HU200338B - Process for producing 4-square brackets open /bicyclic-heterocyclic/-methyl- and hetero square brackets closed-piperidines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 4-square brackets open /bicyclic-heterocyclic/-methyl- and hetero square brackets closed-piperidines and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU200338B
HU200338B HU8561A HU6185A HU200338B HU 200338 B HU200338 B HU 200338B HU 8561 A HU8561 A HU 8561A HU 6185 A HU6185 A HU 6185A HU 200338 B HU200338 B HU 200338B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compound
parts
weight
Prior art date
Application number
HU8561A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36471A (en
Inventor
Frans Janssens
Ludo Kennis
Jozef Hens
Joseph Torremans
Gaston Diels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT36471A publication Critical patent/HUT36471A/hu
Publication of HU200338B publication Critical patent/HU200338B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. 5
A4 219 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretesek a (XLm) általános képletű N-(heterociklusos)4-piperidináminok, amelyek antihisztamin hatásúak.
A következükben ;smertetendő találmány szerinti 10 vegyületek ezektől az ismert vegyületektől lényegében a 4-piperidinil-helyettesítő jellegében (amely mindig egy bkiklusos heterociklushoz kapcsolódó metil- vagy heterocsoport) és abban a tényben különböznek, hogy nemcsak hatásos hisztamin-antagonis- 15 ták, hanem hatásos szerotonin-angtagisták is.
Felismertük tehát, hogy az új (I) általános képletű
4-pipoidin-s^rmazékok - a képletben
-A*=A2-A3=A4- (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a5) képletű kétvegyértékű csoport, és az (a-1) képletű 20 csoportban egy vagy két hidrogénatom egymástól függetlenül helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal,
Rl jelentése hidrogénatom vagy 3-6 szénatomot 25 tartalmazó cikloalkil-, fenil-, difenil-metil-, vagy olyan, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen helyettesítve van fenil-, helyettesített fenil-, tienil-, (1-4 szénatomos)alkil-tienil-, furanil-, (1-4 szénatomos)alkil-furanil-, piridiil- 30 , tiazolil-, naftalenil- vagy pirazinilcsoporttal, ahol a helyettesített fenilcsoport legfeljebb 2 helyettesítővei, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilés/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, 35
L jelentése 3-(dimetil-amino-karbonil)-33-difenil-propil-, 3-fenil-2-propenil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-(fenil-szulfonil)-etil-, 4,4-bisz(4halogén-fenil)-butil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 4-metil-fenŰ-szulfonil- vay (b-1) általános 40 képletű csoport, és az utóbbi csoportban * r és s értéke egymástól függetlenül 0,1,2,3 vagy 4,és a -C»H2i- kétvegyértékű csoport egy hidrogénatomja adott esetben helyettesítve van hidroxil-cso- 45 porttal,
T jelentése -Y- vagy -Z-C(=X)-Y- általános képletű csoport,
Y jelentése kémiai kötés, oxigén- vagy kénatom vagy -NR3 általános képletű csoport, 50
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése kémiai kötés, oxigénatom vagy -NR5 általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-4 szénatomos)alki-karbonil-,fe- 55 nil-karbonil- vagy furanil-karbonilcsoport, n5 jelentéje hiarbgénatom vagy 1-4 izénítomot tartalmazó alkUcsopott,
L1 jelentése hidrogén vagy ciano-, tienil-karbonil, naftalenil-, fenil-, helyettesített fenil- vagy Het-cso- 60 port, mimellett a helyettesített fenilcsoport legfeljebb két helyettesítővel, éspedig halogénatommal, amino, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkil-amino- és/vagy (1-4 szénatomos)alkil-kart)onil-(l-4 65 szénatomos)alkil-aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, továbbá Hét jelentése (i) adott esetben egy vagy két helyettesítővel, éspedig halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített piridinilcsopart; adott esetben egy nitrocsoporttal helyettesített piridinil-oxid-csoport; adott esetben egy vagy két helyettesítővel éspedig halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített pirimidinilcsoport; adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridazinilcsoport; adott esetben egy halogénatommal, mainovagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pirazinilcsoport; adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport; adott esetben egy halogénatommal vay 1-4 szénatomos alkilcsoporual helyettesített furanif csoport; adott esetben egy 1-4 szénatoinos alkilcso porttal helyettesített pirrolilcsoport; adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, fenil- vagy monohalogén-fenil-csoporttal helyettesített tiazolilcsoport; adott esetben egy vagy két helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vay nitrocsoporttal helyettesített imidazolilcsopoit; adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tetrazolilcsoport; adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetazolil-csoport; adott esetben egy hidroxil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyetesített kinolinilcsoport; adott esetben egy halogénatommal helyettesített ftálazinilcsoport; morfolinilcsoport; adott esetben egy pirimidinil- vagy benzilcsoporttal helyettesített 4-piperidinilcsoport; 23-dihidro-14-benzodioxinil-csoport; dioxanilcsopart; 2oxo-2H-l-benzopiranil-csoport; 4-oxo4H-l-benzopiranil-csoport; 2,4-dihidro-2,4tiioxo-3(lH)-pirimidinil-csoport; 4-oxo-2(lH)-pirimidinil-csoport; 2oxo-3-oxazolidinil-csoport; vagy adott esetben egy csoport; vagy pedig (ii) valamely (e-1), (e-2), (e-3), (e4), (e-5), (e-6), (e-7) vagy (e-8) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
X-.oxis
R11, R , R1*, R“ és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatoinos alkilcsoportot jelR^, R13, R16, R17, R18, R19, R20, R21 és R23 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, meikapto- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent,
G1 jelentése -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CHvagy-N=CH-NH-,
G2 jelentése -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2-, -S(CH2)3-, -(CH2)4- vagy -S-CH=CH-,
G3 jelentése -CH=CH-CH=CH- vagy -N=CHCH=CH-,
G4 jelentése -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=öCH- vagy -CH=CH-CH=N-,
G5 jelentése -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CP -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-. -CH=CH
CH=CH-, -N=CH-N=CH- vagy -CH=N-CH=N-,
G6 jelentése -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-2HU 200338 Β
CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, CH=CH-£H=N-.és a
G1, G2, G3, G4, G5 vagy G6 csoportokban vagy a (e-2) vagy (e-3) általános képletű csoportok benzolgyűrűjében egy hidrogénatom helyettesítve lehet 14 szénatoinos alkilcsoporttal vagy halogénatommal, ha a hidrogénatom szénatomhoz kapcsolódik, vagy pedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, ha a hidrogénR“, R“, R*', R‘ö, Riy, R, R21, R22 vagy R23 nincs, ha az (e-1), (e-4), (e-5), (e-6) vagy (e-7) általános képletű csoport CJíTiCSODortonvagv I-n át kapcsolódik az R“, R , R , R , R R , R, R22 vagy R23 helyettesítőt hordozó atomhoz, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha L1 jelentése hidrogénatom és T jelentése -ZC(=X>Y- általános csoport, és ez utóbbiban Y jelen10 és X jelentése oxigén-vagy kénatom, akkor r értéke O-tól eltéőr. vagy 20 (ii) ha L1 jelentése nitrogénatomján -CrH2r molekularészhez kapcsolódó Hét csoport, és r értéke 0, akkor T jelentése kémiai kötés vagy-C(=X)-Y- általános képletű csoport, (iii) ha T jelentése Y vagy -Z-C(=X>Y- általános · 25 képleté csoport és Y jelentése kémiai kötéstől eltérő, akkor s értékel O-tól eltérő valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és lehetséges geometriai izomer formáik hatásos hisztamin- és szerotonin-antagonisták. 30
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, „halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2- 35 metil-propil- vagy butilcsoportot „2-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat például 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil- vagy 2-pentinilcsoportot és „3-6 szénatomos cikloalkilcsoport alatt a ciklopropil-, ciklobu- 40 til-, ciklopentil- és tiklohexilcsoportot értjük.
Előnyösek azok az (I) általános képleté vegyüle- ’ tek, amelyek képletében r értéke 0 és L1 jelentése hidrogénatom vagy Hét vagy cianáto-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képle- 45 té vegyületek, amelyek képletében R értéke 0 és L1 jelentése az előbb említett előnyös vegyületeknél megadott, míg R1 jelentése a korábban megadott módon helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. 50
Nyilvánvaló, hogy az L1 helyén Hét csoportot hordozó (0 általános képletű vegyületben a Hét csoport telítetlen vagy részben vagy teljesen telített lehet.
Az (I) általános képleté vegyületek általában valamely (II) általános képletű piperidin-származéknak 55 valamely (ΠΙ) általános képleté diaminnal történő reagáltatása útján, az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlatban X1 jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, W jelentése (miként a későbbiekbe is reakcióképes kilépőcso- 60 Ort,így egy halogénatom, például klór-, bróm-vagy jódatom, vagy egy szulfonilcsoport, például metilszulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoport, cs jelenthet továbbá 1-6 szénatomot tartalmazó alko· xi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltio- vagy leje- 65 leütésénél megadott gyűrűs csoportoknak megfelelő oxi- vagy tiocsoportokat is. Az A reakcióvázlatban a többi helyettesítő jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A (Π) általános képletű piperidin-származékok in situ előállíthatók például úgy, hogy egy, a 4-helyzetben -B-C(=X1)-OH általános képletű csoporttal helyettesített piperidin-származékot alakfiunk át a megfelelő (Π) általános képleté piperidin-származékká például tionil-kloriddal, foszfor-tríkloriddal, polifoszforsawal vagy foszforoxi-kloriddal végzett kezelés útján.
A (Π) és (ΠΙ) általános képleté vegyületek reagáltatását alkalmas oldószerben, (gy egy szénhidrogénben, például benzolban vagy hexánban; egy éterben, például dietil-étetben vagy tetrahidrofuránban; egy ketonban, például propanonban; egy alkoholban, példád metanolban, etanolban, 2-propantéban vagy 1butanolban; egy halogénezett szénhidrogénben, például triklór-metánban vagy diklór-metánban; egy savban, például ecetsavban vagy propionsavban; Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy NJű-dimetil-acetamidban, illetve ezeknek az oldószereknek az elegyében hajthatjuk végre. Az oldószer jellegétől és W jelentésétől függően célszerű lehet egy alkalmas bázis és/vagy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása a reakcióelegyhez. Megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy valamely (V) általános képletű köztiterméket valamely (IV) általános képletű piperidin-származékkal reagáltatunk a B reakcióvázlatleté vegyietekben E és E jelentése úgy van megválasztva, hogy a reagáltatás során egy -B- csoport képződjék. A (IV) és az (V) általános keletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott jefent£K oxigénatom - hordozó (TV) fltaMnor kéfdetít vegyület, azaz egy (IV-·) űtaUaot képletű vegyület t* egy, E2 jjgjygn .
W általános képleté csoportot hordozó (V) általános képleté vegyület, azaz egy (V-a) általános képleté vegyület reagáltatása útján, a C reakcióvázlatban bemutatott módoX A (IV-a) általános képletben M jelentése hidrogén- vagy alkálifém-atom és az (V-a) általános képletben W jelentése a korában megadott.
A B helyén -CH2-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a) általános képleté vegyületek előállíthatók egy, E1 helyé -CH2-W általános képleté csoportot hordozó (IV) általános képletű vegyület azaz egy (TV-c) általános képleté vegyület és egy, E2 helyén -M általános képleté csoportot hordozó (V) általános képletű vegyület, azaz egy (V-c) általános képletű vegyület reagáltatása útján, vagy pedig alternatív módon egy, Erhelyén -M általános képletű csoportot hordozó (IV) általános képleté vegyület azaz egy (IV-d) általános kéleté vegyület és egy, Ez helyén -CH2-W általános képleté csoportot hordozó (V) általános képletül vegyület azaz egy (VD) általános képleté vegyület reagáltatása útján. Areagáltatásokat az E reakcióvázlatban ábrázoljuk, (ezen eljárás nem tartozik az oltalmi körhöz).
A (TV) és az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását célszerűen hajthatjuk végre egy alkalmas
-3HU 200338 Β oldószerben, így egy aromás szénhidrogénban, például benzolban vagy metil-benzolban; egy éterben, például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban; egy halogénezett szénhidrogénben, például triklór-metánban; Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF), vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidban (DMA), és ha M jelentése hidrogénatom, akkor az oldószer 1-6 szénatomos alkanol, például metanol, etanol vagy 1butanol; vagy egy keton, például 2-propanon vagy 4metil-2-pentanon is Lshet. Egyes esetekben célszerű lehet egy alkalmas bázis, például egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, nátrium-hidrid vagy pedig egy szerves bázis, például Ν,Ν-dietil-etil-amin vagy N-(l-metil-etil)-3-propil-amin és/vagy egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása a reakcióelegyhez. Kissé megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet Az (I) általános képletű vegyületek előáll!thatók továbbá a (VI) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékokból a szakirodalomból jól ismert redukciós módszerekkel, az F reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az e célra alkalmazható redukciós módszerek közé tartozik például a katalitikus hidrogénezés egy alkalmas oldószerben, például metanolban vagy etanolban, egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós platina vagy széhordozós palládium jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes helyettesítői az (I) általános képlet helyettesítőinek felsorolásánál megadott jelentésen belül egymássá átalakíthatók. A következőkben ilyen átalakításokat ismertetünk részletesebben.
Az (I) általános képletű vegyületek, illetve bizonyos közitermékek szerkezetének egyszerűbb ábrázolása céljából a képletekbe a D szimbólumot vezetjük be, amely a (XÚn) részképletnek felel meg.
Az L helyén L2 általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű veyületek, vagyis az (I-b) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha valamely, L helyén Q2 általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet, vagyis egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (VH) általánös képmutatott módon. Az (I-b) általános képletben L jelentése hidrogénatomtól eltérő (b-1) általános képletű csoport, vagyis (b-l-a)általánosképletűcsoport A (ΥΠ) és az (I-c) általános képletű vegyületeknél Q1 “ jelentését úgy választjuk meg, hogy az alkilezési reakció során a két vegyértékű (b-l-a) általános képletű csoport alakuljon ki.
Az (I-b) általános képletű vegyületek előállíthatók például úgy, hogy valamely, Q2 helyén hidrogénatomot hordozó (I-c) általános képletű vegyületet, vagyis egy (I-c-1) általános képletű vegyületet N-alkileztink valamely (VH-a) általános képletű reagenssel, a H reakcióvázlatban bemutatott módon.
Ugyanakkor az L2 helyén (b-l-a) általános képletű csoportot - ebben a csoportban T jelentése T7, az utóbbi helyettesítő oxigén- vagy kénatomot vagy NR3 vagy-Z1-C(=X)-Y- általános képletű csoportot jelentés Z1 jelentése oxigén vagy -NR9 általános képletű csoport - hordozó (I-b) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-l-a) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (I-c-2) általános képletű piperidin-származéknak valamely (VH-b) általános képletű reagenssel való alkilezése útján, az I reakcióváz10 latban bemutatott módon. A (VH-b) általános képletben W . jelentése azonos W jelentésével.
Az említett alkilezési reakciókat célszerűen hajthatjuk végre lcözOmbös szövés oldószerbal, így egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, metilbenzolban vagy dimetil-benzolban; egy kationban, például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban; egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolban, például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban; egy &erben, például 1,4-dioxánban, dietil-éteiben vagy tetrahidrofuránban; Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF); Ν,Ν-dimetil-acetamidban (DMA); dimetil-szulfoxidban (DMSO); nitrobenzolban vagy l-metil-2-ρΰrolidinooban. Egy alkalmas bázis, például egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, nátriumhidrid vagy egy szerves bázis, példáulNN-dietil-etilamin vagy N-(l-metil-etil)-2-propil-amin adagolható a reakcióelegyhez a reakció során felszabaduló sav megkötésére. Egyes esetekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása. Kis mértékben megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet.
Az (I-b) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely (I-c-1) általános képletű vegyületet reduktív alkilezésnek vetünk alá valamely (VIH) általános képletű vegyülettel a K reakcióvázlatban bemutatott módon. A (VIII) általános képletű vegyület az L-H L-H általános képletű vegyüíetekből, egy -CH2- csoport karbonilcsoporttá oxidálása útján állíthatók elő.
AzL2helyénL1-CrH2rNR3-C«H2i- általános képletű csoportot hordozó (I-b) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-3) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatók valamely, L helyén HN(Rj-C»H2í- általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületnek, azaz egy G-d) általános képletű vegyületnek egy (IX) általános képletű vegyülettel végzett reduktív alkilezése útján, az L reakcióvázlatban bemutatott módon. A (IX) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely I?-CrH2r-H általános képletű vegyület -CH2- csoportját karbonilcsoporttá oxidáljuk.
A? említettN-alkilezési reakciókat cészerűen areaktánsok elegyének katalitikus hidrogénezésével hajtjuk végre alkalmas, a reaktánsokkal szemben közömbös szerves oldószerben, a szakirodalomból a katalitikus hidrogénezésre jól ismwert módszerek valamelyikével. A reakcióelegyet keverhetjük és/vagy melegíthetjük a reakciósebesség fokozása céljából. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartozik például a víz; 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolok, például metanol, etanol vagy a 2-propanol; gyűrűs éterek, példuál fi dioxán; halogénezett szénhidrogének, péládul a triklór-metán; NN-dimetfi-formamid vagy a dimetil-szulfoxid, illetve ezek közül az oldószerek közül kettő vagy több elegye. A „szakirodalomból a katalitikus hidrogénezésre jól ismert módszer alatt azt értjük, hogy a reagáltatást hidrogén-atmoszférában hajtjuk végre egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládium vagy szénhordozós platina jelenlétében. A reaktánsokban és a reakciótermékekben egyes funkciós csoportok nem kívánt hidrogéneződésének megelőzése céljából előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkalmas katalizátorméreg, például tiofén adagolása.
-4HU 200338 Β
Az L2 helyén (b- 1-a) általános képletű csoportot a képletben itt T jelentése -NH-C(=X2)-Y- általános képletű csoport és az utóbbi képletben Y1 jelentése a korábban megadott - hordozó (I-b) általános képletű vegyflletek,azazaz(I-b-5-a)általánosképletűvegyü- 5 letek előállíthatók úgy, hogy valamely (ΧΠ) általános képletű izocianát- vagy izotiocianát-származékotegy (I-c-4) általános képletű piperidin-származékkal reagáltatunk az 0 reakcióvázlatban bemutatott módon.
A (XH) és az (I-c-4) általános képletű vegyületek 10 reagáltatását alkalmas közömbös oldószerben, így egy szénhidrogénben, például benzolban; egy ketonban, például acetonban; egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, vagy triklőr-metánban; vagy egy éterben, például dietil-éterben vagy 15 tetrahidrofuránban hajthatjuk végre. Megemelt hőmérsádetek megnövelhetik a reakciósebességet.
Az L2 helyén (b-l-a) általános képletű csoportot ebben a képletben T jelentése -C(=X)-Y- - általános képletű csoport - hordozó (J-b) általános képletű ve- 20 gyíiletek, azaz az G-b-6-a) általános képletű vegyületek, továbbá az L2 helyén (b-l-a) általános képletű csoportot - ebben a képletben T jelentése -C(=X2)-. általános képletű csoport - hordozó G-b) általános képletű vegyületek, azaz az G-b-6-b) általános képle- 25 tű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely G-c4) vagy (I-c-1) általános képletű piperidin-származékot valamely (ΧΙΠ) áltlaános képletű reagenssel reagáltatunk, a P reakció vázlatban bemutatott módon.
A (XHI) általános képletű reagensek és az G-c-4) 30 vagy (I-c-1) általános keletű piperidin-származékok reagáltatását általában a szakirodalomból jól ismert észterezési és amidálási módszerekkel hajtjuk végié. így például a karbonsavat előzetesen reakcióképes származékává, például egy savanhidriddé vagy sav- 35 halogéneddé alakíthatjuk, majd ezt a reakcióképes származékot reagáltatjuk valamelyik G-c*4) vagy (Ic-1) általános képletű vegyülettel. Alternatív módon valamely (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet és valamely G-c-4) vagy G-c-Ο általános képletű vegyüle- 40 tetamidokvagyészterekképzésérealkalmasreagens, ’ példáulé diciklohexil-karbodiimid vagy 2-klór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében reagáltatunk. Ezeket a reagáltatásokat célszerűen egy alkalmas oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban; 45 egy halogénezett szénhidrogénben; például diklórmetánban vagy triklór-metánban vagy egy poláris aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-fonnamidban hajtjuk végre. Célszerű lehet egy bázis, például Ν,Ν-dietil-etil-amin adagolása. 50
Az L2 helyén (b- 1-a) általános képletű csoportot ebben a képletben T jelentése -Z-C(=X>Y1- általános képletű csoport - hordozó G-b) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-7-a) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (XI) általá- 55 íos képletű vegyületet - a képletben Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR5 csoport - valamely G c-4) általános képletű piperidin-származékkal - a képletben Y1 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR3 általánosképletűcsoport-reagáltatunkegy W- 60
C(=X)-Q_ általános képletű karbonilezőszer- a képletben W1 jelentése reakcióképes kilépőcsoport és X jj mtése oxigén- vagy kénatom - jelenlétében, a Q reakcióvázlatban bemutatott módon.
C=X csoportot kialakítani képes reagensként 65 használhatunk például l,l’-tiokarbonil-bisz(lH-imidazol)-t, l,l’-karbonil-bisz(H-imidazoI)-t, szénsav-, dikloridot, tioszénsav-dikloridot, karbamidot, tiokarbamidotvagytriklór-acetil-kloridot. A (XI) általános képletű vegyületek és az G-c-4) általános képletű vegyületek reagáltatását célszerűen egy alkalmas oldószerben, így egy szénhidrogénben, például benzolban vagy metil-benzolban; egy éterben, például dietiléterben vagy tetrahidrofinánban; vagy egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy triklór-metánban hajtjuk végte. Egy bázis, például egy alkálifém-hidrogén-karbonát vagy -karbonát vagy egy szerves bázis, például Ν,Ν-dietil-etilamin adagolása célszerű lehet
Az ízhelyén (b-l) általános képletű csoportot ebben a képletben r értéke 2,3,4,5 vagy 6 - hordozó G-b) általános képletű vegyületek, azaz az G-g) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (XIV) általános képletű alkénnek valamely G-c-l) általános képletű piperidin-származékkal való reagáltatása útján, az R reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az G-h) általános képletű vegyületek - a képletben L3 jelentése hidrogénatom vagy naftalenil-metilcsoport - úgy is előállíthatók, hogy valamely (XV) általános képletű reagenst valamely G-c-l) általános képletű piperidin-származékkal reagáltatunk az S reakcióvázlatban bemutatott módon.
A (XTV) és G-c-l), illete (XV) és G-c-l) általános képletű vegyületek reagáltatását keverés és kívánt esetben melegítés közben hajtjuk végre. A reagáltatást egy alkalmas oldószerben, így egy alkanonban, például 2-propanonban vagy 4-metil-2-propanonban; egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dietiléterben; egy alkoholban, például metanoblan, etanolban vagy 1-butanolban; NJ4-dimetil-formatnidban vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidban hajthatjuk végre.
Az L1 helyén Hét általános képletú csoportot hordozó © általános képletű vegyületek, azaz az G-i) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a következőkben ismertetett, a szakirodalomból egyébként gyűrűrendszerek kialakítására már ismert módszerekkel ÍSv
A Hét helyén adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoportot hordozó G-i) általános képletű vegyületek, azaz az G*i*l) általános képletű vegyületek egy (XVI) általános képletű N-(2ő-dialkoxi-etil)-imid-amid-származék ciklizálásával állíthatók elő, az SZ reakcióvázlatban bemutatott módon. Az SZ reakcióvázlatban az alkilcsoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak, R25 pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent
Ezt a gyűrűzárási reakciót egyszerűen hajtjuk végre egy alkalmas oldószerben sav, például hidrogénklorid vagy hidrogén-bromid jelenlétében. Megemelt hőmérsékletek növelhetik a reakciósebességet
A Hét helyén a fentiek szerint helyettesített tiazolilcsoportot hordozó G-i) általános képletű vegyületek több kondenzációs lépésben állíthatók elő, a konkrét esettől függően (I-i-2) vagy G-i-3) általános képletű vegyületeket kapva. A reagáltatásokat a T reR20 jelentése fenil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomosjalkoxi-kafbonilcosport, míg a (XIX) és
-5HU 200338 Β (I-i-3) képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz.
Az (I-i-4) általános képletd vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (XXI) általános képletű köztiterméket C=X2 csoportot kialakítani képes reá- 5 genssel, például karbamiddal, tiokarbamiddal, 1,1’karbonil-bisz(lH-imidazol)-lal, halogén-szénsav(1-6 szénatomot tartalmazó) alkilészterrel, foszgénnel, tiofiszfogénnel vagy halogén-szénsav-triklórmetil-észterrel reagáltatunk, az U reackióvázlatban 10 bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I-i-4-a) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá valamely (ΧΧΠ) általános képletű 15 köztitermék ciklizálásával, amely köztitermék viszont előállítható in situ valamely (ΧΧΙΠ) általános képletű reagensek és valamely (XXI V) általános képletd aminvegyületnek a V reakcióvázlatban bemutatott reagáltatásával. 20
Az U reakcióvázlat szerint reagáltatást, illetve a (ΧΧΠ) általános képletű vegyületek gyűrűzárását célszerűen hajthatjuk végre egy alkalmas oldószerben, például egy éterben, például dieil-éterben vagy tetrahidrofuránban; egy halogénezett szénhidrogén- 25 ben, például diklór-metánban vagy triklór-metánban; egy szénhidrogénben, például benzolban vagy metilbenzolban; egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban; egy ketonban, például 4-metil-2-pentanonban vagy 2-propanonban; Ν,Ν-dimetil-formami- 30 bán; Ν,Ν-dimetil-acetamidban, illetve ezek elegyében, adott esetben egy bázis, például Ν,Ν-dietil-amin, egy alkáli- vagy földalkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében. A reakciósebesség fokozása céljából célszerű lehet a reakciöelegy melegítő- 35 se.
Az (I-i-5) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (XXV) általános képletd köztiteiméket valamely (XXVI) általános képletű savval vagy az utóbbi reakcióképes származékával 40 gyűrűzárásnak vetünk alá. A reagáltatást a W feakcióvázlatban mutatjuk be.
A (XXV) és (XXVI) általános képletű vegyületek reagáltatását célszerűen közömbös oldószerben, így egy szénhidrogénben, például benzolban vagy metil- 45 benzolban, vagy pedig egy alkoholban vagy vízben végezzük. Egyes esetekben célszerű lehet megemelt hőmérsékletek alkalmazása a reakcióidő csökkentése céljából.
Az (I-i-7) általános képletű vegyületek előállítha- 50 tők úgy is, hogy valamely (XXIX) általános képletd vegyületet valamely (XXXI) általános képletd ketonnal reagáltatunk, az Y reakcióvázlatban bemutatott módon.
A (XXIX) és a (XXXI) általános képletd vegyüle- 55 tek reagáltatását egy alkalmas oldószerben, előnyösen egy szerves sav, például etándikarbonsav jelenlétében hajtjuk végre. Megemelt hőmérsékletek célszerűek lehetnek a reakcióidő csökkentése céljából.
Valamely (XXXVII) általános képletű vegyületet 60 ciklodeszurálásnak vetve alá (az A reakcióvázlatban bemutatott módon) állíthatók elő az (I-i-11) általános képletű vegyületek.
A (XXXVII) általános képletd vegyületek ciklodeszurálását például úgy hajthatjuk végre, hogy vala- 65 mely (XXXVII) általános képletd vegyületet egy alkalmas alkil-halogeniddel, előnyösen jőd-metánnal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, így egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolban, például metanolban, etanolban, vagy 2-propanolban.
Végrehajtható továbbá a ciklodeszulfurálás úgy is, hogy valamely (XXXVII) általános képletű vegyületet egy alkalmas fém-oxiddal vagy -sóval reagáltatunk alkalmas oldószerben a szakirodalomban jól ismert módszerekkel. így például az (I-i-11) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók, ha valamely (XXXVI) általános képletd vegyületet higanyul)- vagy ólom(II)-oxiddal vagy -sóval, például higany(H)-oxiddal, higany(H)-kloriddal, higany(II)acetáttal, ólom(H)roxiddal vagy ólom(II)-acetátttal reagáltatok. Egyes esetekben célszerű lehet a reakcióelegyhez kis mennyiségű kenet adagolni. Használhatók továbbá ciklodeszulfurálószerként metán-diiminek, különösen az NJ9’-metán-tetrail-bisz(ciklohexil-amin) is.
Az (I-i-12) általános képletd vegyületek előállíthatók valamely (XXXVIII) általános képletű köztiterméket C=X2 csoportot kialakítani képes reagenssel kodenzálva, az AB reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az (I) általános képletd vegyületek egyes funkciós csoportjai átalakíthatok más funkciós csoportokká ismert módszerekkel
A -B- helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletd vegyületek átalakíthatok a megfelelő, -B- helyén szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké oxidációs reakcióban, például úgy, hogy az előbbi vegyületek valamelyikét egy alkalmas oldószerrel, például kálium-peijodáttal vagy egy peroxiddal, igy például -3-klór-perbenzoesawal vagy hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben; egy szénhidrogénban, például benzolban; vagy egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy triklórmetánban, Ha szulfinilcsoportot kívánunk kialakítani, az oxidációs reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, közel egy mólekvivalens oxidálószerrel hajtjuk végre, míg ha szulfonilcsoport kialakítása a cél, akkor az oxidációs reakciót szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten, az oxidálószert fölöslegben véve hajtjuk végre.
Az iminocsoportot (azaz amikor például NR1, NR3 vagy NR5 jelentése iminocsoport) vagy aminoc söpört (azaz amikor például Hét aminocsoporttal helyettesített) hordozó (I) általános képletd vegyűleteknél az imino- vagy aminocsoport hidrogénatomját egy alkalmas helyettesítővel helyettesítjük a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például N-alkilezéssel, reduktív N-alkilezéssel vagy acilezésse! E módszerek közül számosat a későbbiekben részi tesebben ismertetünk.
így például 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok vagy helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok vihetők úgy be, hogy a kiindulási anyagot egy alkalmas N-alíálezőszerrel reagáltatjuk, a (VII) és az (I-c) általános képletű vegyületek közötti N-aíkilezési reakciókra korábban már ismertetett módszerek valamelyikével, vagy pedig a kiindulási anyagot egy alkalmas megfelelő karbonilvegyűlettel
-6HU 200338 Β reagáltatjuk reduktív N-alkilezéssel, az (I-c-1) és (Vili), illetve (I-d) és (IX), általános képletű vegyűletek közötti reduktív N-alkilezési reakciókra korábban már ismertetett módszerek valamelyikével.
Például az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil- csoportok bevihetők úgy, hogy a kiindulási amint egy megfelelő halogén-szénsavészterrel, például halogén-szénsav-etilészterrel vagy halogén-szénsav-fenil-metilészterrel reagáltatjuk.
Az eddig, illetve a későbbiekben ismertetett előállítási módszerek esetén a termékek a reakcióelegyből a szakridalomből jól ismert módszerekkel különíthetik el és - kívánt esetben - tovább tisztíthatik.
Az (I) általános képletű vegyűletek bázikus jellegűek és így gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddiciós Sókká alakíthatók alkalmas savakkal végzett kezelés útján. E célra használhatunk szervetlen savakat, igy haloidsavakat, például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, továbbá például kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat. Használatunk továbbá szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propionsavat, etándikarbonsavat, 2-oxo-propionsavat, propándi- . karbonsavat, butándikarbonsavat, (Z)-2-buténdikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-butándikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-butándikaibonsavat, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4metil-benzolszulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat vagy 4-amino-2-hidroxibenzoesavaL Ugyanakkor egy ilyen só bázissal végzettkezelése útján a megfelelő szabad bázisos formává alakítható.
Az eddig ismertetett előállítási módszereknél alkalmazott köztitermékek és kiindulási anyagok egy része ismert és ismert módon állítható elő, míg ezeknek az anyagoknak egy másik része új vegyület. Az ezeknek a vegyieteknek előállítására szolgáló módszereket a következőkben ismertetjük.
A B helyén metiléncsoportot, X1 iminocsoportot és W helyái 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot hordozó (II) általános képletű köztitermékek, azaz a (Π-a) általános képletű vegyűletek úgy állíthatók elő, hogy valamely (XXXIX) általános képletű (ciano-metil)-piperidin-származékot 1-6 szénatomot tartalmazó alkanollal, például metanollal vagy etanollal reagáltatunk sav, például hidrogén-klorid jelenlétében, az AC reakcióvázlatban bemutatott módon.
A (IV) általános képletú köztitermékek előállíthatók egy megfelelő 4-piperidinon-származék redukálása, majd kívánt esetben valamelyik reakcióképes csoportnak egy, ismert módon végrehajtott továbbreagáltatása útján. Például ha egy (TV-b) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor egy, redukálással kapott alkoholt tionil-kloriddal vagy metilszulfonil-kloriddal reagáltatunk a megfelelő kilépőcsoport kialakítása céljából.
A (VH) általános képletű vegyűletek egyszerűen ’ lőállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például a 4 335127 vagy a 4 342 870 száamerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásba· vagy a 0 070 053 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett eljárással.
A (II) általános képletű vegyűletek egyszerűen előállíthatók a szakirodalomból jkól ismert módszerekkel,példáula4 335127 vagy a4 342 870 számú ame- , rikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 0 070 053 számú közzétett európai szabadalmi be- . jelentésben ismertetett módszard.
Az (I) általános képletből szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyűletek szerkezetűkben számos aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ezeknek a királis centrumoknak mindegyike R- és S-konfiguiációjú lehet, az R- és az Smegjelölést a Cahn, R.S., Ingold, C. és Prelog. V. által az Angew.Chem.,Inti Ed. Engl.,5,385-511 (1966) szakirodalmi helyen ismertetett szabályokkal összhangban használ va.
Az (I) általános képletű vegyűletek tiszta geometriai izomer formái a szakirodalomból jól ismert módszerekkel különíthetik eL
A tiszta geomtriai izomer formák előállíthatók a megfelelő kiindulási anyagok tiszta geometriai izomer formából, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe.
Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyűletek geometriai izomer formáit.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
A. Köztitermékek előállítása
1. példa
a) 302 tömegrész 2-[l-(fenil-metil-4-piperidinilidén]-ecetsav-etilészter-hidroklorid és 200 tömegrész jégecet elegyét atmoszférikus nyomáson és 24-36 *C hőmérsékleten, 4 tömegrész platina-oxid jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és ezután dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot vákuumban desztilláljuk, 205 tömegrész mennyiségben nyers szabad bázist kapva olaj formájában. Ebből az olajból egy tömegrész hidrokloridsót állítunk elő. Ennek során az egy tömegrésznyi olajat feloldjuk dietil-éterben, majda kapott oldatin sósavgázt vezetünk át, amikor fáig szilárd csapadék válik ki Az oldószert dekantáljuk. majd a maradékot 6 tömegiész etanol és 4 tömegrész dietil-éter elegyében ismét feloldjuk. Az így kapott oldatot ezután 5 tömegrésznyire betöményítjük, majd a koncentrátumhoz 12 tömegrész dietil-étert adunk, maikor csapadék válik ki. Ezt kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0/2 tömegrész mennyiségben a 1223-137 *C olvadáspontú l-(fenjl-metil)-piperidin-4-ecetsav-etilészter-hidrokloridot (1. köztitermék) kapjuk.
b) Keverés közben 8 tömegrész 1. köztitermék és 80 tömegrész híg sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 2propanonnal mossuk, majd az oldószert ismét elpárologtatjuk. A szilárd maradékot 2-propanonnaI mossuk, kiszűrjük és szárítjuk. íghy 6 tömegiész menynyiségben a 137-145 ’C olvadáspontú l-(fenil-metil)-piperidin-4-ecetsav-hidrokloridot kapjuk (2. köztitermék).
-7HU 200338 Β
2. példa
684 tömegrész 4-oxo-piperidin-l-karbonsav-etilészter 240 tömegrész metanollal készült szuszpenziójához kis adagokba 3,8 tömegrtész nátrium-bór-hidridet adunk 20-30 ’C-on (a reakcióelegyet szükség szerint vízfürdőben hűtjük). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 534 tömegrész ammónium-klorid és 400 tőmegrész víz elegyébe öntjük. Ametanoltelpárologtatjuk, majd a maradékot triklór-n.etánnal extraháljuk Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradék vákuumban végzett desztillálásakor 60 tömegrész mennyiségben 4-hidroxi-piperidin-l-karbonsav-etilésztert kapunk 186,6 Pa nyomáson 140 *C-on fonó pessége d 20:1,1166; n d = 1,,4796.
Hastmló módon állítható elő a (cisz+transz)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-karbonsav-metilészter (4. köztitennék).
3. példa
Keverés közben 90 tömegrész l[(4-metil-fenil)szulfonil]-4-piperidinol, 374 tőmegrész NJ4rdietiletil-amin és 1300 tömegrész diklór-metán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 423 tőmegrész metán-szulfonil-klorid 130 tömegrész diklór-metánnal készült oldatát (exoterm reakció megy végbe, a hőmérséklet 35 *C-ra nő). Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 116 tömegrész (100%) mennyiségben a 1684-1753 *C olvadáspontú l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-4-piperidinil-metánszulfonátot (5. köztitermék) kapjuk, amely egy észter.
4. példa *C-on 5600 tömegrész, jeges fürdővel hűtött 40 etanolon 2350 tömegrész sósavgázt buborékoltatunk át, majd az etanolhoz 45 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 1500 tömegrész l-(fenil-metil)-piperidin-4-acetcnitrilt. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át 45 keveijük, majd bepároljuk. A maradékot2400 tömegrész acetonitrilben keverjük, majd a terméket kiszűrjük, 560 tömegrész acetonitrilben keverjük, majd a terméketkiszűrjük, 560 tömegrész acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 2000 tömegrész (85,7%) 50 mennyiségben 0-etil-l-(fenil-metil)-piperidin-4-etánimidát hidrokloridot (6. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állítható elő az 0-metil-l-(l-fenilmetil)-piperidin-4-etánimidát-dihidroklorid (7. köztitermék). 1 55
5. példa
180 tömegrész 2-klór-3-nitro-piridin, 122 tömegrész 2-tiofén-metán-amin, 191 tömegrész nátriumkarbonát, 1 tömegrész kálium-jodid és 810 tömegrész 60
Ν,Ν-dimetil-acetamid keverékét 100 ‘C-on 14 órán át keveijük, majd mintegy 4000 tömerész vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük és vákuumban 40 ’C-on szárítjuk, így 2514 tö- 65 megrész mennyiségben a 100 ’C olvadáspontú 3-nitro-N-(2-tienil-metil)-2-piridin-amint (8. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva állíthatók elő a következő vegyületek is:
N-(2-nitro-fenil)-3-piridin-metán-amin (9. köztitermék),
N-(4-fluor-fenil-metil)-3-nitro-2-piridin-amín, o.p. 76 ’C (10. köztitermék),
N-(3-nitro-2-piridinil)-2-piridin-metán-amin, o.p.
113,6 ’C (11. köztitennék),
2-nitro-N-(2-tienil-metil)-fenil-amin (12. köztitermék),
4-metil-N-(2-nitriofenil)-fenil-metán-amin, o.p. 65’C (13. köztitermék),
N-[(4-metíl-fenil)-metil]-3-nitro-2-piridin-amin, o.p. 80,0-873 ’C (14. köztitennék),
N-[(4-fluor-fenil)-metil]-23-piridin-diamin (15. köztitermék),
N-[(4-fluor-enil)-metil]-3-nitro-4-piridin-amin, o.p. 136,8 ’C (16. köztitennék),
N-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-nitro-3-piridin-amin-loxid (17, köztitennék),
4-fluor-N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-fenil-metánamin (18, köztitennék),
4-fluor-N-(5-metoxi-2-nitro-fenil)-fenil-metánamin (19. köztitennék),
4-fluor-N-(4-Metil-2-nÍtro-enil)-fenil-metán-amin (20. köztitermék), o.p. 99,9 ’C,
4-fluor-N-(3-metoxi-2-nitro-fenil)-fenil-metánamin (21. köztitermék),
4-fluor-N-(2-metoxi-6-nitro-fenil)-fenil-metánamin (22. köztitermék),
4-fluor-N-(4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-fenil-metán -amin (23. köztitermék),
4-fluOT-N-(4-klőr-5-tnetoxi-2-nitro-fenil)-fenil-me tán-amin (24. köztitennék),
4-flua-N-(5-klór-4-metoxi-2-nitro-fenil)-fenil-me tán-amin (25. köztitennék),
N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-2-furán-metán-amin (26. köztitermék),
Nr(5-metoxi-2-nitro-feniI)-2-furán-metán-amin (27. köztitermék),
N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-2-piridin-metán-amin (29. köztitermék),
N-[(4-fluor-fenil)-metil]-6-metoxi-3-nitro-2-piridin-amin (30. köztitermék),
N-[(2-furanil)-metil]-6-metoxi-3-nitro-2-piridinamin (31. köztitermék) és
N-(3-nitro-6-metoxi-2-piridinil)-2-piridin-metánamin (32. köztitermék).
*6. példa
Keverés közben 40 tömegrész N-[(4-fluor-fenil)metil]-4-nitro-3-piridin-amin-l-oxid és 1050 tömegrész triklór-metán lehűtött elegyéhez cseppenként hozzáadunk 47 tömegrész foszfor-pentakloridot 0 ’C és -10 ’C közötti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafc lyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majv ugyancsak keverés közben lehűtjük. A kicsapódom terméket kiszűrjük, majd vízben keveijük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos kémhatású vizes elegyet triklór-metánnal extraháljuk, majd az
-8HU 200338 Β extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 222 tömegrész mennyiségbena91,9 ‘ColvadáspontúN-[(4-fluro-fenil)-metil]-4-nitro-3-piridin-amint (33. köztitermék) kapjuk, 5 min (58. köztitermék),
N2-(2-furanil-metil)-6-metoxi-23-piridin-diamin . (59. köztitermék) és
N2-(2-piridinil-metil)-6-metoxi-2,3-piridin-diamin (60. köztitermék).
köztitennék),
N2-[(4-fluortennék),
N2-(2
7, példa
Atmoszférikus nyomáson és 50 ’C-on 100 tömegrész N-[(4-metoxi-feniI)-metil]-3-nitro-2-piridinamin, 3 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 480 tömegrész, ammóniával telített metanol elegyét 5 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalitázor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 88.4 tömegrész mennyiségben 118,1’ColvadáspontúN[(4-metoxi-fenil)-metil]-23-piridin-diamint (34. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
N-(3-piridinil-metil)-l ,2-fenilén-diamin (35. köztitermék),
N2-[(4-fluor-fenil)-metil]-23-pindin-diamin (36. · fenil)-metil]-23-piridin-diamin, o.p.
124,9’C (37. köztitermék), N2-(2-furanil-metil)-2,3-piridin-diamin (38. köztitennék),
N‘-(2-tienil-metil)-l,2-fenilén-diamin (39. közti-tienil-metil)-23-piridin-diamm, o.p. 92,1 ’C (40. köztitermék),
N -[(4-metil-fenil)-lj2-fenilén-diamin (41. közti-fenil>metil]-23-Piridin-diamin, o.p. 125,1 ’C (42. köztitermék), NH^-fluor-enity-metilí-S^-piridin-diamin, o.p. 163,7 ‘C (43. köztitermék), N-[(4-fluor-fenil)-metil-3,4-piridin-diamin, o.p. 159,6 ’C (44. köztitennék), N-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-metoxi-l,2-feniléndianün (45. köztitermék),
N2-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-metoxi-l,2-feniléndiamin (46. köztitermék), n-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-metil-13-fenilén-diamin (47. köztitermék),
N-[(5-metil-2-furánil)-metil]-l,2-fenilén-diamin (48. köztitermék),
N-[(4-fluor-fenil)-metil]-3-metoxi-13-feniléndiamin (49. köztitermék),
N-[(4-fluor-fenil)-metil]-6-metoxi-l,2-feniléndiamin (50. köztitermék),
N-[(4-fuor-fenil)-metil]-4,5-dimetoxi-l,2-fenilén -diamin (51. köztilennék),
NI-[(4-fluor-fenil)-metil]-5-klór4-metoxi-13-fenilén-diamin (52. köztitermék),
N!-(2-furanil-metiI)-4-metoxi-l,2-fenilén-diamin (54. köztitermék),
N’-(2-ftiranil-metil)-5-metoxi-l,2-fenilén-diamin ,55. köztitermék),
N1-(2-piridinil-metil)-4-metoxi-13-fenilén-diamin '56. köztitermék),
N* -(2-piridinil-metil-5-metoxi-l ,2-fenilén-diamin (57 köztitermék),
N2-[(4-fluor-fenil)-metil]-6-metoxi-23-piridin-dia tennék),
N2[(4-metil
8. példa tömegrész 2-klór-lH-benzimidazol, 58 tömegrész l-(klór-metil)-4-fluor-benzol, 413 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 135 tömegrész Ν,Ν,-dimetil-formamid elegyét 60 ’C-on egy éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd triklór-metánban oldjuk. Az oldatot szárítjuk, szüljük, bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterből átkristályositjuk. így 623 tömegrész mennyiségben 2-kk5r-l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazolt (61. köztitennék) kapunk.
9. példa
Keverés közben 8,35 tömegrész tiokarbamid, 26 tömegrész 2-klór-l-[(4-fluor-fenil)-tnetil]-lH-benzimidazol és400 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán &L forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük és etanolból kristályosítjuk. így 6,1 tömegrész mennyiségben a 194,7 ’C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-tiolt (62. köztitermék) kapjuk.
KLpélda
Szobahőmérsékleten 6 tömegrész 1,2-dimetil-lHbenzimidazol 50 tömegrész vízmentes piridinnel készült oldatához keverés közben cseppenként hozzá adunk 62 tömegrész benzoil-kloridot Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 órán átkeveijük, majd bepároljuk. A maradékot 260 tömegrész diklór-metánban feloldjuk, majd az így kapott oldathoz vizet és ezután tömény ammónium-hidraxid-oldatot adunk. A diklór-metános fázist dekantáljuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 45-45 tömegrész meúl-benzollal kétszer felvesszük, mindegyik alkalommal az oldószert elpárologtatva. így olajos maradékként 1-benzoil-l,4-dilüdro-4-[(l-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]-piridin (63. köztitermék kapunk.
Hasonló módon állítható elő olajos maradékként a 4-[(l-metil-lH-benzimidazol-l-il)-metil]-l(4H)-piri din-karbonsav-etilészter (64. köztitermék).
11. példa
Atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 9,7· tömegrész 4-fluor-gamma-(4-fluor-fenil)-fenilbutanoil-klorid, 4,1 rész 2,6-dimetil-piridin és 68 tömegrész tetrahidrofurán elegyét 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 83 tömegrész mennyiségben 4-fluor-gamma (4-fluor-fenil)-fenilbutanált (65. köztiterék) kapunk.
12. példa
Keverés közben 26 tömegrész l-etil-l,4-dihidro-9HU 200338 Β
5H-tetrazol-5-tion, 13,8 tömegrész kálium-karbonát és 240 tömegrész 2-propanon elegyéhez cseppenként hozzáadunk 376 tömegrész 12-dibróm-etánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük, és a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 45 tömegrész (95%) mennyiségben maradékként 5-(2-bróm-etiltio)-letil-lH-teirazolt (66. köztitermék) kapunk.
13, példa
Keverés közben 59 tömegrész 2-propán-amin és 650 tömegrész diklór-metán 0-10 ’C-ra lehűtött elegyéhez cseppenként hozzáadunk 942 tömegrész 3bróm-propanoil-kloridot. Az adagolás befejezése titán a keverést 5 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztása után szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 70 tömegrész (73%) mennyiségben a 60 ’C olvadáspontú 3-brómN-(l-metil-etil)-propánamidot (67. köztitermék) kapjuk.
JLL.példa
Keverés közben 4,76 tömegrész ő-klór-bT-metil43-pirimidin-diamin, 26,6 tömegrész 1,1,1-trietoxietán és 30 tömegrész ecetsavanhidrid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot hexán és metil-benzol elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,3 tömegrész (96,3%) mennyiségben 6-klór-8,9-dimetil-9H-purint (68. köztitermék) kapunk.
lijjélda ,
Keverés közben 4,76 tömegrész ó-klór-ív-metil4,5-pirimidin-diamin és 72 tömegrész karbamid keverékét 180 *C-on hevítjük 1 órán át, majd lehűtjük és vízben szuszpendáljuk. A terméket ezután kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,3 tömegrész (60%) meriynyiségben 6-klór-9-metil-9H-purin-8-olt ^. köztitermék) kapunk.
B. A végtermékek előállítása
16. példa tömegrész fonó (70 *C-os) polifoszforsavhoz hozzáadunk TI tömegrész l-9fenil-metil)-piperidin4-ecetsav-hidrokloridot. Ekkor a hőmérséklet 100 *C-ra nő. Az adagolás befejezése után az így kapott keverékhez kis adagokban hozzáadunk 14 tömegrész
12-fenilén-diamint, majd a reakcióelegyet keverés közboi 170 ’C-on 50 percen át hevítjük. A még forró reakcióelegyet 300 tömegrész meleg vízbe öntjük, majd a kapott savas kémhatású oldatot kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Akicsapódott szabad bázist kiszűrjük, vízzel mossuk és triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A szilárd maradékot 2-propanon és metanol elegyéból átkristályosítjuk. így 17 tömegrész mennyiségben a 221,5-222 *C olvadáspontú 2-[[l-(fenn-metil)-4piperidinil]-metil]-lH-benzimidazolt (1. termék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 172,9 *C olvadáspontú 2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lHimidazo[4,5-c]piridin (2. tennék) is.
17. példa
Szobahőmérsékleten 273 tömegrész 0-metil-l(fenil-metil)-4-piperidin-etámmidát-dihidroklorid, 14 tömegrész N-(2-furanil-metil)-12-fenilén-diamm és 250 tömegrész ecetsav elegyét egy éjszakán át keveijük, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A mára dékot dietil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 153 tömegrész (57%) mennyiségben a 124,8 *C olvadáspontú l-(2-fiaanilmetil)-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lHbenzimidazolt (3. termát) kapjuk.
Hasadó módon állíthatók elő a következő vegyületek:
1- fenil-2-[[l-(fenil-metUM-piperidinil]-metil]-lH -benzimidazol, o.p. 141,6 ’C (4. termát), és
2- [[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-l-(3-piridinil-metil)-lH-benzimidazol, o.p. 125,4 *C (5 termék).
18. példa
Keverés közben 116,5 tömegrész 0-etil-l-(fenilmetil)-4-piperidin-etánimidát-hidroklorid, 613 tömegrész N -[(4-metil-fenil)-metil]-12-fenilén-diamin és 400 tömegrész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd hozzáadunk további 40 tömegrész 0-etil-l-(fenil-metiI)-4-piperidin-etánimidát-hidrokloridotés a keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 4 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradéka vízzel hígítjuk és a kapott vizes elegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután triklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 743 tömegrész (63%) mennyiségben a 1242 ’C olvadáspontú l-[(4-metil-fenil)-metil]-2[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimida zolt (6. termék) kapjuk.
Avfentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiidulási anyagokat használva a következő termékek állíthatók elő. A termék sorszámát a vegyület neve után zárójelben adjuk meg.
2- [[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-l-(2-tienil -metU)-lH-benzimidazol,o.p. 156.3 ’C (7.),
3- [(4-flua-fenil)-metil]-2-[[l-(fenil-metil)-4-pipe ridinil]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin, o.p. 1032 •C-105,8 ’C (8.),
2- [[l-(feoil-metil)-4-piperidiil]-metil]-3-(2-piridj nil-metil)-3H-imidazo[3,5-b]piridin, o.p. 118,5120,9’C (9.),
3- (2-furanil-metil)-2-[[l-(fenil-metil)-4-pipe~dinil]-metil]-3H-imidázo[4,5-b]piridin, o.p. 118,5— 119,8’C (10.),
1- [(4-metoxi-fenil)-metil]-2-[[l-(fenil-meül)-4-pi peridinil]-metil]-lH-benzimidazol, o.p. 952 ’C (11.).
2- [[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-3-(2tr.pJ -metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin, o.p. 1152 ’C (12.).
l-(fenil-metil)-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidiniljmetil]-lH-benzimidazol, o.p. 130 ’C (14.),
3- [(4-metoxi-fenU)-metíl]-2-[[l-(fenil-metil)-4-pi
-10HU 200338 Β peridinil]-metil]-3H-imidazo[45-b]piridin, o.p. 83,4 ’C(16.), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-5-metoxi-2-[[l-(fenil-me til)-4-piperidinil]-metil]-1 H-benzimidazol, o.p. 112,6’C (17.), l-(3-furanil-metil)-2~[[l-(fenil-inetil)-4-piperidí nil]-metil]-lH-benzimidazol, o.p. 102 ’C (18.), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-5-metil-2-[[l-(fenil-metil)-4-pipeidinil]-metil]-lH-benzimidazol (19.), l-[(4-fluor-feniI)-metil]-6-metoxi-2-[[l-(fenil-me til)-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol, o.p. 110 *C(20.),
5-fluor-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH -benzimidazol, o.p. 2063 ’C (21.) és l-[(5-rnetil-2-furanil)-inetil]-2-[[l-(feriil-rnetil)-4piperidinil]-metil]-1 H-benzimidazol, o.p. 96 ’C (22.).
19. Példa
Keverés közben 43 törnegrész l-(fenil-metil)-piperidin-4-ecetsav-hidroklorid, 313 részN-[(4-fluor-enil)-metil]-2,3-piridin-diamin, 850 tömegrész foszforil-klorid és 20 tömegrész Ν,Ν-dietil-fenil- . amin keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz kétszer metil-benzol adunk, mindkétszer a metil-benzolt elpárologhatva. A végső maradékot ezután jéghideg vízbe öntjük, majd a lopott vizes elegyet híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően diklór-metánnal kétszeres extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszúrjuk, majd szárítjuk. így 30 tömegrész (503%) mennyiségben 140,7 ’C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-imidazo[4,5-b]piridint (23. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek:
l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-(fenil-metil)-4-pipe ridinil]-metil]-lH-imidazo[4,5/c]piridin, o.p. 139,1 ’C(24.)és
3-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-(fenil-metil)-4-pipe ridinil]-metil]-3H-imidazo[45-c]piridin, o.p. 116,9 ’C(25.).
20. példa
Keverés közben 3,5 tömegrész 4-hidroxi-l-piperidin-karbonsav-etilészter és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 1 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. 53 tömegrész 2-klór-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol adagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd jéghideg vízbe öntjük. A vizes elegyet triklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A maradékot diizopropil-éterből kristályosítva 23 tömegrisz (313%) mennyiségben a 94 ’C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil>metil]-lH-benzimidazol-2il]-oxi]-piperidin-l-karbonsav-etilésztert (26. ter20 mék) kapjuk.
21. pédla
Keverés közben 13 törnegrész lH-benzimidazol- 2-tírú és 90 tömegrész N.N-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadjuk 03 lömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keverést 1 órán át folytatjuk. Ezután 33 tömegrész l-[(4-metil-enil)-szulfonil]4piperidinol-metánszulfonátot (észter) adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át és ezután 80 ’C-on még egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd avizeselegyet4-metil-2-pentanonnal extrahál juk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuL A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 0,7 törnegrész (18%) mennyiségben a 194,8 ’C olvadáspontú 4[(lH-benzimidazol-2-il)-tio]-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperidint (28. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 1673 ’C olvadáspontú 4-[[l-[(4-flucff-fenil)-metil-lH-benzimidazol2-il]-tio]-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-pipridin (29. termék is.
22. példa
Keverés közben 73 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il-]-tio]-l-[(4-metilfenil)-szulfonil]-piperidin és 95 tömegrész diklórmetán 0 ’C-ra lehűtött elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 2,6 tömegrész 3-klór-perbenzoesav diklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd nátrium-karbonát-oldattal és ezután vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, euálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűljük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetotmilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,7 tömegrész (9%) mennyiségben a 1663 ’C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-szulfínil]-l-[(4-metil-feniI)-szulfonil]-piperidint (30.termék) kapjuk.
Keverés közben 73 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-tio]-l-l(4-metil-fe nil)-szulfonil]-piperidin 195 tömegrész diklór-meténnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 7 törnegrész 3-klór-perbenzoesav 65 tömegrész diklórmetánnal készült oldatát Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egyszer nátrium-karbonát-oldattal és ezután kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3 tömegrész (40%) mennyiségben a 214,7 ’C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-szulfonil]-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-pipe ridint (31. lennék) kapjuk.
24. nélda
Atmoszférikus nyomáson és 50 ’C-on 16 tömegrész l-benzoil-l,4-dihidro-4-[(l-metil-lH-benziinidazol-2-il)-metil]-piridin 160 tömegrész metanollal
-11HU 200338 Β készült oldatát 5 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 973:23 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük 14 tömegrész dietiléterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 7,8 töraegiész (583%) mennyiségben a 1593 ’C olvadáspontú l-benzoil-4-[(l-metil-lHbenzimidazol-2-il)-metil]-piperidint (32. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 98/ ’C olvadáspontú 4-[(l-metil-lH-benzimidazol-2-iI)-metil]-piperidin-I-karbonsav-etilészter (33. termék).
25. példa
Keverés közben 55 tömegrész l-[(l-(fenil-metil)4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol és 450 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk
10,6 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót, majd a keverést 1 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 26 tömegrész l-(klór-metil)-4-fluor-benzolt, amikor enyhén exoterm reakció megy végbe. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 1 éjszakán át folytatjuk, majd vizet adagolunk és a vizes elegyet 4metil-2-pentanonnal extraháljuk. A extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterben keverjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 67,6 tömegrész (90%) mennyiségben a 1273 *C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2[[l-(fenil-metil)4-piperidinil]-metil]-lH-benzimida zolt [34. termék] kapjuk.
A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva akövetkező termékek állíthatók elő:
2- [[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-l-(4-tiazo lil-metiQ-lH-benzimidazol, o.p. 98,7-105,8 *C (35.)
26. példa
Atmoszférikus nyomáson és 50 ’C-on 41 tömegrész 3-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2-[[l-(fenil-metil)-4piperidinil]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin és 480 tömegrész metanol elegyét 5 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 30 tömegrész (89%) mennyiségben 3-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)-3H-imidazo[43-b]piridint (37. törnék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek:
3- (4-piperidinil-metil)- lH-benzimidazol, o.p. 195-196,5’C (38.), l-(feniI-metil)-2-(4-piperidinil-metíl)-lH-benzimidazol-monohidrát, o.p. 723 ’C (40.), l-[(4-metil-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)lH-benzimidazol etándikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sójának monohidrátja, o.p. 195,1 ’C (42.),
1- [(4-metoxi-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)ΙΗ-benzimidazol etándikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott sójának monohidrátja, o.p. 172,1 ’C (43.),
2- (4-piperidinil-metil)-3-(2-piridinil-metil)-3Himidazo[4,5-b]-piridin (E)-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott sója, o.p. 191,1-194,0 ’C (44.),
3- [(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)-3J. -imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott sója, o.p. 200,8-201/ °C (45.), l-fenil-2-(4-piperidínil-metil)-lH-benzimidazol, o.p. 142,6 ’C (46,), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-pipridinil-metil)-lHbenzimidazol (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott sója, o.p. 204,7 ’C (47,), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)-lH -imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:5 mólaiányban alkotott sója, o.p. 214,4 ’C (48.), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)-lH -imidazo[43-b]píridin etán-dikaibonsawal 2:3 mólarányban alkotott sójának monohidrátja, o.p. 1733 •C(49.),
3-[(4-fluor-fenil)-metil]2-(4-piperidinil-metil)-3H -imidazo[4,5-c]piridin (E)-2-butén-dikarbonsawai 2:5 mólarányban alkotott sója, o.p. 168,8 ’C (50.), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-5-metoxi-2-(4-piperidinil -metil)- lH-benzimidazol-dihidroklorid-monohidrát, o.p. 214,1 ’C (51.), . 27. példa
Keverés közben 4,95 tömegrész 4-[[l-[(4-fluorfenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-tio]-l-[(4-metilfenil)-szulfonil]-piperidin,225 tömegrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 5 tömegrész fenol keverékét visszafolyató hűtó alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a kapott odlathoz nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A lúgos elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett szűréssel tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd a eluálószert elpárologtatjuk. így 3,4 tömegrész (99%) mennyiségben l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[(4-piperidinil)-tio]-lH-benzimidazolt (55. tennék) kapunk.
28. példa
Keverés közben 3,3 tömegrész l-benzoil-4-[(lmetil-lH-benzimidazol-2-il)-meül]-piperidin, 1,7 tömegrész ví^és 40 rész 2-propanon elegyét visszafolyató hűtó alkalmazásával 30 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot 260 tömegrész diklór-metánnal rázzuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet 20 tömegrész vízzel alaposan átmossuk. A szerves fázist ezután szárítjuk, szűrjük és be pároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így
3,4 tömegrész (83%) mennyiségben az l-metil-2-(4piperidinil-metil)-lH-benzimidazol etán-dikarbonsawal 1:2 mólaiányban alkotott, 219,7 ’C olvadáspontú sóját (56. tennék) kapjuk.
-12HU 200338 Β
29. példa
Keverés közben 76 tömegrész 2-[[l-(fenil-metil)4-piperidinil]-metil]-1 -(3-piridinil-metil)-lH-benzimidazol és 360 tömegrész metil-benzol elegy éhez cseppenként hozzáadunk 41 tömegrész klór-hangyasav-etilésztert Az adagolás befejezése utánareakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalma, zásával 2 órán át forraljuk, majd cseppenként hozzáadunk további 5 tömegrész klór-hangyasav etilész> tért Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtó alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük. Ezután a szerves fázist nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett szűréssel tisztítjuk, eluálószerként triklőr-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 35,6 tömegrész (50%) mennyiségben 4-[[l-(4-piridinil-metil)-lH-benzimidazd-2il]-metil]-piperidin-l-karbonsav-etilésztert (57. termék) kapunk.
A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használvaakövetkezőtermékekállíthatók elő:
4-[[l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperidin-l-karbonsav-etilészter-monohidroklorid, o.p. 178,7 ’C (59.),
4-[[l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-me til]-piperidin-l-karbonsav-ctilészter-monohidroklorid, o.p. 197,4—199,2 ’C (60.),
30. példa
Keverés közben 68 tömegrész 4-[[l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperidin-l-ka'bon sav-etilészter-monohidroklorid, 95 tömegrész kálium-hidroxid, 800 tömegrész 2-propanon és 10 tömegrész víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán & forraljuk, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet ezután metil-benzollal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűr- ’ jük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 27 tömegrész (49%) mennyiségben 117,4 *C olvadáspontú 2-(4-piperidinil-metil)-l-(2-tienil-metil)-lHbenzimidazolt (64. termék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek:
1- [(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-oxi)-lHbenzimidazol-dihidroklorid, o.p. 14572 ’C (66.),
3-(2-furanil-metiI)-2-(4-piperidinil-inetil)-3H-imi dazo[4,5-b]-piridin etán-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott sójának monohidrátja, o.p. 136,7 ’C(68.),
2- (4-piperidinil-metil)-3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo[45-b]-piridin (E>2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólaiányban alkotott sója, o.p. 219,6 ’C (65.), l/[(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-oxi)-lHbenzimidazol-dihidraklorid, o.p. 145,2 ’C (66),
3- (2-furanil-metil)-2-(4-piperidinil-metil)-3H-imi dazo[4,5-b]-piridin etán-dikarbonsavval 2:3 mólí&iyban alkotott sójának monohidrátja, o.p. 136,7 ’C<68.),
2-(4-piperidinil-metil)-3-(2-tienil-metxl)-3H-imidazo[43-b]-piridin (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólaiányban alkotott sója, o.p. 209,6 ’C (69.), cisz-l-[(4-fluor-fenil)-metiI]-2-[(3-metil-4-piperi .
dinil)-oxi]-lH-benzimidazol-monohidroklorid-mono hidrát, o.p. 143,7’C (70.) és transz-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[(3-metil-4-pipe ridinil)-oxi]-lH-benzimidazol-dihidroklorid, o.p.
111,6 ’C(71.).
31. példa
Keverés közben 2 tömegrész 4-[[l-(4-tiazolil-metil)-lH-benziniidazol-2-il]-inetil]-piperidin-l-karbon sav-etilészter és 30 tömegrész 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forraljuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot etanol és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. így 2 tőmegrész mennyiségben a 208,32263 *C olvadáspontú 2-(4-piperidinil-metil)-l(4tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-trihidrobromidot (72. tennék) kapjuk.
32. példa
Keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 72 tömegrész l-(3-furanil-metil}2-[[l-(fenil-metil)-4-piperi<Iinil]-metil]-lH-benzimi dazol és 324 tömegrész metil-benzol elegyéhez cseppenként hozzáadunk 223 tömegrész klór-hangyasavetilésztert Az adagolás befejezése után a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közbeni keverést 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal kétszer és vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ezt a maradékot 560 tömegrész 2-propanollal,
69,9 tőmegrész kálium-hidroxiddal és 6 tömegrész vízzel elegyítjük, majd a kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószeiként triklór-metán, metanol és ammóniumhidroxid 90ri0:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonban keverjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 28 tömegrész (493%) mennyiségben a 180 ’C olvadáspontú l-(3-fiiranil-metil)-2-(4-piperidinil-metil)-lHbenzimidazolt (73. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 90 ’C olvadáspontú l-[(5-metil-2-furanil)-metil]-2-(4-piperidinil-me~ til)-lH-benzimidazol (74. tennék) is.
ν'
33. nélda
Keverés közben 103 tőmegrész l-[(4-fluor-fenil)metil]-2-[(4-piperidinil)-tio]- lH-benzimidazol, 3,1 tömegrész Ν,Ν-dietil-etil-amin és 130 tömegrész diklór-metán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 5,12 tömegrész klór-hangyasav-fenil-metilészter 65 tömegrész diklór-metánnal készült oldatát Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így maradékként 143 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-tio]-piperidin-l-karbonsav-fenil-me
-13HU 200338 Β tílésztert (75. tennék) kapunk.
Hasonló módon állítható elő a következő terét
4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2ilj-szuífonilj-piperidin- 1-karbonsav-fenil-metilészter , o.p. 1473’C (76.).
Mjjéida
Keverés közben 223 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)metil]-5-metoxi-2-(4-piperidinil-metil)-lH-benzimi dazol-dihidroklorid-monohidrát és 75 tömegrész 10 48%-os vizes hidrogén-bromid-odlat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd kissé lehűtjük és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldathoz ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután triklór-metánnal három- 15 szoros extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 15,7 tömegrész (92%) mennyiségben a 210 ’C olvadáspontó l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4piperidinil-metil)-lH-benzimidazol-5-olt (78. tér- 20 mék) kapjuk.
35. nélda
Keverés közben 19,9 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)metil]-2-(4-piperidinil-oxi)-lH-benzimidazol-dihid- 25 roklorid, 12,2 tömegrész Ν,Ν-dietil-etil-amin és 65 tömegrész diklór-metán elegyéhez hozzáadjuk 63 tömegrész 2-furán-ecetsav és 20,6 tömegrész diciklohexil-karbadiimid 130 tömegrész diklór-metánnal készült oldatát Az így kapott reakcióelegyet a hétvégén át szobahőmérsékleten keveijük, majd szüljük és a szűrletet vízbe öntjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A ma5 radékot dietil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 5,3 tömegrész (25%) mennyiségben a 128,7 ’C olvadáspontú4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimdiazol-2-il]-l-[2-(2-furanil-acetil]-piperidint (80. termék) kapjuk.
36. példa
Atmoszférikus nyomáson és 50 ’C-on 2 tömegrész poli-(oxi-metil), 3,5 tömegrész l-[(4-metil-fenil)metil]-2-(4-piperidinil-metil)-lH-benzimidazol, 1 tömegrész 4%-os etanolos tiofén-oldat és 120 tömegrész metanol elegyét 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban ()E)-2-butén-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3 tömegrész (53,6%) mennyiségben az l-[(4-metil-fenil)-metil]-2-[(l-metil-4-piperidinil)-metil]-lH-benzimidazol (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott 188,9 *C olvadáspontó sóját (81. termék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő (XLV) általános képletű vegyületek is.
termék sor- száma L R1 A1 B só vagy bázis o.p.(’C)
82 CH3- 4-F-C6H4CH2 -CH- -CH2- « 193,1
83 (CH3)2CH- -CH- CH2- « 165,7
84 -CH- -O- * 2103
85 CH3- -CH- -0- * 161,0
86 CH3 2-furanil-metil -CH- CH2- * 178,4
87 (CH3)2CH- -CH- -Cíü- hq 206,0
88 CH3- 4-tiazolil-metil -CH- -Cífc- ♦♦ 146,9
89 (ObhCH- 4-F-C6H4CH2 -N- -CH2- ♦♦♦ 163,0
90 CH3- -N- -CHz- 1583
92 (4-F-C6H4)2CH(CH2)3- -H- -CH- -CH2- ♦♦♦ 2123
93 CH3- C6H5CH2- -CH- -ch2- bázis 96,1
94 (CH3)2CH- -CH- -CH2- *** 1943
95 (CHs^CH- CH3- -CH- -CH2- 116,,3
96 CH3- 4-F-C6H4CH2- -CH- -S- **♦ 139,0
97 l-benzil-piperidin-4-il =CH- -Clfc- 2.HC1-H2O, >300 (bomlik)
98 ciklohexil- -N- -CH2- *** 1633
99 -CH- -CH2- **♦ 172,1
*: (E)-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott só **: etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott só monohidrátja ***: etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott só.
Hasonló módon állítható elő a 115,9 ’C olvadáspontó 1 [(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-(l-metil-etil)-4-piperidinil]-me· tiI]-lH-imidazo[43-c]piridin (100. termék) is.
ILpélda
Keverés közben 7,9 tömegrész 3-[(4-fluor-fenil)metil]-2-(4-piperidinil-metil)-3H-imidazo[43-b]piri din-dihidroklorid, 53 tömegrész nátrium-karbonát és 120 tömegrész 4-metil-2-pentanon elegyét vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alísteazásával 15 percen át forraljuk. Ezután a forralás hőmérsékletén 32 tömegrész 2-eteanil-piridint adunk a reakcióelegyhez, majd a keverés közben végzett forralást 3 (kán át folytatjuk. Ezután újabb 32 tömeg14
-14HU 200338 Β reakcióelegyhez, majd a keverés közben végzett forralást 3 órán át folytatjuk. Ezután újabb 33 tömegrész 2-etenil-piridint adagolunk, majd a keverés közből végzett forralást 195 órán át folyatatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált sókat kiszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanonban etándikaibonsawal sóvá alakatjuk, majd a sót kiszűrjük. Ezután a sót etanol és 2-propanonban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk, majd a sót kiszűrjük. Ezután a sót etanol és 2-propanon elegyéből kristályosítjuk, így 25 tzömegrész (17%) mennyiségben a 3-[(4-fluor-fenü)-metil]-2-[[l-[2-(2-piridinil)-etil]-4-piperidi nil]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin etán-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott, 143,1 ’C olvadáspontú sóját (101. termék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek: 4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]- l-piperidinil]-2-butanon etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott, 163,4 ’C olvadáspontú sója (102.), és l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(2-piridinil)-etil] -4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol etán-dikar- . bonsavval 1:3 mólarányban alkotott sójának 1383 ’C olvadáspontú monohidrátja (103. tennék).
38. példa
Keverés közben 85 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)metil]-2-[(4-piperidinil)-tio]-tio]-lH-benzimidazol és 120 tömegrész metanol elegyén 1,8 tömegrész gázalakú oxiránt buborékoltatunk át, majd a keverést szobahőmérsékleten 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklőr-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűtjflk, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonban etán-dikarbonsaval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 55 tömegrész (48%) mennyiségben a 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-tio]-piperidin-letanol etán-dikarbonsawal 1:1 mólarányban alkotott,
165.2 ’C olvadáspontú sóját (104. termék) kapjuk.
Hasmló módon állíthatók elő a következő termékek is:
4-[[l-[4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il] -oxi]-piperidin-l-etanol (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott, 156,1 ’C olvadáspontú sója (105.),
4-[(l-fenil-lH-benzimidazol-2-il)-metil]-piperidin-l-etanol,o.p. 1123 ’C (106.),
4-[(l-fenil-lH-benzimidazol-2-il)-metil]-piperidin-l-etanol, o.p. 1123 ’C (106.),
4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-ÍH-benzimidazol-2il]-metil]-piperidin-l-etanol,po.p. 1355 ’C (107.),
4-[[l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-me til]-piperidin-1-etanol etén-dikarbonsavval 2:5 mólarányban alkotott, 123,5-137,8 ’C olvadáspontú sója (109.),
4-[[l-[(4-metoxi-fenil)-metil]-lH-benzimidazol2-il]-metil]-piperidin-l-etanol etán-dikarbonsawal V? mólarányban alkotott, 1485 ’C olvadáspontú sójatllO.).
4-[[3-(2-piridinil-rnetil)-3H-imidazo[45-b]piridin -2-il]-metil] -piperidin-1 -etanol (E)-2-butén-dikar28 bonsavval 2:3 mólarányban alkotott, 151,0 ’C olvadáspontú sója (111.),
4-[[l-(fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-piperidin-l-etanol, o.p. 1363 ’C (113),
4-[[l-[(4-metil-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2il]-metil]-piperidin-l-etenol etán-diksbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 167,7 ’C olvadásponté sója (113.),
4-[[3-[(4-fluor-feniI)-metil]-3H-imidazo[45-b]pi ridin-2-il]-metil]-a-[(l-naftalenil-oxi)-metil]-piperidin-l-etanol (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott, 144,7 ’C olvadásponté sója (114.),
4-[[3-[(4-fluor-feniI)-metil]-3H-imidazo[45-b]pi ridin-2-il]-metil]-piperidin-l-etanol, o.p. 116,8 ’C (115.) és
4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2il]-roetil]-a-[(2-naftalenil-oxi)^ietil]-piperidin-l-eta nol etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott,
152,9 ’C olvadásponté sója (116.).
39. példa
Keverés közben 73 tömegrész 3-[(4-fluor-fenil)metÍl]-2-(4-piperidinil-metil)-3H-imdiazo[45-b]piri din-dihidroklorid, 85 tömegrész nátrium-karbonát és 120 tömegrész 4-metil-2-pentanon elegyét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd hozzáadunk 73 tömegrész tiofén-2-etanol-metánszulfonátot (észter) és az így kapott reakcióelegyet az előzőekben ismertetett forralási körülmények között további 4 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált sókat kiszűrjük, 4-metil-2-pentanonnal mossuk és a szűrletet vizes mosásnak vetjük alá. A szerves fázist ezután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2-propanon elegyében hidrokloridsóvl alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd vákuumban 60 ‘C-on szárítjuk. így 8,0 tömegrész ((76%) mennyiségben a
210,8 ’C olvadásponté 3-[(4--fluorá-fenil)-metil]-2[[l-[2-(2-tienil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-3H-imida zo[4,5-b]piridín-dihidroklorid-monohidrátot (117. tennék kapjuk.
A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokból a l-[4-fluor-fenil]-metil]-2-[[l-[2-(2-tienil-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol etándikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sójának 142,0 ’C olvadásponté hemihidrátját (118. termék) kapjuk.
40. példa
Keverés közben 65 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)metil]-2-(4-piperidinil-metil)-lH-benzimidazol, 43 tömegrész nátrium-karbonát és 120 tömegrész 4-metil-2-pentanon elegyét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd 53 tömegrész l-(3-klór-propoxi)-4-fluor-benzol adunk hozzá és a forralást az előzőekben ismertetett forralási körülmények között 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált sókat kiszűrjük. A szűrletet vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, 2-propanonnal mossuk és metanolból átkristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 80 ’C-on szárít15
-15HU 200338 Β juk. így 7 tömegrész (53%) mennyiségben a 2-[[I-[3(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-piperidinil]-mtil]-l-[(4-flu or-fenil)-metil]-lH-benzimidazol etán-dikarbonsav30 val 1:2 mólarányban alkotott, 186,7 ’C olvadáspontú sóját (119. tennék) kapjuk.
A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfeleld kiindulási anyagokat használva a (XLV) általános képletű termékek állíthatók eló.
Átérni#: sorszáma L’ s R1 A1 só vagy bázis o.p.(’C)
120 CsHíO- 2 H -CH- bázis 143-1445
121 4-F-CsH4- 3 H- -CH- 140-144
122 C6H5- 2 H- -CH- 183-187
123 (XLV*) képletű csop. 2 4-F-C6H4CH2- -CH- 2(COOH)Í2 127,6
124 4-morfoliniI- 2 -N- 2053
125 (XLV* képletű csop. 2 -N- 1823
126 C2H5O- 2 -N- 2HCI.H2O 180,0
127 4-F-CeH4C(O)- 3 -N- 167,1
128 (CH3)2CHNHC(I)- 1 -N- (COOH)2 2275
129 C6H5S- 2 -CH- 2(COOH)2 1735
130 C6H5SO2- 2 -CH- 193,0
131 4-morfolinil- 2 -CH * 207,7
132 lH-benzimidazol-2-il- 1 -N- 3(COOH)2 1655
133 C2H5O- 2 -CH- *** 113,0
134 (CH3)2CHNHC(O)- 1 -CH- »** 151,0
135 4-F-C6H4O- 3 -N- 2(COOH)2 157,1
136 lH-benzimidazol-2-il- 1 -CH- ** 205,1
137 2,3-dihidro-l,4-benzo- 1 -N- 2(COOH)2 176,8
dioxin-2-il-
*: (E)-2-butén-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott só **: (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott só ·**: etén-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott só.
41. példa
Keverés közben 3,16 tömegrész l-[3-klór-propil]13-dihidro-2H-benzimidazol-2-on,4,4 tömegrész 1(2-furanil-metil)-2-(4-piperidinil-metil)-lH-benzimi dazol, 2 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 80 40 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtó alkalmazásával 32 órán át forraljuk, majd lehűtjük és Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. Aszűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként trikór-metán és 45 metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot metanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 43 tömegrész (43%) mennyiségben az 1- 50 [3-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-on etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 214,7 ’C - 218,4 ’C olvadáspontú sóját (130. termék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő termé- 55 kde is:
l-[3-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-oxi]-l-piperidinil]-etil]-2,4(lH,3H)-kinazol indion, o.p. 190,4 ’C (141.),
3- [(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-(2-propenil)-4-pipe 60 ridinÜ]-metil]-3H-imidazo[45-b]piridin-dihidroklo· rid-monohidrát, o.p. 166,9 ’C (142.),
4- [[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[45]piridin-2-il]-metil]-N-(l-metil-etil)-l-piperidin-propána mid, o.p. 134,0’C (143.), 65 l-[04-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-(2-propenil)-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 119 ’C olvadáspontú sója (144.),
4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol2-il]metil]-N-(l-metil-etil)-l-piperidin-propánamin (E)2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott, 1383 *C olvadáspontú sója (145.),
3-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(fenil-szulfonil)etil]-4-piperidinil]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin etán-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott, 159 ’C olvadáspontú sója (146.) és
3-[(4-fluor-enil)-metil]-2-[[l-[2-{fenil-tio)-etil]-4piperidinil]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin etánditeubonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 190 ’C olvadáspont sója (147.).
42. példa
Keverés közben 0,3 tömegrész 2-jód-acetaid, 20 tömegrész 3-[(4-fluor-fenil)-metil-2-(4-piperidinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-dihidroklorid, 17 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 200 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a sókat kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkro matográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-me tán, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 90:90:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakcióké összegyűjtjük, majd az ekuálószertelpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éter és 2-propanon elegyéból
-16HU 200338 Β mennyiségben a 153,4 ’C olvadáspontú 4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5Á>]piridin-2-il]-metil]-l-piperidin-acetamidot (148. termék) kapjuk
Hasonló módon állítható elő a 1875 ’C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida- 5 zol-2-il]-metil]-l-piperidin-acetmid (149. tennék).
43. példa
555 tömegrész N-[dihidro-3,3-difenil-2(3H)-furanilidénj-N-metil-metánaminium-bromid 4,85 tö- 10 megrósz 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinilmetil)-lH-benzimdiazol, 2 tömegrész nátrium-karbonát és 90 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét 70 ’C-on 1 éjszakám át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal 15 extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűtjük, 20 majd az eluálószert elpárologtatjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,8 tömegrész (20%) mennyiségben a 151,4 ’C olvadáspontú4-[[l-[(4-flu-. or-feriil)-metil]-l-H-benzimidazol-2-il]-metil]-N,N32 dimetil-a,a-difenil-l-piperidin-butánamidot (150. termék) kapjuk
44. példa
6,62 tömegrész 6-(2-bróm-etil)-3,7-dimetil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-monohidrobromid, 4,45 tömegrész 3-(2-furanil-metil)-2-(4-piperidinil-metil)-3H-imidazo[45-b]piridin, 4,8 tömegrész nátrium-karbonát és 90 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 70 ’C-on egy éjszakán át keveijük, majd vízbe Ontjuk. A vizes elegyet 4-metil-2-pantanonnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfrásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűljük majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot etanolban hidrokloridsóvá alakítjuk A sót kiszűrjük és szárítjuk így 45 tömegrész (48%) mennyiségben a 248,6 ’C dvadáspontú 6-[2-[4-[[3-(3-fiiranil-metil)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-iÍ]-metil]-l-piperidinil]-etil]-3,7-dimetil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-trihidjroklorid-monohidrátot (151. tennék) kapjuk.
A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva állíthatók elő a (XLVI) általános képletű termékek.
Atermmék sorszáma L’ helyén lévő csoport képlet- száma a B RU A1 só vagy bázis o.p. CO
152 XLVII 3 -CH2- 2-furanil- -N- 15(COOH)2 2065
153 XLVH 3 -CH2- 4-F-C6H4- -N- * 1326
154 XLVH 3 -ch2- 4-CH3O-C6H4- -CH- ** 168,7
155 XLVH 3 -ch2- C6H5- -CH- 2(COOH)2 211,1
156 XLVII 3 -CH2- CóH5 -N- 3(COOH)2 1475
157 XLVIII 3 -CH2- 4-F-C6H4- -CH- bázis 186,6
158 XLIX 2 -CH2- 4-F-C6H4- -CH- *** 192,6
159 XLVIH 3 -ch2- 2-fufanil- -CH- bázis 179,1
160 L 2 -CH2- 4-F-C6H4- -CH- ** 194,9
161 LI 2 -ch2- -CH-v *** 174,7
162 LH 2 -ch2- -CH- *♦ 186,9
163 LH 2 -CH2- 2-furanil- -CH- 2(COOH)2.2H2O 164,7
164 Lm 2 -CH2- 4-F-C6H4- -CH- bázis 168,6
165 LI 2 -CH2- 2-furanil- -CH- 2HCI.H2O 240,1
166 XUX 2 -CH2- -CH- 3HC15H2O 197,4
167 LH 2 -CH2- -CH- 2155
168 ΕΠ 2 -CH2- -N- 3HC1.H2O 2505
169 XLVIII 3 -CH2- -N- bázis 1985
170 LIV 2 -CH2- -N- 2HCI.H2O 227,4
171 XLVIII 2 -ch2- -N- bázis 1995
172 XLVIII 3 -ch2- 4-F-C6ÍÍ4- -N- bázis 1836
173 L 2 -CH2- 2-furanil- -N- 3HC1.2H2O 186,8 (bomlik)
174 LI 2 -ch2- -N- 2HCI.H2O 2045
(bomlik)
175 Lm 2 -CH2- -CH- bázis 1755
176 LV 2 -CH2- -N- 2HC1.H2O 182,1
177 LVI 2 -CH2- 4-F-C6H4- -N- 3HC1.H2O 229,7
Γ8 XLIX 2 -CH2- 2-furanil- -N- »«« 183,6
LIV 2 --CH2- 4-F-C6H4- -N- 2HC1.H2O 240,9
180 LVI 2 -CH2- 2-furanil- -N- 25.(COOH)2. 163,1
.H2O
-17HU 200338 Β
Atermmék sorszáma L’ helyén lévő csoport képletszáma a B R1'* A1 só vagy bázis o.p. . (’C)
181 LVHI 2 -CH2- 4-F-C6H4- -CH- 2,5(COOH)2 161,0
182 LIIX 2 -CH2- -CH- bázis 1013
183 LX 1 -CH2- -CH- bázis 1643
184 LXI 1 -CH2- -CH- 3(COOH)2 161,4
185 LI 2 -O- -CH- 2HC1 1943
186 XLVIII 2 -CH2- 2-tienil- -CH- bázis 196,0
187 XLVIII 2 -CH2- 4-tiazolil- -CH- 210,6
*: (E)-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott só monohidrátja **: (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott só *·*: (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott só
Hasonló módon állíthatók elő a következő (XLVI) általános képletd vegyületek is.
A termék sorszáma L’ s B R1'* A1 bázis vagy só o.p. (’C)
188 (4-F-CeH4)2-CH- 3 -O- 4-F-C6H4- -CH- 2HNO3 1403
189 4-CH3O-C6H4- 2 -CH2- 2-furanil- -N- 2(COOH)2 159,4
190 2 -0- 4-F-C6H4- -CH- « 1553
191 2 -CH2- 4-CH3O-C6H4- -CH- ♦♦ 223,8
192 (4-F-C6H4)-CH- 3 -CH2- 2-furanil- -N- 2(COOH)2 144,1
193 3 -CH2- 2-piridinil- -N- 1343
194 (4-F-CöH4)2-CH- 3 -CH2- 4-CH3O-C6H4- -CH- 2(COOH)2 126,7
195 3 -CH2- 4-F-C6H4- -N- 1823
196 3 -CH2- C6H5- -CH- 2,5(COOH)2 140,4
197 3 -CH2- -N- 2(COOH)2 1903
198 4-CH3O-C6H4- 2 -CH2- -N- H2O 123,4
199 2,3-dihidro-l,4- -benzodioxin-2-il 1 -CH2- -CH- 2,5(COOH)2 2244
200 4-CH3O-C6H4- 2 -s- 4-F-C6H4- -CH- 148,1
201 C2H5O-C(=O)- 1 -CH2- -CH- 2HC1.2H2O 174.7
*: (E)-2-butén-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott só **: (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:1 mólarányban alkotott só Hasonló módon állíthatók továbbá elő a következő termékek is:
l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-piperidinil]metil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin eíán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 193,0 *C olvadáspontú sója (202.), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(4-inetoxi-fenil)etil]-4-piperidinil]-metil]-lH-imidazo[4,5-b]piridin etán-dikaibonsawal 1:1 mólarányban alkotott, 176,7 *C olvadáspontja sója (203.) és
3-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-piperidinil]-metil]-3H-imidazo[44-c]piridin etán-dikaibonsawal 1:2 mólarányban alkotott 191,6 *C olvadáspontú sója (204.).
45. példa
3,14 tömegrész 7-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-on-monohidrobromid, 34 tömegrész 3-[(4-fluor-fenil)-metil]-2(4-piperidinil-metiI)-3H-imidazo[4,5b]piridin, 4 töAz előzőkben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyamegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 90 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 70 *C-on egy éjszakán át keveijük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kapott vizes elegyet 4-metil-2-pen50 tanonnal extraháljuk, majd a extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószeiként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat 55 összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot etanolban etán -dikaibonsawal sóvá alakítjuk. Asótkiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,7 tömegrész (61%) mennyiségben a 7-[2-[4-[[-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[44-b]piridin-2-il]-metil]-l60 piperidinil]-etil]-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-on etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 1904 *C olvadáspontú sóját (205. termék) kapjuk.
gokat használva állíthatók elő a következő (LXII) általános képletű termékek:
-18HU 200338 Β
A termék sorszáma L’ helyén lévő csoport képletszáma S B R1 A1 bázis vagy só o.p. CQ
206 XLVH 3 -CH2- CóHs- -CH- házig 160,7
207 XLVH 3 -CHz- 4-F-C6H4-CH2- -CH- ·· 145,7
208 XLVIH 2 -CH2- 2-furanil-metil- -CH- bázis 210,7
209 XLVffl 2 -CH2- 4-F-C6H4-CH2- -CH- bázis 177,8
210 Lxm 1 -CH2- -CH- 2(COOH)2 198,6-
211 XLVn 2 -CH2- 4-CH3-C6H4-CH2- -CH- 2(COOH)2.H2O 200,1 1663
212 Lxm 1 -CH2- 2-tienil-metil- -N- (COOH)2 184,1
213 LXffl 1 -CH2- 4-CH3-C6H4-CH2- -CH- O4H2O 202,0
214 LVI 2 -CH2- 4-F-C6H4-CH2- -CH- 2(COOH)2 195,8
215 XLVH 3 -CH2- 2-tienil-metil- -N- 1,5(COOH)2 1733
216 LXIV 2 -CH2- 2-furanil-metil- -CH- bázis 1554
217 Lxm 1 -CH2- 2-piridinil-metil- -N- 2,5(COOH)2 157,2
218 LVI 2 -CH2- 2-furanil-metil- -CH- 1153
219 LXIV 2 -CH2- 4-F-C6H4-CH2- -CH- 2(COOH)2 1393
220 LIV 2 -CH2- -CH- bázis 173,8
221 LIV 2 -CH2- 2-furanil-metil- -CH- 2(COOH)2.H2O 1623
222 LV 2 -CH2- -CH- » 192,4
223 LV 2 -CH2- 4-F-C6H4-CH2- -CH- * 212,1
224 XLVH 2 -CH2- -N- bázis 192,7
225 226 L LXV 2 2 -CH2- -CH2- 2-furanil-metil -N- CH- 2,5(COOH)2. .H2O 3(COOH)2. 125,6
.Η2θ 125,6 *: (E)-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott só **: (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott só
Hasonló módon állíthatók elő a következe (XLV) általános képletű termékek is:
A termék sorszáma L’ s R1 A1 bázis vagy só o.p. CQ
227 A-CH3O-C6H4- 2 4-F-C6H4-CH2-' -CH- * 1904
228 4-F-C6H4-CO- 3 -N- * 152,6
229 4-CH3O-C6H4- 2 2-furanil-metil- -CH- »♦* 209,0
230 C&H5-CH=CH- 2 -CH- 167,8
231 4-CH3O-C6H4- 2 CsHs- -CH- * 1953
232 2 2-tienil-metil- -CH- **« 209,9-107,6
233 (4-F-C6H4)2-CH- 3 C6H5- -CH- 2(COOHh 1633-165,6
234 4-CH3O-C6H4- 2 2-piridinil-metil- -N- 1704
235 (4-F-QiH4)2-CH- 3 4-F-C6H4-CH2- -CH- 2(COOH)2 130,1
236 4-CH3O-C6H4- 2 -N- 155,7
238 4-CH3O-C6H4- 2 -N- 198,0
239 2 4-CH3-C6H4-CH2- -CH- 2144
240 (4-F-OH4)2-CH- 3 2-tienil-metil- -N- (COOH)2 192,7
241 3 4-CH3-C6H4-CH2- -CH- 2,5(COOH)2 116,1
242 4-CH3O-C6H4- 2 CH3- -CH- 2(COOH)2 1643
*: (E)-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott só **: (E)-2-butén-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott só ***: (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:1 mólarányban alkotott só.
Hasonló módon állíthatók eló a következő termékek is: 2-[4-[[l-((4-íluor-feniI)-metil]-lH-benzimidazoI241]-tio]-l-piperidinü]-etil]-karbaininsav-etilészterdihidrobromid-hemihidrát, o.p, 191,4 *C (243. termék) és
3-[2-[4-[[l-t(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-tioJ-l-piperidinil]-etil]-2-metil-4H-pirido[l, 2-a]pirimidín-4-on-trihidroklorid-monohidrát, o.p. 177,8’C (244. tennék).
-19HU 200338 Β
46. példa
1,9 tömegrész l-(2-klór-etil)-4-metoxi-benzol, 4 tömegrész 2-(4-piridiníl-metíl)-l-(4-tiazolil-metil)lH-benzimidazol-trihidrobromid, 8 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész nátrium-jodid és 45 tö- 5 megrósz Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 75 ’Oon 1 éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extrahál38 juk, majd az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A visszamaradó olajat 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk, majd bepároljuk. A ragadós maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 254 tömegrész mennyiségben a 154,6-156,1 ’C olvadáspontú 2[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-l(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-dihidroklorid-mo nohidrátot (245. termék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a (XLVI) általános képletű termékek is.
A termék sorszáma L’ s B R1- A1 só vagy bázis o.p. (’C)
246 247 (CHahCH- (4-F-C6H4)2-CH- 0 2 -CH2- 4-tiazolil- -metil- -CH2- -CH- 2(COOH)2 -CH- 1875- -189,7 1933- -1953
248 C2H5O(C=O)NH- 2 -CH2- -CH- 2(COOH)2. .H2O 181,1
249 XLVII 3 -CH2- 2-piridinil- -metil -N- .H2O 2(COOH)2. 159,6
250 C6H5-CH=CH- 1 -CH2- H -CH- bázis 1993
252 (CH3)2CH-NH-C(=O)- 1 -CH2- H -CH- 2013
253 C2H5O-C(=O)- 1 -CH2- 4-F-C6H4-CH2- -N- 2HCI.H2O 147,8
254 4-CH3O-C6H4- 2 -SO2- -CH- bázis 1113
255 XLVn 3 -S- -CH- bázis 140,6
256 LVI 2 -CH2- 2-piridinil- -metil- -N- 151,6
257 LVI 2 -CH2- 2-tienil-metil- -CH- 127,0
258 LXV 2 -CH2- 2-piridinil- -metil- -N- 178,7
259 LI 2 -CH2- 2-tienil-metil- -CH- 2(COOH)2 216,1
260 4-CH3O-C6H4- 2 -CH2- 3-furanil- -CH- 2,5(COOH)2 1613
261 LVI 2 -CH2- 4-tiazolil- -metil- -CH- bázis 1795
262 LCV 2 -CH2- -CH- 2,5(COOH)2. .H2O 1873
263 LXV 2 -CH2- 2-tienil-metil- -CH- 2(COOH)2 1943
264 LXV 2 -0-' 4-F-C6H4-CH2- -CH- * 1493
265 LI 2 -CH2- 4-tiazolil-metil- V -CH- bázis 1383
266 4-CH3O-C6H4- 2 -CH2- 5-metil-2- -furanil- -metil- -CH- 2(COOH)2 1793
*: (E)-2-butén-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott ső
Hasonló módon állíthatók elő a (LXVI) általános képletű vegyületek is.
A termék száma L’ s R B Ai=A2-As=A4 izomer forma só vagy bázis o.p. (’C)
267 4-CH3O-C6H4 2 -CH3 -O- -CH=CH-CH=CH- cisz 2(COOH)2 1603
268 2 -CH3- -O- transz bázis 135,6
269 2 -H- -CH2- -CH=CH-C(CH3)=CH- - 192,7
270 (LVI) 2 -H- -CH2- -CH=N-CH=CH- 3(COOH)2 155,7
271 4-CH3O-C6H4 2 -H- -CH2- -CH=CH-C(0CH3>CH- 2HC1.15H2 192,7
272 LVI 2 -H- -CH2- -CH=CH-CH=N- 2(COOH)2. .05H2O 155,7
273 4-CH3O-C6H4 2 -H- -CH2- -CH=C(0CH3)-CH=CH- 2(COOH)2 1633
274 LVI 2 -H- -CH2- -CH=CH-N=CH- 2(COOH)2. 1783
.H2O
-20HU 200338 Β
A termái szá- L’ s R B Al=A2-A3=A4 izomer só vagy forma bázis o.p. (’C)
275 4-CH3O-C6H4 2 -H- -CHz- -CH=CH-C(OH)=CH- ♦♦♦ 2153
276 2 -H- -CHz- -CH=C(OH)-CH=CH- - bázis 210,7
** (E)-2-butén-dikaibonsav 2:3 mólarányban képzett só *** (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:1 mólarányban képzett só.
47. példa
133 tömegrész l-(2-klór-etil)-4-metoxi-benzol,
233 tömegrész 5-(és 6)-fluor-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)-lH-benzimidazol, 143 tömegrész nátrium-karbonát, 03 tömegrész káliumjodid és250tömegrész N^í-dimetil-acetamid elegyét 100 ‘C-on 5 órán át keverjük, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet metíl-benzollal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatog- 20 ráfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, etanol és ammónium-hidroxid 96:4:1 térfogatarányú elegyét · használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropiléter és 2-propanol elegyében hidrokloridsóvá alakít* 25 juk A sót kiszűrjük majd az említett oldószerelegyből kristályosítjuk. így 93 tömegrész (48%) mennyiségben a 1013 ’C olvadáspontú 5-fluor-l-[(4-fluorfenil)-metil]-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol-dihidróklorid-dihidrá 30 tót (277. termék) kapjuk.
A második frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk
A maradékot diizopropil-éter és 2-propanol elegyében (E)-2-butén-dikartx>nsawal sóvá alakítjuk Ásót kiszűrjük, majd az említett oldószerelegyből kristályosítjuk így 6 tömegrész (25%) mennyiségben a 15 6-fluor-2[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperklinil]metil]-lH-benzimidazol (E)-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott, 1913 ’C olvadáspontú sóját ¢278. tennék) kapjuk
48, példa
6,4 tömegrész 2-klór-acetonitril, 27 tömegrész 3[(4-metil-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)-3H-im idazo[43-b]piridin, 13 tömegrész nátrium-karbonát és450tömegrészNJ>í-dimetil-formamid elegy ét szobahőmérsékleten l éjszakán át keverjük majd vízbe öntjük. A vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk majd az extraktumot vízzel mossuk szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk így 19 tömegiész (62%) mennyiségben a 1313 ’C olvadásponttá 4-[[3-[(4-metil-fenil)-metil]-3H-imidazo[43-b]piridin-2-il]-metil]-lpiridin-acetonitrilt (279. termék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók továbbá elő a (LXVE) általános képletű vegyületek is.
A termái száma R B Rt -At=Az-A3=A4- o.p. (’C)
283 H- -CHz- 4-F-C6H4-CH2- -CH=CH-CH=CH- 146,1
284 H- -CH2- Cdfc- 141,4
285 H- -CHz- 2-furanil-metil 1523
289 H- -CH2- 4-tiazolil-metil- 913-93,0
290 H- -CHz- 4-F-C6H4-CH2- -N=CH-CH=CH- 98,9
291 H- -CH2 2-furanil-metil- 1243
292 H- -CHz- 2-piridinik-metil- 1373
293 H- -CHz- 4-CH3O-C6H4-CHZ- -CH=CH-CH=CH- 129,8
294 H- -CHz H 205,4
295 H- -CHz- 4-CH3-C6H4-CH2- 161,6
296 H- -CH2- CeHs-CHz- -N=CH-CH=CH- 140,0
297 H- -CH2- -CH=CH-CH=CH- 1743
298 H- -CHz- 4-CH3O-C6H4-CH2- -N=CH-CHfCH- 96,6
300* CH3- -CHz- 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- 127,4
301 H- -CHz- -CH=N-OH=CH- 1323
* cisz-izomer
49. példa
Atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 353 tömegiész 4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazd-2-il]-metil]-l-piperidin-acetonittil és 400 tömegiész, ammóniával telített metanol elegyét 6 tömegiész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 6,6 tömegiész mennyiségben a4-[[l(2-furanil-metiI)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidin-etáűamin (E)-2-butén-dikarbonsavval 1:3 mólarányban képzett sóját - o.p. 210,9 *C (303. termék)-lápjuk
A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvi21
-21HU 200338 Β valens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva állíthatók elő a következő vegyietek is:
4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[45-b]piridin2-il]-metil]-l-piperidin-etánamin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:3 mólarányban képzett sója, o.p. 203.0 *C(304.).
50. példa
Atmoszférikus nyomáson és 50 ’C-on 12 tömegrész 4-[l-[(4-fluor-fenil)-metil] lH-benzimidazol-2U]-metil]-r-(fenü-metU)-[l,4-bipiperidin] (97 tárnék) és 200 tömegrész metanol elegyét 3 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepáioljuk. A maradékot metanolban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk, majd a sót kiszűrjük és szárítjuk. így 7,87 tömegrész (51,3%) mennyiségben a 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-meíil] - lH-benzimidazol-2-il]-metil]-[l ,4 ’-bipiperidin] (E)-2-butén-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 226,9 ’C olvadáspontú (327, tennék) kapjuk
ILpélda tömegrész 2-klőr-lH-benzimidazol, 7,3 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol2-il]-metil]-l-piperidin-etánamin és 0,1 tömegrész kálium-jodid elegyét 160 ‘C-on keverjük 1 órán át olajfürdőn. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd proftjuk és ezt követően víz, ammónium-hidroxid-oldat és triklór-metán elegyében keverjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A mardaékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán, triklór-metén, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 45:45:9:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük,, majd vákuumban 70 ’C-on 1 éjszakán át szántjuk. így 5 tömegrész (38,0%) mennyiségben a N-[2-[4-[[l/[(4-fluorfenil)-metil]-ÍH-benzimidazol-2-il]-metíl]-l-piperidinilí-etil]- ÍH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott, 134,5 ’C olvadásponté sóját (328. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 161,9 ’C olvadás42 pontú N-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-lHbenzimidazol-2-amin (329. termái) is.
52. példa
3-tömegrész 2-metil-tio-tiazolo 5,4-b]piridin és 55 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pipoidin-etánamin elegyét 140 ’C-on 24 órán át keverjük, majd a maradékot szi10 likagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűljük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1 tömegrész (8,6%) mennyiségben a 148,2 ’C olvadásponté N-(2-[4-[[l[(4-fluor-fenil)-tiazolo[5,4-b]piridin-2-amin-etán-di karbonsavsót (1:3 mólarányú) kapjuk (330. termék).
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyü20 letek is:
2-[[2-[4-[[l-[(4fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metü]-l-piperidinü]-etill-amÍno]4(lH)-piri midinon, o.p. 164,0 ’C (331.), és
N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida 25 zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-tiazolo[45-c]piri din-2-amin etán-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott sója, o.p. 188,0 ’C (332.).
Keverés közben 1,7 tömegrész 2-klór-pirimidin,
5.7 tömegrész 4-[[l-[(4-fluo-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-tio]-l-piperidin-etánatnin, 1,3 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 120 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot trildór-metánnal felvesszük, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és tepároljuk. Amaradékotszilikagéllen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként trik40 lór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Atiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. Asótkiszűrjiik, majd szárítjuk. így
3.7 tömegrész (44,6%) mennyiségben a N-[2-[4-[[l45 [(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]tio]-lpiperidin]-etil]-2-pirimidin-amin etán-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott, 189)2 ’C olvadásponté sóját (333. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a (LXIX) általános képletű vegyüietek is.
A tennék száma L’ B R1'8 A1 só vagy bázis o.p. CC)
334 2-pirimidinil- -CH2- 2-íuranil- -CH- bázis 103,0
335 2-tiazolil- -CH2- -CH- ♦ 159,6
336 2-pirimidinil- -CH2- 2-tíenil- -CH- ♦♦ 184,6-
337 -CH2- 3-piridinil- -CH- 4(COOH)2 -188,6 176,1-
338 339 -ch2 -CH2- 4-tiazolil- 2-furanil- -CH- -N- 3(COOH)2 -1805 1923-194,0 1073
340 -ch2- 2-piridinil -N- 3,5(COOH)2 151,7
341 -CH2- 4-CH3O-C6H4- -CH- #* 1823
-22HU 200338 Β
A termék L’ száma B R1'1 A1 só vagy bázis o.p. CO
342 -CH2- 2-tienil- -N- **.H2O 1529
343 -CH2- 4-CH3-C6H4- -CH- 2,5(COOH)2 1603
344 -CHa- C6H5- -CH- ** 194,8
345 -CH2- -N- 3(COOH)2 1723
346 -O- 4-F-C6H4- -CH- bázis 155,1
*: (E)-2-butén-dikarbonsavval 1:3 mólarányban alkotott só **: (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott só
Hasonló módon állíthatók eló a következő vegyűletek is:
4-[[l-[(4-fluo-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il] 15 -metil]-r-(2-pirimidinil)-[l,4’-bipiperidin] etán-dikarbonsawal 2:7 mólarányban alkotott, 169,7 ’C olvadáspontú sója (347.),
N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-imidazo[43 -b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etU]-2-piriniidin -amin etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott, 20
173,4 ’C olvadáspontú sója (348.), cisz-N-[-2[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-oxi]-3-metil-l-piperidinil]-etil-2-pirid midin-amin. o.p. 94,0 ’C (349.),
6-klór-N4 -|2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-ben 25 zimidazol-2-il]-metü]l-piperidinil]-etil]-43-pirimidin-diamin (350.) és
4-[2-[4-[[3-[(4-íluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[43 -c]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-pirimidin -amin etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 30 1923 ’C olvadáspontú sója (351.).
54. nélda tömegrész 2-bróm-tiazol, 5,09 tömegrész 4[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[43-b]piridin-2-il]metil]-l-piperidin-etánamin, 3 tömegiész nátriumalcrbonát és 45 tömegrész Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 130 ’C-on 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan sziükagélen tisztítjuk, eluálószerként triklór-.metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűijük, majd szárítjuk. így 23 tömegrész (27%) mennyiségben a 4-[(3-(2-fúxanil-metil)3H-imidazo[43-b]piridin-2-il]-metil]-N-(3-tiazoUl)1-piperidin-etánamin etán-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott, 173,0 ’C olvadáspontú (352. vegyület) sóját kapjuk.
A termékszáma- L’ B R1 A1 bázis vagy só o.p. CO
353 2-tiazolil- -CH2 4-F-C6H4-CH2- -CH- bázis 115,6
354 -CH2- C6H5- -CH- bázis 593
355 -O- 4-F-C6H4-CH2- -CH^ bázis 132,1
356 -CH2- 2-tienil-metil- -CH- 3(COOH)2. .H2O 135,6
357 -CH2- 4-F-C6H4-CH2- -N- 2,5(COOH)2. .Ö2O 1509
358 2-pirimidiml- -CH2- H- -CH- bázis 192,4
359 2-tiazolil- -CH2- H- -CH- bázis 180,4
361 2-tiazolil- -CH2- 2-tienil-metil- -N- 3(COOH)2 129,4
362 363 -CH2- -CH2- C6H5-CH2- -N- -CH- 33(COOH)2 4(COOH)2 129,4 142,7
364 2-tiazolil -CH2- 4-CH3-C6H4-CH2- -CH- 3(COOH)2. .H2O 138,6
365 -CH2- 4-CH3O-C6H4-CH2- -N- bázis 144,7
366 2-NO2-C6H4 -CH2- 4-F-C6H4-CH2- -CH- bázis 1203
367 2-benztiazolil -CH2- -CH- 3,5(COOH)2. .O3H2O 167,1
368 2-pirazinil -CH2- -CH- 2(COOH)2 173,6
369 9-metil-9H- purin-6-il -CH2- -CH- 4HCI.H2O 2103
3?C 9H-purin-6-il -CH2- -CH- bázis 1863
37 * 8-OH-9-CH3-9H--CH2- -CH- 2,5(COOH)2 179,7
372 8,9-(CH3)2- -CH2- -CH- bázis 1343
-9H-purin-6-il
-23HU 200338 Β
46
Hasonló módon állíthatók elő a (LXX) általános képletű termékek is.
Hasonló módon állítható elő azN-[2-[4-[[3-[(4-fluor-feml)-metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil] -2-pirazin-amin etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 157,4 *C olvadáspontú sója (373. termék) is. 55u2úlda . 5
1,7 tömegrész 2-klőr-pinmidin, 54 tömegrész 4[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidin-etánamin, 2,12 súlyrész nátrium,karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 90 tömegrész Ν,Ν-dimetil-foriiiamid elegyét 60-70 ’C-on 1 10 éjszakán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és a kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 tér- 15 fogatarányú, ammóniával telített elegyét használva.
A tiszta frakciókat összegyűjtjük majd bepároljuk A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrj ük, majd szárítjuk. így 2,6 tömegrész (40%) mennyiségben a 125,1 ’C olvadásponté N-2- 20 [4-ppl-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il] -metil]-l-piperidinil]-etil]-2-pirimidin-amint (374 tennék) kapjuk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is; 25
N-[2-[4-[(l-fenil-lH-benzimidazol-2-il)-metil]-lpiperidinil] -etil~2-pirimidin-amin (E)-2-butén-dikarbonsáwal 1:1 mólarányban alkotott, 211,4 ’C olvadásponté sója (375.),
N-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4, 30
5-b]piri(Ün-2-il]-metíl]-l-piperidinil]-etil]-2-pirimidin-amin (E)-2-butén-dikarbonsavvaí 2:3 mólarányban alkotott, 162,4 *C olvadásponté sója (376.),
4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2il]-metil-]N-( 1 -metil-4-nitro-1 H-imidazol-5-il)-1 -pi 35 peridin-etánamin, o.p. 131,1 ’C (377.),
6-klór-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-ben zimidazol-2-il]-metíl]-l-piperidinil]-etil]-3-piridazin -amin o.p. 1754 ’C (378.),
N-[2-[4-([l-[(4-fluor-fenil)-metil-lH-benzimida- 40 zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-4-nitro-3-piridinamin-l-oxid, o.p. 135,1 ’C (379.),
4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2il]-metil]-1 ’- l-metil-4-nitro- lH-imidazol-5-il)-[ 1,4’bipiperidin], o.p. 144,0 ’ (380.) és 45
4-klór-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-ben zimidazol-2-il]-metíl]-l-piperidinil]-etil]-l-ftálazinamin, o.p. 169,7 ’C (381.).
példa 50
Keverés közben 184 tömegrész4[[l-[)4-fluor-fenil)-metilj- lH-benzimidazol-2-il]-metil]-1 -piperidin -etánamin, 74 tömegrész Ν,Ν-dietil-etánamin és 225 tömegrész tetrahidrofurán 0-10 ’C-ra lehűtött elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 8,15 tömegrész 55
2,6-diklór-4-metil-pirimidin kis mennyiségű tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az így kapott elegyet szüljük és be- 60 pároljuk A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metil-benzol, etanol és ammóniával telített metanol 85:14:1 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük majd bepároljuk. A mara- 65 dékot etanolban etán-dikaibonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük majd szárítjuk. így 2/2 tömegrész (64%) mennyiségben a 4-klór-N-[2-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-l-piperidinil]-eUiJ -ó-metil-2-pirimidin-amin etán-dikaibonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 165,8 ’C olvadásponté sóját (382. tetmék) kapjuk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
2-klór-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-ben zimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-6-metil-4pirimidin-amin, o.p. 142,9 *C (383.) és
6-klór-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-ben zimidazol-2-il]-metíl]-l-pipCTÍdinil]-etil]-4-pirimidin -amin etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott,
174,4 ’C olvadásponté sója (384.).
57. példa tömegrész 5-(2-bróm-etoxi)-l-metil-lH-tetrazol, 54 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lHbenzimidazol-2il]-metil]-l-piperidin-etánamin, 24 tömegrész nátrium-karbonát és 45 tömegrész NN-dimetil-formamid elegyét 70 ’C-on 1 éjszakán átkeverjük, majd vízbe öntjük A kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűtjük, majd bepároljuk A maradékot etanolban etán-dikar bonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszt&jük, majd szárítjuk. így 14 tömegiész (13%) mennyiségben a 3-[2[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidinil]-etil]-2-oxazolidinonetán-dikarbonsavval 2:5 mólarányban alkotott, 147,9 ’C olvadásponté sóját (385. tennék) kapjuk
SLpélda
Keverés közben 22 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-(2-hidroxi-etil)-piperidin-dihidroklorid és 450 tömegrész triklór-metán elegyéhez cseppenként hozzáadunk 12 tömegrész tionil-kloridot, majd az adagolás befejezése után a keverést visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot metil-benzollal kezeljük. A kapott terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 13 tömegrész (56,6%) mennyiségben 2-[[l-(2-klór-etil)-4-piperidin]-metil]- l-[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-dihidrokloridot adunk. Ebből a vegyületböl 54 tömegrészt kis adagokban hozzáadunk 2,0 tömegrész tiazo lo[5,4-b]piridin-2-tiol, 2 tömegiész 50%-os nátriumhidrid-diszperzió és 45 tömegrész NJí-dimetil-formamid kevert elegyéhez.
58. példa
Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését egy hétvégén át folytatjuk,. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet 4-metil-2pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk.
-24HU 200338 Β szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot metanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd metanolból kristályosítjuk. A terméket végül kiszt&jflk és szárítjuk. így 1,7 tömegrész (20%) mennyiségben a 2-[[2[4-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-me til]-l-pieridinil]-etil]-tio]-tiazolo[5,4-b]piridin etándikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 199,0 ’c olvadáspontú sóját (387. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 121,0 *C olvadáspontú 2-[[2-[4-[(l-[(4-fluor-enil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-tio]-tiazolo[43-c]piridin (388. tennék) is.
59. példa
Keverés közben 40 ’C-on 3,8 tömegrész 4-[[3-[(4fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-me tíl]- 1-piperidin-acetamid és 24 tömegrész N,Ν-dimetil-acetamid meleg elegyéhez kis adagokban hozzáadunk 0,4 tömegrész 59,7%-os nátrium-hidrid-disz- . perziót, majd az így kapott reakcióelegyet 80 *C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük Ezt követően a reakcióelegyhez 13 tömegrész 2-klór-pirimidint adunk, majd a keverést 80 ’Con 30 percen át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 40 ’C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk további 0,4 tömegrész 59,7%-os nátrium-hidrid-diszperzióL 80 ’c-on 15percen át végzett keveréstkövetően további 13tömegrész 2-klór-pirimidint adagolunk, majd az Így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük és végül 40 ’C-ra lehűtjük. Ezután újabb 0,4 tömegrész 59,7%-os nátrium-hidrid-diszperriót adagolunk, újból 80 ’C-on 15 perces keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 150 tömegrész vízbe Öltjük. A vizes elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradókot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 96:3:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót -20 ’C-on kristályosodni hagyjuk. Ezután kiszűrjük, majd szárítjuk, így 0,4 tömegrész mennyiségben a4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil-3H-imidazo[43-b]piridin-2-il]-metil]-N(2-pirimidinil)-l-piperidin-acetamid (E)-2-butén-dikaibonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 159,0 ’C olvadáspontú sóját (389. termék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek is:
l-[)4-fluor-fenil)-metil]-2[[-l-(2-pirimidinil-oxi)etil]-4-piperidinil]-oxi]-lH-benzimidazol (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 162,7 ’C olvadáspontú sója (390.), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(2-piriinidinilUÁÍ)-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH/benzimidazol i-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott, 161,4 ; ilvadáspontú sója (391.), l-(2-furanil-metil)-2-[[l-[2-(2-pirimidinil-oxi)etil]-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol etán-di48 karbonsavval 1:2 mólarányban alkotott sójának 1793 ’C olvadáspontú monohidrátja (392.), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2(2-pirimidiniloxi)-etil]-4-piperidinil]-tio]-ü lHübenzimidazol . etán-dikarbonsawal 1:1 mólarányban alkotott, 186,9 ’C olvadáspontú sója (393.) és 3-[(4-fluor-fenÚ)-metil-2-[[l-[2-(2-piridinil-metoxi)-etil]-4-piperidinil]metil]-3H-imidazor4,5-b]piridin-trihidroklorid, o.p.
129,8 ’C (394.).
60. példa
Keverés és -10 ’C-on végzett hűtés közben 103 tömegrész szén-diszulfid, 4 tömegrész dixiklohexilkarbodiimid és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 63 tömegrész 4-[[l-[(4fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pi peridin-etán-amin tetrahidrofuránnal készült oldatát A így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot metil-benzollal felvesszük. A kapott oldatból a kivált csapadékot kiszűijük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 23 tömegrész 3,4-piridin-diamint és 45 tömegrész tetrahidrofuránt adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át keverjük Lehűtés után a reakcióelegyet diatómaföldön szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. Az ékkor kapott maradék, 33 tömegrész higany(II>oxid, és 0,1 tömegrész elemi kén és 40 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd még fonón Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és a szűrletet bepároljuk.
A maradékot etanolban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk, majd a sót kiszűijük és szárítjuk. így 13 tömegrész (57%) mennyiségben a N-[2-[4-[[l-[4fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pi peridinil]-etil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott, 184,7 ’C olvadáspontú sóját (415. termék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
N-2-[4-[[l-(2-tienil-metil)-lH-böizimidazol-2-il]metU]-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[43-c]piridin2-amin (E)-2-butén-dikaibonsawal 1:3 móküányban alkotott sójának 198.2 ’C olvadáspontú monohidrátja (416.),
N-[2-[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidzo[43-c]pi ridin-2-amin (É)-2-.butén-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott sójának 174,6 ’C olvadáspontú monohidrátja (417.),
N-[2-[4-[[l-(2-furanil-metiI)-lH-benzimidazol-2il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[43-c]pindín-2-amin etán-dikarbonsawal 1:4 mólarányban alkotott, 201,1 ’C olvadáspontú sója (418.),
N-[2-[4-[[3-(2-piridinil-metiI)-3H-Ímidazo[4,5b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin etán-dikarbonsawal 1:4 mólarányban alkotott, 189,7 ’C olvadáspontú sója (419.),
N-[2-[4-[[3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo[43-b]pi25
-251
HU ridin-2-il]-metií]-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[43c]piridin-2-amin etán-dikarbohsavval 2:5 mólarányban alkotott, 154,5 ’C olvadáspontú sója (420.), N-[2-[4-[[l-[(4-metil-fenil)-metií]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[4,5c]piridin-2-amin etán-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott, 2033 ’C olvadáspontú sója (421.), N-[2-[4-[[l-(fenil-metíl)-lH-benzimidazol-2-il]metU-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2amin etán-dikarbonsavval 1:4 mólarányban alkotott, 199,0 ’C olvadáspontú sója (422.),
N-2-[4-[[3-[(4-metil-fenil)-metil]-3H-imidazo[43 -b]piridin--2-il]-metil]-1 -piperidinil]-etíl]-lH-imida zo[4,5-c]piridin-2-amin etán-dikarbonsavval 1:5 mólarányban alkotott, 160,1 ’C olvadáspontú sója (423.) és
N-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[43 -b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin etán-dikarbonsavval 2:5 mólarányban alkotott, 211,2 ’C olvadáspontú sója (424.).
ákpélda
Keverés közben 3,7 tömegrész 4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-metil]-lpiperidin-etánamin és 90 tömegrész metil-benzol elegyéhez vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben cseppenként hozzáadunk 1,1 tömegrész 2-piridin-karbaldehideL Az adagolás befejezése utána visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást keverés közben 20 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 50 ’C-ra lehűtjük, és ezután 44 tömegrész etanolt adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 40 ’C-ra hűtjük, majd kis adagokban hozzáadunk 0,4 tömegrész nátrium-bór-hidrideL Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 45 ’C-on 2 órán át keverjük, majd még forrón beleöntjük jéghideg víz és ecetsav elegyébe. Az így kapott elegyhez ezután ammónium-hidroxidoldatot adunk, majd metil-benzollal háromszoros extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szikjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográflásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniumhidroxid-oldat 90:90:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk, majd a sót kiszűrjük és szárítjuk. így 3,0 tömegrész (43,4%) mennyiségben a N-[2-[4-[(3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imdiazo[43-b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-pi ridin-metánamin (É)-2-butén-dikaibonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 160,7 ’C olvadáspontú sóját (425. termék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyűlet is:
N-2-[4-[[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-piridin-metánamin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 145,1 ’C olvadáspontú sója (427.).
62-példa
1,1 tömegrész metil-izotiocianát, 53 tömegrész 4ü[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidin-etánamin és 90 tömegrész tetra26
B hidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográflásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A úszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4 tömegrész (43%) mennyiségben a N-2[4-[[l-[(4-flruo-fenfl)-metü]-lH-benzinűdazol-2-il]metil] -1 -piperídinil] -etil] -N’-metil-tiokarbamid etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 169,0 ’C olvadáspontú sóját (428. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyüN-etil-N*-[2-[4-[[3-[(4-fluor-feniI)-metil]-3H-imi dazo[43-b]piridin-2-il]-metil-l-piperidinil]-etil]-kar bamid, o.p. 148,6 ’C (429.) és
N-etil-N’-[2-[4-[[l-[[(4-fluor-fenil)-metil-lH-ben zimidazol-2-il]-metil]-l-pÍperidinil]-etil]-kafbamid, o.p. 111,4 ’C (430.).
fiLpélda
1,92 tömegrész 3-tiofén-karbonsav, 3j03 tömegrész Ν,Ν-dietil-etil-amin és 260 tömegrész diklórmetán elegyéhez keverés közben 3,82 tömegrész 2klór-l-metil-piridinium-jodidot adunk, majd az így kapott keveréket 1 órán át keveijük és ezután 53 tö megrósz 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benimidazol-2-il]-metil]-l-piperidin-etánamint adunk hozzá. Két órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográflásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot etanol és acetonitril és szárítjuk. így 3,5 tömegrész (35,5%) mennyiségben a N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-ÍH-benzimidazol-2-il]-metíI]-l-piperidinil]-etil]-3-tiofén-karboxamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 177,9 ’C olvadáspontú sóját (431. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
N-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[43 -b]piridin-2-il]-l-piperidinil]-etil]-3-furán-karboxamid,o.p. 139,9’C (432.),
N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-l-metil-lH-pinol2-karboxamid etán-dikarbonsavval 2:5 mólarányban alkotott, 164,9 ’C olvadáspontú sója (433.),
N-[2-[4-ppl-p(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benziimdazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-3-furán-kabc xamid etán-dikatbonsawal 2:5 mólarányban alkotott sójának 139,7 ’c olvadáspontú hemihidrátja (434.), [2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-Íimdazo[43b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-piridin-kar boxilát etán-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott, 1493 ’C olvadáspontú sója (435.),
3-amino-n-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-meüi]-in benzimidazol-2-il]-meúl]-l-piperidinil]-etil]-2-pirazin-karboxamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarány bán alkotott, 166,8 *c olvadásponttá sója (436.),
N-[2-[4-í [ l-[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimida
-26HU 200338 Β zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-4-tiazcú-karboxamid etán-dikaibonsawal 1:2 mólarányban alkotott,
168,1 *C olvadáspontú sója (437.),
N-[2-[4-[[l-[(4-fluro-fenil)-metil]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-metoxi-3-piridin-karboxamid etán-dikaibonsavval 2:5 mólarányban alkotott, 182,7 *C olvadáspontú sója (438.),
N-[2-p[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidmilj-etil]-tx-oxo-2-tiofénacetamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 180,2 *C olvadáspontú sója (439.),
N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida zd-2-iI]-metil]-l-piperidinil]-etil]-3-tiofén-acetamid etán-dikaibonsavval2:5 mólarányban alkotott, 1853 ’C olvadáspontú sója (440.),
N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-metoxi-5-(l-oxo -butil)-benzamid etán-dikarbonsawal l:2mőlaiányban alkotott sójának 161,3 ’C olvadáspontú hemihid^441)
N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metíl]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-l-metil-lH-indol2-karboxamid, o.p. 1373 ’C (442.),
N-[2-[4-[[l-[(40fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida zol-2-il]-metill-l-piperidinil]-etiI|-2-tiofén-karboxamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott,
157,6 ’C olvadáspontú sója (443.),
N-2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-4-hidroxi-2-kinolin-karboxamid, o.p. 262,4 ’C (444.),
N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-oxo-2H-l-benzopirán-3-karboxamid, o.p. 134,0 ’C (445.),
N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-tiazol-karboxamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 178,0 ’C olvadáspontú sója (446.) és
N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzyimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-4-piridin-karbo xamid etán-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott sójának 1643 ’C olvadásponté monohidrátja (447.). '
5,5 tömegrész 4-[[3-[(40-fluor-fenil)-inetíl]-3Himidazo[4ő/b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidin-etánarnin, 2,6 tömegrész l,rkarbonil-bisz[lH-imidazol] és 180 tömegiész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 30 percen át gáz alakú (N-metil)-metil-amint buborékol tatunk át rajta (exoterm reakció megy végbe, a hűtót kalcium-kloridot tartalmazó csővel láttuk el). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 2propanonban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrietet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd az így kapott vizes oldathoz addig adunk ammónium-hidroxid-oldatot, míg az lúgossá válik. A lúgos oldatot ezután metilhenzollal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepá»1,?uk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográi:5san tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanti és ammónium-hidroxid-oldat 90:9:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A mara52 dékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatografálássaltisztí^ik,eluálószerkénttriklór-metán,me-. tanol és ammóniával telített metanol 96:3:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat , összegyűjtjük, majd az ehiálószert 30 ’C-os vízfürdőn elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sá keverés közben kristályosodra hagyjuk. Ezután kiszűrjük, majd vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. így 2,0 tömegrész (20%) mennyiségben a N’-[2-[4-[[3-[(4-Quorfenil)-metil]-3H-imidazo[4ő-b]piridin-2-il]-metil]-l -[piperidinil]-etil]-NJ^-dimetil-karbamid etán-dikarbonsavval 2:5 mólarányban alkotott, 943,2 ’C olvadáspontú sóját (448. tennék) kapjuk.
65. példa
6,4 tömegiész metil-N-(23-dimetoxi-etil)-N’monohidrojodid, [(CH3)2-CH-CH2-NH-C(=NCH3)S-CH3.HI], 73 tömegiész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-metil]- 1-piperidin-etánamin és 80 tömegrész 2-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át keveijük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. Az ekkor kapra 12,77 tömegrészN-(2,2-dimetoxi-etil)-N’-[2-í4-[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lHboizimidazd-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-N”-me til-guanidin-monodhirojodid és 150 tömegrész 10%os sósavoldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd jéghideg vizet adunk hozzá és a kapott elegyet nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 tér fogatarányú elegyét használva. A tiszta frakcióka összegyűjtjük, majd bepároljuk. így 3 tömegrész (21%) mennyiségben a 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol-2-il]-metil]-N-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-l-piperidin-etánamin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sójának 119,6 T olvadáspontú monohidrátját (452. termék) kapjuk.
Hasonlórniődon állítható elő a 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-N-(lH-imi dazol-2-il)-l-piperidin-etánamin etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott sójának 126,1 ’C olvadáspontú monohidrátja (453. tennék).
66. példa tömegiész 2-bróm- 1-fenil-etanon, 7 tömegiész N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-tiokarbamid, 4 tömegiész káhum-kaijxmát és 90 tómegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 2 ólán át keveijük, majd Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd a kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraki ímot vízrél mossuk, szárítjuk, szikjük és bepároljuk. Λ maradékot szilikagélen oszlopkromatográfrásan .sztítjuk eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálósze t elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristály ’.sítjulc. A terméketkiszűijük, majd szárítjuk. így 2,8 ómegrész (333%) mennyiségben 27
-27HU 200338 Β a 1223 ’C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol-2-il]-metil]--N-(4-fenil-2-tiazolil)1-piperidin-etánamint (454. termék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
2-[[2-[4-[[l-[[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-amino-4-tiazolkarbonsav-etilészter etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 1793 ’C olvadáspontú sója (455. tennék) és
4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2il]-metil]-N-(4-metil-2-tiazolil)-l-piperidin-etánamin etán-dikaibonsawal 2;7 mólarányban alkotott, 148,6 *C olvadáspontú sója (456. termék)
67. nélda
Keverés közben 6 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperidin-lecetsav-etilészter és 120 tömegrész 6 n sósavoldat elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a féligszilárd maradékot mintegy 120 tömegrész 2-propanollal felvesszük. Akapott oldatot szűrjük, majd a szűrlethez 70 tömegrész diizopropilétert adunk. Szobahőmérsékleten 2 órán át végzett keverést követően a kicsapódott terméket kiszűrjük, majd vákuumban 80 ’C-on 1 órán át szárítjuk és dörzsmozsárban elporítjuk. így 3 tömegrész (52%) mennyiségben a207,4 ’C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperi din-l-ecetsav-dihidroklorid-monohidrátot (457. termék) kapjuk.
példa tömegrész 4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lHbenzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-2-butanon és 600 tömegrész ecetsav keverékét hidrogén-bromiddal telített jégecettel megsavanyítjuk, majd hozzáadjuk 32,6 tömegrész elemi bróm ecetsavval készült oldatát cseppenként. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy további éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonnal keveijük. Aképződött terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 111 tömegrész (80%) mennyiségben l-bróm-4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidininil]-2-butanon-trihidrobromidot kapunk. Ebből a vegyületből 0,75 tömegrész etán-tioamiddal és 80 tömegrész metanollal alkotott keverékét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékhoz először vizet, majd nátrium-hidroxidot adunk és ezután a lúgos oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztijük, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatografálással továbbtisztítjuk, eluálószerként hexán, triklór-metán és metanol 45:50:10 térfogatarányú elegyét használva. A maradékot etanol és 2-propanon elegyében etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2 tömegrész (33%) mennyiségben az l-[(4-fluor-fenil)metil]-2-[[l-[2-(2-metil-4-tiayolil)-etil]-4-piperidi28 nilj-metilj-lH-benzimidazpl etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott, 124,1 ’C olvadáspoptú sóját (459. termék) kapjuk.
69. példa
Keverés közben 53 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinetánamin és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 3,8 tömegrész 2-izotiocianáto-benzoesav-metilészter 18 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát, amikor exoterm reakció megy végbe. Az adagolás vefejezése után a reakcióelegyet további 1 ótón át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd metanolból álkristályosítjuk. Végül a terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így
3,6 tömegrész (46%) mennyiségben 2183 *C olvadáspontú 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-2-tioxo-4(lH)-kinazolinont (460. termát) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
3-[2-[4-[[l-(2-furanil-metíl)-lH-benzimidazol-2il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-23-dihidro-2-tioxi-4(lH )-kinazolinon, o.p. 216,6’C (46.1),
3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperidinil]-etil]-23-dihÍdro-6-metil2-tioxo-tieno[23-d]pirimidin4(lH)-on-dihidroklorid-monohidrát, p.p. 2243 ’C (462.,),
3-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenn>metil]-3H-imidazo[43 -b]piridüi-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-23-dihdi’O -2-tioxo-4(lH)-konazolinon, o.p. 2043 ’C (463.),
3-[2-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2il]-metil]-l-píperidinil]-etil]-2,3-dihidro-6-metil-2-ti oxo-tiaio[33-d]pirimidin-4(lH)-on, o.p. 192,7 ’C (464.) és
3-[2-[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imídazo[43-b]pi ridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-6metil-2-tioxo-tÍeno[23-d]pirimidin-4-(lH)-on, o.p. 197,1’C (465.).
70. példa
Keverés közben 43 tömegrész 2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion és 45 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez 50 ’C-on hozzáadunk cseppenként
10,15 tömegrész 4-[[l-(2-fraunil-metil)-lH-benzi· midazol-2-il]-metil]-l-piperidin-etánamint, majd 45 tömegrész szenet Az adagolás befejezése után a keverést 70 ’C+jn 4 ótón át folytatjuk, majd a reakcióelegyet visszahűtjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztijük, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatatónyú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 10 tömegrész (73%) mennyiségben a 125,7 ‘C olvadáspontú 2-amino-N-[2-[4-[U -(? fraunil-metil-lH-benzimidazol-2-il]-metil]- 1-pipen dinil]-etil]-benzamidot (466. termék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
-28HU 200338 Β
N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenü)-metil]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-(metil-ainino)benzamid, o.p. 843 ’C (467.),
2-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lHbenzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-benzamid, o.p. 126.9’C (468.),
N-[2-[4-[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[43 -b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-(metilamino)-benzamid etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott 1723 ’C olvadáspontú sója (470.),
2-amino-N-[4-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-butil]-benzamid, o.p. 127,7’C (472.),
2-amino-N-[2-[4-[[3-(2-furanil-mtil>3H-imidazo[43-b][iridin-2-il]-me4til]-l-piperÍdinÍl]-etiI]-ben zamid, o.p. 137,1 ’C (473.),
N-[2-[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,3-b]pi ridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-(mctil-amino)benzamid, o.p. 81,4 ’C (474.),
2-amino-N-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3Himidazo[4,5-c]-piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil] -benzamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 1613 ’C olvadáspontú sója (477.),
2-amino-N-[2-[4-[[l-(2-tienil-metil)-lH-benzami diazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-benzamid, o.p. 1433 *C (478.),
2- amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lHbenziidazol-2-il]-oxi]-l-piperidinfl]-etil]-benzamid, o.p. 141,7 ’C (480.).
71. példa tömegrész 2-amiiK>N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)metil]-lH-benzimidazol-2-iI]-metiI]-l-piperidinil]etilj-benzamid, 20 tömegrész ecetsavanhidrid és 40 tömegrész víz elegyét 120 ’c hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és először jeges vizet, ezután pedig ammónium-hidroxid-odlátot adunk hozzá. Ezt követően diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. Ásót kiszűrjük, majd szárítjuk. ' így 3,7 tömegrész (72%) mennyiségből a 3-[2-[4-[[l[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]l-piperidiniI]-etil]-2-metil-4(3H)-kinazolinon (E)-2butén-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott, 210,3 ’C olvadáspontú sóját (481. termék) kapjuk.
A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva állíthatók eló a következő vegyületek:
3- [2-[4-[[l-(2-fraunil-metil)-lH-benzimidazol-2il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-metil-4(3H)-kinazoli non-trihidroklorid-dihidrát, o.p. 2193 ’C (482.),
3-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[43 -b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-metil4(3H)-kinazolinon, o.p. 147,6 ’C (483.) és
3-[2[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-iinidazo[43-b]pi ridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2metil-4(3H)-ki gazolinon (e)-2-butén-dikarbonsavval 1:3 mólarányban alkotott, 184,1 ’C olvadáspontú sója (484.).
Keverés közben 5 tömegrész 2-amino-N-[2-[4[[l-[(4-fluor-fenil)-metil-lH-benzimidazol-2-il]-oxi] -l-piperidinil]-etil]-benzamid, 80 tömegrész 2-pro56 pánt» és 10,9 tömegrész etán-dikarbonsav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán átforraljuk, , majd lehűtjük és a kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 43 tömegrész (77%) mennyiségben a 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fcnil)-metíl]-lH-benzimidazol2-il]-oxi]-l-piperidinil]-etiI]-23-dihidro-2Z-dimetil4(lH)-kinazolinon etán-dikaibonsawal ,1:1 mólarányban alkotott, 1663 ’C olvadásponté sóját (485, termék) kapjuk.
így álltható elő a következő vegyület is:
23-dihidro-2/-dimetil-3-[-2-[4-[[3-<2-piridinilmetil)-3H-imidazo{43-b]piridin-2-iI]-tnetil]-l-piperidinil]-etil]~4-(lH)-kinazolinon etán-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott, 210/ ’C olvadáspontú sója (479. termők).
73nélda
Keverés közben 8 tömegrész N-[2-[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[43-b]piridin-2-il]-metil]-l-pi peridinil]-etil]-2-(metil-amino)-benzamid, 13 tömegrész Ν,Ν-dietil-etil-amin és 130 tömegrész tioszénsav-diklorid diklór-metánnal készült oldatát Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot metanol és etanol elegyéböl krisátlyosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd metanolban forraljuk. Ezután a terméket ismét kiszűrjük, nuyd szárítjuk. így 3 tömegrész (343%) mennyiségben a 169/ ’C olvadáspontú 3-[2-[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[43b]piridin-2-il]]-metil]-l-piperidinil]-etiI]-2,3-dihidro -l-metil-2-tioxo-4(lH)-kinazolinont (486. termék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil-lH-benzimidazd-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-l-me til-2-tioxo-4(lH)-kinazolinon, o.p. 1473 ’C (487.) és
3-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[43 -b]piridin-2-il]-etil]-l-piperidinil]-etil]-23-dihidro-l -metil-2-tioxo-4(lH)-kinazoIinon, o.p. 176,1 ’C (488.).
74. példás,
Keverés közben 103 tömegrész 2-amino-N-[4-[4[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-iI]-me til]-l-piperidinil]-butil]-benzamid, 3/ tömegrész l,r-kafbonil-bisz[lH-imidazol] és 180 tömegrész tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtó alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztijük, eluálószerként először triklór-metán és ammóniával telített metanol 97:3 térfogatarányú elegyével, majd triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot
2-propanonból kristályosítjuk. így 3,8 tömegrész (353%) mennyiségben a 1873 ’C olvadáspontú 3-[4[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH/benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidinil]-butil]-2,4(lH,3H)-kinazolin-diont (489. tennék) kapjuk.
75. példa
Keverés közben 3,88 tömegrész 2-amino-N-]4-]4]]l-](2-furanil-metil-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-lpiperidinil]-butil]-benamid, 2 tömegrész NJí-dietil29
-29HU 200338 Β etil-amin és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadunk 1,64 tömegrész klórhangyasav-triklór-metilésztert, majd az adagolás befejezése után a keverést 1 éjszakán át folytatjuk. Ezután további 1,6 tömegrész klórhangyasav-triklór-metilésztert adagolunk, és a keverést egy újabb éjszakán át folytatjuk. A kivált csapadékot Íriszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezután diklór-inetánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket végül kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3 tömegrész (73%) mennyiségben a 1853 ’C olvadáspontú 3(4[4-([l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-butil]-2,4(lH3H)-kinazolin-diont (490. termát) kapjuk.
Hasadó módon állítható elő a 146,6 ’C olvadáspontú 3-[4-[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[43b]piridin-2-U]-metil]-l-piperidinil]-butil]-2,4(lH3H )-kinazolin-dion (491. termék).
Keverés közben 5,1 tömegrész 4-[[3-(2-furanilmetil)-3H-imidazo[43-b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidin-etánamin és 270 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként és 270 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 3,8 tömegrész
2-izotiocianátot-benzoesav-etilészter tetrahidrofurános oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol (az utóbbi ammóniával van telítve) 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtők, majd bepároljuk. A maradéka
2-propanonból kristályosítjuk. Végül a termáiét kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,4 tömegrész (18,6%) mennyiségből a 192,0 ’C olvadáspontú 3-(2-(4-((3(2-furanil-metil)-3H-imidazo[43-b]-piridin-2-il]-me til]-l-piperidinil]-etil]-23-dihdiro-2-üoxo-4(lH)-kinazolinont (492. termék) kapjuk.
76. példa
Keverés közben 6 tömegrész ^-(2-(4-((1-((4-0^ a-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pipe ridinil]-etil]-l,2]-feniléndiamin, 2,7 tömegrész 1,1’tiokarbonil-bisz[lH-imidazo] és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hútő alkalmazásával 1 órán átforraljuk, majd bepároljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot acetonitrilben keverjük. A terméket kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. Végül a termáiét kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,8 tömegrész (413%) mennyiségben a 157,1 ’C olvadáspontú l-(2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pipe ridinil]-etil]-13-dihidro-2H-benzimidazol-2-tiont (493. termái) kapjuk.
Sljjálda
7,5 tömegrész ő-klór-bT-P-W-Kl-^-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidi30 nil]-etil]-43-pirimidin-diamin és 3,6 tömegrész karbamid keverékét 220 ’C-on 20 percen át keverjük, majd viza adunk hozzá. A kivált terméket kiszűrjük, majd metanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd Ν,Ν-dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 2,5 tömegrész (32%) mennyiségben a 243,0 *C olvadáspontú 6-klór-9-[2[4-[[l-[(4-fluor-fenü)-metil]-lH-benzimidazol-2-ii]metil]-l-piperidinil]-etil]-9H-purin-8-olt (494. törnék) kapjuk.
78. nélda
113 tömegrész hC-P-^-ftl-^-fluor-fenilj-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]4,5-pirimidin-diamin, 3,75 tömegrész szén-diszulfid és 117 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 1 éjszakán ά keveijük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd a extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol (az utóbbi ammóniával van telítve) 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5 tömegrész (40%) mennyiségben a
163,7 ’C olvadáspontú 9-(2-[4-([l-[(4-fluor-fenil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]etil]-9H-purin-8-tiolt (495. törnék) kapjuk.
79. példa
Keverés közben 3 tömegrész 3-[2-[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[43/b]piridin-2-il]-metil]-l-pi peridinil]-etil]-23-dihidro-6-metil-2-tioxi-tieno[2,3d]pirimidin-4(lH)-on, 43 tömegrész kálium-hidroxíd, 56 tömegrész etanol és 53 tömegrész víz elegyéhez cseppenként hozzáadunk 45 tömegrész 3%-os hidrogén-peroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot 2-propanonból kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,7 tömegrész (58%) mennyiségben a 135,4 ’C olvadásponü) 3-[2-[4-[[3-{2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-U]-metil]-l-piperidinil]-etil]-6-inetil-tieno[23-d]pirimidin-2,4(lH, 3H)-dion-monodihirátot (496. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 232,8 *C olvadáspontú 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pirimidinil]-etil]-6-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(lH3H),-dion-dihidrokloriddihidrát (497. termát).
80. példa
Atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 23 tömegrész 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lHbenzimidazol-2-il]-moil]-l-piperidinil]-etil]-2-metil -4H-pirido[13-a]pirimidin-4-on és 120 tömegrész metanol elegyét 1 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3 tömegrész (87%) mennyiségben a 3-(2-(4-((1-((4fluor-fenilj-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-metil]- 1-pi
-30HU 200338 Β peridinil]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[13-a]pirimidin-4-on etán-dikarbonsav 1:2 mólarányban alkotott, 192,7 *C olvadáspontú sóját (498. tennék) kapjuk.
81. példa
Atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 6-klór-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-feiúl>metil]-lH-benziinidazol-2-il]-inetiI]-l-piperidinil]-etil]3-pirídazin-amin (378. tennék), 5 tömegrész kalcium-orid és 80 tömegrész métáid elegyét 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután ászámított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletét bepároljuk A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot etanolban sósavval sóvá alakítjuk. Ásót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,6 tömegrész (26%) mennyiségben az N-[2-[4-[[l-[(4fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-U]-metil]-l-pi peridinil]-étil]3-piridazin-amin-trihidroklorid-mono hidrátot-o.p. 1973 ’C (500. tennék) -kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek is:
N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida zol-2-iI]-metil]-l-piperidinil]-etil]-4-pirimidin-amin, o.p. 703’C (501.),
9-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-9H-purin-8-ol, o.p. 213,6’C (502.)
82. példa
7,7 tömegrész l-[)4-fluor-fenil)-metiI]-2-[[l-[2(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH-benzi midazol és 150 tömegrész 48%-os vizes hidrogénbromid-oldat elegyét 80 ’C-on egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyhez ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd triklőr-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A ' maradékot szilikagélen nagynyomáson folyadékkromatografálásnak vetjük alá, éluálószerként hexán, triklór-metán és metanol45:45:10térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 25 tömegrész (35%) mennyiségben a 1303 *C olvadáspontú 4-[2-[4-[[l-[(4-fluor-enil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-fenolt (504. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 169,4 ’C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(4-hidroxifenil)-etil]-4-pÍperidinil]-metil]-lH-benzimidazol-6il-monohidrát (505. termát) is.
83. nélda
345 tömegrész 9-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol-2-il]-meül]-1 -piperidinil]-etil]-9’ -purin 8-tiol és 180 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben is adagokban hozzáadunk 33 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperiiö;„ z adagolás befejezése után a keverést szobahőmé; sékleten 05 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyéhez cseppenként 05 órán át folytatjuk, majd a reakcíóelegyhez cseppenként 115 tömegrész jődmetántadunk. Azadagolásbefejezéseutánareakció-, elegyet 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk majd az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk Amaradékotextonitrilbőlkristályosítjuk Végülaterméket kiszűrjük, mqjd szárítjuk. így 283 tömegrész (fiQ%) mennyiségben a 133,1 ’C olvadáspontú 9[2(4-[[l-[(4-fluor-fenil)-mail]-lH-benzimidazol-2-il]metü]-l-piperidinü]-etil]-8-metiltio-9H-purint (507. termék) kapjuk.
84. példa tömegrész N-[2-[4-([l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2pirimidin-amin, 2 tömegrész Ν,Ν-dietil-etil-amin és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez keverés és hűtés közben cseppenként lassan hozzáadjuk 13 tömegrész benzoil-klorid 45 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán &L folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet, majd a kapott vizes oldathoz ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután
4-metil-2-pentanonnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot diizopropil-étafről kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 53 tömegrész (69%) mennyiségben a 108,1 ’C olvadáspontú N-[2[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]mettl]-l-piperidinil]-etü]-N-(2-pirimidinil)-benzami dót (508. termék) kapjuk.
Hasonló módón állítható elő az N-[2-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperidinil]-etil]-N-(2-pirimidinil)-2-furán-karboxamid etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 147,7 ’C olvadáspontú sója (509. tennék) is.
85. példa
Keverés közben 6,6 tömegrész N-[2-[4-[[l-[(4fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pi peridinil]-etil]-2-pirimidin-amin, 20 tömerész ecetsavanhidrid és 60 tömegrész víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet, majd a kapott vizes oldathoz ammónium-hidroxid-oldatot adunk Ezután diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk A maradácot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluá- löszeiként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk A maradékot 2-propanonban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,7 tömegrész (27%) mennyiségben az N-[2[4-[[l-p[(-0fluorfenil)-inetil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-N-(2-pirimidmil)-acetamid etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 173,7 ’C olvadáspontú sóját (510. tennék) kapjuk
86. példa
2,9 tömegrész N-[2-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lHbenzimidazoI-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-(metil-amino)-benzamid, 10 tömegrész ecetsavanhidrid és 20 tömegrész víz elegyét 100 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd lehűtjük és először vizet, majd
-31HU 200338 Β ezután lúgosságig ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezután diklór-metánnal extrahálását végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot sziliakgélen oszlopkromatográfiásan kétszer tisztítjuk, eluálószerként mindkét esetben triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikaibonsavval sóvá alakítjuk. így 0,2 tömegrész mennyiségben (43%) a 1463 ’C 2-(aeetil-metil-amino)-N-[2-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-inetil]-l-piperidi nil[-etil]-benzamid etán-dikarbonsavval 2:5 mólarányban alkotott 146,8 ’C olvadáspontú sóját (511. tennék) kapjuk.
87. példa
Atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten
13,4 tömegrész 4-[[l-[(4-íluor-feniI)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-N-(fenil-metil)-l-piperidin-etá namin, 4 tőmegrész poli(oxi-metilén), 1 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 120 tömegrész metanol elegyét 2 tömegrész 5% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonnal felveszszük, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 13,02 tőmegrész (683%) mennyiségben a 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lHbenzimidazd-2-il]-metil]-N-metil-N-(fenil-metil)-lpiperidin-etánamin etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 172,6 ’C olvadáspontú sóját (512. tennék) kapjuk.
Atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 10 tömegrész 4-[[l[-4-(fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-T-il]-N-metil-N-(fenil-metil)-l-piperidin-etá namin és 120 tőmegrész metanol elegyét 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós paUádiumkatalizátar jelenlétében hidrogénezzük. Miutánaszámítottmenynyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanoUan etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk. így 7 tömegrész (87,8%) mennyiségben a 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lHbenzimidazol-2-il]-metil]-N-metil-l-piperidin-etána min etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott,
205,8 ’C olvadáspontú (bomlik) sóját (513. termék) kapjuk.
Keverés közben 13 tömegrész 2-klór-pirimidin, 6 tőmegrész 4-[[l-[-(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-N-metil-l-piperidin-etánamin,
1,7 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 120 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtó alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet 4metil-2-pentanonnaI extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és dietil-éter 50:50 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,5 tömegrész (763%) mennyiségben a 135,4 ’C olvadáspontú N-[2-[[l-[(4-fluor-fenil> metil]-1 H-benzimidazol-2-iI]-metil]- l-piperidinilj32 etil]-N-metil-2-pirimidin-amint (154. termék) kapjuk.
88. példa
Keverés közben 33 tőmegrész 2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol és 18 tőmegrész NJN-dimetil-acetamid elegyéhez szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 03 tömegrész 59,4%-os nátrium-hidrid-diszperzióL Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 35 percen át, majd 60 *C-on 10 percen át beverjük és ezután az utóbbi hámérsékehői cseppenként hozzáadjuk 1,7 tőmegrész l-{klór-metil)-2-fluor-benzoI 9 tömegrész Ν,Ν-dimeti-acetamiddal készült oldatát 10 percen keverés után a reakcióelegyet lehűtjük, majd 150 tőmegrész vízbe öntjük. A vizes elegyet 4-metiI2-pentanonnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk szűrjük és bepároljuk. Amaradékot diizopropil-éter és 2-propanon elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,0 tömegrész (653%) mennyiségben a 1093 ’C olvadáspontú l-[(2-fluor-fenil)-metil]-2[[-l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH -benzimidazolt (515. tennék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek is:
2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-l-(2-fenil-etil)-lH-benzimidazol-dihidrokloridmonohidrát, o.p. 176,0 ’C (516.), l-(fenil-metil)-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-pi peridinil]-metil]-lH-benzimidazol etán-dikarbonsavval 2:5 mólarányban képzett, 174,0 ’C olvadáspontú sója (517.), l-[(23-dimetil-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(4-metoxi-fe nil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol, o.p. 1183’C (518.), l-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(4-metoxi-fe nil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol o.p.
152,4 ’C (519.), l-[(3-klór-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-piperidiniri-metil]-lH-benzÍmidazol-dihidrok lórid, o.p. 1733’C (520.),
2T{[l-[2-(4-metoxi-feniI)-etil]-4-piperidinil]-metil]-l-(l-naftalenil-metil)-lH-benzimidazol etán-dikarbonsavval 2:5 mólarányban alkotott, 186,8 ’C olvadáspontú sója (521.), l-ciklohexil-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-pipe ridirúl]-metil]-lH-benzimidazol-dihidroklorid-mono hidrát, o.p. 189,6 ’C (522.), l-(3-tienil-metiI)-2-[[l-[2-(-metoxi-feniI)-etil]-4piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott 1853 ’C dvadáspontú sója ($23.), l-(2-pirazinil-metil)-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil -4-piperidinil]-metil]lH-benzimidazol (E)-2-buténdikaibonsawal 1:1 mólarányban alkotott, 1803 ’C olvadáspontú sója (524.), l-[(5-metoxi-tienil)-metil]-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil) -ctí 1] -4 -piperidin í 1] -metil] -1 H-benzimidazol etán-dikaibonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 1919 ’C olvadáspontú sója (525.) és l-[(3-metiI-2-tienil)-metil]-2t[l-[2-(4-inetoxi-fenil)-ctil] -4 -p iperidin il] -metil] -1 H-benzimidazol etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott sójának 1663 ’C olvadáspontú monohidiátja (526.).
-3263
89. példa
A18. pédlában ismertetett módon állíthatók elő a (LXXII) képletfl vegyületek.
A termék száma R1- a’xaW só O.p. CQ
529 4-F-C6H4- -CH=C(OCH3)-C(OCH3>CH- 2(COOH)2 169.0
530 -CH=C(OCH3)-CC1=CH- - 131,9
531 -CH=CC1-C(OCH3)=CH- 2(COOH)2 181,1
90. nélda
A 26. példában ismertetett módon állíthatók elő a (LXXHI) képletű vegyületek
A termet száma R1*· a^-a’-á* só o.p. CQ
541 4-F-C6H4- -CH=C(OCH3)-CaCH3)-CH- 2(COOH)2 1615
91. példa
A 46. példában ismertetett módon állíthatók elő a(LXXIV) képletű vegyületek:
A termék száma Ar R1* A1=A2-A3==A4 só CQ o.p.
583 2-CH3O-C6H4- 4-F-C6H4- -CH=CH-C(OH>=CH- (E>2- -butén-di- 2145
karbonsav
588 4-CföO-QíH4- 4-F-CsHí- -CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH- 2(COOH)z 1775
589 -CH=Ca-C(OCH3)=CH- 25(COOH)2 1985
590 CH=C(OCH3)-CC1=CH- (E>2-bu- tén-dikar- bonsawal 1:2 mól-
arányban alkotott
1 só 2103
592 3,4-(CH3O)2-C6H3- -CH=C(OCH3)-CH=CH- 2(COOH)2 1713 Λ
594 3-CH3O-C6H4 -CHC(OCH3)-CH=CH- x 2(COOH)2 1943
603 2-CH3O-C6H4 4-F-Ü6H4- -CH=C(OCH3)-CH=CH- (E>2-bu-
tén-dikarbonsawal 3:2 mólarányban alkotott só 1905
Hasonló módon állíthatók elő a (LXXV) képletű vegyületek
A termék száma L’ n a1=a2-a3=a4 só o.p. CQ
610 LXXVII 3 -CH=C(OH)-CH=CH- 1863
611 LXXVII 3 -CH=CH-C(OH)=CH- - 1753
513 2-tienil 2 -CH=C(OH)-CH=CH- - 212,1
615 2-tienil 2 -CH=C(OH)-C(OH)=CH- - 1993
616 XLVH 2 -CH==C(OH)-CH=CH- - 181,6
617 XLVH 2 -CH=CH-C(OH)=CH- (E)-2-bu- tén-díkar- boxilát 274,7
-33HU 200338 Β
92. példa
A 82. példában ismertetett módon állíthatók elő a (LXXIX) képletű vegyületek:
A termék száma Ar r1- a‘=a2-a3=a4 só o.p. CO
620 4-HO-C6H4- 4-F-CőH4- -CH=CH-C(OH)=CH- 2HBr.H2O 2223
622 -CH=C(OH-C(OH=CH- 2HBr 2313
623 -CH=CC1-C(OH)=CH- - 241,7
624 -CH=C(OH)-CC1=CH- 2HBr 2554
6271' 3-HO-C6H4 - -CH=CH-C(OH)=CH- — 223,1
628 -CH=C(OH)-CH=CH- - 2503
633 4-HO-C6H4 4-F-C6H4- -N=CH-CH=CH — 191,1
634 2-piridinil- — 167,1
639 2-HO-C6H4 4-F-CóH4- -CH=CH-C(OH)=CH — 157,4
640 -CH=C(OH)-CH=CH- - 2014
1) Ε-2-butén-dikarboxilát
22Lcélda tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-syulfonil]-l-piperidin-karbonsav-ben zilészter és 200 tömegrész metanol keverékét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután számított mennyiségű hidrogéngáz fogyott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Amaradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószeiként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, a terméket kiszűijük és szárítjuk. így 1 tömegrész (33,5%) mennyiségben a 1334 *C olvadáspontú l-[)4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-szulfonil)-lH-benzimidazolt (77. termék) kapjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hasznos hisztamin-antagonista hatását a következő vizsgálati eredmények demonstrálják.
Patkányok megvédése a 48/80. sz. vegyűlet által kiváltott letális hatástól
Az Int. Arch. Allergy.JJ. 336 (1958) szakirodalmi helyen a 48/80 vegyületet (mely 4-metoxi-N-metilfenil-etil-amin és formaldehid kondenzálásakor kapott oligomeiek elegye) igen hatásos hisztamin-kiváltó ágensként írják le. Ahatásárakiváltott letális keringési kollapszustól való megvédés egy kísérleti vegyűlet hisztamin-antagonista hatásának kvantitatív kiértékelésére igen előnyös módszernek látszik. Kísérleti állatként Wistar-törzsbeli, 240-260 g tömegű hím patkányokat használunk. Egy éjszakán át tartó éheztetést követően a patkányokat légkondicionált laboratóriumokban (hőmérséklet=± 1 ’C, relatív páratartalmom = 65 ± 5%) helyezzük el.
A patkányokat szubkután vagy orálisan kezeljük a kísérleti vegyületlel vagy az oldószerrel (0,9%-os nátrium-klorid-oldat). A kezelés után 1 órával intravénásán injektáljuk 04 mg/kg (03 ml/100 testtömeg) dózisban a vízben frissen oldott 48/80 sz. vegyületet Az állatoknak mindössze 2,8%-a élt túl 4 órát olyan kontrollkísérletekben, amelyeknél 250, oldószerrel kezelt állatnak a 48/80 sz. vegyületből az említett standard dózist injektálni. így a több mint 4 órás tú25 lélést tekintjük egy kísérleti vegyűlet beadásakor jelentkező védő hatás biztos kritériumának.
Az (I) általános képletű vegyületek EDso-értékeit az 1. táblázat első oszlopában soroljuk fel. Ezek az so-értékek olyan, kmg/testsúlykg egységekben kife30 jezett értékek, amelyeknél a kísérleti vegyületek a kísérleti állatok 50%-át megóvják a 48/80 sz. vegyűlet által kiváltott! lethális hatástól.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik ugyanakkor hatá35 sós szerotonin-antagonisták. E vegyületek szerotonin-antagonistakénti hatását a következő vizsgálati eredményekkel kívánjuk bemutatni.
Gyomoraérüléses tesztben^ szerotonin hatásával szemben kifejtett antagonista aktivitás
A. A48/80 SL.yggyület által indukált sérülések (léziókl
A 48/80 sz. vegyűlet az endogén tárolóhelyekből felszabadítható vazoaktív aminok, például a tisztámra és a szerotonin vonatkozásában hatásos leadást elősegítő anyag. A48/80 sz. vegyületlel injektált patkányok esetében a véráram egyenletes változása jelentkezik különböző vérárampályákon, így a fülek és a végtagok cianózisa a vegyűlet injektálását követő 5 percen belül nyilvánvalóvá válik és a patkányok sokktól elpusztulnak 30 percen belül. AhaŰl által követett sokk elkerülhető, ha a patkányokat előzetesen egy klasszikus Η1 antagonistával kezeljük.
A gyomorsavkiválasztásra kifejtett serkentő hatás azonban nem nyomódik el, így a 48/80 sz. vegyület55 tel kezelt és a sokktól egy Η1 antagonistával megvédett patkányok esetében a gyomormirigyek intenzív működésének minden jele megfigyelhető: teljes boncolásnál olyan felpuffadt gyomor található, amely abnormális tartalmú és durva élénkvörös csíkok találha60 tők mindenütt a hámszöveten, az elpusztult mirigyek területének megfelelően. Számos ismert szerotoninantagonista, például a Methysergide, Cyproheptadine, Cinnanserin, Mianserin, Pipamperone, Spiperone, Pizotifen vagy a Metergoline tökéletesen meggá65 tolja a füleg és a végtagok cianózisát, továbbá a gyo-34HU 200338 Β mór glanduláris (mirigyes) részem a sérülések kialakulását és az abnormális gyomorfelfűvódásL
B. Kísérleti módszer
Wistar-törzsbe tartozó, 22Q-250 g tömegű hím patkányokat egy éjszakán át éheztetünk. Víz tetszés szerinti mennyiségben áll rendelkezésiikre. A kísérleti vegyületeket orálisan, vizes közeggel képzett oldat vagy szuszpenzió formájában adjuk be. Egy kontrolipatkánynak és egy „vakminta patkánynak adjuk be a kísérleti vegyületet Egy (kával később szubkután mindegyik patkánynak 25 mg/kg dózidjan 5-[4-(difenil-metd)-l-piperazinil-metil]-l-metil-2-(hidroximetiL)-lH-benzimidazolt adunk be. Két órával a kísérleti vegyület orális vagy szubkután beadását követően intravénásán mindegyikpatkánynak 1 mg/kg dózisban beinjektáljuk a vízben frissen 0,25 mg/ml koncentrációban oldott 48/80 sz. vegyületet kivéve a „vakminta patkányokat
A 48/80 sz. vegyület intravénás injektálását követő 4 óra elteltével a patkányokat dekapitáljuk és a gyomrukat eltávolítjuk. Ezt követően a gyomrokat megvizsgáljuk a felfúvódottság és a gyomortartalom (vér, folyadék, táplálék) tanulmányozása céljából, majd alajxjsan átmossuk. Ezután a makroszkópikus sérüléseket 0 és +++ közötti értékek alapján kiértékeljük, ahol 0 a látható sérülések teljes hiányának és +++ érték a granduláris terület több mint felét borító, durva vöröses csíkoknak felel meg.
Az 1-4. táblázatok 2. oszlopában nagyszámú (I) általános képletű vegyületre adjuk meg mg/testtömeg/kg egységekben kifejezve azokat a dózisokat, amelyeknél a kísérleti patkányok 50%-ának esetében a gyomor felvúdása, illetve a gyomor granuláris területén a sérülések egyáltalán nem észlelhetők. Ez a dózis tehát az EDso-érték.
1. táblázat
A vegyület sorszáma 1. oszlop 48/80 sz. vegyülettel végzett letalitási teszt EDso(mg/test- tömeg/kg) 2. oszlop gyomorsérüléses teszt ED50 (mg/testtömeg/kg)
8 0,04
23 0,08 —
25 0,16 -
34 0,04 0,63
40 0,08 —
42 0,02 —
45 0,04 —
47 0,08 0,63
48 0,16 —
50 0,04 —
59 0,02 —
64 0,04 -
66 0,02 —
8! 0,08
82 0,005 0,63
*3 0,01 -
SS 0,01 —
8fc 0,01 —
89 0,04 -
90 0,01 051
93 0,04 -
94 0,08 0,63
96 0,04 -
98 0,04 -
99 0,04 051
100 0.16 -
101 0,02 051
102 0,02 051
103 0,005 0,16
104 0,08 -
105 0,01 -
107 0,04 0,08
110 0,02 -
112 0,08 -
113 0,08 -
115 0,16 -
116 0.16 -
117 0,01 -
118 0,04 0,63
123 0,01 -
124 0,04 051
126 0,04 0,63
127 0,08 0,63
128 0,16 0,63
129 0,16 -
130 0,16 -
131 0,02 0,16
133 0,02 0,16
134 0,04 -
139 0,08 -
140 0,04 -
142 0,02 -
143 0,04 0,63
144 0,04 -
145 0,02 0,16
147 0,08 -
149 0,04 -
151 0,02 0,16
152 0,04 -
154 0,08 -
158 0,04 -
161 0,04 -
162 0,08 0,31
163 0,02 -
164 0,02 0,02
165 0,02 -
166 0,04 -
167 0,01 -
168 0,04 0,63
169 0,02 -
170 0,08 -
171 0,08 - .
173 0,01 -
174 0,01 -
175 0,02 -
176 0,04 -
177 0,04 051
178 0,02 -
180 0,01 051
181 0,04 -
182 0,04 0,63
183 0,01 -
184 0,02 0,63
186 0,04 0,31
-35HU 200338 Β
69 1. táblázat folytatása 334 70
0,005 0,31
030 0,02 U,1O
A vegyület 1. oszlop 2. oszlop 336 0,01 0,08
sorszáma 48/80 sz. vegyület- gyomorsérüléses 338 0,02 -
tel végzett teszt 5 339 0,01 -
letalitási teszt ED50 (mg/test- 345 0,08 -
EDso (mg/test- tömeg/kg) 347 0,08 0,63
tömeg/kg) 349 0,08 -
351 0,02 0,08
187 0,04 031 10 352 0,01 -
189 0,02 0,63 355 0,08 -
198 0,04 0,08 356 0,02 0,08
202 0,08 — 357 0,02 0,63
103 0,04 - 361 0,02 -
204 0,08 — 15 362 0,08 0,63
205 0,08 — 363 0,04
207 0,08 0,08 364 0,04 -
208 0,04 0,08 365 0,08 —
209 0,08 0,63 366 0,31 —
214 0,08 0,04 20 367 0,16 0,16
215 0,08 — 368 0,01 —
216 0,04 — 369 0,04 —
218 0,04 0,04 370 0,02 —
219 0,08 0,63 371 0,16 0,63
221 0,04 — 25 372 0,04 0,16
224 0,04 0,08 373 0,08 —
226 0,08 0,04 374 0,02 0,02
228 0,04 0,01 376 0,02 0,63
229 0,04 0,63 377 0,16 ·-
232 0,08 - 30 378 0,04 —
234 0,02 — 379 0,08 031
236 0,08 0,63 380 0,31 0,63
238 0,08 0,63 381 0,08 0,16
243 0,04 — 382 0,08 0,63
244 0,16 0,31 35 383 0,04 0,16
245 0,02 — 384 0,08 0,63
248 0,04 — 385 0,01 0,08
255 0,16 — 388 0,16 —
256 0,08 — 390 0,04 —
257 0,02 40 391 0,02 0,02
258 0,08 _ > 392 0,02 0,63
259 0,08 — 393 0,08 —
260 0,01 0,63 394^ 0,02 —
261 0,08 — 397 0,04 0,04
262 0,04 0,16 45 399 0,02 0,04
263 0,04 0,04 402 0,04 —
264 0,04 0,63 416 0,04 0,04
265 0,02 417 0,04 —
266 0,04 - 418 0,02 0,04
268 0,16 - 50 422 0,04 0,04
270 0,08 - 427 0,16 —
272 0,08 0,63 428 0,04 0,01
273 0,01 031 429 0,02 —
274 0,16 — 430 0,01 0,005
276 0,04 0,31 55 477 0,02 0,63
283 0,04 0,63 478 0,02 0,04
290 0,08 — 479 0,04 —
293 0,08 — 480 - -
297 0,08 — 489 0,08 0,63
328 0,16 — 60 490 0,031 —
329 0,31 — 491 0,16 —
330 0,08 0,16 493 0,08 0,04
331 0,04 0,02 495 0,04 0,16
332 0,08 0,08 498 0,08 0,16
333 0,04 - 65 499 0,04 0,01
36
-36HU 200338 Β
1. táblázat folytatása
A vegyület 1. oszlop 2. oszlop gyomorsérüléses teszt EDso(mg/test- tömeg/kg)
sorszáma 48/80 sz. vegyülettel végzett letalitási teszt EDso (mg/testtömeg/kg)
500 0,01
501 0,04
502 0,08 0,16
504 0,08 0,63
505 0,04 0,04
507 0,16
508 0,08 0,16
509 0,02 — .
510 0,02 0,16
511 0,16 —
512 0,08 —
513 0,08 —
514 0,02 0,63
515 0,16 —
516 0,16 —
523 0,04 0,31
524 0,16 -
Hisztamin-antagonista és szerotonin-antagonista hatásukra tekintettel az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik rendkívül hasznosak olyan allergikus megbetegedések kezelésében, mint például az allergikus nátha, allergikus kötőhártyagyulladások, krónikus csalánkiütés, vagy az allergikus asztma.
Hasznos gyógyhatásúkra tekintettel az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a beadás céljából különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Ezeknek a készítményeknek az előállítása során valamely (I) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét mint ha- ’ tóanyagot a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. E célra hordozó- és/vagy segédanyagként a tervezett beadás módjától függően igen sokféle anyagot használhatunk. Célszerűen ezeket a gyógyászati készítményeket olyan egységdózisok formájában állítjuk elő, amelyek orális, rektális vagy parenterális injektálás útján adhatók be. így példád az orális egységdózis formájában beadható készítmények előállítása során bármely szokásos gyógyszergyártási hordozóanyagot például vizet, glikolokat olajokat vagy alkoholokat használhatunk orálisan beadható folyékony készítményekhez, például szuszpenziókhoz, szirupokhoz, elixirekhez és oldatokhoz, illetve sziláid hordozó- és segédanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat használhatunk porok, pilulák, kapszulák és tabletták előállítsa esetén. Beadásuk egyszerű voltára tekintettel a tabletták és a kapszulák jelentik a leginkább előnyös orálisan beadható dózisegység-formát és ezek esetébe» nyilvánvaló módon szilárd hordozóanyagokat alkalmazunk.
Parenterális kompozíciók esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, legalábbis túlnyomó részben, bár más komponensek, így például oldódást elősegí-. tő anyagok is felhasználásra kerülnek. Az injektálható oldatokat például úgy állíthatjuk elő, hogy hordo- zóanyagként sóokJatot, glükózoldatot vagy ezek elegyét használjuk. Az injektálható szuszpenziókat előállíthatjuk megfelelő mennyiségű folyékony hordozóanyagot és szuszpendálószert használva, többek között
Aperkután alkalmazásra alkalmas gyógyászati készítményeknél a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat egy penetrációfbkozó adalékanyagot és/vagy egy alkalmas nedvesítőszert, adott esetben más jellegű adalékanyagokkal együtt (ezeket kisebb mennyiségekben használjuk), amelyekabőrt észlelhető mértékben nem károsítják. Ugyanakkor az említett adalékanyagok megkönnyíthetik a bőrön történő alkalmazást és/vagy segíthetik az említett készítmények előállítását Ezeket a készítményeket egyébként különböző módon hasznosíthatjuk, példáid transzdermális tapasz vagy kenőcs formájában.
Tekintettel arra, hogy a megfelelő bázisos formához képest vízoldékonyságuk megnövelt az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói nyilvánvaló módon előnyösebbek vizes készítmények előállításához.
Különösen előnyös a fentiekben ismertetett gyógyászati készítményeket dőzisegységek formájában előállítani a beadás egyszerűsítése és a dózis azonos voltának biztosítása céljából. A dózisegység tehát a leírásban olyan fizikailag diszkrét egységre utal, amely előre meghatározott mennyiségű, a kívánt gyógyhatást biztosító hatóanyagot tartalmaz megfelelő hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Ilyen dózisegységekre példaképpen a tablettákat (beleértve a bevonatosakra is), kapszulákat pilulákat porcsomagokat ostyákat injektálható oldatokat injektálható szuszpenziókat teás- vagy evőkanállal beadandó készítményeket illetve ezek többszörösen csomagolt kombinációit értjük.
Akövetkezőkben néhány jellegzetes, állatok,ületve az ember szisztematikus kezelésére alkalmaydózisegység formájában hasznosított gyógyászati készítmény előállítására adunk példát A példákban említett hatóanyag bármely (I) általános képletű vegyület ennek valamelyik sztereokémiailag lehetséges izomer formája vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója lehet
94. példa-Orális csepp
500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxipropionsav és 13 liter poli(etilén-glikol) elegyében 60-80 ’C-on, majd a kapott oldatot 30-40 ’C-ra hűtjük, 35 liter poli(etilén-glikol)-t adunk hozzá és a kapott elegyet alaposan összekeverjük. Az elegyhez ezután hozzáadjuk 1750 g szadiarin-nátriumsó 23 liter tisztított vízzel készült oldatát majd keverés közből 23 liter kakaóízt adagolunk, illetve poli(etilén-glikol)-lal beállítjuk az 50 literes végtérfogatot így olyan, orális cseppeket adagolható oldatot kapunk, amely milliliterenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
95. példa-Orális oldat liter fonásban tartott tisztított vízben feloldunk
-37HU 200338 Β g 4-hidroxi-benzoesav-metilészteit és 1 g 4-hidro· xi-benzoesav-propilésztert. Az így kapott oldatból 3 literben &\Gszöt feloldunk 10 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, majd ezután 20 g hatóanyagok Ezt a 3 litert azután elegyítjük a félretett 1 literrel, majd az 5 egészben 12 liter 1,2,3-propán-trioltés 3 liter 70%-os szorbit-cldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 g szacharin-nátriumsót, majd a kapott oldathoz 2 ml málnaesszenciát és 2 ml egresesszenciát adunk. Az így kapott oldatot a? előzőekben ismertetett módon 10 előállított elegyhez hozzáadjuk, majd vízzel beállítjuk a 20 literes végtérfogatot így olyan orális oldatot kapunk, amely teáskanalanként (5 ml) 20 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük. 15
96. példa-Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktőzt, 0,8 g kolloid szilíciumdioxidott és 13 g magnézium-sztearátot intenzív ke- 20 verés közben homogenizálunk, majd a kapott keveréket 1000 kemény zselatinkapszulába töltjük, 20-20 mg hatóanyagot tartalmazó lápszulákat kapva.
97. példa - Filmbevonatos tabletták 25
A tablettamag előállítása
100 g hatóanyagot, 570 g laktőzt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, majd ezután megnedvesítünk 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) mintegy 200 ml vízzel készült oldatá- 30 val. Akapott nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adagolunk, majd az így kapott keveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cél- 35 lulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adagolunk, majd az így kapott keveréket alaposan homogenizáljuk és tablettákká adagoljuk, tízezer olyan tablettát kapva, amelyek 10-10 mg hatóanyagot tartalmaznak. 40 !
Bevonás g metil-cellulóz 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 75 ml diklór- 45 metánt és 25 ml 133-propántiolL 10 g poli(etilénglikol)-t megolvasztunk, majd 75 ml dikléőr-metánban feloldunk. Az ekkor kapott oldatot az előbb kapott oldathoz hozzáadjuk, majd az így kapott elegyhez 25 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil- 50 pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray K.-2109) adunk. Az egészet végül homogenizáljuk.
A tablettamagokat az így kapott keverékkel bevonóberendezésben bevonjuk. 55 példa—Injektálható oldat liter, fonásban tartott és injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 03 g 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert, 60 majd az így kapott oldatot közel 50 *C-ra lehűtjük és keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagok A kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd térfogatát 1 literre beállítjuk injektálásra alkalmas vízzel, millilite- 65 renként4 mg hatóanyagot tartalmazó injektálható oldatot kapva. Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve XVIL kötetének 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük példa-Kúpok g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsav 25 ml400-as molekulasúlyú poli(etilénglikol)-lal készült oldatában. 12 g felületaktív anyagot és 300 g-hoz szükséges mennyiségű trigliceridet összeömlesztünk, majd az így kapott elegyet alaposan összekeveijük a előző oldattá. Az ekkor kapott elegyet öntőformákba töltjük 37-38 *C-on, 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 30-30 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeknek a humán és az állatgyógyászatban történő alkalmazásakor a napi dózist különböző tényezőktől függően 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 1 mg és 50 mg között választjuk meg.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új (I) általános képletű 4-[(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero]-piperidinek-aképletA^A2-A3»A4- (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a-5) képletű kétvegyértékű csoport, és az (a-1) képletű csoportban egy vagy két hidrogénatom egymástól függetlenül helyettesítve lehet halogénatommal vagy
    1-4 szénatomot tartalmazó aikil-, 1-4 szénatomot tartahnazó alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazü cikloalkik-, fenil-, difenil-metil- vagy olyan 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen helyettesítve van fenil-, helyettesített fenil-, tienil-, (1-4 szénatomos)alkil-tienil-, furanil-, (1-4 szénatomosjalkil-furanil-, piridinil-, tiazolil-, naftalenil- vagy pirazinilcsoporttal, ahol a helyettesített fenilcsoport legfeljebb 2 helyettesiével, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos aikil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal hevagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    B jelentése oxigén- vagy kénatom vagy inetilén-, szulfmil- vagy szulfonilcsopoit,
    L jelentése 3-(dimetil-amino-karbonil)-33*difenil-propil-, 3-feniI-2-propenil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-(fenil-szulfinil)-etil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 4-metil-fenil-szulfonil- vagy (b-1) általános képletű csoport, és a utóbbi csoportban r és s értéke egymástól függetlenül 0,1,
  2. 2,3 vagy 4, és a -CjH2j- kétvegyértékű csoport egy hidrogénatomja adott esetben helyettesítve van hidroxil-csoporttal,
    T jelentése -Y- vagy -Z-C(=X)-Y- általános képletű csoport, y jelentése kémiai kötés, oxigén- vagy kénatom vagy -NR3 általános képletű csoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Z jelentése kémiai kötés, oxigénatom vagy -NR5 lyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom
    -38HU 200338 Β
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-, fenil-karbonil- vagy furanil-karbonil-csoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot
    L jelentése hidrogénatom vagy ciano-, tienil-karbonil-, naftalenil-, fenil-, helyettesített fenil- vagy Het-csopart, mimellett a helyettesített fenilcsoport . legfeljebb két helyettesítővel, éspedig halogénatom- 10 mai, amino-, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkil-amino és/vagy (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-(l-4 szénatomos)alkil-aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, továbbá Hét jelentése 15 (i) adott esetben egy vagy két helyettesítővel, éspedig halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomos állói- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített piridinilcsoport; adott esetben egy nitrocsoporttal helyettesített piridinil-oxidcsoport; adott esetben 20 egy vagy két heylettesítővel éspedig halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített pirimidilcso- . port; adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridazinii- 25 csoport; adott esetben egy halogénatommal, aminovagy 1-4 száiatomos alkilcsoporttal helyettesített pirazinilcsoport; adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szálatomos alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport; adott esetben egy halogénatommal vagy 30 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített furanilcsoport, adott esetben egy 1-4 szénatomos aDdlcsoporáal helyettesített pirrolilcsoport; adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, fenil-vagy egy mono-halogén-fenilcsoporttal 35 helyettesített tiazolilcsoport; adott esetben egy vagy ká helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített imidazolilcsoport; adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tettazolilcsoport; adott esetben 40 egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4,5dihidro-5-ox-lH-tetrazolil-csoport; adott esetben egy hidroxil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinolinilcsoport; adott esetben egy halogénatommal helyettesített ftálazinilcsoport; morfoli- 45 nilcsoport; adott esetben egy pirimidinil- vagy benzilcsoporttal helyettesített 4-piperidinilcsoport;
    2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil-csoport; dioyanilcsoport; 2-oxo-2H-l-bnezopiranil-csoport; 4-oxo4H-l-benzopiranil-csoport; 2,4-dihidro-2,4-dioxo- 50 3(lH)-pirimidinil-csoport; 4-oxo-2(lH)-pirimidinilcsoport; 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport; vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített indolilcsoport; vagy pedig (ii) valamely (e-1), (e-2), (e-3), (e-4), (e-5), (e-6), 55 (e-7) vagy (e-8) általános képletű csoport, és ezekben i csoportokban
    X2 oxigén- vagy kénatomot jelent,
    R , R , R , R22 és R24 egymástól függetlenül '•’drogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot 60 * R^. R15, R16, R17, R19, R20, R21 és R23 egymástól -y ellenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alku-, hidroxil-, merkapto-, vagy 1-4 szénatomos alkil titxsoportot jelent, 65
    G1 jelentése -CH=CH-CH=CH-, S-CH=CH- vagy -N=CH-NH-,
    G2 jelentére -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2-, -S(CH2)3-, -(CH2)4- -S-CH=CH-,
    G3 jelentése -CH=CH-CH=CH- vagy -N=CHCH=CH-,
    G4 jelentése -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=CH- vagy -CH=CH-CH=N-,
    G5 jelentése-N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CHCH=£H-, -N=CH-N=CH- vagy -CH=N-CH=N-,
    G6 jelentése -CH=CH-CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, CH=CH43H=N-.ésa
    G1, G2, G3, G4, G3 vagy G6 csoportokban vagy az (e-2) vagy (e-3) általános képletű csoportok benzolgyűrűjében egy hidrogénatom helyettesítve lehet 14 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal, ha a hidrogénatom szénatomhoz kapcsolódik, vagy pedig 1-4 szálatomos alkilcsoporttal, ha a hidrogénatom nitrogénéhoz kacsolódik.
    R , R , R , R18, R19, R , R , R22 vagy R23 nincs, ha az (e-1), (e-4), (e-5), (e-6) vagy (e-7) általácsolódik az R , R , R , R , R , R , R , R vagy R23 helyettesítőt hordozó atomhoz, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha L1 jelentése hidrogénatom és T jelentére -ZC(=X>Y- általános csoport, és ez utóbbiban Y jelentére kémiai kötéstől eltérő és Z jelentére oxigénatom és X jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor r értéke O-tól eltérő, vagy (ii) ha L1 jelentére nitrogénatomján -Crífcr- molekularészhez kapcsolódó Hét csoport, és r értéke 0, akkor T jelentése kémiai kötés vagy -C(=X>Y- általános képletű csoporti (iii) ha T jelentére Y vagy -Z-C(=X)-Y- általános képletű csoport, és Y jelentére kémiai kötéstől eltérő, akkor s értéke Ótól eltérő -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és geometriai izomer formáik előállítására, aaal jellemezve, hogy
    a) valamely (Π) általános képletű piperidin-származékot - a képletben L, R2 és B jelentése a korábban megadott, X1 jelentése oxigénatom vagy iminocsoport és W jelentére reakcióképes kilépőcsoport valamely (ΙΠ) általános képletű diaminnal - a képletben R1 és -Ar=A-A=A-jelentése a korábban megadott - reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy
    b) valamely (IV) általános képletű piperidin-származékot valamely (V) általános képletű piperidinszármazékot valamely (V) általános képletű közti termékkel reagáltatunk.közömbös oldószerben, a képletekben b/1) B helyén oxogénatomot tartalmazó φ általános képletű vegyületek előállítása esetén E1 jelentére gén- vagy alkálifématom és E jelentére -W általános képletű reakcióképes kilépőcsoport, míg a (IV) és az (V) általános képletben a többi helyettesítő jelentére a korábban megadott, vagy b/2) B helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén E* jelentése -W és E2 jelentére -S-M általános képletű csoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott,
    -39HU 200338 Β vagy
    c) az fl-il) általános képletű vegyűletek - a képletben R25 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására valamely (XVI) általános képletű guanidin-származékot gyűrűzárásnak vetünk alá, vagy
    d) az (I-i-3) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (XIX) általános képletű tioamid-származékot valamely (XX) általános képletű ketonnal kondenzálunk közömbös oldószerben, vagy
    e) az (I-I-ll) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (XXXVII) általános képletű tio10 amid-származékot ciklodeszulfurálásnak vetünk alá egy alkalmas fém-oxiddal, célszerűen higany(II)oxiddal alkanolban kis mennyiségű kén jelenlétében, vagy
    f) az (I-i-12) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (XXXVID) általános képletű aminszármazékot valamely W -C(=X)-W általános képletű karbonilezőszenel -W1 reakcióképes kilépő csoport - kondenzálunk, vagy (g) valamely (VI) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékot - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - katalitikus tiidrogénezésnek vetünk alá hidrogénező katalizátor jelenlétében közömbös oldószerben, és kívánt esetben a kapott vegyületen a következő lépések közül egyet vagy többet végrehajtunk:
    (i) az (I-b) általános képletű vegyűletek - a képletben L2 jelentése azonos L jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő - előállítására valamely (I-c-1) általános képletű vegyületet valamely (Vn-a) általános képletű vegyülettel - a képletben W jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, (ii) az ΟΦ-1-a) általános képletű vegyűletek - a képletben T2 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR3 vagy Z*-C(=X)-Y- általános képletű csoport, és az utóbbiban Z1 jelentése oxigénatom vagy -NR5 csoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (I-c-2) általános képletű vegyületet valamely (Vll-b) általános képletű reagenssel alkilezünk a reakcióban közömbös oldószerben, (iii) Lhelyén metil-, 2-propil-,4,4-bisz(4-halogénfenil)-butil-, l-benzil-4-piperidinii- vagy ciklohexilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (I-c-1) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel, azaz formaldehiddel, poliformaldehiddel, 2-propanonnal, 4,4-bisz(4-halogén-fenil)-butanonnal, 1-benzil-4-piperidonnal vagy ciklohexanonnal reduktív alkilezésnek vetünk alá.
    (vi) az (I-b-6-b) vagy (I-b-6-a) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (ΧΠΙ) általános képletű karbonsavat vagy az utóbbi reakcióképes származékát, célszerűen a megfelelő savanbidridet valamely (I-c-1), illetve (I-c-4) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben, adott esetben a (XIII) általános képletű vegyület hidioxilcsoportjának reakcióképes kilépő-csoporttá való átalakítása után, vagy pedig valamely (ΧΙΠ) általánc képletű vegyületet valamely (I-c-1) vagy (I-c-4) általános képletü vegyülettel amidok vagy észterek képzésére alkalmas ágens, célszerűen 2-klór-l-metil-piridinium-jodid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatunk, (vii) az (I-b-7-a) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (XI) általános képletű vegyületet -aképletbenZ1 jelentése oxigén-vagy kénatom vagy -NR5 általános képletű csoport - valamely (I-c-4) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben, W-C(=X)-W1 általános képletű karbonilezőszer - a képletben W1 jelentése reakcióképes kilépőcsoport - jelenlétében, (viii) az (I-g) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (XIV) általános képletű álként valamely (I-c-1) általános képletű vegyülettel reagálta tünk közömbös oldószerben, (ix) az (I-h) általános képletű vegyűletek - a képletben L3 jelentése hidrogénatom vagy naftalenil-oximetilcsoport - előállítására valamely (XV) általános képletű vegyületet valamely (I-c-1) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy alkanolban, (x) az (I-j-2) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (I-j-1) általános képletű vegyületet hidrolizálunk savas vizes közegben megemelt hőmérsékleten, (xi) az (I-k-2) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (I-k-1) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá közömbös oldószerben hidrogénező katalizátor jelenlétében, (xii) az (1-1-2) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (1-1-1) általános képletű vegyületet - a képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalma^- hidrolizálunk savas vizes közegben megemelt hőmérsékleten, (xiii) az (I-m-2) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (I-m-1) általános képletű vegyületet hidrogénezünk közömbös oldószerben, (xiv) az (I-n-2) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (I-n-1) általános képletű vegyületet hidrolizálunk savas közegben megemelt hőmérsékleten, (iv) az (I-b-3) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (I-d) általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű vegyülettel -az utóbbi olyan L -CrH2ic-H általános képletű vegyületnek felel meg, amelynek egyik metiléncsoportja karbonilcsoporttá van oxidálva - reduktív N-alkilezésnek vetünk alá közömbös oldószerben, (v) az (I-b-5-a) általános képletű vegyűletek - a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom, míg Y1 jelentése oxigén- vagy kénatom - előállítására valamely (ΧΠ) általános képletű vegyületet valamely (Ic-4) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben, (xv) az (1-0-2) általános képletű vegyűletek előállítására valamely (I-o-l) általános képletű vegyületet (alkil-CO)2Ö általános képletű acilezőszerrel acilezünk közömbös oldószerben megemelt hőmérsékleten - a képletekben az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak(xvi) L1 helyén hidrogénatommal helyettesített génatommal helyettesített Hét csoportot hordozó <Ij általános képletű vegyületet reduktív dehalogénezés nek vetünk alá közömbös oldószerben hidrogénezi katalizátor és bázis jelenlétében, (xvii) valamely -B- helyén kénatomot tartalmazó
    -40HU 200338 Β vegyületet a megfelelő szulfini- vagy szulfonil-származékká alakítunk át oxidálás útján, célszerűen egy megfelelő hidrogén-peroxidot használva, vagy egy X helyén kénatomot tartalmazó (I-i-4-a) általános képletű vegyületet X helyén oxigénatomot tartalmazó (Ii-4-a) általános képletei vegyületté alakítjuk hidnn gén-peroxiddal, (xviii) valamely L helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyületet L helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk úgy, hogy az előbbit hidrogéngázzal reagáltatjuk szénhordozós palládiumok) valamely L helyén (4-metil-fenil)-szulfonilcsoportot tartalmazó vegyületet L helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk úgy, hogy az előbbit egy sav vizes oldatával reagáltatjuk fenol jelenlétében, vagy Lhelyén fenil-kaibonilcsoportot tartalmazó vegyületet L helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk úgy, hogy az előbbit bázis vizes oldatával reagáltatjuk, (xx) valamely L helyén (1-4 szénatomos)alkoxikarbonil- vagy fenoxi-karbonilcsoportot tartalmazó vegyületet L helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk úgy, hogy az előbbit egy sav vagy bázis vizes oldatával reagáltatjuk, (xxi) valamely L helyén brazilcsoportot tartalmazó vegyületet L helyén (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk úgy, hogy az előbbit egy halogén-hangyasav-(l-4 szén10
    2C (xxii) valamely R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet R1 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó vegyületté alakítunk úgy, hogy az előbbit egy R-W általános képletű reagenssel amelyben RT jelentése hidrogénatomtól eltérő - reagáltatjuk oldószerben egy bázis jelenlétében, (xxiii) valamely Hét helyén (e-7) általános képletű csoportot-aképletben R23 jelentése ebben az esetben merkaptocsoport - tartalmazó © általános képletű vegyületet a megfelelő, R23 helyén 1-4 szénatomos alkil-tiocsoportot tartalmazó © általános képletű vegyületté alakítunk úgy, hogy az előbbit 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-jodiddal reagáltatjuk oldó40 (xxiv) valamely R helyén hidrogénatomot hordo- 45 zó (I-b-3) általános képletű vegyületet R3 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó (I-b-3) általános képletű vegyületté alakítunk Ν-aSrilezés, Nacilezés vagy reduktív N-alkilezés útján, (xxv) az ft-i-2) általános képletű vegyüietek - a 50 képletben R26 jelentése fenil-, 1-4 szénatomos alki]vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport - előállítására valamely (XVII) általános képletű ketont valamely (XVIII) általános képletű tioamid-származékkal kondenzálunk, 55 (xxvi) az (I-i-4) általános képletű vegyüietek - a képletben R 'jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására valamely (XXI) általános képletű amid- vagy tioamid-származékot valamely W-L(=X)-Wl általános képletű karbonile- 60 zőszerrel - W* reakcióképes kilépő csoport - reagált£í *rík közömbös oldószerben, adott esetben egy bázis jdenlétében, (xxvii) az (I-i-4-a) általános képletű vegyüietek előállítására valamely (ΧΧΠ) általános képletű karbamid- vagy tiokaíbamid-származékot-amely előállít-, ható in sím valamely (XXIII) általános képletű reagensek valamely (XXIV) általános képletű aminnal közömbös oldószerben való reagáltatása útján - gyűrűzárásnak vetünk alá, (xxviii) az (I-i-5) általános képletű vegyüietek - a képletben R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására valamely (XXV) általános képletű anilin-származékot valamely (XXVI) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával, célszerűen egy megfelelő savanhidriddel kondenzálunk, (xxix) az (I-i-7) általános képletű vegyüietek előállítására valamely (XXIX) általános képletű vegyületet valamely (XXXI) általános képletű ketonnal kondenzálunk közömbös oldószerben, (xxx) valamely © általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sóvá alakítunk savval végzett kezelés útján vagy egy ilyen savaddíciós sót a megfelelő szabad bázissá alakítjuk bázisos kezeléssel, (xxxi) geometriai izomra fámát állítunk elő, mimellett a fenti eljárásokban D jelentése (XLm) általános képletű csoport (Elsőbbsége: 1985.01.08.)
    2. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy g) eljárás és (i), (ii), (iii), (v), (vi), (viii), (ix), (xiii), (xiv), (xvi) és (xvii) - (xxi), (xxv), (xxvi), (xxvii) és (xxviii) utólagos átalakítások bármelyike az © általános képletű vegyüietek - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hgy 1. jelentése tíenil-karbonilcsoporttól és B jelentése szulfinil- vagy szulfonilcsoporttól eltérő - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1984.01.09.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti d), vagy f) eljárás és (ív), (vii), (x), (xii), (xv), (xxii) - (xxiv) és (xxix) (xxxi) utólagos átalakítások bármelyike az © általános képletű vegyüietek geometriai izomerjeik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási végítéleteket használunk. (Elsőbbsége: 1984.11.13.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy geometriai izoer formáját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.08.)
  5. 5. A4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületet használjuk hatóanyagként (Elsőbbsége: 1984.01.09.)
  6. 6. A4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy geometriai izomer formáját használjuk hatóanyagként. (Elsőbbsége: 1984.11.13.)
HU8561A 1984-01-09 1985-01-08 Process for producing 4-square brackets open /bicyclic-heterocyclic/-methyl- and hetero square brackets closed-piperidines and pharmaceutical compositions comprising same HU200338B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56936984A 1984-01-09 1984-01-09
US67113584A 1984-11-13 1984-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36471A HUT36471A (en) 1985-09-30
HU200338B true HU200338B (en) 1990-05-28

Family

ID=27075046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8561A HU200338B (en) 1984-01-09 1985-01-08 Process for producing 4-square brackets open /bicyclic-heterocyclic/-methyl- and hetero square brackets closed-piperidines and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0151826B1 (hu)
JP (1) JPH0768240B2 (hu)
KR (2) KR870001169B1 (hu)
AU (1) AU573673B2 (hu)
BG (1) BG40965A3 (hu)
CA (1) CA1259609A (hu)
DE (1) DE3486121T2 (hu)
DK (1) DK8985A (hu)
ES (1) ES8706668A1 (hu)
FI (1) FI83867C (hu)
GR (1) GR850060B (hu)
HU (1) HU200338B (hu)
IE (1) IE59707B1 (hu)
IL (1) IL74018A (hu)
MA (1) MA20323A1 (hu)
NO (1) NO160849C (hu)
NZ (1) NZ210776A (hu)
PH (1) PH23995A (hu)
PT (1) PT79809B (hu)
RO (1) RO90622A (hu)
ZW (1) ZW485A1 (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
ES2052544T3 (es) * 1986-02-03 1994-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Composiciones anti-histaminicas que contienen n-heterociclil-4-piperidinaminas.
US4804658A (en) * 1986-09-15 1989-02-14 G. D. Searle & Co. Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
IT1229230B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Piperidinilimidazopiridine farmacologicamente attive.
US5200407A (en) * 1989-06-29 1993-04-06 Meiji Seika Kaburhiki Kaisha Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same
JP2679745B2 (ja) * 1989-06-29 1997-11-19 明治製菓株式会社 アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
CA2022451C (en) * 1989-08-03 2001-01-23 Albert Anthony Carr Anti-psychotic piperidynl benzimidazole compounds
GB9000305D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Anticholinergic agents
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
WO1992006086A1 (en) * 1990-10-01 1992-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
CA2097317C (en) * 1990-12-14 2002-02-12 Albert A. Carr Antiallergic piperdinyl benzimidazoles
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
AU669156B2 (en) * 1992-02-13 1996-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
ES2048109B1 (es) * 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
ATE171447T1 (de) * 1993-03-18 1998-10-15 Merck Sharp & Dohme Benzimidazole derivate
US5521183A (en) * 1994-08-30 1996-05-28 Allergan Use of 5-HT ligands as anti-pruritic agents
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
EP1059922A2 (en) * 1998-03-06 2000-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
ATE258928T1 (de) * 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
SK18952001A3 (sk) 1999-06-28 2002-11-06 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
SG122814A1 (en) 1999-06-28 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
SK288003B6 (sk) * 2001-02-24 2012-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
DE60209736T2 (de) 2001-07-02 2006-11-02 Astrazeneca Ab Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen
US6530660B1 (en) 2001-08-16 2003-03-11 Contour Optik, Inc. Eyeglass frame with a reversible arm
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005532991A (ja) * 2002-01-10 2005-11-04 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−及び２−（４−ベンジル−ジアゼパン−１−イルメチル）−１ｈ−ベンゾイミダゾールアナログ
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6939877B2 (en) 2002-09-12 2005-09-06 Wyeth Antidepressant piperidine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US7026321B2 (en) * 2003-01-17 2006-04-11 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100640783B1 (ko) 2004-10-30 2006-11-01 주식회사 하이닉스반도체 노이즈를 줄일 수 있는 데이터 출력 드라이버
ATE478075T1 (de) 2005-03-08 2010-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
ES2369320T3 (es) * 2007-10-11 2011-11-29 Glaxo Group Limited Compuestos de ftalazina y pirido(3,4-d)piridazina como antagonistas del receptor h1.
JP5650329B2 (ja) 2010-09-02 2015-01-07 スヴェン ライフ サイエンシズ リミテッド ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしてのヘテロシクリル化合物
US10913736B2 (en) * 2014-08-22 2021-02-09 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase
RU2766579C2 (ru) 2015-07-02 2022-03-15 ХОРАЙЗОН ОРФАН ЭлЭлСи Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение
WO2017207340A1 (de) * 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857391A (en) * 1955-04-15 1958-10-21 Merck & Co Inc Aminomethylbenzimidazoles
GB1260857A (en) * 1968-07-10 1972-01-19 Hexachimie IMIDAZO-3H-(4,5-b)-PYRIDINE DERIVATIVES
DE2334009A1 (de) * 1973-07-04 1975-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
PL129375B1 (en) * 1980-07-24 1984-05-31 Rhone Poulenc Ind Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI83867C (fi) 1991-09-10
DK8985A (da) 1985-07-10
GR850060B (hu) 1985-04-05
KR900001545B1 (ko) 1990-03-12
ZW485A1 (en) 1986-07-30
NO850085L (no) 1985-07-10
PH23995A (en) 1990-02-09
IE59707B1 (en) 1994-03-23
ES8706668A1 (es) 1987-06-16
PT79809A (en) 1985-02-01
FI850079L (fi) 1985-07-10
NO160849B (no) 1989-02-27
KR880013431A (ko) 1988-11-30
IE850042L (en) 1985-07-09
EP0151826A1 (en) 1985-08-21
DE3486121D1 (en) 1993-05-06
BG40965A3 (en) 1987-03-14
DE3486121T2 (de) 1993-07-15
CA1259609A (en) 1989-09-19
NO160849C (no) 1989-06-07
FI850079A0 (fi) 1985-01-08
HUT36471A (en) 1985-09-30
AU3736485A (en) 1985-09-12
KR870001169B1 (ko) 1987-06-15
AU573673B2 (en) 1988-06-16
PT79809B (en) 1987-01-07
EP0151826B1 (en) 1993-03-31
RO90622A (ro) 1986-12-10
KR850005436A (ko) 1985-08-26
FI83867B (fi) 1991-05-31
IL74018A (en) 1988-08-31
DK8985D0 (da) 1985-01-08
MA20323A1 (fr) 1985-10-01
NZ210776A (en) 1988-03-30
JPH0768240B2 (ja) 1995-07-26
JPS60185777A (ja) 1985-09-21
ES539281A0 (es) 1987-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200338B (en) Process for producing 4-square brackets open /bicyclic-heterocyclic/-methyl- and hetero square brackets closed-piperidines and pharmaceutical compositions comprising same
US4695575A (en) 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US4556660A (en) N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US5258380A (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US5041448A (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero) purines
EP0151824B1 (en) N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
EP0144101B1 (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0282133A2 (en) 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives
JP3085707B2 (ja) 新規な置換チアゾリル及び置換ピリジニル誘導体
US4695569A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
CZ279344B6 (cs) Nové oxazolylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US5360807A (en) Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US5126339A (en) Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
USRE33833E (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US5025014A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines as pharmaceuticals
US4888426A (en) 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US4820822A (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4760074A (en) Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
CZ16485A3 (cs) Způsob přípravy 4-/(bicyklyl heterocyklyl) methyl a hetero/-piperidinů
PH26643A (en) Bicyclic heterocyclic containing N-(bicyclic hetero-cyclyl)-4-piperidinamines
SI9111263A (sl) Novi derivati oksazolila

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee