HU206350B - Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU206350B
HU206350B HU9063A HU6390A HU206350B HU 206350 B HU206350 B HU 206350B HU 9063 A HU9063 A HU 9063A HU 6390 A HU6390 A HU 6390A HU 206350 B HU206350 B HU 206350B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
parts
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9063A
Other languages
English (en)
Other versions
HU900063D0 (en
HUT53364A (en
Inventor
Frans Eduard Janssens
Ludo Edmond Josephine Kennis
Francois Maria Sommen
Ann Christina Joannes Dierckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU900063D0 publication Critical patent/HU900063D0/hu
Publication of HUT53364A publication Critical patent/HUT53364A/hu
Publication of HU206350B publication Critical patent/HU206350B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-amino-pirimidinonszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 4219559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból számos antihisztamin hatású 1szubsztituált N-heterociklusos-4-piperidin-amin-származék ismert. A 4 556 660, 4 634 704, 4 695 575 és 4588722 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból további, antihisztamin és szerotoninantagonista hatású N-heterociklusos-4-piperidin-aminszármazékok váltak ismertté, A 151 826, 206415, 282133, 295742 és 297661 számú európai közrebo- 25 csáíási iratokból számos szerkezetileg rokon vegyület ismeretes, amelyek szintén antihisztamin és szerotonin-antagonista-hatásúak.
A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek a fentiekben említett ismert vegyüle- 30 tektől abban különböznek, hogy kivétel nélkül 2-amino-pirimidinon-részt tartalmaznak.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű 2amino-pirimidinon-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógy- 35 hatásúak.
Az (I) általános képletben
i) ha -A1-A2-A3“A4- jelentése (a-1) képletű, kétvegyértékű csoport, melyen belül egy vagy kettő hidrogénatom helyettesítve lehet halogénatommal 40 vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, akkor
R* jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely furanil-, halogén-fenil-, tiazolil-, hidroxi-(l-4 szénatomot tartalma- 45 zó)alkil-furanil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil- és hidroxí-(l—4 szénatomot tartalmazójalkilcsoportttal szubsztituált furanilcsoporttal van helyettesítve,
B jelentése metilén- vagy iminocsoport, 50 n értéke 0 vagy 1,
Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tar- 55 talmazó alkil-, piridinil-(l-6 szénatomot tartalmazójából-, (1-4 szénatomot tartalmazójalkil-furanil(1-6 szénatomot tartalmazójából- vagy (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-( 1-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport, 60
R5 jelentése hidrogénatom vagy az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbonil- vagy feníl-amino-karbonilcsoport,
R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
R5 és R6 együtt (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) vagy (b-5) képletű kétvegyértékű csoport;
ii) ha —A ’ = A2—A3 = A4— jelentése (a-2) képletű, kétvegyértékű csoport, akkor
Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
B jelentése metilén- vagy iminocsoport vagy oxigénvagy kénatom, n értéke 0, 1 vagy 2,
R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 jelentése balogén-feni-, piridinil-, furanil-, hidroxi(1-4 szénatomot tartalmazójalkil-furanil-, (1-4 szénatomot tartalmazójalkil-furanil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazójából-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, piridinil-(l-4 szénatomot tartalmazójalkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-furanil-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport,
R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom fenil -NH-CO- vagy 1-6 szénatomos alkil-NH-CO- csoport; vagy
R5 és R6 együtt (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) és (b-5) képletű kétvegyértékű csoport;
iii) ha -A1 = A2-A3 = A4- jelentése (a-7) vagy (a-5) képletű kétvegyértékű csoport, akkor
Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
B jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1,
R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 jelentése halogén-fenilcsoporttal szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R4 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R5 és R6 együtt (b-4) képletű, kétvegyértékű csoportot akotnak, iv) ha —A1 = A2-A3 = A4- jelentése (a-6) képletű, kétvegyértékű csoport, akkor
HU 206 350 Β
Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
B jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1,
R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 jelentése tienilcsoporttal szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R4 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R5 és R6 együtt (b-4) képletű, kétvegyértékű csoportot alkotnak.
Az R1, R4, R5 és/vagy R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek tautomer formáikban is lehetnek. Bár az (I) általános képlet ezekre a formákra egyértelműen nem utal, szakember számára érthető, hogy ezeket a tautomer formákat is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Visszatérve a fenti helyettesítő-jelentésekre, „halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokat, így például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil-, butil-, pentilvagy hexilcsoportot értünk. Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport” kifejezés alatt kétvegyértékű, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportokat, így például az 1,2-etán-diil-, 1,3-propán-diil-, 1,4-bután-diil-, 1,5-pentán-diil- vagy 1,6-hexán-diilcsoportok és ezeknek elágazó izomerjeit értjük.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sói. Ezek úgy állíthatók elő, hogy a szabad bázisos formát egy alkalmas savval, így szervetlen savakkal, például hidrogén-halogénekkel (így például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval vagy pedig szerves savakkal, így például ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsavval, etán-dikarbonsavval, propán-dikarbonsavval, bután-dikarbonsavval), (Z)-2-butén-dikarbonsavval, (E)-2-butén-dikarbonsavval, 2-hidroxi-bután-dikarbonsavval, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavval, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexánszánszulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesavval vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval kezeljük. Természetesen egy ilyen savaddíciós sóból egy bázissal végzett kezeléssel a megfelelő szabad bázist felszabadíthatjuk.
A savas protonokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek átalakíthatók továbbá gyógyászatilag elfogadható, nem-mérgező fémsóikká vagy aminokkal alkotott addíciós sóikká egy megfelelő szerves vagy szervetlen bázissal végzett kezelés útján.
A „savaddíciós só” kifejezés alatt értjük azokat a hidrátokat és szolvátokat is, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezni képesek. Az ilyen formákra példaképpen megemlíthetjük a hidrátokat és az alkoholátokat.
Az (I) általános képletből szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Ezen királis centrumok mindegyike az R és
S sztereokémiái jelölésekkel azonosítható; az R és S jelöléseket a Pure Appl. Chem. 45, 11-30, (1976) szakirodalmi helyen említett szabályok szerinti használjuk.
A diasztereoizomereket szeparálhatjuk fizikai elvá10 lasztási módszerekkel, így például szelektív kristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, azaz például ellenáramú megosztással vagy folyékony kromatografálással, míg az enantiomereket elválaszthatjuk egymástól a szakirodalomból jól ismert rezolválási módszerekkel, így például optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosítása útján.
A sztereokémiailag tiszta izomerformák előállíthatók a megfelelő kiindulási anyagok sztereokémiai20 lag tiszta izomer formáiból, feltéve, hogy a reakciók sztereospecifikusan mennek végbe. Ha egy meghatározott sztereoizomerre van szükség, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy az adott vegyületet sztereoszelektív előállítási módszerekkel szintetizáljuk. Ezek a módsze25 rek célszerűen tiszta enantiomereket hasznosítanak mint kiindulási anyagokat
A leginkább előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők: 2-amino-5-[2-/4-//l//5-(hidroxÍ-metil)2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l30 piperidinil/-etil]-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon, 5-[2/4//l-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/amino/-l-piperidinil/-etil]-3,6-dimetil-2(metil-amino)-4(3H)-pirimidinon, 5-[2-/4-/l-//5-Z/hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-1 H-benzimidazol-2-il/35 amino/-piperidinil/-etil]-3,6-dimetil-2-/2-piridinil-metíl)-amino/-4(3H)-pirimidinon, 5-[2-/4-//l-/5-(hidroximetil)-2-furanil/-metil/-1 H-benzimidazol-2-il/-amino/l-piperidinil/-etil]-3,6-dimetil-2-(propll-amino)4(3H)-pirimidinon, valamint gyógyászatilag elfogad40 ható savaddíciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik.
Egyes célvegyületek és köztitermékek szerkezeti azonosításának egyszerűsítése céljából a következőkben ismertetésre kerülő előállítási eljárásoknál azt a
2-amino-pirimidinon-molekulaiészt, amelynél R3, R4, R5, R6 és Alk jelentése az (I) általános képletnél megadott, az L szimbólummal fogjuk jelölni, ugyanakkora benzol-, piridin- vagy pirimidingyűrűhöz kondenzált imidazolcsoportot tartalmazó molekularészt - amely50 nél R1 jelentése a korábban megadott - a következőkben a Q szimbólummal fogjuk jelölni. Ezeket a szimbólumokat a bejelentéshez tartozó képletrajzokon ábrázoljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek általában előál55 líthatók úgy, hogy valamely (II) általános képletű köztiterméket valamely (III) általános képletű alkilezöszerrel - a képletben W1 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, így halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy szulfonil-oxicsoport, így például metán60 szulfonil-oxi vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxicsoport
HU 206 350 Β
- N-alkilezünk az A. reakcióvázlatban bemutatott módon. Az N-alkilezést egyszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereket összekeverjük, adott esetben egy, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, így például vízben, aromás oldószerben (például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, klór-benzolban vagy metoxi-benzolban), 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolban (például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban), ketonban (például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban), észterben (például etil-acetátban vagy gamma-butirolaktonban), éterben (például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy
1,4-dioxánban), dipoláros aprotikus oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, piridinben, 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonban, 1,3-dimetil2-imidazolidinonban, 1,1,3,3-tetrametil-karbamidban,
1- metil-2-pirrolidinonban, nitro-benzolban vagy acetonitrilben) vagy ilyen oldószerek elegyében, A reakció során képződő sav megkötésére adott esetben a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, így például egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonátot, hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -oxidot, -karboxilátot, -alkoholátot, -hidridet vagy -amidot (például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kalcium-oxidot, nátrium-acetátot, nátrium-metilátot, nátrium-hidridet vagy nátrium-amidot) vagy pedig egy szerves bázist, így például egy tercier amint (például Ν,Ν-dietil-etán-amint, N-(l-metil-etil)2- propil-amint, 4-etil-morfolint, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt vagy piridint) adhatunk. Előnyös lehet továbbá (II) általános képletű köztiterméket először egy alkalmas sóvá, így például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóvá alakítani valamelyik, az előzőekben definiált bázissal, majd egy így kapott só formát vinni reakcióba valamely (III) általános képletű alkilezőszerrel, Egyes esetekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid vagy egy koronaéter, így például 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán adagolása. Keverés és némileg megnövelt hőmérsékletek gyorsíthatják a reakciót, különösen célszerűen a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Ráadásul előnyös lehet az N-alkilezést közömbös atmoszférában, így például oxigéntől mentes argongáz- vagy nitroténgáz-atmoszférában végrehajtani. Alternatív módon végrehajtjuk az N-alkilezést a fázistranszfer-katalízises reakciók végrehajtására a szakirodalomból jól ismert körülmények között. Ezek közé a körülmények közé tartoznak a reakciópartnerek keverése és adott esetben az előzőekben említett közömbös gázok valamelyike alkotta atmoszféra alkalmazása olyan alkalmas fázistranszfer-katalizátorok jelenlétében, mint például a trialkil-fenil-metil-ammónium, tetraalkil-ammónium, tetraalkil-foszfóniumvagy tetraaril-foszfónium-halogenidek, -hidroxidek, vagy -hidrogén-szulfátok. Kissé megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet.
Az R1 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt azaz R*'a helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a) általános képletű vegyületek előállíthatók a B. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely, R1 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet, azaz valamely (I-b) általános képletű vegyületet valamely R!’a-W1 általános képletű alkilezőszerrel - a képletben W1 jelentése korábbiakban meghatározott kilépőcsoport - N-alkilezünk. Ezt a reakciót célszerűen hajthatjuk végre a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, így például egy aromás szénhidrogénben (például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban) egy alkanolban (például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban), egy ketonban (például 2-propanonban vagy
4-metil-2-pentanonban), egy éterben (például tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban vagy dietil-éterben), egy dipoláros aprotikus oldószerben (például Ν,Ν-dimetilformamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, nitro-benzolban vagy l-metil-2-pirrolidinonban) vagy ezek elegyeiben. A reakció során felszabaduló sav megkötésére a reakcióelegyhez egy alkamas bázist, így például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot vagy -oxidot (például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kalcium-karbonátot, kalcium-hidroxidot vagy kalcium-oxidot) vagy egy szerves bázist, így például egy tercier-amint [például Ν,Ν-dietil-etán-amint, N(lmetil-etil)-2-propil-amint vagy 4-etil-morfolint] adhatunk. Egyes esetekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodidsó alkalmazása. A reakciósebességet fokozhatja a némileg megemelt hőmérséklet és a keverés.
Az R1 helyén hidroxi-metil-furanil-alkilcsoporíot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a-1) általános képletű vegyületek előállíthatók a C. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (IV) általános képletű alkoxi-karbonil-furanil-alkil-származék redukálása útján. Ezekben a képletekben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott. A redukálást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel, di(l-metil-propil)-alumínium-hidriddel, alumínium-hidriddel, nátrium-bisz(2metoxi-etoxij-alumínium-hidriddel vagy lítium-trialkoxi-alkánnal reagáltatjuk, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, így éterben [például dietiléterben, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, diizopropil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban vagy l,l’-oxibisz(2-metoxi-etán)-ban]. A redukálás sebességének növelése céljából a reakcióelegyet előnyösen melegítjük, különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek egymásba is átalakíthatok a funkciós csoportok átalakítására a szakirodalomból jól ismert módszerekkel. így bevihetünk az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbonilcsoportokat vagy fénil-amino-karbonilcsoportokat úgy, hogy a kiindulási amint egy megfelelő, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-izocia4
HU 206 350 Β náttal vagy fenil-izocianáttal reagáltatjuk a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben. E célra oldószerként használhatunk aromás hidrogéneket (például benzolt vagy metil-benzolt), halogénezett szénhidrogéneket (például diklór-metánt vagy triklór-metánt) és étereket (például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy 1,4-dioxánt).
Az előzőekben és az ezután következő előállítási eljárásoknál a reakciótermékeket a reakcióelegyből a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel különíthetjük el, és kívánt esetben további tisztításnak vethetjük alá.
Az előzőekben ismertetett eljárásnoknál hasznosított köztitermékek és kiindulási vegyületek egy része ismert vegyűlet és ismert módon állítható elő, míg egy másik részük új. A következőkben ezeknek az előállítási eljárásoknak egy részét ismertetjük részletesebben.
A (II) általános képletű vegyületek mint kiindulási vegyületek előállíthatók például a 4219559,4335127, 4342870, 4443451, 4634704,4695575 és 4588722 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal vagy ezekhez hasonló módszerekkel.
A (ΠΙ) általános képletű reagensek általában előállíthatók az L reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XVIII) általános képletű megfelelő alkoholból egy halogénezőszerrel, így egy hidrogén-halogénnel (például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), tionil-kloriddal, foszfor-oxid-trikloriddal, foszforil-kloriddal, metán-szulfonil-kloriddal vagy trifenil-foszfin és egy tetrahalogén-metán alkotta komplexszel vagy pedig egy szulfonil-halogenid reagenssel, például metán-szulfonil-kloriddal vagy 4-metil-benzol-szulfonilkloriddal végezett kezelés útján.
Az R5 és R6 helyén együttesen valamely (b-1), (b-2) vagy (b-3) képletű kétvegyértékű csoportot tartalmazó (XVIII) általános képletű vegyületek általában előállíthatók az M. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely, R5 és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVHI-a) általános képletű köztiterméket egy alkalmas alkilezőszerre reagáltatunk. így például egy (XVIII-a) általános képletű köztiterméknek egy 1,2-dihalogén-etánnal vagy 1,3-dihalogén-propánnal végzett N-alkilezése olyan köztitermékeket ad, amelyeknél R5 és R6 együtt (XVIII-b-1) képletű etán-diil vagy (XVIII-b-2) képletű propán-diilcsoportot tartalmaz.
A (XVIII-b-3) általános képletű köztitermékek előállíthatók az N. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely, R5 és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVIII-a) általános képletű vegyületet egy alfa-halogén-ketonnal vagy -aldehiddel - ennek képletében R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek- kondenzálunk egy alkalmas sav vagy bázis jelenlétében.
A (XVIII-b-3) és (XVIII-b-4) általános képletű köztitermékek előállíthatók az 0. reakcióvázlatban bemutatott módon is úgy, hogy valamely, R10 és RH helyén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (XIX) általános képletű 2-amino-imidazol-származékot (X^CR11) vagy 2-amino-triazol-származékot (X’=N) egy (XX) általános képletű alfa-acil-laktonnal kondenzálunk egy aktiváló reagens, így például egy halogénezőszer jelenlétében a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben. Egyes esetekben a hidroxilcsoport in situ halogénatommá konvertálható, miáltal közvetlenül egy olyan (III) általános képletű alkilezőszer képződik, amelynél W1 jelentése halogénatom.
A (XVDI-b-5) és (XVIII-b-6) általános képletű köztitermékek előállíthatók a P. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXI) általános képletű hidrazin-származékot egy alfa-halogén-ketonnal, illetve egy ortoészterrel kondenzálunk.
