JPH02233678A - ２―アミノピリミジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

米国特許第４．２１９．５９９号において、ある数の１
−置換一Ｎ−ヘテロサイクリル−４−ビベリジンアミン
類が記載されている。米国特許第’　４，５５６．６６
０号、米国特許第４．６３４，７０４号および米国特許
第４．５８８．７２２号において、他の系列のＮ−ヘテ
ロサイクリル−４−ピペリジンアミン類が抗ヒスタミン
剤およびセロトニン拮抗剤として記載されている。欧州
特許出願（ＥＰ−Ａ）０，１５１，８２６号、欧州特許
出願（ＥＰ−Ａ）０．２０６．４　１　５号、欧州特許
出１１（ＥＰ−Ａ）０，２８２．１３３号、欧州特許出
願一（ＥＰ−Ａ）０．２９５．７４２号および欧州特許
出願（ＥＰ−Ａ）０．２９７．６６ｌ号において、ある
数の構造的に関係する化合物がが抗ヒスタミン剤および
セロトニン拮抗剤として記載されている。 本発明の化合物は、一定不変に２−アミノピリミジノン
含有部分で置換されているという事実により、それらと
異なる。 本発明は、式 式中、 −ＡＩ　＝　Ａ　！　　Ａ　３　．　Ａ　４−は、式−
ＣＨ７ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ７　　（ａ−１）、−Ｎ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ　−　　　　（ａ−２）、−ＣＨ−Ｎ−Ｃ
Ｉ−ＣＨ　−　　　　（ａ−３）、−ＣＨ−ＣＨ−Ｎ−
ＣＨ−　　　　（ａ−４）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−Ｎ．
−　　　　（ａ−５）、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−　　　　
（ａ−６）または −ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−Ｎ　−　　　　　（ａ−７）を有す
る二価の基であり、 前記基（ａ−１）〜（ａ　−　７）の１つまたは２つの
水素原子の各々は、互いに独立に、ハロ、Ｃ　ｉ　　Ｃ
　ｓアルキル、Ｃ．−ｃ，アルキルオキシ、ヒドロキシ
またはトリフルオロメチルであＲ’は水素、Ｃ　ｒ　　
Ｃ　Ｉ１１７　ルキＪｌ／、Ｃ．−Ｃ，シクロアルキル
、Ａｒ’、モノ（ＡｒつーＣ，−Ｃ，アルキル、または
式−Ａ　ｌ　ｋ−Ｇ−Ｒ’の基であり、ここで Ｇは０またはＳであり、そして Ｒ７は水素；Ｃ．−Ｃ，アルケニル（Ａｒ”で置換され
ていてもよい）；　Ｃｓ　　Ｃｍアルキニル；Ｃ　ｔ　
−　Ｃ　ａアルキル（Ａｒ’で置換されていてもよい）
、ヒドロキシ、Ｃ　ｔ　−　Ｃ　ａアルキルオキシ、カ
ルボキシルまたはＣ　ｓ　　Ｃ　ｓアルキルオキシ力ノ
レボニノレであり、 ＢはＮＲ’、ＣＨ，、０、Ｓ，ＳＯまたはＳＯ，であり
：前記Ｈａは水素、Ｃ．−Ｃ，アルキル、Ｃ　．−　Ｃ
　．シクロ・アルキル、ＣＩ−Ｃ＠アルキルカルボニル
、Ｃ，−Ｃ，アルキルオキシヵルポニルまたはＡｒ’−
Ｃ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒｔｌよ水素またはＣ　ｔ
　　Ｃ　６アルキルであり、π一は０、ｌまたは２であ
り、 各アルキルは独立にＣ．−Ｃ，アルカンジイルであり、 Ｒ３は水素またはＣ．−Ｃ，アルキルであり、Ｒ４は水
素、Ｃ＋　　Ｃａアルキル（Ａｒ”で置換されていても
よい）、ピリジニル、７ラニル、５−メチル−２−フラ
ニルまたはＣ，−Ｃ，アルキルオキシであり、 Ｒ’は水素、Ｃ　ｒ　−　Ｃ　ａ　７　Ｊｌ／　キル、
Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ力ルボニルまたはＡｒ”−ア
ミノカルポニルであり、 Ｒ６は水素またはＣ．−Ｃ，アルキルであるか、あるい
は ＲＳおよびＲ１は、一緒になって、式 −ＣＨ！　　ＧＨｚ　　　　　　　　（ｂ　　ｌ）、Ｃ
Ｈｘ　　ＣＨ＊　　ＣＨ！　　　　　（ｂ　　２）、−
ＣＨ−ＣＨ−　　　　　　　　　（ｂ−３）、一ＣＨ−
Ｎ−　　　　　　　　　　（ｂ−４）、−Ｎ−ＣＨ−　
　　　　　　　　　（ｂ−５）または Ｎ　＝　Ｃ　Ｈ　−　Ｃ　Ｈ　！　　　　　　　　　（
　ｂ　−　６　）の二価の基を形成することができ、 前記基（ｂ−１）〜（ｂ　−　６）の１つまたは可能な
らば２つの水素原子の各々は、互いに独立に、Ｃｔ　　
Ｃｍアルキルで置換されることができ、 ＡｒＩはフエニ”／Ｌ−　（ハロ、ヒドロキシ、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチル，Ｃ．−Ｃ．アルキル、
Ｃ，−Ｃ．アルキルオキシ％ＣＩＣ．アノレキノレチオ
、メノレカプト、アミノ、モノ（　Ｃ　＋　−　Ｃ　＊
アルキル）アミノ、ジ（Ｃ＋　　Ｃｍアルキル）アミノ
、カルポキシル、Ｃ，−Ｃ，アルキノレオキシカノレボ
ニノレおよびＣ．−Ｃ．アルキル力ルボニルから独立に
選択される１、２または３個の置換基で置換されていて
もよい）；チェニル；ハロチェニル；フラニル（ＣｔＣ
ｓアルキルおよび／またはヒドロキシＣ．−Ｃ．アルキ
ルで置換されていてもよい）；ピリジニル；ビリミジニ
ル；ビペラジニル；チアゾリル；またはイミダゾリル（
Ｃｌ　　ｃｓアルキルで置換されていてもよい）であり
、そして Ａｒ！はフエニル（ハロ、ヒドロキシ、ニト口、シアノ
、トリ７ルオロメチル、ＣＩ　　Ｃｍアルキル、Ｃｉ−
Ｃ，アルキルオキシ、ＣＩＣ．アノレキルチオ、メルカ
プト、アミノ、モノ（Ｃｔ　　Ｃｓアルキル）アミノ、
ジ（Ｃ＋　　Ｃ＊アルキル）アミノ、カルポキシル、Ｃ
．−Ｃ．アルキルオキシ力ルボニルおよびＣ．−Ｃ，ア
ルキルカルボニルから独立に選択されるｌ，　２または
３個の置換基で置換されていてもよ゛い）である、 を有する新規な２−アミノピリミジノン誘導体、それら
の製剤学的に許容されうる酸付加塩、および立体化学的
異性体の形態に関する。 本発明は、要約すれば、次の通りである：抗ヒスタミン
およびセロトニン拮抗のプロパンを有する、２−アミノ
ーピリミジノン誘導体。これらの化合物を活性成分とし
てを含有する組成物およびアレルギーの病気に悩む被検
体を処置する方法。 Ｒ’，Ｒ’、Ｒ″、Ｒ６および／またはＲ●が水素であ
る式（１）の化合物は、それらの互変異性体の形態で存
在する。このような形態は、上の式中に明瞭に示されて
いないが、本発明の範囲内に包含されることを意図する
。 上の定義において使用するとき、「ハロ」はフルオロ、
クロロ、ブロ七およびヨウドを意味する。 ｒｃ．−ｃ．アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチ
ル、エチル、ｌ−メチルエチル、１，ｌ−ジメチルエチ
ル、プロビル、３−メチルグロビル、プチル、ペンチル
、ヘキシルなどを意味する。’ＣＩ　Ｃ＋ｏアルキル」
は、上に定義したｃｌ一Ｃ．アルキル、および７〜ｌＯ
個の炭素原子を有する高級類似体を意味する。ｒｃ　３
−　ｃ　，シクロアルキル」は、シクロブ口ピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを意
味する。ｒｃ　，−　ｃ　，アルヶニル」は、１つの二
重結合および２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および
分枝鎖状の炭化水素基、例えば、エテニル、２ープロペ
ニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３一ペンテニル
、．３−メチル−２−ブテニルなどを意味する。ｒｃ３
−ｃ，アルキニル」は、１つの三重結合および３〜６個
の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基
、例えば、プロパルギル、２−ブチニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニルまたは４−ペンテニルなどを意味す
る。そして、Ｃ，−Ｃ．アルケニルまたはＣ　，−　Ｃ
　．アルキニルが異種原子で置換されているとき、前記
ＣＳ一Ｃ．アルケニルまたはＣ，−Ｃ，アルキニルの炭
素原子は前記異種原子に接続し、好ましくは飽和されて
いる。ｃ，−Ｃ，アルカンジイノレは、１〜６個の炭素
原子を有する二価の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素
基、例えば、１．２−エタンジイル、ｌ．３−プロパン
ジイル、１．４−ブタンジイノレ．１．５−ぺ冫タンジ
イノレ、１．６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝鎖
状異性体を意味する。 前述の酸付加塩は、式（１）の化合物が形成することが
できる、治療学的に活性な無毒の付加塩の形態を包含す
ることを意味する。後者は塩基の形態を適当な酸類、例
えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩
酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸など；または
有機酸、例えば、酢酸、プロ゛パン酸、ヒドロキシ酢酸
、２−ヒトロキシプロパン酸、２−オキップ口バン酸、
エタンシオン酸、プロパンシオン酸、ブタンシオン酸、
（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオ
ン酸、２−ヒドロキシブタンシオン酸、２．３−ジヒド
ロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１．２．３−
プロパントリカルポン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルスルホン酸
、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスル
７アミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノー２
−ヒドロキシ安息香酸などの酸で処理することによって
便利に得ることができる。逆に、塩の形態をアルカリの
処理により遊離塩基に転化することができる。 用語酸付加塩は、また、式（１）の化合物が形成するこ
とができる、水和物および溶媒付加の形態を包含する。 このような形態の例は、例えば、水和物、アルコレート
などである。 式（１）から明らかなように、本発明の化合物は、それ
らの構造中にいくつかの非対称の炭素原子を有すること
がある。これらのキラル中心の各々は、立体化学の記号
ＲおよびＳにより示すことができ、このＲおよびＳの表
記法はビュアー・アンドφアプライド・ケミストリー（
Ｐｕｒｅ　　Ａｐｐｌ．ｃｈｅｍ．）一先ｊ一、ｉｔ−
３０　（１９７６）に記載されるルールにに相当する。 ジアステレオマーは物理学的分離法、例えば、選択的結
晶化およびクロマトグラ７イーの技術、例えば、向流分
配、液体クロマトグラ７イーなどにより分割することが
でき、モして対掌体はこの分野において知られている分
割法、例えば、それらのジアステレオマー塩を光学的に
活性な酸との選択的結晶化により互いに分割することが
できる。 純粋な立体化学的異性体の形態は、また、適当な出発物
質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導すること
ができ、ただし反応は立体特異的に起こることを条件と
する。好ましくは、特定の立体゜異性体を望む場合、前
記化合物は分離の立体選択的方法により合成されるであ
ろう。これらの方法は、対字体的に純粋な出発物質を有
利に使用するであろう。 式（１）の化合物の立体化学的異性体の形態は、本発明
の範囲内に包含される。 式（！）の化合物の特定の群は、各記号が次の意味を有
するものを包含する： ｐ，　ｌ　，，　Ａ　１　　，ａ，　３　，，，　Ａ４
−は二価の基（ａ−１）または（ａ−２）であり、 Ｒ凰はＡｒ’　　Ｃｒ　　Ｃｍアノレキノレまｔこは式
一Ａ　ｌ　ｋ−Ｇ−Ｒ’の基であり、ここでＧはＯであ
り、そして Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキルであり、 ＢはＮＨまたはＣＨ！であり、 Ｒ２は水素であり、 ｎはｌまたは２であり、そして Ｒ３はＣ，−Ｃ，アルキルである。 化合物の他の群は、各記号が次の意味を有するものを包
含する： Ｒｌは水素、（Ａｒ’）Ｃ．−Ｃ．アル。キルまたはＣ
．　一Ｃ，アルキルオキシＣ　ｒ　　Ｃ　＊アルキルで
あるか、あるいは ＢはＮＨ％ＣＨ，、０またはＳであるか、あるいは Ｒ３は水素であるか、あるいは Ｒ３はＣ，−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ６は水
素、Ｃ．−Ｃ．アルキルアミノ力ルポニルまたはフェニ
ルアミノカルポニルであるか、あるいは Ｒ＠はＣ．−Ｃ．アルキルであるか、あるいはＲ６およ
びＲ６は一緒になって式（ｂ−１）〜（ｂ−６）の二価
の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−１）〜
（ｂ−６）の１つの水素原子はＣ．−Ｃ．アルキルによ
り置換されることができるか、あるいは Ａｒ’はフェニル（ハロで置換されていてもよい）；フ
ラニル（Ｃ＋　　Ｃｍアルキルおよび／またはヒドロキ
シＣ，−Ｃ．アルキルで置換されていてもよい）；ピリ
ジニル；またはチアゾリルである。 式（１）の化合物および／または上に定義した下位群の
うちで興味ある化合物は、各記号が次の意味を有するも
のを包含する： で１つまたは２つの水素原子の各々は互いに独立にハロ
、Ｃ，−Ｃ４アルキルまたはＣ　ｔ　−　Ｃ　ａアルキ
ルオキシで置換されていてもよい）；　（ａ−２）；（
ａ−６）（ここで１つの水素原子はＣ，一０４アルキル
で置換されていてもよい）；または（ａ−７）（ここで
１つの水素原子はヒドロキシで置換されていてもよい）
を有する二価の基であるか、あるいは Ｒ１は水素、（Ａｒ’）Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ．
−Ｃ，アルキルオキシＣ．−Ｃ，アルキルである；およ
び／まｊ；は Ａｌｋは１．２−エタンジイルであるか、あるいは Ｒ３はＣ．−Ｃ．アルキルであるか、あるいはＲ４は水
素、Ｃ．−Ｃ，アルキル、フェニルＣ，一０４アルキル
、ピリジニルＣ，−Ｃ４アルキル、５−メチル−２−７
ラニルＣ．−Ｃ，アルキルまたはＣ．−Ｃ．アルキルオ
キシＣ　＊−　Ｃ　．アルキルであるか、あるいは Ｒ６は水素、Ｃ，−Ｃ４アルキルアミノ力ルボニルまた
はフェニルアミノカルボニルであるか、あるいは Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ５およ
びＲ１は一緒になって式（ｂ−１）；　　（ｂ−３）；
　（ｂ−５）または（ｂ−６）（ここで前（ｂ　−　３
）、（ｂ−５）および（ｂ　−　６）の１つの水素原子
はＣ，−Ｃ，アルキルで置換されていてもよい）の二価
の基を形成することができるか、あるいは Ａｒ’は７エニル（ハロで置換されていてもよい）；フ
ラニルＣＣ＋　　Ｃｍアルキルおよび／またはヒドロキ
シＣｒ　　Ｃ＠アルキルで置換されていてもよい）：ピ
リジニル：またはチアゾリルである。 とくに興味ある化合物は、各記号が次の意味を有するも
のを包含する： −　Ａ　Ｉ，，，　Ａ１　　Ａ　３　ｓｓ　Ａ　４−は
式（ａ−１）または（ａ　−　２）を有する二価の基で
あるか、あるいはＲ１は４−フルオロフェニルメチル；
５−メチル−２−７ラニルメチルまたは２−エトキシエ
チルであるか、あるいは ＢはＮＨまたはＣＨ．であるか、あるいはｎはｌである
か、あるいは Ｒ３はメチルであるか、あるいは Ｒ４は水素、ＣＩ−Ｃ，アルキル；フェニルメチル；ビ
リジニルメチル；５−メチル−２−フラニルメチルまた
は２−エトキシエチルであるか、あるいは Ｒｓは水素、メチルアミノカルポニルまたはフエニルア
ミノカルボニルであるか、あるいはＲ１はＣ．−Ｃ．ア
ルキルであるか、あるいはＲＳおよびＲ６は一緒になっ
て式（ｂ　−　３）または（ｂ〜６）の二価の基を形成
することができ、ここで前記二価の基の１つの水素原子
はメチルで置換されていてもよい。 より特に興味ある化合物は、各記号が次の意味を有する
ものを包含する； Ｒ４は水素、Ｃ，一〇．アルキル、フエニルメチル、２
−ピリジニルメチルまたは２−エトキシエチルか、ある
いは ＲＳは水素であるか、あるいは Ｒ●はメチルであるか、あるいは Ｒ％およびＲ＠は一緒になって式（ｂ−３）の二価の基
を形成することができ、ここで前記二価の基の１つの水
素原子はメチルで置換されていてもよい。 最も興味ある式（１）の化合物は、２−アミノ−５−　
［２−　［４−　［　［１−　　［　［５−　（ヒドロ
キシメチル）−２−フラニル１メチル］−１８−ペンズ
イミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］
エチル］−３．６−ジメチル−４（３Ｈ）一ピリミジノ
ン、５−　　［２−　　［４−　　［　［１−［［５−
（ヒドロキシメチル）−２−フラニル１メチルＪ〜ＩＨ
−ペンズイミダゾル−２−イル１アミノ１〜ｌ−ビペリ
ジニル］エチル］　−３．　６〜ジメチル−２−（メチ
ルアミノ）−４　（３Ｈ）一ピリミジノン、５−　［２
−　　［４−　　［　［１−　　［　［５−（ヒドロキ
シメチル）−２−フラニル１メチル］−ＩＨ−べ冫ズイ
ミダゾノレ−２−イノレ］アミノ］−１−ピペリジニル
］エチル］−３．６−ジメチル−２−［（２−ピリジニ
ルメチル）アミノ１４（３Ｈ）一ピリミジノン、５−　
　［２−　　［４−　　［［１−　［　［５−　（ヒド
ロキシメチル）−２−フラニル］メチル］−１Ｈ−ペン
ズイミダゾル−２ーイルＪアミノ］一１−ピペリジニル
］エチル］３．６−ジメチル−２−（プロピルアミノ）
−４（３Ｈ）一ビリミジノン、それらの製剤学的に許容
されうる酸付加塩および可能な立体化学的異性体の形態
である。 次の調製において化合物および中間体のあるものの構造
的表示を簡素化するために、Ｒ３，Ｒ４Ｒ１およびＡｌ
ｋが式（１）について上に定義した通りである、２−ア
ミノピリミジノン部分を以後記号しで表し、そして同様
な方法で、イミダゾール基がベンゼン、ピリジンまたは
ピリミジン環に融合し、モしてＲ１が上に定義した通り
である部分を記号Ｑで表す。 式（１）の化合物は、一般に、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアル
キル化剤（式中、Ｗ１は反応性脱離基、例えば、ハロ、
例えば、クロロ、ブロモまたはヨウド、またはスルホニ
ルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ、４−メ
チルベンゼンスルホニルオキシなどの脱離基である）で
式（ＩＩ）の中間体をＮ−アルキル化することによって
調製することができる。 前記Ｎ−アルキル化反応は、便利には、反応成分を、必
要に応じて反応に不活性の溶媒中で混合することによっ
て実施することができる。このような反応に不活性の溶
媒の例は、次のとおりである：水、芳香族炭化水素、例
えば、べ冫ゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンな
ど；Ｃ＋Ｃａアルカノール、例えば、メタノール、エタ
ノール、ｌ−ブタノールなど一ケトン、例えば、２−プ
ロパノン、４−メチル−２−プロパンなど：エーテル、
例えば、１．４−ジオキサン、！，１″一才キシビスエ
タン、テトラヒド口フランなど：二極性非プロトン性溶
媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、１．３−ジメチル−３．４．５．６−テトラヒド口
−２（Ｈ）ーピリミジノン、ｌ，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリドン、１．１，３．３−テトラメチル尿素、二
トロベンゼン、ｔ−メチル−２−ピロリジノン、アセト
ニトリルなど；またはこのような溶媒の混合物。適当な
塩基を添加して、反応の過程の間に遊離する酸を吸収す
る。このような塩基の例は、次のとおりである：アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭酸塩、
水酸化物、酸化物、カルボキシレート、アルコキシド、
水素化物またはアミド、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、酸
化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド
、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなど二または有
機塩基、例えば、第三アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジェチ
ルエタンアミン、Ｎ−　（１一メチルエチル）−２−プ
ロパンアミン、４−エチルモルホリン、１．４−ジアザ
ビシク口［２．２．２１オクタン、ピリジンなど。さら
に、式（Ｉ　Ｉ）の中間体をまず上に定義した適当な塩
基と反応させて、適当な塩の形態、例えば、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の塩にし、引き続いて前記塩
を使用して式（Ｉ　Ｉ　［）のアルキル化剤と反応させ
ることは有利であることがある。ある場合において、ヨ
ウ化物の塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物、または
クラウンエーテル、例えｌｆ、ｌ，４．１０，１３．１
６−ヘキサシクロオクタデヵンなどの添加は適当である
。撹拌および多少の高温は反応速度を増大し、よりとく
に反応は反応混合物の還流温度において実施することが
できる。 さらに、前記Ｎ−アルキル化は不活性雰囲気、例えば、
酸素不合アルゴンまたは窒素ガス下に実施することは有
利であることがある。あるいは、前記Ｎ−アルキル化は
転相触媒反応の既知の条件下に実施することができる。 このような条件は、反応成分を適当な塩基とともに、必
要に応じて上に定義した不活性雰囲気下に、適当な転相
触媒、例えば、トリアルキルフェニルメチルアンモニウ
ム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアルキルホス
ホニウムハライド、水酸化物、硫化水素などの触媒の存
在下に撹拌することからなる。多少の高温は反応速度を
増加するであろう。 Ｒ１が水素以外である、式（１）の化合物、前記Ｒ１は
Ｒｌ−“により表され、そして前記化合物は式（１−ａ
）により表される、は、まｔ；、Ｒｌが水素である、式
（１）の化合物、前記化合物は式（１−ｂ）により表さ
れる、を式 Ｒｌ一龜一Ｗ１ 式中、Ｗｌは上に定義した反応性脱離基である、 の適当な試薬でＮ−アルキル化することによって調製す
ることができる。 （　Ｉ　−ｂ） （　１　−ａ） 前記Ｎ−アルキル化反応は、便利には、反応成分を、必
要に応じて反応に不活性の溶媒中で混合することによっ
て実施することができる。このような反応に不活性の溶
媒の例は、次のとおりである二万香族炭化水素、例えば
、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；
アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、１−
ブタノールなど：ケトン、例えば、２〜プロパノン、４
一メチル−２−プロバンなど；エーテル、例えば、テト
ラヒドロ７ラン、１．４〜ジオキサン、ｌＩＩ′一才キ
シビスエタンなど；二極性非プロトン性溶媒、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、二トロベンゼン、ｌ
−メチル−２−ピロリジノンなど。適当な塩基を添加し
て、反応の過程の間に遊離する酸を吸収する。このよう
な塩基の例は、次のとおりである：アルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物また
は酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム
、酸化カルシウムなど；または有機塩基、例えば、第三
アミン、例えば、Ｎ，　Ｎ一ジエチルエタンアミン、Ｎ
−　（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−
エチルモルホリンなど。ある場合において、ヨウ化物の
塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物などの添加は適当
である。撹拌および多少の高温は反応速度を増大するこ
とができる。 Ｒ１がヒドロキシメチルフラニルアルキルである、式（
１）の化合物、前記化合物は（１−ａ−■）により表さ
．れる、は、また、式（ＩＶ）のアルキルオキシカルポ
ニルフラニルアルキル誘導体を還元することによって調
製することができる。 （ｍＶ） （　Ｉ　−ａ−１） 式（ＩＶ）および（１−ａ−１）において、Ｒ９は水素
またはＣ．−Ｃ，アルキルを表す。前記還元は、便利に
は、式（Ｉｖ）の化合物を還元剤、例えば、水素化リチ
ウムアルミニウム、ホウ水素化リチウム、水素化ジ（ｌ
−メチルプロビル）リチウム、水素化アルミニウム、水
素化ナトリウムビス（１−メトキシエトキシ）アルミニ
ウム、リチウムトリアルコキシアランなど還元剤と、反
応に不活性の溶媒、例えば、エーテル、例えば、１．１
′−オキシビスエタン、テトラヒド口フラン、１．４−
ジオキサン、２．２″　−オキシビスプロパン、１．２
−ジメトキシエタン、ｌ．ｌ’　　一才キシビス（２−
メトキシエタン）エタンなど中で、反応さることによっ
て実施することができる。前記還元速度を増大するため
に、反応混合物を有利には、とくに還流温度に、加熱す
ることができる。 式（！）の化合物は、また、式（Ｖ）の中間体を適当に
置換した式（Ｖｌ）のジアミンと、反応に不活性の溶媒
中で反応させることによって調製することができる。 （Ｖ）　　　　　　　　　（Ｖｌ） この反応および次の反応の概要において、Ｗは適当な反
応性脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモま
たはヨウド；Ｃ．−Ｃ，アルキルオキシ；Ｃ．−Ｃ，ア
ルキルチオ、Ａｒ”−０−またはＡｒ”−Ｓ−であり；
そしてＸはＯ％ＳまたはＮＨである。 ＢがＣＨ，であり、Ｗがハロであり、そしてＸがＯであ
る、式（Ｖ）の誘導体は、その場で、例えば、対応する
カルボン酸を塩化チオニル、三塩化リン、塩化ホスホリ
ル、リン酸などの試薬でハロゲン化することによって発
生させることができる。（Ｖ）と（ｖＩ）との反応は、
適当な反応に不活性の溶媒、例えば、炭化水素、例えば
、べ冫ゼン、ヘキサンなど；エーテル、例えば、１．１
’一才キシビスエタン、テトラヒド口フランなど：ケト
ン、例えば、２−プロバノン、２−ブタノンなど；アル
コール、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパ
ノール、２−プタノールなト；ハロゲン化炭化水素、例
えば、トリクロロメタン、ジクロロメタンなど：有機酸
、例えば、酢酸、プロパン酸など；二極性溶媒、例えば
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミドなど；またはそれらの混合物中で実施するこ
とができる。溶媒およびＷの性質に依存して、反応混合
物に塩基、例えば、Ｎ−アルキル化反応において通常使
用されるものおよび／またはヨウ化物塩、例えば、゜ヨ
ウ化アルカリ金属を添加することは適当なであることが
ある。高温および撹拌は反応速度を増大する。ある場合
において、（Ｖ）および（Ｖｉ）との反応は、まず弐式
（Ｖ−ａ）の中間体を生成し、これを引き続いて、その
場で、あるいは必要に応じて単離および精製後、環化し
て式（１）の所望の化合物にすることができる。 式（１）の化合物は、また、この分舒において知られて
いる置換反応の手順に従い、式（Ｖｌｌ）の中間体を式
（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させことによって調製する
ことができる。式（Ｖｌｌ）および以後において、Ｍは
、Ｂの性質に依存して、水素まず適当なアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属であり；例えば、基−Ｍ−Ｍは−
ＯＨ．−ＯＮａ，−ｓｔ−ｔ，−ＳＮａｓ　−ＮＨＲ”
　　−ＣＨ２ＬＬ−ＣＨＩ−Ｍｇ−ハライドなどの基で
あることができる。 （■） さらに、式（！）の化合物は、また、式（ＩＸ）の中間
体を式（Ｘ）の中間体（式中Ｍは前述の意味を有する）
と反応させることによって調製することができる。式（
１ｘ）および以後において、Ｗ１は上に定義した適当な
脱離基である。 （ＩＩ） Ｂが一ＣＨ２−である、式（１）の化合物、前記化合物
は（１−ｃ）により表される、は、また、式（ＸＩ）の
中間体を式（Ｘｌｌ）の中間体と反応させるか、あるい
は式（Ｘｌｌｌ）の中間体を式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の中間体
と反応させることによって調製することができる。式（
Ｘｌｌ）および（ＸＩＩＩ）において、Ｍ１は適当なア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、リチウム
、マグ不シウムハライドなどであり、モしてｌ／ｌ／ｌ
は上に定義した意味を有する。 （Ｖｌｌ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）と
それぞれ（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（Ｘｌｌ）および（Ｘ
　Ｉ　Ｖ）との反応は、便利には、適当な反応に不活性
の溶媒中で実施することができる。このような溶媒の例
は、次のとおりである：芳香族炭化水素、例えば、ベン
ゼン、メチルベンゼンなど；エーテル、例えば、ｌ，４
−ジオキサン、ｌ．１゛−オキシビスエタン、テトラヒ
ド口フランなど；ハロゲン化炭化水素、例えば、トリク
ロロメタンなど；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ＋
Ｎ−ジメチルアセトアミド；ニトロベンゼン；ジメチル
スルホキシド；ｌ−メチル−２−ピロリジノンなど；そ
してＭが水素であるとき、前記溶媒は、また、Ｃ　１Ｃ
　ａアノレカノーノレ、例えば、メタノール、エタノー
ル、ｌ−ブタノールなど；ケトン、例ｔば、２−：ｌ’
ロバノン、４−メチル−２−ペンタノンなどであること
ができる。ある場合において、とくにｂが異種原子であ
るとき、適当な塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩また
は水素炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウムなど；水素化ナトリウム：または有機塩基、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジエチノレエタンアミンまたはＮ一（１−
メチルエチル）−２−プロパンアミンおよび／またはヨ
ウ化物塩、好ましくはヨウ化アルカリ金属の添加は適当
であることがある。多少の高温および撹拌は反応速度を
増大することがある。 Ｂが一ＮＲ’−である、式（１）の化合物、前記化合物
は式（１−ａ）により表される、は、また、この分野に
おいて知られている還元的Ｎ−アルキル化手順に従い・
、式（ＸＶ）の中間体を式（Ｘ）の中間体く式中Ｂ−Ｍ
は基−ＮＨＲ”である）、前記中間体は式（Ｘ−ａ）に
より表される、との反応により調製することができる。 （Ｘ　Ｖ）と（Ｘ−ａ）との反応は、便利には、反応成
分を適当な反応に不活性の有機溶媒中で還元剤を使用し
て実施することができる。好ましくは、式（Ｘ　Ｖ）の
ケトンを、まず、式（Ｘ−ａ）の中間体と反応させてエ
ナミンを生成し、これは必要に応じて単離し、そしてさ
らに精製することができ、そして引き続いて前記エナミ
ンを還元する。 適当な溶媒は、例えば、水；芳香族炭化水素、例えば、
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；Ｃ
，−Ｃ，アルカノール、例えば、メタノール、エタノー
ル、２−プロパ，ノールナト；工一テル、例えば、１．
４−ジオキサンなど；ハロゲン化炭化水素、例えば、ト
リクロロメタンなど．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド．
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ジメチルスルホキシド
など；またはこのような溶媒の混合物である。前記エナ
ミンの生成は、便利には、酸、例えば、４−メチルベン
ゼンスルホン酸、メタンスルホン酸ナトの存在下に実施
することができる。適当な還元剤は、例えば、金属また
は複合金属水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、
シアノホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニ
ウムなどである。あるいは、水素を適当な触媒，例えば
、炭素担持パラジウム、炭素担持白金などの存在下に還
元剤として使用することができる。反応成分および反応
生成物のある種の官能基の望ましくないそれ以上の水素
化を防止するために、反応混合物に適当な触媒のポイズ
ン（ｐｏｉｓｏｎ）、例えば、チオ７アンなどを添加す
ることは有利であることがある。 Ｂが一ＮＨ一である、式（１）の化合物、前記化合物は
式（１−ｄ−１）により表される、は、また、ＸがＳで
ある、式（Ｖ−ａ）の適当なチオ尿素、前記チオ尿素は
弐式（Ｖ−ｂ）により表される、これはその場で式（Ｘ
ＶＩ）イソチオシアネートと式（Ｖｔ）のジアミンとの
縮合により生成することができる、のシクロ脱硫反応に
より調製することができる。 （　Ｘ　Ｖｌ）　　　　　　　（Ｖｌ）（　Ｖ　−ａ−
１）　　　　　　　（　１　−ｄ−１）前記シクロ脱硫
反応は、式（Ｖ−ａ−１）を適当なアルキルハライド、
好ましくはヨードメタンと、適当な反応に不活性の有機
溶媒、例えば、Ｃ１Ｃ．アルカノール、例えば、メタノ
ール、エタノール、２−プロパノールなど中で反応させ
ることによって実施することができる。あるいは、前記
シクロ脱硫反応は、式（Ｖ−ａ−１）を適当な金属の酸
化物または塩を適当な溶媒中で、この分野において知ら
れている手順により反応させて実施することができる。 例えば、式（１−ｄ−１）の化合物は、式（ｖ−ａ−１
）の化合物をＨｇ　（Ｉ　Ｉ）またはＰｂ　（Ｉ　Ｉ）
の酸化物または塩、例えば、ＨｇＯ，ＨｇＣｌｇ、Ｐｂ
ＯまたはＰｂ（ＯＡｃ）ｚ七反応させることによって容
易に調製することができる。ある場合において、この混
合物に少量のイオウを補充することは適当であることが
ある。 また、メタンジイミド、ことにジシクロへキシルカーボ
ジイミドをシクロ脱硫化剤として使用すること・ができ
る。 式（！）の化合物は、また、官能基の変換（ｔｒａｎｓ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）のこの分野において知られている
方法により互いに転化することができる。このような手
順のいくつかの例は以後記載する。ＢがＳである、式（
１）の化合物は、ｂがＳＯまたはＳＯ，である、式（！
）の対応する化合物に、適当な酸化反応により、例えば
、酸化剤、例えば、過ヨウ素酸、過酸化物、例えば、３
−クロロベンゼンカーポ過酸素酸、過酸化水素などを使
用して、溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒド
口フラン、１．１’　−オキシビスエタン、炭化水素、
例えば、ベンゼン；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジク
ロ口メタンなど中で転化することができる。アミノ基は
、この分野において知られている手順、例えば、Ｎ−ア
ルキル化、Ｎ−アシル化、還元的Ｎ−アルキル化などに
よりアルキル化またはアシル化することができる。例ｔ
ｌｉ’，Ｃ，−Ｃ．アルキル力ノレボニル、（Ｃ，Ｃ２
．アルキノレまたはＡｒ”）アミノカルボニノレなどの
基は、出発アミンを適当なカルポン酸またはその官能性
誘導体、例えば、酸ハライド、混合または対称酸無水物
などと反応させるかか、あるいは適当な（Ｃ＋　　Ｃ＊
アルキルまたはＡｒ）インシアネートと、適当な反応に
不活性の溶媒、例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベン
ゼン、メチルベンゼンなど、ハロゲン化炭化水素、例え
ば、ジクロ口メタン、トリクロロメタンなど；エーテル
、例えば、ｌ，ｌ’一才キシビスエタン、テトラヒド口
７ラン、１．４−ジオキサンなど中で、反応させること
によって導入することができる。基Ａ　ｒ−ＣＨ．で置
換されたアミノ基を含有する式（１）の化合物は、出発
化合物を水素で適当な触媒、例えば、炭素担持パラジウ
ム、炭素担持白金の存在下に、好ましくはアルコール性
媒質中で、剋理することによって水素化することができ
る。 前の調製および後の調製において、反応生成物は反応混
合物から単離することができそして、必要に応じて、こ
の分野において知られている方法によりさらに精製する
ことができる。 前の調製におけるある中間体および出発物質は、前記化
合物または同様な化合物の調製のこの分野において知ら
れている方法に従い調製することができる。ある数のこ
のような調製方法は、下に詳述する。 出発物質、例えば、式（Ｉ■）、（ＩＶ）、（Ｖｌｌｌ
）、（Ｘ）、（Ｘｌｌ）および（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の中間体
は、例えば、次の特許に記載されているものに類似する
方法より調製することができる：米国特許第４，２１９
，５５９号、米国特許第４．３３５，１２７号、米国特
許第４．３４２．１２７号、米国特許第４．３４２，８
７０号、米国特許第４，４４３．４５１号；および米国
特許第４．６３４．７０４号（それらの開示をここに引
用によって加える）。 アミノピリミジノン部分を含有する式（Ｖ）、（Ｖｌｌ
）、（ＩＸ）、（Ｘ！）、（Ｘｌｌｌ）、（ＸＶ）およ
び（ＸＶＩ）の中間体は、新規であり、そして式（ＸＶ
Ｉ１）の適当な中間体を式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の試薬でＮ−
アルキル化ことによって調製することができる。 おいて知られている官能基変換反応、例えば、′脱プロ
トン化、活性化、金属化、際化、還元、加水分解、親核
置換、アンル化など方法により、数字を付した中間体の
所望の官能性に転化することができる、官能基である。 あるいは、前記官能基変換反応は、また、中間体（ＸＶ
Ｉ）または保護されたその誘導体について実施し、そし
て引き続いてこうして得られた中間体を式（ＩＩＩ）の
試薬でアルキル化することができる。 式（１　１　１）の中間体は、一般に、式（Ｘ　Ｖ　Ｉ
ＩＩ）の適当なアルコールから、ハロゲン化試薬、例え
ば、水素化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；塩
化チオニル；三塩化リン；塩化ホスホリル；塩化メタン
スルホニル、トリ７エニルホスフィンテトラハ口メタン
などの試薬で旭理するか、あるいはスルホニルハライド
試薬、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化４−メチル
ベンゼンスルホニルなどで処理すると、調製することが
できる。 上の反応の概要において、Ｚは一般にこの分野に（Ｘ■
） （ｍ） ＲＳおよびＲ６が一緒になって式（ｂ−１）〜（ｂ−３
）の二価の基を形成する、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は
、一般に、Ｒ６およびＲ６が水素である、式（ＸＶＩＩ
Ｉ−ａ）の中間体を適当なアルキル化試薬と縮合するこ
とによって調製することがでキル。例Ｌば、中間体（Ｘ
Ｖ　Ｉ　Ｉ　Ｉ−ａ）と１，２−ジハロエタンまたは１
．３−ジハロプロパンとのＮ−アルキル化反応は、Ｒ６
およびＲ６が一緒になってエタンジイル（ＸＶＩ　［　
Ｉ−ｂ−１）またはプロパンジイル（ＸＶＩ　Ｉ　Ｉ−
ｂ−２）基である、中間体を生成することができる。 （Ｘ■一ａ） （Ｘ■−ｂ−２；ｎ＝３） （ＸＶ夏１　１−ｂ−３）の中間体は、Ｒ’およびＲ１
が水素である（ＸＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ−ａ）を、Ｒｌｌおよ
びＲ目の各々が独立に水素、Ｃ．−Ｃ．アルキルまたは
フエニルである、ａ−ハロケトンまたはａ−ハロアルデ
ヒドと、適当な酸または塩基の存在下に縮合することに
よって得るすることができる。 （Ｖ■−ｂ−３） （ＸＶＩ　Ｉ　Ｉ−ｂ−３）および（ＸＶＩＩＩ−ｂ−
４）の中間体は、また、Ｒｌｌ１およびＲｌｌの各が水
素、Ｃｔ　　Ｃｍアルキルまたはフエニルである、式（
Ｘ　Ｉ　Ｘ）の適当に置換された２−アミノイミダゾー
ル（Ｘ’−ＣＲ’りまたは２−アミノトリアゾール（Ｘ
　’＝　Ｎ）をα−アシルーラクトン（ＸＸ）と活性化
剤、例えば、ノ１ロゲン試薬の存在下に反応に不活性の
溶媒中で縮合することによって調製することができる。 ある場合において、ヒドロキシ基はその場でノ蔦口基に
転化し、こうして式（ＩＩＩ）のアルキル化剤を生成す
ることができる。 （ＸＩＩ）　　　　（ＸＸ）　　　　　（Ｘ■−ｂ−３
；Ｘ’＝ＣＲ’り（Ｘ■−ｂ−４；Ｘ’＝Ｎ） 式（ＸＶＩ　Ｉ　Ｉ−ｂ−５）および（ＸＶＩＩＩ−ｂ
−６）の中間体は、ヒドラジン誘導体（ｘｘ■）を、そ
れぞれ、Ｒｌ＠およびＲｌｌの各が独立に水素またはＣ
ｒ　　Ｃｍアルキルである　６　−　／％ロケトンまた
はａ−ハロアルデヒドと縮合させることによって調製す
ることができる。 （Ｘ■−ｂ−６） 式（ｘｖ　Ｉ＊　Ｉ）＋７）−環状２−アミノビリミジ
ノンおよび式（ＸＸＩ）のヒドラジン誘導体：よ、適当
なメルカプトビリミジノン（ＸＸＩＩ）力１ら、それを
まずアルキルチオ中間体にＳ−アルキノレイヒし、そし
て引き続いてこのアルキノレチオ置換基をそれぞれアミ
ンＲ’Ｒ’ＮＨまたはヒドラジンＲ４Ｎ　Ｈ　Ｍ　Ｈ　
ｚで置換することによって調製することができる。 （ｘ　ｘ　ｎ） （Ｘ■−ｂ−６） 式（１）の化合物、それらの製剤学的に許容されうる酸
付加塩および立体化学的形態は、有用な薬理学的性質を
有する。よりとくに、それらは、例えば、米国特許第４
．５５６．６６０号に記載されている［化合物４　８／
８　０誘導死亡率からラットの保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｏｎ　　ｏｆ　　Ｒａｔｓ　　ｆｒｏｍ　　Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄ　　４８／８０−ｉｎｄｕｃｅｄ　　Ｉｅｔａｌ
ｉｔｙ）」試験、Ａｒｃｈ．Ｉ　ｎ　ｔ．Ｐｈａ　ｒｒ
ｎａｃ−ｏｄｙ．Ｔｈｅｒ．２５１，３９−５１　（１
９８１）に記載されている「モルモットにおいてヒスタ
ミン拮抗作用（Ｈｉｓｔａｍｉｎ　　　ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｍ　　　ｉｎ　Ｇｕｉｎｉａ　　Ｐｉｇ）Ｊ試験お
よび「イヌにおける回虫属のアレルギー試験（Ａｓｃａ
ｒｉｓ　　Ａｌｌｅｒｇｙ　　ｔｅｓｔ　　ｉｎ　　Ｄ
ｏｇｓ）」において得られた結果により実証することが
できる。それらの抗ヒスタミン性質の外に、本発明の化
合物は、また、［ラットにおける化合物４８／８０によ
り誘発される胃の病変（Ｇａｓｔｒｉｃ　　Ｌｅｓｉｏ
ｎｓ　　ｉｎｄｕｃｅｄ　　ｂｙ　　ｃｏｍｐｏｕｎｄ
　　４８／８０　　ｉｎ　　ｒａｔｓ）Ｊ試験および組
み合わせた「ラットにおけるアボモルフィン、トリプタ
ミン、ノルエビネフリン試験（Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ
，ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎ
ｅ　　ｔｅｓｔｉｎ　　ｔｅｓｔ　　ｉｎ　　ｒａｔｓ
）Ｊにおいて実証することができるように、末梢セロト
ニン拮抗作用を示す。 式（！）の化合物、それらの製剤学的に許容されうる酸
付加塩および立体化学的形態は、それらの増大した末梢
セロトニン発生（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ）性質
のために、とくに魅力的である。抗ヒスタミン性質およ
び末梢セロトニン発生性質にかんがみて、式（１）の化
合物およびそれらの酸付加塩は、アレルギー性の病気、
例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性じんま疹およ
びアレルギー性ぜん息などの処置において非常に有用で
ある。 有用な薬理学的性質にかんがみて、本発明の化合物は投
与の目的で種々の製剤学的形態に配合することができる
。本発明の製剤学的組成を調製するｔ；めに、活性成分
として、有効量の塩基または酸付加塩の形態の特定の化
合物は、製剤学的に許容されうる担体との緊密な混合物
で組み合わせ、前記担体は投与に望む調製物の形態に依
存して、広範な種類の形態を取ることができる。これら
の製剤学的組成物は望ましくは、好ましくは経口的、経
直腸的、経皮的投与に、または非経口的注射に、適当な
単一の投与形態である。例えば、経口的投与形態の組成
を調製するために、有用な製剤学的媒質、例えば、経口
的液状調製物、例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシ
ルおよび溶液の場合において、水、グリコール、油、ア
ルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠
剤の場合において、固体の担体、例えば、澱粉、糖、カ
オリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などのいずれをも使用す
ることができる。投与容易のため、錠剤およびカプセル
剤は最も有利な経口的投与形態を表し、この場合におい
て、固体の製剤学的担体を明らかに使用することができ
る。非経口的組成のために、担体は、通常、少なくとも
大部分が、無菌の水からなるが、他の成分、例えば、溶
解を促進する成分を含めることができる。例えば、注射
可能な溶液を調製することができ、ここで担体は生理的
食塩水の溶液、グルコース溶液または生理的食塩水とグ
ルコースの混合物からなる。注射可能な懸濁液を調製す
ることができ、この場合において適当な液状担体、懸濁
剤などを使用することができる。 経皮的投与に適当な組成において、担体は必要に応じて
浸透増強剤および／または適当な湿潤剤を、必要に応じ
て小さい比率の任意の性質の添加剤と組み合わせて、含
み、前記添加剤は皮膚に有意の悪影響を導入しない。前
記添加剤は皮膚への投与を促進することができおよび／
または所望の組成物の調製に有益であることができる。 これらの組成物は種々の方法、例えば、経皮的膏薬とし
て、スポットーオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）としてまたは軟
膏として投与することができる。式（１）の化合物の酸
付加塩は、対応する塩基の形態より水溶性が増加してい
るので、明らかなように水性組成物の調製により適当で
ある。 前述の製剤学的組成物を投与容易および投与の均一性の
ために投与単位形態で配合することは、ことに有利であ
る。この明細書および特許請求の範囲において使用する
投与単位形態は単一の投与量として適当な物理学的に明
確な単位を呼び、単位の各々は要求される製剤学的担体
にに関連する所望の治療学的効果を生成するために計算
した活性成分の前以て決定した量を含有する。このよう
な投与単位形態の例は、錠剤（刻み目を付けたまたは被
覆した錠剤）、カプセル剤、丸剤、散剤のパケット、オ
ブラート、注射可能な溶液または懸濁液、茶さじ、食さ
じなど、およびそれらの分離しｔ；多数のものである。 神経伝達物質の放出に関連する病気の処置における本発
明の化合物の有用性にかんがみて、本発明はこのような
病気、ことに睡眠の疾患または精神病に悩む温血動物を
処置する方法を提供することは明らかであり、前記方法
は製剤学的担体と混合した製剤学的に有効量の式（１）
の化合物またはその製剤学的に許容されうる酸付加塩の
全身的投与からなる。神経伝達物質の放出に関連する病
気の処置における専門家は、ここに表す試験結果から有
効量を容易に決定することができるであろう。一般に、
有効量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１　００ｍｇ／ｋｇ
体重、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ
体重である。 次の実施例によって、本発明をさらに説明する。 これらの実施例は本発明の範囲をすべての面において限
定しない。特記しない限り、すべての部は重量による。 実施例の部 Ａ１中間体の調製 実施例ｌ ａ）３２０部のメタノール中の９０部の５−（２ーヒド
ロキシエチノレ）−２−メノレカプト−６−メチル−４
（３Ｈ）一ピリミジノンの撹拌した懸濁液に、９０部の
ナトリウムメトキシド溶液３０％を添加した。２０分間
撹拌した後、７２部のヨウドメタンを添加し、そして全
体を撹拌し、そして３時間還流した。反応混合物を真空
蒸発し、そして水を残留物に添加した。沈澱した生成物
を濾過し、そしてエタノールから結晶化すると、７８部
（７８％）の５−（２−ヒドロキシエチル）−６メチル
−２−（メチルチオ）−４　（３Ｈ）一ビリミジノン（
中間体ｌ）が得られた。 ｂ）１６０部の中間体ｌおよび±７００部のメタンアミ
ン七ノアセテートの混合物を２時間還流した。５０℃に
冷却した後、窒素を１時間この溶液に泡立てて通人した
。反応混合物を１０℃に冷却し、全体を２０００部の氷
水中に注ぎ、そして１００部の水酸化アンモニウムを添
加した。３０分後、固体の生成物を濾過し、２回２００
部の水でおよび２回８０部のアセトニトリルで洗浄し、
そして乾燥すると、１０８．５部（７４．０％）の５−
（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（メチル
アミノ’）−４　（３Ｈ）一ピリミジノン（中間体２）
が得られた。 ｃ）５０．７部の中間体２、３１．８部の炭酸ナトリウ
ムおよび３７６ＨのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹
拌した混合物に、２７．７５部の１１口ロー２−プロバ
ノンを一度に添加した。 反応混合物を１００℃において２時間撹拌し、次いで室
温において一夜撹拌した。沈澱を濾過し、モして濾液を
蒸発させた。残留物を１６０部のアセトニトリルで旭理
した。Ｏ℃に冷却後、生成物を濾過し、そして乾燥する
と、３２部．（４８．５％）の５−（２−ヒドロキシエ
チル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）−３−　（
２−オキソプ口ピル）−４　（３Ｈ）一ビリミジノン（
中間体３）が得られた。 ｄ）臭化水素で飽和した、３８．３部の中間体３および
２５０部の酢酸の溶液を、還流温度において一夜撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、そして残留物を３７５部の水中の
臭化水素酸溶液４８％と一緒にした。全体を還流温度に
おいて５時間撹拌した。蒸発後、残留物を４００部の水
と一緒にし、そしてｌＯＯ部の水酸化アンモニウム溶液
で処理した。沈澱した生成物を濾過し、４０部の冷却し
たエタノールで洗浄し、そして乾燥すると、３４部（７
４。８％）の６−（２−プロモエチル）−１．２．７−
トリメチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［１．２−ａｌ　ビ
リミジンー５一オン（中間体４）が得られた；融点１２
５℃。 実施例２ ａ）６４部の中間体２、８０．６部の炭酸ナトリウムお
よび３２９部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹拌し
た混合物に、５４．５部の１−ブロモー２−クロロエタ
ンを添加した。冷却後、沈澱を濾過し、モして濾液を蒸
発させた。残留物を４５０部のトリクロロメタンで抽出
した。抽出液を２回５０部の水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させると、１５．２部（２０．８％）の
２．３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１
．７−ジメチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［１．２−ａ］
ビリミジン−５−オン（中間体５）が残留物として得ら
れた。 ｂ）１５．２部の中間体５、３２．４部の塩化チオニル
および３００部のトリクロ口メタンの混合物を、還流温
度において２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そ
して残留物を４０部のアセト二トリルで処理した。生成
物を濾過し、そして乾燥すると、１３．２部（６９．５
５）の６−（２−クロロエチル）−２．３−ジヒド（ｆ
ｆ−１．７−ジメチル−ＩＨ．５Ｈ−イミダゾ［１．　
２−ａｌピリミジン−５−オンー塩酸塩（中間体６）が
得られた；融点２２０℃。 実施例３ ａ）４３．部のべ冫ゼンメタンアミンおよび７７部の中
間体ｌの混合物を、１５０−１６０℃において油浴中で
５時間撹拌した。生成物を濾過し、２回水で洗浄し、そ
してエタノールから結晶化すると、７８部（７９％）の
５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−［（
７エニルメチル）アミノ］　−４　（３Ｈ）一ビリミジ
ノン（中間体７）が得られた；融点１８７．３℃。 ｂ）５６４部のヨウドメタン中の１３７部の中間体７の
撹拌した懸濁液に、９０部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを添加した。この混合物を室温において３０分間撹
拌し、そして７１部のナトリウムメトキシド溶液３０％
を添加した（発熱反応、温度は２２℃から４０℃に上昇
した）。反応混合物を２時間撹拌した。この混合物を減
圧下に蒸発させ、そして残留物を１００部の水処理した
。 固体の生成物を濾過し、そして２回８０！Ｉｓのアセト
ニトリルから、次いで６４０部のアセトニトリルから結
晶化した．θ℃に冷却後、生成物を生成物を濾過し、そ
して乾燥すると、８１．４部（５９．６５）の５−（２
−ヒドロキシエチル）−３．６−ジメチル−２−［（フ
ェニルメチル）アミノ］−’４　（３Ｈ）一ビリミジノ
ン（中間体８）が得られた。 上の実施例２ｂの手順に従い、中間体８を５−（２−ク
ロロキシエチル）−３．６−ジメチル−２−［（７エニ
ルメチル）アミノ］　−４　（３Ｈ）一ビリミジノンー
塩酸塩（中間体９）に転化した。 実施例４ ６７．７部の２−アミノー５−（２−ヒドロキシエチル
）−６−メチル−４（３Ｈ）一ビリミジノンおよび８０
０部のエタノールの撹拌した混合物に、８０部のナトリ
ウムメトキシド溶液３０％を添加した。反応混合物を還
流温度に加熱し、そして６２．５部のヨードメタンを滴
々添加した。 添加が完結したとき、撹拌を還流温度において４時間続
けた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を４００ｓ
の水中に懸濁させた。沈澱した生成物を濾過し、４０部
のエタノールで洗浄し、そして乾燥すると、５８．３部
（７９．６％）の２−アミノー５−（２−ヒドロキシエ
チル）−３．６一ジメチル−４　（３Ｈ）一ビリミジノ
ン（中間体１０）が得られた。 上の実施例２ｂに記載する手順に従い、中間体ｌ２を２
−アミノー５−（２−クロロエチル）３．６−ジメチル
−４　（３Ｈ）一ビリミジノンー塩酸塩（中間体１１）
に転化した。 東鳳璽五 ａ）２００部の２−アミノー５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３．６−ジメチル−４　（３Ｈ）−ピリミジノン
、２１０部の酢酸および１３５０部の酢酸無水物の混合
物を、還流温度において５時間撹拌した。冷却後、反応
混合物を真空蒸発し、そして残留物を撹拌しながら酢酸
エチルおよび２．２゜−オキシビスプロパン（１　：　
１容量）の混合物中で固化させた。固体の生成物を濾過
し（濾液を取っておいた）、２．２”　−オキシビスプ
ロノくンで洗浄し、そして乾燥すると、第ｌ分画の１３
４部（４５．９％）の２−（アセチルアミノ）一１．２
−ジヒドロ−１．４−ジメチル−６−オキソー５−ピリ
ジンエタノールアセテート（エステル）が得られた。取
っておいた濾液を−ｌＯ℃に冷却した。沈澱した生成物
を濾過しそしてそして乾燥すると、第２分画の１５６部
（５３．４％）の２−（アセチルアミノ）−１．２−ジ
ヒドロ１．４−ジメチル−６−オキソー５−ピリジンエ
タノールアセテート（エステル）が得られた。合計の収
量＝１９０部（９９．３％）の２−（アセチルアミノ）
−１．２−ジヒドロ−１．４−ジメチル−６−オキソー
．５−ビリジンエタノールアセテート（エステル）（中
間体１２）。 ｂ）１９．８部の水素化ナトリウム分散液５０％を６４
部の石油エーテル中に２回懸濁させ、そして溶媒を各回
デカンテーシヨンした。水素化ナトリウム分散液５０％
を９４部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で窒素下に
撹拌した。８８．２部の中間体ｌ６および２８２部のＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を、く１５℃にお
いて前の混合物に滴々添加した。添加が完結したとき、
撹拌を３０分間続けた。５７部のヨードメタンを室温に
おいて滴々添加した。反応混合物を５０°Ｃにおいてｌ
Ｏ分間撹拌した。１０℃に冷却後、沈澱を濾過し、そし
て濾液を蒸発させた。残留物を３０部の水および６３．
５部の塩酸中に取り、そして全体を還流温度において３
時間撹拌した。全体を蒸発させ、残留物を３００部の水
中に取り、そして水酸化アンモニウムで処理した。沈澱
した生成物を濾過し、４０部のアセトニトリルで洗浄し
、そして乾燥すると、３５．７部（５４．８５）の５−
（２−ヒドロキシエチル）−３．６−ジメチル−２−（
メチルアミノ）−４　（３Ｈ）一ピリミジノン（中間体
１３）が得られた。 上の実施例２ｂの手順に従い、中間体ｌ７を５一（２−
クロロエチル）−３．６−ジメチル−２一（メチルアミ
ノ”）−４　（３８）一ビリミジノンー塩酸塩（中間体
１４）に転化した。 実施例６ ８０．０部の１−メチル−ＩＨ−イミダゾル−２−アミ
ンー塩酸塩、一水和物を６００部の塩化ホスホリル中で
沸騰させた。全体を冷却し、そして塩化ホスホリルをデ
カンテーシツンした。固体の残留物を水・蒸気浴上で加
熱し、そして４９部のメチルベンゼンを添加した。３０
分間撹拌した後、７８部の３−アセチルー４．５−ジヒ
ドロ−２（３Ｈ）−フラノンを２０分で添加した。完結
したとき、撹拌を１８時間続けた。この混合物を２００
部の水を注意して添加して急冷した。この混合物ヲ水酸
化アンモニウムでｐＨ８に調節した。沈澱した生成物を
濾過し、水で洗浄し、そしてジクロ口メタン、メタノー
ルおよびｌ．ビーオキシビスエタンの混合物から結晶化
した。生成物を濾過し、ｌｌ　　Ｆ一才キシビスエタン
で洗浄し、そして乾燥すると、９０．２部（７６．２％
）の６（２−クロロキシエチル）−１．７−ジメチル＝
ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［１．２−ａｌ　ピリミジン−５
−オン（中間体１５）が得られた；融点１９８．２℃。 実施例７ ａ）撹拌しかつ冷却した（２−プロバノンーＣ０８浴”
）３５．５部の１−プロパンアミンに、温度を−５℃〜
θ℃に保持しながら、３６部の酢酸をゆっくり添加した
。次に、８０．２部の中間体ｌを添加し、そしてこの混
合物を２時間還流させた。冷却後、反応混合物を３００
部の水で希釈し、そして水酸化ナトリウムで塩基性とし
た。全体を室温において一夜撹拌した。生成物を濾過し
、アセトニトリルで洗浄し、そして乾燥すると、６３．
４部（７５．０％）の５−（２−ヒドロキシエチル）−
６−メチル−２−（プロピルアミノ）−４（３Ｈ）一ピ
リミジノン（中間体１６）が得られＩこ　。 ｂ）６３．４部の中間体１６および３７６部のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドの撹拌した混合物に、５１．０部
のメタノール中のナトリウムメトキシド溶液３０％を添
加し、そして、室温においてｌ／２時間撹拌した後、４
２．６部のヨードメタンを添加した。撹拌を２時間続け
た。生成物を濾過し、水（２ｘ）およびアセトニトリル
で洗浄し、そして乾燥すると、３７．６部（５５．６％
）の５−（２−ヒドロキシエチル）−３．６−ジメチル
−２−（プロピルアミノ）−４　（３Ｈ）一ピリミジノ
ン（中間体１７）が得られた；融点２４０℃。 ｃ）３６部の中間体１７および３７３部のトリクロ口メ
タンの撹拌した混合物に，４８．６部の塩化チオニルを
ゆっくり添加した。２時間還流した後、反応混合物を蒸
発させた。残留物を３００部の水で希釈し、そして残留
物を水酸化ナトリウムで塩基性とした。固体を濾過し、
そしてトリクロロメタン中に溶解した。この溶液を乾燥
し、濾過し、蒸発させ、そして残留物をアセトニトリル
で粉砕した。生成物をＯ℃において濾過し、そして乾燥
すると、３４．８部（８９．２％）の５−（２−クロロ
キシエチル）−３．６−ジメチル２−（プロピルアミノ
）−４　（３Ｈ）一ピリミジノン（中間体１ｇ）が得ら
れた；融点１５０℃。 同様な方法において、中間体ｌを、また、次の化合物に
転化した： ５−（２−クロロキシエチル）−２−　［［（４−フル
オロフェニル）メチル］アミノ］−３．６−ジメチル−
４（３Ｈ）一ピリミジノンー塩酸塩（中間体ｌ９）：お
よび ５−（２−クロロキシエチル）−２−　（エチルアミノ
）−３．６−ジメチル−４（３Ｈ）一ピリミジノン（中
間体２０）、融点１６０℃。 実施例８ ａ）２０部の２−ピリミジンメタンアミン、３７部の中
間体１，２００部の１．２−エタンジオールおよび１．
０５部の酢酸の混合物を１６０℃において４時間撹拌し
た。冷却後、この混合物を水中で撹拌し、これをわずか
に水酸化アンモニウムで塩基性とした。全体をトリクロ
口メタンで抽出した。水性層を蒸発させ、そして多少の
２−グロパノールとともに１時間撹拌した。生成物を濾
過し、２−プロパノールで洗浄し、そして乾燥すると、
２１部（４４．１％）の５−（２−ヒドロキシエチル）
−６−メチル−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ
］　−４　（３Ｈ）一ピリミジノン（中間体２１）が得
られた；融点１８５℃。 ｂ）２１部の中間体２１、６部の水酸化カリウムおよび
７７．１部のジメチルスルホキシドの混合物を７０℃に
おいて１時間撹拌した。撹拌を一夜続け、次いで反応混
合物を撹拌しながら６００部の水で希釈した。固体を濾
過し、水で洗浄し、そしてトリクロ口メタン中に溶解し
た。この溶液を乾燥し濾過し、蒸発させ、そして残留物
を４ーメチル−２−プロパノンおよ（／２．２’　一才
キシビスプロパンの混合物から結晶化した。生成物を濾
過し、そして乾燥すると、１１．５部（５２．４％）の
５−（２−とドロキシエチル）−３．６−ジメチル−２
−［（２−ビリジニル゜メチル）アミノ］　−４　（３
Ｈ）一ビリミジノン（中間体２２）が得られた：融点２
４５℃。 ｃ）１１部の中間体２２および２９８部のトリクロ口メ
タンの撹拌した混合物に、２０部の塩化チオニルを嫡々
添加した。撹拌を還流温度において１時間続けた。冷却
後、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を３５℃にお
いてアセトニトリル中で撹拌した。生成物を濾過し、そ
して乾燥すると、１１部（７５．２％）の１１．５部（
５２．４％）の５−（２−クロロエチル）−３．６−ジ
メチル−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ１−４
（３Ｈ）一ビリミジノンニ塩酸塩（中間体２３・）が得
られた。 実施例９ ａ）４０部の中間体１，１８．７５部の２−エトキシエ
タンアミンおよび１８６％の２−エトキシエタノールの
混合物を還流温度において窒素下に５時間撹拌した。（
反応の過程で遊離するメタンチオールを水酸化ナトリウ
ム溶液中に吸収した。 ）反応混合物を蒸発させ、そして残留物をアセトニトリ
ルから結晶化した。生成物を濾過し、そして乾燥すると
、３５．２ＷＡＣ７２．９％）の２−［（２−エトキシ
エチル）アミノ１５−（２−ヒドロキシエチル）−６−
メチル−４（３Ｈ）一ピリミジノンが得られた。母液を
蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；　ＣＨｔＣ　ｌ　ｘ／ＣＨ３０Ｈ９０　：
　ｌ　Ｏ）により精製した。所望の分画の溶離液を蒸発
させ、モしてアセトニトリルから結晶化すると、追加の
４．６部（９．５％）の２−　［（２−エトキシエチル
）アミノ］　−５−　（２−ヒドロキシエチル）−６−
メチル−４（３Ｈ）一ピリミジノンが得られた。 合計収量：３９．８部（８２．４％）；融点ｌ７２，４
℃（中間体２４）。 ｂ）３１０部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６５
．６部の中間体２４の懸濁液に、４８．１部のメタノー
ル中のナトリウムメトキシド溶液３０％を添加しそして
１５分間撹拌した後、４０．１部のヨードメタンを添加
した。撹拌を４時間続けた。冷却後、沈澱を濾過し、モ
してアセトニトリルから結晶化した。生成物を濾過し、
そして乾燥すると、５５．５部（７９．９％）の２−［
（２一エトキシエチル）アミノ］　−５−　（２−ヒド
ロキシエチル）−３．６−ジメチル−４　（３Ｈ）−ピ
リミジノン（中間体２５）が得られた：融点１９４．５
°０。 ｃ）１９部の中間体２５、２７．５部の塩化チオニルお
よび２５３部のトリクロ口メタンの混合物を還流温度に
おいて３時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物をメチ
ルベンゼンと同時に蒸発させ、そして引き続いて２−プ
ロバノールから結晶化した。生成物を濾過し、そして乾
燥すると、１６．３６部（７１．３％）の５−（２−ク
ロロキシエチル）−２−　［（２−エトキシエチル）ア
ミノ］−３．６−ジメチル−４（３Ｈ）一ピリミジノン
ー塩酸塩（中間体２６）が得られた。 同様な方法において、また、３．４−ジヒドロ−３．６
−ジメチル−２−［［（５−メチル−２一フラニル）メ
チル］アミノ］−４−オキソー５−ピリミジニノレエタ
冫ールメタンスノレホネート（エステル）（中間体２７
）を調製した。 実施例１０ ａ）８０部の中間体ｌ，２３部のメチルヒドラジンおよ
び３７２部の２−エトキシエタノールの混合物を、還流
温度において７時問および室温において８時間還流させ
た。θ℃に冷却した後、生成物を濾過し、アセトニトリ
ル（２Ｘ）で洗浄し、そして乾燥すると、６５部（８２
．０％）の５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル
−２−（ｌ一メチルヒドラジノ）−４　（３Ｈ）一ピリ
ミジノン（中間体２８）が得られた；融点１８０’ｏ。 ｂ）６１　４部の中間体２８、３８．２部の炭酸ナトリ
ウムおよび４７０部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
の撹拌しかつ加熱した（４０℃）混合物に、３３．３部
の１−クロロプロパノンをゆっくり添加した。撹拌をｌ
ＯＯ℃において４時問および室温において８時間続けた
。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留
物をアセトニトリルで粉砕した。生成物を濾過し、アセ
トニトリル（２×）で洗浄し、そして乾燥すると、３８
部（５０．３％）の１．４−ジヒドロ−７（２−ヒドロ
キシエチル）−１．３．８−１−リメチル−６Ｈ−ピリ
ミド［２．ｌ−ｃｌ　　Ｎ，２．４】　トリアジン−６
−オン（中間体２９）が得られた；融点１４０℃。 ｃ）２．３５部の中間体２６および７４．５部のトリク
ａｏメタンの撹拌した混合物に、４．９部の塩化チオニ
ルを添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発さ
せ、そして残留物をアセトニトリルで粉砕した。生成物
を濾過し、そして乾燥すると、２．５部（９８．１％）
の７−（２−クロロエチル）−１．４−ジヒドロ−１．
３．８−トリメチル−６Ｈ−ピリミド［２．ｌ−ｃｌ　
　［１．２．４］　　｝リアジン−６−オン（中間体３
０）が得られた；融点ｌ８０゜Ｃ０ 実施例１１ ａ）９．９部の中間体２８、７．４１部のトリエトキシ
メタンおよび９４部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
撹拌した混合物に、３滴のギ酸を添加した。置換を１０
０℃において一夜および１４０°０において３時間統け
Ｉ；。反応混合物を蒸発させ、そして残留物をアセトニ
トリルで粉砕した。 生成物を濾過し、そして乾燥すると、６．８部（６５．
３％）の６−（２−ヒドロキシエチル）−１．７−ジメ
チル−１．２．４−トリアゾロ

【４．３−ａ］　ピリミ
ジン−５（ＩＨ）一オン（中間体３ｌ）が得られた；融
点２１５℃。 ｂ）２９．７部の中間体２８、３７６部のＮ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミドおよび５滴のギ酸の撹拌した混合物に
、２７．６部のトリエトキシエタンを悉加した。この混
合物を５時間還流させ、次いで蒸発させた。残留物をア
セトニトリルで粉砕゛した。生成物を濾過し、そして乾
燥すると、２６．０部（７８．０％）の６−（２−ヒド
ロキシエチル）−１．３．７−トリアゾ口［４．３−ａ
ｌ　ビリミジン−５（ＩＨ）一オン（中間体３２）が得
ら゛れた：融点１７０℃。 ｃ）２５部の中間体３２および５９６部のトリクロ口メ
タンの撹拌した混合物に、３２．４部の塩化チオニルを
添加した。この混合物を２時間還流させ、次いで蒸発さ
せた。残留物をアセトニトリルで粉砕した。生成物を濾
過し、そして乾燥すると、１２．５部（４７．２％）の
６−（２−クロロエチル）−１．３．７−トリメチル−
１，２．４−トリアゾ口［４．　　３−ａｌ　ビリミジ
ン−５（ＩＨ）一オンが得られた。濾液を１００部の水
および２７部の水酸化アンモニウムの毘合物中で１時間
撹拌した。生成物を濾過し、エタノールおよび２，２′
−オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥すると、９
．２部（３４．７％）の６−（２−クロロエチル）−１
．３．７−トリメチルー１．２．４−１リアゾロ［４．
　３−ａｌ　ピリミジンー５（ＩＨ）一オンが得られた
。合計の収量＝２１．７部（８１．９％）；融点１４０
’（！（中間体３３）。 Ｂ１最終化合物の調製 実施例ｌ２ ａ）１１．９部の中間体１１％　１４．５部の１［（４
−フルオロ７エニル）メチル］　−２−　（４ーピペリ
ジニノレメチノレ）−１Ｈ−べ冫ズイミダゾール（米国
特許第号４，６９５，５７５号の実施例３６ば記載され
ているようにして調製した）、１２．７２部の炭酸ナト
リウムおよび４００部の４−メチル−２−ぺ冫タノンの
混合物を還流温度において４２時間撹拌した。冷却後、
水を混合物に添加し、そして全体を２０分間撹拌した。 沈澱を濾過し、エタノールから結晶化し、そして濾過し
た。この濾液を４−メチル−２−ペンタノン濾液と一緒
にし、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより精製し、ジクロ口メタンおよ
びメタノール（９５：５容量）の混合物を溶離剤として
使用した。純粋な分画を集め、そして数滴の水を添加し
た。結晶化した生成物を濾過し、２．２″−オキシビス
プロパンで洗浄し、そして乾燥すると、１１．５部（５
１．２％）の２−アミノー５−　［２−　［４−　［　
［１［（４−７ルオロフェニル）メチル］−１８−ペン
ズイミダゾル−２−イル］メチル］−１−ピペリジニル
１エチル］−３．６−ジメチル−４（３Ｈ）一ビリミジ
ノン（化合物１１）が得られた；融点１４６．６℃。 ｂ）１３５部のテトラヒドロフラン中の３．６６部の化
合物１１および０．８２部のインシアナトベンゼンの溶
液を、還流温度において５時間撹拌した。反応混合物を
蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラ７イーにより精製し、ジクロ口メタンおよびメタノ
ール（９０：１０容量）の混合物を溶離剤として使用し
た。純粋な分画を集め、そして溶離剤を蒸発させた。残
留物をアセトニトリルから結晶化した。生成物を濾過し
、そして乾燥すると、２．３８部（５２．２％）の５−
　［２−　［４−　［　［１−　［（４−フル才ロフエ
ニル）メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル］
メチル］−１−ピペリジニル１エチル］−３．４−ジヒ
ドロ−３，６−ジメチル−４−オキソー２−ピリミジニ
ル］−Ｎ’　−フエニル尿素（化合物１３）が得られた
；融点１５６．９℃。 実施例ｌ３ １１．３部の６−（２−クロロキシエチル）−１．７−
ジメチルイミダゾ［１．２−ａｌ　ビリミジン５（ＩＨ
）一オン（中間体１５）、１８．９部のＮ−（４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミンニ臭
化水素酸塩、０．Ｏｉ部のヨウ化カリウムおよび３７６
部のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を７０℃に
おいて一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液
を蒸発させた。残留物を水、ジクロ口メタンおよびメタ
ノールの混合物中に取った。有機層を分離し、そして水
性層をジクロ口メタンおよびメタノールの混合物で再抽
出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残留物をエタノ一ルから結晶化すると、１７
．５部（８６．３％）の６−　［２−　［４−　（ＩＨ
−ペンズイミダゾル２−イルアミノ）−１−ピペリジニ
ル］エチル１１．７−ジメチルイミダゾ［１．２−ａ］
　ビリミジン−５（ＩＨ）一オン（化合物８０）が得ら
れた；２２９．５℃。 実施例ｌ４ ａ）撹拌した量の２８２部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを、２．６部の鉱油中の水素化ナトリウムの分散液
（５０％）および１２．２部のの化合物８０に窒素下に
滴々添加した。室温において１時間撹拌した後、少量の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６．１部のエチル４
−クロロメチル−５−メチル−２−７ラン力ルポキシレ
ートの溶液を嫡々添加した。室温において撹拌を３時間
続けた。反応混合物を水、炭酸水素ナトリウムおよびジ
クロ口メタンの混合物中に注いだ。沈澱を濾過し、そし
てアセトニトリルから結晶化すると、ｌ５，５部（８９
．０％）のエチル４−［［２−［　［１−　［２−　（
１．５−ジヒドロー１．７−ジメチル−５−オキソイミ
ダゾＮ．２−ａ］　ビリミジン−６−イル）エチル１−
４−ビペリジニル］アミノ］−１Ｈ−ぺ冫ズイミダゾノ
レーｌ−イノレ］メチル］−５−メチル−２−フラン力
ルポキシレートへミハイドレート（中間体３４）が得ら
れた；融点１５０℃。 ｂ）撹拌した量の１３４部のテトラヒド口７ランｌ．：
、０．２４部の水素化リチウムアルミニウムを窒素下に
滴々添加した。次に、少量のテトラヒド口７ラン中の３
．５部の中間体３４の溶液を滴々添加した。ｔ時間還流
しそして引き統いて冷却した後、０．５部の水、０．５
８部の水酸化ナトリウムおよび０．５部の水を添加した
。この混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留
物をカラムクａマトグラ７イー（シリカゲル；ＣＨ，Ｃ
　Ｉｓ／ＣＨｘＯＨ／ＣＨｓＯＨ　（ＮＨ３）９　５　
：　５：ｌ）により精製した。所望の分画の溶離液を蒸
発させ、そして残留物をアセトニトリルおよびエタノー
ルの混合物から結晶化した。生成物を濾過し、そして乾
燥すると、１．３部（３８．９％）の６−　［２−　［
４−　［　［１−　［　［５−　（ヒドロキシメチル）
−２−メヂルー３−フラニル１メチル１−ＩＨ−ペンズ
イミダノル−２−イル】アミノ］−１−ピペリジニル］
エチル］−１．７−ジメチルイミダゾＮ．２−ａｌ　ビ
リミジン−５（ＩＨ）一オンー水和物（化合物８１）が
得られた；２２３．４℃。 表ｌおよび２に記載するすべての化合物は、前述の手順
に従って調製した。 表　　４ Ｃ１薬理学的実施例 実施例ｌ５ 式（Ｉ）の化合物の有用な抗ヒスタミン性質は、米国特
許第４，５５６．６６０号に記載されている試験［化合
物４　８／８　０誘発死亡からの保護（Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｏｎ　ｏｆ　ｒａｔ　ｆｒｏｍＣＯｍｐＯｕｎｄ　　
４８／８０−ｉｎｄｕｃｅｄｌｅｔｈａｌｉｔｙ）Ｊに
おいて実証することができる。試験した式（１）の化合
物のＥＤ．。値を表４の第ｌ欄に記載する。前記ＥＤ．
。値は、試験した動物の５０％を化合物４　８／８　０
誘発死亡に対して試験した化合物が保護する値（ｍｇ／
ｋｇ体重）である。 実施例ｌ６ 式（１）の化合物の有用な抗セロトニン発生（ａｎｔ　
ｉｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ）性質は、米国特許第
４．５５６．６６０号に記載されている試験「化合物４
　８／８　０誘発の胃の病変からの保護（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｏｎ　　ｏ（　　ｒａｔ　　ｆｒｏｍ　　ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄ　　４８／８０−ｉｎｄｕｃｅｄ　　ｇａｓＬ
ｒｉｃｌｅｓｉｏｎ）Ｊにおいて実証することができる
。試験した式（！）の化合物のＥＤ．。値を表４の第２
欄に記載する。前記ＥＤ．。値は、胃の膨張ならびに胃
の顆粒領域における病変が試験ラットの半分において完
全に存在しない投与量（ｍｇ／ｋｇ体重）である。 実施例ｌ７ 式（１）の化合物の増大した末梢セロトニン発生性質は
、Ａｒｃｈ．ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、２２
７、２３８−２５３　（１９７７）に記載されている［
ラットにおける組み合わせたアポモル７イン、トリズタ
ミンおよびノルエピネフリン試験（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　
　Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ，Ｌｒｙｐｔａｍｉｎｅ　　
ａｎｄ　　ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ　　ｔｅｓｔ
　　ｉｎ　　ｒａ　ｔ　ｓ）　Ｊにおいて実証すること
ができる。前記試験は、薬物が中枢的に（ＣＮＳ）なら
びに末梢的に有効な特定の神経伝達物質である、相対的
特異性の実験の評価を提供する。試験した式（！）の化
合物は、ラットにおける耳のトリプタミン誘発充血によ
り観測することができるように、ドパミン、ノルエピネ
７リン末梢または中枢セロトニンと有意に拮抗しないが
、顕著に有効な末梢セロトニン拮抗物質であることが発
見された。試験した化合物のＥＤ，。値は、表４の第３
欄に記載し、そして試験した動物の半分を末梢のセロト
ニン誘発現象、とくに耳の充血から保護する、投与量（
ｍｇ／ｋｇ体重）を表す。 本発明の増大したセロトニン発生性質は、参照化合物３
−　［２−　［４−　［　［３−　（２−７ラニルメチ
ル）−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ］　ビリジン−２−
イル１アミノ］　−１−ピペリジニル１エチル１　−２
−メチル−　４　Ｈ−ビリド［１．　　２−ａｌピリミ
ジン−４−オン［米国特許第４，６９８，５７５号に記
載されており、そして一般にバルマスチン（ｂａｒｍａ
ｓｔ　ｉｎｅ）（ＰＩＮＮ）として知られている１ 化合物番号 ラノトにおける４　８／８　０誘発死亡ＥＤ，。（ｍｇ
／ｋｇ体重） ラットにおける４　８／８　０誘発胃病変ＥＤ．。（ｍ
ｇ／ｋｇ体重） ラットにおけるトリプタミン誘発充血 Ｅ　Ｄ　ｓｏ　（ｍ　ｇ／　ｋ　ｇ体重）５００部の活
性成分を、６０〜８０℃において０．５Ｑの２−ヒドロ
キシプロパン酸およびｌ．５ａのポリエチレングリコー
ル中に溶解した。３０〜４０に冷却した後、３５Ｑのポ
リエチレングリコールを添加し、そしてこの混合物をよ
く混合した。次いで、２．５０の精製した水中の１７５
０部のナトリウムサッカリンの溶液を添加し、そして撹
拌しながら２．５Ｑのカカオ香味剤および体積を５０１
２するために十分な量のポリエチレングリコールを添加
して、ｌＯｍｇ／ｍｃの活性成分からなる経口的ドロッ
プ剤の溶液を形成しｔ；。 生ずる溶液を適当な容器に充填した。 実施例ｌ９：経口的溶液 ９部のメチル４−ヒドロキシベンゾエートおよび１部の
プロビノレ４−ヒドロキシベンゾエートを４Ｑの沸騰す
る精製した水中に溶解した。３Ｑのこの溶液中に、ｌＯ
部の２．３−ジヒドロキシブウタンジオン酸および次い
で２０部の活性成分を添加した。後者の溶液を前者の溶
液の残部と一緒にし、そしてｌ２Ｑの１．２．３−プロ
パントリオールおよび３Ｑのソルビトール７０％溶液を
それに添加した。４０部のナトリウムサッカリンを０．
５Ｑの水中に溶解し、そして２ｍｌ２のサズプベリーお
よび２ｍＱのグースペリーのエッセンスを添加した。後
者の溶液を前者と一緒にし、十分な水を添加して体積を
２０Ｑして、５ｍｇの活性成分／茶さじ（５ｍＱ）から
なる経口的溶液を調製した。生ずる溶液を適当な容器に
充填した。 実施例２０：カプセル剤 ２０ｓの活性成分、６部のラウリル硫酸ナトリウム、５
６部の澱粉、５６部のラクトース、０．８部のコロイド
状二酸化ケイ素、および１．２部のステアリン酸マグ不
シウムを一緒に激しく撹拌した。生ずる混合物を引き続
いて１０００個の硬質ゼラチンカプセル中に充填し、カ
プセルの各々は２　０ｍｇの活性成分を含有した。 １００部の活性成分、５７０部のラクトースおよび２０
０部の澱粉の混合物をよく混合し、次いで約２００ｍＱ
の水中の５部のドデシル硫酸ナトリウムおよび１０部の
ポリビニルピロリドン（Ｋｏ　ｌ　ｌ　ｉｄｏｎ−Ｋ９
０■）の溶液で加湿した。 湿潤しｔ；粉末の混合物を篩がけし、乾燥し、そして再
び篩がけした。次いで、ｌ００部の微結晶質セルロース
（Ａｖｉｃｅ！■）およびｌ５部の水素化植物性油（Ｓ
ｔｅｒｏｔｅｘ■）を添加した。 全体をよく混合し、そして圧縮して錠剤にし、各々がｌ
　Ｏｍｇの活性成分からなる１０．０００個の錠剤を調
製した。 リ ７５ｍＱの変性エタノール中のｌＯ部のメチルセルロー
ス（Ｍｅ　ｔ　ｈｏｃｅ　ｌ　６０ＨＧ■）の溶液に、
１５０ｍｆｆのジクロ口メタン中の５部のエチルセルロ
ース（Ｅｔｈｏｃｅ　１２２ｃｐｓ６）の溶液を添加し
た。次いで、７５ｍｌ２のジクロ口メタンおよび２．５
ｍｌ２の１．２．３−プロパンジオールを添加した。ｌ
Ｏ部のポリエチレングリコールを溶融し、そして７５ｍ
Ｑのジクロ口メタン中に溶解した。後者の溶液を前者に
添加し、次いで２．５部のマグネシウムオクタデカノエ
ートを添加した。５部のポリビニルビロリドンおよび３
０ｍＱの濃い色の懸濁液（ＯｐａｓｐｒａｙＫ−１−２
１０９０）を添加し、そして全体を均質にした。錠剤の
コアをこうして得られた混合物で被覆装置により被覆し
た。 実施例２２：注射溶液 １．８部のメチル４−ヒドロキシペンゾエートおよび０
．２部のプロピル４−ヒドロキンベンゾエートを、０．
５０の沸騰する注射用の水中に溶解した。約５０℃に冷
却した後、撹拌しながら４部の乳酸、０．０５部のポリ
エチレングリコールおよび４部の活性成分を添加した。 この溶液を室温に冷却し、そして十分な水を補充して体
積をｌａして、４ｍｇ／＋ｙｌの活性成分からなる溶液
を調製した。この溶液を濾過（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＩ　１ｐ
．８１１）により滅菌し、そして無菌の容器中に充填し
た。 実施例２３：坐薬 ３部の活性成分を、２５ｍｌ２のポリエチレングリコー
ル４００中の３部の２．３−ジヒドロキシブタンシオン
酸の溶液中に溶解した。１２部の界面活性剤（ＳＰＡＮ
■）および３００部とするために十分な量のトリグリセ
リド（Ｗｉｔｅｐｓｏ＋５５５”）を一緒に溶融した。 後者の混合物を前者の溶液と一緒によく混合した。こう
して得られた混合物を３７〜３８℃において型中に注い
で、１００個の各々が３　０　ｍ　ｇ　／　ｍ　Ｑの活
性成分を含有する坐薬を形成した。 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。 １１式 式中、 ＡＩ−　Ａ２−Ａ３−　Ａ４−は、 ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ− −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ−ＣＨ− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− 式 （ａ−１） （ａ　−　２） （ａ　−　３） （ａ　−　４） （ａ　−　５） −Ｎ−ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−　　　　　（ａ−６）または −ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−Ｎ　−　　　　　　（ａ−７）を有
する二価の基であり、 前記基（ａ−１）〜（ａ　−　７）の１つまたは２つの
水素原子の各々は、互いに独立に、ハロ、Ｃ　ｔ　　Ｃ
　ｓアルキル、Ｃ　ｒ　　Ｃ　ａアルキルオキシ、ヒド
ロキシまｔ；はトリ７ルオロメチルで置換されることが
でき、 Ｒｌは水素、Ｃ　ｒ　−　Ｃ　＋。アルキル、Ｃ　Ｓ−
　Ｃ　，シクロアルキル，Ａｒ’，モノーおよびジー（
Ａｒ’）−Ｃ．−ＣＢアルキルまたは式−Ａｌｋ−Ｇ−
Ｒ’の基であり、ここで Ｇは０まｔ二はＳであり、そして Ｒ７は水素；Ｃｔ−Ｃ．アルケニル（Ａｒ”で置換され
ていてもよい）；　Ｃ，ｃｍアルキニル：Ｃ．−Ｃ，ア
ルキル（Ａｒ’で置換されていてもよい）、ヒドロキシ
、Ｃ，−Ｃ，アルキルオキシ、カルボキシルまたはＣ，
−Ｃ．アルキルオキシ力ルボニルであり、 Ｂ　ハＮ　Ｒ　’、ＣＨ，、０、Ｓ，ＳＯまたはＳＯ，
であり；前記Ｒｌは水素、Ｃｒ　　Ｃｍアルキル、Ｃ　
．−　Ｃ　，シクａアルキル、Ｃ　ｒ　　　Ｃ　＊　ア
ルキルカルポニル、Ｃ１−Ｃ．アルキルオキシ力ルポニ
ルまたはＡｒ”−Ｃ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ２は水
素またはＣ　ｔ　　Ｃ　４アルキルであり、ｎは０、ｌ
または２であり、 各アルキルは独立にＣ　ｒ　　Ｃ　ａアルヵンジイルで
あり、 Ｒ１は水素またはＣ　ｒ　　Ｃ　Ｉアルキルであり、Ｒ
６は水素、Ｃ　ＩＣ　ａアルキル（Ａｒ’で置換されて
いてもよい）、ピリジニル、フラニル、５−メチル−２
−フラニルまたはＣ，−Ｃ，アルキルオキシであり、 Ｒ’は水素、ＣＩ一〇．アルキル、Ｃ　ｔ　−　Ｃ　Ｉ
アルキルアミノ力ルボニルまたはＡｒ”−アミノカノレ
ボニノレであり、 Ｒ＠は水素またはＣ，−Ｃ，アルキルであるか、あるい
は Ｒ６およびＲ１は、一緒になって、式 −ＣＨｚ−ＣＨ，−　　　　　　　　　　（ｂ　−　１
）　　、ＣＨｘ　　ＣＨＩ　　ＣＨ！　　　　　　　（
ｂ　　　２）　　、−ＣＨ磯ＣＨ−　　　　　　　　　
　　　（ｂ−３）　　、−ＣＨ＝ｎ　−　　　　　　　
　　　　　　（ｂ−４）　　、−Ｎ＝ＣＨ−　　　　　
　　　　　（ｂ−５）または Ｎ＝ＣＨ　　　ＣＨ！　　　　　　　　　　　（ｂ　　
　６）の二価の基を形成することができ、 前記基（ｂ−１）〜（ｂ−６）の１つまたは可能ならば
２つの水素原子の各々は、互いに独立に、Ｃ，−Ｃ，ア
ルキルで置換されることができ、 Ａｒｌはフエニル（ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
、トリフル才口メチル、Ｃ＋−Ｃｓアルキル、ｃ．−Ｃ
，アルキルオキシ、ＣＩＣ．アルキルチオ、メルカプト
、アミノ、モノーおよびジー（Ｃ＋一Ｃａアノレキノレ
）アミノ、カルボキシル、Ｃ，−Ｃ，アルキルオキシ力
ルポニルおよびＣ　ＩＣ　ｍアルキルカルボニルから独
立に選択されるｌ，２または３個の置換基で置換されて
いてもよい）；チェニル；ハロチェニル；フラニル（Ｃ
＋　　Ｃａアルキルおよヒ／またはヒドロキシＣｔ　　
Ｃｓアルキルで置換されていてもよい）；ピリジニル；
ピリミジニル：ビペラジニル；チアゾリル；またはイミ
ダゾリル（Ｃ＋　　Ｃｓアルキルで置換されていてもよ
い）であり、そして Ａｒ”はフェニル（ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
、トリフル才口メチル、Ｃ．−Ｃ，アルキル、ｃｌ　　
ｃ，アルキルオキシ、Ｃ，Ｃ．アルキルチオ、メルカプ
ト、アミノ、モノーおよびジー（Ｃ＋　　Ｃｓアルキル
）アミノ、カルボキシノレ、Ｃ，−Ｃ．アノレキノレオ
キシカノレポニノレおよヒＣ　Ｉ　　Ｃ　＆アノレキル
力ノレポニノレから独立に選択される１，２または３個
の置換基で置換されていてもよい）である、 の化合物、それらの製剤学的に許容されうる酸付加塩、
および立体化学的異性体の形態。 ２、式中、 Ｒ１は水素、（’Ａｒ’）Ｃ．−Ｃ，アルキルまたはＣ
，−Ｃ，アルキルオキシＣ，　一Ｃ，アルキルであるか
、あるいは ＢはＮＨＳＣＨ．、０またはＳであるか、あるいは Ｒ１は水素であるか、あるいは Ｒ３はＣ，−Ｃ．アルキルであるか、あるいはＲｓは水
素、Ｃ，−Ｃ．アルキルアミノ力ルボニノレまｔ二はフ
エニノレアミノカノレボニノレであるか、あるいは Ｒ●はＣ　ｒ　−　Ｃ　ａアルキルであるか、あるいは
ＲＳおよびＲ″は一緒になって式（ｂ−１）〜（ｂ−６
）の二価の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ
−１）〜（ｂ−６）の１つの水素原子はＣ．−Ｃ．アル
キルにより置換されることができるか、あるいは Ａｒ’はフエニル（ハロで置換されていてもよい）；フ
ラニル（Ｃ＋　　Ｃｍアルキルおよび／またはヒドロキ
シＣ，−Ｃ，アルキルで置換されていてもよい）；ピリ
ジニル：まｔ；はチアゾリルである、 上記第１項記載の化合物。 ３、式中、 Ａ　Ｉ　−　Ａ　２　　Ａ　３　ｘ　Ａ　４−は式（ａ
−１）（ここで１つまたは２つの水素原子の各々は互い
に独立にハロ、Ｃ．−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ４ア
ルキルオキシで置換されていてもよい）　；　（ａ　−
２）；（ａ−６）（ここで１つの水素原子はＣ１Ｃ．ア
ルキルで置換されていてもよい）；または（ａ−７）（
ここで１つの水素原子はヒドロキシで置換されていても
よい）を有する二価の基であるか、あるいは Ｒ，は水素、（Ａｒ”）Ｃ．−Ｃ．アルキルまたはＣ．
−Ｃ，アルキルオキシＣ　．−　Ｃ　，アルキルである
；および／または Ａｌｋは１．２−エタンジイルであるか、あるいは Ｒ３はＣ，−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ４は水
素、ＣＩ−Ｃ．アルキル、フエニルＣ，−Ｃ，アルキル
、ピリジニルＣ，−Ｃ．アルキル、５−メチル−２−フ
ラニルＣ，　一Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ，アルキル
オキシＣ　！−　Ｃ　，アルキルであるか、あるいは Ｒ５は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ力ルポニルまた
はフエニルアミノ力ルポニルであるか、あるいは Ｒ６はＣ．−Ｃ．アルキルであるか、あるいはＲＳおよ
びＲ６は一緒になって式（ｂ−１）；　　＜ｂ−３）ｉ
　　（ｂ−５）または（ｂ−６）（ここで前（ｂ−３）
、（ｂ　−　５）および（ｂ−６）の１つの水素原子は
Ｃ．−Ｃ，アルキルで置換されていてもよい）の二価の
基を形成することができるか、あるいは Ａｒ’はフエニル（ハロで置換されていてもよい）；７
ラニル（Ｃ＋　　Ｃａアルキルおよび／またはヒドロキ
シＣ，−Ｃ，アルキルで置換されていてもよい）；ピリ
ジニル：またはチアゾリルである、 上記第２項記載の化合物。 ４、式中、 Ａ　Ｉ　＝　Ａ　！　　Ａ　３　Ｗ　Ａ　４−は式（ａ
−１）または（ａ−２）を有する二価の基であるか、あ
るいはＲｌは４−７ルオロフェニルメチル：５−メチル
−２−フラニルメチル；５−ヒドロキシメチルー２−フ
ラニルメチルまたは２−エトキシエチルであるか、ある
いは ＢはＮＨまたはＣＨ，であるか、あるいはｎはｌである
か、あるいは Ｒ３はメチルであるか、あるいは Ｒ４は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル：フェニルメチル；ビ
リジニルメチル；５−メチル−２−７ラニルメチルまた
は２−エトキシエチルであるか、あるいは Ｒ″は水素、メチルアミノカルボニルまたはフエニルア
ミノカルボニルであるか、あるいはＲ６はＣ．−Ｃ，ア
ルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ６は一緒になっ
て式（ｂ　−　３）または（ｂ−６）の二価の基を形成
することができ、ここで前記二価の基の１つの水素原子
はメチルで置換されていてもよい、 上記第３項記載の化合物。 ５、式中、 Ｒ　’　ハ水素、Ｃ　ｔ　−　Ｃ　４アルキル、７エニ
ルメチル、２−ビリジニルメチルまたは２−エトキシエ
チルか、あるいは ＲＳは水素であるか、あるいは Ｒ６はメチルであるか、あるいは ＲＳおよびＲ“は一緒になって式（ｂ−３）の二価の基
を形成することができ、ここで前記二価の基の１つの水
素原子はメチルで置換されていてもよい、 上記第４項記載の化合物。 ６、化合物は２−アミノー５−　［１−　［４−　［［
１−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル】メ
チル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２ーイル］アミノ］
−１−ピペリジニル］エチル】−３．６−ジメチル−４
　（３Ｈ）一ピリミジノン、５−　［２−　［４−　［
　Ｅｌ　−　［　［５−（ヒドロキシメチノレ）−２−
７ラニノレ１メチノレ］−１８−ペンズイミダゾルー２
−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］−３．
６−ジメチル−２−（メチルアミノ’）−４　　（３Ｈ
）一ピリミジノン、５一［２−　［４−　［　Ｎ−　［
　［５−　（ヒドロキシメチル）−２−フラニル１メチ
ル］　−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル］アミノ］
−１−ピペリジニル１エチル］−３．６−ジメチル−２
−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］　−４　（３Ｈ
）一ビリミジノン、５−　　［２−　　［４−　　［　
Ｎ　−　　［　［５−　（ヒドロキシメチル）−２−フ
ラニル１メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル
］アミノ］−１−ピペリジニル１エチル］−３．６−ジ
メチル−２−（プロビルアミノ）−４　（３Ｈ）一ビリ
ミジノン、それらの製剤学的に許容されうる酸付加塩お
よび可能な立体化学的異性体の形態である、上記第ｉ項
記載の化合物。 ７、不活性担体および活性成分として抗アレルギー的に
有効量の上記第ｌ項記載の化合物からなる抗アレルギー
組成物。 ８、式中、 Ｒ１は水素、（Ａｒ’）Ｃ，−Ｃ．アルキルまたはＣ，
−ｃ，アルキルオキシＣ　ｔ　　Ｃ　ａアルキルである
か、あるいは ＢはＮＨ，ＣＨ．、ＯまたはＳであるか、あるいは Ｒ！は水素であるか、あるいは Ｒ３はＣ，−Ｃ．アルキルであるか、あるいはＲ″は水
素、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ力ルボニルまたはフェニ
ルアミノカルポニルであるか、あるいは Ｒ６はＣ，−Ｃ．アルキルであるか、あるいはＲ″およ
びＲ６は一緒になって式（ｂ−１）〜（ｂ６）の二価の
基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−１）〜（
ｂ−６）の１つの水素原子はＣ，−Ｃ，アルキルにより
置換されることができるか、あるいは Ａｒ’はフェニル（ハロで置換されていてもよい）；フ
ラニル（Ｃ＋　　Ｃｍアルキルおよび／またはヒドロキ
シＣ．−Ｃ．アルキルで置換されていてもよい）；ビリ
ジニル；またはチアゾリルである、 上記第７項記載の組成物。 ９、式中、 ，ａ，　ｌ　＝　Ａ！　　Ａ　３　ｘ　Ａ　４−は式（
ａ−１）（ここで１つまたは２つの水素原子の各々は互
いに独立にハロ、Ｃ．−Ｃ，アルキルまたはＣ　ｔ　−
　Ｃ　４アルキルオキシで置換されていてもよい）　；
　（ａ　−２）；（ａ−６）（ここで１つの水素原子は
Ｃ．一〇，アルキルで置換されていてもよい）：または
（ａ−７）　　（ここで１つの水素原子はヒドロキシで
置換されていてもよい）を有する二価の基であるか、あ
るいは Ｒ，は水素、（Ａｒ’）Ｃ．一〇４アルキルまたはＣ．
−Ｃ，アルキルオキシＣ　，−　Ｃ　，アルキルである
；および／または Ａｌｋは１．２−エタンジイルであるか、あるいは ＲＳはＣ．−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ１は水
素、Ｃ．，−Ｃ，アルキル、７エニルＣ，−Ｃ，アルキ
ル、ピリジニルＣ．−．Ｃ４アルキル、５−メチル−２
−フラニルＣ．−Ｃ４アルキルまたはＣ．−Ｃ，アルキ
ルオキシＣ．−Ｃ．アルキルであるか、あるいは Ｒ６は水素、ＣＩ　ＣＩアルキルアミ７カルボニルまた
はフエニルアミノカルボニルであるか、あるいは Ｒ６はＣ．−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ′およ
びＲ＠は一緒になって式（ｂ−１）；　　（ｂ−３）；
　　（ｂ−５）または（ｂ−６）（ここで前（ｂ−３）
、（ｂ−５）および（ｂ−６）の１つの水素原子はＣ．
−Ｃ．アルキルで置換されていてもよい）の二価の基を
形成することができるか、あるいは Ａｒ’は７エニル（ハロで置換されていてもよい）：フ
ラニル（Ｃ＋　　Ｃｍアルキルおよび／またはヒドロキ
シＣ，−Ｃ．アルキルで置換されていてもよい）；ピリ
ジニル；またはチアゾリルである、 上記第８項記載の組成物。 ｌＯ、式中、 Ａ　Ｉ　＝　Ａ　！　　Ａ　３　＝　Ａ４−は式（ａ−
１）または（ａ−２）を有する二価の基であるか、ある
いはＲ１は４−フルオロ７エニルメチル；５−メチル−
２−７ラニルメチル：５−ヒドロキシメチルー２−フエ
ニルメチルまたは２−エトキシエチルであるか、あるい
は ＢはＮＨまたはＣＨ．であるか、あるいはｎはｌである
か、あるいは Ｒ３はメチルであるか、あるいは Ｒ　’　ハ水素，　Ｃ　ｒ　　Ｃ　＊アルキル；フエニ
ルメチル；ピリジニルメチル；５−メチル−２−７ラニ
ルメチルまたは２−エトキシエチルであるか、あるいは Ｒｓは水素、メチルアミノカルボニルまたは７エニルア
ミ７カルポニルであるか、あるいはＲ＠はＣ，−Ｃ，ア
ルキルであるか、あるいはＲＳおよびＲ＠は一緒になっ
て式（ｂ−３）または（ｂ−６）の二価の基を形成する
ことができ、ここで前記二価の基の１つの水素原子はメ
チルで置換されていてもよい、 上記第９項記載の組成物。 １１，式中、 Ｒ’　は水素、ＣＩ−Ｃ４アルキル、フエニルメチル、
２−ビリジニルメチルまたは２−エトキシエチルか、あ
るいは Ｒ．は水素であるか、あるいは Ｒ′はメチルであるか、あるいは Ｒ６およびＲ１は一緒になって式（ｂ　−　３）の二価
の基を形成することができ、ここで前記二価の基の１つ
の水素原子はメチルで置換されていてもよい、 上記第ｌＯ項記載の組成物。 ｌ２、化合物は２−アミノー５−［２−　［４［［１−
［［５−（ヒドロキシメチル）−２−７ラニル］メチル
］　−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル】アミノ］一
ｌ−ピペリジニル］エチル１一３．６−ジメチル−４（
３Ｈ）一ピリミジノン、５−　１２−　［４−　［　［
１−　［　［５−　（ヒドロキシメチノレ）−２−７ラ
ニノレ］メチノレ］−１Ｈ−べ冫ズイミダゾルー２−イ
ル】アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］−３．６−
ジメチル−２−（メチルアミノ）−４　　（３Ｈ）−ピ
リミジノン、５ー．［２−　［４−　［　［１−　［　
［５−　（ヒドロキシメチル）−２−７ラニル］メチル
］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イルｌアミノ］−１
−ピペリジニル１エチル］−３．６−ジメチル−２−　
［（２−ビリジニルメチル）アミノ］　−４　（３Ｈ）
一ピリミジノン、５−　　［２−　［４−　　［　［１
−　　［　［５−　（ヒドロキシメチル）−２−フラニ
ル］メチル］−１Ｈ−べ冫ズイミダゾノレ−２−イノレ
１アミノ］−１ーピペリジニル］エチル］−３．６−ジ
メチルー２−（プロビルアミノ）−４　（３Ｈ）一ピリ
ミジノン、それらの製剤学的に許容されうる酸付加塩お
よび可能な立体化学的異性体の形態である、上記第７項
記載の組成物。 １３、温血動物に抗アレルギー的に有効量の上記第１項
記載の化合物を投与することからなる、アレルギーの病
気に悩む温血動物を処置する方法。 １４、式中、 Ｒ１は水素、（Ａｒ’）Ｃ．−Ｃ＠アルキルまたはＣ，
−Ｃ，アルキルオキシＣ．−Ｃ，アルキルであるか、あ
るいは ＢはＮＨ，ｃｔｔ，、０またはＳであるか、あるいは Ｒ２は水素であるか、あるいは Ｒ３はＣｒ　　Ｃｍアルキルであるか、あるいはＲ６は
水素、Ｃ，−Ｃ．アルキルアミノ力ルボニルまたはフェ
ニルアミノカルポニルであるか、あるいは Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ６およ
びＲ６は一緒になって式（ｂ−１）〜（ｂ−６）の二価
の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−１）〜
（ｂ−６）の１つの水素原子はＣ　ｒ　　Ｃ　＊アルキ
ルにより置換されることができるか、あるいは Ａｒ’はフエニル（ハロで置換されていてもよい）；フ
ラニル（Ｃ＋　　Ｃｍアルキルおよび／またはヒドロキ
シＣ．−Ｃ．アルキルで置換されていてもよい）；ピリ
ジニル：またはチアゾリルである、 上記第７項記載の方法。 １５、式中、 ＡＩ．，　Ａ　２　　Ａ　３　＝　Ａ４−は式（ａ−１
）（ここで１つまたは２つの水素原子の各々は互いに独
立にハロ、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ４アルキ
ルオキシで置換されていてもよい）　　；　（ａ　−２
）；（ａ−６）（ここで１つの水素原子はＣ，Ｃ４アル
キルで置換されていてもよい）；または（ａ−７）　　
（ここで１つの水素原子はヒドロキシで置換されていて
もよい）を有する二価の基であるか、あるいは Ｒ，は水素、（Ａｒ’）Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ．
−Ｃ，アルキルオキシＣ　，−　Ｃ　，アルキルである
；および／または Ａｌｋは・１．２−エタンジイルであるか、あるいは Ｒ３はＣ．−Ｃ．アルキルであるか、あるいはＲ’　ｌ
ｉ水素、ｃｔ−Ｃ．アルキル、フエニルＣ．−Ｃ４アル
キル、ビリジニルＣ，−Ｃ，アルキル、５−メチル−２
−７ラニルＣ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ４アルキ
ルオキシＣ，−Ｃ，アルキルであるか、あるいは Ｒ′は水素、Ｃ．　Ｃ４アルキルアミノ力ルボニルまた
はフェニルアミノ力ルポニルであるか、あるいは Ｒ６はＣ．−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ′およ
びＲ６は一緒になって式（ｂ−１）；　　（ｂ−３）；
　　（ｂ−５）または（ｂ−６）（ここで前（ｂ−３）
、（ｂ−５）および（ｂ　−　６）の！つの水素原子は
Ｃ　ｒ　　Ｃ　４アルキルで置換されていてもよい）の
二価の基を形成することができるか、あるいは Ａｒ’はフェニル（ハロで置換されていてもよい）；７
ラニルＣＣ＋　　Ｃｓアルキルおよび／またはヒドロキ
シｃｔ−ｃｍアルキルで置換されていてもよい）；ビリ
ジニル；またはチアゾリルである、 上記第１４項記載の方法。 Ｉ６、式中、 −　Ａ　Ｉ．　Ａ　２　　Ａ　３＝　Ａ　４−は式（ａ
−１）または（ａ−２）を有する二価の基であるか、あ
るいはＲｌは４−フルオロフェニルメチル；５−メチ．
ルー２−７ラニルメチルまたは２−エトキシエチルであ
るか、あるいは ＢはＮＨまたはＣＨ，であるか、あるいはｎはｌである
か、あるいは Ｒ１はメチルであるか、あるいは Ｒ４は水素、Ｃ　ｒ　−　Ｃ　Ｉアルキル；フェニルメ
チル；ビリジニルメチル；５−メチル−２−フラニルメ
チルまたは２−エトキシエチルであるか、あるいは ＲＳは水素、メチルアミノカルボニルまたはフェニノレ
アミノカノレボニノレであるか、あるいはＲ″はＣＩ−
ｃｍアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ１は一緒
になって式（ｂ−３）または（ｂ−６）の二価の基を形
成することができ、ここで前記二価の基の１つの水素原
子はメチルで置換されていてもよい、 上記第１５項記載の方法。 １７、式中、 Ｒ４は水素、Ｃ．−Ｃ．アルキル、フェニルメチル、２
−ピリジニルメチルまたは２−エトキシエチルか、ある
いは Ｒ●は水素であるか、あるいは Ｒ６はメチルであるか、あるいは Ｒ１およびＲ６は一緒になって式（ｂ　−　３）の二価
の基を形成することができ、ここで前記二価の基の１つ
の水素原子はメチルで置換されていてもよい、 上記第１６項記載の方法。 ｌ８、化合物は２−アミノー５−　［２−　［４−［［
１−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル］メ
チル］−１８−ペンズイミダゾル−２−イル】アミノ１
−ｌ−ピペリジニル］エチル１３，６−ジメチル−４（
３Ｈ）一ピリミジノン、５−［２−　［４−　［　ｔｌ
−　［　［５−　（ヒドロキシメチル）−２−７ラニル
］メチル］　−１８−ペンズイミダゾル−２−イル］ア
ミノ］−１−ピペリジニルＪエチル］−３．６−ジメチ
ル−２−（メチルアミノ）−４　（３Ｈ）一ピリミジノ
ン、５［２−　［４−　［　［１−　［　［５−　（ヒ
ドロキシメチル）−２−７ラニル】メチル］　−１Ｈ−
ペンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピペリジ
ニル１エチル］−３．６−ジメチル−２−　［（２−ビ
リジニルメチル）アミノ］　−４　（３Ｈ）一ビリミジ
ノン、５−　　［２−　　［４−　　［　Ｅｌ　−　　
［　［５−　（ヒドロキシメチル）−２−７ラニル］メ
チル１−ｌＨ−ペンズイミダゾル−２−イル１アミノ］
−１ピペリジニル］エチル］−３．６−ジメチル−２−
（プロビルアミノ’）−４　（３Ｈ）一ピリミジノン、
それらの製剤学的に許容されうる酸付加塩および可能な
立体化学的異性体の形態である、上記第１３項記載の方
法。 ｌ９、上記第１〜６項のいずれかに記載の化合物を調製
する方法であって、 ａ）式 ｐ２ 式中、Ｒ”ｎおよびＢは式（１）について定の中間体を
、式 Ｌ−Ｗ’　　　　（Ｉ　Ｉ　Ｉ） 式中、Ｗ′は反応性脱離基である、 のアルキル化剤で、反応に不活性の溶媒中で塩基の存在
下に、Ｎ−アルキル化し、 ｂ）式 式中、−Ａ’−Ａ”−Ａ３−Ａ’−　　ｎ，ＢおよびＬ
は式（１）について定義した通りである、の化合物を、
式 Ｒｌ　　−−　　　Ｗｌ 式中、Ｗ′は反・応性脱離基であり、そしてＲｌ−゜は
式（１）について定義した通りであるが、水素以外であ
る、 の試薬と、反応に不活性の溶媒中で塩基の存在下に、反
応させ、こうして式 義した通りである、 の化合物を生成し、 Ｃ）式 の化合物を生成し、 ｄ）式 式中、−Ａ’＝Ａ’−Ａ”＝Ａ’−　　ｎ，Ｂ，Ｌおよ
びＡｌｋは式（夏）について定義した通りであり、モし
てＲ１は水素またはＣ　ＩＣ　＊アルキルである、 の誘導体を、反応に不活性の溶媒中において還元剤で還
元し、こうして式 式中、Ｒ”ｎ，ＢおよびＬは式（１）について定義した
通りであり、そしてＸはＯ１ＳまたはＮＨであり、そし
てＷは反応性脱離基である、 の中間体を、式 Ｒ１ 式中、−ＡＩ　＝　Ａ　２　　ｐ，　３　＝　Ａ４−お
よびＲ１は式（１）について定義した通りである、 のジアミンと反応に不活性の溶媒中で反応させ、ｅ）式 ｇ２ 式中、Ｒ”　　ｎ％ＢおよびＬは式（１）について定義
した通りであり、モしてＭは水素またはアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属である、 の中間体を、式 Ｗ−Ｑ　　　　（Ｖｌｌｌ） 式中、Ｗは反応性脱離基である、 の中間体と反応に不活性の溶媒中で反応させ、【）式 ｐ２ 式中，Ｒ”ｎおよびＬは式（１）について定義した通り
であり、モしてＷ２は反応性脱離基の中間体を、式 Ｍ−Ｂ−Ｑ　　　　ＣＸ） 式中、Ｂは式（１）について定義した通りであり、モし
てＭは水素またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
である、 の中間体と反応に不活性の溶媒中で反応させ、ｇ）式 Ｒ２ 式中、Ｒ”　　ｎおよびＬは式（Ｉ）について定義した
通りであり、そしてＷｌは反応性脱離基である、 の中間体を、式 Ｍ’−Ｑ　　　　（Ｘ　Ｉ　Ｉ） 式中％Ｒ１、ｎおよびＬは式（１）について定義した通
りであり、そしてＷＩは反応性脱離基である、 の試薬と反応性させ、こうして式 である、 の化合物を生成し、 ｈ）式 ｐ２ 式中、Ｒ”ｎおよびＬは式（１）について定義した通り
である、 の中間体を、式 Ｒ’−ＮＨＱ　　　（Ｘ−ａ） のアミンと、反応に不活性の溶媒中で還元剤の存在下に
、還元的にＮ−アルキル化し、こうして式９ｚ 式中、Ｒ２、ｎおよびＬは式（１）について定義した通
りであり、モしてＭ１はアルカリ金属またはアルカリ土
類金属である、 の中間体を、式 Ｗｌ−ＣＨ，　−　Ｑ　　　　　　　（ＸＩＶ）式中、
Ｗ１は反応性脱離基である、 の中間体と反応に不活性の溶媒中で反応させ、こうして
式（１−ｃ）の化合物を生成し、ｉ）式 の化合物を生成するか、あるいは ｊ）式 ｐ− 式中、Ｒ”ｎおよびＬは式（１）について定義した通り
である、 のイソチオシアネートを、式 Ｒｌ 式中、　ｐ，　ｌ−　Ａ２　　１，　３−　Ａ　４−お
よびＲｌ（１）について定義した通りである、 のジアミンと縮合させ、こうして式 は式 の２−アミノピリミジノン部分であり、そしてＱは 炉 のチオ尿素を生成し、そして引き続いて前記チオ尿素を
ハロゲン化アルキル、金属酸化物または金属塩、または
メタンジイミドの存在下に、反応に不活性の溶媒中で反
応させ、こうして式ｇよ 式中、Ｌは式 式中、Ｒ１およびーＡ　ｌ　＝　Ａ　！　　Ａ　３　−
　Ａ　４−は式（１）について定義した通りである、で
ある、 の化合物を生成し、そして必要に応じて式（１）の化合
物を官能基変換反応により互いに転化し、そして、必要
に応じて、式（！）の化合物を酸で旭理してそれらの治
療学的に活性な無毒の酸付加塩に転化するか、あるいは
、逆に、酸付加塩をアルアリで遊離塩基に転化し、そし
てそれらの立体化学的異性体を調製する、ことを特徴と
する、方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 −Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は、式−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−４）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−５）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−６）また は −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−７） を有する二価の基であり、 前記基（ａ−１）〜（ａ−７）の１つまたは２つの水素
   原子の各々は、互いに独立に、ハロ、Ｃ＿１−Ｃ＿５ア
   ルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルオキシ、ヒドロキシま
   たはトリフルオロメチルで置換されることができ、 Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル、Ｃ＿３−
   Ｃ＿６シクロアルキル、Ａｒ＾１、モノ−およびジ−（
   Ａｒ＾１）−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルまたは式−Ａｌｋ
   −Ｇ−Ｒ＾７の基であり、ここで ＧはＯまたはＳであり、そして Ｒ＾７は水素；Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケニル（Ａｒ＾２で
   置換されていてもよい）；Ｃ＿３−Ｃ＿６アルキニル；
   Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル（Ａｒ＾１で置換されていても
   よい）、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルオキシ、
   カルボキシルまたはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルオキシカル
   ボニルであり、 ＢはＮＲ＾５、ＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ＿２
   であり；前記Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、
   Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ルカルボニル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルオキシカルボニ
   ルまたはＡｒ＾２−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ
   ＾２は水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、ｎは
   ０、１または２であり、 各アルキルは独立にＣ＿１−Ｃ＿６アルカンジイルであ
   り、 Ｒ＾３は水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ
   ＾４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル（Ａｒ＾２で置換
   されていてもよい）、ピリジニル、フラニル、５−メチ
   ル−２−フラニルまたはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルオキシ
   であり、 Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６アルキルアミノカルボニルまたはＡｒ＾２−アミノカ
   ルボニルであり、 Ｒ＾６は水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであるか、
   あるいは Ｒ＾５およびＲ＾６は、一緒になって、式 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−（ｂ−１）、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−（ｂ−２）、−ＣＨ
   ＝ＣＨ−（ｂ−３）、 −ＣＨ＝Ｎ−（ｂ−４）、 −Ｎ＝ＣＨ−（ｂ−５）また は −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−（ｂ−６） の二価の基を形成することができ、 前記基（ｂ−１）〜（ｂ−６）の１つまたは可能ならば
   ２つの水素原子の各々は、互いに独立に、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６アルキルで置換されることができ、 Ａｒ＾１はフェニル（ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６アルキルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル
   チオ、メルカプト、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ＿１
   −Ｃ＿６アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６アルキルオキシカルボニルおよびＣ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキルカルボニルから独立に選択される１、２または３
   個の置換基で置換されていてもよい）；チエニル；ハロ
   チエニル；フラニル（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルおよび／
   またはヒドロキシＣ＿１−Ｃ＿６アルキルで置換されて
   いてもよい）；ピリジニル；ピリミジニル；ピペラジニ
   ル；チアゾリル；またはイミダゾリル（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   アルキルで置換されていてもよい）であり、そして Ａｒ＾２はフエニル（ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６アルキルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル
   チオ、メルカプト、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ＿１
   −Ｃ＿６アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６アルキルオキシカルボニルおよびＣ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキルカルボニルから独立に選択される１、２または３
   個の置換基で置換されていてもよい）である、 の化合物、それらの製剤学的に許容されうる酸付加塩、
   および立体化学的異性体の形態。 ２、不活性担体および活性成分として抗アレルギー的に
   有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物からなるこ
   とを特徴とする抗アレルギー組成物。 ３、温血動物に抗アレルギー的に有効量の特許請求の範
   囲第１項記載の化合物を投与することからなることを特
   徴とする、アレルギーの病気に悩む温血動物を処置する
   方法。 ４、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾２、ｎおよびＢは式（ I ）について定義し
   た通りである、 の中間体を、式 Ｌ−Ｗ＾１（III） 式中、Ｗ＾１は反応性脱離基である、 のアルキル化剤で、反応に不活性の溶媒中で塩基の存在
   下に、Ｎ−アルキル化し、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） 式中、−Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−、ｎ、Ｂお
   よびＬは式（ I ）について定義した通りである、の化
   合物を、式 Ｒ＾１＾−＾ｎ−Ｗ＾１ 式中、Ｗ＾１は反応性脱離基であり、そしてＲ＾１＾−
   ＾ｎは式（ I ）について定義した通りであるが、水素
   以外である、 の試薬と、反応に不活性の溶媒中で塩基の存在下に、反
   応させ、こうして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） の化合物を生成し、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、−Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−、Ｒ＾２、
   ｎ、Ｂ、ＬおよびＡｌｋは式（ I ）について定義した
   通りであり、そしてＲ＾９は水素またはＣ＿１−Ｃ＿６
   アルキルである、 の誘導体を、反応に不活性の溶媒中において還元剤で還
   元し、こうして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−１） の化合物を生成し、 ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＾２、ｎ、ＢおよびＬは式（ I ）について定
   義した通りであり、そしてＸはＯ、ＳまたはＮＨであり
   、そしてＷは反応性脱離基である、 の中間体を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、−Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−およびＲ＾
   １は式（ I ）について定義した通りである、 のジアミンと反応に不活性の溶媒中で反応させ、ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒ＾２、ｎ、ＢおよびＬは式（ I ）について定
   義した通りであり、そしてＭは水素またはアルカリ金属
   またはアルカリ土類金属である、 の中間体を、式 Ｗ−Ｑ（VIII） 式中、Ｗは反応性脱離基である、 の中間体と反応に不活性の溶媒中で反応させ、ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ｒ＾２、ｎおよびＬは式（ I ）について定義し
   た通りであり、そしてＷ＾２は反応性脱離基である、 の中間体を、式 Ｍ−Ｂ−Ｑ（Ｘ） 式中、Ｂは式（ I ）について定義した通りであり、そ
   してＭは水素またはアルカリ金属またはアルカリ土類金
   属である、 の中間体と反応に不活性の溶媒中で反応させ、ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ｒ＾２、ｎおよびＬは式（ I ）について定義し
   た通りであり、そしてＷ＾１は反応性脱離基である、 の中間体を、式 Ｍ＾１−Ｑ（ＸII） 式中、Ｍ＾１はアルカリ金属又はアルカリ土類金属であ
   る の試薬と反応性させ、こうして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ） の化合物を生成し、 ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 式中、Ｒ＾２、ｎおよびＬは式（ I ）について定義し
   た通りであり、そしてＭ＾１はアルカリ金属またはアル
   カリ土類金属である、 の中間体を、式 Ｗ＾１−ＣＨ＿２−Ｑ（ＸIV） 式中、Ｗ＾１は反応性脱離基である、 の中間体と反応に不活性の溶媒中で反応させ、こうして
   式（ I −ｃ）の化合物を生成し、 ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 式中、Ｒ＾２、ｎおよびＬは式（ I ）について定義し
   た通りである、 の中間体を、式 Ｒ＾８−ＮＨＱ（Ｘ−ａ） のアミンと、反応に不活性の溶媒中で還元剤の存在下に
   、還元的にＮ−アルキル化し、こうして式▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I −ｄ） の化合物を生成するか、あるいは ｊ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） 式中、Ｒ＾２、ｎおよびＬは式（ I ）について定義し
   た通りである、 のイソチオシアネートを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、−Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−およびＲ＾
   １は式（ I ）について定義した通りである、 のジアミンと縮合させ、こうして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ−ａ−１） のチオ尿素を生成し、そして引き続いて前記チオ尿素を
   ハロゲン化アルキル、金属酸化物または金属塩、または
   メタンジイミドの存在下に、反応に不活性の溶媒中で反
   応させ、こうして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ−１） 式中、Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＡｌｋは
   式（ I ）について定義した通りである、 の２−アミノピリミジノン部分であり、そしてＱは ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１および−Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４
   −は式（ I ）について定義した通りである、 である、 の化合物を生成し、そして必要に応じて式（ I ）の化
   合物を官能基変換反応により互いに転化し、そして、必
   要に応じて、式（ I ）の化合物を酸で処理してそれら
   の治療学的に活性な無毒の酸付加塩に転化するか、ある
   いは、逆に、酸付加塩をアルアリで遊離塩基に転化し、
   そしてそれらの立体化学的異性体を調製する、ことを特
   徴とする、特許請求の範囲３第１項記載の化合物を調製
   する方法。