PL167014B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych azolu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych azolu o wzorze 1 lub __ ich farmaceutyczniedopuszczalnych soli, w którym Q oznacza grupę furylo- \ wą, tienylową, oksazolilową, tiazolilową, izoksazolilową lub izotiazolilową, x ewentualnie zawierające jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy (1-K))Hkilowej i atomu chlorowca, R1 oznacza atom wodoru, grupę (1-&Calkilową lub (1-4C)alkanoilową, R2 (gdy nieest zdefiniowany razem z X) oznacza atom wodoru, grapę O-nCjcykk^lulową, (3--6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, furylową, tienylową, fenyl<X1-4C)alkilową furylo(1- 4C)alkilową, tienylo(1-4C)alkilową, (3-6C)alkenylową, fenylo-(3-6C)alkenylową, tetrafluorofenylową, pentafluorofenylową, pirydylową, izoks^Mllową lub tiadiazolilową,ewentualniepodstawionągrupę (1-6C)alkilową lub ewentualnie podstawioną grapę fenylową albo R2 oznacza grupę furylową, tienylową, fenylo(1-^)^Hk^^wą, furylo(1- 4C)alkilową lub tienylo(1-4))dkilową, w których grupafurylowa, tienylowa lub fenylowa ewentualnie może zawieraćjeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane zgrupy (1^C)alkilowej,(1-4C)alkoksylowej lub atomu chlorowca albo r2 oznacza grupę o wzorze R^aCH2CH2 w którym R5 oznacza grupę (1-<6C)alkilową lub fenylową, ewentualnie zawierającąjeden lub dwa podstawniki niezależniewybrane z grapy (1-^^^^owej,(1-TC)alkoksylowej lub atomu chlorowca, Xa oznaczagrupę oksy, tio,sulfinylową,sulfonylo wą, iminową lub N-(1-6Calkiloiminową albo grapa r5xh oznacza grapę morfolinową, tiomorfolinową, pirolidynową, piperydynową lub azetydynową, przy czymewentualnie podstawiona grapa alkilowajest niepodstawiona lub podstawionajedną grupą (3-6C)cykloalkilową, fuiylową lub pirydylową, ewentualnie podstawioną grupą fenylową i grupą o wzorze Rl0(CO)nXb(CO)m w którym R™(gdy nie jest zdefiniowany poniżej razem z Xb) oznaczagrapę (1 -6C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową,ewentualnie podstawionągrupę fenylową lub ewentualniepodstawionągrupę fenyl^1-4QaJkilową, n+m ma wartość 0 lub 1, z tym ograniczeniem, że gdy m ma wartość 0, wówczas X i Xb są oddzielone co najmniej dwoma atomami węgla, Xb oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową lub iminową o wzorze -NRb, w którym Rb oznacza atom wodoru, grupę (1*6C)alkilową lub razem z podstawnikiem r1° i sąsiadującym atomem azotu tworzy grupę piperydynową i dowolna z wymienionych ewentualnie podstawionych . ,

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azolu, a zwłaszcza niektórych 2f^^t^t^t^i^i^^lo-(]^ii^;z<klo[ 1,5-a][ 1 ,3,5]triazyn i pi,--a][1 ,3,5]tnazyn , które mają użyteczne własności farmakologiczne, a w szczególności antagonizują działanie adenozyny takie jrk rozszerzanie naczyń. Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających nowe pochodne azolu stosowane w leczeniu niektórych chorób i zaburzeń wywierających wpływ na serce, układy naczyń obwodowych i/lub mózgowych ssaków.

Związek o nazwie teofilina, (1^-dimetytoksantyn^jest stosowany klinicznie (zwyklejako sól dietyleπkdiammy, która jest również znana jako amrnkfrlina) jako oddechowy środek pobudzający, ośrodkowo działający środek pobudzający, środek rozszerzający oskrzela, sercowy środek pobudzający i jako środek moczopędny. Różnorodność zastosowań klinicznych wskazuje na zakres działania farmakologicznego, które przypisuje się teofilinie. Obejmuje on hamowanie fosfkries]erazy, antagonizm receptora adenozyny, uruchomienie wewnątrzkomórkowego wapnia i uwalnianie katecholamin. Ostatnio podaje się, że teofilina jest użyteczna w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego (Maseri i in., The Lancet, 1989, 683-686), niedokrwieniu mięśnia szkieletowego (Picamo i in., Aπgiklkgy, 1989, w recenzji) i niedokrwieniu mózgu (Shinhoj i in., Acta Neurol. Scand., 1979, 129-140, 46). Korzystny wpływ teofiliny na aaburaenia niedokrwienne uważa się za spowodowany zmniejszeniem lub zapobieganiem zjawisku znanego jako kradzież naczyniowa, dzięki zdolności związków do antagonizowania działań adenozyny przez blokowanie receptorów adenozyny, które pośredniczą w metabolizmie związanym z rozszerzaniem naczyń.

Zjawisko kradzieży naczyniowej może występować, gdy główna tętnica dostarczająca określone łożysko krwionośne jest częściowo lub całkowicie zamknięte w wyniku niedokrwienia. W tej sytuacji, kompromisowe łożysko krwionośne rozszerza się i przepływ krwi utrzymuje się albo przez zwiększenie przepływu przez zwężone naczynie albo przez zwiększenie przepływu przez naczynia oboczne. Jednakże zwiększona aktywność metaboliczna w sąsiednich łożyskach

167 014 krwionośnych powoduje uwalnianie mediatorów takich jak adenozyna, przyczyniając się do ich rozszerzenia, co prowadzi do ograniczonego przepływu krwi do narażonego łożyska krwionośnego będącego skradzionym przez te sąsiednie obszary. Ubytek krwi z narażonego do zwykle perfundowanych łożysk krwionośnych poprzez zjawisko kradzieży naczyniowejdalej zmniejsza przepływ krwi w narażonym łożysku krwionośnym.

Różnorodność własności farmakologicznych teofiliny, czyni ją trudną do stosowania w stałym leczeniu lub zapobieganiu zamykających chorób i stanów układu naczyniowego. I tak w połączonym działaniu jako inhibitor fosfodiesterazy powoduje pobudzenie serca, które jest szkodliwe dla pacjentów z niedokrwieniem serca. Ponadto stosunkowo niska siła działania leku oznacza, że poziomy dawek, które są terapeutycznie użyteczne, są bliskie tym, które mogą wywołać poważne efekty uboczne.

Niktóre 2-heteroarylo-pirazolo[2,3-a][1,3,5]triazyny są znane z W. Ried i S. Aboul-Fetouh, Tetrahedron, 44(23), 7155-7162,1988. Ponadto publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP A2 383589 wymienia niektóre inne 2-heteroarylo-pirazolo[2,3-a][1,3,5.]--riazyny, chociaż nie podaje żadnych szczegółów ich wytwarzania. Żadne terapeutyczne stosowanie nie jest przypisane tym związkom.

Kilku triazolo[l,5-a][1,3,5]triazynom i pirazolo[2,3-a][1,3,5]triazynom, które nie mają podstawnika 2-hetrroarylowego, przypisuje się terapeutyczne stosowanie. I tak, niektóre triazolo[1,5^a][1,3,5^triazyny są ujawnione jako środki rozszerzane oskrzela (patrz patent Stanów Zjedn. Ameryki nr 4734413). Niektóre pirazolo[2,3-a][1,3,5]triazyny są ujawnione jako inhibitory wydzielania kwasu żołądkowego (patrz publikacja brytyjskiego zgłoszenia patentowego nr 2134107 i publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP A2 0172608), jako środki przeciwzapalne (patrz publikacje europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP A2 0172608 i EP A2 207651), jako środki rozszerzające oskrzela (patrz publikacja brytyjskiego zgłoszenia patentowego nr GB 2016002, patent belgijski nr 815405 i patent Stanów Zjedn. Ameryki nr 3995039) i jako inhibitory fosfodestkrazy (patrz patent Stanów Zjedn. Ameryki nr 3846423).

Nieoczekiwanie odkryto, i odkrycie to stanowi podstawę niniejszego wynalazku, że grupa nowych 2-heteroarylo-lriazolo-[1,5-a][1,3,5]triazyn i pirazolo[2,3-a][1,3,5]triazyn o wzorze 1 zdefiniowanym poniżej są skutecznymi antagonistami działań adenozyny a w szczególności jej działań rozszerzających naczynia.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę furylową, tienylową, oksazolilową, tiazolilową, izoksazolilową lub izotiazolilową, ewentualnie zawierające jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy (1-4C)arkilowej i atomu chlorowca, R¹ oznacza atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową lub (1-4C)aakanoilową, R(gdy nie jest zdefiniowany razem z X) oznacza atom wodoru, grupę (3-1 ZCCcykloaHcilową, (3-6C)cykloalkilo( 1-4C)alkiIową, furylową, tienylową, fknylo(1-4C)alkllową, furyloG-KCaakilową, tienylo(1-4C)alkilową, (3-6C)alkenylową, fmylo^-óCjalkenylową, tetrafluorofenylową, pentafluorofenylową, pirydylową, izoksazolilową lub tiadiazolilową, ewentualnie podstawioną grupę (1-6C)alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową albo r2 oznacza grupę furylową, tienylową, fenylo( 1 -4C)alkiIową, furylo1 - ^oalkkilow ą lbb fieyylo-1 -4C)aikilow w w których grupa furylową, tienylową lub fenylowa ewentualnie może zawierać jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy (1-4C)alkilowkj, (1-4C)alkoksylowej lub atomu chlorowca albo R² oznacza grupę o wzorze R5XaCH2CH2, w którym R5 oznacza grupę (1 -óCI;)kilową lub fenylową, ewentualnie zawierającą jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy (1-4C)alkilowej, (1-4C)alkoksylowej lub atomu chlorowca, Xa oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową, iminową lub N-(1-6C)alkiloiminową albo grupa R⁵Xa oznacza grupę morfolinową, tiomorfolinową, pirolidynową, piperydynową lub azetydynową, przy czym ewentualnie podstawiona grupa alkilowajest niepodstawiona lub podstawionajedną grupą (3-6C)cykloalkilową, furylową lub pirydylową, ewentualnie podstawioną grupą fenylową i grupą o wzorze Rl^σ(CO)eXb(Co)_m, w którym R¹⁰ (gdy nie jest zdefiniowany poniżej r^em z Xb) oznacza grupę (1-6C)alkilową, (3-^CJ^^y^^^^a^^lową, ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylo(1-4C)alkilową, n+m ma wartość 0 lub 1, z tym ograniczeniem, że gdy m ma wartość 0, wówczas X i Xb są oddzielone co najmniej dwoma atomami węgla, Xb oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową lub iminową o wzorze

167 014

-NRb, w którym Rb oznacza atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową lub razem z podstawnikiem

R i sąsiadującym atomem azotu tworzy grupę piperydynową i dowolna z wymienionych ewentualnie podstawionych grup fenylowych jest niepodstawiona lub podstawiona grupą (14C)alkilenodioksylową lub 1,2 lub 3 atomami chlorowca, grupami cyjanowymi, trifluorometylowymi, (1-4C)alkoksykarbonylowymi, hydroksylowymi, (14C)alkanoiloksylowymi, benzyloksylowymi, chlorowcobenzyloksylowymi, nitrowymi i (14C)alkilowymi lub alkoksylowymi ewentualnie zawierającymi grupę o wzorze R1 *CO, w którym r1‘ oznacza grupę (1-4C)alkoksylową, (3-6C)alkiloaminową, (3-6C)cykloalkiloaminową lub /N-(1-4C)alkilo/ /N-(1-4C)dialkiloamino(1-4C)alkilo/aminową i sulfamoilową o wzorze -SO2 -NR3r⁴, w którym r3 i r4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę (1-4C)alkilową lub r3 oznacza atom wodoru a r4 oznacza grupę /^-SCCaakoksykarbonylo/metylową, karbamoilometylową lub /N-(1-4C)alkilokarbamoilo/metylową; X oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową lub iminową o wzorze -NRa-, w którym Ra oznacza atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową lub razem z r2 i sąsiadującym atomem azotu tworzy grupę morfolinową, tiomorfolinową, pirolidynową, piperydynową lub azetydynową, A oznacza N lub CH lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Jedną z grup związków o wzorze 1 stanowią te związki, w których Q oznacza grupę furylową lub tienylową, ewentualnie zawierającąjeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy (1 -4C)alkiI o wej i atomu chlorowca, X oznacza grupę oksy, tio, lub iminową o wzorze -NRa-, w którym Ra oznacza atom wodoru lub grupę (1 -6C)alkilową, R1 oznacza atom wodom, grupę (1-6C)alkilową lub (1-^<^^^H^^i^^^^ową i R⁷ oznacza (a) grupę fenylową, pirydylową, izoksazolilową, tiadiazolilową, tetrafluorofenylową, pentafluorofenylową lub fenylową zawierającą jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy (1-4C)alkilowej, (1-4C)alkoksylowej, atomu chlorowca, grupy cyjanowej, trifluorometylowej, nitrowej, benzyloksylowej, chlorowcobenzyloksylowej, hydroksylowej i sulfamoilowej o wzorze -SO2.NR3R4, w którym R3 i r4 są niezależnie wwybrane z atomu wodoru lub grupy (1 -4C)alkilowej lub R? oznacza atom wodoru, a R< oznacza grupę /(2-5C)alkoksykarbonylo/metylową, karbamoilometylową lub /N-MCjaakilokarbamoilo/metylową, (b) grupę (1-6C)alkilową, (3-12C)cykloalkilową, (36C)cykloalkilo(1 -4C)alkilową , furylową, tienylową, fenylo(1-4C)alkllową , fiirylo(MC)lkkllową, tienylo(1-44Calkilową, w których część furylową, tienylową lub fenylowa może sama być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy (1-4C)alkilowej, (1-4C)alkoksylowej i atomu chlorowca, lub (c) grupę o wzorze R⁵.Xa.CH2.CH2-, w którym r5 oznacza grupę (1-6C)alkilową lub fenylową, z których ostatnia może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy (1-4¢))alkilowej, (MCCafkoksylowej i atomu chlorowca, a Xa oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową, iminową lub N-(1-6C)alkiloiminową lub w którym R5.Xa- oznacza grupę morfolinową, tiomorfolinową, pirolidynową, piperydynową lub azetydynową;i A oznacza N lub CH lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Jest zrozumiałe, że w zależności od charakteru podstawników, zawierające jedno,lub więcej centrów chiralnych związki o wzorze 1 mogą istnieć i być wyodrębniane w jednej lub więcej różnych postaciach enancjomerycznych lub racemicznych (lub ich mieszaniach). Jest zrozumiałe, że wynalazek obejmuje dowolne takie postacie, które mają własności antagonizujące działanie adenozyny, przy czym dobrze znane jest wytwarzanie takich indywidualnych postaci enancjomerycznych, na przykład przez syntezę z odpowiednich chiralnych substancji wyjściowych lub przez rozdział postaci racemicznych. Podobnie, własności antagonisty adenozyny szczególnych postaci można łatwo ocenić, na przykład stosując jeden lub więcej standardowych testów osłaniających in vitro lub · in vivo, opisanych szczegółowo poniżej.

Szczególnie cenną grupą Q jest 5-członowa grupa heteroarylowa, na przykład furylowa, tienylowa, oksazolilowa, tiazolilowa, izoksazolilowa lub izotiazolilowa, która to grupa heteroarylowa może ewentualnie nieść jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy metylowej, etylowej, atomu fluoru, chloru i bromu. Przykładem szczególnie korzystnej grupy Q jest grupa furylowa, ewentualnie podstawiona jak określono powyżej. Korzystna jest grupa 2-furylowa.

Szczególnie cenną grupą R¹ jest grupa alkilowa, na przykład metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa i gdy jest to grupa alkanoilowa, na przykład formylowa, acetylowa lub

167 014 propionylowa, wśród których korzystnajest grupa ,ο^οΙοπ. Inną korzystną grupą alkanoilową jest grupa acetylowa. Przykładem szczególnie korzystnej grupy R1 jest atom wodoru.

Szczególnie korzystną grupą R², gdy oznacza grupę alkilową, jest na przykład grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, propylowa, butylowa lub s-buuylowa. Inną szczególnie korzystną grupą jest grupa n-pentylowa.

Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika Ra, gdy oznacza on grupę alkilową, jest na przykład grupa metylowa lub etylowa.

Szczególnie korzystnymi grupami dla ewentualnych podstawników, które mogą być obecne, gdy R² lub R5 oznacza grupę fenylową (lub przy części fenylowej, furylowej lub tienylowej połączonej z grupą alkilową) są na przykład w przypadku grupy alkoksylowej, grupa metoksylowa lub etoksylowa, w przypadku grupy alkilowej, grupa metylowa lub etylowa i w przypadku atomu chlorowca, atom fluoru, chloru lub bromu.

Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika chlorowcobenzyloksylowkgo, który może być obecny przy grupie R2, gdy jest to grupa fenylowa, jest na przykład grupa 4-fluorobeezyloksylowa40chloroaenzyloksylowa.

Szczególnie korzystną grupą dla r2, gdy jest to grupa alkenylowa, jest grupa allilowa.

Szczególnie korzystną grupą dla r2, gdy jest to grupa fkeyloalkeeylowa, jest grupa

3-fenylo-2--tans-propenylowa.

Szczególnie korzystną grupą dla r2, gdy jest to 5- lub 6- członowa grupa heteroarylowa, jest na przykład grupa pirydylowa, izoksazoliloa lub tiadiazolilowa.

Szczególnie korzystną grupą dla r3 lub R4, gdy jest to grupa alkilowa, jest na przykład grupa metylowa lub etylowa.

Szczególnie korzystną grupą dla r4, gdy jest to grupa (alkoksykarbonylo)metylowa, jest na przykład grupa (mktoksykaraoeylo)-mktylowa lub (ktoksykarbonylo)metylowa a gdy jest to grupa (N-a)kilokarbamoilo)mktylowa, jest na przykład grupa (N-metylo- lub Ν-^οΙοΙιο^moilojmetylowa.

Szczególnie korzystną grupą dla r2, gdy jest to grupa cykloalkilowajest na przykład grupa cyklopoopylowa, cyklobntylowa, cyklopentylowa, cykloOkksylowa lub noobomolowa, a gdy jest to grupa cakloalkiloalkilowa, jest na przykład jedna z ostatnich części cykloalkilowycO przyłączonych do grupy metylowe, etylowej (w pozycji 1 lub 2 jej) lub propylowej (wjej pozycji 12 lub 3).

Szczególnie korzystną grupą dla r2, gdy jest to grupa fenyloalkilowa, fuoyloalkilowa lub tienyloalkilowa, jest na przykład grupa benzylowa, 1-3enyloetylowa, 2-fenyloetylowa, 2-furOl lometylowa, 3-3uIoyomktylowa, 2--ienylometylowa, 3Pienylometylowa lub 2-(2-1ienylo)etylowa.

Szczególnie korzystną grupą dla ewentualnych podstawników przy grupie alkilowej, gdy R² oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową taką jak metylowa lub etylowa, jest na przykład w przypadku goupy cakloalkilowej, grupa cyklopoopylowa, w przypadku ewentualnie podstawionej 5- lub 6-czlonowej grupy Okteooarylowej, grupa furylowa, pioydylowa lub Η^οlowa, w przypadku grupy o wzorze R^CO^b^O^ dla r1° jest grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, hykloOkksylowa, fenylowa lub 4-hydroksybenzylowa, dla Xb jest grupa oksy, tio, sulfinylowa, iminowa, metyloiminowa lub razem z R¹⁰, grupa pipeoydynowa.

Szczególnie korzystne grupy dla ewentualnych podstawników przy grupie fenylowej, gdy r2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę fkeyloalkilową, taką jak 2-3enylιx:tylowa, obejmują na przykład w przypadku grupy alkileeodioksylowej, grupę meiyleeodioksylową, w przypadku atomu chlorowca, atom fluoru, chloru lub bromu, grupę cyjanową, trifluorometylową, w przypadku grupy alkoksykaOaonylowej, grupę metoksykabonylową, grupę hydroksylową, w przypadku grupy alkanoiloksylowej, grupę riwaloiloksylową, grupę aknzyloksylową, w przypadku grupy h0loIΌwcobenzyloksylowej, grupę 4-31uorola;myloksylową lub 4ohhlorobeelyo loksylową, grupę nitrową, w przypadku grupy alkilowej lub alkoksylowkj ewentualnie podstawionej grupą o wzorze R^O, grupę metylową, metoksylową, etylową, etoksylową, 2-(t-butoksykart>onolo)kiylową, mkioksykaOacnylometyCową, metoksykaobonylomktoksylową, 2-(metoksykaraonylokiy3 lową, n-propyloamieokarbonylomktylową, n-propyloaminokarbonylometoksylową, cyklopkntyloamieokarbonyloeiylową, cykloheksyloaminokaobonylometylową, /N-mety167 014 lo,N,N-dimetyloaminoetylo/aa^inokarronylometylową lub ZN-metylk,N,N-dimetyIoaminoetylo/aminokarbonylometoksylową i w przypadku grupy sulfamoilowej, grupę -SO2NH2 lub -SO2N(CH3)2.

Szczególnie korzystną grupą dla R⁵, gdy jest to grupa alkilowa, jest na przykład grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, propylowa lub butylowa.

Szczególnie korzystne grupy X obejmują na przykład grupę oksy, tio, iminową, metyloiminową lub razem z R^?, grupę morfolinową, tiomorfolinową, pirolidynową, piperydynową lub azetydynową.

Szczególnie korzystną grupą dla Xa, gdy jest to grupa alkiloiminowa, jest na przykład grupa metyloiminowa, etyloiminowa lub propyloiminowa.

Szczególnie interesująca grupa związków obejmuje te związki o wzorze 2, w którym X oznacza grupę oksy, tio lub grupę iminową o wzorze -NRa-, w którym Ra oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową, Y oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę (MCCaakilową i r6 oznacza:

(a) grupę fenylową,pentafluorofenylową, pirydylową, tiadiazolilową lub fenylową niosącą jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy (1--4<^^^^^^lowej, (1-4C)alkoksylowej, atomu chlorowca, grupy cyjanowej, triiluorometylowej, benzyloksylowej, chioaowcobenzyloksylowej i hydroksylowej, (b) grupę (1-6C)alkilową, ^-óCCcykloaakilową, norbornylową, (3--iCCcykloadkiioO4C)alkilową, furylową, tienylową, fenylo( 1-4C)dkilową, furylo( 1-^4^^^H^^lową, tienylo(14C)alkilową, w których część furylowa, tienylową lub fenylowa może być sama ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy (1-4C)alkilowej, (14C)alkoksylowej i atomu chlorowca, lub (c) grupę o wzorze R5.Xa.CH2.CH2-, w którym R’ oznacza grupę (1-6C)alkilową lub fenylową, które może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy (1-^(^^^H^^lowej, (1--4C);^]^l^iok^^lowej i atomu chlorowca, a Xa oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową, iminową lub N-(1-6C)alkiloiminową lub w którym R5.Xa- oznacza grupę morfolinową, pirolidynową lub piperydynową; i A1 oznacza N lub Ch razem z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami i pochodnymi N-( 1 -6C)alkanoilo . wymi.

Szczególne grupy dla ogólnych rodników zawartych w r6 obejmują na przykład odpowiednie grupy dla R2 zdefiniowane powyżej.

Szczególne znaczenia dla grupy R⁷-X- lub R6 'X- obejmują na przykład grupę fenoksylową, etoksylową, 4-clrhorofenoksylową, benzyloksylową, 4-benzyloksyfenyloksylową, 4-(4chlorobenzyloksyfenoksylową, 4-hydroksyfenoksylową, 4-meloksy fenoksylową, 3-fluorofenoksylową, 2-fenyloetoksylową, 2-fenoksyetoksylową, 2-metoksyetoksylową, 4cyjanofenoksylową, butoksylową, 3-metoksyfenoksylową, 2-metoksyfenoksylową, 2-fluorofenoksylową, alliloksylową, 2--fenylotio)etoksylową, 4-fluorofenoksylową, 2-cyjjuiofenoksylową, /1,2Zizoksazol-3-iioksylową, piryd-3-i^li^k.s}^lową, (1,2,5)tiadiazol-3-HoksyIową, tiofenoskylową,cyklopentylotio, ^-fuitylometylo^io, metylotio, 2-metoksyfenylotio, benzylotio, cykloheksyloaminową, propyloaminową, anilinową, alliloaminową, pirolidynową, morfolinową, benzyloaminową, metyloaminową, etyloaminową, izopropyloaminową, butyloaminową, benzyloaminową, metyloaminową, etyloaminową, izopropyloaminową, butyloaminową, (2-~enyIocIyfojaminową, (S)(1 -ic^^i^li^e^t^li^lί^τ^i^<^'wą i (2-dimetyloaminoetylo)aminową.

Szczególnie korzystną grupę związków o wzorze ogólnym 1 st^^<^'wią te związki, w których Q oznacza grupę furylową, R1 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, r2 oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, tetrafluorofenylową, pentafluorofenylową, pirydylową, tiadiazolilową, (4-6C)alkilową, ewentualnie podstawioną grupę fenylo( 1 , ewentualnie podstawioną grupę fenylową, grupę furylometylową lub pirydylometylową, przy czym dowolna taka ewentualnie podstawiona grupa fenylowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą metylenodioksylową lub jednym z atomów fluoru, chloru, grupą cyjanową, trifluorometylową, metoksykabonylową, hydroksylową, piwalkilkksylkwą, nitrową, metylową, metoksylową, t-butoksykarbonyloetylową i sulfamoilową; X oznacza grupę oksy lub iminową, A oznacza N lub CH oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

167 014

Z tej szczególnie korzystnej grupy związków, te związki, w których R oznacza grupę cykloheksylową, tetrafluorofenylową, 2-meeylopropylową, fenylową, 2-fluorofenylową, 3flurofenylową, 2-chlorofenylową, 3-chlorofenylową, 2-ęyanofenylową, 3-cyijaiofenylową,

2- nitrofenylową, 2-neeoksykarbonyyofenylową, 2-metoksyfenylową, 3-meeoksyfenylową, 2metylofenylową, 3-meeylofenylową, 3—tlilu(^I^¢^r^t^e^lof^^e^^^^wą, benzylową, 2-f3ł^oi^<^l^<^e^^;ylową,

3- meeoksybenzylową, 2-furyyometylową, 2-fenyloeeylową, 2-(4-chloIΌfenylo)etylową, 2-(2-metylofenylo)etylową, 2--4-t.tbuloksyksrbonylofeeylo)eeylową, 2--4-hhdroksyffenlo)eeylową, 2-(4sulfamoilofenylo)etylową i 2--4-piwaloiioksyfenylo)etylową są specjalnie preferowane.

Szczególne farmaceutycznie dopuszczalne sole obeemują na przykład sole z kwasami dostarczanymi fizjologicznie dopuszczalne aniony, na przykład sole z mocnymi kwasami takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy i tnif^uc^ι^c^c^t^towy. Ponadto dla tych związków o wzorze 1, które są dostatecznie zasadowe, odpowiednie sole obejmują na przykład sole z kwasami organicznymi dostarczającymi fizjologicznie dopuszczalny anion, takie jak sole z kwasem szczawiowym, cytrynowym lub maleinowym. Niektóre związki o wzorze 1, na przykład te, w których R² zawiera grupę fenolową, mogą tworzyć sole zasadowe z zasadami dostarczanymi fizjologicznie dopuszczalne kationy, takie jak sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych.

Specyficzne związki o wzorze 1, które są interesujące, są opisane dalej w przykładach wykonania. Wśród tych związków szczególnie interesujące obeemują na przykład związki opisane w Przykładach I, III, IV, XII, XVII, XVIII, XIX, XXIV, XXVII, XXXII, XXXVIII, XLIV, LXXII, LXXV, LXXXII, LXXXIII, LXXXIV, CII, CXVIII, CXXIX, CXXXVI i CXLII lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.

Związki o wzorze 1 można wytwarzać stosując procedury analogiczne do znanych w dziedzinie chemii związków heterocyklicznych i organicznych do wytwarzania związków analogicznych strukturalnie. Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, w których R1 r2 X, A i Q mają wyżej podane znaczenie, polega na reakcji związku o wzorze 3, w którym Z oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, na przykład hydrokarbonyyosulfonylową taką jak (1-6C)rlkilosulfonylowr (na przykład metylosulfonylowa lub etylosulfonylowa), aryloksylową taką jak fenoksylową lub atom chlorowca taki atom chloru lub bromu, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze R².XH, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie.

Proces zwykle prowadzi się w warunkach zasadowych, które uzyskuje się przez właściwą zasadowość samego związku o wzorze R²-XH, na przykład, gdy X oznacza grupę iminową lub gdy R² zawiera grupę aminową. Alternatywnie zasadowe warunki mogą być osiągane przez dodanie odpowiedniej zasady do mieszaniny reakcyjnej. Odpowiednie zasady obejmują na przykład trzeciorzędowe aminy takiejak trietyloaminę, trimetyloaminę, pirydynę, 2,6-dimetylopirydynę i 1,8-diazabicyklo(5,4,0uunecc-7-en. Jest zrozumiałe, że zasadowe warunki mogą być również osiągane przez stosowanie związku o wzorze R²· XH w postaci soli, takiej jak sól z metalem alkalicznym, na przykład sól litowa, s^i^owa lub potasowa. Taką sól można wytwarzać oddzielnie lub tworzyć in situ bezpośrednio przed procesem w konwencjonalny sposób, na przykład przez reakcję związku o wzorze R2XH z (1-4C)alkoholanem metalu alkalicznego, wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub wodorkiem metalu alkalicznego w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku takim jak acetonitryl, 1,2-dimetoksyetan, eter t-butylo-metylowy, tetrahydrofuran, etanol lub N,N-dimetyloformamid.

Proces sposobem według wynalazku zwykle prowadzi się w zakresie temperatur na przykład 10 do 120°C, dogodnie w zakresie 30 do 80°C w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku takim jak acetonitryl, etanol, tetrahydrofuran, 1 ,2-dimetoksyetan, eter t-butylometylowy lub N,N-dimetyloformamid.

Związki wyjściowe o wzorze 3 można wytwarzać standardowymi metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie. I tak na przykład, te związki o wzorze 3, w których Z oznacza grupę alkilosulfonylową mogą być wytwarzane przez utlenienie odpowiedniej pochodnej alkilotio o wzorze 4, w którym r· oznacza grupę (1-6C)alkilotio z zastosowaniem konwencjonalnego środka utleniającego takiego jak kwas nadtlenowy, na przykład kwas nadoctowy, nadbenzoesowy lub chloronadbenzoesowy, dogodnie w temperaturze w zakresie na przykład od 0 do 40°C i

167 014 w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku takim jak dichlorometan lub chloroform. Podobnie, te związki o wzorze 3, w których Z oznacza atom chloru lub bromu, można wytwarzać na przykład przez reakcję pochodnej alkilotio o wzorze 4 (zwłaszcza w którym r7 oznacza grupę metylotio lub etylotio) z chlorem lub bromem w obecności chlorowodoru lub bromowodoru odpowiednio, w temperaturze w ogólnym zakresie na przykład od -20 do 15⁰C i w obojętnym polarnym rozpuszczalniku takim jak etanol lub 2-propanol. Związki o wzorze 3, w którym Z oznacza grupę fenoksylową można dogodnie wytwrrzaćjednym ze sposobów opisanym poniżej.

Związki wyjściowe alkilotio o wzorze 4 same mogą być wytwarzane na przykład przez reakcję związku o wzorze 5 z odpowiednim N-cyranoditiolminowęgiaeem dialkilowym o wzorze 6, w którym r7 ma wyżej podane znaczenie, w podwyższonej temperaturze w zakresie na przykład 60 do 200°C, dogodnie w stopie bez obecności rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, prowadzącą do wytworzenia związku o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom wodoru. Gdy wymagany jest związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową, związek o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom wodoru można alkilować lub acylować w konwencjonalny sposób.

Jest zrozumiałe, że w pewnych przypadkach, gdy A oznacza N, izomeryczny związek 7-alkilorio-5-aminowy o wzorze 4a może być również otrzymany podczas reakcji związku o wzorze 5 i związku o wzorze 6 i substancję można rozdzielać w konwencjonalny sposób, na przykład przez chromatografię.

Związki wyjściowe o wzorze 5, w którym A oznacza N mogą być wytwarzane, na przykład przez reakcję odpowiedniego iminoestru o wzorze Q-C(OR)=NH, w którym R oznacza grupę (1 -4C)alkilową, takąjak metylowa lub etylowa (utworzonego z odpowiedniego nitrylu o wzorze Q-CN i alkoholu o wzorze R-OH w obecności bezwodnego kwasu takiego jak chlorowodór), z solą aminoguαeidyey, zwłaszcza azotanem, w obecności odpowiedniej zasady takiej jak pirydyna lub 2,6-utydyna, która może być stosowana jako rozpuszczalnik reakcji, w temperaturze w zakresie na przykład od 60 do 120°C.

Związki wyjściowe o wzorze 5, w którym A oznacza CT mogą być wytwarzane na przykład przez reakcję odpowiedniego estru o wzorze Q· CO2R, w którym R oznacza niższą grupę alkilową taką jak metylowa lub etylowa, w warunkach zasadowych, z solą metalu alkalicznego o wzorze T-CHM-CN, w którym M oznacza metal alkaliczny, taki jak sól lub lit, dogodnie wytworzoną in situ przez dodanie nitrylu o wzorze T-CH2-CN do roztworu metalu alkalicznego w ciekłym amoniaku, otrzymując odpowiedni cyjanoaikilokeroe o wzorze Q-CO-CH(T)-CN. Ten ostatni związek cyklizuje się następnie z hydrazyną, na przykład przez ogrzewanie w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku takim jak etanol lub propanol, otrzymując żądany pirazol o wzorze 5.

W celu wytworzenia związków o wzorze 3, w których Z oznacza grupę fenoksylową, związek o wzorze 5 poddaje się reakcji w podwyższonej temperaturze z związkiem o wzorze 7, w którym R²X oznacza grupę fenoksylową.

Procs zazwyczaj prowadzi się w temperaturze w ogólnym zakresie na przykład od 60 do 200°C i może być prowadzony w nieobecności rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika. Poza tym dowolny konwencjonalny rozpuszczalnik lub rozcieńczalnik może być dogodnie stosowany, który zwykle jest obojętny i ma odpowiednią temperaturę wrzenia. Rozumie się, że w niektórych przypadkach, na przykład gdy reakcję prowadzi się w temperaturach tylko nieco powyżej temperatury pokojowej, możliwe jest wytwarzanie znacznych ilości tkrmodyeamicznik mniej trwałej izomerycznej pochodnej (1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,3,5)triazyny o wzorze 8 i tę izomeryczną substancją można rozdzielać w konwencjonalny sposób, taki jak chromatografia.

Związki o wzorze 3, w których Z oznacza grupę fenoksylową można otrzymać przez przegrupowanie pochodnej (1,2,4)triazolo(4,3-ar(1,3,5)triazyey o wzorze 8.

Przegrupowanie zwykle prowadzi się przez ogrzewanie związku o wzorze 8 w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, na przykład takim jak etanol, 2-propanol lub butanol, w temperaturze w ogólnym zakresie na przykład od 60 do 140°C. Przegrupowanie można ewentualnie prowadzić w obecności katalizatora kwasowego lub zasadowego, na przykład alkoholanu lub wodorotlenku metalu alkalicznego takiego jak wodorotlenek sodu.

167 014

Związki wyjściowe o wzorze 8 można wytwarzać na przykład, jak opisano powyżej, jak zilustrowano w Przykładzie IV lub w konwencjonalny sposób z chemii związków heterocyklicznych.

Dla tych związków o wzorze 1, w którym R.2 oznacza grupę hydroksyfenylową, z odpowiedniej pochodnej o wzorze 1, w którym grupa hydroksylowa jest zabezpieczona, na przykład grupą benzylową, usuwa się grupę zabezpieczającą.

Grupa zabezpieczająca i warunki usuwania grupy zabezpieczającej są dobrze znane w dziedzinie stosowania grup hydroksylowych. Grupy te są kompatybilne z obecnością innych reaktywnych grup w związku o wzorze LI tak na przykład grupę benzylową można usuwać przez uwodornienie w obecności odpowiedniego katalizatora takiego jak pallad na węglu pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru lub pod ciśnieniem zbliżonym do atmosferycznego, w odpowiednim obojętnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku takimjak metanol, etanol lub eter t-butylo-mefylowy i w temperaturze otoczenia lub w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia.

Zabezpieczone pochodne o wzorze 1 można zazwyczaj wytwarzać stosując procesy analogiczne do opisanych, lecz wychodząc z odpowiednich zabezpieczonych związków wyjściowych.

Ponadto związki o wzorze 3, w których Z oznacza grupę fenoksylową można otrzymać w ten sposób, że związek o wzorze 10, w którym Za oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, na przykład grupę aryloksylową taką jak fenoksylową, grupę alkilotio taką jak metylotio lub atom chlorowca taki jak atom chloru lub bromu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R^^.

Proces dogodnie prowadzi się w temperaturze na przykład od 0 do 100°C. Rozpuszczalniki odpowiednie dla tego procesu obejmują alkohole takiejak etanol i etery takiejak tetrahydrofuran. Gdy R1 oznacza atom wodoru, szczególnie dogodne jest stosowanie roztworu amoniaku w alkoholu takim jak etanol, w temperaturze otoczenia.

Związki wyjściowe o wzorze 10 można wytwarzać przez odwodnienie związku o wzorze 11. Odpowiednie środki odwadniające ol^^fr^uj^ na przykład pięciotlenek fosforu lub chlorek sulfonylu taki jak chlorek p-toluenosulfonylu. Odwodnienie dogodnie prowadzi się w temperaturze 60 - 180°C. Gdy stosuje się pięciotlenek fosforu, dogodne rozpuszczalniki obejmują aromatyczne węglowodory takie jak ksylen lub toluen. Gdy stosuje się chlorek sulfonylu, dogodne rozpuszczalniki obejmują trzeciorzędowe aminy takie jak pirydyna.

Jest zrozumiałe, że związki o wzorze 10, w których Za oznacza grupę alkilotio, odpowiadają związkom o wzorze 4a, których wytwarzanie jest opisane powyżej.

Związki o wzorze 11 można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 12 ze związkiem o wzorze QCOHal, w którym Hal oznacza atom chlorowca taki jak atom chloru. Reakcję dogodnie prowadzi się w zakresie temperatur od -10 do 40°C. Odpowiednie dla tej reakcji rozpuszczalniki obejmują chlorowcowane węglowodory takiej jak dichlorometan.

Związki o wzorze 12 można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 13, w którym Zb oznacza grupę opuszczającą zdefiniowaną dla Za, z hydrazyną.

Alternatywnie, związki o wzorze 11 można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 13 ze związkiem o wzorze OCONHNH2.

Związki, w których R1 oznacza inną grupę niż atom wodoru można również wytwarzać prowadząc konwencjonalne alkilowanie lub acylowanie odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru.

Jest również zrozumiałe, że te związki o wzorze 1, w którym R² zawiera grupę acyloksylową, na przykład gdy r2 oznacza grupę (1 -«Cjalkanoiloksyfenylową lub (1 -4C)alkanoilkksy eew którym R2 zawiera grupę hydroksylową, na przykład gdy R- oznacza grupę hydroksylową lub hydroksyfenyyo( 1 Acylowanie można prowadzić z dowolnymi środkami acylującymi, na przykład z halogenkiem (MCCaakanoilowym lub bezwodnikiem kwasu (1-4C)alkanowego.

Związki o wzorze 1, w którym X, Xa lub Xb oznacza grupę sulfinylową lub ^^lfonylową, można dogodnie wytwarzać przez utlenianie odpowiednich związków o wzorze 1, w którym X, Xa lub Xb oznacza grupę tio lub grupę sulfinylową, odpowiednie środki utleniające obejmują

167 014 na przykład kwasy nadtlenowe takiejak kwas nadoctowy, nadbenzoesowy lub chloronadbenzoesowy. Utlenianie dogodnie prowadzi się w temperaturze od 0 do 40°C. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan lub chloroform.

Następnie, gdy wymaganajest farmaceutycznie dopuszczalna sól, możnają wytwarzać na przykład przez reakcję związku o wzorze 1 z odpowiednim kwasem lub zasadą dostarczającą fizjologicznie dopuszczalny jon lub w inny konwencjonalny sposób.

Podobnie, gdy wymagana jest optycznie czynna postać chiralnego związku o wzorze 1, można prowadzić proces stosując odpowiednie optycznie czynne związki wyjściowe lub inaczej rozdzielać racemiczną postać w konwencjonalny sposób, na przykład stosując optycznie czynną postać odpowiedniego kwasu.

Niektóre związki wyjściowe lub pośrednie stosowane w sposobie według wynalazku są nowe. Na przykład związki o wzorze 5, w którym A oznacza N a Q ma wyżej podane znaczenie i ich sole addycyjne z kwasem (np. chlorowodorki), jak również związki o wzorze 8, w którym Q, R¹, R- i X mają wyżej podane znaczenie oraz związki o wzorze 10, w którym Q, R-, X i Za mają wyżej podane znaczenie.

Jak wskazano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają własności antagonizujące jedn lub więcej działań fizjologicznych adenozyny i są cenne w leczeniu chorób i stanów medycznych wywierających wpływ na układy sercowe, naczyń obwodowych i/lub mózgowych u ssaków, takich jak niedokrwienna choroba serca, choroby naczyń obwodowych (chromanie) i niedokrwienie mózgu. Związki te mogą być również użyteczne w leczeniu migreny.

Wpływ związków o wzorze 1 jako antagonistów receptora adenozyny można przedstawić w jednym lub więcej następujących standardowych testach in vitro i/lub in vivo.

(a) Test powinowacta receptora adenozyny

Ten test dotyczy zdolności badanego antagonisty adenozyny do usunięcia znanego środka naśladującego adenozynę (3H)-N-etylokarboksamidoadenozynę (NECA) z miejsc wiążących na preparatach błonowych pochodzących z phaeochromocytoma linii komórkowej PC 12 szczura (dostępnego z Beatson Institute, Glasgow). Podstawowa procedura jest opisana przez Williansa i in., J. NeurosZhmistry, 1987, 48(2), 498-502.

Preparat błonowy otrzymuje się następująco;

Zamrożone granulki komórek PC 12 przemywa się dwa razy chłodzoną lodem, buforowaną solą fizjologiczną i komórki odzyskuje się przez odwirowanie (1500G) w temperaturze 3°C. Następnie oddzielone komórki zawiesza się w hipotonicznym roztworze (woda destylowana), pozostawia do odstania na lodzie przez 30 minut i następnie ostrożnie homogenizuje stosując szybkobieżny Zrmrghnizator z okresowym chłodzeniem lodem otrzymując drobną zawiesinę. Homogenizat wiruje się (48000G) i granulki ponownie zawiesza się w 50 mM buforze tris-HCl, pH 7,4 zawierającym deaminazę adenozyny (5 jednostek/ml, typ VII z cielęcej jelitowej błony śluzowej, dostępnej z Sigma Cheimcal Corporation, pod odnośnikiem nr A1280). Następnie mieszaninę inkubuje się w temperaturze 37°C. Po 20 minutach, reakcję kończy się przez rozcieńczenie chłodzonym lodem buforem i przeniesienie do lodu. Otrzymaną substancję zawierającą błony komórkowe odzyskuje się przez odwirowanie i przemycie, ponowne zawieszenie w buforze i ponowne odwirowanie. Otrzymane granulki zawiesza się następnie w buforze i ponownie wiruje. Otrzymane granulki zawiesza się ponownie w chłodzonym lodem buforze stosując ręczny homogenizator. Uzyskaną zawiesinę błony zamraża się i przechowuje w ciekłym azocie aż do wykorzystania.

Badania wiązania prowadzi się na płytkach do mikromiareczkowania, przy czym mieszaniny do prób są buforowane w 50 mM tris HCl, pH 7,4 w temperaturze pokojowej. Badany związek rozpuszcza się w dimetylosulfotlenku (DMSO) i następnie rozcieńcza się buforem probierczym dla uzyskania żądanych roztworów. (Nie pozwala się, aby końcowe stężenie DMSO przekraczało 1% objętościowy, przy którym to poziomie wiązanie radioligandu nie wywiera wpływu na receptor błony). Inkubowanie prowadzi się w temperaturze 30°C przez 90 minut w całkowitej objętości 150 pl obejmującej badany roztwór lub bufor (50 pl), typowy NECA (50 μ l) i zawiesinę błony (50 pl). Po inkubowaniu próbki szybko przesączono przez matę z włókna szklanego i maty filtracyjnej przemywa się w celu

167 014 usunięcia rrdikligandu związanego niereceptorowo. Rrdikίigaπd związany z receptorem zatrzymany na matach filtracyjnych oznacza się następnie przez cieczowe zliczanie scyntylacyjne. Filtrację i przemywanie prowadzi się stosując konwencjonalne urządzenie do zbioru komórek z filtracji próżniowej. Swoiste wiązanie (zdefiniowane jako różnica między całkowitym wiązaniem nieswoistym) w obecności szczególnego badanego związku oznacza się i porównuje z wartością kontrolną. Wyniki dogodnie wyraża się jako logarytm ujemny stężenia potrzebnego do spowodowania 50% przemieszczenia kontrolnego wiązania swoistego (pIC.50).

Na ogół, związki o wzorze 1 wykazujące działanie antagonisty w tej próbie typowo wykazują PIC50 w powyższym teście (a) 6 lub więcej. I tak, na przykład związek z Przykładu I wykazuje PIC50 około 8, a związek z Przykładu CXIX wykazuje PIC50 około 8,5. Stosując taką samą procedurę badania, zany związek 1,3-dimetyloksantyna typowo wykazuje PIC50 około 5.

(b) Test zwężenia tętnicy głównej świnki morskiej

Test ten jest opisany przez Collisa i in., British J. Pyarmacology, 1989, 97, 1274-1278 i dotyczy oceny zdolności badanego związku do antagonizowania osłabiającego wpływu adenozyny na wywołane fenyloefrynę zwężenie preparatu pierścieniowego tętnicy głównej świnki morskiej, skutku, którego mediatorem jest receptor adenozyny znany jako A2.

Pierścieniowy preparat tętnicy głównej otrzymuje się w następujący sposób:

Odcinki 3 - 5 mm piersiowej tętnicy głównej świnki morskiej z odmiany Dunkin Hartley, samce o wadze 250 - 400 g) przygotowuje się w kąpielach narządów zawierających utleniony roztwór Krebsa (95% O2: 5% CO2 w temperaturze 37°C. (W roztworze Krebsa jest obecny inhibitor transportu nukleozydu, dipirydamol (10μΜ). Rejestruje się rozwój napięcia izomerycznego i tkankę umieszcza się pod napięciem spoczynkowym 1 g i pozostawia do zrównoważenia przez godzinę. Następnie pierścieniowy preparat tętnicy głównej uczula się do 10- M fenyloefryny. Do preparatu dodaje się erytrk-9-(2-hydrkksy3-nonylo)rdeπmę (EHNA) (10 μ M) i po 10 minutach tkanka kurczy się do około 50% maksimum przez dodanie 3 x 10'⁶ M fenyloefryny. Następnie kumulująco dodaje się adenozynę (10- M do 10- M) i mierzy się wywołaną relaksację. Po płukaniu przez 20 minut, dodaje się 10- M roztwór badanego związku w DMSO (maksymalnie 1% objętościowy) rozcieńczony roztworem Krebsa i pozostawia do zrównoważenia przez 30 minut. Po 20 minutach okresu równoważenia dodaje się EHNA (10 μM) do preparatu i 10 minut później wprowadza się fenyloefrynę (3 x 10-), aby znowu wytworzyć napięcie kurczące. Ponowną krzywą odpowiedzi dawki na adenozynę wykonuje się następnie po przemyciu.

Badane związki ocenia się przez wykreślenie obserwowanej relaksacji wobec logarytmu stężenia adenozyny, konkurencyjnego antagonizmu adenozyny produkującego równoległe przesunięcie w standardowej krzywej stężenia adenozyny/relaksacji (odpowiedź dawki). Stosunek dawki (DR) oblicza się ze stosunku stężenia adenozyny wytwarzającego 50% relaksację (ED50) w obecności badanego antagonisty podzielonego przez stężenie adenozyny ED50 w nieobecności badanego antagonisty dla każdego pierścienia tętnicy głównej. Znacząca aktywność antagonisty w tej próbie jest wskazana przez DR > 2. Wartość pA2, która jest oceną stężenia antagonisty dającego stosunek dawki 2, można również obliczyć stosując standardową technikę obliczania. Na ogół, związki o wzorze 1 wykazujące aktywność antagonisty w tej próbie, mają pA2 6 lub więcej. I tak, związek z Przykładu I ma pA2 7,4 a związek z Przykładu CXIX ma pA2 7,3. Stosując taką samą procedurę badania, znany związek, 1 ^-dimeey yoksantyna wykazuje pA2 około 5.

(c) Przedsionkowy test na zwolnienie czynności serca świnki morskiej

Ten test jest również opisany przez Collisa i in., British J. Pyarmacolkgy, 1989, 97, 1274-1278 i dotyczy zdolności badanego związku do antagonizowania efektu zwalniającego czynność serca naśladującej adenozynę 2-chloroadenozyny, w bijącym preparacie przedsionkowym świnki morskiej, efektu, którego mediatorem jest receptor adenozyny znany jako Aj.

Preparat pary przedsionków można otrzymać następująco:

Pary przedsionków otrzymuje się z samców świnek morskich odmiany Dunkin-Hartley o wadze 250-400 g, przygotowuje się w kąpielach narządów zawierających utleniony roztwór buforowy Krebsa (95% O2:5% CO2) w temperaturze 37°C. Samoistnie bijące przedsionki umieszcza się następnie pod napięciem spoczynkowym 1 g i poozstawia do zrównoważenia przez

167 014 minut i ciągłym przelewem. Następnie wypływ zatrzymuje się i dodaje się deaminazę adenozyny ( 1 jednostkę/ml), aby zapobiec akumulacji endogennie produkowanej adenozyny. Po zrównoważeniu przez 15 minut, krzywą odpowiedzi kumulującej dawki na2-chloroadenozynę (10'8 M do 1(0⁴ M), naśladującą adenozynę podaje się, aby produkować maksymalne szybkości przedsionka. Po przemyciu przez 30 minut, ponownie podaje się deaminazę adenozyny do kąpieli, którą pozostawia się do zrównoważenia przez 15 minut. Następnie do kąpieli dodaje się 10^ M roztwór badanego związku w DMSO i pozostawia się ją do inkubowania przez 30 minut. Wpływ na szybkość bicia spowodowany badanym związkiem notuje się przed powtórzeniem krzywej odpowiedzi dawki na 2-chIoroadenozynę. Związki, które są antagonistami adenozyny, osłabiają odpowiedź 2-chIoroadenozyny.

Badane związki ocenia się przez porównanie krzywych odpowiedzi dawki na samą 2-chIoroadenozynę z tymi otrzymanymi w obecności związku. Konkurencyjni antagoniści adenozyny produkują przesunięcie równoległe w krzywej odpowiedzi dawki 2-chIoroadhnozyny. Stosunek dawki (DR) oblicza się ze stosunku stężenia 2-chIoroadenozyny produkującego 50% redukcję szybkości przedsionka w obecności badanego związku, podzielonego przez stężenie ED50 2-chIoroadenozyny w nieobecności badanego związku dla każdej pary przedsionków. Następnie w sposób analogiczny do podanego powyżej w punkcie (b) otrzymuje się pA2. Na ogół, związki o wzorze 1 wykazujące aktywność antagonisty w tej próbie mają pA2 około 6.1 tak, związek z Przykładu I ma pA2 6,2 a związek z Przykładu CXIX ma pA2 6,0. Podobnie, znany związek, 1,3-dimetyloksantyna, typowo wykazuje pA2 około 5.

(d) Test zmian ciśnienia krwi kota w narkozie

Ten test ocenia zdolność badanego związku do antagonizowania spadku rozkurczowego ciśnienia krwi, wytwarzanego przez podawanie 2-chIoroadenozyny naśladującej adenozynę.

Samce kotów o wadze 2 -3 kg poddaje się narkozie za pomocą pentobarbitonu (45 mg/kg, dootrzewnowo). Cewnikuje się następujące naczynia krwionośne: prawą żyłę szyjną (dla infuzji środka znieczulającego w przybliżeniu 7 mg/kg na godzinę jako 3 mg/ml roztwór w izotonicznej soli fizjologicznej), lewą żyłę szyjną (dla podawania badanych środków) i prawą tętnicę szyjną (dla monitorowania ciśnienia krwi i szybkości tętna). Oznacza się stan gazów i pH i utrzymuje się w fizjologicznych granicach przed podaniem 2-chIoroadhnrzyny. Krzywą odpowiedzi dawki kontrolnej (DRC) na 2-chIoroadenozynę (0,3 do 30 pg/kg) wobec spadku rozkurczowego ciśnienia krwi oznacza się. Następnie dożylnie podaje się roztwór badanego związku w mieszaninie 50% obj./obj. glikolu polietylenowego (PEG) 400 i 0,1 M wodorotlenku sodu i po 15 minutach oznacza się DRC 2-chIoroadenozyny. Procedurę powtarza się dwa razy z gazami krwi, monitorując pH i utrzymując w fizjologicznych granicach między każdym pomiarem DRC. Stężenie 2-chIrroadenozyny konieczne do wywołania 30 mm Hg spadku rozkurczowego ciśnienia krwi oblicza się następnie dla każdej dawki badanego związku i sporządza się wykres Schilda dla tych, które produkując stosunek dawki (DR) > 2. Z wykresu oznacza się wartość Kb. Na ogół, związki o wzorze 1 wykazujące aktywność w tym teście mają Kb 1 mg/kg (lub o wiele mniej). Na przykład związek z Przykładu I ma Kb 30 pg/kg, a związek z przykładu CXIX ma Kb 0,7 mg/kg.

Powyższy test (d) można dogodnie modyfikować, aby umożliwić ocenę podawanych doustnie badanych związków, przez podawanie badanego związku przytomnym kotom z założonymi na stałe cewnikami tętniczymi i żylnymi i mierzenie skutku zapobiegania obniżeniu ciśnienia krwi wywołanego adenozyną. Te związki o wzorze 1, które wykazują aktywność doustną, na przykład związek z przykładu I, wykazują znaczącą aktywność antagonisty adenozyny w dawce 1 - 3 mg/kg lub mniejszej bez żadnego znaku jawnej toksyczności przy kilkakrotnej minimalnej dawce skutecznej.

(e) Test na znieczulonym psie

Ten test polega na ocenie skutków badanego związku na antagonizujące działanie adenozyny w obniżaniu liczby skurczów serca na minutę i zwiększaniu rozszerzania naczyń (co zmierzono przez spadek ciśnienia wnikania płynu w tylnej kończynie).

Psy gończe o wadze 12 -18 kg znieczula się pentobarbitonem sodu dożylnie w dawce 50 mg/kg. Cewnikuje się następujące naczynia krwionośne: prawą żyłę szyjną (dla infuzji środka znieczulającego w przybliżeniu 112 mg na godzinę jako 3 mg/ml roztwór w izotonicznej soli

167 014 fizjologicznej), prawą żyłę ramieniową (dla podawania leków i badanych środków), prawą tętnicę ramieniową (dla mierzenia ogólnoustrojowego ciśnienia krwi i szybkości tętna) i lewą tętnicę szyjną (dla podawania adenozyny do lewej komory). Oba nerwy błędne, prawy nerw udowy i nerw kulszowy podwiązuje się i odłącza. Iniekcję 1250 jednostek heparyny podaje się przed perfuzją prawej tylnej kończyny przy stałym wypływie krwi z tętnicy biodrowej. Prawe pobudzie związuje się tuż poniżej kostki. Następnie zwierzęciu podaje się ksamoterol (1 mg/kg) w celu ustabilizowania liczby skurczów serca na wysokim poziomie i nitrobenzylotioinozynę (NBTI, 0,5 mg/kg) w celu zahamowania podniesienia poziomu adenozyny. Zwierzę uczula się na adenozynę podczas czasu równoważenia następującego po podaniu NBTl, wykonując krzywą odpowiedzi dawki (DRC). Podczas tego czasu gaz w krwi lub brak równowagi pH koryguje się. Następnie przeprowadza się kontrolę DRC, do trzech DRC po kumulującym podaniu badanego związku (jak opisano powyżej w (d)). Każdą DRC prowadzi się 15 minut po podaniu badanego związku i po zmierzeniu parametrów liczba skurczów serca i ciśnienie perfuzji tylnej łapy wracają do stanu ustalonego. Podobnie, gazy krwi i pH utrzymują się w granicach fizjologicznych przez ocenę.

Ilość adenozyny niezbędną do spowodowania 50% spadku w mierzonym parametrze (ED50), to jest liczbie skurczów serca i ciśnienia perfuzji tylnej łapy oblicza się dla każdej dawki badanego związku i sporządza się wykres Schilda. Z tego wykresu oznacza się wartość K3 dla antagonizmu odpowiedzi liczby skurczów serca i odpowiedzi środka rozszerzającego naczynia na adenozynę. Na ogół, związki o wzorze 1 wykazujące aktywność w tym teście, mają wartość Kb 1 mg/kg (lub znacznie mniejszą) dla antagonizmu odpowiedzi środka rozszerzającego naczynia na adenozynę, przy braku oznak własności toksycznych lub innych niekorzystnych własności w dawkach kilkakrotnie większych niż minimalna dawka skuteczna. Na przykład, związek z Przykładu I ma Kb 30 gg/kg a związek z Przykładu CXIX ma Kb 1,1 mg/kg.

(f) Test przekrwienia wysiłkowego znieczulonego kota

Ten test polega na ocenie efektu badanego związku na antagonizowanie odpowiedzi rozszerzania naczyń, która występuje podczas skurczu mięśnia szkieletowego. Rozszerzanie naczyń doprowadza częściowo do uwolnienia endogennej adenozyny z kurczących się mięśni szkieletowych.

Koty o wadze 2,4 - 3,6 kg znieczula się pentobarbitonem sodu (50 mg.kg'¹ podawanym dootrzewnowo). Cewnikuje się następujące naczynia krwionośne: lewą żyłę szyjną (dla infuzji środka znieczulającego, w przybliżeniu 0,12 'mg- min'¹ jako 6 mg.ml'¹ roztwór w izotonicznej soli fizjologicznej), prawą żyłę szyjną zewnętrzną (dla podawania leków i badanych związków), prawą tętnicę szyjną (dla mierzenia ogólnoustrojowego ciśnienia krwi i szybkości tętna) i prawą tętnicę ramienną (dla usuwania krwi).

Przepływ krwi do lewej tylnej łapy mierzy się elektromagnetyczną soną przepływu wokół lewej zewnętrznej tętnicy biodrowej. Całość lewej tylnej łapy zmusza się do kurczenia się przez stymulowanie nerwów kulszowych i udowych, przy 3 Hz przez 30 minut. Aktywne napięcie wytwarzane przez mięsień prostujący mierzy się izometrycznie stosując przetwornik siły. Ćwiczenie powtarza się dwa razy z tym samym zwirzęciem, w nieobecności lub obecności badanego związku. Badane związki ocenia się na ich zdolność do zmniejszania rozszerzania naczyń podczas kurczenia się mięśni szkieletowych.

Na ogół, związki o wzorze 1, na przykład związek z Przykładu I powoduje znaczne hamowanie rozszerzania naczyń podczas pracy mięśnia w zakresie 0,1 - 1mg.kg-. Znany związek, 1,3-dimetyloksantyna, powoduje znaczące hamowanie przy 10 mg.kg'1

Na ogół, większość związków o wzorze 1 wykazuje aktywność jako antagoności adenozyny, która jest najczęściej selektywna dla receptorów A2 adenozyny.

Związki według wynalazku są zazwyczaj najlepiej podawane zwierzętom ciepłokrwistym w celu terapeutycznym lub profilaktycznym w leczeniu lub zapobieganiu chorobom sercowonaczyniowym i stanom niepomyślnym w postaci środków farmaceutycznych zawierających te związki o wzorze 1 lub ich sole farmaceutycznie dopuszczalne, w mieszaninie lub razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Takie środki stanowią dalszą cechę wynalazku.

167 014

Zazwyczaj związek o wzorze 1 podaje się doustnie, dożylnie lub innymi dopuszczalnymi w medycynie s^os^^^^i takimi jak inhalacje, wdmuchiwanie, środki podjęzykowe lub przezskórne tak, że otrzymuje się dawkę o ogólnym zakresie, na przykład 0,05 do 5 mg/kg wagi ciała. Jednakże jest zrozumiałe, że dokładna dawka będzie zmieniać się w zależności od charakteru i surowości choroby lub stanu poddawanego leczeniu i od wieku i płci pacjenta.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być w różnych postaciach dawek. Na przykład, mogą być w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego; w postaci czopków do podawania doodbytniczego; w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin do podawania przez iniekcje dożylne lub domięśniowe; w postaci roztworu lub zawiesiny w areozolu lub rozpylaczu do podawania przez inhalację; w postaci proszku razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi stałymi rozcieńczalnikami takimi jak laktoza do podawania przez wdmuchiwanie; lub w postaci plastrów na skórę do podawania przezskórnego. Środki dogodnie mogą być w postaci dawek jednostkowych zawierających na przykład 2 - 200 mg związku o wzorze 1 lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Środki mogą być wytwarzane w konwencjonalny sposób z zastosowaniem farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników i nośników dobrze znanych w tej dziedzinie. Tabletki i kapsułki mogą być dogodnie utworzone ze środkami powlekającymi rozpuszczającymi się w jelitach, takimi jak środki oparte na ftalanie octanu celulozy, aby zminimalizować kontakt składnika aktywnego o wzorze 1 z kwasami żołądkowymi.

Środki według wynalazku mogą również zawierać jeden lub więcej środków znanych jako cenne w chorobach lub stanach sercowo-naczyniowych przeznaczonych do leczenia. I tak, mogą zawierać obok związku o wzorze 1, na przykład znany inhibitor agregacji płytek, ptkstanoirkwego antagonistę zwężania lub inhibitor syntazy (antagonista A2 tromboksanu lub inhibitor syntazy), inhibitor cyklooksygeπrzy, środek hipolipidemiczny, środek przeciw nadciśnieniu, środek inotropowy, beta-adrenergiczny środek blokujący, środek rozpuszczający skrzepy lub środek rozszerzający naczynia.

Obok ich stosowania w medycynie leczniczej, związki o wzorze 1 są również użyteczne jako przybory farmaceutyczne w rozwoju i standaryzacji systemów badań dla oceny nowych środków sercowo-/laczyniowych w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy.

Wynalazek jest zilustrowany w następujących przykładach wykonania, nie ograniczających jego zakresu, w których jeżeli nie wskazano inaczej:

(i) odparowania prowadzono przez odparowanie rotacyjne pod próżnią, (ii) operacje prowadzono w temperaturze pokojowej, to jest w zakresie 18 - 26°C, (iii) szybką chromatografię kolumnową lub średniociśnienikwą chromatografię cieczową (MPLC) prowadzono na żelu krzemionkowym (albo Fluka Kieselgel 60 (katalogowy nr 60738) otrzymany z Fluka AG, Buchs, Szwajcaria lub Merck Kieselgel Art. 9385 otrzymany z E. Merck, Darmstadt, Niemcy), (iv) wydajności są podane tylko dla zilustrowania i nieskończenie są to maksymalne wydajności osiągane przez rozwój procesu, (v) protonowe widma NMR były zwykle oznaczone przy 200 MHz w deuterowanym dimetylosulfk]lenkujakk rozpuszczalnika, z zastosowaniem tetrametylosilanu (TMS)jako wzorca wewnętrznego i są wyrażone jako przesunięcia chemiczne (wartości delta) w częściach na milion w stosunku do TMS, stosując konwencjonalne skróty do oznaczania głównych pików: s - singlet, m - multiplet, t - triplet, br - szeroki, d - dublet, q - kwartet, i (vi) wszystkie produkty końcowe charakteryzowano przez miktkaπalrzę, NMR i/lub spektroskopię masową.

Przykład I. 6,4 g Fenolu i 3,8 ml 1,8-di^rjabicyklk(5,4,0)undec-7-enu (DBU) dodano do zawiesiny 6,4 g 7-amiπk-2-/2-furylo)-f-matylckurlΌnylo(1,2,4)]riazolo( 1,5-a)( 1,3,5)tri;jfyny w 150 ml dimetoksyetanu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotną przez godzinę. Po upływie tego czasu cienkowarstwowa analiza chromatograficzna (TLC) na płytkach krzemionkowych (eluent: 5-10% obj./obj. octanu etylu w dichlorometanie) wykazała, że nie pozostał w mieszaninie metylksulfkπylkwy materiał wyjściowy. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na18

167 014 krzemionce (250 g) eluując wzrastającą ilością octanu etylu w dichlorometanie (5-10% obj./obj.).

Otrzymano 5,4 g bezbarwnej, bezpostaciowej substancji stałej, która krystalizowała z etanolu dając 3,4 g 7-amieo-2-(2-fuΓrlo)-5-fenoksy( 1,2,4)triazolo( 1,5-a)( 1,3,5)irizzeyy iako kzzbaowee puszyste kryształy o temperaturze topnienia 250-252°C.

Mikroanaliza:

obliczono dla Ci4Hi0N6O2.0,5C H OH C56.8 4J H N26,5% znaleziono: C55,7 4,1 Η N 26,2%

NMR: 1,05 (t, 1,5H, CHbC^OH), 3,45 (q, 1H, CHC^OH), 4,3 (br s, 0,5H, CHUCH? OH),

6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,3 (m, 3H, fenoksy), 7,4 (m, 2H, fenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-^H), 8,8-9,1 (d, 2H, NH2); m/e (M+.

Potrzebną substancję wyjściową wytwarzano, jak następuje:

(1) 20,0 g Gazowego chlorowodoru barbotowano do chłodzonej lodem mieszaniny 46,5 g 2-furonitrylu i 23,0 g absolutnego etanolu. Po dodaniu gazu, z mieszaniny krystalizowała stała substancja. Krystaliczną stałą substancję zebrano przez filtrację i ogrzewano w 300 ml pirydyny z 56,0 g azotanu aminoguanidyny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono, stalą substancję usunięto przez filtrację i przesącz odparowano otrzymując surowy 3- amino-5-(2-fulrrlo)-(,2,4-triazol. Substancję oczyszczano przez traktowanie 400 ml 50% obj./obj. kwasu azotowego. Utworzoną krystaliczną sól zebrano przez filtrację, przemyto kolejno 10 ml wody i 50 ml etanolu i wysuszono na powietrzu otrzymując 45,0 g azotanu 3-amino-5-(2-furylo)-1,2,4-triazolu o temperaturze topnienia 130 - 133°C (z rozkładem). Kilka porcji (184,0 g) tej soli zawieszono w 400 ml gorącej wody i dodano 46,0 g węglanu sodu w porcjach. Otrzymany zasadowy roztwór pozostawiono do ochłodzenia otrzymując 82,0 g 3-81^^-5--2-^^0)-1,2,4-triazolu w postaci bezbarwnych bryłek o temperturze topnienia 204 - 206°C

NMR: 6,05 (s, 2H, NH2), 6,6 (s, 1H, furyl-4H), 6,7 (s, 1H, fury^H), 7,7 (s, 1H, furyl-5H), 12,05 (brs, 1H, NH).

(2) Dokładną mieszaninę 33,0 g 3-amino-5-(2-furylo)-1,2,4-friiatolu i 33,0 g N-cyjanoditiomieowęglαnu dimetylu ogrzewano w temperaturze 170°C przez godzinę, w słabym strumieniu argonu. Po ochłodzeniu, uzyskaną substancję oczyszczano przez chromatografię kolumnową na 600 g krzemionki, eluując zwiększającą się ilością octanu etylu w dichlorometanie (5-10% obj./obj.). Otrzymano 11,1 g 7-amino-2-f2-furyroi-f5metyroiio(1,2,4)triazolo(1,5a)(1,3,5)-triazyey w postaci bezbarwnej stałej substancji, zasadniczo czystej, co potwierdzono metodą TLC, którą stosowano bez dalszego oczyszczania. (Małą ilość powyższej stałej substancji krystalizowano z etanolu otrzymując kryształty o temperaturze topnienia 238 - 240°C)

Mikroanaliza: znaleziono C 44,0; H 3,3; N 33,7;

obliczono dla 49H8N6SO.0,05C^H5OH C 43,6; H 3,3; N 33,6.

NMR: 1,05 i 3,4 (t+q, etanol z krystanzacji), 2,5 (s, 3H,CH3Sf), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H),

7,2 (d, 1H, fury^H), 7,7 (d, 1H, furyl-5H), 8,7-9,0 (br d, 2H, NH2); m/e 248 (M+.

(3) Roztwór 45,0 g kwasu 3-chloropkroksybenzokSOWkgo (o stężeniu 50%) w 300 ml dichlorometanu dodanu do mieszanej, chłodzonej lodem zawiesiny 8,0 g 7-amieo-2-(2-furylo)5-metyloito(1,2,4)triazolo(1,5-ar((,3,5)triazyny w 300 ml dichlorometanu. Pozostałą warstwę wodną odrzucono. Uzyskaną zawiesinę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i dodano 150 ml do pozostałości. Otrzymaną zawiesinę pozostawiono do odstania przez 30 minut, wirując od czasu do czasu. Następnie stalą substancję zebrano przez filtrację, przemyto etanolem i wysuszono otrzymując 6,6 g 7-ammo-2-f2-furyro)-5-metryosulfoeylo-((,2,4)triazolo(1,5-a)(1,3,5)triazyny w postaci bezbarwnej stałej substancji, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.

NMR: 3,3 (s, 3H), CH3.SO2), 6,7 (q, 1H, furyl-4H), 7,3 (q, 1H, furyl-3H), 7,9 (q, 1H, fury^H), 9,4-9,8 (d, 2H, NH2).

Przykład II. 0,4 ml Tiofenom i 0,7 ml DBU dodano do zawiesiny 1,0 g

7-ammo-2-f(f-furyroi-f-metyrosul)onylo-f 1,2,4)triazolo((,5-ar(1,3,5) w 50 ml acetonitrylu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin.

Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na g krzemionki, eluując kolejno dichlorometanem, a następnie octanem etylu w dichlorometanie

167 014 (1;9 obj/obj.) otrzymując 0,4 g produktu w postaci bezpostaciowej stałej substancji. Produkt krystalizowano z etanolu otrzymując 0,25 g 7-amieo-2-12-3urylo)-5Piofknoksy-(1,2,4)rriazolo(1,5-a)(1,3,5)ioiazyny w postaci bezbarwnych bryłek o temperaturze topnienia 301 - 302°C. Mikroanaliza: znaleziono C 54,4; H3,1; N 27,33%, obliczono dla C14H10N6SO: C 54,2; H 3,2; N 2C, 1 % ,

NMR: 6,7 (dd, 1H, fuoyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,5 (m, 3H, tiofenoksy), 7,65 (m, 2H, tiofenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 310 (M+.

Przykład III. 6,0 ml Propoloamieo dodano do mieszanej zawiesina 2,0 g 7-amino-2(2-furylo)-5-metylocuilΌnolo-(1,2,4)trialolo(1,5-a)(1,3,5)triazoey w 30 ml acetonitrylu i mieszanie kontynuowano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano przez chromatografię na 100 g krzemionki, eluując dichlooomkiaekm zawierającym metanol (2,5% obj/obj.). Otrzymano 0,85 g stałej substancji, którą krystahzowano z octanem t-butylu otrzymując 0,5 g 7-aminc-2-12-3uuolo)-3-(procploaminc)-(1,2,4)triazolo(1,5-a)(1,3,5)triazony w postaci krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 197 - 198°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 53,2; H 6,1; N 31,1%;

obliczono dla C11HBN7O. 0,5C6H,2O2: C 53,0 ; H 6,0; N 30,9%.

NMR: 0,9 (i, 3H, CH3CH2CH2), 1,4 (s, 4,5H, octan t-butylu), 1,5-1,7 (m, 2H, CH3CH7-),

1,9 (s, 1,5H, octan t-^^^uy^li^;^, 3,25 (t, 2H, 6,7 (dd, 1H, fuoyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,4 (bo t, 1H, -NH-), 7,8 (q, 1H, furyl-SH), 7,9-8,3 (br d, 2H, NH2); m/e (M+H)+.

Przykład IV. Roztwór 0,65 g 4-amino-3-(2-furolo)-6-fenokso-( 1,2,4)-oiazolo(4,3-a)triazyny w 40 ml absolutnego etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Uzyskany roztwór zatężono do połowy objętości pod próżnią i pozostawiono do wykrystalizowania, otrzymując 0,35 g 7-ammo-2-(2-furylo)-5-fencksy-( 1 ,2,4)-οϊ)2ο1ο( 1,5-a)( 1 ,3,5-Ρ-; zyny w postaci puszos-ocO kryształów o iempkrtuozk topnienia 253 - 255°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 56,7; H 4,3; N 25,6%;

obliczono dla C14H0N6O2 . OJ5C2H5OH: C 56,6; H 4,4; N 25,6%.

NMR: 1,0 (t, ca. 2H, CH3CH2OH), 3,4 (q, ca. 1,5H, CH3CH2OH), 4,3 (br s, ca. 0,75H,

CH3CH2OH), 6,7 (dd, 1H, furol-4H), 7,1 (d, 1H, 3-furyl H), 7,2-7,4 (m, 3H, AoH), 7,5 (m, 2H, ArH), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,1 (br d, 2H, NH2); m/e 294 (M⁴).

Substancję wyjściową otrzymano w następujący sposób:

13,6 g Cyjanoimidowyglcou dlfeuclu keOand domiesc ayetzawtesi^w e5i0 g 3-0mino-5(2-furylo)-1,2,4--riiazolu w 250 ml acetoni-oclu. Uzyskaną zawiesinę mikszaoo przez 72 godziny i następnie ogozkwaeo w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwoo-eą przez godzinę. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano przez chooma-odoafię na 600 g krzemionki, eluując najpierw octanem etylu w dichlorometanie (1:9 obj/obj.), a następnie metanolem w dichloromk-aeik (1:19 obj./obj.), otrzymując 4-amieo-3--2-furylo)-6-3enoksy--1,2,4)toiazolo(4,3p^)(1,3,5)-riazyeę w postaci bezbarwnej stałej substancji. Stałą substancję krystalizowano z acetonitrylu ciozymując produkt o temperaturze topnienia 195-197°C, którą ponownie zestalono i stopiono w temperaturze 250-255°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,3; H 3,0; N 28,3%;

obliczono dla C14H10N6O2: C 57,1; H 3,4; N 28,6%.

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, fuoyl-3H), 7,2-7,4 (m, 3H, ArH), 7,4-7,6 (m, 2H, AoH), 8,0 (d, 1H, fuoyl-5H), 6,8-9,7 (br, NH2); m/e 294 (M+.

Przykład V. Postępując w sposób aealogiczey do opis)0kgo w Przykładzie II lecz wychodząc z 7-l)mino-2-15-metylo---3uuolo)-3-pytylocuifonolo-( 1,2,4)-ri)zolo(1,5-a)( 1,3,5-rrizo-r ny otrzymanej z odpowiedniego związku 5-—^?-^1ι^1^-ο, opisanego poniżej w Przykładzie XLvIi, otrzymano 7-amino-2--2-15-mytyloCurylo)-5-3enylotio( 1,2,4)-riazclc(1,5^-a)1 l,3,5trrizyync w c-s-cc i stałej subsia^cji o -empkoa-uozk -cpoikoia 311-3Κ⁰^.

Mik^roanaliza - znaleziono: C 55,6; H 3,6; N 26,3%; obliczono dla C15H12N6OS: C 55,5; H3,7; N25,9%.

NMR: 2,37 (s, 3H, CH3), 6,30 (d, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, fuoyl-3H), 7,5 (m, 3H, fenyl o+p-H), 7,63 (m, 2H, fenyl m-H), 8,88 (br s, 2H, NH2); m/e 325 (M+H)+

Przykład VI. Roztwór 1,6 g 7-ammc-2--2-3urryo)-3-pytyloooilΌnylo-11,2,4)toiazolo( 1,5-a)( 1,3,5-rciazyny w 40 m , dancto zaoke)ajhcego DBU 11,0 ml , oglzewano w teyrpe)aiulze

167 014 wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do zaniku substancji wyjściowej, potwierdzonego przez analizę TLC. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczano przez chromatografię na krzemionce stosując 5-10% obj./obj. octanu etylu w dichlorometanie jako eluent, a następnie krystalizowano z etanolu otrzymując 7-amino-5-etoksy-2-(2-furylo)(1.2.4) triazolo(1,5-aX1,3,5)triazynę w postaci higroskopijnych kryształów o temperaturze topnienia 211 - 213°C.

Mikroanrlizr - znaleziono: C 48,7; H 4,5; N 31,4; H2O 1,2%;

dla wzoru C10H10N6O2.0,33C2H5OH . 0,165H2Oobliczono: C 48,4; H 4,7; N 31,8; H2O 1,1%.

NMR: 1,05 (t, 1H, CH3ZH?OH), 1,35 (t, 3H, CH3CH2), 3,4 (q, CH3CH2OH), 4,3 (q, 2H, CH3CH2O-), 6,7 (dd, 1H, fm-yl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl^H), 7,9 (d, 1H, furyl^H), 8,5-9,0 (d, 2H, NH2); m/e (M+).

Przykłady VII - IX. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie I lecz stosując odpowiedni podstawiony fenol lub alkohol benzylowy zamiast fenolu, otrzymano następujące związki: w Przykładzie VII: 7-amino-5--4-ohlorofenoksy)-2--2-0uιn^,lo)-( 1,2,4)triazolo( 1,5-M1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych bryłek (krystalizowanych z 2-propanolu) w temperaturze topnienia 294 - 295°C.

Mikroanrlizr - znaleziono C 52,0; H 3,8; N 22,2; Cl 9,7%;

dla wzoru C14H9N6CO2 · 0,66C3H?OH obliczono: C 52,1; H 3,9; N 22,8; Cl 9,6%.

NMR: 1,05 (d, 4H, CH3), 3,8 (m, 2/3H, CHOH), 4,3 (d, 2/3H, OH), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, ftuyr^-3H), 7,3 (m, 2H, fenoksy), 7,5 (m, 2H, fenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,2 (d, 2H, NH2); m/e 328, 330 (M+.

W Przykładzie VIII. 7-amino-5-benzyloksy-2-(2-furylo)-(1 ^n-trizzo· lo(1,5-a)( 1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych bryłek (krystlizowanych z etanolu) o temperaturze topnienia 256 - 258°C.

Mikroanrlizr -znaleziono: C55,l, H4,0; N 27,2%; dla wzoru C15H12N6O2 obliczono: C 5 8,8, H 3H; N 27,327.

NMR: 5,4 (s, 2H, CH2), 6,7 (dd, 1H, furyl^H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,3-7,5 (m, 5H, fenyl), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,6-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 308 (M+.

W Przykładzie IX. 7-amino-5-(4-Oeezyloksyfenoksy)-2-(2-OfιnloZ(1,2,4)triazolo(1,5-a)( 1 ^^triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z etanolu) o temperaturz topnienia 260-262°C.

Mikroanrlizr -znaleziono: C62,l; H4,7; N 19,7%;

dla wzoru C2|O|6N6O3.0,66C2HsOH obliczono: C 62,5; H 4,2; N 19,6%.

NMR: 1,05 (t, 2H, CHs), 3,4 (q, CH3CH2), (4,3 (t, CHsC^OH), 5,1 (s, 2H, fenyy. CHO, 6,7 (dd; 1H· fulZιl-4H); 70-7,2 (m· 5H· fenyl)· 7,3-7,5 (m, 5H· fenyl)· 7,9 (d· 1H· fu^ιl-50L), 8,7-9,1 (d, 2H, NH2); m/e 400 (M+.

Przykład X. Roztwór 1,0g 7-ammo-5-(4-benzylzksyfenoksy)-2-(2-furylo)-( 1,2,4)rriazolo(1,5-ar(1.3,5)trirzyny w 400 ml metanolu, zawierający katalizator pallad na węglu (10% wag./wag., 200 mg) i 20 ml kwasu octowego traktowano gazowym wodorem pod ciśnieniem atmosferycznym. Reakcję kontrolowano przez analizę TLC (układ jak w Przykładzie I) i skoro tylko nie wykryto substancji wyjściowej, katalizator usunięto przez filtrację. Z przesączu odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną stałą pozostałość krystalizowano z etanolu otrzymując 7-amino-2-(2-Ouιylo)-5-(4-OhdrDksyfenok.sy)-( 1,2,4)triazzlo( 1,5-a)1 l,3,5)rrizznę ? w oosHcc i bezbarwnych higrzskzpijnzch kryształów o temperaturze topnienia 292 - 294°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 53,5; H 3,6; N 26,4; H2O 2,1%;

dla wzoru Cl40ιoN6O3.0,33H2O obliczono: C 53,2; H 3,4; N 26,6; H 3,6; N 26,4; H2O; 2,1%.

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 6,8 (d, 2H, fenyl), 7,0 (d, 2H, fenyl), 7,1 (d, 1H, fury-H), 7,9 (d, 1H, furyI-5H), 8^7^-9,1 (d, 2H, NH2), 9,4 (br s, 1H, OH); m/e 310 (M⁺).

Przykłady XI- XVII. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie I, leec stoouiąc ο^ρ^€^^ΐ^^Γ^ΐ podstawiony feeco lub alkohoI z^a^i^^t ff^^oou, ottrymano następujące związki: w Przykładzie XI: 7-amino-2-(2-0urylo)-5--4-meeoksyfeooksz)(1.2.4) triazolo(l.5-ar(l,3,5)triayznę w postaci bezbarwnych puszystych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 264 - 265°C.

167 014

Mikroanaliza -znaleziono: C55,7; H 3,6; N 25,6%; dla wzoru C15H12N6O3 obliczono: C 55,5; H3,7; N 25,9%.

NMR: 3,8 (s, 3H, -OCH3), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (m, 2H, fenyl), 7,2 (m, 3H, fenyl + furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,1 (d, 2H, NH2); m/e (M+.

w Przykładzie XII: 7laminr-5-l3-01uorofenoksy)-2--2-0urylo)-(1,2,4)trIazolo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 271 - 273°C.

Mikroanaliza -znaleziono: C54,1; H2,8; N 26,6%;

dla wzoru C14H9N6FO2 obliczono: C 53,8; H 2,9; N 26,9%.

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1-7,3 (m, 4H, fenoksy + furyl-3H), 7,4-7,6 (m, 1H, fenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,2 (d, 2H, NH2); m/e 312 (M⁺).

w Przykładzie XIII: 7-amino-2-l2-0urrlo)-5-l2-0ehnloetoksy)-( 1,2,4)tnazolo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 198 - 200°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 59,5; H 4,2; N 26,0%; dla wzoru C16H14N6O2 obliczono: C 59,6; H4,3; N26,1%.

NMR: 3,1 (t, 2H, fenyl . CH2), 4,5 (t, 2H, CH2O), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,4 (m, 5H, fenyl), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,6-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 323 (M+H)+.

w Przykładzie XIV: 7-aminr-2-l2-0urylo)-5--2-0ehoksyetoksy)-( 1,2,4)triazolo( 1,5-aH 1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 255 - 257°C.

Mikroanaliza -znaleziono: C 57,1; H4,3, N 24,4%; dla wzoru C16H14N6O3 obliczono: C56,8; H4,1; N 24,8%.

NMR: 4,3 (m, 2H, fenoksy.CH2CH2), 4,6 (m, 2H, fenoks^..DCH2), 6,7 (dd, IH , fu^MIU, 7,0 (m, 3H, fenoksy), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,3 (m, 2H, fenoksy), 7,9 (d, 1H ,1^--511) , 8,7-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 339 (M+H)+.

w Przykładzie XV: 7-anino-2-(2--urylo)-5-l2-mntorsyetoksy)-(1,2,4)Ooi^Eolo(1,5-a-(1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 232 - 234°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 48,2, H 4,5 ; N 30,4% dla wzoru C11H12N6O3 obliczono: C47,8 ; H 4^; N 30,5%.

NMR: 3,7 (m, 2H, CH4OCH2). 4,4 (m, 2H, CH3OCH2CH2), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,6-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 277 (M+H)+.

w Przykładzie XVI: 7-amino-5-l4-osjanofenoksy)-2-l2-0urylo)-(1,2,4)triazolo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia > 285°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 56,6; H 2,8; N 30,9%; dla wzoru C15H9N7O2 obliczono: C56,4; H 2,8; N 30,7%.

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,5 (d, 2H, fenoksy-H), 7,8-8,0 (q+d, 3H, fenoksy + furyl-5H), 8,8-9,2 (d, 2H, NH2); m/e 319 (M+.

W Przykładzie XVII: 7-aminr-5-butrksy-2-l2-0urylo)-( 1,2,4)triazolo( 1,5-a)( 1^Strózy- nę w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 177 - 178°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 52,6; H 4,8; N 30,4%; dla wzoru C12H14N6O2 obliczono: C52,5; H5,1: N 30,6%.

NMR: 1,0 (t, 3H, CH3), 1,4 (m, 2H,CH3CH2), 1,7 (m, 2H, CH2CH2O), 4,3 (t, 2H, CH2O), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,5-8,9 (d, 2H, NH2); m/e (M⁺).

Przykłady XVIII - XIX. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie VI, lecz stosując 3-lnetoksyfenol lub alkohol allilowy zamiast etanolu, otrzymano:

w Przykładzie XVIII: 7-amino-2-l2-0urrjo)-0--3-omtorsyjehylo)--1,2,4)triazolr(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 226 - 227°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 55,6; H 3,6; N 25,5%, dla wzoru C15H12N6O3 obliczono: C 55,5; H 3,7; N 25,9%.

167 014

NMR: 3,8 (s, 3H, CH3), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 6,8 (m, 3H, fenoksy), 7,1 (d, 1H, furyl-3H),

7,35 (m, 1H, fenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,1 (d, 2H, NH2); m/e (M+.

w Przykładzie XIX: 5-)1ϊΙ^<^^ι--7-amino-2-(2-furylo)-( 1,2,4)triazolo( 1,5-^)(1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (kaystalizkwanych z etanolu), o temperaturze topnienia

169- 171°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 51,5; H 3,8; N 32,5%; dla wzoru C11H10N6O2 obliczono: C 51,4; H 3,5; N 32,7%.

NMR: 4,8 (m, 2H, CH2O), 5,2-5,5 (m, 2H, CH2=CH.CH2O), 6,0-6,2 (m, 1H, CH2=CH.CH2O), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,6-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 258 (M⁺).

Przykłady XX - XXV. Postępując w podobny sposób do opisanego w Przykładzie I, lecz wychodząc z odpowiedniego hydrozwiązku zamiast fenolu, otrzymano następujące związki: w Przykładzie XX: 7-amino-2--2-futylo)-5-(2-matoksyfenoksy)-(1,2,4)-triazoΜΙ’^)) 1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 221 - 222°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 55,2; H 3,7; N 25,0; H2O 0,7%;

dla wzoru C15H12N6O3.0JC2H5OH . 0,125H2O obliczono: C 55,2; H 3,7; N 25,0; H2O 0,7%.

NMR: 3,8 (s, 3H, CH3), 6,7 (dd, 1H, furyl-^lH), 6,9-7,4 (m, 5H, fenoksy + furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,7-9,2 (d, 2H, NH2); widmo NMR zawiera również C2H5OH (0,1 mola); m/e 324 (M+.

w Przykładzie XXI. 7-amino-5-i2-fluorofenkksy)-2-(2-furylo)-(1,2,4)-taiazolo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych krysztalów(krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 252 - 253°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 53,4; H 3,3; N 25,8; H2O 1,2%;

dla wzoru C14H9N6FO2.0,125C2HsOH . 0,2H2O obliczono: C 53,2; H 3,2; N 26,1; H2O 11%.

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,5 (m, 4H, fenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,3 (d, 2H, NH2); m/e 312 (M⁺).

w Przykładzie XXII: 7-amink-2-i2-futalo)-5--2-fennloltoetoksy)-(1,2,4)triazolk(1,5-a)(1,3,5)taiazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 216 - 218°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,4; H 3,8; N 23,3%; dla wzoru C16H14N6SO2 obliczono: C 54,2; H 4,0; N 23,7%.

NMR: 3,4 (t, 2H, SCH2), 4,4 (t, 3H, OCH2), 6,7 (dd, 1H, fury-H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,5 (m, 5H, fenyl), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,6-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 355 (M+H+).

w Przykładzie XXIII: 7-amino-5-i4-fluorofenoksy)-2-(2-furylo)-(1,2,4)triazolo(1,5-i)( 1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 277 - 278°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 53,2; H 3,2; N 24,7; H2O 1,2%;

dla wzoru C14H9N6FO2.0,4C2HsOH . 0,25H2O obliczono: C 53,0; H 3,6; N 25,1; H2O 1,3%.

NMR: 1,05 (t, CH3CH2OH), 3,45 (q+d, CH3CH2OH), 4,3 (t, CH3CH2OH), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,3 (d, 4H, fenoksy), 7,7 (d, 1H, furyl-5H), 9,0 (br s, 1H, NH2); m/e 313 (M+H)+.

w Przykładzie XXIV: 7-amink-5-i2-cyjanofenoksy)-2--2-furylo)-(1,2,4)triazolo(1,5-1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z metanolu), o temperaturze topnienia > 290°C

Mikroanaliza - znaleziono: C 56,7; H 2,5; N 30,9%; dla wzoru C15H9N7O2 obliczono: C 56,4; H 2,8; N 30,7%.

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,5 (m, 2H, fenoksy), 7,8-8,1 (m, 3H, furyl-5H + fenoksy), 9,2 (br s, 2H, NH?): m/e 320 (M+H)+.

w Przykładzie XXV: 7-amink-2--2-futalol-5-(33izoksaaollloksy)-(1,2,4)triazolo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z 2-propanolu), o temperaturze topnienia 274 - 275°C.

Mikroanaliza: znaleziono: C 46,4; H 2,4; N 34,1%;

dla wzoru C11H7N7O3 obliczono: C 46,3; H 2,5; N 34,4%;

167 014

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 6,75 (d, 1H, izoksazol^H), 7,2 (d, 1H, furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,9 (d, 1H, izoksazol-5H), 9,0-9,4 (br s, 2H, NH2); m/e 286 (M+H)+.

Przykłady XXVI - XL. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, lecz stosując odpowiednią aminę zamiast propyloaminy, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie XXVI: 7-amino-5-eyyloheksyloamino-2-(2-eurylo)-(1,2,4)triazolo(1,5-aa(1,3,5)triazynę w postaci bladokremowych bryłek (krystalizowanych z 2-propanolu), o temperaturze topnienia 278 - 280°C (z rozkładem).

Mikroanaliza - znaleziono: C 56,5; H 5,7; N 31,8% dla wzoru C14H17N7O . 0,125C3H7OH obliczono: C 56,3; H 5,9; N 32,0%.

NMR: 1,05 (d, CH3), 3,8 (m, CHOH), 4,3 (d, CHOH), 1,1-1,4(kompleks, 5H, CH2), 1,5-1,9 (kompleks, 5H, CH2), 3,75 (m, 1H, NHCH), 6,68 (q, 1H, furyMH), 7,05 (q, 1H, furyl^5^), 7,25 (1H, d, NH), 7,88 (d, 1H, furyl-3H), 7,95-8,3 (kompleks, 2H, NH2); m/e 299 (M+.

w Przykładzie XXVII: 7-amino-2--2-eyrylo)-e-eyfnloamino-(1,2,4)-triazolo(1,5a)(1,3,5)triazynę w postaci bladożółtych płytek (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 280°C.

Mikroanaliza: znaleziono: C 57,3; H 3,5; N 33,1%; dla wzoru C14H11N7O obliczono: C 57,3; H 3,8; N 33,4%.

NMR: 6,7 (q, 1H, furyl-4H), 7,0 (t, 1H, p-fenyl-H), 7,1 (q, 1H, furyl^3^), 7,3 (t, 2H, m-fenyl-H), 7,8 (d, 2H, o-fenyl-H), 7,88 (d, 1H, fur-yl-SK), 8,4 (br, 2H, NH2) i 9,63 (s, 1H, NH); m/e 294 (M+H)+ w Przykładzie XXVIII: 5-allilzamino-7-aminz-2-(2-eurylo)-(1,2,4)triazolo(1,5-a)( 1,3,5)triazynę w postaci bladożółtych kryształów (krystalizowanych z octanu etylu), o temperaturze topnienia 182 - 184°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 51,5; H 4,3; N 37,9%; dla wzoru C11H11N7O obliczono: C 51,4; H 4,3; N 38,1%;

NMR: 3,95 (kompleks, 2H, CH2N), 5,07 (dd, 1H,=CH), 5,17 (dd, 1H, =CH), 5,91 (m, 1H, =CH.CH2), 6,68 (dd, 1H, faryMH), 7,05 (d, 1H, furynU), 7,56 (brr -H, NH), 1,8 (d, 1H, fury^H) i 8,0-8,4 (kompleks, 2H, NH2); m/e 242, 257 (M+.

w Przykładzie XXIX. 7-amino-2-(2-eyrylo)-5-eirolidyno-(1,2<4e-rrizzelo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z etanolu), o tempeeaaurze toppieeia >300°C (z r ozldadem).

Mikroanaliza - znaleziono: C 53,4; H 4,8; N 35,9% dla wzoru C12H11N7O . obliczono: C 53,1; H 4,8; N 36,2%;

NMR: 1,91 (kompleks, 4H, CH2CH2), 3,50 (br, 4H, CH2NCH2), 6,65 (dd, 1H, yury^4H), 7,03 (d, IH1 H, 83(m, )H, furyl-5H) i8i 18119 r, 2H, N-NH m-m 271 (M⁺M w Przykładzie XXX: 7-aminz-2-(2-eurylo)-5-mprZolmz-(1,2,4)triazolo(1,5-aa(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z etanolu), z temperaturze topnienia 3 300°C.

Mikzzdndlied - znaleziono: C 50,6; H 4,3; N 34,4%; dla wzoru C12H10N7O2 obliczono: C 50,2; H 4,6; N 34,1%;

NMR: 3,64-3,75 (kompleks, 4H, CH^), 6,67 (dd, 1H, furyl-4N), 7,05 (d, 1H, furyl-0N), 7,86 (m( )H, Nyrl-5H) Ń8i32(2γ^ 2H, N/ŁH, m/m 282 ^+1^.

w Przykładzie XXXI: 7-aminze5-beezyloaminze2-e2-eurylo)-(1,2,4)-triazolz(1,5-a)(1,3,57tztdzynę w postaci bladożółtych płytek (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 222 - 224°C.

Mikrzandlied: znaleziono: C 58,8; H 4,1; N 31,9%; dla wzoru C11H13N7O obliczono: C 58,6; H 4,3; N 31,9%;

NMR: 4,52 (d, 2H, CHzN), 6,65 (dd, 1H, yuryi-4H7, 7,04 (d, 1H, furyl-3N), 7,15-7,4 (kompleks, 5H, fenyl), 7,85 (d, 1H, furyl-SH), 7,93 (t, 1H, NH) i 8,16 (br, 2H, Μ^); m/e 307 (M+.

w Przykładzie XXXII: 7-aminz-5-buryloaminz-2-(2-eurylo)-( 1,2,4)-triazolz(1,5-a)(1,3,57tzidzynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z 2-propanoIu), o temperaturze e opnierna 222 0 -21^ο1°.

167 014

MikroaπrIizr - znaleziono: C 52,9; H 5,6; N 35,5%;

dla wzoru C12H15N7O obliczono: C 52,7; H 5,5; N 35,9%;

NMR: 0,90 (t, 3H, CH3), 1,32 (q, 2H, CH2CH3), 1,50 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,32 (m,

CH2N), 6,66 (d, 1H, furyl^H), 7,04 (s, 1H, furyl-3H), 7,38 (br s, 1H, NH), 7,84 (s, 1H, furyl-5H) i 8,05 (br s, 2H, NH2); m/e 274 (M+H)⁺.

w Przykładzie XXXIII: 7-amiπo-5-etyloamiπo/2-/2-ferylk)-( 1,2,4)-triazolk(1,5-a)(1,3,5)]πazynę w postaci bezbarwnych bryłek (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 230 - 232°C.

Mikroaπrlizr - znaleziono: C 49,4; H 4,2; N 40,0%; dla wzoru C10H11N7O obliczono: C 49,0; H 4,5; N 40,0%.

NMR: 1,12 (t, 3H, CH>), 3,32 (m, CH2), 6,67 (dd, 1H, furyMH), 7,03 (d, 1H, fury^H), 7,38 (t, 1H, NH), 7,86 (d, 1H, furyl^H), 8,07 (br, 2H, NH); m/e 245 (M+.

w Przykładzie XXXIV: 7-amino-2-/2-ferylo)-f-(zokrokyloaraiπk-(1,2,4)triazklo(1,5-a-(1,3,5)triazyπę w postaci bezbarwnych bryłek (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 226 - 228°C.

Mikroanrlizr - znaleziono: C 51,4; H 5,0; N 37,5% dla wzoru C11H13N7O obliczono: C 51,0; H 5,1; N 37,8%.

NMR: 1,15 (d, 6H, CH3), 4,08 (m, 1H, CH.N), 6,66 (dd, 1H, furyl-4H), 7,03 (d, 1H, fnryl-3.H), 7,26 (br, 1H, NH), 7,84 (d, 1H, furyl-5H) i 8,03 (br, 1H, NH2); m/e 259 (M+.

w Przykładzie XXXV: 7-amiπk/2--2-ferylki-f-/2-fenπloktyfoiamink-(l,2,4)triazolo( 1,5^( 1 ,3,5)triazynę w postaci bladokremowych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 258 - 260°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 60,1; H 4,8; N 30,5%; dla wzoru C15H15N7O obliczono: C 59,8; H 4,7; N 30,5%.

NMR: 2,86 (t, 2H, CH2Py), 3,50 (q, 2H, CH2NH), 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,66 (d, 1H, furyl^H), 8,12 (br, 2H, NH2); m/e 321 (M+.

w Przykładzie XXXVI: 7-ammk-2--2-ferylki-f--2-furylk)matyloamiπk-(1,2,4)triazolo(,3,5-a-(3,3,5)triazynę w postaci bladokremowych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 196 - 198°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 52,8; H 4,6: N 30,3%;

dla wzoru C13H11N7O2.0,66C2H5OH obliczono: C 52,5; H 4,6; N 29,9%;

NMR: 1,06 (t, CH3), 3,45 (m, CH2), 4,31 (t, OH), 4,49 (d, 2H, CH2N), 6,28 (s, 1H, frrylometyl-3H), 6,37 (dd, 1H, furylometyl-4H), 6,37 (dd, 1H, frtylkme]yl-4H), 6,66 (dd, 1H, furyMK), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,54 (s, 1H, frrylkme]yl-5H), 7,85 (br s, 2H, furyl-5H + NH) 18,18 (br, 2H, NH:); m/e 297 (M+.

w Przykładzie XXXVII: (S)-7-amiπo-5-(α-metylobenzyloaarink/-2-(2-furylo)(3,2,4)trrazoio(3,5-a))1,3,5)]rirzynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z toluenu), o temperaturze topnienia 136 - 140°C;

Mikroaπrlizr - znaleziono: C 62,1; H 5,1; N 28,3%;

dla wzoru C16H15N7O . 0,3C7H8 obliczono: C 62,3; H 5,0; N 28,1%;

NMR: 1,44 (d, 3H, CH3), 2,29 (s, Ph.CIH3, 5,18 (t, 1H, CHN), 6,65 (dd, 1H, furyl-^H), 7,03 (d, 1H, frtyl-3H) 7,1-7,5 (kompleks, 5H, fenyl), 7,83 (s, 1H, furyl-5H), 7,94 (d, 1H, NH) i 8,09 (s, 2H, NH2); m/e 322 (M+H)+ w Przykładzie XXXVIII: 7-amink-5-(zkbutylkamiπo-2-(2-furylk)-/1,2,4)triazolk(3,5-a-) 1,3,5)trirzyπę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z octanu etylu), o temperaturze topnienia 244 - 245°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 52,9; H 5,5; N 36,1%; dla wzoru C12H15N7O obliczono: C 52,7; H 5,5; N 35,9%;

NMR: 0,89 (d, 6H, CH3), 1,88 (m, 1H, CHCHh), 3,09 (t, 2H, CH2N), 6,65 (dd, 1H, fury-H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,43 (t, 1H, NH) 7,84 (d, 1H, furyl^H) i 8,03 (br s, 2H, NH2); m/e 274 (M+.

w Przykładzie XXXIX: 7-amink/5-dimetylkamiπo/2--2-furylk)-(1,2,4)-]riazoloi 1,5^( 1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z 2-)^300^), o temperaturze topnienia > 298°C.

167 014

Mikroanaliza - znaleziono: C 49,4; H 4,1; N 39,9%;

dla wzoru C10H11N7O obliczono: C 49,0; H 4,5; N 40,0%.

NMR: 3,13 (s, 6H, CH3), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,03 (d, 1H, fur-yl^H), 7,8 (s, 1H, furyl-5H) i 8,22 (br s, 2H, NH2); m/e 246 (M+H)+ w Przykładzie XL: 7-aInino-5-l2-Oimetoloaminretylo)aminro2--2-Ourylo)--1,2,4)tπazolo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych bryłek o temperaturze topnienia 233 - 235°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 50,3; H 5,8; N 38,7% dla wzoru CnHieNsO obliczono: C 50,0; H 5,6; N 38,9%.

NMR: 2,20 (s, 6 H, N(CH3)₂), 3,48 (m, CH₂CH2NH). 6,66 (dd, 1H, furyl-4H), 7,04 (d, 1H, ^^Η), 7,20 (br, 1H, NH), 7,85 (s, 1H, furyl-5H) i 8,09 (br, 2H, NH2).

Przykłady XLI - XLIV. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie II, Icic wy chodząc z odpowiedmego doki, oltrymano n^att^iłiy^i^e zwiąąki o wzorze -1 w Przykładzie XLI: 7-aminOl5-oskiopentylotiOl2-(2-0urylo)-(1,2,4)-triazolo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z metanolu), o temperaturze topnienia 213 - 214°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 51,9; H 4,4; N 28,1 % dla wzoru C13H14N6SO obliczono: C 51,7; H 4,6; N 27,8%.

NMR: 1,63 (m, 6H, CH.CH2CH2.CH), 2,21 (m, 2H, CH), 3,98 (m, 1H, CH-S), 6,70 (dd, 1H, fuiyll-4H), 7J6 (dd- 1H- fulyll-3H). 7,90 (m. 1H- Αη^Η) i 8,80 (br d- 2H- NEL·)- m/e 302 (M+.

w Przykładzie XLII: metylo-5-(7-amino-2--2-0urylo)-l1,2,4)triazolo(1,5-aX1,3,5)triizynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z metanolu), o temperaturze topnienia 265 - 267°C (z rozkładem).

Mikroanaliza - znaleziono: C 43,2; H 3,3; N 27,5%; dla wzoru C11H10N6SO3 obliczono: C 43,1; H 3,3; N 27,4%

NMR: 3,69 ' (s, 3H, CH3), 4,06 (s, 2H, CH2S), 6,71 (dd, 1H, fury-H), 7,18 (d, 1H, furyl-3H), 7,92 (s, 1H, furyl-5H) i 8,92 (br s, 2H, NH2); m/e 302 (M+.

w Przykładzie XLIII: 7-amino-2-l2-0urylor-0-(2-forylyrπmtylorio(1,2,4)triazolo(1,5-a)( 1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z metanolu), o temperaturze topnienia 246 - 247°C;

Mikroanaliza - znaleziono; C 49,9; 3,1; N 26,3%;

dla wzoru C13H10N6O2S obliczono: C 49,7; H 3,2; N 26,7%;

NMR: 4,46 (s, 2H, CH2.S), 6,39 (m, 2H, furylometyl 3H+4H), 6,70 (dd, 1H, furyl^H), 7,17 (d, 1H, furyl^H), 7,56 (s, 1H, furylometyl 5-H), 7,90 (s, 1H, furyl^^iH) i 8,90 (br d, 2H, NHz); m/e 314 (M⁺);

w Przykładzie XLIV: 7-amino-5-benzylotio-2--2-0urylo)-(1,2,4)-triazolo(1,5l a)(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z etanolu), o temperaturze topnienia 273 - 275°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 55,8; H 3,6; N 25,9%; dla wzoru C11H12N6OS obliczono: C 55,5; H 3,7; N 25,9%.

NMR: 4,41 (s, 2H, CH2S), 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,18 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,6 (kompleks, 5H, fenyl-H), 7,91 (m, 1H, furyl-5H) i 8,81 (br d, 2H, NH2); m/e 291, 324 (M+.

Przykłady XLV - XLVII. Postępując w sposób podobny do opisanego w części 2 Przykładu I, otrzymano następujące związki:

w Przykładzie XLV: 7-aminro2--3-Ourylo)-5-metololio--1,2,4)tria-:olo( 1 ,5-η)(1 ,3,5)triazynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z metanolu), o temperaturze topnienia 279 281°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 43,1; H 3,3; N 33,7%; dla wzoru C9H8N6OS obliczono: C 43,5; H 3,2; N 33,9%;

NMR: 2,50 (s, SCH3), 6,93 (d, 1H, furyl-4H), 7,83 (t, 1H, furyl-5H), 8,30 (d, 1H, 2-furyl H) i 8,74 (br d, 2H, NH2).

w Przykładzie XLVI: 7-aininr-2-l5-oSIoro-0-0urrlor-0-metylorio(1l2,4)triazolo(1,5-a-(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z etanolu), o temperaturze topnienia 273 - 275°C;

167 014

NMR: 2,50 (s, 3H, SCH), 6,73 (d, 1H, furyl-4H), 7,23 (d, 1H, furyl-3H), 8,86 (br d, 2H, NH2); i w Przykładzie XLVII - 7-amino-2-(5-metyro-2-furyroi)f-metyroitoi1,2,4χriazolo(1,5a)( 1,3,5)triazy'nę, w postaci stałej substancji (krystalizowanej z etanolu), o temperaturze topnienia 266 - 268°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 46,2; H 3,6; N 32,1%; dla wzoru CoHoNóOS obliczono: C 45,8; H 3,8; N 32,1%;

NMR: 2,38 (s, 3H, CH3), 2,50 (s, SCH3), 6,31 (d, 1H, furyl-4H), 7,04 (d, 1H, furyl-3H) i 8,80 (d, 2H, NH2); m/e 263 (M+H)+

Przykłady XLVIII - LI. Postępując w podobny sposób do opisanego w Przykładzie I, lecz wychodząc z odpowiedniej pochodnej metylotio i fenolu, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie XLVIII: 7-amieo-2-(3-furylo)-5-fenoksy-(1,2,4)triazolo(1,5-aχl,3,5)triazynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z metanolu), o temperaturze topnienia 286 287°C (z rozkładem);

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,5; H 3,3; N 28,6%; dla wzoru C14H10N6O2 obliczono: C 57,1; H 3,4; N 28,6%

NMR: 6,91 (m, 1H, furyl-4H), 7,25 (m, 3H, fenyl o- + p-H), 7,83 (t, 1H, furyl-5H), 8,27 (s, 1H, furyl-2H) i 8,86 (d, 2H, NH2); m/e 294 (M+).

w Przykładzie XLIX: 7-amieo-2-(5-fhloro-2-furyroi-f-f2--uurofenoksy)-(1,2,4)triazolo(1,5-i)(1 ,3,5)triazynę w postaci stałej substancji (krystanzowanej z etanolu), o temperaturze topnienia 286 - 288°C;

Mikroaeαiizα - znaleziono: C 48,5; H 2,2; N 24,1%;

dla wzoru C14HgClFN6O2 obliczono: C 48,5; H 2,3; N 24,2%;

NMR: 6,72 (d, 1H, furyl-^H), 7,18 (d, 1H, fury^H), 7,2-7,5 (kompleks, 4H, fenyl) i 9,08 (br s, 2H, NH2); m/e (M+.

w Przykładzie L: 7-amiec-2-(5-metrlOf2-furylo)-5-fenoksy-(1,2,4)-triazolo(1,5f a) 1,3,5)triazyeę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z etanolu), o temperaturze topnienia 227 - 228°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,8; H 4,3; N 25,3%;

dla wzoru C15H12N6O2.0,5C2HsOH obliczono: C 58,0; H 4,5; N 25,4%;

NMR: 2,38 (s, 3H, CH3), 6,31 (d, 1H, furyl-4H), 7,00 (d, 1H, furyl-3H), 7,25 (kompleks, 3H, fenyl o- + p-H), 7,45 (t, 2H, fenyl m-U) i 8,94 (br d, 2H, NH2).

w Przykładzie LI: 7-amino-5-(2-metoksyktoksy)-2--5-metryo-f-furyro)-(1,2,4)tri;zolo(1,5-aX1,3,5)triazyeę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z etanolu), o temperaturze topnienia 220 - 222°C;

Mikroananza - znaleziono: C 50,0; H 4,6; N 29,0%; dla wzoru Ci2Hi4N6O3 obliczono: C 49,6; H 4,8; N 29,0%;

NMR: 2,37 (s, 3H, CH3), 3,30 (s, CH3), 3,65 (t, 2H, CH2OCH3), 4,41 (t, 2H, C&C^O), 6,30 (m, 1H, fur^H), 7,01 (d, 1H, furyl-3H) i 8,75 (br d, 2H, NH2); m/e 291 (M+H)+

Przykłady LII - LIV. Postępując w podobny sposób do opisanego w Przykładzie III, lecz wychodząc z odpowiedniej pochodnej metylotio i aminy, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie LII: 7-amieo-5-cykloheksyioamieo-2-f3-furyro)-f 1,2,4)triazolo(1,5aX1,3,5)triazyeę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z metanolu), o temperaturze topnienia 254 - 256°C (z rozkładem);

MikiΌaeαiiza - znaleziono: C 56,4; H 5,7; N 32,8% dla wzoru C14H17N7O obliczono: C 56,2; H 5,7; N 32,8%;

NMR: 1,0-1,4 (kompleks, 5H, CH2), 1,5-2,0 (kompleks, 5H, CH2), 3,74 (br s, 1H, CHN), 6,88 (m, 1H, furyl-4H), 7,2-7,4 (kompleks rotamerów t i d, 1H, CHNH), 7,81 (t, 1H, furyl-SH), 7,95 (br s, 2H, NH2) i 8,22 (s, 1H, furyl-2H); m/e 299 (M)+ w Przykładzie LIII: 7-amino-2-f5-fhloro-f-furyrcO-f-cykloheksyroamino--1,2,4)trirLzolo((,5-aχl,3,5)trirzreę w postaci stałej substancji (krrstalizowaekj z etanolu), o temperaturze topnienia > 300°C.

167 014

Mikroanaliza - znaleziono: C 50,8; H 4,6; N 28,4;

dla wzoru CuHieClNTO . 0,2C205O0 obliczono: C 50,5; H 4,9; N 28,6%

NMR: 1,1-1,9 (kompleks, ^H, CHa), 3,74 (br s, 1H, CHN), 6,68 (d, 1H, furyl-4H), 7,09 (d, 1H, funyl-3H), 7,32 (kompleks, 1H, NH) i 8,06 (s, 2H, NH2); m/e 333 (M)+.

w Przykładzie LIV: 7-amino-2--5-metylo-0(fuιylot)0-prooylcιzmino(1,2,4)triazolo(1,5-ar(1,3.5)triazynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z etanolu), o temperaturze topnienia 230 - 231°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 53,1; O 5,5; N 35,8%; dla wzoru C12H15N7O obliczono: C 52,7; O 5,5; N 35,9%;

NMR: 0,89 (t, 30, COa), 1,52 (m, 20, CO2), 2,36 (s, 3H, CH3), 3,20 (m, 20, CO2N), 6,26 (m, 1H, furyl-4H), 6,91 (d, 1H, furzlo3H), 7,35 (br s, 1H, NH) i 8,01 (br s, 2O. NH2).

Przykłady LV - LVIII. Postępując w podobny sposób do opisanego w Przykładzie II, lecz wychodząc z odpowiedniej pochodnej metylotio i tiofenolu, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie LV: 7-amioo-2-(3-0urylo)-5-0eeylotio-- 1,2,4)triazolo( 1,5-aX 1,3,5)triayzoę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z metanolu), o tempenatunze topnienia 297 - 298°C (z rozkładem);

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,2; H 3,1; N 26,6% dla wzoru Cl40loN6OS . 0,05CO3OO obliczono: C 54,1; H 3,3; N 26,95%;

NMR: 6,91 (d, 1H, furz-H), 7,47-7,66 (kompleks, 5H, fenyl), 7,83 (t, 1H, furyl-5H), 8,27 (s, 1H, furzl^^^.H) i 8,83 (br d, 2H, NH2); m/e 311 (M+H)+.

w Przykładzie LVI: 7-amioo-5--4-fluorofenylotio)-2-(3-furylo)-) 1,2,4)triazolo( 1 ^-atlnzynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z etanolu), o temperaturze topnienia 314-315°C (z rozkładem);

Mikroanaliza -znaleziono: C 51,5; H 2,8; N 25,4% dla wzonu CrH^FNóOS obliczono: C 51,2; H 2,7; N 25,6%;

NMR: 6,90 (d, lH,furyl-4O),7,32 )t,2O.fenzl),6,67)m,2O,eenyl),7,81 (t, m^uzll^, 8,26 (s, 1H, fury^H) i 8,83 (br d, 2H, NH2); m/e 328 (M)+.

w Przykładzie LVII: 7-amioo-5-oykSopentzlotio-2-(3-furzlo)-(1 ^^ΟΙγΙzolo(1,5-a)(1,3,5)triazznę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z metanolu), o temperaturze topnienia 260 - 261°C;

Mikroaoaliza - znaleziono: C 52,0; H 4,8; N 28,2%; dla wzonu C13H14N6OS obliczono: C 51,7; H 4,6; N 27,8%;

NMR: 1,5-1,80 (kompleks, 6H, CHO, 2,21 (m, 2H, CHICHO, 3,98 (m, 1H, CHS), 6,96 (d, 1H, furzl-4H), 7,35 (t, 1H, furzl-5H), 8,32 (s, 1H, furzl-2H) i 8,72 (br d, 2H, NH^; m/e 303 (M+H)+.

w Przykładzie LVIII: 7-amino-2-(5-ohlozo-0(0eιnlot-050ennlotio(1,2,4)triazolo(1.5o^r(1.3,5)trirzynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z etanolu), o temperaturze topnienia > 300°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 48,6; H 2,4; N 24,2% dla wzoru CwIHyClNfjOS obliczono: C 48,7; H 2,6; N 24,4%;

NMR: 6,72 (d, 1H, fury^H), 7,18 (d, 1H, furzl-3H), 7,51 (kompleks, 3H, fenyl o + p-H), 7,64 (kompleks, 2H, fenyl m-H) i 9,04 (br d, 2H, NH^); m/e 345 (M+H)+.

Przykład LIX. Postępując w sposób podobny do opisanego w części 2 Przykładu I, otrzymano 7-amino-5-metylotio-2-(2--ienylz)-(1,2,4)triHyolo(1,5-ar(1,3,5)triryynę w postaci stałej substancji (krystalizowanej z metanolu), o temperaturze topnienia 263 - 265°C ( z rozkładem);

Mikroanaliza - znaleziono: C 40,7; H 3,7; N 29,5% dla wzoru C9OlN6S( . 0,6CO3OO obliczono: C 40,8; H 3,7; N 29,8%;

NMR: 2,51 (s, SCH3), 3,18 (s, CH3OH), 7,23 (dd, 1H, tienyMH), 7,77 (kompleks, 2H, tienzl-3H + 5H) i 8,77 (br d, 2H, NH2); m/e 264 (M)+.

Przykład LX- LXI. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie I, lecz stosując odpowiednią pochodną metylotio i fenol, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie LX: 7-amino-5-fenoksy-2--2-iiennlo)(1,2,4)triazolo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 285 - 287°C, po krystalizacji z etanolu;

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,4; H 3,2; N 26,5%;

dla wzoru C14H10N6OS obliczono: C 54,2; H 3,2; N 26,8%;

NMR: 7,25 (kompleks, 4H, fenyl + tienyl-4H), 7,45 (t, 2H, fenyl), 7,77 (kompleks, 2H, tienyl-3H + 5H) i 8,9 (br d, 2H, NH2); m/e 310 (M)+ w Przykładzie LXI: 7-amink-5-(2-matoksyfenoksy)-2-(2-ttnylo)-(1,2,4)triazoloO^-aK 1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 257 259°C, po kryst^^a^iza^ji z etanolu;

Mikroanaliza - znaleziono: C 52,9; H 3,3; N 24,6%;

dla wzoru C15H12N6O2S obliczono: C 53,0; H 3,5; N 24,7%;

NMR: 3,74 (s, 3H, CH3O), 6,99 (m, 1H, tienyl-4H), 7,1-7,3 (kompleks, 4H, fenyl), 7,74 (m, 2H, tienyl-3H + 5H) i 8,81 (br d, 2H, NH2); m/e 341 (M+H)+

Przykłady LXII - LXIII. Postępując w podobny sposób do opisanego w Przykładzie III, lecz stosuuąc odpowiednią pochodną metylotio i związek aminowy, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie LXII: 7-alaink-5-cykloheksyloamino-2-(2-tteny 1o)-( 1,2,4)triazolo( 1,5a)(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 289 - 291°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 52,5; H 5,3; N 30,4%;

dla wzoru C14H17N7S . 0,25H2O obliczono: C 52,5; H 5,5; N 30,6%

NMR: 1,0-2,0 (kompleks, 10H,CH>),3,73 (brs, 1H,CHN),7,21 (dd, 1H,tienyl-4H),7,26 (m, 1H, NH), 7,72 (m, 2H, tienyl-3H, 5H) i 7,99 (br s, 2H, NH2); m/e 316 (M+H)+.

w Przykładzie LXIII: 7-amino-5-prapyloamink-2-(2-ttenylo)-(1,2,4)-taiazolo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze 225 - 226°C, po krystalizacji z etanolu;

Mikroanaliza - znaleziono: C 48,5; H 4,7; N 35,5%;

dla wzoru Ci 1H13N7S (0,1 C2H5OH) obliczon: C 48,1 ;H 4,9; N 35,1%;

NMR: 0,89 (t, 3H, CH3), 1,54 (m, 2H, CH2), 3,24 (m, 2H, CH2N), 7,18 (dd, 1H, tienyl-4H),

7,40 (t, lH NH),7,70(0n, mH, tietiy^^^H,5H5i7 i99 9brb, 2H, N7Ł5 π^272(M+H)H

Przykład LXIV. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie II, lecz wychodząc z 7-amino-5-raetylotio-2-(2-tiynylo)-(1,2,4)triazklk(1,5-a)(1,3,5trriazyny i stosujce tiofenol, otrzymano 7-amink-5-fenylotio-2-(2-ttenylo)(1,2,4)triazklo(1,5-a)1l,3,5)rriaynęę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia > 300°C (z rozkładem);

Mikroanaliza - znaleziono: C 51,9; H 3,1; N 25,6%; dla wzoru C14H11N6S2 obliczono: C 51,5; H 3,1; N 25,8%;

NMR: 7,20 (dd, 1H, tienyMH), 7,4-7,8 (kompleks, 1H, fenyl-H,tienyl-3H, 5H) i 8,83 (d, 2H, NH2).

Przykłady LXV - LXXX. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, lecz stosując odpowiednią aminę zamiast propyloaminy, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie LXV: 7-amino-2--2-futalol-55(3-pirydylomatylo)amino--1,2,4)taiazolo(1,5-a)(1,3,5)taiazynę w postaci bezbarwnych bryłek (krystalizowanych z metanolu), o temperaturze topnienia 261 - 262°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,7; H 3,8; N 36,3%; dla wzoru CkHuNsO obliczono: C 54,5; H 3,9; N 36,4%;

NMR: 4,5 (d, 2H, CH2), 6,5 (q, 1H, furyl-4H), 7,0 (s, 1H, furyl-3H), 7,3 (kompleks, 1H, pirydyl-5H), 7,75 (d, 1H, p»rydyl-4H), 7,85 (s, 1H, furyl-5H), 8,0 (szeroki s, 1H), 8,2 (szeroki d, 2H, NH2), 8,45 (d, 1H, pirydyl-6H), 8,55 (s, 1H, pirydyl-ZH); m/e 309 (M+H)+ w Przykładzie LXVI: 7-amino-2--2-futalo)-5-n-peytyloamino-(1,2,4)-taiazklo(1,5-a)(1,3,5)taiazynę w postaci bezbarwnych bryłek (krystalizowanych z etanolu), o temmerarurze t7pnrnnta 2 199 220°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,6; H 6,1; N 33,9% dla wzoru C13H17N7O obliczono: C 54,3; H 6,0; N 34,1%;

167 014

NMR: 0,9 (i, 3H, CH3), 1,2-1,4 (kompleks, 4H, CH2CH2), 1,55 (kompleks, 2H, CH2CH2N), 3,2 (t, 2H,Cl·HN)l 6,65 (q, CH, fuuo^--Ł^), 7,00((1 CH, fuuo^--3^), 7,3--,5 ^ιπ-^ι, CH, N2H

7,85 (q, 1H, fuoyl-5H), 7,9-8,4 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 287 (M+.

w Przykładzie LXVII: 7-aminc-5-3hOiopropylcmktoloamino-2-(2-furylo)--1,2,4ltriazolo(1,5-a))1,3,5)-oiazynę w postaci akzaaowoycO bryłek (krostalizcwaoych z mieszaniny icluen/octan etylu) o temperaturze tcpnikoia 188 - 191°C

Mikroanaliza - znaleziono: C 53,5, H 5,0; N 36,5%; dla wzoru C12H13N7O obliczono: C 53,1; H 4,8; N 36,2%;

NMR: 0,1-0,5 (kompleks, 4H, cyklopropyl-CH2), 1,1 (kompleks, 1H, CH), 3,15 (i, 3H, CH2N), 6,65 (q, 1H, fuoyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,4-7,6 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (1H, d, furyl-5H), 8,0-8,5 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 272 (M+H)+.

w Przykładzie LXVIH: (R)-7-amino-2-(2-fuoylo-7-(α-metylobeozyloammo)-(1,2,4)tlazclc(1,3,5ltriazynę w postaci mikockros-alicznkgc proszku (koystalizowankgo z toluenu).

Mikocanaliza - znaleziono: C 62,5; H 5,3; N 28,3%;

dla wzoru C16H15N7O + 0,33 C7H8 obliczono: C 62,5; H 5,1: N 27,9%;

NMR: 1,5 (d, 3H, CH3), 2,3 (s, 1H, równoważnik, toluen CH3), 5,0-5,3 (kompleks, 1H, CH), 6,65 (q, 1H, fuool-4H), 7,05 (d, 1H, fuool-3H), 7,1-7,5 (kompleks, 5H, fenyl-H + tclukel,

7,85 (d, 1H, fuoyl-5H), 7,9-8,4 (kompleks, 3H, NH + NH2); m/e 322 (M+H)+ w Przykładzie LXIX: -)ymm--3--2-(4-chlcocfenalc)etyloammc--2-(2-furylc)-( 1,2,4^)01-zclo(1,5-a)) 1,3,5)-riazynę w postaci bladożółtycO bryłek (k0ostalizcwaoych z t-anolu), o iempkoatuozk -ο^οϊ?οϊ- 259 - 251°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,3; H 3,8; N 27,5%; dla wzoou C16H14N7C1O obliczono: C 54,0; H 3,9; N 27,6%;

NMR: 2,85 (t, 2H, CHAr), 3,5 (m, 2H, CH2N), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (q, 1H, furyl-3H), 7,2-7,4 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,4-7,6 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furyl-SH), 8,0-8,5 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 356 (M+H)+ w Przykładzie LXX: 7-amino-2--2-3uuylo)-5-1eedo----orbacyylo)-amino-(1,2,4)-!azolo(1,5-a)(1,3,5)-oiazynę w posiaci akzaarwnac0 bryłek (krystalizowanych z 2-propanolu), c tempera-uozt tcpeikeia 290 - 293°C;

Mikooan-liza - znaleziono: C 58,5; H 6,9; N 26,6%;

dla wzoou C15H17N7O . C3H7OH obliczono: C 58,3; H 6,7; N 26,4%;

NMR: 1,05 (d, 6H, (C)3), 1,1-1,7 (kompleks, 8H, norbomyl^^Hz), 2,2 (szeocki s, 1H, ncrbornol-CH), 3,6o-,4 (szeroki d, 1H, NH), 3,8 (m, 1H, CHOH), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-SH), 7,2-7,5 (kompleks, 1H, Nh), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 7,9-8,4 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 312 (M+H)+ w Przykładzie LXXI: 7-amieo~2-(2-3urylo)-5-12-12-mytsOsoCenylo)-ety]oamieoP (1,2,4)tri-zolo( 1,5-a)) 1,3,5)toiazynę w postaci akzaarweac0 bryłek (krystalizowaeycO z ?--οοlu), o tempera-urze -cpnienia 189 - 190°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 58,3; H 5,0; N 28,3%; dla wzoou C17H17N7O2 obliczono: C 58,1; H 4,9; N 27,9%;

NMR: 2,8 (t, 2H, ArCHz), 3,45 (i, 2H, C)N), 3,8 (s, 3H, CH3O), 6,7 (q, 1η, fooy--4H), 6,8-7,0 (kompleks, 2H, ArH), 7,05 (q, 1H, fuoyl-3H), 7,1-7,3 (kompleks, 2H, ArH) , 7,3-7,5 (szeroki t, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, fuoyl-5H), 8,0-8,4 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 352 (M+H)+ w Przykładzie LXXII: 7-amino-5--2-31uucobanzylo)-mino-2-(2-3urylo)-11,2₍4)-oiazolc(1,5-a)(1,3,5)-oiazyeę w postaci bladożółSych bryłek (krystalizowanych z etanolu), o tempko-turzt -ο^ϊ?™- 244 - 246°C;

Mikooaealiza - znaleziono: C 55,5; H 3,6; N 30,1%; dla wzoou C15H12FN7O obliczono: C 55,4; H 3,7; N 30,1%;

NMR: 4,5 (d, 2H, CH2), 6,65 (q, 1H, fuoyl-4H), 7,0-7,5 (kompleks, 5H, AoH + fu^^-3^),

7,85 (d, 1H, furo^H), 7,9 (szeroki t, 1H, NH), 8,0-8,4 (szeroki s, 1H, NH2); m/e 326 (M+H)+ w Przykładzie LxXIII: 7-amino-2-12-3ufyloC-3-13-myto0kyyakeyloC)3mino(1,2,4)-riazolo(1,5-a)) 1,3,5)ioi-zonę w postaci bladożól^tycO bryłek (krost-lizowaoych z ocianu etylu), o

-emper-Suoze -oreikei- 194 - 196°C;

167 014

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,3; H 4,3; N 29,2%; dla wzoru C16H15N7O2 obliczono: C 57,0; H 4,4; N 29,1%;

NMR: 3,75 (s, 0H, CNo), 4,5 (d, 2H, CH2), 6,65 (q, 1H, fucyl-4N), 6,8 (kompleks, 1H, fenyl-4N) 6,9, (kompleks, 2H, fenyl-2H i 6-H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,2 (t, 1H, fenyl-5H),

7,85 (d, H ^1-5))),7,5--8,05 (kompeeks, 1H, ΝΗ,, 8,0-8,5 (szerok/ d, 2H, NH?)/ m/e 338 (M+H)⁺.

w Przykładzie LXXIV: 7-amino-2-e2-eyrzlo)-e--3,4-mpiylefo0io0(kyrezylo)dmino(1,2,47tzidezlz( 1 ,5-ι)( 1 ^.Strriazynę w postać , byyeek (kyystaiizowanych z eaulolu), o -emperetuefe tormeoia Hn a 217⁰C(zIΌzkeadema:

Mikrzandlizd - znaleziono: C 55,0; H 3,5; N 28,0%; dla wzoru C16H13N7O0 obliczono: C 54,7; H 3,7; N 27,9%;

NMR: 4,4 (d, 2N, CN2), 5,95 (s, 2H,OCN2O7, 6,65 (q, 1H, ^--Η), 6,7-6,9 (kompleks, 3H, fenyl-H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,85 (d, 1N, ^Ι-όΗ), 7,85-8,05 (kompleks, 1H, NH), 8,05-8,5 (szeroki d, 2H, NH?.): m/e 352 (M+H)+ w Przykładzie LXXV: 7-aminz-5-[2-e4-(2-1-beroksykarbbznloziylo))eyfnloPefylodmino]2--2-eyrylo)-el,2,4)triazolo(1,5-aa(1,3,5)triaeynę w postaci bezbarwnych bryłek (kzyktaliezwdnych z 2-propanolu), o temperaturze topnienia 197 - 199°C;

Mikrzanalizd - znaleziono: C 61,4; H 6,2; N 21,8%; dla wzoru C20H27N7O0 obliczono: C 61,5; H 6,1; N 21,8%;

NMR: 1,35 (s, 9H, (CHo)(), 2,5 (t, 2H, CH2CO), 2,7-2,9 (kompleks, 4H, CN2-Ar-CN2), 3,5 (q, ,H, CCHN)) 6,65 fo, ,Η, /uryl--H),/,05 ,q, ,Η, /urylleH),/,15 ^H, ^Ιι-Η 7,4--,6 (kompleks, 1H, NN), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,0-8,4 (szeroki d, 2H, NN27; m/e 450 (M+H)+.

Potrzebną 2-e4--2-e-burDk(ykarbbznlozfylofyenlo)efyloaminę wytwarzano sposobem opisanym w Jzuznal of Medicinal Chemistz5, 1990, 03, 1919-1924..

w Przykładzie LXXVI: 7-amino-2-e2-eurylo)-5-e2-e4--h5ro0(kSyfnloacetamido)etylz/amino(1,2,4)tri;dezlo(1,5-a)(1,3,57tzideynę w postaci bezbarwnych bryłek (krystalizowanych z etanolu), z temperaturze topnienia 242 - 245°C (z rozkładem);

Mikzzdnaliza - znaleziono: C 54,7; H 4,9; N 28,8% dla wzoru CkHkNOo obliczono: C 54,8; H 4,6; N 28,4%;

NMR: 3,1-3,5 (kompleks, 6H, 0CN2), 6,65 (kompleks, 3N, fenyl-H + ^ζ51-4Η), 7,05 (kompleks, 3H, fenyl N + furyl-3H7, 7,3-7,5 (szeroki t, 1H, Nf), 7,85 (q, 1N, ^-51-5Η), 7,95 (szeroki t, 1H, NN), 8,0-8,5 (szeroki d, 2H, NN2), 9,15 (szeroki s, 1H, O,); m/e 395 (M+H)+.

Wyjściową aminę otrzymano w następujący sposób:

Roztwór 18 g --hydroksyfenylooctanu etylu w 50 ml 1,2-diaminoetanu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozcierano z acetonitzylem otrzymując 12,4 g stałej substancji, którą krystalizowano z mieszaniny acetonitryl/etanol (1:1 obj-obj.). Otrzymano 2-aminoftylo-(4-h5droksyfenylo^cetamid w postaci bezbarwnych kryształów z temperaturze topnienia 168 - 17(^‘^<C, które były zasadniczo czyste, co stwierdzono przez analizę TLC i stosowano je bez dalszej charakteryzacji.

W Przykładzie LXXVII: 7-amino-2--2-eurylo)-5-e3-eyenlo---traaskeozefylo)aminz(1,2,47triazolo(1,5-aa(1,3,5)trideynę w postaci bladzżółtych bryłek (krystalizowanych z 2-propanolu), o temperaturze topnienia 184 - 187°C, która następnie po ponownym zestaleniu miała temperaturę topnienia 218 - 220°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 61,2; 61,1; H 4,2; 4,3; N 29,3; 29,3%; dla wzoru C17H15N7O obliczono: C 61,2; H 4,5; N 29,4%;

NMR: 4,3 (szeroki s, 2H, CN2), 6,2-6,4 (dublet z tripletu, 1H, CNCN2), 6,5 (d, 1H, CN Ar), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, ^-ζ^Η), 7,2-7,5 (kompleks, 5H, fenyl H), 7,6-7,8 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (q, 1H, furyl-5H), 8,0-8,6 (szeroki d, 2H, NNa); m/e 334 (M+H)⁺.

w Przykładzie LXXVIII: 7-amino-2-e2-fflrylo)-5--2-emfo0(k5iylo)amino-(1,2,4)triazolo(1,5-aa(1,3,5)trideynę w postaci bladożółtych bryłek (krystalizowanych z etanolu), z temperaturze topnienia 198 - 200°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 48,4; H 4,9; N 35,2%;

dla wzoru C11H13N7O2 zbliczonz: C 48,0; H 4,8; N 05,6%;

167 014

NMR: 3,25 (s, 3H, CH3O), 3,45 (s, 4H, CH2CH2), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,3·7,5 (szeroki d, 1H, NH), 7,8 (q, 1H, ^^Η-η), 8,0-8,4 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 276 (M+H)+ w Przykładzie LXXIX: 7-amίno-5-osyiopentyloamino-2l(2-furylr)-(1,2,4)triazolo(1,5-a))1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych bryłek (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 151 il54°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 55,1; H 5,4; N 34,1%; dla wzoru C13H15N7O obliczono: C 54,7; H 5,3; N 34,4%;

NMR: 1,4-2,0 (kompleks, 8H, syk1openty1-CH2), 4,1-4,3 (kompleks, 1H, CHN), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,3-7,5 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, ^-5^, 7,9-8,4 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 286 (M+H)+.

w Przykładzie LXXX: 7-amino-5-l2--4-t-0otuksykarbbrylomehoksyj)feeyloetylo/ammo2-(2-0urylo--1,2,4)tri—'Όlo(1,5-a-(1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych puszystych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 199 - 200°;

Mikroanaliza - znaleziono: C 58,4; H 5,5; N 21,7%; dla wzoru C22H25N7O4 obliczono: C 58,5; H 5,6; N 21,7%;

NMR: 1,4 (s, 9H, t-butyl-H), 2,8 (t, 2H, ArCH2, 3,45 (kompleks, 2H, CH2N), 4,6 (2H, CH2O), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 6,8 (d, 2H, fenyl-H), 7,05 (d, 1H, fur-yl^H), 7,15 (d, 2H, fenyl-H), 7,307,5 (kompleks, 1H, NH), 7,8- (d, 1H, furyl-5H), 8,0-8,4 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 452 (M+H)+.

Potrzebną 2-l4--2-l-buto0syyarbbrylomntoksyjfenylo/etyloaminę można wytwarzać sposobem opisanym w Journal of Medicinal Chhmistrc, 1990, 33,1919-1924.

Przykład LXXXI. 2,74 g (4--2-ominoetylorfenolu dodano do mieszanej zawiesiny 7-amino-2-(2-0urylo)-0-mntolorullΌnylo-( 1,2,4)-triazolo(1,5-a)1,3^ ^^^ΠτΙοι^ι y1,44 ) w 150 m 1 acetonitrylu i mieszanie kontynuowano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano przez chromatografię na 100 g krzemionki, eluując dichlorometanem zawierającym metanol (50% obj./obj.). Otrzymano 1,23 g stałej substancji, którą krystalizowano z octanu etylu otrzymując 7-amino-2-(2-0urylo)-5-0--4-hhCzoksyjeenlo)-otyloraminr-(1,2,4)triazolo(1,5-a))1,3,5)triazynę o temperaturze topnienia 225 - 227°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 56,7; H 4,6; N 29,4%; dla wzoru C16H15N7O2 obliczono: C 57,0; H 4,5; N 29,1%;

NMR: 2,73 (t, 2H, CH2Ar), 3,41 (t, 2H, NHCH2), 6,66 (kompleks, 3H, 2fenyl-H i furyl-4H), 7,02 (kompleks, 3H, 2fenyl-H i fury-H), 7,40 (br t, 1H, -NH-), 7,82 (q, 1H, ^^όΗ), 8,0-8,4 (br d, 2H, NH2) i 9,1 (s, 1H, OH); m/e 333 (M+H)+

Przykład LXXXII. 1 g 7-aminr-2-l2-0urylo)-5-/2-l4-hyyzorsyjeenloretylo/aminro (1,2,4)tri—zolo( 1,5-a)( 1 Utrriazyny roirzymanej )k- opś-ano w Przykładzie L^X<XCXCI- zawieszono w 20 ml dichlorometanu i 20 ml kwasu triflurrooctowego dodano podczas mieszania. 0,4 ml chlorku piwaloilu wkroplono w temperaturze otoczenia. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny i nas^pnie dich loro me tan i kwas usumęto pod próżnią. oczyszczano przez chromatografię na 100 g krzemionki, eluując dichlorometanem zawierającym metanol (5,0% obj./obj.). Otrzymano 1,2 g, które krystalizowano z toluenu i na koniec z izopropanolu (25 ml). Otrzymano 7-aminr-2-l2-0urylcOI0-/2-20(4iwalollorsyjehnlolIhtCoramino--1,2,4)triazolo( 1,5-a)) 1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 208 - 210°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 59,6; H 6,1; N 21,7%;

dla wzoru C21H24N7O3 0,5 C3H7OH obliczono: C 59,9; N 6,0; N 21,7%;

NMR: 1,06 (d, ca 3H, (CHahCHOH), 1,3 (s, 9H, CH3C), 2,9 (t, 2H, CH2Ar), 3,55 (t, 2H, CH2N), 3,80 (heptet, ca 0,5 H, (CH3)2CHOH), 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,01 i 7,30 (A2B2 model, 4H, fenyl-H), 7,08 (d, 1H, furyl^H) i 7,82 (d, 1H, furyl-5H); m/e 422 (M+H)+.

Przykłady LXXXIII - CIX. Postępując w sposób podobny do stosowanego w Przykładzie I, lecz stosując odpowiedni alkohol zamiast fenolu, otrzymano następujące związki o wzorze <:

w Przykładzie LXXXIII: 7-amino-2-l2-0urylo)-5--3-mntolofenoksy)-l1,2,4)triazo1o(1,5-a-I1l3,5)triazynę w postaci białej stałej substancji z izopropanolu, o temperaturze topnienia 221 - 223°C;

167 014

Mikroaπrlizr - znaleziono: C 58,5; H 3,9; N 27,4%;

dla wzoru C15H12N6O2 obliczono: C 58,4; H 3,9; N 27,3%;

NMR: 2,35 (s, 3H, ArCB), 6,68 (dd, 1H, furyl^H), 7,0-7,4 (kompleks, 5H, 4fenyl-H i fury^H), 7,89 (s, 1H, furyl^H) i 8,94 (d, 2H, NB); m/e 309 (M+H)+.

w Przykładzie LXXXIV: 7-ammo-2-(2-furylk)-f--2-matylokropyloksy)-/1,2,4)triazolo(l,5-a)(1,3,5)]rirzynę w postaci białej stałej substancji z toluenu, o temperaturze topnienia 184

- 185°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 52,9; H 5,2; N 30,3:

dla wzoru C12H14N6O2 obliczono: C 52,5; H 5,1; N 30,6%;

NMR: 0,99 (d, 6H, CH3 2,05 (m, 1H, CHCCBfc), 4,10 (d, 2H, OCB), 6,68 (dd, 1H, furyl^H), 7,11 (d, 1H furyl-3H), 7,89 (d, 1H, furyldH, i 8,75 (szerokie, 2H , NH₂) ; 275 (M+H)+.

w Przykładzie LXXXV: 7-amino-2-/2-ferylo)-f-/33firyddloksy)-(1,2,4)triazolk(3,7-a-(3,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów (krystalizowanych z etanolu), o temperaturze topnienia 287 - 290°C (z rozkładem);

Mikroanaliza - znaleziono: C 53,2; H 3,0; N 33,0%;

dla wzoru C13H9N7O2 obliczono: C 52,8; H 3,1; N 33,2%;

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,22 (d, 1H, fury^H), 7,52 (dd, 1H, pirydyl-5H), 7,75 (d, 1H, pirydyl-4H), 7,92 (s, 1H, furyl^^.H), 8,52 (kompleks, 2H, pirydyl-2H i pirydyl-óH) i 9,03 (br s, 2H, NH2); m/e 296 (M+H)+.

w Przykładzie LXXXVI: 7-ammo-2-(2-frry1k)-7-(3-/1,2,5-/tadiazkii1oksy)-(1,2,4)triazklo( 1,5-a)( 1,3,5ttriazynę w postać i statej substancj i z etanol , o temperarujze topneema 273

- 275°C;

Mikrornrliza - znaleziono: C 39,8; H 1,9; N 36,9%;

dla wzoru C10H6N8O2S obliczono: C 39,7; H 2,0; N 37,1%;

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyl^H), 7,16 (d, 1H, fury^H), 7,91 (d, 1H, furyl-5H), 8,85 (s, 1H, tiadiazk1i(-4H) i 9,21 (br s, 2H, NB); m/e 303 (M+H)+.

Związek wyjściowy można otrzymać sposobem opisanym w J^rnal of Organic Chemstry, 32, 2828 (1967).

w Przykładzie LXXXVII: 7-ammo-2-(2-fury1o)-5-/3--rifiuckcmetylofenoksy)-( 1 ,2,4)^-zolo(3,7-a)(3,3,5)]riazynę w postaci stałej substancji krystalicznej z izopropanolu, o temperaturze topnienia 236 - 238°C;

Mikrorπa1iza - znaleziono: C 49,6; H 2,3; N 22,9%;

dla wzoru C15H9F3N6O2 obliczono: C 49,7; H 2,5; N 23,2%;

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,13 (d, 1H, furyl-3H), 7,55-1,15 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,91 (s, 1H, furyl^H i 9,03 (br s, 2H, NH2); m/e 362 (M+.

w Przykładzie LXXXVIII: 7-amino/5-/3-fhlkiΌfenkSsy)-2-/2-furylc)-/3,2,4)]riazolo(1,5-a-)3,3,5)trirzyπę w postaci bezbarwnych igieł z octanu etylu, o temperaturze topnienia 224 - 226°C;

Mikrorπa1iza - znaleziono: C 50,9; H 2,6; N 25,6%;

dla wzoru C14H9ClN6O2 obliczono: C 51,1; H 2,7; N 25,6%;

NMR: 6,57 (dd, 1H, furyl-4H), 7,3-7,4 (kompleks, 5H, fenyl-H i furyl-3H), 7,70 (s, 1H, furyl-SH) i 8,25 (d, 2H, NB); m/e 328 M+ w Przykładzie LXXXIX: 7--Iaino-5-/2-ftylokurlenyloetoksy)-2-/2-furylo)-/ 1 ,2,4)]γϊ-ζόlo( 1,5-a)( 1,3,5trriazynę w pottac i biatej sadej substancj i z etanol, o temperarujze topneema 253

- 255°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 45,0; H 4,3; N 26,4%;

dla wzoru C12H14N6O3S obliczono: C 44,7; H 4,3; N 26,1%;

NMR: 1,22 (t, 3H, CH), 2,7-3,3 (m, 4H, CHS(O)CB), 4,66 (m, 2H, OCB) 6,70 (dd, 1H, fury-H), 7,14 (d, 1H, furyl-SH), 7,90 (s, 1H, fury-H i 8,84 (br d, 2H, NB); m/e 323 (M+H)+

Wyjściowy alkohol wytwarzano w następujący sposób:

Do roztworu 10,6 g 2-etylottoetanolu w mieszaninie metanolu i wody (2:1 obj./obj.) dodano 21,4 g me]anadjodaπr sodu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod

167 014 chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie zawiesinę ochłodzono i przesączono, a przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość destylowano otrzymując 2-etyrosulfierloetαnoi w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 125 - 126°C (0,65.10’’ kPa);

NMR: 1,35 (t, 3H, CH-, 2,7-3,0 (m, 4H, CBS^CHi), 4,05 (m, 2H, CH2O), 4,45 (s, 1H, OH); m/e 123 (M+H)+ w Przykładzie XC: 7-amino-5-f2-fhlorofenoksy)-2-f2-furylo)-( 1,2,4)-triazolo(1,5-aX 1,3,5)triazynę w postaci białej stałej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 271 - 273°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 51,2; H 2,7; N 25,4%;

dla wzoru Cl4H94lN6O2 obliczono: C 51,1; H 2,7; N 25,6%;

NMR: 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,11 (d, 1H, furyl-3H), 7,3-7,7 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,89 (s, 1H, furyl-5H) i 9,05 (br s, 2H, NH2); m/e (M+H)+ w Przykładzie XCI: 7-amieo-2--2-furyro)-f--2,3,4,5,6-fernnfluorofenoksy)-( 1,2,4)triazolo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci białych kryształów z etanolu, o temperaturze topnienia 312 314°C (z rozkładem);

Mikroanaliza - znaleziono: C 43,9; H 1,4; N 21,9%;

dla wzoru C14H5F5N6O2 obliczono: C 43,7; H 1,3; N 21,9%;

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyMH), 7,14 (d, 1H, furyMH), 7,92 (s, 1H, furyMH) i 9,27 (br s, 2H, NH2); m/e 385 (M+H)+ w Przykładzie XCII: 7-amino-5-f3-fyranofenoksy)-2--2-furyro)--1,2,4)triazolo(1,5a)(1,3,5)triazyeę w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia > 300°C;

Mikroanaliza - znaleziono: C 56,6; H 2,9; N 30,6%;

dla wzoru C15H9N7O2 obliczono: C 56,4; H 2,8; N 30,7%;

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyMH), 7,13 (d, 1H, furyMH), 7,4-7,85 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,91 (s, 1H, furyl-5H) i 9,06 (d, 2H, NH2); m/e 320 (M+H)+ w Przykładzie XCIII: 7-amino-5-f4-N-fiemetyrosminosulfoeylokenokryf-2-(2-furrio)(1,2,4)triiatolo(1,5-a)(1,3,5)triazyeę w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 272 - 274°C (z rozkładem);

Mikroananza - znaleziono: C 47,6; H 3,8; N 23,3; H2O 1,3%;

dla wzoru C16H15N7O4S . 0,33 C2H5OH . 0,33H20 obliczono: C 47,4; H 4,1; N 23,2; H₂O 1-4%;

NMR: 2,67 (s, 6H, N(CHs)2), 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,13 (d, 1H, furyMH), środek 7,5 (model A2B2,4H, fenyl-H), 7,91 (s, 1H, furyMH) i 9,04 (d, 2H, NH2); m/e 402 (M+H)+

Wyjściowy fenol otrzymano w następujący sposób:

g 4-hydroksybenzenosulfonianu sodu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 200 ml chlorku tionylu przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość azeotropowano z toluenu i następnie traktowano roztworem dimetyloaminy w przemysłowym spirytusie metylowanym (200 ml). Oczyszczanie przez chromatografię na krzemionce (z eluowaniem dichlorometanem/metanem 99:1 obj./obj.) dało N,N-dimetyio-4hydroksrbenzenosulfonamid w postaci bezbarwnych igieł (krystalizowanych z wody), o temperaturze topnienia 82 - 84°C.

NMR: 2,55 (s, 6H, 2CH-, 6,95 (d, 2H, fenyl-H), 7,55 (d, 2H, fenyl-H), 10,5 (s, 1H, OH); m/e 202 (M+H).

w Przykładzie XCIV: 7-aminSf2-f2-furyls)f5-f2-fiirofeeoksy)-(1,2,4—γ1-zolo(1,5-aX 1,3,5)triazynę w postaci bladożółtej stałej substancji o temperaturze topnienia 303 - 305°C (z rozkładem)

Mikrsaealiza - znaleziono: C 49,7; H 2,6; N 28,5% dla wzoru C14H9N7O4 obliczono: C 49,6; H 2,6; N 28,9%;

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyMH), 7,21 (d, 1H, furyMH), 7,59 (kompleks, 2H, fenyl^H i 6H), 7,85 (dd, 1H, feny-H), 7,91 (s, 1H, furyMH), 8,20 (dd, 1H, fenyl-3H) i 9,15 (d, 2H, NH2); m/e 340 (M+H)+ w Przykładzie XCV: 7-amino-5--2-metr>0sykarbonyrofenoksy)-2-(2-furylo)-f 1,2,4)triazlo(1,5-aX1,3,5)triazrnę w postaci stałej substancji z metanolu, o temperaturze topnienia 287 288°C.

167 014

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,4; H 3,2; N 23,6%; dla wzoru C16H12N6O4 obliczono: C 54,5; H 3,4; N 23,9%.

NMR: 3,67 (s, 3H, CO2CH3), 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,12 (d, 1H, furyl-3H), 7,3-7,8 (kompleks, 3H, fenyl-H), 7,90 (s, 1H, furyl-5H) i 9,00 (d, 2H, NH2).

w Przykładzie XCVI: 7-amino-5-(4-meto0syya)abkylofynoksy)-2(2-furylk)-(1,2,4)taiazklo(1,5-a)(1,3,5)taiazynę w postaci białej stałej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 293 - 295°C (z rozkładem).

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,6; H 3,6; N 23,5%; dla wzoru C16H12N6O4 obliczono: C 54,5; H 3,4; N 23,9%.

NMR: 3,88 (s, 3H, CO2CH3), 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,13 (d, 1H, furyl-3H), 7,41 i 8,05 (model A2B2,4H, fenyl-H), 7,90 (s, 1H, furyl-5H) i 9,04 (d, 2H, NH2); m/e 353 (M+H)+ w Przykładzie XCVII: 7-amino-5-(3-metoksyka)bonylkfenoksy)-2-(2-2urylk)-(1,2,4)triaZOlo(1,5-a))1,3,5)triazynę w postaci białej stałej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 226 - 228°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 52,7; H 3,6; N 22,5% H2O 3,7% dla wzoru C16H12N6O4.0JC2H5OH (0.75H2O) obliczono: C 52,5; H 3,8; N 22,7; H2O 3,6%.

NMR: 3,86 (s, 3H, CO2CH3), 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,12 (d, 1H, furyl-3H), 7,5-7,9 (kompleks, 5H, 4 fenyl- H) i furyl-5H) i 9,00 (d, 2H, NH2); m/e 353 (m+H)+ w Przykładzie XCVIII: 7-amino-5-(4-metokiyya)aonylometyloyenoksy)-2-(2-furylo)(1,2,4)tri2zolo( 1,5-a)( 1 ,3,5)tri)zynę w postaci stałej białej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 234 - 236°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 55,7; H 4,0; N 22,7%, dla wzoru C17H14N6O4 obliczono: C 55,7; H 3,8; N 23,0%.

NMR: 3,65 (s, 3H, CO2CH3), 3,71 (s, 2H, CH2COCH3), 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,10 (d, 1H, furyl-5H) i 8,96 (d, 2H, NH2); m/e 367 (M+H)+

Wyjściowy fenol otrzymano w następujący sposób:

Roztwór 33,6 g kwasu 4-hydroksyfenoksyoctkwygo w metanolu traktowano gazowym chlorkdkaem i pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość umieszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 100 ml) i solanką (100 ml), następnie wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 4hydroksyfynkksykctan metylu w postaci bezbarwnej masy krystalicznej o temperaturze topnienia 112 -114°C.

NMR: 3,8 (s, 3H, CH3, 4,55 (s, 2H, CH2), 6,75 (s, 4H, fenyl-H), 6,8-7,8 (szeroki s, 1H, OH); m/e 200 (M+NH4)).

w Przykładzie XCIX: 7-amino-5-(4-matoksyka)bonylomytoksyyenoksy)-2-(2-furylo)(1,2,4)tri2zolo( 1,5-aD 1,3,5)triazynę w postaci stałej białej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 265 - 267°C.

Μϊ^^μΗς) - znaleziono: C 53,8; H 3,7; N 21,6% dla wzoru C17H14N6O5 obliczono: C 53,4; H 3,7; N 22,0%.

NMR: 3,72 (s, 3H, CO2CH3), 4,81 (s, 2H, OCH2), 6,69 i 7,15 (model A2B2,4H, fenyl-H), 7,10 (d, 1H, furvl-3H), 7,89 (s, 1H, furyl-5H) i 8,94 (d, 2H, NH2); m/e 383 (M+H)+ w Przykładzie C: 7-amino-2-(2-furylo)-5-(4-2Z1-propylo)2minok2rbonylomeloksy/fenoksy)-(1,2,4)tri2zolo(1,5-a)(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 203 - 205°C.

Mikroanaliza- znaleziono: C 55,8; H 4,8; N 23,8%; dla wzoru C19H19N7O4 obliczono: C 55,7; H 4,7; N 24,0%.

NMR: 0,85 (t, 3H, CH2CH3), 1,47 (m, 2H, CH2CH3), 3,11 (q, 2H, CH2N), 4,47 (s, 2H, CH2), 6,67 (dd, 1H, furyl-4H), 6,98 i 7,14 (model A2B2,4H, fenyl-H), 7,10 (d, 1H, furyl-3H), 7,87 (s, 1H, furyl-5H),8,03 (t, 1H, NH), 8,82 (d, 2H, NH2); m/e 410 (M+H)+

Wymagany wyjściowy fenol otrzymano w następujący sposób;

Roztwór 4,1 ml 1^2^ra^k^r^li^^^lainy i 3,64 g 4-hydΓoksyfenoksykctαnu metylu w 50 ml metanolu pozostawiono do odstania przez 72 godziny w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość umieszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto kolejno

167 014

1M HCl (2 x 25 ml) i solanką (30 ml), następnie wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano otrzymując N-( 1-propylo)-4-0hdrΌksyZeⁿoksyacetamid w postaci czerwonego oleju.

NMR: 0,95 (t, 3H, CHa), 1,55 (m, 2H, CHi), 3,3 (q, 2H, CH2N), 4,4 (s, 20, CHaO), 6.5-6,7 (szeroki s, 1H, OH), 6,8 (s, 4H, fenyl-H); m/e 227 (M+NH₄)+,210 (M+H)+.

w Przykładzie CI: 7-aminOo5-/4--)N-OimetyloaminoetyIo-N-metylo/-aminokarbonzlometoksy)fenoksy/-2-(2-furylo)-(1,2,4)triazolo(1,5-ar(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 192 - 194°C

Mj^kroanaliza - znaleziono: C 55, 9; H 5,7; N 24,8%; dla wzoru C21H24N8O4 obliczzoz·. C 55,7; H 5,3; N 24,8%;

NMR: 2,2 (d, 6H, N^Hah), 2,47 (m, 2H, C02N)CO3)(), 2,86 i 3,02 (3 3H, NCH3 rotamery), 3,41 (m, 2H, CONCH2), 4,83 (d, 2H, OCHO, 6,68 (dd, 1H, 3ueyl-4H), 6,95 i 7,13 (model A2B2,4H, fenyl-H), 7,12 (s, 1H, funyl-3H), 7,66 (m, 1H, funyl-5H) i 8,95 (d, 20, NO2); m/e 453 (M+H)+.

Wzmagany wyjściowy fenol otrzymano w następujący sposób:

Roztwór 3,64 g 4-hydroksyfenoksyoctanu metylu i 5,1 g N,N,N’-trimetyloetylenodiaminz w 50 ml metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, eluując dichlorometanem/metanolem 9:1 obj./obj.. Otrzymano N-(4-hzdroksyeeooksyrcetylo)-N,N’,N’-trimetyloetylenodiaminę w postaci bladobrązowego oleju.

NMR: 2,3 (s, 6H, 2CO35, 2,5 (t, 2H, C^NMc), 3,0 (d, 3H, CH3), 3,5 (m, 2H, CHO, 4,5-4,7 (d, 2H, CŁO), 6.6-6l6 (m, 4H, fenyl-H); m/e 253 (M+H)+.

Przykład CII. Roztwór 950 mg 7-amioo-2--2-0urylo)-5-0enoksy-(1.2.4)triazolo(1l5-a)(1,3.5)triazyny w bezwodniku octowym ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczano pnzez chromatografię na krzemionce, eluując dichlorometanem zawierającym octan etylu (5% obj./obj.). Otrzymaną bezpostaciową stałą substancję krystalizowano z toluenu otrzymując 7-acetyloamino-2-)2-0urylo)-5-fenoksy-(1.2.4)trirzolo(1.5a)(1,3,5)triazzoę w postaci bezbarwnych bryłek o temperaturze topnienia 168 - 170°C.

Mikroanaliyr - znaleziono: C 60^ H 4,2; N 22,6% dla wzoru C16O12N6O3.0,45C7Ol obliczono: C 60,9; H 4,1; N 22,3%.

NMR: 2,3 (s, 3H równoważnik, toluen CHa), 2,35 (s, 3h, CH3CO), 6,7 (q, 1H, furyl-4O), 7,1-7,6 (kompleks, 60, furyl-3H + fenyl - H + toluen), 7,95 (d, 1O, furzl-5H), 11,5 (szeroki s, 1O, NH); m/e 336 (M+.

Przykłady CIII - CIX. Postępując w podobny sposób do opisanego w Przykładzie I, lecz stosując odpowiedni alkohol zamiast fenolu, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie CIII: 7-amino-5--4-N-oyySoOeksulozrmnokarbonylomelyIoeeozkUl5)-2-(2fflιnlot)-),2,4))riaryIot);5-or) 1,3,5)triazynę w postaci białej stałej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 294 - 297°C.

Mikroanrliyr - znaleziono: C 60,5; O 5,4; N 22,4; O2O 0,8%;

dla wzoru C22O23N7O3)0.2)H2O obliczono: C 60,5; O 5,4; N 22,4; 020 0,8%.

NMR: 1,0-1,8 (kompleks, 10H, -CHe), 3,40 (s, 2H, CH2CO), 3,52 (m, 1H, CHN), 6,69 (dd, 1H, furzl-4H), 7,11 (d, 1H, funyl-3H), 7,15 i 7,30 (model A2B 2,4H, fenyl-H), 7,90 (m, 10, furyl-5H), 7,95 (d, 1H, NH) i 6,57 (d, 2H, NHO; m/e 434 (M+H)+.

Wyjściowy fenol wytwarzano sposobem zasadniczo podobnym do opisanego w Przykładzie CII, stosując cykloheksyloammę zamiast 1 -orooyloaminy. Otrzymano N-cykloheksyIo-4hydroksyfenylorcetrmid w postaci bezbarwnej stałej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 87 - 85°5.

NMR: 1,0-1,5 (kompleks, 5H, cyklohekuyl-CH2). 1,5-1,8 (kompleks, 50, cykloheksylCH>), 3,25 (s, 2H, ArCHO, 3,5 (m, 1O, CHN), 6,65 (d, 20, fenyl-H), 7,0 (d, 20, fenyl-H), 7,75 (t, 10, NH), 9,15 (s, 10, -OH); m/e (M+H)+.

w Przykładzie CIV: 7-amino-5-/4-()N-0ietyloaminoetyIo-N-metylo/-aminokarbonylometytofeenoksy02-(2-furylo)-( 1,2.4)trirzolo( 1 ^-aK 1,3,5)rriazynę w postaci chlorowodorku z iyzproprozlu. Chromatografowaną wolną zasadę otrzymaną sposobem podobnym do

167 014 opisanego w Przykładzie I, rozpuszczono w metanolu i traktowano eterowym roztworem chlorowodoru, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z izopropanolu.

Mikroanaliza - znaleziono: C 52,4; H 5,9; N 22,0; Cl 6,9; H2O 1,6% dla wzoru C21H24N8O3 HC 10,3 C3H7OH 0,5H2O obliczono: C 52,6; H 5,6; N 22,4; Cl 7,1; H2O 0,8%.

NMR: 2,77 (s, 6H, N(CH3)2), 3,3 (s, 3H, N-CH3), 3,23 (t, 2H, CH2N)⁺, 3,75 (kompleks, 4H, CH2N i CH2CO), 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,12 (d, 1H, ^©3© 7,15 i 7,31 (model A2B2, 4H, fenyl-H), 7,90 (m, 1H, furyl-5H), 9,00 (d, 2H, N© i 10,5 (szeroki s, 1H, N+H); m/e 437 (M+H)+

Wyjściowy fenol otrzymano sposobem zasadniczo podobnym do opisanego w Przykładzie CII, stosując N,N,N’--rimetyloetylenodiaminę zamiast 1-oropyloaminy i otrzymując produkt w postaci bladożółtego oleju, zasadniczo czysty, co stwierdzono przez analizę TLC, który stosowano bezpośrednio.

w Przykładzie CV: 7-amino-2-l2-furyjo)-5-l4-/mntoksyCa-bonyloetylo/fhnoksy(1.2.4) trii-zolo(1,5-a-(1l3,5)triazynę w postaci białych kryszałow z etanolu, o temperaturze topnienia 245 - 247°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 56,9; H 4,4; N 22,3%, dla wzoru C18H16N6O4 obliczono: C 56,8; H 4,2; N 22,1%.

NMR: 2,67 (t, 2H, CH2 fenyl), 2,90 (t, 2H, CHCO), 3,61 (s, 3H, CO2CH3), 6,70 (dd, 1H, furyl^© 7,11 (d, 1H, furyl-3© 7,15 i 7,29 (model A2B2,4H, fenyl-H), 7,90 (d, 1H, furyl-5H) i 8,95 (d, 2H, NH2); m/e 381 (M+H+ w Przykładzie CVI: 7-ammo-5-/4-l3-0''ί-cyklooehtylokar·bamoi1o/etylo)henokjy/-2-(2-furc1o)-1,2,4-lriaaolo(1,5-a-(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 257 - 259°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 60,8; H 5,3; N 22,3%; dla wzoru C22H23N7O3 obliczono: C 61,0; H 5,3; N 22,6%.

NMR: 1,2-1,9 (kompleks, 8H, -CH2-), 2,37 (t, 2H, ć©CO), 2,84 (t, 2H, CH fenyl), 3,99 (m, 1H, CHN), 6,69 (dd, 1H, furyl-łH), 7,10 (d, 1H, furyl-3© 7,15 i 7,28 (model A2B2, 4H, fenyl-© 7,74 (d, 1H, NH), 7,89 (d, 1H, furyl-5H) 1 8,95 (d, 2H, NH2); m/e 434 (M+H)+.

Wymagany wyjściowy fenol otrzymano w następujący sposób:

Mieszaninę 3,6 g 3-(4-0ydroksyjenylorpropionianu i 15 ml syk1rphnty1oaminy ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną umieszczono w 150 ml octanu etylu i roztwór przemyto kolejno 2M HCl (4 x 75 ml), wodą (50 ml) i solanką (50 ml), następnie wysuszono siarczanem magnezu, otrzymując N-cyklopentylo3--4-0zyzo0sy jenylo)-propionian w postaci brązowego oleju.

NMR: 1,2-1,9 (kompleks, 8H, cyklopentyl-© 2,25 (t, 2H, CH2), 2,7 (t, 2H, C©), 4,0 (m, 1H, ^^ι^ιΙ-© 6,65 (d, 2H, fenyl-H), 7,0 (d, 2H, fenyl-H), 7,65 (d, 1H, NH), 9,1 (s, 1H, OH); m/e 251 (M+N©/, 234 (M+H)+.

w Przykładzie ĆVlI: 7-amino-2-l2-0urylo)-5--2-mntolofenoksyI-( 1,2,4)0^010(1,5a)(1,3,5)triazynę w postaci proszku z izopropanolu, o temperaturze topnienia 239 - 241°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 58,3; H 4,9; N 24,5%;

dla wzoru Cl5Hl2N6O2(0,5IC3H7OH obliczono: C 58,5; H 4,7; N 24,8%.

NMR: 2,16 (s, 3H, fenyl C©, 6,69 (dd, 1H, furyM© 7,1-7,4 (kompleks, 5H, fenyl-H i furyló© 7,89 (s, 1H, furyl-5H) i 8,96 (d, 2H, NH2); m/e 309 (M+H)+.

w Przykładzie ćVlII: 7-amino-2-l2-0urylo)-5--4-mntyloferloksy)-(1,2,4Itriazo1o(1,5-a-(1,3,5I0riazynę w postaci puszystych kryształów z izopropanolu, o temperaturze topnienia 248 - 250°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 58,3; H 5,5; N 23,5%;

dla wzoru Ci5Hi2N6O2(0,8)Ć3H7OH obliczono: C 58,6; H 5,2; N 23,6%.

NMR: 2,32 (s, 3H, fenyl C©, 6,68 (dd, 1H, furyl-4© 7,11 (d, 1H, furyl-3H), 7,0 i 7,24 (model A2B2,4H, fenyl-H), 7,90 (s, 1H, furyl-5W i 8, 91 (s, 2H, NH2); m/e 309 (M+H)+.

Przykład ĆIX. Mieszaną zawiesinę 1,4 g 7-amino-2--2--flrylo)-0-metylosulfony1o(1.2.4) triazolo( 1,5-a))1,3,5)triazyny w 25 ml 1,2-dimhtoksyetanu traktowano wodnym roztworem 1M wodorotlenku sodu (25 ml). Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1M kwasem solnym (pH 203) i mieszano przez 2 godziny. Wytrącony

167 014 żółty zsad zebrano przez filtrację i przemyto wzdną. Krystalizacja z wrzącej wody destylowanej dała 0,47 g 7-aminz-2-(2-furylo)-5-hydroksy-1,2,4-trideolz-(1,5-aa(1,3,5)tziazyny w postaci bladożółtej stałej substancji o temperaturze topnienia 3 300°C.

Mikrodndlizd - znaleziono: C 44,3; H 2,5; N 38,7% dla wzoru C8H6N6O2 obliczono: C 44,0; H 2,8; 38,5%.

NMR: 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,10 (d, 1H, fursl-OH), 7,90 (d, 1H, fury-H), 8,36 (szeroki s, 2H, NH2) i 12,1 (szeroki s, 1H, OH); m/e 219 (M+H)+.

Przykłady CX - CXII. Postępując w podobny sposób do opisanego w Przykładzie II, wychodząc z odpowiedniego tiolu, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie CX: 7-amino-5-e/cy5loheksylodmrnokarbznylo/melylotio--2-(2-furylo)(1.2.4) tziazolo(1,5-aa(1,3,5)tziaeyne w postaci białej substancji z rzop-opanolu, z temperaturze topnienia 249 - 252°C.

Mikrzdndlrzd - znaleziono: C 51,3; H 5,3; N 26,1%;

dla wzoru C16H19N7O2S obliczono: C 51,5; H 5,1; N 26,3%.

NMR: 1,0-1,8 (kompleks, 10H, -CH2-), 3,51 (m, 1H, NCH), 3,85 (s, 2H, CH2S), 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,14 (d, 1H, furyl-OH), 7,89 (m, 1H, fucyl-5H), 7,95 (d, 1H, NH) i 8,88 (d, 2H, NN2); m/e 374 (M+H)+.

Wyjściowy tiol otrzymano w następujący sposób:

Roztwór 12 g 2-merkaptooctanu etylu i 29,7 g cykloheksylodmin5 w 50 ml etanolu pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez 72 godziny i następnie zgrzewano w temperaturze wrzenia pzd chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Roztwór przemyto kolejno 2M HCl (3 x 50 ml), wodą (2 x 50 ml), i solanką (50 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię na k-efmiznce (eluując dichloromftanfIm'metdnolem 99:1 zbj./obj.) otrzymując N-cyklohfks5lo-2-mpfkapeoacetamid w postaci niskotopliwych brunatnych kryształów.

NMR: 1,0-2,0 (kompleks, 11H, cykloheksyl-CIf i SH), 3,2 (d, 2H, CN2), 3,6-0,9 (m, 1H, cykloheksyl -CH), 6,4-6,9 (szeroki d, 1H, NH); m/e 174 (M+H)+.

w Przykładzie CXI: 7-amino-2-e2?eyrzlo)7-)-N-eipefy5e5oZaaZonylo)metylotlo(1.2.4) triazolo(1,5-aa(1,3,5)tridzyne w postaci białej stałej substancji z izopropanolu, z tempezdtuzzf topnienia 2l8 - 220°C.

Mikrodnalizd - znaleziono: C 49,9; H 4,8; N 27,3%; dla wzoru C15H17N7O2S obliczonz: C 50,2; H 4,7; N 27,3%.

NMR: 1,4-1,7 (kompleks, 6H,-CN2-), 3,48 (m, 4H, CH2NCN2), 4,19 (s, 2H, SCN2), 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,15 (d, 1H, ^-ζ^Η), 7,90 (m, 1H, furyl-5H), 8,88 (d, 2H, NH); m/e 360 (M+H)+

Wyjściowy tiol wytwarzano w sposób podobny dz opisanego w Przykładzie CX, lecz stosując piperydynę zamiast cykloheksyloaminy. Produkt destylowano otrzymując lepki żółty olej, który stosowano bezpośrednio.

w Przykładzie CXII: 7-amino-5-(/(1-propylz)aminokarbonylo/mtSylotio--2-(2-furylo)(1.2.4) triazolo(1,5-aa(1,3,5)t-iae5ne w postaci białej stałej substancji z izopzoednolu, z temperaturze topnienia 203-205°C.

Mik-oanalrza - znaleziono: C 46,6; H 4,8; N 28,5%;

dla wzoru C13H15N7O2S (0,15)CoH7OH obliczono: C 46,9; H 4,7; N 28,5%.

NMR: 0,84 (t, 3H, CHo), 1,43 (m, 2H, CN2CN3), 3,04 (q, 2H, CN2N), 0,87 (s, 2H, CN2S), 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,15 (d, 1H, furyl-3H), 7,91 (d, 1H, ^-ζ^Η), 8,07 (t, 1H, NH) i 8,90 (d, 2H, NN2); m/e 034 (M+N)+.

Wyjściowy tiol otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie CX, lecz stosując 1-eezpyloaminę zamiast cykloheksyloaminy. Produkt destylowano otrzymując bladożółty lepki zlej, który stosowano bezpośrednio.

Przykład CXHI. 150 mg (50% Dyspersja w zleju) wodorku sodu dodano dz mieszanego roztworu 800 mg 7-amino-2-(2-eurylo)-5-eyfoksy(1,2,4)tridzolo(1,5-aa(1,3,)7t-iaeyny w 10 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano aż dz zaprzestania burzenia się i otrzymania p-zez-oczystego roztworu. Następnie dodano 0,22 ml jodoetanu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez

167 014 noc w temperaturze otoczenia. Następnie dodano 150 ml wody i 1,0 ml lodowatego kwasu octowego i uzyskaną wodną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml). Ekstrakty organiczne połączono i przemyto wodą (2 x 40 ml) i solanką (40 ml), wysuszono siarczanem magnezu i odparowano otrzymując 800 mg bladobrązowej gumy. Gumę oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, eluując dichlorometanem zawierającym octan etylu (4% obj./obj.). Bezbarwną pianę krystalizowano z tetrach1krometrnr otrzymując Ί-ety1kamikf-2-)2furyl^)-5^^^noksyT 1 ^,ΗΙπ-ζοΙοΟ ,5-a-(1 w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 12Ί - 129°C.

Mikro-nana- - znaleziono: C 54,2; H 4,0; N 23,1; Cl 10,2%;

dla wzoru C16H14N6O2.0,25CCU obliczono: C 74,3; H 3,9; N 23,2; Cl 9,8%.

NMR: 1,2 (t, 3H, CH3), 3,54 (m, 2H, CH2), 6,7 (q, 1H, fury^H), 7,1 (dd, 1H, furyl 3H), 7,2-7,5 (kompleks, 5H, fenyl-H), 7,9 (q, 1H, fur-yl^H), 9,35 (t, 1H, NH); m/e 322 (M+.

Przykład CXIV. Pos^^^rując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie CXIII, lecz stosując jodometan zamiast jkdke]anu, otrzymano Ί-metyloamino-2-(2-furylo--5-fenkk(y(1,2,4)triazolo(1,5-a)(1,3,5)triazyn^ w postaci bezbOTiych puszystych kryształów (krystaiizkwanych z etanolu), o temperaturze topnienia 220 - 222°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 58,6; H 3,7; N 27,4% dla wzoru C15H12N6O2 obliczono: C 58,4; H 3,9; N 27,3%.

NMR: 3,0 (s, 3H, CH3), 6,7 (q, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), Ί,2-7,5 (kompleks, 5H, fenyl-H), 7,9 (d, 1H, furyl-SH), 9,25 (s, 1H, NH); m/e 308 (M+).

Przykład CXV. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie I, lecz stosując odpowiedni alkohol zamiast fenolu, otrzymano 7-araiπo-2--2-furylk)-5-(4-fN-(3-propylo)aminokarbonylometyloffenoksy)-(1,2,4)triazolo( 1,5-a)11,3,5)trizzynę w pot-aci biatej t-ałej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 240 - 242°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,7; H 4,7; N 24,8%; dla wzoru C19H19N7O3 obliczono: C 58,0; H 4,8; N 25,0%.

NMR: 0,87 (t, 3H, CH2CH3), 1,45 (m, 2H, CH2CH3), 3,04 (q, 2H, NCH2), 3,42 (s, 2H, CH2CO), 6,68 (dd, 1H furyMH), Ί,3fΊl4 (model A ₂B2, 4H, fenyl-H), 7,88 (m, 1H, furyl-5H), 8,03 (t, 1H, NH), 8,96 (d, 2H, NH2); m/e 394 (M+H)+

Wyjściowy fenol otrzymano w następujący sposób:

Do roztworu 11,4 g N-(1-propylo)-4-ći Ii ey loacetamidu w 25 ml metanolu dodano roztwór 2,65 g węglanu sodu w 50 ml wody i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Metanol usunięto pod próżnią i wodną pozostałość zakwaszono do pH 2. Produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml), a ekstrakty połączono i przemyto solanką (50 ml), wysuszono siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując N/(1-prkpyio(-4hydroksyfenyloacet^^id w postaci żółtego oleju, który był zasadniczo czysty, co stwierdzono przez analizę TLC.

NMR: 0,85 (t, 3H, CH3, 1,3-1,6 (m, 2H, CH2CH3), 3,15 (t, 2H, CH2N), 3,5 (s, 2H, CBAr), 5,75 (szeroki, t, 1H, NH), 6,85 (d, 2H, fenyl-H), 7,05 (d, 2H, fenyl-H) (widmo zawierało również piki pochodzące z octanu etylu); m/e 194 (M+H)+.

Wymagany N-(3-propylo)-4-fratyksyfenyloaaetamir otrzymano w następujący sposób:

Do chłodzonego lodem roztworu 9 g 3-propylormiπy w 50 ml wody dodano roztwór 10,6 g chlorku 4-acetoksyfenyloaaetylr w 100 ml eteru etylowego, utrzymując temperaturę mieszaniny między 15 i 25°C za pomocą zewnętrznego chłodzenia. Warstwę eterową oddzielono, przemyto solanką i odparowano otrzymując N-( 1 -propy1o)-4-fcatyksyfenyloacntamrd w postaci bladożółtego oleju, który jest zasadniczo czysty, co stwierdzono za pomocą analizy TLC. Otrzymany produkt stosowano bez dalszego oczyszczania lub charakteryzacji.

Przykład CXVI. Post^t^^eując w podobny sposób do opisanego w Przykładzie III, lecz wychodząc z 7-amino-2-(5-matylo-f-ferylo)-f7matylokurfonylo-(3,2,4)triazolo(1,7( a)^1,3,5)triazyny otrzymanej z odpowiedniego związku 7-metylotio opisanego w Przykładzie XLVlI i z odpowiedniej aminy, otrzymano Ί-ammk-7-/2-(4-fyyro0syfenyloety1k)/amikf-2-(7mety1o-2-furylo)-(3,2,4)triajoio(1,5-a-(1,3,5)triazyπę w postaci krystalicznej stałej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 290 - 292°C.

167 014

Mikoo-naliza - zn-leziono: C 57,4; H 5,8; N 24,7% dl- wzoru C17H17N7O2 . C2H5OH obliczono C 57,4; H 5,8; N 24,7%.

NMR: 2,36 (s, 3H, CH3), 2,72 (t, 2H, NCHi), 3,44 (m, 2H, CH2-3enyl(, 6,28 (d, 1H, furyl-4H), 7,88 (i, 1H, NH), 8,08 (szeroki s,2H, NHH i 9,12 (s, 1H, OH); m/t 352 (M+H)+

Przykład CXVII. Roztwór 3,5 g 5,7-diftookso-2--(-izeOkozoliio(1,2,4(toazolo(1,5-)(1,3,5(tri)zyoa w 200 ml kSanolowkgo oozSwoou -yom-ku pozostawiono do odsi-ni- w -emptraSurzk otoczenia przez godzinę. Następnie odparowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczano przez chocmaicgrafię na krzemionce, eluując kolejno mieszaninami dic0lcrcmktaeu-ohSaou etylu 9:1 obj./obj. oio^^^i^ując 1,61 g bladożółtej stałej substancji. Substancję krystalizowano z etanolem otrzymując 7-amϊοο^-^--ioksozolilopS-fenol'^ 1,2,4(iri)zolo( 1,5---)(11,3,5)triaonnę w oos-cci eeza-owoyc0 koyszttnów o iempkraiurak Sopniknia 255 - 257°C (z rozkładem).

Mikooanaliza - znaleziono: C 53,0; H 4,2; N 29,3%; dla wzoru Cl3H9H7O2(0,75(C2HsOH obliczono: C 52,8; H 4,1; N 29,7%

NMR: 7,12 (d, 1H, izoksaeolil-3H(, 7)2-7)6 (kompleks, 5H, feoyl-H(, 8,79 (d, 1H, izoksazclil-4H) i 9,13 (s, 2H, NH2): m/e 296 (M+H)+

Związek wyjściowy otrzymano w następujący sposób:

(a) Roztwór 6,6 g cOlorku 5-izoksazoCilokarbooylu w Ι^ΟΙοοο—^-οϊ? dodano do —ϊ?-^oego roztworu 15 g 2,4-difenoksy-6-hydrazync-(1,3,5(iriazyny w dichlooomeiaoik w tempeo-tuoze 0°C. Po miesznaoiu prztz 2 godzino w temperaturze otocztoia, roztwór organiczny przemyic wodą (2 x), solanką (1 x), wysuszcnc i odparowano, otrzymując 18,0 g żółtej piany. Pozostałcść krystalizowano z iolueou otozymując 11,0 g bladożółtycO kryształów, kióre s-osowaoo bezpośrednio.

(b) Zawitsioę 20 g pϊęciotleokf fosforu i 8,0 g produktu z tiapu (a) w 250 ml toluenu ogrzew-ec w ttmperaSfoze wrzenia pod cOłodnicą zwrotną pozez 18 godzin. Rozpuszczaloik odparowano i pozostałość rozdzielaoo między wodą i dicOloromtian. Roztwór organiczny przemyto wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, wysuszono i odpaoow-eo otrzymując 3,6 g 5,7-diftnoksy-2-15-izoks--zolilo)-( 1,2,4)triaeolo( 1,5--)0 (3,5rt)i3zyny w postaci brązowej siałej oubOtaocji.

Pozykł ad CXVIII. Roztwór 1,01 g 7-amino-2-(2-fuoolo)-5-fteoksy-(1,2,4)triazolo (1,5a)(1,3,5)Soiazyny i 1,43 g Syramioy w 40 ml dimetyloformamidu miesz-oo w temperaturze 100°C, aż analiz- TLC wykazała, że większość wyjściowego związku ftncksy zanikła (2-3 godziny). Rozpfsaha-lnik usunięto pod próżnią i pozosiałość oczyszczano prata cOromatografin na 1θ0 g kozemiceki, eluując ocSanem tSylu. Otrzymano 1,3 g stałej suasiaehli, którą krystalizcw-no z octanem eiylu, o-ozymując 7-amino-2-(2-3urylo)-5-32--4--oOroOkoauknloetylo/amino(1,2,4)tri-zolo( 1,5^^)(1,3,5^t^i^^azynę w postaci bezbarwnych bryłek c temperaturze topnienia 222 - 225°C.

Mikooan-liza - znalezione: C 56,6; H 5,1; N 26,4%;

dla wzoou C16H15N7O2.0,33 C4H8O2 obliczone: C 56,8; H 4,8; N 26,7%.

NMR: 2,75 (t, 2H, C^Ar), 3,4 (i, 2H, CH2N), 6,7 (kompleks, 3H, Umyl^H + fenyl-H), 7,05 (kompleks, 3,, furyl-3H + fenyl-H), 7,4-1,6 (dt, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, ,^οΙ^Η), 8,0-8,5 (sztreki d, 2H, Ν^). 9,15 (s, 1H, OH), widmo zawiera również sygnały pochodzące z octanu etylu (0,33 mci-) m/e 338 (M+H)+

Wymag-ey wyjściowy związek 5-fenoksy otrzymano w podobny sposób do opisanego w Przykładzie CXvIl, lecz wychodząc z 5,7-diftooksy-2-(2-3urylo)-(1,2,4)triazolo(1,5a)(1,3,5)ioiazyeo, o ttmptratfrzt topoieoia 246 - 248°C (krysi-lizow-nej z octanu etylu).

Mikooanaliza - zoaleziono: C 64,8; H 3,3; N 19,2%; dla wzoou C20H13N5O3 obliczono: C 64,7; H 3,5; N 18,9%.

NMR: 6,7 (dd, 1H, 3-furyl H) 7,2-7,7 (kompleks, 11H, 4-fuoyl H i fenyl H), 8,0 (d, 1H, 5-fuool H); m/e 372 (M+H)⁺.

Wymag-ey wyjściowy związek 5,7-difeooksy wytwaoz-no w podobny sposób do opisaoego w Przykładzie CxVII(a), lecz wychodząc z N-2--4,6-difenoksy)-(1,3,5)toiaeynylo-N’-(2l furoilo)Oydoazyny, o temperaturze topnienia 182 - 184°C (krystalizowanej z 2-propanołf(.

Mikooae-liza - znalkzioeo: C 61,4; H 3,8; N 17,7%; dla wzoru C20H15N5O4 obliczone: C 61,7; H 3,9; N 18,0%.

167 014

NMR: 6,65 (dd, 1H, 3-furyl H), 7,0-7,6 (kompleks, 11H, 4-furyl-H, fenyl-H), 7,9 (d, 1H, 5^^Γ4)-Ϊ), 9,95 (szeroki s, 1H, NH), 10,35 (szeroki s, 1H, NH); m/e (M+H)+

Potrzebną wyjściową hydrazynę wytwarzano w podobny sposób do opisanego w Przykładzie CXVII(a), stosując chlorek 2-furoHu zamiast chlorku izoksazolo-5-karboeylu.

Przykład CXIX. 4,7 g fenolu dodano do zawiesiny 4,6 g 7-amino-2-(2-furylo)-5-metylosulfony^^-pir^^lo(2,3^^)(1 ^^triazyny w 120 ml i 1,2-dimetoksyetanu i 2,8 ml 1,8-diazabcrklo(5,4,0)-uπdec-7-enu (DBU). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzeniapod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczano przez chromatografię na 250 g krzemionki, eluując dichlorometanem zawierającym octan etylu (4% obj./obj.), otrzymując 1,25 g bezbarwnej, bezpostaciowej substancji stałej. Substancję krystalizowano z etanolu otrzymując 0,9 g 7-amieo-2-)2-fuIyro)-f-fekoksy-fiiiαtolo(2,3-a)( 1,3,5)^1-zyny w postaci bezbarwnych igieł o temperaturze topnienia 275 - 277°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 61,8; H 3,7; N 24,1%; dla wzoru C15H11N5O2 obliczono: C 61,4; H 3,8; N 23,9%.

NMR: 6,4 (s, 1H, =CH^-), 6,65 (q, 1H, furyl-4B), 7,0 (q, 1H, furyMH), 7,2 (m, 3H, fenyl-H), 7,4 (m, 2H, fenyl-H), 7,8 (q, 1H, furyMH), 8,4-8,8 (d, 2H, NH2); m/e 294 (M+H)+

Potrzebny wyjściowy związek mktylosulfseylswy otrzymano w następujący sposób:

Do chłodzonej zawiesiny 4,3 g 7-amieo-2-)2-fujyk>S-f-meryr^Stopirazolo(2,3-1)-1,3,5rrirzyey w 50 ml dichlorometanu dodano roztwór 15 g (50% wag./wag.) kwasu 3-^l^loronać^tle^eobeezoesowkgs w 100 ml dichlorometanu, odrzucając warstwę wodną. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość roztarto z etanolem. Utworzoną stalą substancję zebrano przez filtrację, przemyto etanolem i wysuszono otrzymując 19,4 g białawej stałej substancji. Substancję krystalizowano z etanolu otrzymując 7-amies-2-l2-fujyroS-f-metylosulfonyls-pirazolo(2,3a)(1,3,5)triazreę w postaci krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 215 - 219°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 42,9; H 3,4; N 24,7% dla wzoru C10H9N5O3S obliczono: C 43,0; H 3,2; N 25,0%.

NMR: 3,3 (s, 3H, CH SO -), 6,6 (d, 1H, furyl-4H), 6,8 (s, 1H, pirazol-3H), 7,1 (d, 1H, furyMH), 7,7 (d, 1H, furyMH); m/e (M+H)+

Wyjściowy związek metylotio wytwarzano w następujący sposób:

Dokładną mieszaninę 3,0 g 3-amino-5-)2-fujyloSpiriαtolu (otrzymanego z Maybridge Chemical Company Ltd., tintagel, Cornwall) i 3,2 g N-cyranoditioimieowęglaeu dimetylu ogrzewano w temperaturze 180°C przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i utworzoną stalą substancję krystallzowano z etanolu otrzymując 7-l^r^^eo-2-(:2-^fί^^^irlo)-5-lm<zt^trfstisi-pirr^zs^lo(2,3-r)(1,3,5)triazyeę w postaci bezbarwnej krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 234 - 236°C.

Mikroaeriizα - znaleziono: C 48,9; H 3,7; N 28,0%; dla wzoru C10H9N5OS obliczono: C 48,6; H 3,6; N 28,3%.

NMR: 2,5 (s, 3H, CH3S), 6,5 (s, 1H, pirazol-CH), 6,7 (q, 1H, furyl-4H), 7,0 (q, 1H, furyMH), 7,8 (q, 1H, furyMH), 8,2-8,7 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 247 (M+.

Przykład CXX. 6,0 ml propyloaminy dodano do zawiesiny 2,0 g 7-amieo-2-(2-furylo)-5-)metrrosulfoseloSpiiϊr:olo(1,5-ar(1,3,5)triαzynr w 50 ml 1,2-dimetoksyktanu (6,0 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczano przez chsomnlggrafię na 100 g krzemionki, eluując octanem etylu o rosnącym stężeniu w dichlorometanie, orrzymując 0,76 g białej stałej substancji. Substancję krystalizowano z etanolu otrzymując 7-amino-2-(2-furyls)5(propyloamies)pirαzolo(2,3-a)(1,3,5)triazyeę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 221 -223°C.

Mikroaeαiizr - znaleziono C 55,6; H 5,3; N 32,55%;

dla wzoru C12H14N6O obliczono: C 55,8; H 5,5; N 32,5%.

NMR: 0,89 (t, 3H, CH3), 1,53 (m, 2H, CH), 3,20 (m, 2H, CH2N), 6,05 (s, 1H, pirazoMH),

6,62 (dd, 1H, furyl-4H), 6,90 (d, 1H, furyMH), 6,95 (szeroki s, 1H, NH), 7,78 (d, 1H, furyl-5H) i 7,8 (szeroki, 2H, NH2); m/e 258 (M+.

167 014

Przykłady CXXI - CXXXIII. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie CXIX, lecz stosując odpowiedni fenol lub związek hydroksy, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie CXXI: 7-amino-5-(4-2hlokokenoksy)-2-(2-2utylo)pirazklk(2,3))(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia > 300°C (z etanolu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,4; H 3,2; N 20,0; H2O 0,1%;

dla wzoru C15H10N5CIO2.0,05H2O obliczono: C 54,8; H 3,1; N 21,3; H2O 0,3%.

NMR: 6,4 (s, 1H, pirazol^3^), 6,6 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,3 (m, 2H, fenyl-H), 7,4-7,5 (m, 2H, fenyl-H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H), 8,3-8,9 (d, 2H, NH2); m/e 327 (M*.

w Przykładzie CXXII: 7-amino-5-2toksy-2-(2-furylo)pria2olo(2,3-a)( 1,3,5)triizynę w postaci bezbarwnej stałej substancii (stosując etanol jako rozpuszczalnik reakcji), o temperaturze topnienia 206 - 208°C.

Mikroanaliz) - znaleziono: C 54,1; H 4,5; N 28,3%: dla wzoru C11H11N5O2 obliczono: C 53,9; H 4,5; N 28,6%.

NMR: 1,3 (t, 3H, CH3CH2O), 4,3 (q, 2H, CH3CH2), 6,4 (s, 1H, pirazol^H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,0 (d, 1H, furyl-5H), 8,0-8,6 (szeroki d, 2H, -NH2); m/e 245 (M*.

w Przykładzie CXXIII: 7-amino-5-(3-2hlorofenoksy)-2-(2-2urylo)-pirazklk(2,3a)(1,3,5)triazol w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 252 - 254°C (krystalizowanej z toluenu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 55,4; H 3,0; N 21,2%;

dl) wzoru C15H10N5CIO2 obliczono: C 55,0; H 3,1; N 21,4%;

NMR: 6,45 (s, 1H, pirazol^H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4]H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,1-7,5 (m, 4H, fenyl-H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H), 8,3-9,0 (szeroki d, 2H, -NH); m/e 328 (M+H)+ w Przykładzie CXXIV: 7-amino-2-(2-2urylo)-5--(-matoksyfenoksy)-pir)Zklk(2,3))(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 227 - 229°C (krystalizowanej z toluenu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 59,8; H 3,9; N 21,6% dla wzoru C16H13N5O3 obliczono: C 59,4; H 4,1; N 21,7%.

NMR: 3,8 (s, 3H, CH3O), 6,4 (s, 1H, pirazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyMH), 6,8 (m, 3H, fenyl-H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,3 (m, 1H, fenyl-H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H), 8,3-8,9 (szeroki d, 2H, -NH2); m/e 324 (M+H)+ w Przykładzie CXXV: 7-amino-5-( 1-butoksy)-2-(2-f'urylolprra2olo(2,3-a)(1,3,5)tri)zynę (stosując butanol jako rozpuszczalnik reakcyjny), w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 171 - 173°C (krystalizowanej z toluenu).

Mikroanaliz) - znaleziono: C 57,4; H 5,4; N 25,3%; dla wzoru C13H15N5O2 obliczono: C 57,1; H 5,5; N 25,6%.

NMR: 1,0 (t, 3H, CH3), 1,3-1,5 (m, 2H, CH3CH2), 1,6-1,8 (m, 2H, CH2CH2CH2), 4,2 (t, 2H, CH2O-), 6,4 (s, 1H, pirazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H), 8,1-8,7 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 274 (M+H)+ w Przykładzie CXXVI: 7-amino-5-(4-2yjanofenkksy)-2-(2-furylo)-pir)zklk(2,3a)(1,3,5)tri)zynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 307 - 309°C (krystalizowanej z etanolu).

Mikroanaliz) - znaleziono: C 60,2; H 3,0; N 26,2%; dl) wzoru C16H11N6O2 obliczono: C 60,4; H 3,2; N 26,4%.

NMR: 6,45 (s, 1H, pirazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, 3-furyl H), 7,4-7,5 (d, 2H, fenyl-H), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 7,9-8,0 (d, 2H, fenyl-H), 8,4-9,0 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 319 (M+H)+ w Przykładzie CXXVII: 7-amino-2-(2-2utylo)-5-((-2uralometkksy)-pirazolo(2,32)(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 205 - 207°C (krystalizowanej z octanu etylu).

Mikroanaliz) - znaleziono: C 56,7; H 3,8; N 23,3%; dla wzoru C4H11N5O3 obliczono: C 56,6; H 3,7; N 23,6%.

167 014

NMR: 5,3 (s, 2H, CH2O-), 6,45 (s, 1O, pirazol^H), 6,5 (Ss, 1O, funyl-4JH), 6,6 (d, 1H, furyl-3H), 6,65 (dd, 1H, funyl-4H), 7,0 (Γ, 1H, funyl-330), 7,7 (d, 1H, funy^H), 7,85 (d, 1H, 5-furzl H), 8,1-6l6 (szeroki d, 20, NO?.): m/e 298 (M+H)+.

w Przykładzie CXXVIII: 7-amioz-5-(3-oylaaoZenoksy)-2-(2-Oeιnlot-oiiazolz(2,3a)(1,3.5)tniazyoę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 261 - 263°C (krystalizowanej z etanolu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 60,0; H 3,2; N 26,2%; dla wzoru 5l60loN6O2 obliczono: C 60,4; H 3,2; N 26,4%.

NMR: 6,45 (s, 1H, pirazol-3H), 6,65 (ΓΓ, 1O, furyl-4H), 7,0 (d, 1O, furzl^H), 7l5-7l5 (m, 5H, fenyl-H + furyl-5H), 6,4-9,0 (szeroki S, 20, NH2); m/e 319 (M+H)+.

w Przykładzie CXXIX: 7-amioz-5-(2-/etylozulfinylo/etoksy)-2-(2-0eιnlotpirιrzolz(2,3r)(1,3.5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 182 - 1i4°C (krystalizowanej z etanolu).

MiSroaoaliza - znaleziono: C 48^ H 4^ N 21,9%;

Sla wzonu C13O15N5SO3 obliczono: C 46.6; H 4,7; N 21,8%.

NMR: 1,2 (t, 3H, CH3), 2,6-3,3 (m, 4H, CO2 · S · 5O2), 4.5-4l8 (m, 20, CH2O), 6,45 (s, 10, pirazol^H), 6,65 (dS, 1H, funyM,), 7,0 (Γ, 1H, furyl-3H), 7,85 (d, 1H, funyl-5H), 8,1-8,8 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 322 (M+O)+.

w Przykładzie CXXX: 7-amioz-5-(2-01uotDZenoksy)-2--2(0eιnlotpirazolo(2,3a)(1.3.5)triazyoę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 253 - 255°C (krystalizowanej z etanolu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,6; H 3,1; N 22,5%;

Sla wzoru C15O10N5FO2 obliczono: C 57^ H 3,2; N 22,5%.

NMR: 6,45 (s, 1H, pirryol-3H). 6,65 (Sd, 10, furyl^^, 7,0 (Γ, 1H, furyl-3H), 7.3-7,5 (m, 40, fenyl-H), 7,8 (d, 1H, furzl-5H), 8,4-9,0 (szeroki S, 20, NB); m/e 312 (M+O)+.

w Przykładzie CXXXI: 7-amioz-2-(2(0uιnlot)0-(3-3ooksazoIiloksylpirazolo(2,3a)(1.3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 235 - 237°C (krystalizowanej z 2-propanolu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 50,8; H 2,9; N 28,9%;

dla wzoru C12H8N6O3 . OJC3H7OH obliczono: C 50,8; H 3,1; N 28,9 %.

NMR: 6,45 (s, 1H, pirayol-3H). 6,65 (ΓΓ, 1H, furyl-4H), 6,75 (Γ, 1H, izoksazoMH), 7,05 (d, 1H, funyl-3H), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,9 (Γ, 10, izoksazol-SH), 8,5-9,2 (szeroki d, 20, NHd/wiSmo zawiera również sygnały Sla 2-propanolu (0,1 mola)/; m/e 284 (M+.

w Przykładzie CXXXII: 7-aminz-2-(2-furylo)-5-/3--1,2,5-tiadiazolil)oksz/pirayzlo(2,3ajOM^triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 246 - 246^O5 (krystalizowanej z etanolu).

MiSroaoaliza - znaleziono: C 43^ H 2,0; N 32,7%; dla wzoru C11H7N7SO2 obliczono: C 43^ H 2,3; N 32,6%.

NMR: 6,55 (s, 1H, pirazol^H), 6,65 (Sd, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,85 (d, 1H, furzl-SB), 6.9 (s, 1H, 4-tiadiazzl-H), 8,6-9,2(szeroki d, 20, NH2); m/e : = (M+.

w Przykładzie CXXXIII: 7-aminz-2-(2-Oerryo)-0-(33oirnZsloksy)-(2,3-ar)1,3,5)tniayynę w postaci stałej substancji, o temperaturze topnienia 278 - 260^θC (krystalizowanej z etanolu).

MiSroaoaIiza - znaleziono: C 57,2; H 3,1; N 26,2%;

Sla wzoru 5l40loN6O2 obliczono: C 57,1; H 3,4; N 28,6%.

NMR: 6,45 (s, 1H, pirazol^H), 6,65 (ΓΓ, 1H, furyMH), 7,0 (d, 1H, funyldB 7,5 (dS, 1O, pirySyl-5H), 7,7 (m, 1O, pirySyl-4H), 7,8 (Γ, 1H, furyl-5,0), 8,45 (ΓΓ, 1O, pirySzl-6H)l 6.55 (Γ, 10, pirydyl-2H), 8,4-9,0 (szeroki Γ, 2H, NH2); m/e 294 (M+.

Przykłady CXXXIV - CXLI. Postępując w sposób podobny So opisanego w PrzykłaSzie CXX, lecz stosując odpowiedni związek aminowy, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie CXXXIV: 7-amioz-2-(2(Ourylot)0-(o)peryZszntpirnaoIo(2.3-ar)1,3,5)triazynę w postaci stałej substancj i o temperaturze topnienia 274 - 276°C (krystalizowanej z etanolu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 58^ H 5,7; N 29,3%;

Sla wzoru CnH^NeO obliczono: C 59,1; H 5,7; N 25.6%.

167 014

NMR: 1,68 (m, 6H, C©, 3,88 (t, 4H, CH N C©, 6,22 (s, 1H, pirazol^©), 6,78 (dd, 1H, furyl-4© 7,08 (d, 1H, furyl-3© 7,96 (s, 1H, furyl-5H i 8,05 (szeroki s, 2H, N©; m/e 284 (M*).

w Przykładzie CXXXV: 7-lunino-2--2-0urylo)-5--ehzo-oornornylr amino)pirazolo(2,3a)(1,3l5Itriazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 247 - 249°C (kryst—izowanej z etanolu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 61,7; H 5,8; N 26,9%; dla wzoru C16H18N6O obliczono: C 61,9; H 5,8; N 27,1%.

NMR: 1,0-1,7 (kompleks, 8H, C©, 2,19 (s, 2H, CHCH2), 3,67 (szeroki, 1H, CHNH), 6,03 (s, 1H, pirazol-3© 6,60 (dd, 1H, furyl-4© 6,74 (d, ΪΗ, N©CH), 6,67 (d, 1H, furyl-3© 7,67 (szeroki s, 2H, N© i 7,75 (d, 1H, furyl-5© m/e 310 (M+.

w Przykładzie CXXXVI: 7-aInino-5-cykloZeksc1oamino-2-(2-fury1o)-pirazolo(2,3-a)(1,3,5)triazynę, w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 218 220°C (krystalizowanej z etanolu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 60,4; H 5,9; N 28,0%; dla wzoru C15H18N60 obliczono; C 60,4; H 6,0; N 28,2%.

NMR: 1,0-2,0 (kompleks, 10H, CH), 3,69 (szeroki s, 1H, NH), 6,02 (s, 1H, pirazol-3© 6,61 (dd, 1H, furyl-4© 6,70 (d, 1H, N©), 6,88 (d, 1II, furyl-3© 7,71 (szerokie, 2H, N© i 7,76 (dd, 1H, furyl-5© m/e 298 (M⁺).

w Przykładzie ćXxXVII: 7-amino-2--2-0urylor)0-oniiinooiria:olo(2,3-a-(1,3,5)triazynęw postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 284 - 286°C (krystalizowanej z etanolu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 61,7; H 4,1; N 28,1%;

dla wzoru C15H12N6O 0,05C^H5OH obliczono: C 61,6; II 4,2; N 28,5%.

NMR: 6,25 (s, 1H, pżrazol-3© 6,66 (dd, 1H, furyl-4© 6,98 (kompleks, 2H, furyl-3H + p-fenyl-© 7,28 (t, 2H, m-fenyl-© 7,81 (kompleks, 3H, furyl-5© + o-fenyl-H), 8,08 (szeroki s, 2H, N© i 9,27 (szeroki s, 1H, NH); m/e 292 (M+.

w Przykładzie ćXXXVIII: 7-amino-5-l2-0imetoloa-ninohty1o)amino-2-(2-furylo)pirazo1o(2,3-a)(1,3,5)triazcnę w postaci stałej o temperaturze topnienia 169 · 171°C (krystalizowanej z etanolu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,5; H 6,0; N 34,4%; dla wzoru C13H17N7O obliczono: C 54,4; H 5,9; N 34,2%.

NMR: 2,73 (s, 6H, NC©, 3,16 (t, 2H, CH2N), 3,56 (t, 2H, CHN), 6,08 (s, 1H, pirazol-3© 6,59 (dd, 1H, furyl-4© 6,89 (d, 1H, duryl-3H) i 7,72 (s, 1H, furyl-5©); m/e 288.

w Przykładzie CXXXIX: 7-amino-2--2-0urylo)-5--2-0urylometyloamino)pirazoloo(2,3-a)(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 213 - 215°C (krystalizowanej z etanolu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,0; H 3,9; N 28,2%; dla wzoru C14H12N6O2 obliczono: C 56,7; H 4,05; N 28,4%.

NMR: 4,45 (d, 1H, CH2NH), 6,07 (s, 1H, pżrazol-3© 6,23 (d, 1H, furc1omhtyloamino3H), 6,35 (dd, 1H, furylometyloaminoo^:©), 6,60 (dd, 1H, furyl-4© 6,90 (d, 1©, furylO^^), 7,27 (t, 1H, N©), 7,52 (d, 1H, furylometyloamino--©), 7,76 (d, 1H, furyl-5H) i 7,85 (szeroki s, 2H, N©2); m/e 296 (M+.

w Przykładzie CXL: (S)-7-amino-2-(2-fury1o)-5-(α-metylobenzy1oamino/pirazolo(2,3-a)(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 115 - 118°ć (z rozkładem) (krystalizowanej z metanol)..

Mikroanaliza - znaleziono: C 63,0; H 5,4; N 25,6%;

dla wzoru C17H1N6O 0,25 CH3OH obliczono C 63,1; H 5,2; N 25,6%.

NMR: 1,42 (d, 3H, C©3), 5,15 (m, 1H, CHN), 6,00 (s, 1H, pirazol-3© 6,60 (dd, 1H, furc1-4© 6,88 (d, 1H, furyl-3© 7,1-7,5 (kompleks, 6H, N© + fenyl ©) i 7,75 (szeroki d, 3H, N©2 + furyl-5© m/e 320 (M)+ w Przykładzie CXLI: 7-amino-2-(2-furyIo)-5-l3-oiryyylometyloamżno)pirazolo(2,3-a)(1,3,5)triazynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 215 217°C (krystalizowanej z etanolu).

167 014

Mikrzanaliza - znaleziono: C 59,0; H 4,1; N 32,0%; dla wzoru C15H13N7O obliczono: C 58,7; H 4,2; N 31,9%.

NMR: 4,5 (d, 2H, NCN2), 6,07 (s, 1H, pirazol-OH), 6,62 (d, 1H, furyl^H), 6,8 (d, 1H, furyl-^^), 7,32 (dd, 1H, pir-dyl-óH), 7,48 (t, 1H, NH), 7,75 (kompleks, 2H, furyl-5H + pirydyl-4H), 7,85 (szeroki, 2H, NH2) 8,42 (dd, 1H, pirydyl-6H.) i 8,55 (d, 1H, pi-5dyl-2H); m/e 307 (M)+.

Przykład CXLII: Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie VXIX, lecz stosując tiofenol zamiast fenolu, otrzymano 7-amino-2-e2-eyrzlo)7e-(fefylotio)pr-deolo(2,3-a)(1,3,5)t-ideynę w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 3 000°C (z rozkładem), (krystalizowanej z etanolu).

Mikroanaliza - znaleziono: C 58,2; H 3,5; N 22,3%; dla wzoru C15H11N5OS obliczono: C 58,2; H 3,5; N 22,6%.

NMR: 6,44 (s, 1N, pirazol^H), 6,62 (dd, 1H, ,κ-ΜΗ), 6,99 (d, 1H, ^1-3-0, 7,49 (kompleks, 3H, fenyl-m + p-H), 7,61 (kompleks, 2H, fenyl-o-H), 7,81 (d, 1H, furyl-ZH-) f)51 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 310(M+H)+

Przykład CXLIII. 1,37 g 4-(2--minoefylo)yenolu dodano dz mieszanej zawiesiny 1,4 g 7-aminz-2-e2-eyrylo)7e-(mptftysulrynnlo)pira7_Jolo(2,3-aa(1,3,57t-idzyny w 150 ml acetznitrylu i mieszaninę zgrzewano w temperaturze wrzenia pzd chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczano przez chromatografię na 100 g krzemionki, eluując dichlorometanem zawierającym metanol (5% obj./zbj.). Otrzymaną stałą substancję k-ystalieowanz z etanolu otrzymując 0,36 g 7-aminz-2-(2-fu-ylo--5-/2-84-hydroksyfenylzetylo)/aminopr-dzolo(2,3-aa(1,3,5)trideyny w postaci krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 213 - 215°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 60,0; H 5,3; N 24,0%;

dla wzoru C17H16N6O2 0,3C2H5OH obliczono: C 60,2; H 5,2; N 24,0%.

NMR: 1,05 (t, CH3CH2OH), 2,70 (t, 2H, CHtAr), 3,4 (kompleks, NCH2 i CH0CH2OH), 4,31 (lt, CH0CH2OH), 608 (s, 1H, pirazol-OH), 6,62 (dd,, 1H, furyl-4N), 6,7 i 705 (mzdel A2B2, 4H, fenyl-H), 6,86 (t, 1H, NH), 6,92 (dd, 1H, fu-yl-OH), 7,8 (szeroki s, 2H, NH2) i 9,12 (s, 1H, OH); m/e 337 (M+H)+.

Przykłady CXLIV - CXLVIII. Postępując w sposób podobny dz opisanego w Przykładzie I, lecz stosując odpowiedni fenol lub związek hydroksy, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie CXLIV: 7-aminoe5-e2-ey-anoyenok(5)-2--2-eyrzlo)-pirazzlz(2,3a)(1,3,57tridzyne w postaci bezbarwnych bryłek z etanolu, o tfmpf-atu-ze topnienia 296 - 298°C (z rozkładem).

Mik-oanalizd - znaleziono: C 60,0; H 3,0; N 26,1%; dla wzoru C16H10N6O2 obliczono: C 60,4; H 3,1; N 26,4%.

NMR: 6,5 (s, 1H, pirazol-SH), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,0 (q, H, furyl-^]f), 7,4-7,6 (m, 2H, fenol-H), 7,7-8,0 (m, 3,, fenyl-H i furyl^^iH), 8,5-9,1 (szeroki d, 2H, NH?): m/e 019 (M+H)+.

w Przykładzie CXLV: 7-amino-2-(2-furylo)-5-(2,0,4,5,6-pefliafluo-zffnzksy)p(rleolo(2,3-a)(1,3,5)t-ide5nę w postaci bezbarwnych kryształów z etanolu, o temperaturze topnienia 285 - 288°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 47,2; H 1,7; N 18,4% dla wzoru C15H6F5N5O2 obliczono: C 47,0; H 1,6; N 18,3%.

NMR: 6,50 (s, 1N, ρ^ζΙ^Η), 6,65 (dd, 1H, fu-yl-4H), 7,02 (d, Hf, fuzyl-OH), 7,85 (d, 1H, fu-yl-5H), 8,75-9,10 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 384 (M+H)+ w Przykładzie CXLVI: 7-aminz-2--2-eurylo)-5-e2lemio0(kyarbbznlofenoksy)pirlzoϊ1ζ(2,0-ι)(1 ,3,5)tzideynę w postaci bezbarwnych bryłek z metanolu, o tfmpfrdtu-ef topnienia 249 -251°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,7; H 0,6; N 19,8%;

dla wzozu CnHioNsO- obliczzno: C 58,1; H 3,7; N 19,9%.

NMR: 3,65 (s, 3H, CHO, 6,4 (s, 1H, pirazzl-OH), 6,65 (q, iH, rus^l-^^), 6,95 (q, 1H, fu-yl-3H), 7,0-7,5 (kompleks, 2H, fenyl-H), 7,7 (t z d, 1H, fenyl^H), Ί& (d , 1H , ^Ι^Η,, 7,9 (dd, 1H, fen-l^H), 8,0-8,9 (szeroki d, 2H, NN2); m/e 025 (M+H)+

167 014

W przykładzie CXLVII: 7-amiπo-2(((2-fury1o)-7-)4(N--3-propy1k)-aminoka/bkπy1omntoksy)fenoSsypirazo1o(2,3-a))1,3,5)triazynę w postaci bezbarwnych kryształów z etanolu, o temperaturze topnienia 224 - 226°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 58,6; H 4,7; N 20,2%; dla wzoru C20H20N6O4 obliczono: C 58,8; H 4,9; N 20,6%.

NMR: 0,86 (t, 3H, CH3), 1,48 (m, 2H, -CH-), 3,12 (q, 2H, -CH2N) 4,50 (s, 2H, OCH2CO), 6,40 (s, 1H, pirrzk1-3H), 6,65 (dd, 1H, frryl-4H), 6,95-7,05 (kompleks, 3H, fenyl-E i furyl-3H), 7,10-7,20 (kompleks, 2H, fenyl-H), 7,83 (d, 1H, furyl-5H), 8,10 (t, 1H, CONH), 8,4-8,8 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 409 (M+H)+.

Wyjściowy fenol otrzymano w następujący sposób:

Roztwór 4,1 ml 1-fpokyloaminy i 3,64 g 4-hydroksyfenoksykctanr metylu w 50 ml metanolu pozostawiono do odstania przez 72 godziny w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość umieszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto kolejno 1M HCl (2 x 25 ml) i solanką (30 ml), wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano otrzymując N-(1-propylo)-4-fhdroksyfenoksyacetamid w postaci czerwonego oleju.

NMR: 0,95 (t, 3H, CH3), 1,55 (m, 2H, CH2), 3,3 (q, 2H, CHN), 4,4 (s, 2H, CH2O), 6,5-6,7 (szeroki s, 1H, OH), 6,8 (s, 4H, fenyl-H); m/e 227 (M+NH)+, 210 (M+H)+.

w Przykładzie CXLVIII: Ί-ammO(5-(metoksykarbkπylofnnoksy(-2-(2-fury1k)pir)zo1o(2,3-a)(1,3,5)]riazynę w postaci stałej substancji z etanolu, o temperaturze topnienia 244 247°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,7; H 3,8; N 19,8%; dla wzoru C17H13N5O4 obliczono: C 58,1; H 3,7; N 19,9%.

NMR: 3,89 (s, 3H, CO2CH3), 6,42 (s, 1H, pirazol-3H), 6,65 (dd, 1H, frryl-4H), 6,99 (dd, 1H, furyl-3H), 7,5-7,9 (kompleks, 5H, frryl-5H i fenyl-H) i 8,64 (d, 2H, NH2); m/e 352 (M+H)+.

Przykłady CXLIX - CLII. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie CXX, lecz stosując odpowiedni związek aminowy, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

w Przykładzie CXLIX: Ί-amino-2-(2-furylo)-5-(2-fennloktylokmino)-pirazo1o(2,3a)(1,3,7)]rirzyπę w postaci białawych kryształów z etanolu, o temperaturze topnienia 225 227°C.

Mikro-n-liza - znaleziono: C 63,3; H 4,9; N 26,1%; dla wzoru CnHićNeO obliczono: C 63,7; H 5,0; N 26,2%.

NMR: 2,74 (t, 2H, CH2), 3,97 (q, 2H, CH2N), 6,05 (s, 1H, pirazol^H), 6,62 (dd, 1H, furyl-4H), 6,90 (kompleks, 2H, frryl-3H i NH), Ί,14-7,36 (kompleks, 5H, fenyl-H), 7,78 (d, 1H, furyl-5H), 7,80 (szerokie^H, NH?); m/e 321 (m+H)+.

w Przykładzie CL: 7-amino-5-fafkopropy1ometyloamino-2-(2-furylk)-pirazo1o(2,3a)(3,3,7)]tirzyπę w postaci białawych kryształów z toluenu, o temperaturze topnienia 200 202°C.

Mikroan-liza - znaleziono: C 58,0; H 5,4; N 30,8%; dla wzoru C13H14N6O obliczono: C 57,8; H 5,2; N 31,1%.

NMR: 0,17-0,29 (kompleks, 2H, cyklopropyl-CHa), 0,31-0,45 (kompleks, 2H, ayS1kpropyl-CH2, 0,95(1,18 (kompleks, 1H, cyklopropyl CH), 3,13 (t, 2H, CH2N), 6,03 (s, 1H, pirazol3H), 6,62 (dd, 1H, frryl-4H), 6,88 (d, 1H, furyl-3H), 6,93 (szeroki s, 1H, NH), 7,76 (d, 1H, furyl-5H) i 7,77 (szerokie, 2H, NH2); m/e 270 (M+.

w Przykładzie CLI: 7-amino-5-/2-(4-fminπkurfonylkfeπy1o)etylo/-amino-2-)2-fury1o)pi~ razo1o(2,3-a)) 1,3,5)triazynę w postaci białawych kryształów z etanklU; o temperaturze topnieni245 - 248°C.

Mikro-n-liz- - znaleziono: C 50,6; H 4,7; N 23,2; H2O 2,2%;

dl- wzoru C37HlΊNΊO3S . 0,3C2HsOH . 0,5BO obliczono: C 50,3; H 4,7; N 23,2; H2O 2,2%.

NMR: 2,93 (t, 2H, CH2), 3,45-3,55 (kompleks, 2H, CH2N), 6,08 (s, 1H, pirazkl-3H), 6,62 (dd, 1H, ΙτοιΙ-^^), 6,90 (d, 1H, frryl-3H), 6,96 (szeroki t, 1H, NH), 7,25 (s, 2H, SO2NH2, 7,41-Ί,46 (d, 2H, fenyl-H), 7,73(7,Ί7 (szeroki d, 5H, furyl-5H, fenyl-H i NH2); m/e 399 (M+.

167 014 w Przakładait CLII: 7-aryieo-2p2-3uuolcC)3-/3----4iwaloiloOkoCukolo)etylo/amieopirazclo(2,3--((1 ,3,5)tri-zyoę w postaci bladożóitycO bryłek z 2-poopaoolu, o temperaturze topnienia

211 -213°C.

Mikooaealiz- - znaltziooo: C 62,4; H 6,1; N 19,8%;

dla wzcou C22H24N6O3 obliczono: C 62,8; H 5,8; N 20,0%.

NMR: 1,3 (s, 9H, (CHOd, 2,85 (i, 3H, CH Ao), 3,5 (m, 2H, CH2N), 6,55 (r, 1H, rioazoll3H)) 6,6 (q, 1H, furyM)), 6,9 (q, 1H, ^ο^Η), 7,0 (d, 2H, fenyl-H), 7,75(d,HH, fenyl-H), 7,5-8,0 (kompleks, 4H, NH2, NH i ,^01-5)); m/e 421 (M+H)+

Wymaganą wyjściową aminę wyiwarz- się w następujący sposób:

Roztwór 10,0 ml chlorku piwaloilu wko^lonc dc mieszanego roztworu 10,2 g tyoamioy w mieszaninie dic01oromttaou/kwa-f trifluooccctowtgo (1:1 obj/obj.). Mik-zaoϊoę okakcyjeą mieszano przez 4 godzimy i rozpuszczalniki fsuninie pod próżnią. SyropowaSą pozostałcść rcziarSo z mieszaniną octaou ^Μ^οίο-ΐοι (3:1 obj/obj.) otrzymując 2-(4-prwaloϊloksyteoylo)etyloaminę w posSaci bezbarwnego triflfooooci)ef o ttmptoatfozk topnienia 255 - 257°C.

NMR: 1,3 (s, 9H, piwaloil-H), 2,85 (m, 2H, CHnPO), 3,05 (m, 2H, CHN), 7,05 (d, 2H, fenyl-H), 7,3 (d, 2H, fenyl-H), 8,0 (szeocki s, 3H, NH2); m/e 222 (M+H)+

Przykłada CLIII - CLVII. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie CXIX, lecz stosując odpowiedni związek tiolowa zamiasS fenolu, oSozymaoo oastępfjąct związki o wzorze 1:

w Przykł-dait CLIII: 7-amino-2-12-3uuolol)35l2-fuuylometslotio)-pir-zolo(2,3-)(1,(,5)toiazaen w posiaci bezbarwnocC koa-zi-łów z etanolu, o temperaturze -^0^nia 207 - 209°C.

Mikroaealia- - znaleziono: C 53,8; H 3,4; N 22,3%; dl- wzoru C14H11N5O2S obliczono: C 53,7; H 3,5; N 22,4%.

NMR: 4,45 (s, 2H, CH2S), 6,40 (kompleks, 2h, furyl 3’H i 4’H), 6,55 (s, 1H , pi)zco1-3H), 5,57 (dd, 1H, ,^01-441), 7,03 (d, 1H, furcl-d), 7,58 (s, 1H, fucy1-5^), 7,84 (d, 1H, fuoyl-5H), 8,40-8,70 (szeroki d, 2H, N)): m/e 314 (M+H)+ w Przykładzie CLIV: 7-amino-5-3hkiopenlylolio---12-fuIurloCprcozolo(2,3-a-(1,3,5)triazoen w posSaci ataa-rwooc0 płytek z etanolu, c ttmrto-ifozt topnikoia 226 - 228°C.

Mikroaoaliz- - znaleziono: C 56,2; H 5,4; N 23,2%; dl- wzoru C14H15N5SO obliczono: C 55,8; H 5,0; N 23,2%.

NMR: 1,4-1,8 (kompleks, 6H, cok1opto-al3H), 2,1-2,3 (kompleks, 2H, cokloptetal-H(, 3,8-4,0 (kompleks, 1H, coklopentyl-1H), 6,5 (s, 1H, ^ομοΙ^Η), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furcl-H), 7,8 (d, 1H, ,^01^5)), 8,1-8,7 (szeroki d, 2H, NHi); m/e 301 (M)+ w Pozykładait CLV: 7--1-00-2-(2-,^010)-(2-( 1 -rocpylo)aminokarbonylymsCyloOorpi-3r zo1c(2,3-a)(1,3,5)ioi-zynę w postaci żółtych koo-ziałów z etanolu, o temperaturze -opeieoia 250 - 253°C.

Mikooan-liz- - zoaleziono: C 50,5; H 4,7; N 25,0%; dl- wzoru ^H^N^S obliczono: C 50,6; H 4,8; N 25,3%.

NMR: 0,75 (i, 3H, CH3), 1,42 (m, 2H, CH2), 3,05 (q, 2H, CH2N(, 3,82 (s, 2H, SCH2CO(. 6,48 (-, 1H, pio-ac1-3H), 6,68 (dd, 1H, ^001-4)), 7,05 (d, 1H, furo1-3H), 7,85 (d, 1H, furol-5H), 8,05 (i, 1H, NH); 8,40-8,70 (szeroki d, 2H, 2)2); m/e 333 (M+H)+

Związek wyjściowy wytwaozaeo w spc-oa zas-doiczo podobny do opisanego w Poaakł)dzie CLVI, lecz stosując 1-oropyloamieę z-miast cakloheksyloamioy. Pooduki destylcw-oc otrzymując bladożó^y lepki olej, kSóoy sto-ow-no bezpośrednio.

w Przykładzie CLVI: 7-amieo-5-1chkioheksyloamiookarbonylomslyloCio-----2ffury1o)pioazo1o(2,3-a)(C3,5)toiaeonę w posiaci żół-acO koa-ztałów z ϊzopoopano1f, o Stmpto-tfrat topoieoia 253 - 256°C.

Mikooan-liz- - zoaleziono: C 55,1; H 5,5; N 22,7%; dla wzoru C17H20N6O2S obliczono: C 54,8; H 5,4; N 22)5%.

NMR: 1,00-1,40 (kompleks, 5H, cok1ohtk-ol-H), 1-45-1,85 (kompleks, 5H, coklohek-y1)), 3,51 (szkrokit, 1H, CH-N), 3,79 (-, 2H, C) S), 5,45 (s, 1H, pirazol-3H)) 6,66 (dd, 1H, ,^01-4) 7,02 (d, 1H, ^001-3) 7,83 (d, 1H, ,^1-5)), 7,94 (d, 1H, CONH), 8,2-8,8 (^οο!

d, 2H, NH2); m/e 373 (M+H)⁺.

167 014

Wyjściowy tiol otrzymano w następujący sposób:

Roztwór 12 g 2-merkaptokctanu etylu i 29,7 g cyklkheksylk2miny w 50 ml etanolu pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez 72 godziny i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Roztwór przemyto kolejno 2M HCl (3 x 50 ml), wodą (2 x 50 ml)i solanką (50 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię na krzemionce (eluując dichlorometanem/metanolem 99:1 obj/obj.) otrzymując N-cyklkheksylo-2-meΓkaptoacetamid w postaci niskotopliwych brunatnych kryształów.

NMR: 1,0-2,0 (kompleks, 1H, cyklohyksyl-CH2 i SH), 3,2 (d, 2H, CH2. 3,6-3,9 (m, 1H, cykloheksyl-CH), 6,4-6,9 (szeroki d, 1H, NH); m/e 174 (M+H)+ w Przykładzie CLVII: 7-amink-2--2-2uralol)2-(pipeyaddyoka)bonylometylotik)pir2zolk(2,3-a)(1,3,5)tri2zynę w postaci bezbarwnych kryształów z izopropanolu, o temperaturze topnienia 198 - 200°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 53,8; H 5,3; N 23,5%;

dl) wzoru C16H11N6O2S obliczono: C 53,6; H 5,0; N 23,5%.

NMR: 1,45-1,59 (kompleks, 6H, piperydyno CH), 3,44-3,52 (kompleks, 4H, NCH2), 4,12 (s, 2H, CH2S), 6,48 (s, 1H, pirazol^H), 6,64 (dd, 1H, furyMH), 7,02 (dd, 1H, furyl-3H), 7,82 (d, 1H, furyl-3H), 7,82 (d, 1H, furyl-5H), 8,2-8,8 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 359 (M+H)+

Wyjściowy związek wytwarzano sposobem zasadniczo podobnym do opisanego w Przykładzie CLVI, lecz stosując piperydynę zamiast cykloheksyloaminy. Produkt destylowano otrzymując lepki żółty olej, który stosowano bezpośrednio.

Przykład CLVIII. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie CXVIII, otrzymano 2-(2-2utylo)-5-22l(4-hyyroksyfeeyloletylokamink-7-metyloamino-(1,2,4)^^lo(1,5-a)( 1,3,5)triazynę o temperaturze topnienia 248 - 250°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 58,0; H 4,9; N 28,0%; dla wzoru C17H17N7O2 obliczono: C 58,1; H 4,8; N 27,9%.

NMR: 2,74 (t, 2H, CHAr), 2,92 i 2,99 (d, 3H, NHCH3 rotame^), 3,45 (m, 2H, NHCH2), 6,69 (kompleks, 3H, 2 fenyl-H i furyl-4H), 7,04 (kompleks, 3H, 2 fenyl-H i furyldH), 7,63 (t, 1H, -NH-CH2), 7,86 (d, 1H, furyl-5H), 8,48 i 8,63 (q, 1H, NHCH3 rotamery), 9,17 (s, 1H, OH); m/e 352 (M+H)+

Przykład CLIX. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie CXVII,lyjz wychodząc z 5,7-difenoksy-2-/5--3-matyloizoksazklilk)/-( 1,2,4)tri)zolo( 1,5-a)113,5)rrizzyęę, otrzymano 7-amiyo-2-25--(-matyloizoksazkltloZ/-5-fenoksz-(, 1,2,45triazolo( 1,5-a(1,3 ^ιΐ-zynę w postaci bezbarwnych igieł z etanolu, o temperaturze topnienia 272 - 281°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,2; H 4,5; N 29,0%;

dl) wzoru C14H11N7O2 (0,6)C2HsOH obliczono: C 54,2; H 4,3; N 29,1%.

NMR: 2,33 (s, 3H, CH3), 7,0 (s, 1H, tzkksazkltl-4H5, 7,2-7,6 (kompleks, 5H, fenyl-H) i 9,12 (s, 2H, NH2); m/e 310 (M+H)*.

Substancje wyjściowe wytwarzano w następujący sposób:

(a) Roztwór 4,36 g chlorku 5--3-matylolzokia)oliiolkarbonylu w dichlorometanie dodano do mieszanego roztworu 8,9 g 2,4-dtfeykksz-6-hydr)zyyo-(13,55tat2zyny i 3,03 g trietylk)mtyz w dichlorometanie w temperaturze 0°C. Po mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze otoczeni), roztwór organiczny przemyto wodą (x 2), solanką (x 1), wysuszono i odparowano, otrzymując 13,5 g piany. Chromatografia na żel u krzemionkowym i chowanie dichlorometanem/metanolem (1% obj/obj.) dało 6,7 g żądanego produktu. Krystalizacja pkdwiylkkrotnkści próbki z etanolu dała stalą substancję o temperaturze topnienia 195 - 198°C.

NMR: 2,32 (s, 3H, CH3), 6,93 (s, 1H, tzoks)zolil-4H5, 7,1-7,4 (kompleks, 10H, fenyl-H), 10,18 (s, 1H, NH) i 10,87 (s, 1H CONH); m/e 405 (M+H)+ (b) Roztwór 2,02 g acylowanej hydrazyny i 1,90 g chlorku p-toluenosulfonylu w 50 ml pirydyny ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Pirydynę usunięto na wyparce rotacyjnej, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przemywano 2N HCl (2 x 50 ml), wodą (50 ml) i solanką (50 ml). Roztwór organiczny wysuszono siarczanem magnezu, przesączono, odparowano i stosowano bezpośrednio.

167 014

Przykład CLX. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie CXVIII, lecz wychodząc z 7-amieo-2-f5--3-metrroizoks;αzoiils)/-5-fenoksy(1,2,4)triazoio( 1,5-a)triaz;yny, otrzymano 7-amino-5--2--4-fhdro0syreknroSeryro/amieo-2-f5-)3-metyrolzokstrzolilo)/(1,2,4)triazoio( 1,5-iltriazynę o temperaturze topnienia 233 - 235°C.

Mikroananza - znaleziono: C 54,7; H 4,8; N 31,1%;

dla wzoru C16H16N8O2 (0,1)C2H5OH obliczono: C 54,6; H 4,8; N 31,4%.

NMR: 2,32 (s, 3H, CH), 2,71 (t, 2H, NCH); 3,42 (m, 2H, CH2-^f^i^^^), 6,68 i 7,03 (modele A2B2, 4H, fenyl-H), 6,90 (s, 1H, izoksazsiil-4H), 7,56 i 7,66 (t, 1H, CH2NH), 8,27 (szeroki s, 2H, NH2) i 9,15 (s, 1H, OH); m/e 353 (M+H)+

Przykład CLXI. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, otrzymano 7-amino-2-f2-furylo)-5-f2--4-metoksyreknroSerrroamins-((,2,4)--riirtolo( 1,5a)(1,3,5)triazyeę o temperaturze topnienia 211 - 213°C.

Mikroananza - znaleziono: C 58,2; H 4,7; N 27,8%; dla wzoru C17H17N7O2 obliczono·. C 58,1; H 4,9; N 27,9%.

NMR: 2,80 (t, 2H, CH - fenyl), 3,44 (m, 2H, CHN), 3,72 (s, 3H, CH3O), 6,66 (d z d, 1H, furyl-4H), 6,65 i 7,14 (model A2B2, 4,11 4-fenyl-H), 7,05 (d, 1H furyMH), 7,45 (t, 1H, NH), 7,86 (d, 1H, furyMH) i 8,04 (szeroki s, 2H, NH); m/e 352 (M+H)+

Przykład CLXII: Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, otrzymano 7-amino-5-f2--22f_ekezloksyrenylot-etyrs/amino-2-(2-furyro)-)1,2,4)triazolo(1,5a)(1,3,5ttriazyeę o temperaturze topnienia 151 - 153°C.

Mikroananza - znaleziono: C 64,4; H 4,8; N 23,0%; dla wzoru C23H21N7O2 obliczono: C 64, 4; H 4,95; N 22,9%.

NMR: 2,90 (t, 2H, fenyl CH), 3,53 (m, 2H, CHN), 5,13 (s, 2H, CHO), 6,68 (d z d, 1H, fury-H), 7,04 (d, 1H, furyMH), 6,8-7,6 (kompleks, 9H, fenyl-H); 7,88 (s, 1H, furyMH) i 8,11 (szeroki s, 2H, NH—: m/e 428 (M+H)+

Przykład CLXIII. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, otrzymano 7-amieo-5-f(3-feneyroksy-4-metnSkyrenyro)meryio/amino-2-(2-furylo)-( 1 zols(1,5-attrirzreę o temperaturze topnienia 173 - 175°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 62,3; H 4,6; N 22,1 % dla wzoru C23H21N7O3 obliczono: C 62,3; H 4,8; N 22,1%.

NMR: 3,76 (s, 3H, CH3O), 4,44 (d, 2H, CHN), 5,04 (s, 2H, CHO), 6,66 (d z d, 1H, furyMH), 6,75-7,75 (kompleks, 8H, fenyl-H), 7,03 (d, 1H, furyl 3H), 7,5 (s, 1H, furyMH), 7,66 (m, 1H, NH) i 8,18 (szeroki s, 2H, NH); m/e 444 (M+H)+

Przykład CLXIV. Postępując w sposób opisany w Przykładzie III, otrzymano 7-amies-2-(2-furris)-5-f2--(f-meto0syreeeloletyro/amino-( 1,2,4)triazolo( 1,5-a(1 ,,3,5)irlzrnnę o temperaturze topnienia 172 - 174°C.

Mikrsaealiza - znaleziono: C 57,6; H 4,7; N 28,0; H2O 0,4%;

dla wzoru C17H17N7O2 (0,1 )H O obliczono: C 57,7; H 4,9; N 27,8; H2O 0,5%.

NMR: 2,83 (t, 2H, fenyl-CH), 3,50 (m, 2H, CHN), 3,74 (s, 3H, CH O), 6,65 (d z d, 1H, furyMH), 6,7-7,3 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,04 (d, 1H, furyMH), 7,40 (t, 1H, NH), 7,83 (m, 1H, furyMH), 8,07 (szeroki s, 2H, NH2); m/e 353 (M+H)+

Przykład CLXV. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, otrzymano 7-amieo-2-)2-fujylo)-5-f(2-metoSsyrfeeroSmetyro/amies-(1,2,4)ΐΓΪαζο1ο('1,5a)(1,3,5)triazyeę o temperaturze topnienia 249 - 251°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 56,9; H 4,4; N 29,2%; dla wzoru C16H15N7O2 obliczono: C 57,0; H 4,5; N 29,1%.

NMR: 3,83 (s, 3H, CHO), 4,49 (d, 2H, CHN), 6,65 (d z d, 1H, furyMH), 6,8-7,3 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,03 (s, 1H, furyMH), 7,69 (t, 1H, NH), 7,84 (d, 1H, furyMH) i 8,15 (szeroki s, 2H, NH2); m/e 338 (M+H)+

Przykład CLXVI. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, otrzymano 7-amieo-2-)2-fujylo)-5-f(4-metoSsyreeeroSmetylo/amieo-(,1,2,4)triazolo( 15-a)(1,3,5)triazyeę o tempraturze topnienia 237,5 - 239°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 56,7; H 4,5; N 28,8%;

dla wzoru C16H15N7O2 obliczono; C 57,0; H 4,5; N 29,1%.

167 014

NMR: 3,72 (s, 3H, CHaO), 4,42 (d, 2H, CBN), 6,66 (d z d, 1H, furyl-4H), 6,86 i 7,28 (model A2B2, 4H, 9 fenyl-H), 7,04 (d, 1H, furyl-3H), 7,86 (m, 1H, frryl-5H), 7,91 (kompleks, 1H, NH) i 8,16 (szeroki s, 2H, NH2); m/e 338 (M+H)+.

Przykład CLXVII. Roztwór produktu z przykładu CLXI (0,9 g) w 150 ml metanolu uwodorniono w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem otoczenia, stosując 0,9 g 10% palladu na węglu jako katalizator. Po zakończeniu wchłani-ma wodoru, katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krysta-izow-no z etanolu otrzymując 7 amino-2-(2-furylo)5-/2-(hydroksyfeπy1o)-etylo2amino-( 1,2,4)triazolo( 1,5-a(1,,3,5)trizynn ę o tamneraruzee topnienia 260 - 263°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,2; H 4,8; N 28,6%;

dla wzoru C16H15N7O2 (0,37)C2H5OH obliczono: C 57,0; H 4,7; N 28,5%.

NMR: 2,81 (t, 2H, fenyl-H), 3,49 (m, 2H, CBN); 6,71 (d z d, 1H, furyl-4H), 7,03 (^ 1H, furyl-3H), 6,Ί-7,15 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,85 (m, 1H, NH), 7,84 (s, 1H, frryl-5H), 8,09 (szeroki s, 2H, NH) i 9,31 (s, 1H, OH); m/e 338 (M+H)+

Przykład CLXVIII. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie II, otrzymano Ί-amino-2--2-furylo)-5-(2-fennloetylktio)-(3,2,4)trirzo1o( 1,5-a)1, ^^Χγϊζιππi w postaci białych igieł z etanolu, o temperaturze topnienia 219 -221°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,2; H 4,1; N 24,6%; dla wzoru C16H14N6OS obliczono: C 56,8; H 4,2; N 24,8%.

NMR: 3,01 (m, 2H, fenyl-CB), 3,36 (m, 2H, CBS), 6,71 (d z d, 1H, furyl^H), 7,18 (d, 1H, frryl-4H), 7,2-7,4 (kompleks, 5H, fenyl-H), Ί,03 (m, 1H, frryl-5H) i 8,88 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 339 (M+H)+.

Przykład CLXIX. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie CXIX, lecz stosując 2-fenyloetanotio1 zamiast fenolu, otrzymano 7-amino-2-(2-fury1k)-5-(2-feny1oety1otio)pir-zk1k)2,3-a)(3,3,5)triazyπę w postaci białej stałej substancji z etanolu, o temperatrrze topnienia 233 - 235°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 60,9; H 4,4; N 20,8%; dla wzoru C17H15N5OS obliczono: C 60,5; H 4,5; N 20,8%.

NMR: 3,00 (t, 2H, fenyl-ClH), 3,31 (t, 2H, CH2S), 6,54 (s, 1H, pirazol-3H), 6,66 (d z d, 1H, frryl-^jH), 7,03 (d z d, 1H, furyl-^^), Ί,2fΊ,4 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,63 (m, 1H, furyl-5H) i 8,5 (szeroki d, 2H, NH2); m/e 338 (M+H)+.

Przykład CLXX. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, otrzymano Ί-ammo-7--3,4-dilaetoksyfeπylo(-2-)2-fury1o)-) 1,2,4)triazolo( 1,5-a)1 L3 ^γϊζιππ; w post-ci krystalicznej stałej ^^bs^^^^^i z etanolu, o temperatrrze topnienia 205 - 208°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 56,5; H 5,0; N 25,7%; dl- wzoru C18HdN7O3 obliczono: C 56,7; H 5,0; N 25,7%.

NMR: 2,79 (t, 2H, fenyl-CB), 3,45 (m, 2H, CBN), 3,71 (s, 3H, CH3O), 3,75 (s, 3H, CHaO), 6,66 (d z d, 1H, furyl-4H), 6,7-6,9 (kompleks, 3H, fenyl-H), 7,04 (d, 1H, furyl-3H),7,40 (t, 1H, NH), 7,84 (m, 1H, furyl-5H) i 8,09 (szeroki s, 2H, NB); m/e 382 (M+H)+

Przykład CLXXI. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, otrzymano Ί-amino-)2-fury1o)-7-/(2-(4-fyyroksyfenoksy)etylo)amiπo/-)3,2,4)triazolo (1,5a)(3,3,5)tΓiazyπę o temperaturze topnienia 266 - 268°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,0: H 4,0; N 27,5%; dla wzoru C16H5N7O3 obliczono: C 54,4; H 4,3; N 27,7%.

NMR: 3,60 (szeroki d, 2H, CBN). 4,0 (m, 2H, OCB), 6,66 (kompleks, 1H, furyl-4H), 6,66 i 6,76 (model A2B2,4H, fenyl-H), 7,04 (d, 1H eurdl/3H)l 7,48 (kompleks, 1H, NH), 7,83 (d, 1H, fury^H), 8,13 (szeroki s, 2H, NB) i 8,83 (s, 1H, OH); m/e 354 (M+h)+.

Przykład CLXXII. Pos^^^^jąc w sposób podobny do opisanego w Przykładzie XVI, otrzymano Ί-amino-2--2-furylo)-5-/2)-3-hydroksyfenπloiettyo/amiπo--1,2,4)triazolo(1,5a)(1,3,5)triazynę o temperaturze topnienia 190 - 193°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 57,3; H 4,4; N 29,2%; dla wzoru C16HHN7O2 obliczono: C 57,0; H 4,4; N 29,1%.

167 014

NMR: 2,76 (t, 2H, fenylO^^), 3,46 (m, 2H, CHN), 6,65 (m, 1H, furyM© 6,5-7,2 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,04 (d, 1H, furylO^JH), 7,43 (t, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,1 (szeroki s, 2H, NH2) i 9,24 (s, 1H, OH); m/e 338 (M+H)+

Przykład CLXXlII. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie I, otrzymano 7-amino-5-(3,5-dimhty1ofenoksyl-2-(2-fury1o)-( 1,2,4)triazolo( 1,5-a)( 1,3,5)irizynę ę w postaci krystalicznej stałej substancji z etanolu o temperaturze topnienia 234 - 236°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 59,2; H 4,1; N 25,8%; dla wzoru Ć16H14N6O2 obliczono: C 59,6; H 4,4; N 26,1%.

NMR: 2,28 (s, 6H, CH3), 6,67 (d z d, 1H, furyl-4© 6,82 (s, 2H, fenyl-2© i fenyl-6© 6,88 (s, 1H, fenyl-4©, 7,10 (d z d, 1©, furyl-S© 7,90 (s, 1H, furyl-5H) i 8,95 (szeroki s, 2H, N©2); m/e 323 (M+H)+.

Przykład CLXXIV. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, otrzymano 7-amino-2--2-0urylor-0-/l3,4,5-toimeto0syjeeylormetylo/amżno-( 1,2,4)triazolD( 1,0a)(1,3,5)triazynę o temperaturze topnienia 221 - 224°ć.

Mikroanaliza - znaleziono: C 54,5; H 4,9; N 24,8%; dla wzoru Ć18H19N7O4 obliczono: C 54,4; H 4,8; N 24,7%.

NMR: 3,63 (s, 3H, CH3O), 3,75 (s, 6H, 2 x CH3O-), 4,45 (d, 2H, C©N), 6,66 (m, 3H, furyl-4H i 2 fenyl-H), 7,03 (d, 1H, furyl-3© 7,84 (d z d, 1H, furyl-5© 7,87 (szeroki t, 1H, NH) i 8,15 (szeroki s, 2H, NH?): m/e 398 (M+H)+.

Przykład CLXXV. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, otrzymano 7-amino-2--2-0urylo)-0-0(2-otoOsyjeeylolmetoloramino-((,2,4)triazolo((,5a)(1,3,5)triazynę o temperaturze topnienia 243 - 246°ć.

Mikroanaliza - znaleziono: ć 58,3; H 4,9; N 28,0%; dla wzoru C17H17N7O2 obliczono: ć 58,1; H 4,8; N 27,9%.

NMR: 1,37 (t, 3©, ć©3), 4,07 (q, 2©, ć©O), 4,49 (d, 2©, C©© 6,65 (d z d, 1H, furyl-4© 6.8(-7.0( (m, 3©, furyl-3H i 2 fenyl© 7,15-7,22 (m, 2©, 2-0ehyl--©, 7,66 ( s/zro! t, 1H, NH), 7,84 (d, 1©, furyl-5© 8,15 (szeroki s, 2H, N©); m/e 352 (M+©)+

Przykład ćLXXVI. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie I, otrzymano 7-amżno-2-(2-0urylo)-5-0(3,5-0imetoksy)-fenoksy/-l 1,2,4)trii-rolo( ©-a)) 1,3,5)triazynę, o temperaturze topnienia 248 · 250°ć.

Mikroanaliza - znaleziono: ć 54,4; H 4,0; N 24,0%; dla wzoru Ć^^Hu4N6O4 obliczono: ć 54,2; H 4,0; N 23,7%.

NMR: 3,74 (s, 6H, ć©O), 6,42 (m, 3H, 3 fenyl-© 6,68 (d, z d, 1H, furyl-4© 7,11 (d z d, 1H, furyl-3© 7,89 (d z d, 1H, furyl·-©), 8,82-9,09 (szeroki d, 2H, N©2); m/e 355 (M+H^h.

Przykład CLXXVII. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie I, otrzymano 7-amino-2-(2-0urylr)-5-0(3,5-difluoro)-fhnoksy/-( 1,2,4)triazolo( 1,5-a)1, ,3 ,)>)ltrir^o nę, o temperaturze topnihnia>300°C.

MikrOanaliza - znaleziono: C 50,6; H 2,5; N 25,3%;

dla wzoru CMH8F2N6O2 obliczono: ć 50,9; H 2,4; N 25,4%.

NMR: 6,69 (d z d, 1H, furyl^© 7,((-7,(6 (m, 4H, furylóH i 3 fenyl-© 7,90 (d z d, 1H, furyl-5© 8,80-9,30 (szeroki d, 2H, NH); m/e 331 (M+H)+

Przykład CLXXVIII. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie I, otrzymano 7-amżno-2--2-0urylr)-5-0(2,6-0ichloro)fhnoksy/~( 1,2,4)triazolo(1,5-a)( 1Λ-Ο^-ποnę, o temperaturze topnienia 270 - 272°ć.

Mikroanaliza - znaleziono: ć 46,7; H 2,9; N 21,7%;

dla wzoru C(4H8Ćl2N6O2 .(0,4)Ć2H-OH obliczono: ć 46,6; H 2,7; N 22,0%;

NMR: 6,69-6,72 (d z d, 1H, furyM© 7,13o7,16 (d z d, 1©, furyl-3© 7,35-7,44 (d z d, 1©, fenyl-H), 7,62-7.67 (d, 2©, fenyl-© 7.92-7.93 (d z d, 1©, furyl-5© 9,11-9,32 (szeroki d, 2©, N©2); m/e 362 (M)+

Przykład CLXXIX. Postępując w sposób podobny do opisanego w Przykładzie III, otrzymano 7-amino-2-l2-0urylor-0-0(330uororehylormetylo/amżno-((,2,4)triazolo(l,0 a)((,3,5)triazynę, o temperaturze topnienia 216 · 218°C.

Mikroanaliza - znaleziono: C 55,7; H 3,8; N 30,4; F 5,5%;

dla wzoru C^H^F^O obliczono: ć 55,4; H 3,7; N 30,1; F 5,8%.

NMR: 4,50 (d, 2H, CH2N), 6,66 (d z d, 1H, furyl-4H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,1-7,5 (kompleks, 5H, fenyl-H), 7,84 (d, 1H, furyl-5H), 7,97 (t, 1H, NH) i 8,19 (szeroki s, 2H, NH₂); m/e 326 (M+H)⁺.

NHR¹ r^x ^N^A

WZÓR 1

NH?

i ^r r⁶x^%i^aa’ ⁰

WZOR 2

NHR¹

M

N N xy__Q •^n^a

WZOR 3

167 014

NHR νΑίΛ ω r⁷s ^n^a

WZÓR 4

SR

N

JL L· r'hn

WZÓR 4 a

WZÓR 5

167 014 r⁷s

R⁷S·

C = NCN

R²X r²x

C = NCN

WZOR 6

WZOR 7

NHR¹ o r²x ^n^n'

WZOR 8

NHR¹ q N^NΖ^ΛΝ^ΑΝ

WZOR 9

167 014

Za

Ν^Ν'^θ

R^-^N^N

WZÓR »

Za

N^N

R^ZX^N^NHNHCOQ

WZÓR 11

N

R²X ^'n^NHNHj

WZOR 12

Za

N^n

R²X^x^N^ik'Zb

WZOR O

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1.,00 zł.

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposóbwytwarzanianowacnpochodoychtnolu a wzoow Hub ich farmaceutyazeie dopuszczalnych soli, w którym Q oznacza grupę furylową, tienylową, oksazolilową, tiazolilową, izoksazolilową lub izotiazolilową, ewentualnie zawierające jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z 'grupy (1-4C)alkilowej i atomu chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową lub (1-4C)alkanoilową, R² (gdy nie jest zdefiniowany razem z X) oznacza atom wodoru, grupę (3- 12C)cykloidkilową, (3-6C)cykloadkiio(1-tC)iakilową, furylową, tienylową, fenylo( 1 -4C)alkilową , fuyllol 1 ^Okulowic, tieyyloi 14^C0i^li^ilwąą,(36^C)lkkeyj^lmąą, fenolo O-óCjaakenylową, tetrafluorofenylową, pentafluorofenylową, pirydylową, izoksazolilową lub tiadiazolilową, ewentualnie podstawioną grupę (1-6C)alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową albo R2 oznacza grupę furylową, tienylową, fknylo(1-4C)a)kilową, furylo(14C)alkilową lub tienylo(1-4C)a)kilową, w których grupa furylową, tienylową lub fenylowa ewentualnie może zawierać jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy (1-^z4C)alkilowej, (1-4C)alkoksalowej lub atomu chlorowca albo R2 oznacza grupę o wzorze R⁵XaCH2CH2, w którym R⁵ oznacza grupę (1-6C)alkilową lub fenylową, ewentualnie zawierająhąjedke lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy (1 -4C)alkilowej, (1 -4C)alkokaylor wej lub atomu chlorowca, Xa oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową, iminową lub N-(1-6C)alkiloiminową albo grupa R⁵Xa oznacza grupę morfolinową, tiomorfolinową, pirolidynową, piperydynową lub azetydonową, przy czym ewentualnie podstawiona grupa alkilowa jest niepodstawiona lub podstawiona jedną grupą ((-^(^Ccę^ldl^^kilową, furylową lub pirydalową, ewentualnie podstawioną grupą fenylową i grupą o wzorze R^CO^bCCO^, w którym rO (gdy nie jest zdefiniowany poniżej razem z Xb) oznacza grupę (1-6C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową, ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę fknylo(1-4C)a)kilową, n+m ma wartość 0 lub 1, z tym ograniczeniem, że gdy m ma wartość 0, wówczas X i Xb są oddzielone co najmniej dwoma atomami węgla, Xb oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową lub iminową o wzorze -NRb, w którym Rb oznacza atom wodoru, grupę (1 -6C)alkilową lub razem z podstawnikiem R^w i sąsiadującym atomem azotu tworzy grupę piperydynową i dowolna z wymienionych ewentualnie podstawionych grup fenylowych jest niepodstawiona lub podstawiona grupą (1 -4Qidkilenodioksylową lub 1,2 lub 3 atomami chlorowca, grupami cyjanowymi, trifluorometylowymi, (1-4C)a)koksykarbony]owymi, hydroksylowymi, (1-4C)a)kanoiloksylowymi, benzyloksylowymi, chlorowcobeezyloksylowymi, nitrowymi i (Mentolowymi lub alkoks^^owymi ewentualnie zawierającymi grupę o wzorze R^hCO, w którym Rⁿ oznacza grupę (MCnkoksylową, (3-6C)a)kiloamionową, (3^^<C)cykic^alkiloaminową lub /Ν^1-^4^^^^^^1ο/ /N-(1-4C)dia)kiloamino(1-4C)alkilo/aminową i sulfamoilową o wzorze -SO2· NR3R⁴, w którym R3 i R⁴ niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę (1 -4C)alkilową lub r3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupę /(2-5C)alkoksykarbonylo/m3tylową, karbamoilometylową lub /N-( 1 ^Cjalkilokarbamoilo/metylową; X oznacza gjn^j^ę okyy , tio, sulfinylową, sulfonylową lub iminową o wzorze -NRa-, w którym Ra oznacza atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową lub razem z R2 i sąsiadującym atomem azotu tworzy grupę morfolinową, tiomorfolinową, pirolidaeową, piperadanową lub azetydynową, A oznacza N lub CH, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym Z oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R² , XH, w którym R² i X mają wyżej podane znaczenie, po czym, gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą dostarczającą fizjologicznie dopuszczalny jon lub poddaje się innej konwencjonalnej procedurze tworzenia soli; gdy wymagany jest związek o wzorze 1, w którym jeden z podstawników X, Xa i Xb oznacza grupę tio sulfinylową lub sulfonylową, utlenia się odpowiedni związek o wzorze 1, w którym X, Xa lub Xb oznacza odpowiednio grupę tio lub snlfinalową; gdy wymagany jest związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę (1-6C)alkilową lub (1 -4C)alka167 014 noilową, odpowiedni związek o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru, alkiluje się lub acyluje; gdy wymagany jest związek o wzorze 1, w którym R² oznacza grupę (1-4C)alkanoiloksyfenylową lub (1-4C)alkanoiloksyfenylo( 1-6C)alkilową, acyluje się odpowiedni związek o wzorze 1, w którym r2 oznacza grupę hydroksyfenylową lub hydroksyfenylo(1-4C)alkilową; i gdy wymagana jest optycznie czynna postać chiralnego związku o wzorze 1, można prowadzić proces stosując odpowiedni optycznie czynny związek wyjściowy lub też można rozdzielać postać racemiczną.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki . wyjściowe, w których Q oznacza grupę izotiazolilową, furylową, tienylową, oksazolilową, tiazolilową, izoksazolilową, ewentualnie zawierające jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy (1-4C)alkilowej i atomu chlorowca, X oznacza grupę oksy, tio lub grupę iminową o wzorze -NRa-, w którym Ra oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową, Ri oznacza atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową lub (a R² oznacza: (a) grupę fenylową, pirydylową, izoksazolilową, tiadiazolilową, tetrafluorofenylową, pentafluorofenylową lub fenylową zawierającą jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy (1-^C)aH^:ilowej, (atomu chlorowca, grupy cyjanowej, trifluorometylowej, nitrowej, benzyloksylowej, chlorowcobenzyloksylowej, hydroksylowej i sulfamoilowej o wzorze -SO2.NRK⁴, w którym R³ i r4 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę (1-4C)alk<Iową lub r3 oznacza atom wodoru a r4 oznacza grupę /(2-5 (^(^i^h^oks^karl^onylo/metylową, karbamoilometylową lub /N-( 1 -4C)alkilokarbamoi2 lo/metylową: (b)grupę (1-6C)alkilową, (3-i2C)cykloalkilową, (3-6C)cykloalkiio(1-4C)alkilową, furylową, tienylową, fenylo(1-4C)aIkHową, furylo( 1-44)^^1 Iową, tienylo(1-4C)alkilową, których część furylową, tienylową lub fenylowa może sama być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy (1-4C)alkilowej, (1-4C)alkoksylowej i atomu chlorowca; lub (c) grupę o wzorze R5.Xa.CH2CH2- w którym R’ oznacza grupę (1 -ÓC)alkilową lub fenylową, z których druga może być ewentualnie podstawionajednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy (1-4C)alkilowej, (1-4C)alkoksylowej i atomu chlorowca i Xa oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, sulfonylową, iminową lub N-(1-6C)alkiloiminową lub w którym R⁵.Xa- oznacza grupę morfolinową, tiomorfolinową, pirolidynową, piperydynową lub azetydynową a A oznacza N lub CH.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których r2 oznacza grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cykolpentylową, cykloheksylową, norbornylową, allilową, 3-fenylo-2--rans-propenylową, tetrafluorofenylową, pentafluorofenylową, pirydylową, izoksazolilową, tiadiazolilową, ewentualnie podstawioną grupę (1-6C)alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową, przy czym ewentualnie podstawiona grupa alkilowa oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową, propylową, butylową, s-butyyową lub n-pentylową niepodstawioną lub podstawioną jedną z grup cyklopropylowych, furylowych, pirydylowych, tienylowych, ewentualnie podstawioną grupą fenylową lub grupą o wzorze Rl^θ(CO)nXb(CO)a w którym R10 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, cykloheksylową, fenylową lub 4-hydroksybenzylową, Xb oznacza grupę oksy, tio, sulfinylową, iminową, metyloiminową lub razem z podstawnikiem r1° grupę piperydynową amin mają znaczenie podane w zastrz. 1; i dowolna z tych ewentualnie podstawionych grup fenylowych jest niepodstawiona lub podstawiona grupą metylenodioksylową lub 1,2 lub 3 atomami fluoru, chloru lub bromu, grupami cyjanowymi, trifluorometylowymi, metoksyka·bonylowymi, hydroksylowymi, piwaloiloksylowymi, benzyloksylowymi, 4-fluorobenzyloksyIowymi, 4-chlorobenzyloksylowymi, nitrowymi, metylowymi, metoksylowymi, etylowymi, etoksyyowymi, 2--t-butyksykararnyloletylowymi, metoksyk^u·bonylometylowymi, metoksyka·rb>nylometoksylowymi, Ź-i^^t^t^^^^y^^^onyl^^et^ylc^wymi, n-propyloaminokarbonylometylowymi, n-propyloaminokarbonylometoksylowymi, cyklopentyloarmnokarbonyloetylowymi, cykloheksyloaminokarbonylometylowymi, /N-metylo, N,N-iimetyloaminoetylo/aminokaabonylometylowymi lub /N-metylo, N,N-dimetyloaminometylo/aminokarbonylometoksylowymi, -SO2NH2 lub -SO2N(CH.3)2, lub R² razem z X tworzą grupę morfolinową, tiomorfolinową, pirolidynową, piperydynową lub azetydynową.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których r2 oznacza grupę fenoksylową, etoksylową, 4-chlorofenoksylową, benzyloksylową, 4-benzyloksyfenoksylową, 4-(4-chlorobenzyloksy)fenoksylową, 4-hydroksyfenoksylową, 4-meto4

   167 014 ksyfenoksylową, 3-fluorofenoksylową, 2-fenyloetoksylową, 2-fenoksyetoksylową, 2-metoksyetoksylową, 4-cyjanofenoksylową, butoksylową, 3--netoksyfenoksylową, 2-metoksyfenoksylową, 2-fluorofenoksylową, alliloksylową, 2--fenylotio)etoksylową, 4-fluorofenoksylową, 2-[1,2]izoksazol-3-iioksylową, piryd^^-^-^yi^l^i^^l^wą, [1,2,5]tiadiatKil-3-ioksylową,tiofenoksylową, cyklopentylotio, (2-0urylometylo)tio, metylotio, 2-metoksyfenylotio, benzylotio, cykloheksyloamino, propyloaminową, anilinową, alliloaminową, benzyloaminową, metyloaminową, etyloaminową, izopropyloaminową, butyloaminową, (2-fenyloetylo)aminową, /S/-(1-fenyloetylo)aminową, lub (2-dimetyloaminoetylo)aminową, lub razem z podstawnikiem X grupę pirolidynową lub morfolinową.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których Q oznacza grupę furylową, tienylową, oksazolilową, tiazolilową, izoksazolilową lub izotiazolilową, które mogą ewentualnie być podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy metylowej, etylowej, atomu fluoru, chloru i bromu, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których Q oznacza grupę 2-fuIylową, a pozostałe podst^^^^iki mają znaczenie podane w zastrz. 2.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których R¹ oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową lub butylową, formylową, ace^^^^^,wą lub propionylową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których A oznacza CH, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których X oznacza grupę oksy, tio, imino, metyloimino lub r^em z podstawnikiem R2 tworzy grupę morfolinową, tiomorfolinową, pirolidynową, piperydynową lub azetydynową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których Q oznacza grupę furylową, R1 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, r2 oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, tetrafluorofenylową, pentafluorofenylową, pirydylową, tiadiazolilową, (4-^(^)^H^ilową, ewentualnie podstawioną fenylo(1-2C)alkilową, ewentualnie podstawioną fenylową, furylometylową lub pirydylometylową, przy czym dowolna z tych ewentualnie podstawionych grup fenylowych jest niepodstawiona lub podstawiona grupą metylenodioksylową lub jednym z atomów fluoru, chloru, grupą cyjanową, trifluorometylową, metoksykarbonylową, hydroksylową, piwaloiloksylową, nitrową, metylową, metoksylową, tbutoksykarbobyloetylową lub sulfamoilową, X oznacza grupę oksy lub iminową, A oznacza N lub CH.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 7-amino-2(2-furylo)-5-fenoksy-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazyny , 7-amino-2-(2-furylo--5-(propyloamino)[1,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazyny,7-amino-5-(3-fluorofenoksy--2-(2-furylo)--[1,2,4] -ltiazolo[1,5la][1,3,5]triazyny, 7-aminrl5-butoksy-2--2-0urylo)-[1,2,4]triazolo[1,5a] [ 1,3,5]triazyny, 7-amino-2-(2-furylo)-5-(3-metoksyfenoksy)-[1,2,4]triazolo [1^-a]! ^-Sltn-zyny, 5-aΠiloksy-7-amino-2l(2-furylr)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1l3l5]triazyny, 7-amino-5-l2-oyjanofenoksy)-2-(2-0urylo)-[1,2,4]triazrlr[1,5-a][1,3,5]triazyny, 7-amino-2-(2-furylo--5fenylramino-[1,2,4]triazolo[l,0-a]11,3,5]irizzyyy , 0-ammo-5-bujylonmlno-0--0-fujylo)[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazyny, 7-amino-5-lzobutyloamino-2l(2-furylo)-[1,2l4] -lfiazolo[1,5-a][1,3,5]triazyny, 7-amino-5-0eezylotiOl2--2-0urylo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1l3l5]triazynyl lub ich farmaceutycznie dopuszczamach soli, 7-amlno-2-(2-furylo)r5-motylosulfonylo-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazynę poddaje się reakcji odpowiednio z: fenolem, propyloaminą, fluorofenolem, butanolem, 3-metoksyjenolem, alkoholem allilowym, cyjanofenolem, fenyloaminą, butyloaminą, izobutyloaminą lub benzylotiolem, a następnie otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 7-amino-5(2-flurrobhnzylo)amino-2-(2-furylo)-[ 1,2,4]triazolo[ 1 —-a- [ 1 yn y , 7-ammo-0--0((0(-0t-butoksykarbonyloetylo)fenylotejylonmmo/-0--2-furylol-[1,2,4]triazolo[1 —-a- [ 1 y,,

    167 014

    7-amino-2-(2-furylo)-5-/2-(4-hydroksyfenylo)etylo/amino-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triaz- ny,7-amino-2-(2-furylo)-5-(3-metylofenoksy)-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a[[1,3,5]triaznn7,f-amino-f(2-eurdlo)-5-(2-menylopropyloksd)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triaadnf lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, 7-amino-2--2-ferylc0)f-metylokurfonylo[1,2,4]- triaaolo-U^-a] [1i3i5]triaaynę poddaje się reakcji odpowiednio a: 2-/luoiΌbenzyloaminąl 2-[4(2-t-butoksykarbonyloetylo)fenylo]etyloaminąi 4-(2-fminoetylo)fenolem, 3-metylofenolem lub 2-metylkpropanolemi a następnie otraymany awiąaek ewentualnie ptaeprkwadaa w sól.
13. 13. Sposób według aastra. 1, znamienny tym, że w praypadku wytwaraania 7-amino-2(2-furylo)-5-(2-(4-p(waloiioksyfenylo)etylo]amiπo-[1 ,2,4]--]^ζο1ο[1,5--][1 ,3,5]triazynylub jej farmaceutycanie dopusacaalnej skli,7-amino-2-(2-furylo)-5-[2-/4-fydroksyfenylk)etylo]amiπo[1,2,4]--yr:m)lo[1,5-a]-[1,3,5]triazynę poddaje się reakcji z chlorkiem piwaloilu, a następnie otraymany awiąaek ewentualnie przeprowadza w sól.
14. 14. Sposób według aastra. 1, znamienny tym, że w praypadku wytwarzania 7-acetylorm(πo-2-/2-furylo)-5-fenoksy[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triajyπy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli 7-amink-2-(2-furylo)-5-fenoksy-[1,2,4]tri;^olk[1,5-a][1,3,5]triazynę poddaje się reakcji a bezwodnikiem octowym, a następnie otrzymany awiąaek ewentualnie przeprowadza w sól.
15. 15. Sposób według aastra. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 7-amino-5(2-/etylosrlfinyio/etoksy--2-(frryio)pt-akoio-l3f-5(-[ 1,3,5]triazyny, 7-amino-5-cySloheksyioamino-2-(2-furylo)pirazoio-[2,3-a][1,3,5]triazyny,7-rmmk-2-/2-furylo)-5-/fenyloiio)piraolk[2,3--][1,3,5]Ιπ-ζιπι lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, 7-amino-2-(2-furylo--5metylosulfonylkpirazoio[2,3-a][1,3,5]triazyπę poddaje się reakcji odpowiednio a: 2-(etylosulfmylo)etanklem, cykloheksyloamina lub tiofenolem, r nstępnie otrzymany awiąaek ewentualnie przeprowadza w sól.