Het er substituert med en aminogruppe, kan hydrogenatomet i imino eller amino erstattes av en egnet substituent ved å følge kjente prosedyrer, slik som for eksempel N-alkylering, reduktiv N-alkylering, acylering og lignende. Et antall slike prosedyrer skal beskrives nedenfor i større detalj. For eksempel kan laverealkylgrupper eller substituerte laverealkylgrupper innføres ved omsetning av utgangsforbindelsene med et egnet N-alkyleringsmiddel ved å følge de prosedyrer som er beskrevet ovenfor for N-alkyleringsreaksjoner av (VII) med (I-c), eller ved å omsette utgangsforbindelsene med en egnet karbonylforbindelse ved å følge de reduktiv N-alkylerings-prosedyrer som er beskrevet ovenfor for reduktiv N-alkylering av (I-c-1).med (VIII), (I-d) med (IX) og (I-e) med (X).
Laverealkylkarbonyl, Ar<2->karbonyl og lignende grupper kan Innføres ved omsetning av utgangsaminet med en egnet karboksylsyre eller et derivat derav, slik som for eksempel et syrehalogenid, syreanhydrid og lignende.
Laverealkyloksykarbonyl- og Ar<2->oksykarbonylgrupper kan innføres ved omsetning av utgangsaminforbindelsen med et egnet karbonohalidat, for eksempel etylkarbonohalidat, fenylmetylkarbonohalidat og lignende.
Ar<2->NH-C0, Ar<2->NH-CS, (laverealkylamino )-C0-,, (laverealkyl-amlno)-CS-, og lignende grupper kan hensiktsmessig innføres ved omsetning av utgangsforbindelsen med et egnet isocyanat eller lsotlocyanat ved å følge de prosedyrer som er beskrevet ovenfor for fremstilling av (I-b-4), (I-b-5-a), (I-b-5-b) og (I-b-5-c).,
Forbindelsene med formel (I) inneholdende et substituert nitrogenatom kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori nitrogen bærer et hydrogenatom ved å følge kjente metoder for fremstilling av N-H-grupper slik som for eksempel: 1. der nitrogen er substituert med en Ar<2->CH2~gruppe, ved omsetning av utgangsforbindelsene med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator som for eksempel palladium-på-trekull, platina-på-trekull, i et egnet oppløsningsmiddel;
eller
2. der nitrogen er substituert med en sulfonylgruppe, for eksempel laverealkylsulfonyl og Ar<2->sulfonyl, ved omsetning av utgangsforbindelsene med en vandig sur oppløsning, fortrinnsvis I nærvær av en katalysator slik
som for eksempel fenol, metoksybenzen og lignende; eller 3. der nitrogenatomet er substituert med en Ar<2->karbonyl-gruppe ved behandling av utgangsforbindelsene med en vandig basisk oppløsning, for eksempel en alkalimetall-oppløsnlng; 4. der nevnte nitrogen er substituert med laverealkyloksykarbonyl eller Ar<2->oksykarbonyl, ved å behandle utgangsforbindelsene med en vandig sur eller vandig basisk oppløsning, eventuelt I blanding med et organisk oppløs-ningsmiddel, eller der nitrogenatomet er substituert med Ar<2->oksykarbonyl, ved katalytisk hydrogenering av utgangsstoffene i et egnet oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende et nitrogenatom substituert med Ar<2->CH2~ kan omdannes til de tilsvarende forbindelser der nitrogenet er substituert med laverealkyloksykarbonyl, for eksempel ved behandling av den førstnevnte forbindelse med et laverealkylkarbonohalidat i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel og, hvis ønskelig, i nærvær av en egnet base.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende en *merkaptogruppe kan omdannes til de tilsvarende isotiocynatholdlge forbin-deiser ved behandling av utgangsamlnoforblndelsene med CS2 1 nærvær av N,N'-metantetraylbis(cykloheksanamln).
Forbindelser med formel (I) inneholdende et -CH2-C(=0)-fragment kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I) inneholdende et -CH(halo)-C(=0)-fragment ved å følge kjente halogeneringsprosedyrer, for eksempel ved å behandle utgangsforbindelsen med halogen.
I alle de foregående og de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis ønskelig, renses ytterligere i henhold til kjente metoder.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og som et resultat kan de omdannes til de respektive aktive Ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksy-eddik-, 24hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propan-dion-, butandion-, (Z)—2—butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzo- og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til fri baseform.
Enkelte mellomprodukter og utgangsstoffer ved disse fremstillinger er kjente forbindelser som kan fremstilles ifølge kjente metoder for fremstilling av disse eller lignende forbindelser, mens andre er nye. Et antall slike fremstil-lingsmetoder vil beskrives nedenfor i større detalj.
Mellomproduktene med formel (I), der B er CH2, X<1> er NH og W er laverealkyloksy, forbindelser som representeres ved formel (U-a) kan fremstilles ved å omsette et (cyanometyl )piperidln med formel (XXXIX) med en alkohol, for eksempel metanol, etanol og lignende 1 nærvær av en syre, for eksempel saltsyre.
Mellomproduktene med formel (IV) kan fremstilles ved en reduksjonsreaksjon av et egnet 4-plperidInon, og, hvis ønskelig, følges av en egnet kjent gruppetransformerings-prosedyre, for eksempel der en forbindelse med formel (V-b) er ønsket, ved omsetning av den således oppnådde alkohol med tlonylklorid, metylsulfonylklorld og lignende for å oppnå en egnet avspaltbar gruppe.
Mellomproduktene med formel (VI) kan fremstilles ved omsetning av et egnet bicyklisk kondensert lmidazolderivat med et pyridiniumderivat.
Mellomproduktene med formel (VII) kan hensiktsmessig fremstilles ved å følge kjente prosedyrer som for eksempel beskrevet i US-PS 4 335 127, 4 342 870 og EP-PS 0 070 053.
Ut fra formel (I) er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Hvert av disse kirale sentre kan være tilstede i en R- og en S-konfigurasjon, hvorved disse angivelser er i overensstemmelse med de regler som er angitt av R.S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i "Angew. Chem.", Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Dlastereoisomerer kan separeres ved fysikalske separerings-metoder som selektiv krystalliserlng og kromatografi-teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystalliserlng av de diastereomere salter med optisk aktive syrer.
Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt.
Det er klart at cis- og trans-diastereomere racemater videre kan oppløses I de optisk isomerer, cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-) ved anvendelser av for fagmannen kjente metoder.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) skal naturlig ansees å være omfattet av oppfinnelsens ramme.
De følgende eksempler skal Illustrere oppfinnelsen nærmere og er ikke ment å begrense den.
Hvis ikké annet er sagt, er alle mengdeanglvelser på vektbasis.
A. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER
Eksempel 1
a) En blanding av 302 deler etyl-2-[l-(fenylmetyl )-4-piperidinylidenjacetat•hydroklorid og 200 deler iseddlk ble
hydrogenert ved vanlig trykk og en temperatur mellom 24-36°C I nærvær av 4 deler platinaoksyd. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble vasket med 1,1'-oksybis-etan, gjort alkalisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med 1,1'-oksyblsetan. Ekstrakten ble tørket over kaliumkarbonat og fordampet. Den oljeaktige rest ble destillert 1 vakuum og ga 205 deler av den rå oljeaktige frie base. Fra denne olje ble det tatt 1 del for å fremstille hydrokloridsaltet. Dette ble oppløst 1 1,1'-oksyblsetan og gassformig hydrogenklorid ble innført i oppløsningen; et halvfast salt falt ut. Oppløsningsmidlet ble dekantert og resten ble oppløst Igjen i en blanding av 6 deler etanol og 4 deler 1,1'-oksyblsetan. Oppløsningen ble konsentrert til 5 deler. Til resten ble det satt 12 deler 1,1'-oksyblsetan hvoretter et faststoff falt ut. Dette ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 0,2 deler etyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinacetat-hydroklorid, smeltepunkt 122,5-137°C (mellomprodukt 1).
b) En blanding av 8 deler etyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidin-acetat'hydroklorid og 80 deler fortynnet saltsyreoppløsning
ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble vasket med 2-propanon og oppløsningsmidlet fordampet Igjen. Den faste rest ble vasket med 2-propanon, filtrert av og tørket, og man oppnådde 6 deler l-(fenylmetyl)-4-plperldln-eddiksyre-hydroklorid; smeltepunkt 137-145°C (2).
Eksempel 2
Til en suspensjon av 68,5 deler etyl-4-okso-l-piperidin-karboksylat i 240 deler metanol ble det porsjonsvis tilsatt 3,8 deler natrlumborhydrid ved en temperatur mellom 20-30°C
(reaksjonsblandingen ble, hvis nødvendig, avkjølt i et vannbad). Etter at reaksjonen var ferdig, ble det hele omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så helt i en blanding av 53,5 deier ammoniumklorid og 400 deler vann. Metanolen ble fordampet. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktene ble tørket og fordampet. Den oljeaktige rest ble detillert i vakuum og man oppnådde 60 deler oljeaktig etyl-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat; kokepunkt 140°C ved 1,4 mm trykk; ng°: 1,4796; D^g: 1,1166 (3).
På samme måte ble det også fremstilt: metyl -(cis+trans )-4-hydroksy-3-metyl-l-piperidinkarboksylat (4).
Eksempel 3
Til en omrørt oppløsning av 90 deler l-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-4-piperidinol, 37,5 deler N,N-dietyletanamin og 1 300 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 42,3 deler metansulfonylklorid i 130 deler diklormetan (eksoterm reaksjon: temperaturen steg til 35°C). Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og sjiktene separert. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble suspendert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 116 deler tilsvarende 100$ l-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-4-piperidinol-metansulfonat (ester); smeltepunkt 168,5-175,3°C (5).
Eksempel 4
2350 deler hydrogenklorid ble boblet gjennom 5600 deler avkjølt etanol (isbad) ved 10°C. Det ble så dråpevis i løpet av 45 minutter tilsatt 1500 deler l-(fenylmetyl)-4-piperidin-acetonitril. Etter ferdig tilsetning ble det hele omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten omrørt i 2400 deler acetonitril. Produktet ble filtrert iav, vasket med 560 deler acetonitril og tørket, og
man oppnådde 2000 deler tilsvarende 85,756 0-etyl-l-(fenylmetyl )-4-plperIdinetanlmldat'hydroklorid (6).
På samme måte ble det også fremstilt: 0-metyl-l- (f enylmetyl )-4-piper idinetanimidat'dihydroklorid (7).
Eksempel 5
En blanding av 180,0 deler 2-klor-3-nitropyridin, 122,0 deler 2-tiofenmetanamin, 191,0 deler natriumkarbonat, 1 del kaliumjodid og 810 deler N.N-dimetylacetamld ble omrørt i 1,5 time ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble helt i ca. 4000 deler vann. Det hele ble omrørt over natt ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av og tørket i vakuum ved 40°C, og man oppnådde 251,5 deler 3-nitro-N-(2-tienylmetyl)-2-pyridinamin; smeltepunkt 100°C (8).
Ved å følge samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: N-(2-nitrofenylmetyl)-3-pyrldinmetanamin (9); N-(4-fluorfenylmetyl)-3-nitro-2-pyridlnmetanamin; smeltepunkt 76°C (10);
N-(3-nitro-2-pyridinyl)-2-pyridinmetanamin; smeltepunkt 113,6°C (11);
2-nitro-N-(2-tienylmetyl)benzenamin (12);
4-metyl-N-(2-nitrofenyl)benzenmetanamin; smeltepunkt 65°C (13);
N-[(4-metylfenyl)metyl]-3-nitro-2-pyridinamin; smeltepunkt 80-87,3°C (14);
N<3->[(4-fluorfenyl)metyl]-2,3-pyridindiamin (15); N-[(4-fluorfenyl)metyl]-3-nitro-4-pyridinamin; smeltepunkt 136,8°C (16); N-[(4-fluorfenyl)metyl]-4-nitro-3-pyridinamin-l-oksyd (17); 4-fluor-N-(4-metoksy-2-nitrofenyl)benzenmetanamin (18); 4-fluor-N-(5-metoksy-2-nltrofenyl)benzenmetanamin (19); 4-fluor-N-(4-metyl-2-nitrofenyl)benzenmetanamin; smeltepunkt 99,9°C (20);
4-fluor-N-(3-metoksy-2-nitrofenyl)benzenmetanamin (21); 4-fluor-N-(2-metoksy-6-nitrofenyl)benzenmetanamin (22); 4-f luor-N-1( 4 ,5-dimetoksy-2-nitrof enyl )benzenmetanamin (23); 4-f luor-N-i-(4-klor-5-metoksy-2-nltrofenyl )benzenmetanamln (24) ;
4-fluor-N-(5-klor-4-metoksy-2-nltrofenyl)benzenmetanamln (25) ;
N-(4-metoksy-2-nitrofenyl)-2-furanmetanamin (26); N-(5-metoksy-2-nitrofenyl)-2-furanmetanamin (27); N-(4-metoksy-2-nitrofenyl)-2-pyridinmetanamln (28); N-(5-metoksy-2-nitrofenyl)-2-pyridinmetanamin (29); N-[(4-fluorfenyl)metyl]-6-metoksy-3-nitro-2-pyridinamin (30); N-[(2-furanyl)metyl]-6-metoksy-3-nitro-2-pyrldinamln (31); og N-(3-nitro-6-metoksy-2-pyridinyl)-2-pyrldinmetanamln (32).
Eksempel 6
Til en omrørt og avkjølt oppløsning av 40 deler N-[(4-fluorfenyl)metyl]-4-nitro-3-pyridinamin-l-oksyd og 1050 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt 47 deler fosforpentaklorid ved en temperatur mellom 0 og -10°C. Etter ferdig tilsetning ble det hele omrørt og kokt under tilbake-løp i 1 time. Under omrøring ble reaksjonsblandingen avkjølt. Det utfelte produkt ble filtrert av, omrørt i vann og gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Det hele ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 2,2 *-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 22,2 deler N-[(4-fluorfenyl)metyl]-4-nitro-3-pyridinamin; smeltepunkt 91,9'C (33).
Eksempel 7
En blanding av 100 deler N-[(4-metoksyfenyl)-metyl]-3-nitro-2-pyridinamin, 3 deler av en 4 #-ig oppløsning av tiofen i metanol og 480 deler metanol mettet med ammoniakk ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 50'C med 5 deler 10 #-Ig palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 88,4 deler N<2->
[(4-metoksyfenyl)metyl]-2,3-pyridindiamin; smeltepunkt 118,1°C (34).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-(3-pyrldinylmetyl)-l,2-benzendiamin (35); N<2->[(4-fluorfenyl)metyl]-2,3-pyridindiamin (36); N<2->(2-pyridinmetyl)-2,3-pyrldindiamin; smeltepunkt 134,9°C (37);
N<2->(2-furanylmetyl)-2,3-pyridindiamin (38); N<1->(2-tienylmetyl)-l,2-benzendiamin (39);
N<2->(2-tienylmetyl)-2,3-pyrldindlamin; smeltepunkt 92,1°C (40);
N<1->[(4-metylfenyl)metyl]-l,2-benzendiamin (41); N<2->[(4-metylfenyl)metyl]-2,3-pyridindiamin; smeltepunkt 125,1°C (42);
N<4->[(4-fluorfenyl)metyl]-3,4-pyridinamln; smeltepunkt 163,7°C (43);
N<3->[(4-fluorfenyl)metyl]-3,4-pyridindiamin; smeltepunkt 159,6°C (44);
N<*->[(4-fluorfenyl)metyl]-4-metoksy-l,2-benzendiamin (45); N<2->[(4-fluorfenyl)metyl]-4-metoksy-l,2-benzendiamin (46); N<1->[(4-fluorfenyl)metyl]-4-metyl-1,2-benzendiamin (47); N-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-l,2-benzendiamin (48); N<1->[(4-fluorfenyl)metyl]-3-metoksy-l,2-benzendiamin (49); N<1->[(4-fluorfenyl)metyl]-6-metoksy-l,2-benzendIamin (50 ); N<*->[(4-fluorfenyl)metyl]-4,5-dimetoksy-l,2-benzendlamin (51); N^-[(4-fluorfenyl)metyl]-5-klor-4-metoksy-l,2-benzendiamin (52) ;
N-^-C (4-f luorfenyl )metyl] -4-klor-5-metoksy-l, 2-benzendiamin
(53) ; N<*->(2-furanylmetyl)-4-metoksy-l,2-benzendiamin (54); N<1->(2-furanylmetyl)-5-metoksy-l,2-benzendiamin (55); N<1->(2-pyridinylmetyl)-4-metoksy-l,2-benzendiamin (56); N<1->(2-pyridinylmetyl)-5-metoksy-l,2-benzendiamin (57 ); N<2->[(4-fluorfenyl)metyl]-6-metoksy-2,3-pyridindiamin (58); N<2->(2-furanylmetyl)-6-metoksy-2,3-pyridindiamin (59); og
N<2->(2-pyridinylmetyl)-6-metoksy-2,3-pyridindiamin (60).
Eksempel 8
En blanding av 60 deler 2-klor-lH-benzimidazol, 58 deler 1-(klormetyl)-4-fluorbenzen, 42,5 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 135 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og oppløst i triklormetan. Oppløsningen ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan og man oppnådde 62,6 deler 2-klor-l-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benz-lmidazol (61).
Eksempel 9
En blanding av 8,35 deler tiourea, 26 deler 2-klor-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol og 400 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble suspendert i 2,2'-oksybispropan. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra etanol, hvorved man oppnådde 6,1 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-tiol; smeltepunkt 194,7°C (62).
Eksempel 10
Til en omrørt oppløsning av 6 deler 1,2-dimetyl-lH-benzimidazol i 50 deler tørr pyridin ble det dråpevis tilsatt 6,2 deler benzoylklorid ved romtemperatur. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt 1 2 timer ved romtemperatur. Det hele ble fordampet. Resten ble oppløst 1260 deler diklormetan. Vann ble tilsatt og oppløsningen ble behandlet med konsentrert ammoniumhydroksyd. Diklormetansjiktet ble dekantert, tørket og filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp to ganger i 45 deler metylbenzen og denne ble fordampet hver gang, noe som ga 1-benzoyl-l,4-dihydro-4-[(l-metyl-lH-benzlmidazol-2-yl)metyl]pyridin som en oljeaktig rest (63). På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[ (l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl )metyl]-1(4H)-pyridin-karboksylat som en oljeaktig rest (64).
Eksempel 11
En blanding av 9,7 deler 4-fluor-S-(4-fluorfenyl)-benzen-butanoylklorid, 4,1 deler 2,6-dimetylpyridin og 68 deler tetrahydrofuran ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 8,5 deler 4-fluor-S-(4-fluorfenyl)benzenbutanal (65).
Eksempel 12
Til en omrørt oppløsning av 26 deler 1-etyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-tlon, 13,8 deler kaliumkarbonat og 240 deler 2-propanon ble det dråpevis tilsatt 376 deler 1,2-dibrometan. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt. Bunnfallet ble filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 45 deler (9556) 5-[(2-brometyl )tio]-1-etyl-lH-tetrazol som en rest (66).
Eksempel 13
Til en omrørt og til 0-10°C avkjølt blanding av 59 deler 2-propanamin og 650 deler dlklormetan ble det dråpevis tilsatt 94,2 deler 3-brompropanoylklorid. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 5 minutter. Det hele ble vasket med vann. Det organisk sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og heksan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 70 deler (7356) 3-brom-N-(l-metyletyl )propan-amid, smeltepunkt 60°C (67).
Eksempel 14
En blanding av 4,76 deler 6-klor-N<4->metyl-4,5-pyridlndlamin, 26,6 deler 1,1,1-trietoksyetan og 30 deler eddlksyreanhydrid ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av heksan og metylbenzen. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,3 deler (96,356) 6-klor-8,9-dimetyl-9H-purin (68).
Eksempel 15
En blanding av 4,76 deler 6-klor-N<4->metyl-4,5-pyrimidindiamln og 7,2 deler urea ble omrørt og oppvarmet i 1 time ved 180°C. Etter avkjøling ble resten suspendert i vann. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 3,3 deler (6056) 6-klor-9-metyl-9H-purin-8-ol (69).
B. FREMSTILLING AV SLUTTFORBINDELSER
Eksempel 16
Til 73 deler 70" C varm polyfosforsyre ble det tilsatt 27 deler l-(fenylmetyl)-4-piperIdineddiksyrehydroklorid; temperaturen steg til 100°C. Etter at tilsetningen var ferdig, ble det porsjonsvis tilsatt 14 deler 1,2-benzendiamin og omrøring og oppvarming ble fortsatt 1 50 minutter ved 170°C. Den varme reaksjonsblanding ble helt i 300 deler varmt vann. Den sure oppløsning ble gjort alkalisk med en kalium-hydroksydoppløsning. Den utfelte frie base ble filtrert av, vasket med vann og ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket og fordampet. Den faste rest ble omkrystallisert fra en blanding av 2-propanon og metanol hvorved man oppnådde 17 deler 2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl]-1H-benzimidazol; smeltepunkt 221,5-222'C (forbindelse 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2- [ [l-( f enylmetyl )-4-piperidinyl]metyl]-lH-imidazol[4 ,5-c]-pyridin; smeltepunkt 172,9°C (2).
Eksempel li7
En blandirig av 27,3 deler 0-metyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidin-etanimldafhydroklorid, 14 deler N-( 2-furanylmetyl )-l, 2-benzendiamin og 250 deler eddiksyre ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann tilsatt til resten. Det hele ble gjort alkalisk med natriumkarbonat og ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon.■ Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 1,1'-oksyblsetan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 15,5 deler (57#) 1-(2-furanylmetyl)-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol; smeltepunkt 124,8°C (3).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1 -fenyl-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol; smeltepunkt 141,6"C (4); og
2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-l-(3-pyridinylmetyl)-lH-benzimidazol; smeltepunkt 125,4°C (5).
Eksempel 18
En blanding av 116,5 deler 0-etyl-l-(fenylmetyl )-4-piperidin-etanimidafhydroklorid, 61,5 deler N1-[(4-metylfenyl )metyl]-1,2-benzendlamin og 400 deler metanol ble omrørt og kokt under tllbakeløp over natt. Ytterligere en andel på 40 deler 0-etyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinetanlmidat'hydroklorid ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 4 timer ved tllbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt til resten. Oppløsningen ble behandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 74,5 deler (63*) l-[(4-metylfenyl)metyl]-2-[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol; smeltepunkt 124,2°C (6).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-l-(2-tlenylmetyl)-lH-benzimidazol; smeltepunkt 156,3°C (7);
3-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl]-3H-imldazo[4,5-b]pyridin; smeltepunkt 103,2-105,8°C (8);
2- [[l-(fenylmetyl)-4-plperldlnyl]metyl]-3-(2-pyrldlnylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; smeltepunkt 118,5-120,9°C (9); 3- (2-furanylmetyl)-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-3H-lmidazo[4,5-b]pyrldln; smeltepunkt 118,5-119,8°C (10); 1- [4-metoksyfenyl)metyl]-2-[[l-(fenylmetyl)-4-plperldlnyl]-metyl]-lH-benzlmidazol; smeltepunkt 95,2"C (11); 2- [[l-(fenylmetyl)-4-plperldlnyl]metyl]-3-(2-tlenylmetyl)-3H-lmidazo[4,5-b]pyridin; smeltepunkt 115,2°C (12);
l-(fenylmetyl)-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-1H-benzimldazol; smeltepunkt 130"C (14); 3- [(4-metoksyfenyl)metyl]-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl]-3H-lmidazo[4,5-b]pyridln; smeltepunkt 83,4°C (16); 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-5-metoksy-2-[[1-(fenylmetyl)-4-piperldlnyl]metyl]-lH-benzimidazol; smeltepunkt 112,6"C (17); l-(3-furanylmetyl)-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperldinyl]metyl]-lH-benzimidazol; smeltepunkt 102,0"C (18); 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-6-metoksy-2-[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol; smeltepunkt 110°C (20); 5-fluor-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol; smeltepunkt 206,2°C (21); og l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperi-dinyl]metyl]-lH-benzimidazol; smeltepunkt 96°C (22).
Eksempel 19
En blanding av 43 deler l-(fenylmetyl)-4-piperidineddik-syre'hydroklorid, 31,5 deler N<3->[(4-fluorfenyl)metyl]-2,3-pyrldindiamin, 850 deler fosforklorid og 20 deler N,N-dietylbenzenamin ble omrørt i 6 timer ved tilbakeløpstempe-ratur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Metylbenzen ble tilsatt to ganger til resten og det hele ble fordampet hver gang. Sluttresten ble helt i isvann og det hele ble gjort alkalisk med en fortynnt natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan .-metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og, tørket og man oppnådde 30 deler (50 ,256) l-[(4-fluorfenyl )metyl]-2-[[1-(f enylmetyl )-4-piper idinyl]metyl] -lH-Imidazo[4 ,5-b]pyridin ; smeltepunkt 140,7°C (23).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin; smeltepunkt 139,1°C (24); og 3-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin; smeltepunkt 116,9°C (25).
Eksempel 20
Til en omrørt oppløsning av 3,5 deler etyl-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat og 135 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 1 del 50 56-ig natriumhydriddispersjon og omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 5,2 deler 2-klor-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol, ble det hele omrørt ytterligere over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan, noe som ga 2,5 deler (31,556) etyl-4-[[l-[(4-fluorfenyl )-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oksy]-1-piperidinkarboksylat; smeltepunkt 94,0°C (26).
Eksempel 21
Til en omrørt blanding av 1,5 deler lH-benzimidazol-2-tiol og 90 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 0,8 deler av en 50 56-ig natriumhydriddispersjon. Omrøringen ble fortsatt i 1 time. Deretter ble det tilsatt 3,3 deler l-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-4-piperidinol-metansulfonat(ester) og det hele ble omrørt over natt ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon.
Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril hvorved man oppnådde 0,7 deler
(1856) 4-[(;lH-benzimidazol-2-yl )tlo]-l-[(4-metylfenyl )-sulfonyl]piperidin; smeltepunkt 194,8"C (28).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-[[-[(4-f luorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]tio]-l-[(4-metylfenyl)sulfonyl]piperidin; smeltepunkt 167,2°C (29).
Eksempel 22
Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 7,2 deler 4-[[l-[ ( 4-f luorfenyl ) me tyl] - lH-benz imidazol-2-yl] tio] - l-[ (4-metylfenyl)sulfonyl]piperidin og 95 deler diklormetan ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2,6 deler 3-klorbenzenkarboperoksysyre i diklormetan. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med en natrlumkarbonatoppløsning og med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 0,7 deler (956) 4-[[-[(4-f luorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]sulfinyl]-1-[(4-metyl-fenyl )sulfonyl]piperi"din; smeltepunkt 166,2°C (30).
Eksempel 23
Til en omrørt oppløsning av 7,2 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)-metyl] - lH-benzimidazol-2-yl]tio]-l-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-piperidin i 195 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 7 deler 3-klorbenzenkarboperoksysyre i 65 deler diklormetan. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt I 2 timer ved romtemperatur. Det hele ble vasket med en natrlumkarbonatoppløsning og to ganger med vann, tørket, filtrert! og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 3 deler (4056) 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]sulfonyl]-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]piperidin; smeltepunkt 214,7°C (31).
Eksempel 24
En blanding av 16 deler 1-benzoyl-l,4-dihydro-4-,[(1-metyl-lH-benzimidazol-2-yl)metyl]pyridin og 160 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50'C med 5 deler 10 *-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetanrmetanol i volumforholdet 97,5:2,5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra 14 deler 1,1'-oksyblsetan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 7,8 deler (58,55É) l-benzoyl-4-[(l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl)metyl]piperidin; smeltepunkt 159,3°C (32).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[(l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl)metyl]-1-piperidin-karboksylat; smeltepunkt 98,2°C (33).
Eksempel 25
Til en omrørt blanding av 55 deler 2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol og 450 deler N,N-dimetyl-formamid ble det tilsatt 10,6 deler av en 50 5É-ig natriumhydriddispersjon og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Deretter ble det dråpevis tilsatt 26 deler l-(klormetyl)-4-fluorbenzen (lett eksoterm reaksjon). Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble omrørt i 1,1'-oksyblsetan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 67,6 deler (90*) 1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-2-[[l-( fenylmetyl )-4-piperidinyl]me,tyl] -lH-benzimidazol; smeltepunkt 127,5°C (34).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer, ble det også fremstilt: 2 - [ [ 1- (fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-l-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol; smeltepunkt 98,7-105,8°C (35).
Eksempel 26
En blanding av 3 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-l<g->imidazo[4,5-b]pyridin og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10 *-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til
(E)-2-butendioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2 deler tilsvarende 42* l-[(4-f luorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin (E)-2-butendioat (2:5); smeltepunkt 214,4°C (48). På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzimidazol; smeltepunkt 195-196,5°C (38i); l-(fenylmetyl)-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzlmidazol•mono-hydrat, smeltepunkt 72,5°C (40); 1-[(4-metylfenyl)metyl]-2-(4-plperidinylmetyl)-lH-benz-imidazol•etandioat (1:2)•monohydrat; smeltepunkt 195,1°C (42) ; 1- [(4-metoksyfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl )-lH-benz-imidazol•etandioat (1:2)'monohydrat; smeltepunkt 172,1°C (43) ; 2- (4-piperidinylmetyl)-3-(2-pyridiinylmetyl)-3H-lmidazo-[4,5-b]pyridin (E)-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 191,1-194,0°C (44); 3- [(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin (E )-2-butenot (1:2); smeltepunkt 200,0-201,2°C (45); l-fenyl-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzimidazol; smeltepunkt 142,6°C (46); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzimidazol (E)-2-butendloat (2:3); smeltepunkt 204,7°C (47); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-imidazo-[4,5-c]pyridinetandioat (2:3)-monohydrat; smeltepunkt 173,5°C (49) ; 3-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-3H-imidazo-[4,5-c]pyrldln (E)-2-butendloat (2:5); smeltepunkt 168,8'C (50) ;
1- [(4-fluorfenyl)metyl]-5-metoksy-2-(4-piperidlnylmetyl)-lH-benzimidazol*dihydroklorid'monohydrat; smeltepunkt 214,1°C (51) .
Eksempel 28
En blanding av 3,3 deler l-benzoyl-4-[(1-metyl-lH-benz-imldazol-2-yl)metyl-piperidln, 1,7 deler vann og 40 deler
2- propanol ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten rystet med 260 deler diklormetan. Det dannede presipitat ble filtrert av og filtratet vasket grundig med 20 deler vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,4 deler (83*) l-metyl-2-(4-piperi-dinylmetyl)-lH-benzimidazol'etandioat (1:2); smeltepunkt 219,7"C (56).
Eksempel 29
Til en omrørt blanding av 4 deler 2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperldinyl]metyl]-l-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol og 27 deler metylbenzen ble det tilsatt 1,4 deler etylkarbonokloridat. Det hele ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 1 time. En ytterligere andel 1 del karbonokloridat ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 2 timer under tllbakeløp. Etter avkjøling ble produktet vasket med en fortynnet natrium-hydroksydoppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Restoljen ble omdannet til hydrokloridsaltet 1 2,2'-oksybispropan. Denne sistnevnte ble dekantert. Det oljeaktige salt størknet ved trlturering i en blanding av etanol og 2-propanon. Den sistnevnte ble dekantert. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,7 deler etyl-4-[[l-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazbl -2-yl] me tyl] -1-piper id inkarboksylat .monohydro-klorid, smeltepunkt 197,4-199,2"C (60).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: etyl-4-[[l-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinkarboksylafmonohydroklorid, smeltepunkt 178, 7" C (59);
Eksempel 30
En blanding av 68 deler etyl-4-[[l-(2-tienylmetyl)-lH-benzlmldazol -2-yl] me tyl] -1 -piper id inkarboksylat -monohydro-klorid, 95 deler kaliumhydroksyd, 800 deler 2-propanol og 10 deler vann ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 1,1 *-oksyblsetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 27 deler (49*) 2-(4-piperidinylmetyl)-l-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazol; smeltepunkt 117,4°C (64).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
l-(2-furanylmetyl)-2-(4-plperidinylmetyl)-lH-benzimidazol (E)-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 219,6°C (65);
1- [(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinyloksy)-lH-benzimidazol'dihydroklorid; smeltepunkt 145,2"C (66);
3-(2-furanylmetyl)-2-(4-piperidinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-etandioat (2:3)-monohydrat; smeltepunkt 136,7°C (68);
2- (4-plperidinylmetyl)-3-(2-tienylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin (E)-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 209,6°C (69);
cis-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[(3-metyl-4-piperidinyl)oksy]-lH-benzimidazol-monohydroklorid-monohydrat, smeltepunkt 143,7<»>C (70); og
trans-l-[ (;4-fluorfenyl )metyl] -2-[ (3-metyl-4-piperidinyl)-
oksy]-lH-benzimidazol*dihydroklorid; smeltepunkt 111,6°C (71).
Eksempel 31 !
En blanding av 2 deler etyl-4-[[l-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzImidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinkarboksylat og 30 deler av en 48 *-ig hydrobromsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra en blanding av etanol og 2-propanon, noe som ga 2 deler 2-(4-piperidinylmetyl)-l-(4-tiazolylmetyl )-lH-benzimidazol • tri-hydrobromid; smeltepunkt 208,3-226,3"C (72).
Eksempel 32
Til en omrørt blanding av 72 deler l-(3-furanylmetyl)-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzlmidazol og 324 deler metylbenzen ble det dråpevis tilsatt 25,5 deler etylkarbonokloridat under tllbakeløp. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble blandingen vasket to ganger med en 5 *-ig natriumhydroksydoppløsning, en gang med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble sammen med 560 deler 2-propanol, 69,9 deler kaliumhydroksyd og 6 deler vann, omrørt og kokt under tllbakeløp i 22 timer. Det hele ble avkjølt og fordampet. Resten ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol:ammonlumhydroksyd i volumforholet 90:10:1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 28,0 deler (49,8*) l-(3-furanylmetyl)-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzimidazol; smeltepunkt 180"C (73).
På samme måte ble det også fremstilt: 1-[ ( 5-metyl-2-furanyl)metyl]-2-(4-plperidlnylmetyl)-lH-benz-lmldazol; smeltepunkt 90"C (74).
Eksempel 33
Ved å følge prosedyrer tilsvarende de som er beskrevet i eksemplene 24 og 26 ble det også fremstilt: (fenylmetyl )-4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimIdazol-2-yl]sulfonyl]-l-plperidinkarboksylat; smeltepunkt 147,3°C (76); og l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-plperidinylsulfonyl)-lH-benzimidazol; smeltepunkt 133,5"C (77).
Eksempel 34
En oppløsning av 22,3 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-5-metoksy-2-( 4- piper idinylmetyl)-lH-benzlmidazol • dihydroklorid'monohydrat i 75 deler 48 *-ig hydrobomsyreoppløsning i vann ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 18 timer. Det hele ble avkjølt noe og fordampet. Resten ble oppløst i vann. Oppløsningen ble behandlet med ammoniumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert tre ganger med triklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 15,7 deler (92*) l-[(4-fluorfenyl ) me tyl] - 2- ( 4-piper idinylmetyl )-lH-benzimidazol-5-ol; smeltepunkt 210°C (78).
Eksempel 35
Til en omrørt oppløsning av 19,9 deler 1-[(4-fluorfenyl)-metyl] - 2-( 4-piperidinyloksy )-lH-benzlmldazol • dlhydroklorid, 12,2 deler N,N-dietyletanamin og 65 deler diklormetan ble det tilsatt en oppløsning av 6,5 deler 2-furaneddiksyre og 20,6 deler N,N-metantetraylbis(cykloheksanamin) i 130 deler diklormetan. Det hele ble omrørt over helgen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet helt i vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og
i
fordampet.! Resten ble renset ved kolonnekromatograf1 over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol I volumforholdet
95:5. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmldlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 1,1'-oksyblsetan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 5,3 deler (25*) 4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-bénzimidazol-2-yl]oksy]-l-[2-(2-furanyl)acetyl]piperidin; • smeltepunkt 128,7°C (80).
Eksempel 36
En blanding av 2 deler poly(oksymetylen), 3,5 deler l-[(4-metylfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzimidazol, 1 del av en 4 *-ig oppløsning av tiofen i etanol og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10* palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 3 deler (53,6*) 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[(l-metyl-4-piperidinyl)metyl]-lH-benzimidazol (E)-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 188,9°C (81).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[( 4-f luorfenyl )metyl]-2-[[l-(l-metyletyl )-4-piperidinyl]-metyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin: smeltepunkt 115,9°C (100).
Eksempel :37
En blanding av 7,9 deler 3-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidiriylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin'dihydroklorid, 5,3 deler natriumkarbonat og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tllbakeløp 1 15 minutter ved bruk av en vannseparator. 3,2 deler 2-etenylpyrldin ble tilsatt under tilbakeløpstemperatur og omrøringen ble fortsatt i 3 timer under tllbakeløp ved bruk av en vannseparator.! Deretter ble det tilsatt 3,2 deler 2-etenylpyrldin og det hele ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 19V4 time ved bruk av vannseparator. Etter avkjøling ble saltene filtrert av og filtratet vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet 1 2-propanon. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av etanol og 2-propanon, hvorved man oppnådde 2,5 deler (17*) 3-[(4-fluorfenyl )metyl]-2-[[l-[2-(2-pyrldinyl)etyl]-4-plperidyl]metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-etandioat (1:3); smeltepunkt 143, l' C
(101) .
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]-2-butanon*etandioat (2:5); smeltepunkt 163,4°C
(102) ; og
1- [(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(2-pyridinyl)etyl]-4-plperidlnyl]metyl]-lH-benzimidazol•etandioat (1:3)'monohydrat; smeltepunkt 138,3°C (103).
Eksempel 38
1,8 deler gassformlg oksiran ble boblet gjennom en omrørt blanding av 8,5 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[(4-piperi-dinyl)tio]-lH-benzimidazol og 120 deler metanol. Omrøringen ble fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sllikagel, ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i 2— propanon. Saltet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 5,5 deler (48*) 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]tio]-1-plperidinetanol•etandioat (1:1); smeltepunkt 165, 2°C (104).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-[[1-C(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oksy]-1-piperidinetanol (E)-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 156,1°C
(105);
4-[(l-fenyl-lH-benzimidazol-2-yl)metyl]-1-piperidinetanol; smeltepunkt 112,2"C (106);
4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-piperidinetanol; smeltepunkt 135, 6°C (107); 4-[[l-(4-tiazolylmetyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-piperidinetanol-etandioat (2:5); smeltepunkt 123,5-137,8'C
(109);
4-[[1-[(4-metoksyfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanol"etandioat (1:2); smeltepunkt 148,5°C (110); 4-[[3-(2-pyridinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridln-2-yl]-metyl]-1-piperidinetanol (E)-2-butendioat 2:3); smeltepunkt 151,0°C (111);
4-[[l-(fenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidin-etanol ; smeltepunkt 136,9°C (112);
4-[[l-[(4-metylfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-piperidinetanol•etandioat (1:2); smeltepunkt 167,7"C (113); 4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-a-[(1-naftalenyloksy)metyl]-1-piperidinetanol (E)-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 144,7"C (114); 4-[[3-[(4-fluorfenyl )metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyrldin-2-yl]metyl]-1-piperidinetanol; smeltepunkt 116,8°C (115); og 4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]metyl]-a-[(2-naftalenyloksy)metyl]-1-piperidinetanol-etandioat (1:2); smeltepunkt 152,9°C (116).
Eksempel 39
En blanding av 7,9 deler 3-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin*dihydroklorid, 8,5 deler natriumkarbonat og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 30 minutter ved bruk av en vannseparator. 7,8 deler 2-tiofenetanol-metansulfonat(ester) ble tilsatt og det hele ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 4 timer ved bruk av en vannseparator. Etter avkjøling ble saltene filtrert av, vasket med 4-metyl-2-pentanon og filtratet ble vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol og 2-propanon. Saltet ble filtrert av tørket under vakuum ved 60°C hvorved man oppnådde 8,0 deler (76*) 3-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(2-tlenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl-3H-lmidazo[4,5-b]pyrldin•dihydroklorid • monohydrat; smeltepunkt 210,8°C (117).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruk ekvivalenter mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(2-tienyl)etyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-lH-benzimidazol* etandioat (1:2)'hemihydrat; smeltepunkt 142,0"C (118).
Eksempel 40
En blanding av 6,5 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzimidazol, 4,2 deler natriumkarbonat og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 30 minutter med vannseparator. 5,2 deler l-(3-klorpropoksy)-4-fluorbenzen ble tilsatt ved tilbakeløps-temperatur og omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved denne temperatur ved bruk av en vannseparator. Etter avkjøling til romtemperatur ble saltene filtrert av og filtratet ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i 2-propanon. Saltet ble filtrert av, vasket med 2-propanon og krystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved 80°C, noe som ga 7 deler (53*) 2-[[l-[3-(4-fluorfenoksy)-propyl]-4-piperidinyl]metyl-l-[(4-fluorf enyl )metyl]-1H-benzimidazol-etandioat (1:2); smeltepunkt 186, 7' C (119).
Ved å følge de samme prosedyrer og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-[[l-[[l-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-4-piperidinyl]metyl]-3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyrIdin; smeltepunkt 247,7°C (138).
Eksempel 41
En blanding av 3,16 deler l-(3-klorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 4,4 deler l-(2-furanylmetyl)-2-(4-piperi-dinylmetyl )-lE-benzimidazol , 2 deler natriumhydrogenkarbonat og 80 deler etanol ble omrørt og kokt under tllbakeløp 1 32 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert over "Hyflo". Filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet i etandioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 4,2 deler (43*) l-[3-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-piperidinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-etandioat (1:2); smeltepunkt 214,7-218,4°C (139).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[3-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oksy]-l-piperidinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; smeltepunkt 186,7'C (140);
3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oksy]-1-piperldlnyl]etyl]-2,4(1H,3H)klnazollndion; smeltepunkt 190,4°C (141);
3- [(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-(2-propenyl)-4-plperldlnyl]-metyl]-3H-Imldazo[4,5-b]pyridln•dlhydroklorid'monohydrat; smeltepunkt 166,9°C (142);
4- [[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-N-(1-metyletyl)-l-plperldinpropanamid; smeltepunkt 134,0°C (143);
l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-metyl]-lH-benzimidazol*etandlot (1:2); smeltepunkt 119'C
(144);
4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-N-(1-metyletyl )-l-piperidinpropanamid (E)-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 138,3°C (145);
3-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(fenylsulfonyl )etyl]-4-piperidinyl]metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin*etandioat (2:3), smeltepunkt 159,0°C (146); og
3-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(fenyltio)etyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin*etandioat (1:2 ); smeltepunkt 190,0°C (147).
Eksempel 42
En blanding av 9,3 deler 2-jodacetamid, 20,0 deler 3-[(4-fluorf enyl )metyl] -2-(4-piperidinylmetyl )-3E-imidazo[4 ,5-b] - pyridin*dihydroklorid, 17,0 deler natriumhydrogenkarbonat og 200 deler etanol ble omrørt i 3 timer under tilbakeløps-temperatur. Saltene ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over slllkagel ved bruk av triklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd i volumforholdet 90:9:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 60°C, noe som g'a 8,5 deler (44,5*) 4-[[3-[(4-fluorfenyl )metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-l-piperldinacetamid; smeltepunkt 153,4°C (148).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidlnacetamid; smeltepunkt 187,5°C (149).
Eksempel 43
En blanding av 5,55 deler N-(dihydro-3,3-difenyl-2(3H)-furanyliden)-N-metylmetanaminiumbromid, 4,85 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzimidazol, 2 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natt ved 70'C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1,8 deler (20*) 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benz imi dazol-2-yl] metyl] -N ,N-dimetyl-cx, ot-di f enyl -1 -piper idin-butanamid, smeltepunkt 151,4'C (150).
Eksempel 44
En blanding av 6,62 deler 6-(2-brometyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on'monohydrobromid, 4,45 deler 3-(2-furanylmetyl )-2-( 4-piperidinylmetyl )-3H-imidazo[4 ,5-b]-pyridin, 4,8 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetyl-formamid ble omrørt og oppvarmet over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 4,5 deler (48*) 6-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4 , 5-b] pyr idin-2-yl]metyl ] -1-piperidlnyl]etyl]-3,7-i dime ty l-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on'trihydroklorid'monohydrat; smeltepunkt 248,6"C (151).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte de samme mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin'etandioat (1:2); smeltepunkt 193,0°C (202); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin*etandioat (1:1); smeltepunkt 176,7°C (203); og
3-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[1-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-
piperidinyl]metyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin*etandioat (1:2); smeltepunkt 191,6°C (204).
Eksempel 45
En blanding av 3,14 deler 7-(2-brometyl)-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-py^imido[2 ,1-b][1,3]tiazin-6-on-monohydrobromld, 3,5 deler 3--[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 4 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 90 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet over natt ved 70°C. Etter avkjøling ble vann tilsatt. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet 1 etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 3,7 deler (61*) 7-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-lmidazo-[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-l-plperidinyl]etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tlazin-6-on*etandioat (1:2); smeltepunkt 190,5°C (205).
Ved å følge de samme prosedyrer og ved å bruke de samme ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]tio]-1-piperidinyl]etyl]karbamat•dihydrobromid*heroihydrat, smeltepunkt 191,4'C (243); og
3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]tio]-1-piperidinyl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on*trIhydroklorid'monohydrat; smeltepunkt 177,8'C (244).
Eksempel 46
En blanding av 1,9 deler l-(2-kloretyl)-4-metoksybenzen, 4 deler l-(4-piperidinylmetyl)-l-(4-tiazolylmetyl)-lH-benz-imidazol•trihydrobromid, 8 deler natriumkarbonat, 0,1 deler natriumjodid og 45 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natt ved 75'C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Restoljen ble omdannet i hydrokloridsaltet i 2-propanol og det hele ble fordampet. Den klebrige rest ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 2,54 deler 2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-4-piperidinyl]metyl]-l-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol'dihydroklorid"monohydrat; smeltepunkt 154,6-156,1 *C
(245).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 47
En blanding av 13,3 deler l-(2-kloretyl)-4-metoksybenzen, 23,8 deler 5(eller 6 )-fluor-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzimidazol, 14,8 deler natriumkarbonat, 0,5 deler kaliumjodid og 250 deler N,N-dimetyl-acetamid ble omrørt ved 100°C i 5 timer. Etter avkjøing ble blandingen helt i isvann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylbenzen. De kombinerte organiske sjikt ble vasket to ganger med vann, tørket, filtert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av etylacetat:metanol:ammoniakk i volumforholdet 96:4:1. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2,2'-oksybispropan og 2-propanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan, noe som ga 9,2 deler (48*) 5-fluor-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[1-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl] -lH-benzimidazol-dihydroklorid-dihydrat; smeltepunkt 101,9°C (277).
Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i 2,2'-oksybispropan og 2-propanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan, noe som ga 6 deler (25*) 6-fluor-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzimidazol; smeltepunkt 191,5°C (278).
Eksempel 48
En blanding av 6,4 deler 2-kloracetonitril, 27 deler 3-[(4-metyl fenyl )metyl] - 2- ( 4-piperidinylmetyl )-3H-imidazo[4 ,5-b] - pyridin, 13 deler natriumkarbonat og 450 deler N,N-dimetyl-formamid ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 1,1'-oksybisetan, noe som ga 19 deler (62*) 4-[[3-[(4-metylfenyl)-metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinaceto-nitril; smeltepunkt 131,3°C (279).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 49
En blanding av 35,6 deler 4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinacetonitril og 400 deler metanol mettet med ammoniakk ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 6 deler Raney-nikkelkatalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsalt i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,6 deler 4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin (E)-2-butendioat (1:3); smeltepunkt 210.9°C (303).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin (E)-2-butendioat (1:3); smeltepunkt 203,0"C (304);
Eksempel 51
En blanding av 12 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl-l'-(fenylmetyl)[1,4'-bipiperidin] og 200 deler metanol ble hydrogenert under vanlig trykk og ved 50" C med 3 deler 10 *-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av og ga etter tørking 7,87 deler (51,3*) 4-[[l-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-[l,4'-bipiperidin] (E)-2-butendioat (1:2); smeltepunkt 226,9'C (327).
Eksempel 52
En blanding av 3 deler 2-klor-lH-benzimidazol, 7,3 deler 4-[ [1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin og 0,1 deler kaliumjodid ble omrørt i 1 time i et oljebad ved 160°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble det hele pulverisert og omrørt i en blanding av vann, ammoniumhydroksyd og triklormetan. Sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med vann, tørket filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved å bruke heksan:triklormetan: metanol:ammoniumhydroksyd i volumforholdet 45:45:9:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-buten-dioatsaltet i 2-propanon. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra etanol. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved 70'C over natt, noe som ga 5 deler (38*) N-[2-[4-
[ [1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-plperIdinyl]etyl]-lH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 134,5°C (328).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl-lH-benzimidazol-2-amin; smeltepunkt 161,9°C (329).
Eksempel 53
En blanding av 3 deler 2-metyltio-tiazolo[5,4-b]pyridin og 5,5 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin ble omrørt 1 24 timer ved 140°C. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved brukav triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og ga 1 del (8,6*) N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol -2-yl] me tyl] -1-piper idinyl] etyl] tiazolo[5 ,4-b] - pyridin-2-amin'etandioat (1:3); smeltepunkt 148,2"C (330).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-[[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]metyl]-1-plperidinyl]etyl]amino]-4(1H)-pyrimidinon; smeltepunkt 164, <C>C (331); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]tiazolo[4,5-c]pyridin-2-amin-etandioat (1:3); smeltepunkt 188,0"C (332).
Eksempel 54
En blanding av 1,7 deler 2-klorpyrimidin, 5,7 deler 4-[[l-[(4-f luorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]tio]-1-piperidinetanamin, 1,3 deler natriumhydrogenkarbonat og 120 deler etanol ble omrørt og kokt under tllbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp 1 triklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan :metanol 1 volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet 1 etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 3,7 deler (44,6*) N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]tio]-l-piperidinyl]etyl]-2-pyrlmidinamin-etandioat (1:1); smeltepunkt 189,2'C (333).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1'-(2-pyrmidinyl )-[l,4'-dipiperidin]•etandioatsalt ( 2:7); smeltepunkt 169, 7°C,(347); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-lmidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-pyrimidlnamin'etandioat (2:5); smeltepunkt 173,4"C (348); cls-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oksy]-3-metyl-l-piperidinyl]etyl]-2-pyrimidinamin; smeltepunkt 94,0°C (349); og N-[2-[4-[[3-["(4-fluorfenyl )metyl]-3H-imidazo[4 ,5-c]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyletyl]-2-pyrimidinamin-etandioat (1:2); smeltepunkt 192,5°C (351).
Eksempel 55
En blanding av 3,3 deler 2-bromtiazol, 5,09 deler 4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-l-piperidinetanamin, 3 deler natriumkarbonat og 45 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natt ved 130°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ble ekstrahert to ganger med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,5 deler (27*) 4-[[3-(2-furanylmetyl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-N-(2-tiazolyl)-l-piperidinetanamin-etandioat (1:3); smeltepunkt 173,0°C (352).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-pyrazinamin•etandioat (1:2); smeltepunkt 157,4"C (373).
Eksempel 56
En blanding av 1,7 deler 2-klorpyrimidin, 5,5 deler 4-[[l-[( 4-f luorfenyl )metyl ] -lH-benzlmidazol-2-yl]metyl] -1-piperi-dlnetanamln, 2,12 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kallum-jodid og 90 deler N,N-dlmetylformamld ble omrørt over natt ved 60-70°C. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 1,1'-oksyblsetan. Produktet ble filtrert av og ga etter tørking 2,6 deler (40*) N-[2-[4-[[l-[( 4-f luorfenyl )metyl] -lH-benzlmidazol-2-yl]metyl]-1-piperi-dinyl]etyl]-2-pyrimidinamin; smeltepunkt 125,1°C (374).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[(l-fenyl-lH-benzimidazol-2-yl)metyl]-1-piperidinyl]-etyl]-2-pyrimidinamin (E)-2-butendioat (1:1); smeltepunkt 211,4°C (375); N-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-pyrimidinamin (E)-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 162,4°C (376);
4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-N-(1-metyl-4-nitro-lH-imidazol-5-yl)-1-piperidinetanamin; smeltepunkt 131,1°C (377);
6-klor-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-3-pyrIdazinamIn; smeltepunkt 175,5°C (378);
N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-4-nitro-3-pyridinamin, 1-oksyd; smeltepunkt 135,1°C (379);
4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]metyl]-1 * -
(l-metyl-4-nltro-lH-imidazol-5-yl)-[l,4'-bipiperidin]; smeltepunkt 144,0°C (380); og
4-klor-N-[2-[4-[[!-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-
yl]metyl]-l-piperIdinyl]etyl]-l-ftalazinmin; smeltepunkt 169,7"C (381).
Eksempel 57
En blanding av 4 deler 5-(2-brometoksy)-l-metyl-lH-tetrazol, 5,5 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin, 2,3 deler natriumkarbonat og 45 deler N,N-dlmetylformamid ble omrørt over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt I vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 13 deler tilsvarende 13* 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-oksazolidinon' etandioat (2:5); smeltepunkt 147,9°C (385).
Eksempel 58
En blanding av 2,0 deler tiazolo[5,4-b]pyridin-2-tlol, 2 deler av en 50 *-ig natriumhydriddispersjon og 45 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 2 timer. 6,5 deler 2-[[l-(2-kl or etyl )-4-piperidinyl]metyl] -1-[( 4-f luorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol•dihydroklorld ble tilsatt porsjonsvis. Etter ferdig tilsetning, ble omrøringen fortsatt over helgen. Vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 1,7 deler (20*) 2-[[2-[4-[[l-[ ( 4-f luorfenyl )metyl] -lH-benzlmidazol-2-yl]metyl] -1-piperi-dinyl] etyl] tio] -tiazolo[5,4-b]pyridin'etandioat (1:2); smeltepunkt 199,0"C (387).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-[[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]tio]tiazolo[4,5-c]pyridin; smeltepunkt 121,0°C (388).
Eksempel 59
Til en omrørt og varm blanding av 3,8 deler 4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-l-plpe-ridinacetamld og 24 deler N,N-dlmetylacetamid ble det porsjonsvis tilsatt 0,4 deler av en 59,7 *-ig natriumhydriddispersjon ved 40° C. Blandingen ble oppvarmet til 80° C og omrørt i 15 minutter ved 80°C. 1,2 deler 2-klorpyrimidin ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 minutter ved 80°C. Etter avkjøling til 40°C, ble ytterligere 0,4 deler av en 59,7 *-ig natriumhydriddispersjon tilsatt, og etter omrøring i 15 minutter ved 80°C ble ytterligere 1,2 deler 2-klorpyrimidin tilsatt. Det hele ble omrørt 1 30 minutter ved 80°C og deretter avkjølt til 40°C. Ytterligere 0,4 deler 59,7 *-ig natriumhydriddispersjon ble tilsatt og etter omrøring i 15 minutter ved 80°C ble ennå 1,2 deler 2-klorpyrimidin tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 15 minutter ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt i 150 deler vann. Produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket tre ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf! over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol:metanol mettet med ammoniakk, i volumforholdet 96:3:1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet 1 2-propanon. Saltet ble tillatt krystalliserlng ved -20°C. Det ble filtrert og tørket, hvorved man oppnådde 0,4 deler 4-[[3-[(4-fluorfenyl)-metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-N-(2-pyr imi-dinyl)-l-plperidlnacetamld'(E)-2-butendioat (1:2); smeltepunkt 159,0°C (389).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[1-[2-(2-pyrimidinyloksy)etyl]-4-piperidinyl]oksy]-lH-benzimidazol•(E)-2-butendioat (1:2); smeltepunkt 162,7°C (390); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(2-pyrimidinyloksy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol-etandioat (1:3); smeltepunkt 161,4°C (391); l-(2-furanylmetyl)-2-[[l-[2-(2-pyrlmidinyloksy)etyl]-4-piperidlnyl]metyl]-lH-benzimidazol•etandioat-(1:2)-monohydrat , smeltepunkt 179,3°C (392); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[1-[2-(2-pyrimidinyloksy)etyl]-4-piperidinyl]tio]-lH-benzimidazol•etandioat (1:1); smeltepunkt 186,9°C (393); og
3- [(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[1-[2-(2-pyridlnylmetoksy)etyl]-4- piperidinyl]metyl]-3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-trihydroklorid; smeltepunkt 129,8°C (394).
Eksempel 60
En blanding av 2 deler N-(4-amlno-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[l-[ (4-f luorfenyl )metyl] -lH-benzimidazol-2-yl] metyl] -1-piperi-dinyl]etyl]tiourea, 3,3 deler kvikksølv(II)oksyd, 0,1 deler svovel og 40 deler etanol ble omrørt og kokt under tllbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble filtrert av varm over "Hyflo" og filtratet ble fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1,8 deler (57*) N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl )metyl]-lH-benzImidazo1-2-yl]metyl]-1-piperi-dinyl] etyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-(E)-2-butendioat (1:3); smeltepunkt 184,7°C (415).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[[l-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl-l-piperidinyl]etyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-(E)-2-butendioat (1:3)-monohydrat; smeltepunkt 198,2°C (416); N-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin*(E)-2-butendioat (1:3)-monohydrat; smeltepunkt 174,6'C
(417); N-[2-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzlmidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-etandioat (1:4); smeltepunkt 201,1<*>C (418); N-[2-[4-[[3-(2-pyridinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-y1]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-etandioat (1:4); smeltepunkt 189, TC (419); N-[2-[4-[[3-(2-tienylmetyl)-3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-etandioat (2:5); smeltepunkt 154,5°C (420); N-[2-[4-[[l-[(4-metylfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-etandioat (1:3); smeltepunkt 203,5°C (421); N-[2-[4-[[l-(2-fenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin* etandioat (1:4); smeltepunkt 199,CC (422); N-[2-[4-[[3-[(4-metylfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridln-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-lH-imidazo[4, S-^pyridin^-amin'etandioat (1:5); smeltepunkt 160,1°C (423); og N-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin*etandioat (2:5); smeltepunkt 211,2'C (424).
Eksempel 61
Til en omrørt og under tllbakeløp kokt blanding av 3,7 deler 4-[[3-[( 4-f luorfenyl )metyl]-3H-lmidazo[4,5-b]pyr I din-2-yl]metyl]-1-plperldlnetanamin og 90 deler metylbenzen ble det dråpevis tilsatt 1,1 deler 2-pyridinkarboksyaldehyd ved bruk av en vannseparator. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 20 timer under tllbakeløp. Etter avkjøling til 50°C ble det tilsatt 44 deler etanol. Ved en temperatur på 40°C ble 0,4 deler natriumborhydrid tilsatt porsjonsvls. Etter ferdig tilsetning, ble det hele omrørt 1 2 timer ved 45°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og eddiksyre tilsatt varmt. Blandingen tole toehandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet tole ekstrahert tre ganger med metyl-toenzen. Det organiske sjikt tole vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd i volumforholdet 90:9:1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i 2-propanon. Saltet ble filtrert av, tørket og man oppnådde 3,0 deler (43,4*) N-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl )metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-l-piperidinyl]etyl3-2-pyridinmetanamin*(E)-2-butendioat (1:2); smeltepunkt 160,7<*>C (425).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl-2-pyridinmetanamin'(E)-2-butendioat (1:2); smeltepunkt 145,1<»>C (427).
Eksempel 62
En blanding av 1,1 deler isotiocyanatometan, 5,5 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzImidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 4 deler (43*) N-[2-[4-[ (4-fluorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidin]etyl]-N'-metyltiourea'etandioat (1:2); smeltepunkt 169,CC (428).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-etyl-N'-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]urea; smeltepunkt 148,6°C (429); og N-etyl-N'-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-piperidlnyl]etyl]urea; smeltepunkt 111,4°C (430).
Eksempel 63
Til en omrørt blanding av 1,92 deler 3-tiofenkarboksylsyre, 3,03 deler N,N-dietyletanamln og 260 deler diklormetan ble det tilsatt 3,82 deler 2-klor-l-metylpyridinjodid. Det hele ble omrørt i 1 time hvoretter 5,5 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperldlnetanamln ble tilsatt. Etter omrøring 1 2 timer ble vann tilsatt og produktet ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan."metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet 1 etanol og acetonitril. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av og man oppnådde etter tørking 3,5 deler (35,5*) N-[2-[4-[[l-[(4-fluor fenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperi-dinyl]etyl]-3-tiofenkarboksamid*etandioat (1:2); smeltepunkt 177,9°C (431).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-3-furankarboksamid; smeltepunkt 139,9°C (432); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-1-metyl-lH-pyrroi-2-karboks-amid-etandioat (2:5); smeltepunkt 164,9°C (433); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimldazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-3-furankarboksamid•etandioat (2:5)-hemihydrat; smeltepunkt 139,7°C (434); [2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-3-pyridinkarboksylat•etandioat (1:3); smeltepunkt 149,3"C (435);
3-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-pyrazinkarboksamid-etandioat (1:2); smeltepunkt 166,8°C (436);
N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-4-tiazolkarboksamid-etandioat (1:2); smeltepunkt 168,1*C (437);
N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-l-piperidinyl]etyl]-2-metoksy-3-pyridinkarboks-amid-etandioat (2:5); smeltepunkt 182,7°C (438); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-l-piperidinyl]etyl]-a-okso-2-tiofenacetamid*etandioat (1:2); smeltepunkt 180, 2°C (439); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimldazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-3-tlofenacetamid•etandioat (2:5); smeltepunkt 185,5'C (440); N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-metoksy-5-(1-oksobutyl)benzamid*etandioat (1:2 )'hemihydrat; smeltepunkt 161,3<*>C (441); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-l-piperidlnyl]etyl]-l-metyl-lH-indol-2-karboksamid; smeltepunkt 137,3"C (442); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperIdinyl]etyl]-2-tlofenkarboksamid-etandioat (1:2); smeltepunkt 157,6'C (443); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-l-piperidinyl]etyl]-4-hydroksy-2-kinolinkarboksamid; smeltepunkt 262,4'C (444); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-l-piperidinyl]etyl]-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboks-amid; smeltepunkt 134,0°C (445); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperIdinyl]etyl]-2-tiazolkarboksamid-etandioat (1:2); smeltepunkt 178,0"C (446); og N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-4-pyridlnkarboksamid*etandioat (1:3)-monohydrat; smeltepunkt 164,3°C (447).
Eksempel 64
En blanding av 5,5 deler 4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin, 2,6 deler 1,1'-karbonylbis-lH-imidazol og 180 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Gassformig N-metylmetanamin ble boblet gjennom blandingen i 30 minutter (eksoterm reaksjon: kjøleren ble utstyrt med et NaCl2~rør). Det hele ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i 2-propanon. Bunnfallet ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann. Ammoniumhydroksyd ble tilsatt til det ble oppnådd en alkalisk oppløsning. Produktet ble ekstrahert to ganger med metylbenzen. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd i volumforholdet 90:9:1 som elueringsmiddel. De rene og mindre rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, HPLC, over sillkagel ved bruk av triklormetan, metanol og metanol mettet med ammoniakk, i volumforholdet 96:3:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet ved bruk av et vannbad ved 30'C. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i 2-propanon. Saltet ble tillatt krystalliserlng under omrøring. Det ble filtrert av og tørket i vakuum ved 60°C, hvorved man oppnådde 2,0 deler (20,0*) N'-[2-[4-[[3-[(4-f luorfenyl )metyl]-3H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-l-piperidinyl]etyl]-N,N-dimetylurea*etandioat (2:5); smeltepunkt 94,2°C (448).
Eksempel 65
En blanding av 12,77 deler N-(2,2-dimetoksyetyl)-N<*->[2-[4-[ [1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-N''-metylguanidin*monohydrojodid og 150 deler av en 10 *-ig saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 2 timer. Isvann ble tilsatt og det hele ble behandlet med en natriumhydroksydoppløsnlng. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf I over sillkagel ved bruk av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendloatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og ga 3 deler (21*) 4-[[l-[(4-fluor-f enyl )metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]metyl] -N-( 1-metyl-lH-imidazol-2-yl J-l-piperidinetanamin-(E)-2-butendioat(1:2)• monohydrat; smeltepunkt 119,6°C (452).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-N-(lH-imidazol-2-yl)-l-plperidinetanamin'etandioat (1:2)'monohydrat; smeltepunkt 126,1°C (453).
Eksempel 66
En blanding av 3,3 deler 2-brom-l-fenyletanon, 7 deler N-[2-[4-[ [l-[ ( 4-f luorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]tiourea, 4 deler kaliumkarbonat og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over "Hyflo" og filtratet ble fordampet. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 2,8 deler (33,3*) 4-[ [1- [(4-f luorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-N-(4-fenyl-2-tiazolyl)-l-piperidinetanamin; smeltepunkt 122,2°C
(454). På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-2-[[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]amino]-4-tiazolkarboksylat•etan-dioat (1:2); smeltepunkt 179,5°C (455 ); og
4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-1-piperidinetanamin'etandioat (2:7) ; smeltepunkt 148,6°C (456).
Eksempel 67
En blanding av 6 deler etyl-4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-plperidinacetat og 120 deler av en 6N saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt over natt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble fordampet og den halvfaste rest ble tatt opp i ca. 120 deler 2-propanol. Oppløsningen ble filtrert og ca. 70 deler 2,2'-oksybispropan ble tilsatt til filtratet. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det utfelte produkt filtrert av, tørket over natt i vakuum ved 80° C og pulverisert i en morter, noe som ga 3 deler (2*) 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-piperldineddiksyre -dihydroklorid-monohydrat; smeltepunkt 207,4°C (457).
Eksempel 68
En blanding av 0,75 deler etantioamid, 7 deler l-brom-4-[4-[ [1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidlnyl]-2-butanon*dihydrobromid og 80 deler metanol ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt. Det hele ble behandlet med natrlumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 97:3. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble renset ytterligere ved kolonnekromatograf1, HPLC, over sillkagel ved bruk av en blanding av heksan:triklormetan:metanol i volumforholdet 45:45:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet 1 etanol og 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 2 deler (33*) l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol• etandioat (2:5); smeltepunkt 124,1"C (459).
Eksempel 69
Til en omrørt blanding av 5,5 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin og 90 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,8 deler metyl-2-isotlocyanatbenzenkarboksylat 1 18 deler tetrahydrofuran under eksoterm reaksjon. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 3,6 deler (46*) 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-2- tiokso-4(lH)-kinazolinon; smeltepunkt 218, 2°C (460).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3- [2-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-2-tiokso-4(lH)-kinazolinon; smeltepunkt 216,6°C (461);
3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-6-metyl-2-tioksotieno-[2,3-d]pyrimidin-4(lH)-on•dihydroklorid"monohydrat; smeltepunkt 224,3"C (462);
3-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3E-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihyro-2-tiokso-4(1H)-kinazolinon; smeltepunkt 204, 2°C (463);
3-[2-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-6-metyl-2-tloksotieno[2,3-d]-pyrimidin-4(lH)-on; smeltepunkt 192,7°C (464); og
3-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-6-metyl-2-tioksotieno-[2,3-d]pyrimidin-4(lH)-on; smeltepunkt 197,1°C (465).
Eksempel 70
Til en omrørt blanding av 4,9 deler 2H-3,1-benzoksazin-2,4(lH)-dion og 45 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt 10,15 deler 4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin og 45 deler C ved 50°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 4 timer ved 70°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 1,1'-oksyblsetan. Produktet ble filtrert av, tørket og man oppnådde 10 deler (73*) 2-amino-N-[2-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzlmidazol-2-yl]metyl]-l-piperidinyl]etyl]benzamid; smeltepunkt 125,7°C
(466). På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-(metylamino)benzamid; smeltepunkt 84,3°C (467);
2-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-plperidinyl]etyl]benzamid; smeltepunkt 126,9°C
(468); N-[2-[4-[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-(metylamino)benzamid-etandioat (2:5); smeltepunkt 172,3°C (470);
2-amino-N-[4-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzlmidazol-2-yl]metyl]-l-piperidinyl]etyl]butyl]bezamid; smeltepunkt 127,7°C (472);
2-amino-N-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]benzamid; smeltepunkt 137,1°C (473);
N-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-(metylamino)benzamid; smeltepunkt 81,4°C (474);
2-amino-N-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-c]-pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]benzamid* etandioat (1:2); smeltepunkt 161,5°C (477);
2-amino-N-[2-[4-[[l-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-plperidinyl]etyl]benzamid; smeltepunkt 143,5°C
(478);
2,3-dihydro-2,2-dimetyl-3-[2-[4-[[3-(2-pyridinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-4(1H)-kinazolinon-etandioat (1:1); smeltepunkt 210,2°C (479); og 2- amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oksy]-l-piperidinyl]etyl]benzamid; smeltepunkt 141,7°C
(480) .
Eksempel 71
En blanding av 4 deler 2-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)-metyl] - lH-b enz im i daz ol -2-yl] metyl] -1-piper idinyl] etyl] benzamid, 20 deler eddiksyreanhydrid og 4 deler vann ble omrørt og oppvarmet over natt ved 120°C. Etter avkjøling ble Isvann tilsatt. Det hel ble behandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket,
og man oppnådde 3,7 deler (72*) 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-piperidinyl]etyl]-metyl-4(3H)-kinazolinon-(E)-2-butendioat (1:1); smeltepunkt 210,3°C
(481) .
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 3- [2-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-plperidinyl]etyl]-2-metyl-4(3H)-kinazolinon"trihydroklorid• dihydrat; smeltepunkt 219,5°C (482);
3-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridln-2-yl]metyl]-1-piperldlnyl]etyl]-2-metl-4(3H)-klnazolinon; smeltepunkt 147,6'C (483); og
3-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-lmldazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-metyl-4(3H)-kinazolinon*(E)-2-butendioat (1:3); smeltepunkt 184,1"C (484).
Eksempel 72
En blanding av 5 deler 2-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)-metyl] -lH-benzimidazol-2-yl] ok sy] -1-piper idinyl] etyl] benzamid, 80 deler 2-propanon og 1,9 deler oksalsyre ble omrørt i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble produktet filtrert av og tørket, og man oppnådde 4,8 deler
(7756) 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oksy] -1-piperidinyl] etyl]-2 ,3-dihydro-2 ,2-dimetyl-4(1H)-kinazolinon*etandioat (1:1); smeltepunkt 166,5°C (485).
Eksempel 73
Til en omrørt blanding av 8 deler N-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl )-3H-imidazo[4 , 5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]-etyl]-2-(metylamino)benzamid, 13 deler N,N-dietyletånamin og 130 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,3 deler karbonotiondiklorid i diklormetan. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av metanol og etanol. Produktet ble filtrert av og kokt i metanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 3 deler (34 ,356) 3-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl]-3H-imidazo[4 , 5-b] pyr idin-2-yl]metyl ] -1-piperidinyl] etyl]-2 ,3-dihydro-l-metyl-2-tiokso-4(1H)-kinazolinon; smeltepunkt 169,2°C (486).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-l-metyl-2-tiokso-4(lH)-kinazolinon; smeltepunkt 14,5'C (487); og 3-[2-[4-[[3-[(4-fluorfenyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-l-plperidlnyl]etyl]-2,3-dihydro-l-metyl-2-tiokso-4(lH)-klnazolinon; smeltepunkt 176,1°C (488).
Eksempel 74
En blanding av 10,3 deler 2-amino-N-[4-[4-[[l-[(4-fluor-feny1)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperldlnyl]-butyl]benzamld, 3,2 deler 1,1'-karbonylbls[lH-lmldazol] og 180 deler tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tllbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved først å benytte triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 97:3 og så triklormetan:metanol; mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanon, hvorved man oppnådde 3,8 deler (35,5*) 3-[4-[4-[ [l-[ (4-f luorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]butyl]-2,4(1H,3H)-kinazollndion; smeltepunkt 187,3°C (489).
Eksempel 75
Til en omrørt blanding av 3,88 deler 2-amino-N-[4-[4-[[l-(2-furanylmetyl )-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl] - butyl]benzamid, 2 deler N,N-dIetyletaamin og 90 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 1,64 deler triklor-metylkarbonokloridat. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt. Ytterligere en andel på 1,6 deler ble tilsatt og det hele omrørt over natt. Bunnfallet ble filtrert av og filtratet fordampet. Vann ble tilsatt til resten. Oppløsningen ble behandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 3 deler (73*) 3-[4-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]butyl]-2,4(1H,3H)-klnazollndion; smeltepunkt 185,5°C (490).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[4-[4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]butyl]-2,4-(1H,3H)-kinazollndion; smeltepunkt 146,6"C (491).
Eksempel 76
Til en omrørt blanding av 5,1 deler 4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin og 270 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en opp-løsning av 3,8 deler etyl-2-isotiocyanatobenzoat i tetrahydrofuran. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkaggel ved bruk av triklormetan :metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 97:3. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1,4 deler (18,6*)
3-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyrldin-2-yl]-me tyl ]-l -pipe r idinyl] etyl] - 2 , 3-dihydro-2-tiokso-4 (1H )-kinazollnon; smeltepunkt 192,0"C (492).
Eksempel 77
En blanding av 6 deler N<1->[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benz imidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-1,2-benzendiamin, 2,7 deler 1,1'-tiokarbonylbis[lH-imidazol] og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Den oljeaktige rest ble omrørt i acetonitril. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra etanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 2,8 deler (41,5*) l-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benz imidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-tion; smeltepunkt 157,1°C (493).
Eksempel 78
En blanding av 7,5 deler 6-klor-N<4->[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)-metyl] - lH-benzimldazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-4 ,5-pyrimidindiamin og 3,6 deler urea ble omrørt og oppvarmet i 20 minutter ved 220°C. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid:metanol, noe som ga 2,5 deler (32*) 6-klor-9-[2-[4[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol - 2 - yl] metyl] -1-piperidinyl]etyl] -9H-purln-8-ol; smeltepunkt 243,0°C (494).
Eksempel 79
En blanding av 11,3 deler N<4->[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-4,5-pyri-midindlamln, 3,75 deler karbondisulfid og 117 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 5 deler (40*) 9-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-9H-purin-8-tiol; smeltepunkt 163,7°C (495).
Eksempel 80
Til en omrørt blanding av 3 deler 3-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl )-3H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-l-plperidlnyl]-etyl]-2,3-dihydro-6-metyl-2-tloksotleno[2,3-d]pyrimidln-4(lH)-on, 4,3 deler kallumhydroksyd, 56 deler etanol og 5,5 deler vann ble det dråpevis tilsatt 45 deler av en 3 *-ig hydrogenperoksydoppløsning. Det hele ble omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf1 over sillkagel ved bruk av triklormetan: metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2- propanon. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1,7 deler (58*) 3-[2-[4-[[3-2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyrIdin-2-yl]metyl]-1-piper i diny1]etyl]-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion' monohydrat; smeltepunkt 135,4"C (496).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3- [2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-6-metyl-tieno[2,3-d]pyrimidin-2 ,4(lH,3H)-dion-dihydroklorid-dihydrat; smeltepunkt 232,8°C
(497).
Eksempel 81
En blanding av 2,5 deler 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benz Imi dazo 1-2-yl] metyl]-1-piperidinyl] etyl] -2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 1 del 10
*—lg palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 3 deler (87*) 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benz-im I dazo 1-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on,etandioat (1:2); smeltepunkt 192,7°C (498).
Eksempel 82
En blanding av 2,4 deler 5-klor-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-pyridinamln, 1 del kalsiumoksyd og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10
*—ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Vann ble tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket,
filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i en blanding av acetonitril og etanol. Saltet ble filtrert av og tørket i en tørkepistol ved 110-120°C, noe som ga 1,8 deler (50*) N-[2-[4-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benz-imidazo 1 -2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-pyridinamin•etan-dioat; smeltepunkt 156,2°C (499).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-l-piperidinyl]etyl]-3-pyridazinamin'trihydroklorid* monohydrat; smeltepunkt 197,9°C (500); N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-4-pyrimidinamin; smeltepunkt 60,3°C (501);
9-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]-metyl]-l-piperidinyl]etyl]-9H-purin-8-ol; smeltepunkt 213,6°C
(502).
Eksempel 83
En blanding av 7,7 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol og 150 deler 48 *-ig hydrobromsyreoppløsning i vann ble omrørt over natt ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann ble tilsatt til resten. Det hele ble behandlet med ammoniumhydroksyd og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, EPLC, over sillkagel ved bruk av heksan:triklormetan:metanol i volumforholdet 45:45:10. De rene fraksjoer ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produket ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 2,5 deler (35*) 4-[2-[4-[ [l-[ (4-f luorfenyl )metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]fenol; smeltepunkt 130,3°C (504).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-plperidinyl]metyl-lH-benzlmidazol-6-ol'monohydrat; smeltepunkt 169,4'C (505).
Eksempel 84
Til en omrørt blanding av 34,5 deler 9-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl )metyl]-lH-benzlmldazolk-2-yl]metyl]-l-piperi-dinyl]etyl]-9H-purin-8-tlol og 180 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis tilsatt 3,2 deler av en 50 *-ig natriumhydriddispersjon. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i V4 time ved romtemperatur. 11,5 deler jodmetan ble tilsatt dråpevis. Etter fedig tilsetning ble det hele omrørt i 1 time. Reaksjonsblndingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 28,3 deler (80*) 9-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-piperidinyl]etyl]-8-(metyltio)-9H-purin; smeltepunkt 133,1"C (507).
Eksempel 85
Til en omrørt og avkjølt blanding av 6,2 deler N-[2-[4-[[l-[( 4-f luorfenyl )me tyl ] -lH-benzimidazol-2-yl] metyl ]-1-piper i - dinyl]etyl]-2-pyridinamin, 2 deler N,N-dietyletanamin og 90 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis langsomt tilsatt en oppløsning av 1,9 deler benzoylklorid i 45 deler tetrahydrofuran. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt til resten. Oppløsningen ble behandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 5,3 deler (69*) N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)-metyl] -lH-benzlmidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-N-(2-pyrimidlnyl)benzamid; smeltepunkt 108,1<*>C (508).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-N-(2-pyrimidinyl)-2-furankarboksamid'etandioat (1:2); smeltepunkt 147,VC (509).
Eksempel 86
En blanding av 6,6 deler N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-b enz imidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-pyrimidinamin, 20 deler eddiksyreanhydrid og 60 deler vann ble omrørt og kokt under tllbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt og det hele ble behandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved bruk av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 2,7 deler (275É) N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-N-(2-pyrimidinyl)acetamid'etandioat (1:2); smeltepunkt 173,7°C (510).
Eksempel 87
En blanding av 2,9 deler N-[2[4[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzim i daz o1-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-(metylamino)-benzamid, 10 deler eddiksyreanhydrid og 20 deler vann ble omrørt og oppvarmet i 3 timer til 100°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og det hele gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatograf1 over sillkagel, hver gang ved bruk av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol, noe som ga 0,2 deler (4,33f>) 2-(acetylmetyl-amino )-N-[2-[4-[ [l-( 2-furanylmetyl )-lH-benzimidazol-2-yl] - metyl]-l-piperidlnyl]etyl]benzamid'etandioat (2:5); smeltepunkt 146,8°C (511).
Eksempel 88
En blanding av 13,4 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlmldazol-2-yl]metyl]-N-(fenylmetyl)-l-piperldinetanamin, 4 deler poly(oksymetylen), 1 del av en 4 *-ig tiofenoppløs-nlng 1 metanol og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 5 *-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i 4-metyl-2-pentanon. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 13,02 deler (68,3*) 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-N-metyl-N-(fenylmetyl)-l-piperidin-etanamin•etandioat (1:2); smeltepunkt 172,6<*>C (512).
En blanding av 10 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlm i daz ol-2-yl]metyl]-N-metyI-N-(fenylmetyl)-1-piperidin-etanamln og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10*-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 7 deler (87,78*)
4- [ [l-[ ( 4-f luorfenyl )metyl ] - lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-N-metyl-l-piperidinetanamin*etandioat (1:2); smeltepunkt 205,8°C (dekomp.) (513).
En blanding av 1,8 deler 2-klorpyrimidin, 6 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-N-metyl-1-piperidinetanamin, 1,7 deler natriumhydrogenkarbonat og 120 deler etanol ble omrørt og kokt under tllbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert ved bruk av 2,2'-oksybispropan:1,1'-oksyblsetan i volumforholdet 50:55. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 5,5 deler (76,5*) N[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-l-piperidinyl]etyl]-N-metyl-2-pyrimidinamin; smeltepunkt 135,4°C (514).
Eksempel 89
Til en omrørt blanding av 3,5 deler 2-[[l-[2-(4-metoksy-fenyl )etyl]-4-piperidinyl]metyl-lH-benzimidazol og 18 deler N,N-dimetylacetamid ble det porsjonsvis tilsatt 0,5 deler av en 59,4 *-ig natriumhydriddispersjon ved romtemperatur. Etter omrøring i 35 minutter ved romtemperatur og i 10 minutter ved 60°C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,7 deler 1- (klormetyl)-2-fluorbenzen 1 9 deler N,N-dimetylacetamId ved 60°C. Etter omrøring i 10 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt og helt i 150 deler vann. Produktet ble ekstrahert to ganger med 4-metyl-2-pentanon. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert ved bruk av 2,2'-oksybispropan:2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 3,0 deler (65,5*) l-[(2-fluorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(4-metoksy-fenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl-lH-benzimidazol; smeltepunkt 109,3°C (515).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2- [[l-[2-[(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-l-(2-fenyletyl)-lB-benzimidazol•dihydroklorid-monohydrat; smeltepunkt 176,0°C (516); l-(difenylmetyl)-2-[[l-[2-4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-lH-benzimidazol'etandioat (2:5); smeltepunkt 174,0°C (517); l-[(2,5-dimetylfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl-lH-benzimidazol; smeltepunkt 118,3°C (518); l-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol; smeltepunkt 152,4°C
(519);
1- [(3-klorfenyl)metyl]-2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl-lH-benzimidazol•dihydroklorid; smeltepunkt 173,3 °C (520);
2- [[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl-l-(1-naftalenyl-metyl)-lH-benzimidazol'etandioat (2:5); smeltepunkt 186,8'C (521);
1- cykloheksyl-2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)ety]-4-plperIdinyl]-metyl]-lH-benzimidazol•dihydroklorid'monohydrat; smeltepunkt 189,6"C (522);
2- [[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-l-(3-tienylmetyl)-lH-benzimidazol*etandioat (1:2); smeltepunkt 185,5'C (523);
2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]etyl]-l-(2-pyrazinylmetyl)-lH-benzimidazol•(E)-2-butendioat (1:1); smeltepunkt 180,9"C (524);
2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-l-[(5-metyl-2-tienyl)metyl]-lH-benzimidazol•etandioat (1:2); smeltepunkt 194,9°C (525); og
2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-l-[(3-metyl-2-tlenyl)metyl]-lH-benzimidazol•etandioat (1:2)'monohydrat; smeltepunkt 166, 2°C (526).
Eksempel 90
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 18 fremstilles også:
Eksempel 91
Ved å følge fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 26 fremstilles også:
Eksempel 92
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 46 fremstilles også:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 93
Ved å følge prosedyrene som er beskrevet 1 eksempel 83 ble det også fremstilt:
De brukbare antihistaminegenskaper for forbindelsene med formel (I) demonstreres ved den følgende prøveprosedyre.
BESKYTTELSE AV ROTTER FRA FORBINDELSE 48/80-INDUSERT LETALITET
Forbindelse 48/80, en blanding av ollgomerer oppnådd ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetanamin og form-al dehyd er beskrevet som et potent histaminfrisettende middel ("Int. Arch. Allergy", 13, 336 (1958)). Beskyttelse fra forbindelse 48/80 indusert letalitet sirkulatorisk kollaps synes å være en enkel måte for kvantitativt å bedømme antihistaminaktiviteten på prøveforbindelsene. Hannrotter av en innavlet Wistar-stamme med en kroppsvekt på 240-260 g ble benyttet i forsøket. Etter fasting over natt ble rottene overført til kondisjonerte laboratorier, temperatur 21 ± 1"C, relativ fuktighet 65 ± 5*.
Rottene ble behandlet subkutant eller oralt med en prøve-forbindelse eller med en 0,9 *-ig NaCl-oppløsning. Etter en times behandling ble de intravenøst inngitt forbindelse 48/80, nettopp oppløst i vann, i doser på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kroppsvekt). I kontrollforsøkene ble 250 oppløs-ningsbehandlede dyr injisert med standarddosen av forbindelse 48/80, ikke mer enn 2,8* av dyrene overlevet etter 4 timer. Overlevelse etter 4 timer ansees derfor å være et sikkert kriterium på en beskyttende virkning av medikament-inngivelsen.
EDgø-verdiene for forbindelsene med formel (I) er angitt i den første kolonne i tabellene 1 til 4. Disse EDgø-verdier er verdien i mg/kg kroppsvekt ved hvilken de prøvede forbindelser beskytter 50* av de prøvede dyr mot forbindelse 48/80-indusert letalitet.
Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav er også potente serotoninantagonister. Potensen for de angjeldende forbindelser som serotoninantagonister påvises klart ved de resultater som er oppnådd I de følgende prøver hvori den antagonistiske virkning av foreliggende forbindelser på virkning av serotonin er undersøkt.
ANTAGONISTISK AKTIVITET PÅ VIRKNINGENE AV SEROTONIN I EN MAVESÅRPRØVE
A. Lesjoner Indusert av forbindelse 48/ 80:
Forbindelse 48/80 (en blanding av oligomerer oppnådd ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetanamin og form-aldehyd), er en potent frigjører av vasoaktive aminer fra endogene kilder, slik som for eksempel histamin og serotonin. Rotter injisert med forbindelse 48/80 viser konsistente endringer av blodstrømmen i forskjellige vaskulærsjikt; cyanose i ørene og ekstremitetene er prominente i løpet av 5 minutter etter injisering av forbindelsen; rottene dør av sjokk i løpet av 30 minutter. Sjokket, fulgt av død, kan unngås hvis rottene forbehandles med en klassisk H 1-antagonist.
Imidlertid undertrykkes de stimulatoriske virkninger på mavesekresjonen ikke, slik at rotter behandlet med forbindelse 48/80 og beskyttet fra sjokk med en H 1-antagonist kan vise alle tegn på Intens mavekjertelaktivitet; autopsi viser utvidede maver med abnormt innhold og grove lyserøde flekker over hele mucosa, tilsvrende områder for disintegrerte kjertler. Et antall kjente serotoninantagonister slik som for eksempel metysergid, cyproheptadin; cinanserin, mian-serin, pipamperon, spiperon, pizotifen og metergolin, forhindrer totalt cyanose i ører og ekstremiteter så vel som lesjoner i kjertelområdet i maven og abnorme maveutvidelser.
B. Metode:
Hannrotter av en innavlet WIstar-stamme med kroppsvekt 220-250 g ble fastet over natt mens vann var tilgjengelig ab libitum. Prøveforbindelsene ble inngitt oralt som en opp-løsning eller som en suspensjon i vandig medium. En kontroll-rotte og en "blank" rotte mottok prøveforbindelsen. En time etter ble 5-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinylmetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-metanol inngitt subkutant til alle rotter i en dose av 2,5 mg/kg. To timer etter den orale eller subkutane Inngivelse av prøveforbindelsen ble forbindelse 48/80, nettopp oppløst i vann i en konsentrasjon av 0,25 mg/ml, injisert intraveøst til alle rotter i en dose på 1 mg/kg, bortsett fra de "blanke" rotter.
Fire timer etter den intravenøse injeksjon av forbindelse 48/80 ble rottene avlivet og mavene fjernet. Deretter ble disse undersøkt på distensjon og innhold (blod, fluid, næring) og grundig skyllet. De makroskopiske lesjoner ble bedømt fra 0 til +++, der 0 var totalt fravær av synlige lesjoner og den høyeste bedømmelse tilsvarte grovt røde flekker som dekket mer enn halvparten av kjertelområdet.
Den andre kolonne 1 tabellene 1-4 viser for et antall forbindelser med formel (I) dosene i mg/kg kroppsvekt ved hvilken mavedistensjonen så vel som lesjonene i kjertelområdet 1 maven helt er fraværende hos 50* av prøverottene, ED5Q-verdien.
Forbindelsene angitt i tabell 1 er kun illustrerende og ikke begrensende.
I lys av antihistamin- og serotoninantagonistegenskapene er forbindelsene med formel (I) og deres syreaddisjonssalter også meget brukbare ved behandling av allergiske sykdommer, slik som for eksempel allergisk rhinit, allergisk konjunk-tivitet, kronisk urticaria, allergisk astma og lignende.
I lys av den brukbare antihistamin- og serotoninantagoni-stiske virkning kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres til forskjellige farmasøytiske former for lnngivelsesformål.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en mulig stereokjemisk isomer form derav, hvori: kl=k2- A?- k* er en toverdig rest med formelen hvori ett eller to hydrogenatomer i restene (a-1) til (a-5) hver uavhengig av hverandre kan erstattes av halogen, C^_4~ alkyl, C^_4-alkyloksy eller hydroksy; R<1> er valgt blant hydrogen, Cg_4-alkyl, cykloalkyl, fenyl og C1_4-alkyl substituert med en eller flere fenyl-, naftyl-, furan-, pyridin-, pyrazln-, tiofen- eller tiazolylgrupper der fenylgruppen eventuelt kan være substituert med en eller to C^_^-alkyl- eller C.j_4-alkyloksygrupper eller ett eller to halogenatomer, og tiofen og furanringen eventuelt kan være substituert med C1_4~alkylgruppe; eller R<1> kan være Cj_4-alkyl substituert med to fenylgrupper; R<2> er valgt blant hydrogen og C1_4~alkyl; B er CH2, 0, S, SO eller S02;
    L er valgt blant en gruppe omfattende en rest med formelen en rest med formelen
    hvori M er hydrogen, 2-pyrimidinyl eller l-metyl-4-nitro-lH-imidazol-5-yl;
    hvori et hydrogenatom i den toverdige rest -CSH2S- kan være erstattet av halogen eller naftyloksy eller to hydrogenatomer kan være erstattet av fenylgrupper som eventuelt er substituert med halogen;
    r og s uavhengig av hverandre eller et helt tall fra og med 1 til og med 6;
    T er -Y- eller Idet Y er 0, S, NR<3> eller en direktebinding;
    X er 0, S eller NR<4>;
    \
    Z er 0, NR<5> eller en direktebinding; og
    /
    R<3> er hydrogen, C^^-alkyl eller 2-pyrimidinyl;
    R<4> er hydrogen; og
    R<5> er hydrogen eller C1_4-alkyl;
    der L<1> er valgt blant hydrogen, halogen, hydroksy, laverealkyltio, cyano, isotiocyanato; Ar<1>, Ar<1->karbonyl, fenyl-sulfonyl, tosyl eller cykloalkyl; der Ar<1> er en fenylring som kan være substituert med opptil 2 substituenter valgt blant amino, C.j_4-alkyl amino, nitro, C1_4~alkyloksy, C1_4-alkylkarbonyl, hydroksy, halogen eller en acetylmetylaminogruppe; eller Ar<1> er en mono- eller bicyklisk, mettet eller umettet karbocyklisk ring inneholdende fra 1-4 heteroatomer valgt blant 0, S og N, men ikke samtidig mer enn 2 0- eller 2 S-atomer, og som kan være substituert med opptil 2 toverdige rester valgt =0 og =S, og videre med opptil 2 substituenter valgt blant C^_4~alkyl, amino, C1_4~alkylamino, hydroksy, halogen, nitro, ci_4~ alkylok<sy,><C.>j_4-alkylkarbonyl, C1_4-alkyloksykarbonyl, merkapto, C^_4-alkyltio og fenyl, eller et N-atom i ringen kan være substituert med et oksygenatom for derved å danne et N-oksyd; hvori r er 0, L<*> også kan være C2 4-alkenyl, fenyl-laverealkenyl eller C1_4~alkyl substituert med to C1_4-alkyloksy-rester; og forutsatt at: i) når L er en rest med formel (b-1) der L<1> er hydrogen og der T er -Z-C(=X)-Y- hvor Y er forskjellig fra en direktebinding og Z er 0 og X er 0 eller S, er r ikke 0; il) når L er en rest med formel (b-1) der L<1> er halogen,
    hydroksy, laverealkyltio, isotiocyanato eller Ar<1> bundet til CrH2r på et nitrogenatom, og der r er 0, er T en direktebinding eller en rest -C(=X)-Y-; ili) når L er en rest med formel (b-1) der T er Y, idet Y er
    forskjellig fra en direktebinding, eller der T er -Z-C(=X)-Y-, der Y er forskjellig fra en direktebinding,
    er s ikke 0;karakterisert ved: I. omsetning et piperidin med formelen
    der X<1> er 0, S eller NH og W<3> er hydroksy eller Cj_4-alkyloksy, med et diamln med formelen
    i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel, eller der W<3> er hydroksy idet reaksjonen gjennomføres i nærvær av tionylklorid, fosfortriklorid, polyfosforsyre, fosfor-oksyklorid og lignende; II. omsetning av et piperidin med formelen med et mellomprodukt med formelen i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel, hvori: a) E<*> er en rest med formel -0-M der M er hydrogen eller et alkallmetall og E<2> er en rest med formel -W; eller b) E<*> er en rest med formel -W og E<2> er en rest med formel M-S; eller III. reduksjon av et mellomprodukt med formelen 1 et reaksjonslnert oppløsningsmiddel; og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til hverandre ved a) alkylering av en forbindelse med formel Q<2->D (I-c) med et reagens med formelen iA-Q<1> (VII) i et egnet oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formel L<2->D (I-b), hvori L<2> har den tidligere angitte betydning for L, forutsatt at den er forskjellig fra hydrogen, og hvori i) Q<1> er -W og 0<2> er hydrogen; eller II) (jl er -CrH2r-W<*> og Q<2> er en rest med formelen HT2-Cs<H>2s-, hvori W<1> er en reaktiv avspaltbar gruppe og T<2> er 0, S, NR<3> eller -Z1-C(=X )-Y-, hvorved Z<*> er 0 eller NR<5>, for derved å fremstille en forbindelse med formelen L<1->Cr<H>2r-T2-CsH2s-D (I-b-l-a); eller lii) a<*> er M-W<*> og 0<2> er en rest med formelen
    for derved å fremstille en forbindelse med formelen iv) Q<1> er en rest med formel -Cr-H2r-T<4>H og Q<2> er w-cs<H>2s-' hvori T4 er 0, S, NR<3> eller -Z-C(=X H1- Idet Y<1> er 0, S eller NR<3>, for derved å fremstille en forbindelse med formelen Li-CrB^r-T^-CgHgs-D (I-b-2); b) reduktiv N-alkylerlng av en forbindelse med formel H-D (I-c-1), med en karbonylforbindelse med formelen L<2>-<a>=c=0 (vill), idet L<2>-<a>=C=0 er en forbindelse med formel L<2->H med en -CH2-rest, oksyderes til en karbonylrest, 1 et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen L<2->D (I-b); c) reduktiv N-alkylering av en forbindelse med formelen
    med en karbonylforbindelse med formelen L<1->(<C>r<H>2r_i)=0 (IX) der L1-Cr<H>2r_1)=0 er en forbindelse med formel L<1->Cr<H>2r-H, der en -CH2-rest oksyderes til en karbonylrest, i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen
    L<1->CrH2r-N(R3)-CsH2s-D (I-b-3); e) omsetning av en forbindelse med formelen L^-CpHgr-Z1!! (XI) med en forbindelse med formelen X<2=>C=N-CsH2s-D (I-f), hvori X<2> er 0 eller S, i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen L<1->CrH2r-Z<1->C(=X<2>)-NH-Cs<H>2s-D (I-b-4); f) omsetning av en forbindelse med L<1->CrH2r-N=C=X<2> (XII) med en forbindelse med formelen HY<1->CsH2g-D (I-c-4), henholdsvis med en forbindelse med formelen H-D (I—c—1) i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen L<1-C>r<H>2r-NH-C(=X<2>)-Y<1->CsH2s-D (I-b-5-a), henholdsvis med formelen L<1->CrH2r-<N>HC(=X<2>)-D (I-b-5-b); g) omsetning av en forbindelse med formel L<1->CrH2r-C(=X<2>)-0H (XIII) med (I-c-4) henholdsvis med (I-c-1), i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel, hvis ønskelig, etter omdanning av OH-gruppen i (XIII) til en reaktiv avspaltbar gruppe eller ved å omsette (XIII) med (I-c-4) henholdsvis (I-c-1) i nærvær av et middel i stand til å danne estre eller aminer for derved å fremstille en forbindelse med formelen henholdsvis med formelen h) omsetning av (XI) med (I-c-4) i nærvær av et H:C=X-dannende middel i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen i) omsetning av et alken med formelen L^-CrH2r-T-laverealkendiyl-H med formel (XIV) med (I-c-1) 1 et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen j) omsetning av en forbindelse med formelen 1 et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen
    er hydrogen eller naftalenyloksy; k) ringslutning av et imidamid med formelen 1 et reaksjonslnert oppløsningsmiddel 1 nærvær av en syre for derved å fremstille en forbindelse med formelen
    hvori R<2*>, R22 og R<23> hver avhengige er eventuelle substituenter på imidazolringen; 1) kondensering av et keton med R24-CH(W )-C(=0 )-R25 (XVII) med et tioamid med formelen H2N-C(=S)-K-D (XVIII) i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen
    hvori R<24> og R<25> hver uavhengige er eventuelle substituenter på tiazolringen, eller der forbindelsen med formel (I-i-2) i tiazolylringen kondenseres med en 5- eller 6-leddet hetero- eller karbocyklisk ring, R<24> og R<25> sammen kan danne en rest med formel G<3>; m) kondensering av et tioamid med formelen R<26->C(=S)NH2 (XIX) med et keton med formelen W-CHR27-(C=0)-Cs<H>2s-D (XX) 1 et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen
    hvori R<26> og R<27> hver uavhengig er eventuelle substituenter på tiazolylringen; n) omsetning av et amid eller tioamid med formelen
    med et 22:C-X<2->dannende middel i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen o) ringslutning av et urea eller tiourea med formelen som in situ kan dannes ved omsetning av et middel med et amin HgN-K-D (XXIV) i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen p) kondensering av et anilin med formelen
    med en syre med formel R<12>COOH (XXVI) eller et reaktivt derivat derav, i et reaksjonslnert oppløs-ningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen s) kondensering av (XXIX) med et keton med formelen R1<4->C(=0)-R<15> (XXXI) i et reaksjonslnert oppløsnings-middel for derved å fremstille en forbindelse med formelen w) cyklodesulfurering av et tioamid med formelen
    med et egnet alkylhalogenid, metalloksyd eller metallsalt 1 et reaksjonslnert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen x) kondensering av et amin med formelen
    med et Z^-C=X<2->dannende middel i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen
    hvori -D betyr en rest med formelenRl2, Rl3, R14, R15 > R16 f R17 f R18 ( R19 og R20 hver uavhengig er eventuelle substituenter på de tidligere beskrevne bicykliske rester og G<1>, G<2>, G<3>, G<4> og G<5> hver uavhengig er eventuelt substituerte bivalente rester, valgt slik at de, kombinert med den 5- eller 6-leddede heterocykel hvortil de er bundet, utgjor et bicyklisk Ar^-system; eller eventuelt omdanning av forbindelsene med formel (I) i hverandre ved å følge kjente gruppetransformeringsprosedyrer, og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) i terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre eller omvendt omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
NO850085A 1984-01-09 1985-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivte 4-((bicykliske heterocyklyl)-metyl-og-hetero)-piperidiner. NO160849C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56936984A 1984-01-09 1984-01-09
US67113584A 1984-11-13 1984-11-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO850085L NO850085L (no) 1985-07-10
NO160849B true NO160849B (no) 1989-02-27
NO160849C NO160849C (no) 1989-06-07

Family

ID=27075046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO850085A NO160849C (no) 1984-01-09 1985-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivte 4-((bicykliske heterocyklyl)-metyl-og-hetero)-piperidiner.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0151826B1 (no)
JP (1) JPH0768240B2 (no)
KR (2) KR870001169B1 (no)
AU (1) AU573673B2 (no)
BG (1) BG40965A3 (no)
CA (1) CA1259609A (no)
DE (1) DE3486121T2 (no)
DK (1) DK8985A (no)
ES (1) ES8706668A1 (no)
FI (1) FI83867C (no)
GR (1) GR850060B (no)
HU (1) HU200338B (no)
IE (1) IE59707B1 (no)
IL (1) IL74018A (no)
MA (1) MA20323A1 (no)
NO (1) NO160849C (no)
NZ (1) NZ210776A (no)
PH (1) PH23995A (no)
PT (1) PT79809B (no)
RO (1) RO90622A (no)
ZW (1) ZW485A1 (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
ES2052544T3 (es) * 1986-02-03 1994-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Composiciones anti-histaminicas que contienen n-heterociclil-4-piperidinaminas.
US4804658A (en) * 1986-09-15 1989-02-14 G. D. Searle & Co. Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
IT1229230B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Piperidinilimidazopiridine farmacologicamente attive.
US5200407A (en) * 1989-06-29 1993-04-06 Meiji Seika Kaburhiki Kaisha Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same
JP2679745B2 (ja) * 1989-06-29 1997-11-19 明治製菓株式会社 アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
CA2022451C (en) * 1989-08-03 2001-01-23 Albert Anthony Carr Anti-psychotic piperidynl benzimidazole compounds
GB9000305D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Anticholinergic agents
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
WO1992006086A1 (en) * 1990-10-01 1992-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
CA2097317C (en) * 1990-12-14 2002-02-12 Albert A. Carr Antiallergic piperdinyl benzimidazoles
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
AU669156B2 (en) * 1992-02-13 1996-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
ES2048109B1 (es) * 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
ATE171447T1 (de) * 1993-03-18 1998-10-15 Merck Sharp & Dohme Benzimidazole derivate
US5521183A (en) * 1994-08-30 1996-05-28 Allergan Use of 5-HT ligands as anti-pruritic agents
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
EP1059922A2 (en) * 1998-03-06 2000-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
ATE258928T1 (de) * 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
SK18952001A3 (sk) 1999-06-28 2002-11-06 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
SG122814A1 (en) 1999-06-28 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
SK288003B6 (sk) * 2001-02-24 2012-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
DE60209736T2 (de) 2001-07-02 2006-11-02 Astrazeneca Ab Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen
US6530660B1 (en) 2001-08-16 2003-03-11 Contour Optik, Inc. Eyeglass frame with a reversible arm
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005532991A (ja) * 2002-01-10 2005-11-04 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−及び２−（４−ベンジル−ジアゼパン−１−イルメチル）−１ｈ−ベンゾイミダゾールアナログ
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6939877B2 (en) 2002-09-12 2005-09-06 Wyeth Antidepressant piperidine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US7026321B2 (en) * 2003-01-17 2006-04-11 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100640783B1 (ko) 2004-10-30 2006-11-01 주식회사 하이닉스반도체 노이즈를 줄일 수 있는 데이터 출력 드라이버
ATE478075T1 (de) 2005-03-08 2010-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
ES2369320T3 (es) * 2007-10-11 2011-11-29 Glaxo Group Limited Compuestos de ftalazina y pirido(3,4-d)piridazina como antagonistas del receptor h1.
JP5650329B2 (ja) 2010-09-02 2015-01-07 スヴェン ライフ サイエンシズ リミテッド ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしてのヘテロシクリル化合物
US10913736B2 (en) * 2014-08-22 2021-02-09 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase
RU2766579C2 (ru) 2015-07-02 2022-03-15 ХОРАЙЗОН ОРФАН ЭлЭлСи Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение
WO2017207340A1 (de) * 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857391A (en) * 1955-04-15 1958-10-21 Merck & Co Inc Aminomethylbenzimidazoles
GB1260857A (en) * 1968-07-10 1972-01-19 Hexachimie IMIDAZO-3H-(4,5-b)-PYRIDINE DERIVATIVES
DE2334009A1 (de) * 1973-07-04 1975-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
PL129375B1 (en) * 1980-07-24 1984-05-31 Rhone Poulenc Ind Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI83867C (fi) 1991-09-10
DK8985A (da) 1985-07-10
GR850060B (no) 1985-04-05
KR900001545B1 (ko) 1990-03-12
ZW485A1 (en) 1986-07-30
NO850085L (no) 1985-07-10
PH23995A (en) 1990-02-09
IE59707B1 (en) 1994-03-23
ES8706668A1 (es) 1987-06-16
PT79809A (en) 1985-02-01
FI850079L (fi) 1985-07-10
KR880013431A (ko) 1988-11-30
IE850042L (en) 1985-07-09
EP0151826A1 (en) 1985-08-21
DE3486121D1 (en) 1993-05-06
BG40965A3 (en) 1987-03-14
DE3486121T2 (de) 1993-07-15
CA1259609A (en) 1989-09-19
NO160849C (no) 1989-06-07
FI850079A0 (fi) 1985-01-08
HUT36471A (en) 1985-09-30
HU200338B (en) 1990-05-28
AU3736485A (en) 1985-09-12
KR870001169B1 (ko) 1987-06-15
AU573673B2 (en) 1988-06-16
PT79809B (en) 1987-01-07
EP0151826B1 (en) 1993-03-31
RO90622A (ro) 1986-12-10
KR850005436A (ko) 1985-08-26
FI83867B (fi) 1991-05-31
IL74018A (en) 1988-08-31
DK8985D0 (da) 1985-01-08
MA20323A1 (fr) 1985-10-01
NZ210776A (en) 1988-03-30
JPH0768240B2 (ja) 1995-07-26
JPS60185777A (ja) 1985-09-21
ES539281A0 (es) 1987-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160849B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivte 4-((bicykliske heterocyklyl)-metyl-og-hetero)-piperidiner.
US4695575A (en) 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
EP0099139B1 (en) Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0206415B1 (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US5258380A (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
EP0282133B1 (en) 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives
NO164171B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av bicykliske heterocyklyholdige n-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
JP3085707B2 (ja) 新規な置換チアゾリル及び置換ピリジニル誘導体
NO172645B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater
US4695569A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
EP0393738B1 (en) Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5360807A (en) Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US4820822A (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
USRE33833E (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4760074A (en) Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US5126339A (en) Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US5025014A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines as pharmaceuticals
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
CZ16485A3 (cs) Způsob přípravy 4-/(bicyklyl heterocyklyl) methyl a hetero/-piperidinů