A (XVIII) általános képletű monociklusos amino-pirimidinonok és a (XXI) általános képletű hidrazinszármazékok előállíthatók az S. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy egy megfelelő (ΧΧΠΙ) általános képletű merkapto-pirimidinont először S-alkilezünk egy megfelelő alkil-tio-származékká, majd azután az utóbbi alkil-tio-szubsztituensét szubsztitúciós reakcióba visszük valamely R4R5NH általános képletű aminnal, illetve R4NHNH2 általános képletű hidrazinnal.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik értékes farmakológiai tulajdonságokkal bírnak. Közelebbről ezek a vegyületek aktív antihisztamin hatásúak, amely hatás egyértelműen bemutatható például az ún. „patkányok megvédése a 48/80 vegyűlet pusztító hatásától” elnevezésű tesztben, a „hrsztamin-antagonizmus tengerimalacoknál” elnevezésű tesztben és a „kutyáknál ascaris-allergia” elnevezésű tesztben kapott eredményekkel. Az említett vizsgálatokat az Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51 (1981) szakirodalmi helyen ismertetik. Függetlenül antihisztamin tulajdonságaiktól, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek perifériális szerotonin-antagonizmust is mutatnak, miként ez bizonyítható a „patkányoknál a 48/80 vegyűlet által kiváltott gyomorlézió” tesztben és a kombinált „apomorfin, triptamin és norepinefrin teszt patkányoknál” elnevezésű tesztben kapott eredményekkel.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik különösen előnyösek a megnövelt perifériális szerotoninerg hatásukra tekintettel. Antihisztamin és perifériális szerotoninerg hatásaikra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat felhasználhatjuk allergikus megbetegedések, például allergikus nátha, allergikus kötőhártya gyulladás, krónikus urticaria és allergikus asztma kezelésére.
Az említett értékes farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké
HU 206 350 Β alakíthatjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során az adott hatóanyag hatásos mennyiségét - szabad bázis vagy savaddíciós só formájában - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal bensőségesen összekeverjük, majd az így kapott keveréket a beadás kívánt módjától függően különböző típusú gyógyászati készítményekké alakítjuk az e célra jói ismert módszerekkel. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen egységdózisok, amelyek alkalmasak előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális beadásra. Például orális beadásra alkalmas készítmények előállításánál bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, így például vizet, giikolokat, olajokat vagy alkoholokat hasznosíthatunk a cseppfolyós készítmények, így például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok készítéséhez, míg a szilárd halmazállapotú készítményekhez szilárd hordozókat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat hasznosítunk, például porok, pirulák, kapszulák és tabletták gyártása esetén. Minthogy könnyen beadhatók, a tabletták és a kapszulák jelentik a leginkább előnyös, orális beadásra használt dózisegységet, mely készítmények esetében értelemszerűen szilárd hordozó- és segédanyagokat használunk. Parenterális beadásra alkalmas készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, legalábbis túlnyomórészt, bár más komponensek, így például az oldhatóságot segítő komponensek is hasznosíthatók. Injektálható oldatok állíthatók elő például úgy, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy só- és glükózoldat elegyét használjuk. Injektálható szuszpenziók állíthatók elő például úgy, hogy megfelelő folyékony hordozóanyagokat és szuszpendálószereket hasznosítunk. A perkután beadásra alkalmas készítményeknél a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat penetrációt fokozó anyagot és/vagy megfelelő nedvesítőszert, adott esetben más, kisebb arányban alkalmazott adalékanyaggal kombinációban, azonban arra ügyelnünk kell, hogy az alkalmazott adalékanyagok a bőrre ne fejtsenek ki káros hatást. Az adalékanyagokat az ilyen készítmények esetén egyébként úgy választjuk meg, hogy azok elősegítsék a bőrre történő kijuttatást és/vagy egyéb módon fejtsenek ki kedvező hatást. Ezeket a készítményeket különböző módon alkalmazhatjuk, például transzdermális tapaszként vagy helyileg kijuttatott kenőcsként. A megfelelő szabad bázisokhoz képest megnövelt vízoldhatóságukra tekintettel az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói szakember számára érthető módon előnyösebbek vizes készítmények előállítása esetén.
Különösen előnyös a fentiekben ismertetett gyógyászati készítményeket olyan dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyrészt könnyen beadhatók, másrészt biztosítják a bejuttatott hatóanyagmennyiség uniformitását. Dóziegység alatt olyan, fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaz, és ezt az előre meghatározott mennyiséget annak alapján szá6 mítjuk ki, hogy a kívánt terápiás hatás a konkrét esetben használt gyógyszergyártási hordozó- és egyéb segédanyagokkal együtt biztosítva legyen. Az ilyen dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonatos vagy osztott tablettákat), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, valamint a teáskanállal vagy evőkanállal beadható készítményeket, illetve több ilyen dózisegységből készített nagyobb méretű csomagolásokat.
A melegvérűek allergikus megbetegedéseinek kezelésében jártas szakember számára nem jelent nehézséget a későbbiekben ismertetendő kísérleti eredmények alapján a hatásos mennyiségek megállapítása. Mindazonáltal elmondhatjuk, hogy ez a hatásos mennyiség egy testtömegkg-ra vonatkoztatva mintegy 0,001100 mg, előnyösebben 0,01-1 mg lehet.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
A) Köztitermékek előállítása
1. példa
a) Keverés közben 90 tömegrész 5-(2-hidroxi-etil)2-merkapto-6-metil-4(3H)-pirimidinon 320 tömegrész metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 90 tömegrész 30 tömeg%-os vizes nátrium-metilát-oldatot. 20 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 72 tömegrész jód-metánt adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A kivált terméket kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. így 78 tömegrész (78%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(metil-tio)-4(3H)pirimidinont (1. köztitermék) kapunk.
b) 160 tömegrész 1. köztitermék és 700 tömegrész metil-amin-monoacetát keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd 50 °C-ra lehűtjük és 1 órán át nitrogéngázt buborékoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyet 10 °C-ra hűtjük, majd az egészet beleöntjük 2000 tömegrész jeges vízbe. Az így kapott vizes elegyhez 100 tömegrész vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk, majd 30 perc elteltével a szilárd terméket kiszűrjük, 200-200 tömegrész vízzel kétszer, majd 80-80 tömegrész acetonitrillel ugyancsak kétszer mossuk és szárítjuk. így 108,5 tömegrész (74%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(metil-amino)-4(3H)-pirimidinont (2. köztitermék) kapunk.
c) Keverés közben 50,7 tömegrész 2. köztitermék,
31,8 tömegrész nátrium-karbonát és 376 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez egyszerre hozzáadunk 27,75 tömegrész l-klór-2-propanont, majd az így kapott reakcióelegyet először 100 °C-on 2 órán át, majd ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékhoz 160 tömegrész acetonitrilt adunk. Az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd a termeket kiszűrjük és szárítjuk. így 32 tömegrész (48,5%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil1
HU 206 350 Β
2-(metil-amino)-3-(2-oxo-propÍl)-4(3H)-pirimidinont (3. köztitermék) kapunk.
d) 38,3 tömegrész 3. köztitermék és 250 tömegrész, hidrogén-bromiddal telített ecetsav alkotta oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 éjszakán át forralunk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz 375 tömegrész 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A kapott maradékhoz 400 tömegrész vizet és 100 tömegrész vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük, 40 tömegrész hideg etanollal mossuk és szárítjuk. így 34 tömegrész (74,8%) mennyiségben a 125 °C olvadáspontú 6-(2-bróm-etil)-l,2,7-trimetillH,5H-imidazo[l,2-a]pirimidin-5-ont (4. köztitermék) kapjuk.
2. példa
a) Keverés közben 64 tömegrész 2. köztitermék
80,6 tömegrész nátrium-karbonát és 329 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 54,5 tömegrész l-bróm-2-klór-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 20 órán át melegítjük. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 450 tömegrész triklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot 50-50 tömegrész vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 15,2 tömegrész (20,8%) mennyiségben 2,3-dihidro-6-(2-hidroxi-etil)-l,7-dimetil-lH,5H-imidazo[l,2-a]pirimidin-5-ont (5. köztitermék) kapunk maradékként.
b) 15,2 tőmegrész 5. köztitermék, 32,4 tömegrész tionil-klorid és 300 tömegrész triklór-metán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz 40 tömegrész acetonitrilt adunk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 13,2 tömegrész (69,5%) mennyiségben a 220 °C olvadáspontú 6-(2klór-etil)-2,3-dihidro-l,7-dimetil-lH,5H-imidazo[l,2a]pirimidin-5-on-monohidrokloridot (6. köztitermék) kapjuk.
3. példa
a) 43 tömegrész benzil-amin és 77 tömegrész 1. köztitermék keverékét olajfürdőben 150-160 °C-on 5 órán át keverjük, majd lehűtjük, és a kicsapódott terméket vízben keverjük. A terméket ezután kiszűrjük, vízzel kétszer mossuk és etanolból kristályosítjuk. így 78 tömegrész (79%) mennyiségben a 187,3 °C olvadáspontú 5-(2-hídroxi-etil)-6-metil-2-(benzil-amino)-4(3H)pirimidinont (7. köztitermék) kapjuk.
b) 137 tömegrész 7. köztitermék 564 tömegrész jódmetánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 90 tömegrész N,N-dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután hozzáadunk 71 tömegrész 30 tömeg%-os vizes nátrium-metilát-oldatot, amikor exoterm reakció megy végbe és a hőmérséklet 22 °C-ról 40 °C-ra nő. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz 1000 tömegrész vizet adunk. A szilárd terméket kiszűrjük, majd kétszer kristályosítjuk, először 80 tömegrész acetonitrilből, másodszor 640 tömegrész acetonitrilből. 0 °C-ra való lehűtés után a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 81,4 tömegrész (59,6%) mennyiségben 5-(2-hidroxietil)-3,6-dimetil-(benzil-amino)-4(3H)-pirimidinont (8. köztitermék) kapunk.
A 2. példa b) részében ismertetett módon a 8. köztitermék 5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-2-(benzil-amino)4(3H)-pirimidinon-monohidrokloriddá (9. köztitermék) alakítható.
4. példa
Keverés közben 67,7 tömegrész 2-amino-5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-4(3H)-pirimidinon és 800 tömegrész etanol elegyéhez hozzáadunk 80 tömegrész 30 tömeg%-os vizes nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk és forralás közben cseppenként hozzáadunk 62,5 tömegrész jód-metánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át tovább forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben, majd bepároljuk és a maradékot 400 tömegrész vízben szuszpendáljuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, 40 tömegrész etanollal mossuk és szárítjuk. így
58,3 tömegrész (79,6%) mennyiségben 2-amino-5-(2hidroxi-etil)-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinont (10. köztitermék) kapunk.
A 2. példa b) részében ismertetett módon a 10. köztitermék 2-amino-5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon-monohidrokloriddá (11. köztitermék) alakítható.
5. példa
a) 200 tömegrész 2-amino-3-(2-hidroxi-etil)-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon, 210 tömegrész ecetsav és 1350 tömegrész ecetsavanhidrid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 5 órán át keverjük, majd lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék megszilárdul etil-acetát és diizopropiléter 1:1 térfogatarányú elegyében végzett keverés közben. A szilárd terméket kiszűrjük (a szűrletet félretesszük), diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, amikor első frakcióként 134 tömegrész (45,9%) mennyiségben 2-(acetil-amino)-l,2-dihidro-l,4-dimetil-6-oxo5-pirimidin-etanol-acetátot (észter) kapunk. A félretett szűrletet -10 °C-ra lehűtjük, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így második frakcióként 156 tömegrész (53,4%) 2-(acetil-amino)-l,2-dihidrol,4-dimetil-6-oxo-5-pirimidin-etanol-acetátot (észter) kapunk. Az összhozam a 12. köztiterméknek tekintett észterből 190 tömegrész (99,3%).
b) 19,8 tömegrész 50 tömeg%-os nátrium-hidriddiszperziót kétszer szuszpendálunk 64-64 tömegrész petroléterben, az oldószert mindkétszer dekantálva. Ezután nitrogéngáz-atmoszférában 94 tömegrész N,Ndimetil-formamiddal készítünk diszperziót a nátriumhidridből, majd az így kapott szuszpenzióhoz cseppen7
HU 206 350 Β ként hozzáadjuk 88,2 tömegrész 12. köztitermék és 282 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten cseppenként 57 tömegrész jód-metánt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 50 ’C-on 10 percen át keverjük, majd 10 °C-ra lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, A maradékot felveszszük 300 tömegrész víz és 63,5 tömegrész sósav elegyével, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk keverés közben. Ezt követően bepárlási végzünk, majd a kapott maradékot 300 íömegrész vízzel felvesszük és a kapott vizes oldathoz vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, 40 tömegrész acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 35,7 tömegrész (54,8%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-3,6-dimetil2-(metil-amino)-4(3H)-pirimidinont (13. köztitermék) kapunk.
A 2. példa b) lépésében ismertetett módon a 13. köztitermék 5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-2-(metil-amino)-4(3H)-pirimidinon-monohidrokloriddá (14. köztitermék) alakítható.
6. példa tömegrész l-metil-lH-imidazol-2-amin-monohidroklorid-monohidrát 600 tömegrész foszforil-kloriddal készült keverékét forraljuk, majd lehűtjük és a foszforil-kloridot dekantáljuk. A szilárd maradékot gőzfürdőn melegítjük, és eközben 49 tömegrész metilbenzolt adunk hozzá. 30 percen át tartó keverést követően 20 perc leforgása alatt 78 tömegrész 3-acetil-4,5dihidro-2(3H)-furanont adagolunk. Az adagolás befejezése után a keverést 18 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet kvencseljük 200 tömegrész víz óvatos adagolása útján. Ezután a reakcióelegyhez annyi vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, hogy a pH értéke
8-ra álljon be. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, végül diklór-metán, metanol és dietil-éter elegyéből kétszer kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 90,2 tömegrész (76,2) mennyiségben a 198,2 ’C olvadáspontú 6(2-klór-etil)-l,7-dimetil-lH,5H-imidazo[l,2-a]pirimidin-5-ont (15. köztitermék) kapunk.
7. példa
a) Keverés közben 2-propanon és szárazjég alkotta fürdővel hűtött 35,5 tömegrész 1-propil-aminhoz lassan hozzáadunk 36 tömegrész ecetsavat, a hőmérsékletet -5 °C és 0 ’C között tartva. Ezután 80,2 tömegrész mennyiségben az 1. köztiterméket adjuk a keverékhez, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyet 300 tömegrész vízzel hígítjuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk, majd a kivált terméket kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 6,34 tömegrész (75,0%) menynyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(propil-amino)4(3H)-pirimidin-ont (16. köztitermék) kapunk.
b) 63,4 tömegrész 16. köztitermék és 376 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben hozzáadunk 51,0 tömegrész, metanollal készült 30 tömeg%-os nátrium-metilát-oldatot, majd szobahőmérsékleten fél órán át végzett keverést követően 42,6 tömegrész jód-metánt. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd a képződött terméket kiszűrjük, vízzel kétszer és acetonitrillel mossuk, végül szárítjuk. így 37,6 tömegrész (55,6%) mennyiségben a 240 ’C olvadáspontú 5(2-hidroxi-etil)-3,6-dimetil-2-(propil-amino)-4(3H)-pirimidinont (17. köztitennék) kapunk.
c) Keverés közben 36 tömegrész 17. köztitermék és 373 tömegrész triklór-metán elegyéhez lassan hozzáadunk 48,6 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A kapott maradékot 300 tömegrész vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd triklór-metánban oldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a kapott maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. A terméket 0 °C-on kiszűrjük, majd szárítjuk. így
34,8 tömegrész (89,2%) mennyiségben 150 ’C olvadáspontú 5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-2-(propil-amino)4(3H)-pirimidinont (18. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon az 1. köztitermék a 115 ’C olvadáspontú 2-(butil-amino)-5-(2-klőr-etil)-3,6-dimetil4(3H)-pirimidinonná (19. köztitermék) és a 160 ’C olvadáspontú 5-(2-klór-etil)-2-(etil-amino)-3,6-dimetil4(3H)-pirimidinonná (20. köztitermék) alakítható.
8. példa
a) 20 tömegrész 2-piridil-metil-amin, 37 tömegrész
1. köztitermék, 200 tömegrész 1,2-etán-diol és 1,05 tömegrész ecetsav keverékét 160 °C-on 4 órán át keverjük, majd lehűtjük, vízben keverjük és ammóniumhidroxid-oldattal enyhén lúgossá tesszük. Ezután triklór-metánnal extrahálást végzünk. A vizes fázist bepároljuk, majd a visszamaradt olajat kis mennyiségű 2propanollal 1 órán át keverjük. A kivált terméket kiszűrjük, 2-propanollal mossuk és szárítjuk. így 21 tömegrész (44,1%) mennyiségben a 185 °C olvadáspontú 5-(2-hidroxi-etil)-6-metiI-2-[(2-piridinil-metil)-amino]-4(3H)-pirimidinont (21, köztitermék) kapunk.
b) 21 tömegrész 21. köztitermék, 6 tömegrész kálium-hidroxid és 77,1 tömegrész dimetil-szulfoxid keverékét 70 ’C-on 1 órán át keverjük, majd 10 ’C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 14 tömegrész jód-metánt. A keverést 1 éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet keverés közben 600 tömegrész vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2pentanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. Így 11,5 tömegrész (52,4%) mennyiségben a 245 ’C olvadáspontú 5(2-hidroxÍ-etil)-3,6-dimetil-2-[(2-piridinil-metil)-amino]-4(3H)-pirimidinont (22. köztitenmék) kapunk.
c) Keverés közben 11 tömegrész 22. köztitermék és 298 tömegrész triklór-metán elegyéhez cseppenként
HU 206 350 Β hozzáadunk 20 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk keverés közben. Lehűtése után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilben 35 °C-on keverjük. A képződött terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 11 tömegrész (75,2%) mennyiségben 5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-2-[(2-piridinil-metil)-amino]-4(3H)-pirimidinon-dihÍdrokloridot (23. köztitermék) kapunk.
9. példa
a) 40 tömegrész 1. köztitermék, 18,75 tömegrész 2etoxi-etil-amin és 186 tömegrész 2-etoxi-etanol keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 5 órán át forraljuk. (A reakció során felszabaduló tiometanolt nátrium-hipoklorit-oldattalabszorbeáltatjuk.)
Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 35,2 tömegrész (72,9%) mennyiségben 2-[(2-etoxi-etil)-amino]-5-(2-hidroxietil)-6-metil-4(3H)-pirimidinont kapunk. Az anyalúgot bepároljuk, majd a maradékot szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így további 4,6 tömegrész (9,5%) mennyiségben 2-[(2-etoxietil)-amÍno]-5-(2-hidroxi-etil)-6-metÍl-4(3H)-pirimidinont kapunk. A 172,4 °C olvadáspontú 24. köztitermék összhozama tehát 39,8 tömegrész (82,4%).
b) 65,6 tömegrész 24. köztiteimék 310 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 48,1 tömegrész, metanollal készült 30 tömeg%-os nátrium-metilát-oldatot, majd 15 percen át tartó keverést követően 40,1 tömegrész jód-metánt A keverést 4 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és acetonitrilből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 55,5 tömegrész (79,9%) mennyiségben a
194,5 °C olvadáspontú 2-[(2-etoxi-etil)-amino]-5-(2hidroxi-etil)-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinont (25. köztitermék) kapunk.
c) 19 tömegrész 25. köztitermék, 273 tömegrész tionil-klorid és 253 tömegrész triklór-metán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, keverés közben, majd bepároljuk. A kapott maradékot metil-benzollal újra bepároljuk, majd ezt követően 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 16,36 tömegrész (71,3%) mennyiségben 5-(2-klór-etil)-2-[(2-etoxi-etil)-amino]-3,6-dimetil-4(3H)-pirimÍdinon-monohidrokloridot (26. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állítható elő a 3,4-dihidro-3,6-dimetil2-[[(5-metil-2-fiiranil)-metil]-amino]-4-oxo-5-pirimidinetanol-metán-szulfonát-észter (27. köztitermék).
10. példa
a) 80 tömegrész 1. köztitermék, 23 tömegrész metilhidrazin és 372 tömegrész 2-etoxi-etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 7 órán át, majd szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, ezután 0 °C-ra lehűtjük és a képződött termé5 két kiszűrjük. Az utóbbit acetonitrillel kétszer mossuk, majd szárítjuk. így 65 tömegrész (82,0%) mennyiségben a 180 °C olvadáspontú 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil2-(l-metil-hidrazino)-4(3H)-pirimidinont (28. köztitermék) kapunk.
b) Keverés közben 63,4 tömegrész 28. köztitermék, 38,2 tömegrész nátrium-karbonát és 470 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid 40 °C-on tartott elegyéhez lassan hozzáadunk 33,3 tömegrész 1-klór-propanont, majd az így kapott elegyet 110 °C-on 4 órán át és ezután szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük, acetonitrillel kétszer mossuk és szárítjuk. így 38 tömegrész (50,3%) mennyiség20 ben a 140 °C olvadáspontú l,4-dihidro-7-(2-hidroxietil)-l,3,8-trimetil-6H-pirimido[2,l-c][l,2,4]triazm-6ont (29. köztitermék) kapunk.
c) 2,35 tömegrész 29. köztitermék és 74,5 tömegrész triklór-metán elegyéhez keverés közben hozzáadunk
4,9 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 2A tömegrész (98,1%) mennyiségben a 180 °C ol30 vadáspontú 7-(2-klór-etil)-l,4-dihidro-l,3,8-trimetil6H-pirimido[2,l-c][l,2,4]triazin-6-ont (30. köztitermék) kapunk.
11. példa
a) Keverés közben 9,9 tömegrész 28. köztitermék, 7,41 tömegrész trietoxi-metán és 94 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 3 csepp hangyasavat, majd az így kapott elegyet 100 °C-on 1 éjszakán át és ezután 140 °C-on 3 órán át keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 6,8 tömegrész (65,3%) mennyiségben a 215 °C olvadáspontú 6-(2-hidroxi-etil)-l,7-dimetill,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin-5(lH)-ont (31. köztiter45 mék) kapunk.
b) 29,7 tömegrész 28. köztitermék, 376 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid és 5 csepp hangyasav elegyéhez keverés közben hozzáadunk 27,6 tömegrész trietoxi-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet vissza50 folyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A kapott maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 26,0 tömegrész (78,0%) mennyiségben a 170 °C olvadáspontú 6-(2-hidroxi-etil)-l,3,7-trimetil-l,2,455 triazolo[4,3-a]pirimidin-5(lH)-ont (32. köztitermék) kapunk.
c) 25 tömegrész 32. köztitermék 596 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához keverés közben lassan hozzáadunk 32,4 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásá9
HU 206 350 Β val 2 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A kapott maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 12,5 tömegrész (47,2%) mennyi ségben 6-(2-klór-etil)-1,3,7-trimetil-1,2,4-tríazolo[4,3-a]pirimidin-5(lH)-ont kapunk. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot 100 tömegrész víz és 27 tömegrész vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyében 1 órán át keverjük. A terméket kiszűrjük, etanollal és diizopropil-éterrel mossuk, végül szárítjuk. így 9,2 tömegrész (34,7%) mennyiségben 6-(2-klór-etil)1,3,7-trimetil-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin-5( 1 H)-ont kapunk. Ebből a 33. köztitermékből tehát az összehozam 21,7 tömegrész (81,9%), a termék olvadáspontja 140 °C.
B) A végtermék előállítása
12. példa
a) 11,9 tömegrész 11. köztitennék, 14,5 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)-lHbenzimidazol (előállítható a 4695575 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 26. példájában ismertetett módon), 12,72 tömegrész nátrium-karbonát és 400 tömegrész 4-metil-2-pentanon elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 42 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet 20 percen át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, etanolból kristályosítjuk és ismét szűrést végzünk. Ezt a szűrletet egyesítjük a 4-metil-2-pentanonos szűrlettel, majd a kapott elegyet bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen oszlopkormatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot kétszer acetonitril és néhány csepp víz elegyéből kristályosítjuk. A kristályosított terméket kiszűrjük, majd diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 11,25 tömegrész (51,2%) mennyiségben a 146,6 °C olvadáspontú 2-amino-5[2-/4-//l-(4-fiuor-fenil)-rnetil/lH-benzimidazol-2-il/-metil/-l-piperidinil/-etil]-3,6dimetil-4(3H)-pirimidinont (11. vegyület) kapunk.
b) 3,66 tömegrész 11. vegyület és 0,82 tömegrész izocianáto-benzol 135 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 5 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így
2,38 tömegrész (52,2%) mennyiségben a 156,9 °C olvadáspontú N-[5-/2-/4-//-l-/(4-fluor-feniI)-metil/~ lH-benzimidazol-2-il-metil-l-pÍperidinil/-etil/-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxo-2-pirimidinil]-N’-feniI-karbamidot (13. vegyület) kapunk.
13. példa
11,3 tömegrész 6-(2-klór-etil)-l,7-dirnetil-imidazo[l,2-a]pirimidin-5(lH)-on (15. köztitermék), 18,9 tömegrész N-(4-piperidinil)-lH-benziniidazol-2-amindihidrobromid, 16 tömegrész nátrium-karbonát, 0,01 tömegrész kálium-jodid és 376 tömegrész N,N-dimetil-acetamid keverékét 70 °C-on 1 éjszakán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot víz, diklór-metán és metanol elegyével felvesszük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist diklór-metán és metanol elegyével reextraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, így 17,5 tömegrész (86,3%) mennyiségben a 229,5 °C olvadáspontú 6-[2-/4-(1 H-benzimidazol-2-il-amino)-1piperidinil/-etil]-l,7-dimetil-imidazo[l,2-a]pirimidin5(lH)-ont (80. vegyület) kapunk.
14. példa
a) Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 282 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamidhoz kis adagokban hozzáadunk 2,6 tömegrész 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 12,2 tömegrész 80. vegyületet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután cseppenként hozzáadjuk 6,1 tömegrész 4-(klór-metil)-5-metil-2-furán-karbonsav-etil-észter kis mennyiségű Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A szobahőmérsékleten végzett keverést 3 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet víz, nátrium-hidrogén-karbonát és diklór-metán keverékébe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd acetonitrilből kristályosítjuk. így 15,5 tömegrész (89,0%) mennyiségben a 150 °C olvadáspontú 4(/2-//1-/2-(1,5-dihidro1,7-dimetil-5 -oxo-imidazo[ 1,2-a] pirimidi n-6-il) -etil/4-piperidinil/amino/-lH-benzimidazol-l-il/-metil]-5metil-2-furán-karbonsav-etil-észter-hemihidrátot (34. köztitermék) kapunk.
b) Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 134 tömegrész tetrahidrofuránhoz kis adagokban hozzáadunk 0,24 tömegrész lítium-alumínium-hidridet, majd ezután cseppenként 3,5 tömegrész 34. köztitermék kis mennyiségű tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadunk 0,5 tömegrész vizet, 0,58 tömegrész 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 0,5 tömegrész vizet a felsorolás sorrendjében. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid, metanol és metanolos ammónia-oldat 95:5:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, majd a maradékot acetonitril és etanol elegyéből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,3 tömegrész (38,9%) mennyiségben a 223,4 °C olvadáspontú 6-(2-/4//l-//5-(hidroxi-metil)-2-metil-3-furanil/metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l-piperidinil/etil]-l,7-dimetil-imidazo[l,2-a]pirimidin-5(lH)-onmono-hidrátot (81. vegyület) kapunk.
Az előzőekben ismertetett módszerekkel állíthatók elő az alábbi 1-4. táblázatban felsoroitvegy ületek.
HU 206 350 Β
1. táblázat (I-e) általános képletű vegyületek
A vegyület száma A példa száma R B A1 R1 Fizikai állandó (Op.)
1. 12 CH3- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 182,7 °C/H2O
2. 12 CH3- NH N 5-metil-2-furaniI-metil 185,3 °C
3. 12. C6H5-CH2- NH N 5-metil-2-furanil-metil 186,9 °O2H20/‘
4. 12. C6H5-CH2- NH N 2-etoxi-etil 182,1 ’C/2H2O/*
5. 12. H- NH N 2-etoxi-etil 219,7 ’C
6. 12. C^NHCO- NH H 2-etoxi-etil 174,1 °C/H2O
7. 12. H- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 199,7 °C/H2O
8. 12. CH3NHCO- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 140,9 °C
9. 12. CgH-jNHCO- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 171,3 ’C
10. 12. H- NH N 5-metil-2-furanil-metil 197,4’C
11. 12. H- ch2 CH 4-F-C6H4-CH2- 146,6 ’C
12. 12. CH3NHCO NH N 5-metil-2-furanil-metil 163,4’C
13. 12. CgHsNHCO- ch2 CH 4-F-C6H4-CH2- 156,9 °C
14. 12. CH3NHCO- NH N 2-etoxi-etil 177,6 ’C
15. 12. H- NH CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 227,2 ’C
16. 12. H- NH N 5-(hidroxi-metiI)-2-fu- ranil-metil 195°C/0,5H2O
17. 12. ch3 NH CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 204,7 ’C
18. 12. ch3 NH N 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 195,8 ’C
19. 12. 2-piridinil-metil NH N 5-metil-2-furanil-metil 100,2 °C/0,5 H2O
20. 12. 2-piridinil-metil NH CH 4-F-C$H4-CH2- 176,2 °C
21. 12. 2-piridinil-metil ch2 CH 4-F-C6H4CH2- 178,5 ’C
22. 12. Π—C4H9— NH N 2-etoxi-etil 200’C/H20/2*
23. 12. 2-piridinil-metil NH N 2-etoxi-etil 155,9 °CI05 tí2OI25*
24. 12. c2h5- NH N 2-etoxi-etil 193,5 °C/H2O/2*
25. 12. 2-etoxi-etil NH CH 4-F-C6H4-CH2- 160,6 °C
26. 12. C2H5- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 132,5 °C/0,5 H2O
27. 12. I1-C4H9- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 187,2 ’C
28. 12. C^-NHCO- NH N 5-metil-2-furanil-metil 118,7’C
29. 12. c2h5- NH CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 201,3 ’C
30. 12. 2-etoxi-etil- NH CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 150,1 ’C
31. 12. C2H5- NH N 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 190,6 ’C
32. 12. 2-etoxi-etil ch2 CH 4-F-C6H4-CH2- 143,4 ’C
33. 12. 2-etoxi-etil NH N 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 95,2 °C/0,5 H2O
34. 12. Π—C4H9— NH N 5-metil-2-furanil-metil 215,0 ’C/2*
35. 12. n—C4H9— ch2 CH 4-F-C6H4-CH2- 103,0 ’C
36. 12. n-C3H7- NH N 2-etoxi-etil 128,6 ’C
HU 206 350 Β
A vegyület száma A példa száma R B A1 R1 Fizikai állandó (Op.)
37. 12. n-C3H7- NH N 5-mctil-2-furanil-metil 100,3 °σο,5 H2O
38. 12. n-C3H·?- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 131,7 °C/0,5 H2O
39. 12. 2-piridiniI-metil NH CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 215,9 °C
40. 12. Ώ—C4H9— NH CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 180,2 °C/0,5 H2O
41. 12. n-C3H— ch2 CH 4-F-C6H4-CH2- 185,6 °C/2*
42. 12. 5-metil-2-furanil-metiI ch2 CH 4-F-C6-CH2- 127,5 °C
43. 12. n- C3H7— NH CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 192,9/0,5 H2O
44. 12. 5-metil-2-furanil-meíil NH N 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 150,1 °C
45. 12. 5-metil-2-fiiranil-metiI NH CH 5-(hidroxi-metiI)-2-fu- ranil-metil 139,4 °C/0,5 H2O
46. 12. ch3- NH N 2-etoxi-etil 174,7 °C
47. 12. H- CH2 N 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 195,2 °C/0,5 H2O
’-(COOH)2
2. táblázat (I-f) általános képletű vegyületek
A vegyület száma A példa száma R5-R6 B A1 R1 Fizikai állandó (Op·)
48, 12, -CH=CH- NH M 2-etoxi-etil 190 °C/0,5 H2O/‘
49. 12. -C(CH3)«CH- NH N 5-metil-2-furanil-metil 209,2 °C
50. 12. -C(CH3)«CH- CH2 CH 4-F-C6H4-CH2 189,5 °C
51. 12, -CH=CH- NH CH 4-F-C6H4-CH2 218,5 °C
52. 12. -C(CH3)-CH- NH CH 4-F-C6H4-CH2 212,1 °C
53. 12. -CH-CH- CH2 CH 4-F-C6H4-CH2 206 °C/H20*
54. 12. -CH«CH- NH N 5-metil-2-furanil-meíiI 0,5 H2O/*
55. 12. -CH2-CHr NH CH 4-F-C6H4-CH2 198 °C
56. 12. -QCH^-CH- NH N 2-etoxi-etil 151,6 °C
57. 12. -CH2-CH2- NH N 5-mctiI-2-furanil-metil 160,2 °C
58. 12. -N«C(CH3)-CH2- ch2 CH 4-F-C6H4-CH2 137,6 °C
59. 12. -N = C(CH3>- NH CH 4-F-C6H4-CH2 165,0 °C
60. 12. -N=C(CH3)- ch2 CH 4-F-C6H4-CH2 166,4 °C
61. 12. -N = C(CH3}-CH2- NH CH 4-F-C6H4-CH2 150,1 °C
62. 12. -N=C(CH3)-CH2- NH N 5-metii-2-furanil-metil 171,5 °C
63, 12. -ch2-ch2- NH N 2-etoxi-etil 189,2 °C/0,5 H2O/2*
64, 12. -N = C(CH3)- NH N 2-etoxi-etil 211,2 °C/2*
65. 12. -N = C(CH3)-CH2- NH N 2-etoxi-etil 143,6 °C
66. 12. -N«C(CH3>- NH CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 224,2 °C
67. 12. -N = C(CH3)- NH N 5-mctil-2-furanil-metiI 177,3 °C
68. 12. -CH = CH- ' NH CH 5-(hidroxi-nietil)-2-fu- ranil-metil 207,2 °C
HU 206350 Β
A vegyület száma A példa száma R3-R6 B A1 R1 Fizikai állandó (Op.)
69. 12. -N-C(CH3HCH2 NH CH 5-(hidroxi-metiI)-2-fu- ranil-metil 227,9 °C
70. 12. -CH-CH- NH N 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 214,0 eC
71. 12. -C(CH3)«CH- NH CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 272,4 °C
72. 12. -N-C(CH3)-CH2- NH N 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 187,7 °C
73. 12. -N-C(CH3>-CH2- ch2 N 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 184,2 °C
74. 12. -N-C(CH3)- ch2 N 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 165,4 °C/H2O
75. 12. -CH2-CH2- ch2 N 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 102,7 °C/H2O
76. 12. -ch2-ch2- ch2 CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 85,8 °C/0,5 H2O
77. 12. -N»C(CH3)-CH2- ch2 CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 196,7 °C
78. 12. -C(CH3)=CH- ch2 N 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 195,9 °C/1,5 H2O
79. 12. -CH-CH- ch2 CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 216,6 °C
80. 13. -CH-CH- NH CH 5-(hidroxi-metil)-2-fu- ranil-metil 229,5 °C
81. 14. -CH-CH- NH CH H 223,4 °C/H2O
82. 12. -N-C(CH3)- NH CH 4-CI-C6H4-CH2 165,5 °C
83. 12. -N-C(CH3)- NH N 3-furanil-metil 110,1 °C/03H2O
84. 12. -N«C(CH3)- NH N 2-piridinil-metil 192,4 °C
85. 12. -N-C(CH3)- S N 4-F-C6H4-CH2 156,7 °C
86. 12. -N-C(CH3)- 0 N 4-F-C6H4-CH2 137,6 °C
87. 12. -N-C(CH3)- NH CH 4-tiazolil-metil 358,9 °C/H2O
88. 12. -N-C(CH3)- ch2 CH 3-furanil-metil 117,4°C/0,5H2O
'-(COOHh
3. táblázat (I-g) általános képletű vegyületek
A vegyület száma A példa száma Rs-R6 n B -a‘-a2-a3-a4- R1 Fizikai állandó (Op.)
89. 12. -N = C(CH3)- 0 NH -N=CH-CH -CH- 5-metiI-2-furanil-metil 201,2 °C/1,5**
90. 12. -N«C(CH3)- 1 NH -CH=CH-C(CH3) = CH- 4-F-C6H4-CH2 215,5 °C/2**
91. 12. -C(CH3)=CH- 2 NH -N = CH-CH=CH- 5-metil-2-furanil-metil 196,2 °C/2*‘
92. 12. -N=C(CH3)- 2 NH -N-CH-CH-CH- 5-metil-2-furanil-metil 146 °C
93. 12. -N-C(CH3)- 1 NH · -C(OH)=N-CH=N- 4-F-C6H4-CH2 273,7 ’C/ 0,5 H2O
94. 12. -N = C(CH3)- 1 NH -CH=N-CH=CH- 4-F-C6H4-CH2
95. 12. -N = C(CH3>- 1 NH -CH—CH-N-CH- 4-F-C6H4-CH2
96. 12. -N = C(CH3)- 1 NH -CH = CH-CH = N- 4-F-C6H4-CH2 206,4 °C
HU 206 350 Β
A vegyüld száma A példa száma r5-r6 n B -a'-a2-a3-a4- R1 Fizikai állandó (Op·)
97. 12. -N-C(CH3>- 1 NH -N=CH-N = CH- 2-tienil-metil 216,1 °C
98. 12. -N-C(CH3)~ 1 ch2 -CH=C(OCH3)-CC1 = CH- 4-F-C6H4-CH2 180,2 °C
99. 12. -N-C(CH3)- 1 ch2 -N = CH-N = C(CH3)- 4-F-CóH4-CH2
fumarát
4. táblázat (I-h) általános képletű vegyületek
A vegyület száma A példa száma R6 Fizikai állandó (Op·)
100, 12. H ch3
101. 12. -C(CH3) = CH-
C) Farmakológiai példák 20
15. példa
A 4556660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett „Patkányok megvédése a 48/80 vegyület által okozott totalitástól” című tesztben vizsgáljuk a találmány szerinti eljárással elő- 25 állított (I) általános képletű vegyületek antihisztamin hatását. Az (I) általános képletű kísérleti vegyületek ED50-értékeit az 5. táblázat első oszlopában soroljuk fel. A jelen esetben ED50-érték alatt azt a koncentrációt értjük mg/testíömegkg egységekben kifejezve, amely- 30 nél kísérleti vegyület a kísérleti állatok 50%-át védi meg a 48/80 vegyület által kiváltott letalitástól.
16. példa
A 4 556660 számú amerikai egyesült államokbeli 35 szabadalmi leírásban ismertetett „Patkányok megvédése a 48/80 vegyület által okozott gyomorsérülésektől” elnevezésű tesztben vizsgáljuk a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antiszerotoninerg hatását. A kísérleti vegyületek ED50-érté- 40 keit az 5. táblázat második oszlopában soroljuk fel. A jelen esetben az ED30-értéken azt a mg/testtömegkg egységben kifejezett koncentrációt értjük, amelynél a kísérleti vegyület a kísérleti patkányok felénél a gyomor glandurális területén sérüléseket nem okoz, illetve 45 a gyomornál felfúvódás nem észlelhető.
17. példa
Az. Arch. Int. Pharmacodyn. 227., 238-253 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett, „Kombinált apomor- 50 fin, triptamin és norepinefrin teszt patkányoknál” elnevezésű kísérletben vizsgáljuk a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek megnövelt perifériális szerotoninerg aktivitását. E kísérlet során meg lehet állapítani azt a relatív specifitást, 55 amellyel a kísérleti vegyületek befolyásolhatják adott neurotranszmitterek hatását centrálisán, illetve perifériálisán. A vizsgált (I) általános képletű vegyületek szignifikánsan nem antagonizálják a dopamin, a norepinefrin vagy a centrálisán ható szerotonin hatását, 60 ugyanakkor igen hatékony perifériális szerotonin antagonistának bizonyultak, miként ez megállapítható patkányok fülében a triptamin által kiváltott vérbőség gátlásaként. Az 5. táblázatban a harmadik oszlopban felsorolt kísérleti vegyületek ED50- értékei azt a mg/testtömegkg-ban kifejezett dózist adják meg, amely a kísérleti állatok felét megvédi a perifériális szerotonin által kiváltott jelenségtől, azaz a fülek vérbőségétől.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerotoninerg hatásának megnövelt volta egyértelműen látszik, ha összevetjük a kísérleti vegyületekkel kapott eredményeket a referenciavegyületként használt, a 4698 575 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert és a barmastine triviális néven nevezett 3-[2-/4-//3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il/-amino/-l-piperidinil/-etil]-2-metil-4Hpirido[l,2-a]pirimidin-4-onnal kapott eredményekkel.
5. táblázat
A vegyület száma A 48/80 vegyüld állal kiválton letalitás patkányoknál ED5o (mg/testtömegkg) 48/80 vegyület által kiváltott gyomorséríilcs patkányoknál EDjq (mg/testtömegkg) Triptamin által kiváltott vérbőség patkányoknál ED50 (mg/testtömegkg)
3. 0,08 0,08 0,005
7. 0,02 0,02 0,01
11. 0,02 0,16 0,005
15. 0,02 0,005 0,002
16. 0,01 0,16 0,005
17. 0,02 0,01 0,002
21. 0,04 0,08 0,01
29. 0,08 0,16 0,005
30, . 0,04 0,02 0,02
34. 0,04 0,08 0,02
39. 0,08 0,04 ; 0,005
HU 206 350 Β
A vegyület száma A 48/80 vegyület által kiváltott letalitás patkányoknál ED50 (mg/testtömegkg) 48/80 vegyület által kiváltott gyomorsérülés patkányoknál ED» (mg/testtömegkg) Triptamin által kiváltott vérbőség patkányoknál EDjo (mg/testtömegkg)
43. 0,08 0,04 0,005
50.· 0,04 0,16 0,02
58. 0,04 0,16 0,02
67. 0,04 0,08 0,08
68. 0,04 0,04 0,04
71. 0,04 0,04 0,01
79. 0,02 0,04 0,02
referenciave- gyület 0,08 0,63 0,63
D) Készítményelőállítási példák
18. példa - Orális cseppek
500 hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi-propionsav és 1,5 liter poli(etilén-glikol) elegyében 6080 °C-on, majd 30-40 °C-ra lehűtése után az oldathoz 35 liter poli(etilén-glikol)-t adunk és az így kapott elegyet alaposan megkeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 g szacharin-nátriumsó 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt és poli(etilén-glikol)-t az 50 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. Az így kapott, orális cseppként használatos oldat 1 ml-ben 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
19. példa - Orális oldat liter forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 g
4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 1 g 4-hidroxibenzosav-propilésztert, majd az így kapott oldat 3 liternyi részében először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megmaradt részét, majd ehhez az elegyhez 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70 tömeg%-os szorbit-oldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 g szacharin-nátriumsót, majd az oldathoz 2 ml málna- és 2 ml egresesszenciát adunk. Az ekkor kapott oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez, végül vízzel a 20 liter végtérfogatot beállítjuk. így teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
20. példa - Kapszulák hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a kapott keveréket 1000 megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
21. példa - Bevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő keverékét jól homogenizáljuk, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K 90) közel 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex). Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoljuk, 10-10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva 10000-es számban.
Bevonat g metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g poli(etilén-glikol)-t megömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez
2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettacsomagot ezzel az eleggyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk.
22. példa - Injektálható oldat
0,5 liter, forrásban tartott, injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert, majd közel 50 °C-ra történő visszahűtés után keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot adagolunk.
Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd térfogatát 1 literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel. így milliliterenként 0,004 g hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok hivatalos gyógyszerkönyvének 17. kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük.
23. példa - Kúpok g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú poli(etilénglikol)-lal készült oldatában. Összeolvasztunk 12 g Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 g szükséges mennyiségben vett trigliceridet (Witepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot. Az ekkor kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten öntőformákba töltjük, 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 30 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 2-amino-pirimidinon-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - az (I) általános képletben
    HU 206 350 Β
    i) ha - A1 = A2-A3 - A4- jelentése (a-1) képletű, kétvegyértékű csoport, melyen belül egy vagy kettő hidrogénatom helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, akkor
    R1 jelentése hidrogénatom vagy l-ó szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely fiiranil-, halogén-fenil-, tiazolil-, hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-furanil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkil- és hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoporttal szubsztituált furanilcsoporttal van helyettesítve,
    B jelentése metilén- vagy iminocsoport, n értéke 0 vagy 1,
    Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
    R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, piridinil-(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-, (1-4 szénatomot tartalmzó)alkil-furanil(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-ó szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbonil- vagy fenil-amino-karbonilcsoport,
    R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
    R3 és R6 együtt (b-l), (b-2), (b-3), (b-4) vagy (b-5) képletű kétvegyértékű csoport;
    ii) ha -A1“A2-A3~A4- jelentése (a-2) képletű, kétvegyértékű csoport, akkor
    Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
    B jelentése metilén- vagy iminocsoport vagy oxigénvagy kénatom, n értéke 0,1 vagy 2
    R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R! jelentése halogén-fenil-, piridinil-, furanil-, hidroxi-( 1—4 szénatomot tartalmazó)alkil-furanil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-furanil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi- (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, píridiníl-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-furanil-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, fenil-amino-karbonilvagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbonilcsoport,
    R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
    R5 és R6 együtt (b-l), (b-2), (b-3), (b-4) és (b-5) képletű kétvegyértékű csoport;
    iii) ha —A’— A2—A3 —A4— jelentése (a-7) vagy (a-5) képletű kétvegyértékű csoport, akkor
    Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
    B jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1,
    R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R1 jelentése halogén-fenilcsoporttal szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R4 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
    R5 és R6 együtt (b-4) képletű, kétvegyértékű csoportot alkotnak, iv) ha -A* - A2-A3=A4- jelentése (a-6) képletű, kétvegyértékű csoport, akkor
    Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
    B jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1,
    R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R1 jelentése tienilcsoporttal szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R4 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
    R3 és R6 együtt (b-4) képletű, kétvegyértékű csoportot alkotnak - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2, n és B jelentése a tárgyi körben megadott, Q pedig az (I) általános képletű vegyület imidazo-(A'-A4) kondenzált molekularésze - valamely (III) általános képletű reakcióképes kilépőcsoport, míg L jelentése itt és a továbbiakban a képletrajzokon megtalálható, az (I) általános képletű vegyület piridinil-Alk molekularésze - N-alkilezünk közömbös oldószerben bázis jelenlétében, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a) általános képletű vegyületek - a képletben R1'8 jelentése azonos R1 tárgyi körben megadott jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő, míg a többi helyetteesítő jelentése a korábban megadott előállítására valamely (I-b) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely Ri’a-V/1 általános képletű alkilezőszerrel - a képletben W1 és R1'8 jelentése a korábban megadott - N-alkilezünk közömbös oldószerben bázis jelenlétében, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a-1) általános képletű vegyületek - a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - redukálószemei redukálunk közömbös oldószerben, és kívánt esetben egy R5 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet R5 helyén (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil- vagy fenilamino-karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (1-6 szénatomot tartalmazó)alkilvagy fenil-izocianáttal közömbös oldószerben végzett reagáltatás útján és/vagy (gyógyászatilag elfogadható nemmérgező savaddíciós sót képzőnk egy savval végzett kezeléssel vagy egy ilyen savaddíciós sóból a sza1
    HU 206 350 Β bad bázist felszabadítjuk egy bázissal végzett kezeléssel.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek előállítására:
    2-amino-5-[2-/4-//l-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-me- 5 til/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l-piperidinil/-etil]3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon, 5-[2-/4-//l-//5-(hidroxi-2-metil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-il/amino/-l-piperidinil/-etil]-3,6-dÍmetil-2-(metil-amino)-4(3H)-pirimidinon, 5-[2-/4-//l-//5-(hidroxi-metil)- 10 2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-piperidinil/-etil]-3,6-dimetil-2-/(2-piridinil-metil)-amino/4(3H)-pirimidinon, 5-[2-/4-//l-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-1 H-benzimidazol-2-il/-amino/-2-piperidinil/-etil]-3,6-dimetil-2-(propil-amino)-4(3H)-pirimidinon, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 2-amino-pirimidinon-származékot - a képletben B, n, R1, R3, R4, R5, R6, Alk és -A1 - A2-A3 - A4- jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összkeverjük és gyógyászati készítménynyé alakítjuk.
HU9063A 1989-01-09 1990-01-08 Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU206350B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898900380A GB8900380D0 (en) 1989-01-09 1989-01-09 2-aminopyrimidinone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900063D0 HU900063D0 (en) 1990-03-28
HUT53364A HUT53364A (en) 1990-10-28
HU206350B true HU206350B (en) 1992-10-28

Family

ID=10649777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9063A HU206350B (en) 1989-01-09 1990-01-08 Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5008268A (hu)
EP (1) EP0378254B1 (hu)
JP (1) JPH02233678A (hu)
CN (1) CN1030452C (hu)
AT (1) ATE107642T1 (hu)
AU (1) AU622509B2 (hu)
CA (1) CA2007198A1 (hu)
DE (1) DE69010015T2 (hu)
DK (1) DK0378254T3 (hu)
ES (1) ES2058749T3 (hu)
FI (1) FI94526C (hu)
GB (1) GB8900380D0 (hu)
HU (1) HU206350B (hu)
IE (1) IE63153B1 (hu)
IL (1) IL92729A0 (hu)
NO (1) NO172645C (hu)
NZ (1) NZ231787A (hu)
PH (1) PH26908A (hu)
RU (1) RU1825364C (hu)
ZA (1) ZA90120B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2058527T3 (es) * 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
CA2043564A1 (en) * 1990-07-06 1992-01-07 Alfons G. M. De Knaep 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-n-(4-piperidinyl)-3h-imidazo [4,5-b]-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
IL101850A (en) * 1991-06-13 1996-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition
TW231291B (hu) * 1992-01-09 1994-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GR1001393B (el) * 1992-10-12 1993-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Παράγωγα ιμιδαζο[2,1-Β] 3] βενζαζεπίνης, συν?έσεις και μέ?οδος χρήσεως.
GR1001385B (el) * 1992-10-12 1993-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Παράγωγα ιμιδαζο 1,2-α (πυρρολο,?ειενο η φουρανο) 3,2-d αζεπίνης συν?έσεις και μέ?οδοι χρήσεως.
US5521183A (en) * 1994-08-30 1996-05-28 Allergan Use of 5-HT ligands as anti-pruritic agents
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
EP2004196B1 (en) 2006-03-31 2016-06-29 Vistakon Pharmaceuticals, LLC Ocular allergy treatments
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
CN112574219A (zh) * 2021-01-31 2021-03-30 湖北大学 一种苯并咪唑并嘧啶酮衍生物的合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
EP0297742A3 (en) * 1987-06-22 1990-05-16 Elopak Systems Ag Flat top end closure for liquid containers
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0378254A3 (en) 1991-01-09
DE69010015D1 (de) 1994-07-28
DK0378254T3 (da) 1994-07-25
NO900070D0 (no) 1990-01-08
HU900063D0 (en) 1990-03-28
FI94526C (fi) 1995-09-25
NO172645C (no) 1993-08-18
CN1044099A (zh) 1990-07-25
IL92729A0 (en) 1990-09-17
NZ231787A (en) 1991-07-26
NO172645B (no) 1993-05-10
ZA90120B (en) 1991-09-25
ATE107642T1 (de) 1994-07-15
NO900070L (no) 1990-07-10
AU622509B2 (en) 1992-04-09
ES2058749T3 (es) 1994-11-01
IE900068L (en) 1990-07-09
EP0378254B1 (en) 1994-06-22
DE69010015T2 (de) 1994-11-24
AU4778090A (en) 1990-07-12
HUT53364A (en) 1990-10-28
PH26908A (en) 1992-12-03
EP0378254A2 (en) 1990-07-18
JPH02233678A (ja) 1990-09-17
RU1825364C (ru) 1993-06-30
GB8900380D0 (en) 1989-03-08
CA2007198A1 (en) 1990-07-09
US5008268A (en) 1991-04-16
IE63153B1 (en) 1995-03-22
FI900084A (fi) 1990-07-10
FI900084A0 (fi) 1990-01-08
FI94526B (fi) 1995-06-15
CN1030452C (zh) 1995-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0378255B1 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
US5041448A (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero) purines
HU206350B (en) Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5258380A (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
DK168537B1 (da) 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater
ES2207632T3 (es) Derivados de imadazo 2,1-b) 3 benzazepina, composiciones y metodo de utilizacion.
US5086056A (en) 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
US4988689A (en) ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
HU199837B (en) Process for producing 1-bicyclic heterocyclic alkyl-n-benzimidazolilyl or -n-imidazopyridinyl-4-piperidinamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
RU2067978C1 (ru) Замещенные тиазолильные и замещенные пиридинильные производные или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, способ их получения и композиция, обладающая антиаллергической активностью
ES2204892T3 (es) Derivados de imidazo(1,2-a) (pirrolo, tieno o furano) (3,2-d)azapina, composiciones y procedimiento de utilizacion.
KR880000044B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조 방법
PL183291B1 (pl) Nowe pochodne 4-(1H-indol-1-ilo)-1-podstawionej piperydyny o działaniu antypsychotycznym, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania nowej pochodnej 4-(1H-indol-1-ilo)-1-podstawionej piperydyny
US5272150A (en) Hydroxyalkylfuranyl derivatives
EP0393738B1 (en) Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5151424A (en) Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US5284854A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
US5071846A (en) Anti-hystaminic [(bicyclic heterocyclyl) methyl and --hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee