NO172645B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172645B
NO172645B NO900070A NO900070A NO172645B NO 172645 B NO172645 B NO 172645B NO 900070 A NO900070 A NO 900070A NO 900070 A NO900070 A NO 900070A NO 172645 B NO172645 B NO 172645B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
formula
alkyl
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
NO900070A
Other languages
English (en)
Other versions
NO900070D0 (no
NO172645C (no
NO900070L (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Ludo Edmond Josephine Kennis
Francois Maria Sommen
Ann Christina Joannes Dierckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO900070D0 publication Critical patent/NO900070D0/no
Publication of NO900070L publication Critical patent/NO900070L/no
Publication of NO172645B publication Critical patent/NO172645B/no
Publication of NO172645C publication Critical patent/NO172645C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye 2-aminopyrimidinonderivater.
I US-PS 4 219 559 beskrives det et antall antihistaminiske 1-substituerte N-heterocyklyl-4-piperidinaminer. I US-PS 4 556 660, 4 634 704, 4 695 575 og 4 588 722 beskrives det en ytterligere serie N-heterocyklyl-4-piperidinaminer som antihistaminiske og serotonin antagonister. I EP-A-0 151 826;
0 206 415, 0 282 133, 0 295 742 og 0 297 661 beskrives det et antall strukturelt beslektede forbindelser som antihistaminiske og serotonin antagonister.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra disse ved
det faktum at de uten uttak er substituert med en 2-amino-pyrimidinonholdig del.
Foreliggende oppfinnelse angår nye 2-aminopyrimidinonderivater med formelen:
farmasøytisk akseptable syreaddlsjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der
-A^-A^-A^A4- er en toverdlg rest med formelen
-CH-CH-CE-CH- (a-1),
-N=CH-CH=CH- (a-2),
-CH=N-CH=CH- (a-3),
-CH=CH-N=CH- (a-4),
-CH=CH-CH=N- (a-5),
-N=CE-N=CE- (a-6) eller
-CE=N-CE=N- (a-7),
der ett eller to hydrogenatomer 1 restene (a-1) til (a-7) hver uavhengig av hverandre kan være erstattet med halogen, C1_4~alkyl, C1_4~alkyloksy, hydroksy eller trlfluormetyl;
R<1>er hydrogen, Ar<1->Cj_4-alkyl eller en rest med formelen Alk-0-R<7>; der Alk er<C>1_4-alkylen og R<7>er C.j_4-alkyl;
B er NH, CH2, 0 eller S;
n er 0, 1 eller 2;
R3 er C1_4-alkyl;
R<4>er hydrogen eller C^_4-alkyl;
R<5>er hydrogen, C^_4-alkyl,AR<2-C>^_4-alkyl, C^_4-alkylamino-karbonyl, Ar^-aminokarbonyl eller Alk-0-R<7>;
R<6>er hydrogen eller C^_4-alkyl; eller
R*5 og r<6>sammen kan danne en toverdlg rest med formelen -CH2-CH2- (b-1),
-CH2-CH2-CH2- (b-2),
-CH=CH- (b-3),
-N=CH- (b-4), eller
-N=CH-CH2(b-5),
der en eller hvor mulig to hydrogenatomer i restene (b-1) til (b-5) hver uavhengig kan erstattes med C^^-alkyl;
Ar<1>er fenyl, substituert med halogen; furanyl eventuelt substituert med C^_4-alkyl og/eller hydroksy-Ci_4-alkyl; pyridinyl eller tiazolyl; og
Ar<2>er fenyl, pyridinyl eller furanyl, eventuelt substituert med Ci_4-alkyl.
Forbindelsene med formel (I) der R<1>, R<4>,R<5>, R<6>og/eller R<8>er hydrogen, kan også foreligge i tautomere former. Slike former er, selv om det ikke er uttrykkelig antydet i de ovenfor angitte formler, ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
Som benyttet i de foregående definisjoner er "halogen" generisk for fluor, klor, brom og jod; "C^_^-alkyl" definerer rette og forgrenede, mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer, som for eksempel metyl, etyl, 1—metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; "C^_10-alkyl" definerer C^^-alkylrester som definert ovenfor og de høyere homologer derav med 7 til 10 karbonatomer; "Cg_^-cykloalkyl" er generisk for cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; " C2— b~ alkenyl" definerer rette og forgrenede hydrokarbonrester inneholdende en dobbeltbinding og med fra 2 til 6 karbonatomer som for eksempel 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og lignende, "C3_^-alkynyl" definerer rette og forgrenede hydrokarbonrester inneholdende en trippelbinding og med fra 3 til 6 karbonatomer som for eksempel propargyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl eller 4-pentynyl og lignende; og når en Cg_£-alkenyl eller en Cg_^<-a>lkynyl er substituert på et heteroatom, er karbonatomet i nevnte C3_6~alkenyl eller C3_£-alkynyl bundet til heteroatomet, fortrinnsvis mettet; "C^^-alkandiyl" definerer toverdige, rette eller forgrenede hydrokarbonrester inneholdende 1 til 6 karbonatomer som for eksempel 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav.
Syreaddisjonssalter som nevnt ovenfor er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske addisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De sistnevnte kan hensiktsmessig oppnås ved behandling av base-formen med egnede syrer som uorganiske syrer, for eksempel hydrogenhalogensyrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2—hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende sure protoner kan også omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske metall-ener aminaddisjonssalter ved behandling med egnede organiske eller uorganiske baser.
Uttrykket "syreaddisjonssalt" omfatter også hydrater og oppløsningsmiddeladdisjonsformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Fra formel (I) er det klart at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Hvert av disse chirale sentre kan antydes ved de stereokjemiske antydninger R og S, idet disse tilsvarer de regler som er angitt i "Pure Appl. Chem.", 1976, 45, 11-30.
Diastereomerene kan separeres ved fysikalske separerings-metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende; og enantiomerene kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsmetoder, for eksempel ved selektiv krystallisering av de diastereomere salter med optisk aktive syrer. Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis vil, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, forbindelsen syntetisert ved stereoselektive fremstillings-metoder. Disse metoder vil med fordel benytte enantiomert rene utgangsstoffer.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er naturligvis ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
De mest interessante forbindelser med formel (I) er 2-amino-5-[2-[4-[[l-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon,
5-[2-[4-[[l-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]-lH-benz-imidazol^-y^amino^l-piperidiny^etyl]^ ,6-dimetyl-2-(metylamino )-4(3H)-pyrimidinon,
5-[2-[4-[[l-[[5-(hydroksymety1)-2-furanyl]mety1]-lH-benz-imidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]-3,6-dimetyl-2-[(2-pyridinylmetyl)amino]-4(3H)-pyrimidinon,
5-[2-[4-[[l-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]-lH-benz-imidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]-3,6-dimetyl-2-(propylamino)-4(3H)-pyrimidinon og
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelle stereokjemisk isomere former derav.
For å forenkle den strukturelle beskrivelse av noen av forbindelsene og mellomproduktene ved de følgende frem-stillingsveier blir 2-aminopyrimidinondelen der R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og Alk er som definert under formel (I), herefter bli representert ved symbolet L; på samme måte vil delen som inneholder imidazolgruppen kondensert til en benzen-, pyridin- eller pyrimidinring og der R<1>er som angitt ovenfor, nedenfor representeres ved symbolet 0.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved N—alkylering av et mellomprodukt med formel (II) med et alkyleringsmiddel med formel (III) der W<1>er en reaktiv avspaltbar gruppe som halogen, for eksempel klor, brom eller lignende; eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel metan- sulfonyloksy, 4-metylbenzensulfonyloksy og lignende avspalt-bare grupper.
N-alkyleringen kan hensiktsmessig gjennomføres ved blanding av reaktantene, eventuelt i et reaksjonsinert oppløsnings-middel som vann, et aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen, klorbenzen, metoksybenzen og lignende; en C^^-alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en ester som etylacetat,7-butyrolakton og lignende; en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsnings-middel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-tetrametylurea, l-metyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen, acetonitril og lignende; eller en blanding av slike oppløs-ningsmidler. Tilsetningen av en egnet base som et alkali-eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -hydroksyd, -oksyd, -karboksylat, -alkoksyd, -hydrid eller -amid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumoksyd, natrium-acetat, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid og lignende, eller organiske baser som for eksempel et tertiært amin, for eksempel N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, pyridin og lignende, kan eventuelt benyttes for å fange opp syren som dannes under reaksjonen. Videre kan det være fordelaktig å omdanne mellomproduktet med formel (II) først til en egnet saltform derav som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallsalt, ved omsetning av (II) med en egnet base som definert ovenfor og derefter å benytte saltformen ved omsetningen med alkyleringsmidlet med formel (III). I enkelte tilfeller kan tilsetningen av et jodidsalt og fortrinnsvis et alkalimetalljodid eller en kroneeter, for eksempel 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadecan eller lignende, være hensiktsmessig. Omrøring og noe forhøyede temperaturer kan forbedre reaksjonshastigheten; mer spesielt kan reaksjonen gjennomføres ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. I tillegg kan det være fordelaktig å gjennomføre N-alkyleringen under en inert atmosfære som for eksempel oksygenfri argon- eller nitrogengass. Alternativt kan N-alkyleringen gjennomføres ved å anvende kjente betingelser for fase-overføringskatalysereaksjoner. Disse betingelser omfatter omrøring av reaktantene med en egnet base og eventuelt under en inert atmosfære som angitt ovenfor, i nærvær av en egnet faseoverføringskatalysator som for eksempel et trialkylfenyl-metylammonium-, tetraalkylammonium-, tetraalkylfosfonium-, tetraarylfosfoniumhalogenid, -hydroksyd, -hydrogensulfat og lignende katalysatorer. Noe forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessig for å øke reaksjonshastigheten.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med formel (I) der R<*>er forskjellig fra hydrogen, der R1 i representeres ved R 1—aog forbindelsene med formel (I-a) kan også fremstilles ved N-alkylering av en forbindelse med' formel (I) der R<*>er hydrogen, forbindelser som representeres ved formel (I-b), med et egnet reagens med formelen R^~<a->W<1>, der W<1>er en reaktiv avspaltbar gruppe som definert ovenfor. N-alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en alkanol som metanol, etanol, 1—butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4—metyl-2-pentanon og lignende; en eter som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsnings-middel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende. Tilsetningen av en egnet base som et alkali- eller jordalkalimétallkarbonat, —hydrogenkarbonat, -hydroksyd eller -oksyd, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd og lignende; eller en organisk base, for eksempel et tertiært amin som N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin og lignende, kan benyttes for å fange opp syre som settes fri under reaksjonen. I enkelte tilfeller kan tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, være hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer og omrøring kan forbedre reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) der R<*>er hydroksymetylfuranyl-alkyl, forbindelser som representeres ved formel (I-a-1), kan også ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å redusere et alkyloksykarbonylfuranylalkylderivat med formel (IV).
I formlene (IV) og (I-a-1) betyr R<9>hydrogen eller C1-6~alkyl. Reduksjonsreaksjonen kan gjennomføres ved omsetning av (IV) med et reduksjonsmiddel som for eksempel litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, di(1-metylpropyl)aluminiumhydrid, aluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid, litiumtialkoksyalanes og lignende reduk-sjonsmidler i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som en eter, for eksempel 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 2,2'-oksybispropan, 1,2-dimetoksyetan, 1,1'-oksybis(2-metoksyetan) og lignende oppløsningsmidler. For å forbedre reaksjonshastigheten kan reaksjonsblandingen fordelaktig oppvarmes, spesielt til tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes i hverandre ved å følge kjente prosedyrer for transformering av funksjonelle grupper. Enkelte eksempler på slike prosedyrer skal beskrives nedenfor. Forbindelsene med formel (I) der B er S, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I) der B er SO eller SO2ved egnede oksydasjonsreaksjoner, for eksempel med et oksydasjonsmiddel som kallumperjodat, et peroksyd som 3-klorbenzenkarboperoksysyre, hydrogenperoksyd og lignende, i et oppløsningsmiddel som en eter, for eksempel tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan; et hydrokarbon som benzen; et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan og lignende. Aminogrupper kan alkyleres eller acyleres ved å følge kjente prosedyrer som N-alkylering, N-acylering, reduktiv N-alkylering og lignende. For eksempel kan alkylkarbonyl, (C^_^-alkyl og Ar<2>)aminokarbonyl og lignende grupper innføres ved å omsette et utgangsamin med den egnede karboksylsyre eller et funksjonelt derivat derav som et syrehalogenid, et blandet eller symmetrisk syreanhydrid eller lignende, eller ved omsetning med et egnet (C^_^-alkyl eller Ar2 )isocyanat i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, metylbenzen og lignende, et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan og lignende; en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende. Forbindelsene med formel (I) inneholdende en aminogruppe substituert med en rest Ar<2->CH2, kan hydrogenolyseres ved behandling av utgangsforbindelsene med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator som palladium-på-trekull, platina-på-trekull, fortrinnsvis i et alkoholisk medium.
I alle de foregående og de følgende fremstillingsruter kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis ønskelig, renses ytterligere i henhold til generelle metoder.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, har brukbare farmakologiske egenskaper. Mer spesielt er de aktive antihistaminforbindelser, slik det klart vises for eksempel av resultatene som oppnås ved "Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality"-prøven, "Histamine antagonism in Guinea Pig"-prøven og "Ascaris Allergy test in Dogs"-prøven, beskrevet i "Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.", 251, 39-51 (1981). Bortsett fra antihistaminegenskapene viser de angjeldende forbindelser også perifer serotonin-anta-gonisme slik dette vises i "Gastric Lesions induced by compound 48/80 in rats"-prøven og i den kombinerte "Apomor-phine, tryptamine, norepinephrine test in rats".
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav er spesielt attraktive på grunn av sine forbedrede perifere serotoninergiske egenskaper. I lys av de antihistaminiske og perifere serotoninergiske egenskaper er forbindelsene med formel (I) og deres syreaddisjonssalter meget brukbare ved behandling av allergiske sykdommer som allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, kronisk urticaria, allergisk astma og lignende.
I lys av de brukbare farmakologiske egenskaper kan de angjeldende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytiske former for adminlstreringsformål. For å fremstille de farmasøytiske preparater blir en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base-eller syreaddisjonssaltform, som aktiv bestanddel, kombinert i grundig blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan ha et vidt antall former avhengig av den form for preparatet man ønsker ved administreringen.
Fagmannen på området behandling av allergiske sykdommer hos varmblodige dyr vil lett bestemme den effektive mengde ut fra de nedenfor gitte forsøksresultater. Generelt antar man at den effektive mengde vil ligge fra ca. 0,001 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra ca. 0,01 til 1 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler og prosentandeler på vektbasis.
EKSPERIMENTELL DEL
A. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER
Eksempel 1
a) Til en omrørt suspensjon av 90 deler 5-(2-hydroksyetyl)-2-merkapto-6-metyl-4(3H)-pyrimidinon i 320 deler metanol ble
det satt 90 deler 30 %- ig natriummetoksydoppløsning. Efter omrøring i 20 minutter ble 72 deler jodmetan tilsatt og det hele omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under vakuum og vann satt til resten. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra etanol og man oppnådde 78 deler tilsvarende 1S% 5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2-(metyltio)-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 1). b) En blanding av 160 deler mellomprodukt 1 og ± 700 deler metanaminmonoacetat ble kokt under tilbakeløp i 2 timer.
Efter avkjøling til 50°C ble nitrogen boblet gjennom oppløsningen i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C og det hele helt i 2000 deler isvann og 100 deler ammoniumhydroksyd ble tilsatt. Efter 30 minutter ble et fast produkt filtrert, vasket to ganger med 200 deler vann og to ganger med 80 deler aceton!tril og tørket og man oppnådde 108,5 deler tilsvarende 70,4# 5-(2-hydroksy-etyl )-6-metyl-2-(metylamino)-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 2). c) Til en omrørt oppløsning av 50,7 deler mellomprodukt 2, 31,8 deler natriumkarbonat og 376 deler N,N-dimetylform-amid ble det på en gang satt 27,75 deler l-klor-2-propanon. Reaksjonsblandingen ble omrørt først i 2 timer ved 100°C og så over natten ved romtemperatur. Precipitatet ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble behandlet med 160 deler acetonitril. Efter avkjøling til 0°C ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 32 deler tilsvarende 48,5# 5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2-(metylamino)-3-(2-oksopropyl)-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 3). d) En oppløsning av 38,3 deler mellomprodukt 3 og 250 deler eddiksyre, mettet med hydrogenbromid, ble omrørt over natten under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten kombinert med 375 deler 48 #-ig hydrobromsyre-oppløsning i vann. Det hele ble omrørt i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter fordamping ble resten kombinert med 400 deler vann og behandlet med 100 deler av en ammoniumhydroksydoppløsning. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med 40 deler avkjølt etanol og tørket og man oppnådde 34 deler tilsvarende 74,8# 6-(2-brometyl)-1,2,7-trimetyl-lH,5H-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 125°C (mellomprodukt 4).
Eksempel 2
a) Til en omrørt blanding av 64 deler mellomprodukt 2, 80,6 deler natriumkarbonat og 329 deler N,N-dimetylformamid ble
det satt 54,5 deler l-brom-2-kloretan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 20 timer til 100"C. Efter avkjøling ble
precipitatet filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble ekstrahert med 450 deler triklormetan. Ekstrakten ble vasket to ganger med 50 deler vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 15,2 deler tilsvarende 20, 8% 2,3-dihydro-6-(2-hydroksyetyl)-l,7-dimetyl-lH,5H-imidazo-[1,2-a]pyrimidin-5-on som en rest (mellomprodukt 5).
b) En blanding av 15,2 deler mellomprodukt 5, 32,4 deler tionylklorid og 300 deler triklormetan ble omrørt i 2
timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten behandlet med 40 deler acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 13,2 deler tilsvarende 69 ,556 6-(2-kloretyl )-2,3-dihydro-l ,7-dimetyl-1H,5H-imi dazo[1,2—a]pyr imidin-5-on.monohydroklor i d med smeltepunkt 220°C (mellomprodukt 6).
Eksempel 3
a) En blanding av 43 deler benzenmetanamin og 77 deler mellomprodukt 1 ble omrørt i 5 timer i et oljebad ved 150-160°C. Efter avkjøling ble det precipiterte produkt omrørt i vann. Produktet ble filtrert av, vasket to ganger med vann og krystallisert fra etanol og man oppnådde 78 deler tilsvarende 79% 5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2-[(fenyl-metyl )amino]-4(3H-pyrimidinon med smeltepunkt 187,3°C (mellomprodukt 7). b) Til en omrørt suspensjon av 137 deler mellomprodukt 7 i 564 deler jodmetan ble det satt 90 deler N,N-dimetyl-formamid. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og 71 deler 30 %- lg natriummetoksydoppløs-ning ble tilsatt (eksoterm reaksjon, temperaturen steg fra 22°C til 40°C). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk og resten ble behandlet med 1000 deler vann. Det faste
produkt ble filtrert av og krystallisert to ganger: først fra 80 deler acetonitril og så fra 640 deler acetonitril. Efter avkjøling til 0°C ble produktet filtrert av og
tørket og man oppnådde 81,4 deler tilsvarende 59,656 5-(2-hydroksyetyl)-3,6-dimetyl-2-[(fenylmetyl)amino]-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 8).
Ved å følge prosedyren som beskrevet under eksempel 2b) ble mellomprodukt 8 omdannet til 5-(2-kloretyl)-3,6-dimetyl-2-[(fenylmetyl)amino]-4 (3H)-pyrimidinon.monohydroklorid (mellomprodukt 9).
Eksempel 4
Til en omrørt blanding av 67,7 deler 2-amino-5-(2-hydroksy-etyl )-6-metyl-4 ( 3H)-pyrimidinon og 800 deler etanol ble det satt 80 deler 30 56-ig natriummetoksydoppløsnlng. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og 62,5 deler jodmetan ble tilsatt dråpevis. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 4 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten suspendert i 400 deler vann. Det precipiterte produkt ble filtrert av, vasket med 40 deler etanol og tørket og man oppnådde 58,3 deler tilsvarende 79,656 2-amino-5-(2-hydroksy-etyl )-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 10).
Ved å følge prosedyren fra eksempel 2b), ble mellomproduktet 10 omdannet til 2-amino-5-(2-kloretyl)-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon.monohydroklorid (mellomprodukt 11).
Eksempel 5
a) En blanding av 200 deler 2-amino-3-(2-hydroksyetyl)-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon, 210 deler eddiksyre og 1350
deler eddiksyreanhydrid ble omrørt i 5 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet under vakuum og resten gjort fast under omrøring i etylacetat:2,2<*->oksybispropan i volumforholdet 1:1. Det faste produktet ble filtrert av, filtratet ble satt til side, det faste produkt ble vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket og man oppnådde en første fraksjon på 134 deler tilsvarende 45 ,956 2-(acetylamino )-l ,2-dihydro-l ,4-dimetyl-
6-okso-5-pyrimidinetanolacetat(ester ). Filtratet som ble satt til side ble avkjølt til -10°C. Det precipiterte produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde en andre fraksjon på 156 deler tilsvarende 53,456 2-(acetylamino)-1,2-dihydro-l,4-dimetyl-6-okso-5-pyrimidinetanolacetat-(ester). Totalt utbytte: 190 deler tilsvarende 99 ,356 2-(acetylamino)-l,2-dihydro-l,4-dimetyl-6-okso-5-pyri-midinetanolacetat(ester) (mellomprodukt 12). b) 19,8 deler 50 56-ig natriumhydriddispersjon ble suspendert to ganger i 64 deler petroleter og oppløsningsmidlet
dekantert hver gang. En 50 56-ig natriumhydriddispersjon ble omrørt i 94 deler N,N-dimetylformamid under nitrogen. En blanding av 88,2 deler mellomprodukt 12 og 282 deler N,N-dimetylformamid ble dråpevis satt til den ovenfor nevnte blanding ved en temperatur under 15°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter. 57 deler jodmetan ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i 10 minutter ved 50°C. Efter avkjøling til 10°C ble precipitatet filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i 300 deler vann og 63,5 deler saltsyre og det hele omrørt i 3 timer under tilbakeløp. Det hele ble fordampet, resten tatt opp i 300 deler vann og behandlet med ammoniumhydroksyd. Det precipiterte produkt ble filtrert av, vasket med 40 deler acetonitril og tørket og man oppnådde 35,7 deler tilsvarende 54,856 5-(2-hydroksyetyl )-3 ,6-dimetyl-2-(metylamino )-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 13).
Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 2b) ovenfor, ble mellomprodukt 13 omdannet til 5-(2-kloretyl)-3,6-dimetyl-2-(metylamino )-4(3H)-pyrimidinon.monohydroklorid (mellomprodukt 14).
Eksempel 6
80,0 deler l-metyl-lH-imidazol-2-amin.monohydroklorid, monohydrat ble kokt i 600 deler fosforylklorld. Det hele ble
avkjølt og fosforylkloridet dekantert. Den faste rest ble oppvarmet på et dampbad og 49 deler metylbenzen ble tilsatt. Efter omrøring i 30 minutter ble 78 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon tilsatt i løpet av 20 minutter. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 18 timer. Blandingen ble bråkjølt ved omhyggelig tilsetning av 200 deler vann. Blandingen ble behandlet med ammoniumhydroksyd til pH 8. Det precipiterte produkt ble filtrert av, vasket med vann og omkrystallisert to ganger fra diklormetan:metanol:1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av, vasket med 1,1'-oksybisetan og tørket og man oppnådde 90,2 deler tilsvarende 76,256 6-(2-kloretyl )-l ,7-dimetyl-lH,5H-imidazo-[1,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 198,2"C (mellomprodukt 15).
Eksempel 7
a) Til en omrørt og avkjølt (2-propanon-CC"2-bad) mengde av 35,5 deler 1-propanamin ble det langsom satt 36 deler
eddiksyre, mens man holdt temperaturen mellom —5 og 0°C. Derefter ble det tilsatt 80,2 deler mellomprodukt 1 og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 300 deler vann og gjort basisk med natriumhydroksyd. Det hele ble omrørt over natten ved romtemperatur. Produktet ble filtrert av, vasket med acetonitril og tørket og man oppnådde 63,4 deler tilsvarende 75 ,056 5-(2-hydroksyetyl )-6-metyl-2-(propylamino)-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 16).
b) Til en omrørt oppløsning av 63,4 deler mellomprodukt 16 og 376 deler N,N-dimetylformamid ble det satt 51,0 deler av
en 30 56-ig oppløsning av natriummetoksyd i metanol og, efter omrøring i en VS time ved romtemperatur, 42,6 deler jodmetan. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Produktet ble filtrert av, vasket med vann to ganger, med acetonitril og tørket og man oppnådde 37,6 deler tilsvarende 55 ,656
5-(2-hydroksyetyl)-3,6-dimetyl-2-(propylamino)-4(3H)-pyrimldinon med smeltepunkt 240°C (mellomprodukt 17).
c) Til en omrørt oppløsning av 36 deler mellomprodukt 17 og 373 deler triklormetan ble det langsomt satt 48,6 deler
tionylklorid. Efter tilbakeløpskoking i 2 timer ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble fortynnet med 300 deler vann og det hele gjort basisk med natriumhydroksyd. Faststoffet ble filtrert av og oppløst i triklormetan. Denne oppløsning ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble triturert med acetonitril. Produktet ble filtrert av ved 0"C og tørket og man oppnådde 34,8 deler tilsvarende 89,256 5-(2-kloretyl )-3,6-dimetyl-2-(propylamino)-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 150°C (mellomprodukt 18).
På tilsvarende måte ble mellomprodukt 1 også omdannet til: 2-(butylamino)-5-(2-kloretyl)-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 115'C (mellomprodukt 19); og 5-(2-kloretyl)-2-(etylamino)-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 160"C (mellomprodukt 20).
Eksempel 8
a) En blanding av 20 deler 2-pyridinmetanamin, 37 deler mellomprodukt 1, 200 deler 1,2-etandiol og 1,05 deler
eddiksyre ble omrørt i 4 timer ved 160°C. Efter avkjøling ble blandingen omrørt i vann som var gjort lett basisk med ammoniumhydroksyd. Det hele ble ekstrahert med triklormetan. Det vandige sjikt ble fordampet og restoljen omrørt med noe 2-propanol i en time. Produktet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og tørket og man oppnådde 21 deler tilsvarende 44,156 5-(2-hydroksyetyl )-6-metyl-2-[(2-pyridinylmetyl)amino]-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 185"C (mellomprodukt 21).
b) En blanding av 21 deler mellomprodukt 21, 6 deler kaliumhydroksyd og 77,1 deler dimetylsulfoksyd ble omrørt i en time ved 70°C. Efter avkjøling til 10°C ble det dråpevis tilsatt 14 deler jodmetan. Omrøringen ble fortsatt over natten og derefter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 600 deler vann under omrøring. Faststoffet ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Oppløsningen ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon:2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 11,5 deler tilsvarende 52,456 5-(2-hydroksyetyl)-3,6-dimetyl-2-[(2-pyridinylmetyl)amino]-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 245"C (mellomprodukt 22).
c) Til en omrørt blanding av 11 deler mellomprodukt 22 og 298 deler triklormetan ble det dråpevis satt 20 deler
tionylklorid. Omrøringen ble fortsatt i en time under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet og resten omrørt i acetonitril ved 35°C. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 11 deler tilsvarende 75,256 5-(2-kloretyl )-3,6-dimetyl-2-[(2-pyridinylmetyl)amino]-4(3H)-pyrimidinon.dihydroklorid (mellomprodukt 23).
Eksempel 9
a) En blanding av 40 deler mellomprodukt 1, 18,75 deler 2-etoksyetanamin og 186 deler 2-etoksyetanol ble omrørt i
5 timer under tilbakeløp under nitrogen. (Metantiolen som
ble satt fri under reaksjonen, ble absorbert i en natriumhypoklorittoppløsning.) Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 35,2 deler tilsvarende 72,956 2-[(2-etoksyetyl )amino]-5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-4(3H)-pyrimidinon. Moderluten ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CH2C12:CH30H 90:10). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra acetonitril hvorved man oppnådde ytterligere 4,6 deler tilsvarende 9 ,556 2-[(2-etoksyetyl )amino]-5-(2-hydroksy-
etyl)-6-metyl-4(3H)-pyrimidinon. Totalt utbytte: 39,8 deler tilsvarende 82,456; smeltepunkt 172,4°C (mellomprodukt 24).
b) Til en suspensjon av 65,6 deler mellomprodukt 24 i 310 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 48,1 deler 30
56—ig natriummetoksydoppløsning i metanol og, efter omrøring i 15 minutter, 40,1 deler jodmetan. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer. Efter avkjøling ble precipitatet filtrert av og krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 55,5 deler
tilsvarende 79,956 2-[(2-etoksyetyl )amino]-5-(2-hydroksy-etyl )-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 194,5°C (mellomprodukt 25).
c) En blanding av 19 deler mellomprodukt 25, 27,5 deler tionylklorid og 253 deler triklormetan ble omrørt i 3
timer ved tilbakeløp og derefter fordampet. Resten ble medfordampet med metylbenzen og derefter krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 16,36 deler tilsvarende 71,356 5-(2-kloretyl )-2-[(2-etoksyetyl)amino]-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon.mono-hydroklorid (mellomprodukt 26).
På tilsvarende måte fremstilte man også 3,4-dihydro-3,6-dimetyl-2-[[(5-metyl-2-furanyl)metyl]amino]-4-okso-5-pyrimidinetanol,metansulfonat(ester) (mellomprodukt 27).
Eksempel 10
a) En blanding av 80 deler mellomprodukt 1, 23 deler metylhydrazin og 372 deler 2-etoksyetanol ble omrørt i 7
timer under tilbakeløp og i 8 timer ved romtemperatur. Efter avkjøling til 0"C ble produktet filtrert av, vasket to ganger med acetonitril og tørket og man oppnådde 65 deler tilsvarende 82,056 5-(2-hydroksyetyl )-6-metyl-2-( 1-metylhydrazino)-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 180°C (mellomprodukt 28).
b) Til en omrørt og til 40°C oppvarmet blanding av 63,4 deler mellomprodukt 28, 38,2 deler natriumkarbonat og 470 deler
N,N-dimetylformamid ble det langsomt satt 33,3 deler 1-klorpropanon. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer ved 110°C og 8 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble triturert med acetonitril. Produktet ble filtrert av, vasket to ganger med acetonitril og tørket og man oppnådde 38 deler tilsvarende 50,3* 1,4-dihydro-7-(2-hydroksyetyl)-l,3,8-trimetyl-6H-pyrimido[2,1-c][1,2,4]triazin-6-on med smeltepunkt 140°C (mellomprodukt 29). c) Til en omrørt blanding av 2,35 deler mellomprodukt 29 og 74,5 deler triklormetan ble det satt 4,9 deler tionylklorid. Efter tilbakeløpskoking i 2 timer ble reaksjonsblandingen fordampet og resten triturert med acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,5 deler tilsvarende 98,1* 7-(2-kloretyl)-l,4-dihydro-l,3,8-trimetyl-6H-pyrimido[2,1-c][1,2,4]triazin-6-on med smeltepunkt 180°C (mellomprodukt 30).
Eksempel 11
a) Til en omrørt blanding av 9,9 deler mellomprodukt 28, 7,41 deler trietoksymetan og 94 deler N,N-dimetylformamid ble
det satt 3 dråper maursyre. Omrøringen ble fortsatt over natten ved 100°C og i 3 timer ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten triturert med acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,8 deler tilsvarende 65,3* 6-(2-hydroksyetyl)-l,7-dimetyl-l,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidin-5(lH)-on med smeltepunkt 215°C (mellomprodukt 31). b) Til en omrørt blanding av 29,7 deler mellomprodukt 28, 376 deler N,N-dimetylformamid og 5 dråper maursyre ble det
satt 27,6 deler trietoksyetan. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer og så fordampet. Resten ble triturert med acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og
man oppnådde 26,0 deler tilsvarende 78,0* 6-(2-hydroksy-etyl )-l ,3,7-trimetyl-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5(lH)-on med smeltepunkt 170°C (mellomprodukt 32).
c) Til en omrørt oppløsning av 25 deler mellomprodukt 32 i 596 deler triklormetan ble det langsomt satt 32,4 deler
tionylklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og så fordampet. Resten ble triturert i acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 12,5 deler tilsvarende 47,2* 6-(2-kloretyl)-l,3,7-trimetyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5(lH)-on. Filtratet ble fordampet og resten omrørt i en time i en blanding av 100 deler vann og 27 deler ammoniumhydroksyd. Produktet ble filtrert av, vasket med etanol og 2,2'-oksybispropan og tørket og man oppnådde 9,2 deler tilsvarende 34,7* 6-(2-kloretyl)-l,3,7-trimetyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5(lH)-on. Totalt utbytte: 21,7 deler tilsvarende 81,9*;
smeltepunkt 140°C (mellomprodukt 33).
B. FREMSTILLING AV SLUTTFORBINDELSER
Eksempel 12
a) En blanding av 11,9 deler mellomprodukt 11, 14,5 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzimidazol (fremstilt som i eksempel 26 i US-PS
4 695 575), 12,72 deler natriumkarbonat og 400 deler
4—metyl-2-pentanon ble omrørt i 42 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble vann satt til blandingen og det hele omrørt i 20 minutter. Precipitatet ble filtrert av, krystallisert fra etanol og filtrert. Filtratet ble kombinert med 4-metyl-2-pentanon-filtratet og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og
elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert to ganger fra acetonitril og noen få dråper vann. Det krystalliserte produkt ble filtrert av, vasket med 2,2'-
oksybispropan og tørket og man oppnådde 11,25 deler tilsvarende 51,2* 2-amino-5-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 146,6°C (forbindelse 11).
b) En oppløsning av 3,66 deler forbindelse 11 og 0,82 deler isocyanatobenzen i 135 deler tetrahydrofuran ble omrørt i
5 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble
fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetanrmetanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,38 deler tilsvarende 52,2* N-[5-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperi-dinyl] etyl] -3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-okso-2-pyrimidinyl]-N'-fenylurea med smeltepunkt 156,9"C (forbindelse 13).
Eksempel 13
En blanding av 11,3 deler 6-(2-kloretyl)-l,7-dimetylimidazo-[1,2-a]pyrimidin-5(lH)-on (mellomprodukt 15), 18,9 deler N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin.dihydrobromid, 16 deler natriumkarbonat, 0,01 deler kaliumjodld og 376 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natten ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i en blanding av vann, diklormetan og metanol. De organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt reekstrahert med en blanding av diklormetan og metanol. De kombinerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol og man oppnådde 17,5 deler tilsvarende 86,3* 6-[2-[4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidinyl]etyl]-l,7-dimetylimidazo[l,2-a]pyrimidin-5(1H)-on med smeltepunkt 229,5°C (forbindelse 80).
Eksempel 14
a) Til en omrørt mengde på 282 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis tilsatt 2,6 deler av en 50 *-ig dispersjon
av natriumhydrid i mineralolje og 12,2 deler forbindelse 80 under nitrogen. Efter omrøring i en time ved romtemperatur ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,1 deler etyl-4-klormetyl-5-metyl-2-furankarboksylat i en liten mengde N,N-dimetylformamid. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av vann, natriumhydrogenkarbonat og diklormetan. Precipitatet ble filtrert av og krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 15,5 deler tilsvarende 89,0* etyl-4-[[2-[[l-[2-(l,5-dihydro-l,7-dimetyl-5-oksoimidazo-[1,2-a]pyrimidin-6-yl)etyl]-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-l-yl]metyl]-5-metyl-2-furankarboksylat.hemi-hydrat med smeltepunkt 150°C (mellomprodukt 34).
b) Til en omrørt mengde av 134 deler tetrahydrofuran ble det porsjonsvis satt 0,24 deler litiumaluminiumhydrid under
nitrogen. Derefter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,5 deler mellomprodukt 34 i en liten mengde tetrahydrofuran. Efter tilbakeløpskoking i en time og efter-følgende avkjøling ble det tilsatt 0,25 deler vann, 0,58 deler 15 *-ig natriumhydroksyd og 0,5 deler vann. Blandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel;
CH2C12:CH30H:CH30H(NH3) 95:5:1). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra en blanding av acetonitril og etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,3 deler tilsvarende 38,9* 6-[2-[4-[[l-[[5-(hydroksymetyl)-2-metyl-3-furanyl]metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-etyl]-1,7-dimetylimidazo[l,2-a]pyrimidin-5(1H)-on.-monohydrat med smeltepunkt 223,4"C (forbindelse 81).
Alle de andre forbindelser som angitt i tabellene 1 og 2 ble fremstilt ved å følge de her beskrevne prosedyrer.
C. FARMAKOLOGISKE EKSEMPLER
Eksempel 15
De brukbare antihistaminske egenskaper for forbindelsene med formel (I) kan demonstreres i prøven "Protectlon of rats from compound 48/80-lnduced lethality", som er beskrevet i US-PS 4 556 660. ED5Q-verdiene for de prøvede forbindelser med formel (I) er anført i den første kolonne i tabell 4. Disse ED5g-verdier er verdiene i mg/kg kroppsvekt ved hvilken den prøvede forbindelse benyttet 50* av de prøvede dyr mot forbindelse 48/80-indusert letalitet.
Eksempel 16
De brukbare antiserotoninergiske egenskaper for forbindelsene med formel (I) kan vises i prøven "Protectlon of rats from compound 48/80-induced gastric lesions", som er beskrevet i US-PS 4 556 660. EDgg-verdiene for de prøvede forbindelser er oppført i den andre kolonne i tabell 4. EDsQ-verdier er de doser i mg/kg kroppsvekt ved hvilken distensjonen av maven så vel som lesjoner i kjertelarealet i maven helt er fraværende hos halvparten av prøverottene.
Eksempel 17
De forbedrede perifere serotoninergiske egenskaper for de prøvede forbindelser med formel (I) kan demonstreres i prøven "Combined Åpomorphine, tryptamine and norepinephrine test in rats" som er beskrevet i "Arch. int. Pharmacodyn.", 227. 238-253 (1977). Prøven tilveiebringer en empirisk bedømmelse av den relative spesifisitet med hvilken medi-kamentene kan påvirke spesielt neurotransmittere sentralt (CNS) så vel som perifert. De prøvede forbindelser med formel (I) antagoniserer ikke signifikant dopamin, norepinefrin eller sentral serotonin, men ble funnet å være markert effektive perifere serotonin-antagonister slik man kunne observere ved inhiberingen av tryptamin-indusert hyperemi på ører i rotter. EDsg-verdiene for de prøvede forbindelser er angitt i kolonne 3 i tabell 4 og representerer den dose i mg/kg kroppsvekt som beskytter halvparten av de prøvede dyr fra perifere serotonin-induserte fenomener, spesielt hyperemi i ørene.
De forbedrede serotoninergiske egenskaper for de foreliggende oppfinnelser fremgår klart ved sammenligning med referanse-forbindelsen 3-[2-[4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyr i din-2-yl] amino] -1-pi per idinyl] etyl] -2-metyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on som er beskrevet i US-PS 4 698 575 og som generelt er kjent som barmastin (PINN).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
    farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der -A^A^A^A4- er en toverdlg rest med formelen -CH-CH-CB>CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH-CH-CH-N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6) eller -CH=N-CH=N- (a-7), der ett eller to hydrogenatomer i restene (a-1) til (a-7) hver uavhengig av hverandre kan være erstattet med halogen, C^^-alkyl, Cj^-alkyloksy, hydroksy eller trif luormetyl; R<*>er hydrogen, Ar^-Ci_4~alkyl eller en rest med formelen Alk-O-R<7>; der Alk er C1_4-<a>lkylen og R<7>er C^^-alkyl; B er NH, CH2, 0 eller S; n er 0, 1 eller 2; R<3>er C1_4-alkyl; R<4>er hydrogen eller Ci_4~alkyl; R<5>er hydrogen, Ci_4-alkyl, AR<2->C^_4-alkyl, C^_4-alkylamino-karbonyl, Ar<2->aminokarbonyl eller Alk-0-R<7>; R<6>er hydrogen eller Ci_4~alkyl; eller R<5>og r<6>sammen kan danne en toverdlg rest med formelen -CH2-CH2- (b-1), -CH2-CH2-CH2- (b-2), -CH=CH- (b-3), -N=CH- (b-4), eller -N=CH-CH2(b-5), der en eller hvor mulig to hydrogenatomer i restene (b-1) til (b-5) hver uavhengig kan erstattes med C^_4~alkyl; Ar<1>er fenyl, substituert med halogen; furanyl eventuelt substituert med C^_4-alkyl og/eller hydroksy-Ci_4-alkyl; pyridinyl eller tiazolyl; og Ar<2>er fenyl, pyridinyl eller furanyl, eventuelt substituert med Ci_4~alkyl, karakterisert ved: a) N-alkylering av en forbindelse med formelen: ;der -A<1>=A<2->A<3>=A<4->, n, B og L er som angitt under formel (I), med en forbindelse med formel R<1->a<->W<1>derW<1>er en reaktiv avspaltbar gruppe og R<1>_<a>er R<*>som angitt under formel I men forskjellig fra hydrogen, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base for derved å oppnå en forbindelse med formel b) å redusere et derivat med formelen
    der -A1=A2-A3»A<4->,R<2>, n, B, L og Alk er som angitt under formel (I) og R<9>er hydrogen eller C^.^-alkyl; I et reaksjonsinert oppløsningsmiddel med et reduksjonsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen
    og, eventuelt, omdanning av forbindelsene med formel (I) til hverandre ved å følge kjente reaksjoner for transformering av funksjonelle grupper, og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til de respektive aktive ikke-toksiske syre-addisjonssaltformer ved behandling med en syre, eller, eventuelt omdanning av syreaddisjonssaltformen til fri baseform med alkali; og, eventuelt å fremstille stereokjemisk isomere former derav.
NO900070A 1989-01-09 1990-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater NO172645C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898900380A GB8900380D0 (en) 1989-01-09 1989-01-09 2-aminopyrimidinone derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO900070D0 NO900070D0 (no) 1990-01-08
NO900070L NO900070L (no) 1990-07-10
NO172645B true NO172645B (no) 1993-05-10
NO172645C NO172645C (no) 1993-08-18

Family

ID=10649777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO900070A NO172645C (no) 1989-01-09 1990-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5008268A (no)
EP (1) EP0378254B1 (no)
JP (1) JPH02233678A (no)
CN (1) CN1030452C (no)
AT (1) ATE107642T1 (no)
AU (1) AU622509B2 (no)
CA (1) CA2007198A1 (no)
DE (1) DE69010015T2 (no)
DK (1) DK0378254T3 (no)
ES (1) ES2058749T3 (no)
FI (1) FI94526C (no)
GB (1) GB8900380D0 (no)
HU (1) HU206350B (no)
IE (1) IE63153B1 (no)
IL (1) IL92729A0 (no)
NO (1) NO172645C (no)
NZ (1) NZ231787A (no)
PH (1) PH26908A (no)
RU (1) RU1825364C (no)
ZA (1) ZA90120B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2058527T3 (es) * 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
CA2043564A1 (en) * 1990-07-06 1992-01-07 Alfons G. M. De Knaep 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-n-(4-piperidinyl)-3h-imidazo [4,5-b]-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
IL101850A (en) * 1991-06-13 1996-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition
TW231291B (no) * 1992-01-09 1994-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GR1001393B (el) * 1992-10-12 1993-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Παράγωγα ιμιδαζο[2,1-Β] 3] βενζαζεπίνης, συν?έσεις και μέ?οδος χρήσεως.
GR1001385B (el) * 1992-10-12 1993-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Παράγωγα ιμιδαζο 1,2-α (πυρρολο,?ειενο η φουρανο) 3,2-d αζεπίνης συν?έσεις και μέ?οδοι χρήσεως.
US5521183A (en) * 1994-08-30 1996-05-28 Allergan Use of 5-HT ligands as anti-pruritic agents
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
EP2004196B1 (en) 2006-03-31 2016-06-29 Vistakon Pharmaceuticals, LLC Ocular allergy treatments
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
CN112574219A (zh) * 2021-01-31 2021-03-30 湖北大学 一种苯并咪唑并嘧啶酮衍生物的合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
EP0297742A3 (en) * 1987-06-22 1990-05-16 Elopak Systems Ag Flat top end closure for liquid containers
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines

Also Published As

Publication number Publication date
HU206350B (en) 1992-10-28
EP0378254A3 (en) 1991-01-09
DE69010015D1 (de) 1994-07-28
DK0378254T3 (da) 1994-07-25
NO900070D0 (no) 1990-01-08
HU900063D0 (en) 1990-03-28
FI94526C (fi) 1995-09-25
NO172645C (no) 1993-08-18
CN1044099A (zh) 1990-07-25
IL92729A0 (en) 1990-09-17
NZ231787A (en) 1991-07-26
ZA90120B (en) 1991-09-25
ATE107642T1 (de) 1994-07-15
NO900070L (no) 1990-07-10
AU622509B2 (en) 1992-04-09
ES2058749T3 (es) 1994-11-01
IE900068L (en) 1990-07-09
EP0378254B1 (en) 1994-06-22
DE69010015T2 (de) 1994-11-24
AU4778090A (en) 1990-07-12
HUT53364A (en) 1990-10-28
PH26908A (en) 1992-12-03
EP0378254A2 (en) 1990-07-18
JPH02233678A (ja) 1990-09-17
RU1825364C (ru) 1993-06-30
GB8900380D0 (en) 1989-03-08
CA2007198A1 (en) 1990-07-09
US5008268A (en) 1991-04-16
IE63153B1 (en) 1995-03-22
FI900084A (fi) 1990-07-10
FI900084A0 (fi) 1990-01-08
FI94526B (fi) 1995-06-15
CN1030452C (zh) 1995-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172645B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater
EP0378255B1 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
EP0588858B1 (en) IMIDAZO 2,1-b] 3]BENZAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
DK168537B1 (da) 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
CA1257258A (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0282133B1 (en) 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
NO167979B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridiner
JP3070951B2 (ja) 新規なオキサゾリル誘導体
CS223991A3 (en) Novel substituted thiazolyl derivatives and substituted pyridinyl derivatives, process for their preparation and anti-allergic preparations based thereon
EP0393738B1 (en) Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5151424A (en) Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US5284854A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives