PL165502B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165502B1
PL165502B1 PL90284871A PL28487190A PL165502B1 PL 165502 B1 PL165502 B1 PL 165502B1 PL 90284871 A PL90284871 A PL 90284871A PL 28487190 A PL28487190 A PL 28487190A PL 165502 B1 PL165502 B1 PL 165502B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
formula
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
PL90284871A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney B Hargreaves
Paul W Marshall
Bernard J Mcloughlin
Stuart D Mills
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898909054A external-priority patent/GB8909054D0/en
Priority claimed from GB898910548A external-priority patent/GB8910548D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of PL165502B1 publication Critical patent/PL165502B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

1 , w którym R1 oznacza grupe (1 -10C)alkilowa, (3-6C)-alkenylowa, (3-6C)cykloalkilowa, fenylowa, fenylo(1 -4C)alkilowa lub (3-6C)cykloalkilo- (1-4C)alkilowa, R 2 oznacza grupe aminowa (1 -4C)alkiloaminowa, dialkilo- aminowa zawierajaca do szesciu atomów wegla, ( 1-6C)alkilowa, (3-6C)alkenylowa, fenylowa, fenylo(1-4C)alkilowa, (3-6C)cykloalkilowa lub (3-6C)cykloalkilo-(1 -4C)alkilowa, R6 oznacza grupe aminowa, (1 -4C)alkilo- aminowa, dialkiloaminowa zawierajaca do szesciu atomów wegla, pirolidy- nowa lub piperydynowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe (1-4C)alkilowa lub (3-6C)alkenylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe (3-6C)cykloalkilo(1 - 4C)alkilowa, (1 -6C)alkilowa, (3-6C)alkenylowa, (3-6C)-alkinylowa lub feny- lo(1-4C)alkilowa, lub R4 oznacza grupe ( 1-4C)alkilenowa lub (2-4C)alkenylenowa przylaczona do atomu azotu grupy Q, A N-, przy czym jedna z grup wiazacych moze ewentualnie zawierac podstawnik (1 -4C)alki­ lowy, fenylowy lub fenylo(1 -4C)alkilowy i jedna z grup wiazacych uzupelnia skutkiem tego pierscien wlaczajac dwa sasiednie atomy wegla Q, atomy wegla grupy A i sasiedni atom azotu grupy - A.N-, A oznacza bezposrednie wiazanie z grupa -N(R4)- lub grupe (1 -6C)alkilenowa lub oksy(2-6C)alkilenowa, w której grupa o ksy jest oddalona o co najmniej 2 atomy wegla od grupy -N(R4)- Q oznacza grupe pirydylowa, furylowa, tienylowa lub fenylowa, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion, i w którym jedna lub wiecej wymienio­ nych grup fenylowych lub benzenowych moze byc ewentualnie niepodsta- wiona lub podstawiona jednym lub wieksza iloscia podstawników wybranych niezaleznie z atomu chlorowca, grupy (1-4C)alkilowej, (3-6C)alkenylowej, (1-4C)alkoksylowej, cyjanowej, trifluorometylowej, nitrowej, karboksylo­ wej, (1 -4C)-alkiloaminowej, dialkiloaminowej zawierajacej do szesciu atomów wegla, (1 -4C)alkilotio, (1 -4C)alkilosulfinylowej, (1 -4C)alkilosulfonylowej i (1 - 4C)alkilenodioksylowej lub niejonowej postaci zwiazku o wzorze 1, w którym R1 , R2 , R4 , R5 , Q, A i Y maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza grupe (1-4C)alkiloaminowa, która to postac jest przedstawiona wzorem 1a lub 1 b (lub jego formy tautometrycznej, gdy R4 oznacza atom wodoru albo R2 oznacza grupe aminowa lub alkiloaminowa), w którym " alk" oznacza grupe (1-4C)alkilowa, a R1 , R2, R5, A i Q maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze sól pirymidyniowa o wzorze 5 . . . W zór 1 W zór 1 a W zór 1 b PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytworzonio nowych pochodnych ominopiyymiOyny o korzystnym wpływie no układ krążenia, o zwłaszcza o korzystnym wpływie modulowanym przez węzeł zatokowy.
Chociaż znanych jest wiele związków o korzystnym wpływie no układ krążenia, dotychczas nie odkryto zadowalających środków, które modulują węzeł zatokowy u zwierząt ciepło4
165 502 krwistych, a w szczególności u ludzi w korzystny selektywny i użyteczny medycznie sposób tak, aby środki były użyteczne w leczeniu zaburzeń krążenia związanych z nieodpowiednio podwyższoną liczbą skurczów serca (to znaczy mających działanie zwalniające czynność serca) i miały jeszcze minimalny wpływ na parametry hemodynamiczne takie jak ciśnienie krwi lub pojemność minutowa serca. Celem wynalazku jest dostarczenie takiego środka, który między innymi ma własności zwalniające czynność serca.
W poszukiwaniu nowych środków farmakologicznie czynnych obszernie badano pochodne pirymidyny. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 725 600 opisanych jest szereg pochodnych aminopirymidyny o własnościach kardiotonicznych.
Pochodne pirymidyny są również znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 502 912, który dotyczy zastosowania tych pochodnych do wytwarzania związków policyklicznych, użytecznych w przemyśle barwników.
Brytyjski opis patentowy nr 1 229 413 opisuje pewne pochodne pirymidyny o zastosowaniu grzybobójczym lub szkodnikobójczym.
Opis patentowy DE nr 3 717 480 dotyczy pewnych pirymidyn o zastosowaniu chwastobójczym.
Opis patentowy EP-0 139 613 dotyczy pochodnych pirymidyny o zastosowaniu agrochemicznym, zaś EP-0 322 133 opisuje pochodne chinazoliny stosowane do leczenia chorób przewodu pokarmowego.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 845 425 dotyczy pochodnych 4-amino-6-ppdstawionejjpiiymidyny o zastosowaniu jako środki moczopędne.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 339 453 opisano różne sole jako środki grzybobójcze i antybakteryjne.
Żadna z wymienionych wyżej publikacji nie opisuje pochodnych pirymidyny wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe pochodne aminopirymidyny wykazują nieoczekiwane i korzystne działanie modulujące węzeł zatokowy. W związku z powyższym są użyteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych związanych z podwyższoną częstością akcji serca. Takie właściwości w odniesieniu do znanych aminopirymidyn nigdy dotychczas nie były opisane.
Sposobem według wynalazku wytwarzane są nowe pochodne aminopirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę (1-10C)alkildwą, (3-6C))dkenylową, (4-7C)cykldalkildwą, fenylową, fenylo( 1 -4C)alkilową , ^--Cjcykloalkil-^ 1 -4C)alkilow ą,jedn n zoodstawnikó w R2 i RO oznacz a zasadową grupę wybraną z grupy aminowej, (1-6 C)olkildamindwej, dialnildaminowjj zawierającej do ośmiu atomów węgla, zirdli0yndwej, piperydynowej i mdrfolindwej, a drugi z podstawników R2 i R6 oznacza atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową, (3-6C)amenylową, (14C)alndnsy( 1 -4C)alkilową , eony^, , - -4<Ζ)η1^ w ą (P-4C)cnkloalkllow ą lu b (3-4C)cynldalnilo(1-4C)alkilową lub oba podstawniki R2 i R- oznaczają zasadowe grupy niezależnie wybrane z powyżej zdefiniowanych grup zasadowych i R5 oznacza atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową lub (3-6C)amenylową; lub R2 oznacza grupę zasadową zdefiniowaną powyżej a R 5 i R 6 razem tworzą grupę (3-6C)alnilendwą, lub razem z dodatkowymi atomami węgla z pierścienia pirymidynowego uzupełniają pierścień benzenowy, R4 oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkiio(1-4C)alkilową, (1-6C)alnildwą, (3-6C)a)kenylową, (3-6C)a)klnyldwą, lub fenylo(1-4C)alnlldwą; lub R4 oznacza grupę (1 -4C)alkilenową lub (2-4C)alkenyIenową przyłączoną do atomu azotu grupy Q.A.N-, przy czym grupy wiążące mogą ewentualnie nieść podstawnik (1 fenylowy lub fenylo(1-4C)alkildwy lub grupy wiążące uzupełniają w ten sposób pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla Q, atomy węgla grupy A i sąsiedni atom azotu grupy -A.N-; A oznacza bezpośrednie wiązanie z grupą -N(Rj- lub grupę (1-6 CEakilenową lub dnsy(2-6C)alkllenową, w której grupa oksy jest co najmniej 2 atomy węgla od grupy --^(^4)-; Q oznacm grupę pirydylową, furylową, tienylową lub część fenylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion, i w których jedna lub więcej grup fenylowych lub benzenowych może być niezo0saawiona lub zd0stowidna jednym lub większą ilością podstawników wybranych z atomów chlorowca, grup (1 -4C)alkilowych, (3-6C)alkenylowych, (1-4C)alndksylowych, cenowych, arifluorometyldwych, nitrowych, karboksylowych, (1-4C)alnildamino165 502 wych, dialkiloaminowych zawierających do 6 atomów węgla, (1 -4C)alkilotio, (1-4C)alkilosulfinylowych, (l-KCCaUkilosulfonylowych i (l-K^^^i^H^ik^i^i^ioksylowych, lecz wyłączając te związki, w których:
(a) R1 oznacza grupę alkilową, R2 oznacza grupę aminową lub alkiloaminową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, R3oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, R6 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkilową lub alkoksylową, A oznacza bezpośrednio wiązanie i Q oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkilową lub alkoksylową;
(b) R1 oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę aminową, r4 i R5 oznaczają atomy wodoru, R6 oznacza grupę metylową i Q.A- oznacza niepodstawioną grupę fenylową, lub (c) Rl R5 i R6 oznaczają grupy metylowe, r2 oznacza grupę metyloaminową, R4 oznacza atom wodoru i Q.A- oznacza grupę 3,5-dimetylofenylową, R2 oznacza grupę metylotio, R1, R4 r6 oznaczają grupy metylowe i w każdym z nich Y ma wyżej podane znaczenie.
Jest zrozumiałe, że gdy r4 oznacza atom wodoru lub gdy r2 lub r6 oznaczają grupy aminowe lub alkiloaminowe, pochodne aminowe wytwarzane sposobem według wynalazku mogą występować w innej formie tautomerycznej niż przedstawiona we wzorze 1 lub w mieszaninie jednej lub więcej możliwych form tautomerycznych. Jest również zrozumiałe, że gdy jeden z podstawników w związkach o wzorze 1 zawiera centrum chiralne, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą występować i być wyodrębniane w postaci optycznie czynnej lub racemicznej. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie tautomeryczne, optycznie czynne lub racemiczne formy związku o wzorze 1, które mają wspomniane wcześniej korzystne działanie farmakologiczne.
Związki o wzorze 1 są solami czwartorzędowymi i w pewnych przypadkach, na przykład gdy R2 lub R6 oznacza grupę alkiloaminową i druga z grup R2lub r6 ma wyżej podane znaczenie, mogą być przekształcane, na przykład przez reakcję z czwartorzędowym wodorotlenkiem amoniowym (a zwłaszcza w postaci makrosiatkowej żywicy) w odpowiednie niejonowe postacie bezwodnych zasad o wzorze la lub lb odpowiednio (lub w ich tautomeryczne formy, gdy R4 oznacza atom wodoru lub gdy druga z grup r2 i r6 oznacza grupę aminową lub alkiloaminową). Takie niejonowe związki o wzorze la lub lb, w których alk oznacza grupę (1-6C)alkilową, również wchodzą w zakres wynalazku i mogą być łatwo przekształcane w czwartorzędową sól, na przykład przez reakcję z odpowiednim kwasem o wzorze H. Y.
Gdy podstawnik R1 oznacza grupę alkilową, na przykład grupę (l-^(^^^aH^^lową taką jak metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa lub heptylowa, szczególnie korzystne są grupa metylowa i etylowa.
Gdy podstawnik r2 lub R6 oznacza grupę alkilową, szczególnie korzystna jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa lub izobutylowa.
Gdy podstawniki Rl r2, R4, R 5 lub R 6 oznaczają grupy alkenylowe, szczególnie korzystne są na przykład grupy allilowe, but-2-enylowe, but-3-enylowe, 2-metylo-2-propenylowe lub pentylowe.
Gdy podstawnik Ri oznacza grupę cykloalkilową, szczególnie korzystnie jest to grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa a dla podstawnika R2 lub r6 szczególnie korzystna jest grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R1, r2, r4 lub R6, gdy oznacza on grupę fenylo( l -4C)al kllo wą lub dta podstawnika fenylol 14CC!alkilowego, który jestczęści g gmpy R4, jest na przykład grupa benzylowa, 1 -fenyyoetylowa, 2-fenyloetylooa.
Korzystną grupą dla podstawnika Rl r2, R4 lub r6, gdy oznacza on grupę cykloalkiloal· kilową jest na przykład grupa cyklopropylometylowa, cyklopentylometylowa, cykloheksylometylowa lub 2--cykioheksylo)etylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R5, gdy oznacza on grupę alkilową jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa lub butylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika r2 lub r6, gdy oznacza on grupę alkoksyalkilową jest na przykład grupa metoksymetylowa, etoksymetylowa, 2-metoksyetyyowa lub ^^fc^li^^^t^t^looa.
165 502
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R5 i R6, gdy razem tworzą grupę (3-6C)a5 kilenową, jest na przykład grupa trimetylenowa, tetrametylenowa, pentametylenowa lub grupa o wzorze -CH2.C(CH3)2-CH2- lub -CH2.C(CH3)2.CH2CH2-.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R4, gdy oznacza on grupę alkilową, jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, sec-butylowa lub pentylowa, a zwłaszcza grupa metylowa i najkorzystnie etylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika r4, gdy oznacza on grupę alkinylową, jest na przykład grupa prop-2-ynylowa lub but-2-ynylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R2 lub r6, gdy oznacza on grupę alkiloaminową, jest na przykład grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa lub butyloaminowa i gdy oznacza on grupę dialkiloaminową, jest na przykład grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, metylopropyłoaminowa lub dipropyloaminowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika r4, gdy oznacza on grupę alkilenową lub alkenylenową przyłączoną do atomu azotu grupy A.Q.N-, jest na przykład grupa metylenowa, etylidenowa, etylenowa, izopropylidenowa, trimetylenowa, tetrametylenowa, winylenowa lub 1 ^-propenytenowa i szczególnie korzystną grupą dla podstawnika, który może być obecny w takiej grupie wiążącej, jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, fenylowa, benzylowa, 1 -fenyloetylowa lub 2-fenyloetylowa (część benzenowa w czterech ostatnich grupach sima może być ewentualnie podstawiona jak zdefiniowano powyżej).
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika A, gdy oznacza on grupę alkilenową, jest na przykład grupa metylenowa, etylenowa, trimetylenowa lub tetranetytenowa, z których każda może być ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami metylowymi; i gdy oznacza on grupę oksyalkilenową, jest na przykład grupa oksyetylenowa, oksytrimetylenowa, metylenoksyetylenowa lub etylenoksyetylenowa, z których każda może być ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami metylowymi.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika A jest grupa metylenowa lub etylenowa lub wiązanie bezpośrednie.
Szczególnie korzystne grupy dla ewentualnych podstawników, które mogą być obecne, jak zdefiniowano powyżej, w części fenylowej lub benzenowej obejmując na przykład:
dla atomów chlorowca - atom fluoru, chloru i bromu, dla grupy alkilowej - grupę metylową, etylową i propylową, dla grupy alkenylowej - grupę allilową i 2-metylo-2-propenyyową, dla grupy alkoksylowej - grupę metoksylową, etoksylową i propoksylową, dla grupy alkiloaminowej - grupę metyloaminową i etyloaminową, dla grupy dialkiloaminowej - grupę dimetyloaminową i dietyloaminową, dla grupy alkilotio - grupę metylotio i etylotio, dla grupy alkilosulfinylowej - grupę metylosulfinylową i etylosulfinylową, dla grupy alkilosulfonylowej - grupę metylosulfonylową i et^yoi^i^h^^i^^lową, i dla grupy alkilenodioksylowej - grupę metylenodioksylową i izopropyłidenodioksylową. Zazwyczaj korzystne jest, gdy Q oznacza grupę fenylową lub część benzenową, jeżeli są one niepodstawione lub podstawione jednym do trzech podstawnikami.
Szczególnie korzystne grupy dla podstawnika Q obejmują na przykład grupę fenylową, 4-chlorofenyłową, 4-^^t^yt^l^f^i^^ylową, 2-nitrofenylową, 2-metylofenylową, 2-karboksyfenylową, 2-metoksyfenylową, 4-yc^t^ii^^^r^^ylową, 2,5-dinitrofenylową, 2,5-dimetylofenylową, 3,5dimetylofenylową, 3,5-dichhorofenylową, 3,5-dibromofenylową, 3,5-dimetoksyfenylową, furylową, tienylową lub pirydylową.
Szczególnie korzystne grupy dla podstawnika Q.A.N(R4)-, gdy R4 oznacza grupę alkilenową lub alkenylenową, obejmują na przykład grupę 1-indolllową, 3-metylo-1 -indolilową, 3-etylo-1 -indolilową, 3-propylo-1 -indoiHową , 5-bromo- --indol i ^wą, 5-chloro1 - -hai^oiowąą, 5 fluoroi1-indolilową, 5-metylo-1 iindolilową , 5-metoksy-1-indolilową , 1-indolinylową , 3-meyolo-1-indolinylową, 3^ϋ1ο-1 -indolinylową, 3-izopropylo-l-indollnylową, 1 -indolinylową, 1 ^^^-tetrahydro-1 -ohinolilową, 1,2,3,4-tetrahydtΌ-5-izoΓhinoliiową, 3,4^ϊΙιιΟοο- 1,4-benzoksazyd-4-ylową.
165 502
Ί
Przykładową korzystną grupą dla R6 jest grupa alkiloaminowa taka jak metyloaminowa lub etyloaminowa, dla R5jest atom wodoru, dla Q jest grupa fenylowa ewentualnie podstawiona jak wskazano powyżej i dla A jest bezpośrednie wiązanie.
Grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, które są szczególnie interesujące, obejmuje związki o wzorze 2, w którym Ra oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)alkenylową, fenylową, fenylo(l -4C)alkilową , (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo( 1 -4C)alkHową , Rb oznccza grupę 116 6C)alknową,fnyy ^wą^nyl^ 1 -4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, aminową, (1-4C)alkiloaminową lub dialkiloaminową zawierającą do 6 atomów węgla, Rc oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (3-iCCaakinylową lub fenylo(1-4C)alkilową, lub Rc oznacza grupę (1-4C)alkilenową lub (2--^C)^ll^<^n^l^I^<^wą przyłączoną do atomu azotu grupy Qa.Aa.N-, z których obie grupy wiążące mogą ewentualnie zawierać jako podstawnik grupę (1-4C)alkilową, fenylową lub fenylo(1-4C)alkilową, i z których każda grupa wiążąca tym samym uzupełnia pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla grupy Q, atomy grupy A i atom azotu grupy -Aa.N-, Rd oznacza atom wodoru, Re i Rf są niezależnie wybrane z atomu wodoru i grupy (1 -4C)alkilowej lub razem tworzą grupę (3-6C)alkilenową, Qa oznacza grupę fenylową lub pirydylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie do grupy -NRc-, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym jedna lub więcej tych grup fenylowych może ewentualnie być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników niezależnie wybranych z atomu chlorowca, grupy trifluorometylowej, cyjanowej, nitrowej, (1-4C)alkilowej i (MCjalkoksylowej.
Specyficzne grupy dla podstawników Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa i Qa obeemują na przykład odpowiednie grupy wymienione powyżej dla podstawników R1, R2, R-, R5, R6, Q i A.
Korzystną grupą dla podstawnika R1 lub Ra jest na przykład grupa metylowa, etylowa, butylowa, fenylowa lub cykloheksylowa, a szczególnie korzystną jest grupa metylowa.
Korzystną grupą dla podstawnika R4 lub Rc jest na przykład grupa metylowa lub etylowa, a szczególnie korzystną jest grupa etylowa.
Jeszcze inną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku szczególnie interesujących, są związki o wzorze 2, w którym Qa oznacza grupę fenylową, Aa oznacza bezpośrednio wiązanie z grupą -N(Rc)-, Ra oznacza grupę (1 lub (3--)C)alkenylową, Rb oznacza grupę (1 -4C)alkilową taką jak metylowa lub etylowa, Rc oznacza atom wodom, grupę (1 -6C)alkilową takąjak metylowa, etylowa, propylowa lub pentylowa, grupę (3-6C)cykk-alkilometylową taką jak cyklopropylometylowa lub grupę ^-óClalkenylową taką jak allilowa lub but-2-eeylowa, lub Rc oznacza grupę (2-4C)alkilenową taką jak etylenowa lub trimetylenową lub grupę (2-4C)alkenylenooą taką jak winylenowa lub 1,3--Γθρεηγ yenowa uzupełniając pierścień przez włączenie dwóch sąsiednich atomów węgla pierścienia benzenowego Qa i atomu azotu grupy -N(Rc)-, Rd oznacza atom wodoru lub grupę (1 -4C)alkilową taką jak metylowa lub etylowa, Re i Rf są niezależnie wybrane z atomu wodoru grupy (1-4C)alkilowej takiej jak metylowa lub etylowa, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym pierścień benzenowy Qa może być ewentualnie niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z atomu chlorowca takiego jak atom fluoru, chloru lub bromu, grupy (1-4C)alkilowej takiej jak metylowa i grupy (MCCalkoksylowej takiej jak metoksylowa.
Jeszcze inna szczególnie interesująca grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 2, w którym Qa oznacza grupę fenylową, Aa oznacza wiązanie bezpośrednie z grupą -N(Rc)-, Ra oznacza grupę metylową, etylową lub propylową, Rc oznacza grupę etylową, lub Rc oznacza grupę etylenową lub winylenową uzupełniającą pierścień indolinowy lub indolowy odpowiednio, włączając dwa sąsiednie atomy węgla pierścienia benzenowego Qa i atom azotu grupy -N(Rc)-, Rd oznacza atom wodoru lub grupę metylową, Re oznacza atom wodoru i Rf oznacza grupę metylową lub etylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym pierścień benzenowy Qa może być ewentualnie niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z atomu chlorowca takiego jak fluor, chlor lub brom, grupy (1 --^(^^l^^^ilowej takiej jak metylowa i grupy (1-4C)alkoksylooej takiej jak metoksylowa.
165 502
Szczególnie fizjologicznie dopuszczalne aniony Y dUejmuJą na przykład halogenki takie jak chlorki, bromki lub jodki, siarczany, fluoroborany, fosforany, azotany, octany, benzoesany, maślany, cytryniany, winiany, dlUenzdllowiniany, fumarany, arlfluorodcaany, metosiarczany i Z-1oluenosulfonlany.
Korzystna grupa niejonowych zasad wytwarzanych sposobem według wynalazku, obejmuje związki o wzorze 3, w którym Ra, Rb, Rc, Rd, Aa i Qa mają wyżej podane znaczenie i alk oznacza grupę (1-4C)alkilową, zwłaszcza metylową lub etylową.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, które są szczególnie interesujące obejmują związki opisane w przykładach wykonania, z których związki opisane w przykładach IX, X i XI są szczególnie interesujące.
Związki według wynalazku można wytwarzać standardowymi sposobami z chemii organicznej znanymi i stosowanymi do wytwarzania związków analogicznych strukturalnie, na przykład sposobami opisanymi w pracach dotyczących chemii pirymidyn. Takie sposoby wytwarzania nowych związków o wzorze 1 wchodzą w zakres wynalazku i są zilustrowane w następujących korzystnych procesach, w których różne ogólne rodniki mają wyżej podane znaczenie.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie polega na tym, że sól pirymidyniową o wzorze 5, w którym X oznacza odpowiednią grupę opuszczającą poddaje się reakcji z aminą o wzorze Q.A.N(RjH.
Proces zazwyczaj prowadzi się w podwyższonej temperaturze, na przykład 20 - 250°C i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika takiego jak (1-4C)alkanol lub N,N-dimetyloformamid.
Szczególnie dogodną grupą opuszczającą X jest na przykład chlorowiec, zwłaszcza chlor lub brom, grupa 01chlorofdsfinollowa (-O.RÓ.Ch) lub OiUromdfosfindilowa (-O.PO.Br2). Dwie ostatnie grupy można dogodnie wprowadzać in situ w reakcji odpowiedniego pirymidyn^u z tlenochlorkiem lub tlendUromklem fosforu odpowiednio, na przykładja^ opisano w przykładach wykonania. Jest oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie, że dokładne określenie grupy X nie jest ogólnie krytyczne w procesie według wynalazku.
Sole pirymidyniowe o wzorze 5 można otrzymać na przykład przez reakcję chlorowcopirymidyny o wzorze 4 z odpowiednim czynnikiem alkilującym o wzorze R'Z, a w szczególności jodkiem lub bromkiem o wzorze R1 lub R*Br. Pirymidynony same można otrzymać standardowymi procesami, na przykład gdy R1 oznacza grupę fenylową i podobne, jak opisano w przykładach I - VIII.
Przeciwjdn Y‘ w związkach o wzorze 1 można łatwo wymienić, na przykład przez reakcję związku o wzorze 1 z odpowiednią solą taką jak sól srebra lub przez chromatografię jonowymienną na kolumnie wypełnionej zasadową mokroslatkową żywicą w postaci jej soli z żądanym zrneciwanldnem lub w inny znany sposób. Gdy wymagana jest postać niejonowej bezwodnej zasady związku o wzorze 1, na przykład związku o wzorze 1 o, 1b lub 2 a, można je otrzymać na przykład przez reakcję o0zdwie0nlego związku o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R2 i r6 oznacza grupę alkiloaminową, z makrosiatkową żywicą zawierającą grupy czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego. Proces dogodnie prowadzi się przez wystawienie roztworu związku o wzorze 1 w wodnym rozpuszczalniku takim jak wodny roztwór (1-4C)alkanolu, na przykład metanolu, etanolu lub 2-propanolu, na działanie żywicy w temperaturze otoczenia lub w pobliżu tej temperatury, na przykład przez przesączanie roztworu przez złoże lub przez kolumnę wypełnioną żywicą. Postać anhyOro-nosoOy może następnie dogodnie powracać do postaci jonowej związku o wzorze 1 przez reakcję z odpowiednim kwasem o wzorze HY.
Różne dowolne podstawniki w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku mogą być wprowadzane przez standardowe reakcje podstawienia aromatycznego lub wytwarzane przez konwencjonalne modyfikacje grupy funkcyjnej przed lub bezpośrednio po procesie (a), (b) lub (c) i jako takie wchodzą w zakres wynalazku. Takie reakcje i modyfikacje obejmują na przykład wprowadzenie grupy nitrowej lub chlorowcowej, redukcyjne alkilowanie grupy nitrowej, utlenianie grupy alkilotio do grupy alkilosulfinylowej lub olkilosulfonylowej i redukcję grupy aminylowej lub alkenylowej. Reagenty i warunki reakcji takich procesów są dobrze znane w chemii.
165 502
Jak wskazano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają użyteczne własności farmakologiczne i modulują działanie węzła zatokowego u zwierząt ciepłokrwistych w korzystny, ^^l^l^^^wny i użyteczny medycznie sposób tak, że środki są użyteczne w leczeniu zaburzeń krążenia związanych z nieodpowiednio podwyższoną liczbą skurczów serca i mają minimalny wpływ na inne parametry hemodynamiczne takie jak ciśnienie krwi lub pojemność minutowa serca. Korzystny i selektywny wpływ na układ krążenia można przedstawić stosując jeden lub więcej następujących standardowych technik laboratoryjnych.
a) Działanie zwalniające czynność serca (zmniejszenie szybkości uderzeń samoistnie bijącego wyizolowanego prawego przedsionka serca świnki morskiej).
Technika obejmuje sekcję prawego przedsionka serca świnki morskiej, pobranie ostrożnie bez uszkodzenia obszaru węzła zatokowego. Przedsionek umieszcza się w utlenianym (95% O2, 5% CO2) roztworze Tyroda (zawierającym 8,0g NaCl, 0,19g KCl, 0,025g MgCk, 0,05g NaH2PO4, 1,0g NaHCO3 i 2,7g glukozy w litrze wody demineralizowanej) między dwoma platynowymi ostrzami, które są przyłączone przez wzmacniacz do konwencjonalnego miernika szybkości, uruchamianego przez potencjał czynnościowy przez przedsionek. Preparat zanurza się w utlenianym roztworze Tyroda w temperaturze 37°C i pozostawia do zrównoważenia przez 30 minut przed dodaniem roztworu badanego związku w mieszaninie dimetylosulfotlenku i Cremoforu EL, rozcieńczanego w razie potrzeby roztworem Tyroda. Dalsze roztwory badanego związku dodaje się kumulująco w 15 minutowych odstępach czasu lub gdy zostaje osiągnięty ustalony stan szybkości bicia. Umożliwia to obliczenie IC20, to znaczy mikromolowego stężenia wymaganego do zmniejszenia szybkości bicia o 20%. Typowo, związek o wzorze 1 będzie miał IC 20 10 mikromoli lub mniej.
b) Wpływ na siły kurczenia elektrycznie stymulowanego wyizolowanego lewego przedsionka serca świnki morskiej.
Technika obejmuje sekcję lewego przedsionka serca świnki morskiej do utlenianego roztworu Tyroda. Następnie przedsionek zaciska się w poliakrylanowym uchwycie zawierającym dwie stymulujące elektrody ze stali nierdzewnej. Wolny koniec przedsionka (zwykle przydatek przedsionkowy) jest połączony jedwabną nitką z izometrycznym przetwornikiem siły. Następnie przedsionek umieszcza się pod spoczynkowym napięciem 1g i pozostawia do zrównoważenia w utlenianym roztworze Tyroda przez 20 minut przed stymulowaniem do bicia 2,5 Hz, 3 mS pulsu przy 1,5 krotnym napięciu progowym (zwykle w zakresie 3-7V). Następnie dodaje się roztwór (10'5 M lub mniej) badanego związku (sporządzony zasadniczo jak w powyższym punkcie (a) lecz z zastosowaniem roztworu soli fizjologicznej zamiast roztworu Tyroda) i mierzy się wpływ jego na siłę kurczenia się. W ten sposób można otrzymać porównanie wpływu z wpływem roztworu kontrolnego bez badanego związku. Typowo, przy stężeniu w zakresie 1 - 30 mikromoli związków o wzorze 1 następuje 1^%o zmniejszenie siły kurczenia.
c) Działanie zwalniające czynność serca u szczurów pod narkozą .
Technika obejmuje stosowanie szczurów Wistar (gatunek Alderley Park), które są wstępnie znieczulane przez dożylną iniekcję alfak^^a^^i^j^i^l^i^^^lonu w dawce 1,5 ml na kg wagi. Polietylenową rurkę wprowadzono do żyły szyjnej i znieczulenie utrzymuje się alfaksalonu/alfadalonu w dawce 0,025-0,12 ml na kg na minutę. Polietylenową rurkę wprowadza się również do tętnicy szyjnej i łączy z przetwornikiem ciśnienia napełnionym roztworem soli fizjologicznej. Sygnał tętniczego ciśnienia krwi stosuje się do uruchomienia wewnętrznie kalibrowanego miernika szybkości pracy serca i przetwornik kalibruje się manometrem rtęciowym. Napięcie miernika szybkości pracy serca i przetwornika ciśnienia są następnie rejestrowane jednocześnie na standardowym wykresie rejestratora. Po cewnikowaniu preparat szczura pozostawia się do ustabilizowania przez 10 minut. Następnie podaje się roztwór badanego związku (sporządzony jak w punkcie (a) powyżej w objętości 1 ml na kg) przez rurkę w żyle w czterech kumulujących się dawkach w 5 minutowych odstępach czasu. Dla każdego związku stosuje się grupę pięciu szczurów. Następnie można oznaczyć wpływ na szybkość pracy serca i ciśnienie krwi w porównaniu z iniekcją kontrolną. Typowo, związek o wzorze 1, przy zastosowaniu powyższej procedury będzie wymagał dożylnej dawki 5 mg/kg lub mniej do wywołania zmniejszenia 30% szybkości pracy serca (jest to dawka ED30).
165 502
Korzystny wpływ badanego związku na układ krążenia; na przykład na zwalnianie czynności serca bez niekorzystnego wpływu na siłę serca, ciśnienie krwi i/lub pojemność minutową serca można również oznaczać u znieczulonych psów i u psów, u których częstoskurcz jest indukowany przez ćwiczenie. Zwykle związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują znaczące i najczęściej selektywne działanie zwalniające czynność serca, jak dowiedziana przez aktywność w co najmniej dwóch wymienionych powyżej testach. Nie obserwuje się widocznej toksyczności przy stosowaniu związków o wzorze 1 w powyższym teście in vivo, w dawkach kilku wielokrotności w stosunku do tych, przy których widać znaczące zwalnianie czynności serca.
Dla zilustrowania związek opisany w przykładzie X ma IC 20 około 1Ο'-Μ w teście (a) i ma ED30 0,3 mg/kg przy podaniu dożylnym, dla zmniejszenia szybkości pracy serca w teście (c). Inne związki o wzorze 1 podane przykładowo zazwyczaj wykazują aktywność tego samego rzędu..
Gdy stosowane są do leczenia chorób układu krążenia takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego u zwierząt ciepłokrwistych, a w szczególności u ludzi, uważa się, że związek o wzorze 1 będzie podawany doustnie, dożylnie lub w inny odpowiedni medycznie sposób taki jak przez inhalacje, wdmuchiwanie, podawanie pod język lub przez skórę tak, aby dawka w ogólnym zakresie na przykład 0,01 mg do 10 mg na kg wagi ciała mogła być otrzymana. Jednakże jest zrozumiałe, że dokładna dawka będzie się zmieniać w zależności od charakteru i stanu chorobowego oraz wieku i płci leczonego pacjenta.
Zazwyczaj sole pirymidyniowe o wzorze 1 lub pokrewne niejonowe anhydro-zasady podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznych, to jest razem z farmaceutycznie dopuszczalnym razcieńczalniklem lub nośnikiem. Dogodnie można wytwarzać poszczególne sole pirydyniowe o wzorze 1 in situ, stosując odpowiednią anhydro-zasadę i wprowadzając kwas o wzorze HX podczas wytwarzania określonego preparatu.
Kompozycje mogą mieć różne postacie dawkowania. Mogą być w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego, w postaci czopków do stosowania doodbytniczego, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do podawania metodą iniekcji dożylnych lub domięśniowych, w postaci roztworu aerozolowego lub roztworu do rozpylania do podawania przez inhalacje, w postaci proszku razem z farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym stałym nośnikiem takim jak laktoza do podawania przez wdmuchiwanie, lub w postaci plastrów na skórę do podawania poprzez skórę. Kompozycje mogą dogodnie być w postaci dawek jednostkowych zawierających na przykład 5-20 mg związku o wzorze 1.
Kompozycje można otrzymywać w konwencjonalny sposób, stosując farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki i nośniki dobrze znane w tej dziedzinie. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego dogodnie mogą być formowane z powłoką taką jak powłoka rozpuszczająca się dopiero w jelitach, na przykład oparta na aclana-ftalanie celulozy, w celu zminimalizowania rozpuszczania składnika aktywnego o wzorze 1 w żołądku lub zamaskowania nieprzyjemnego smaku.
Kompozycje zawierające związek wytwarzany sposobem według wynalazku mogą zawierać również jeden lub więcej środków znanych i wykorzystywanych w chorobach lub stanach seΓcowo-naczyniawych przewidzianych do leczenia. I tak mogą one zawierać obok składnika aktywnego o wzorze 1, jeden lub więcej innych znanych środków wybranych z inhibitorów agregacji płytek, antagonistów zwieracza gruczołu krokowego lub inhibitorów syntazy (takich jak antagoniści tri^mboksanu A 2 lub inhibitory syntazy), inhibitorów cyklooksagenazy, środków hlpalipldemlcznych, środków przeciwko nadciśnieniu (takich jak inhibitory enzymu przekształcającego anglalensynę, inhibitory reniny lub antagoniści angiotensyny). środków lnalrapawych, antagonistów β-adrrneyrίcznych, środków trombolitycznych, wasadilatorów i antagonistów kanału wapniowego.
Obok wykorzystywania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do leczenia, można je również stosować jako narzędzia farmakologiczne w rozwoju i standaryzacji systemu testów do oceny nowych środków se^i^c^c^^^^-^-^^c^i^^i^i^^wych na zwierzętach doświadczalnych takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy.
165 502
Wynalazek jest zilustrowany w następujących przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu. W przykładach, jeśli nie podano inaczej:
(i) odparowanie prowadzi się metodą odparowania rotacyjnego pod próżnią.
(ii) operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej, to znaczy w zakresie 18 - 26°C, (iii) błyskową chromatografię kolumnową lub ciśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzi się na żelu krzemionkowym (albo Fluka Kieselgel 60 (nr katalogowy 60738) otrzymany z Fluka AG, Buchs, Szwajcaria albo Merck Kieselgel Art. 9385 otrzymany z E. Merck, Darmstadt, RFN), (iv) wydajności podane są tylko dla ilustracji, (v) widma protonowe NMP zwykle wyznaczano pozy 200 MHz w dementowanym dim^tylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, stosują tetrametylosilan (TMS) jako wzorzec wewnętrzny i wyrażano jako przesunięcia chemiczne (wartości delta) w częściach na milion względem TMS, stosując konwencjonalne skróty i oznaczenia głównych pików: s - singlet, m - multiplet, t - toiplet, br - szeroki, d - dublet, (vi) wszystkie produkty końcowe charakteryzowano przez mikroanalizę, spektroskopię NMR i/lub spektroskopię masową, i (vii) stosowano konwencjonalne skróty dla indywidualnych rodników i rozpuszczalników reakcji, na przykład Me - metyl, Et - etyl, Pr - propyl, Pr' - izopropyl, Bu - butyl, Bu' - izobutyl, Ph - fenyl, EtOAu - octan etylu, EtaO - eter, MeCN - acetonitryl, MeOH - metanol, EtOH - etanol, Pr’OH - 2-{^i^<^i^^^ol, H2O - woda.
Przykład I. Mieszaninę monohydratu -,4-dihydoo5--heptylo-6-metylo-2-metyloamino-4-oi-omidynonu (0,75g, 2,9 nM) i 3,5 ml (nadmiar) tlenochlorku fosforu ogrzewano w łaźni o temperetureo t30°C przez 2,z g od5 mo- tlenkochnkrku fosko m usuń, ęto n^ę^z odpz, rowanie. Pozostałość zmieszano z 20 ml toluenu i odparowano lotne substancje. Procedurę powtórzono z dalszą 20 ml porcją toluenu i otrzymano chlorek 4-chloro-1-heptylo-6-metylo-2m^ty^i^ai^in^pi^ymidyniowy jako surowy stały produkt. Produkt gmieugado z 5 ml etanolu i 0,8g (7,5 nM) N-metyloadiliny. Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Etanol usunięto przez odparowanie i do pozostałości dodano 10 ml wody. Wodną mieszaninę ekstrahowano eterem (4 x 10 ml) i ekstrakty o0rgocono. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 10 ml). Z tych ekstraktów usunięto wodę filtoująu przez bibułę filtracyjną rozdzielającą fazy i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymana brązowa oleista pozostałość krystahzowała po ooztaociu z eterem dając 0,742g białej stałej substancji. Stałą substancję ^sta^owano z układu aceton-eter otrzymują- 0,49g (46% wydajności) chlorku l-heptylo-6-o^etylo-5-mutyloomino-0-N-metylooaiiinopiIydyniowego, jako krystaliczną stałą substancję o temperaturze topnienia 154 - 155°C.
Mikroanaliza: znaleziono C 65,7, H 8,6, N 14,9% obliczono dla wzoru C20H31N4O 0,25 H2O C 65,3, H 8,6, N 15,2%.
NMR: 0,9 (3H, t, CH3), 1,3 (10H, kompleks, /CH2/5), 2,36 (3H, s, CH3), 2,9 (3H, br, NCH3),
3,5 (3H, s, N-CH3), 4,0 (2H, t, NCH2), 5,8 (1H, br, aromatyczny), 7,7 - 7,6 (5H, kompleks, aromatyczny), 8,65 (1H, br, NH).
Przykład II. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie I stosują- N-etyloadilidę. Otrzymano 0,527g (48% wydajności) chlorku 4-N-etyloanilido---heptylo-6-metylo-2-metyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 126 - i28°C.
Mikroanaliza: znaleziono C 66,7, H 9,0, N ,4,5%, obliczono dla C21H33N4O C 66,9, H 8,8, NI 4,9%
NMR: 0,87 (3H, t, CH3), 1,2 (3H, t, CH3), 1,26 (10H, kompleks, /CH2/5), 2,3 (3H, s, CH3),
3,0 (3H, br, NCH2), 4,0 (4H, kompleks, NCH2), 5,6 (1H, br, aromatyczny), 7,3-7,6 (5H, kompleks, aromatyczny).
Pirymidynon stosowany jako substrat w przykładzie I i II wytwarzano w następujący sposób:
(i) Roztwór 9,66o (84 mM) mepty loemino w n0 ml chmrku motyleme wenoplonodo mieszanej zawieuino 6g (42 mM) 2H-3,4-OihydΓO-6-whtolo-2-tiokuo-43-oksazon-9-onu w 120 ml -hlorku metylenu. Otrzymany roztwór utrzymywano w temperaturze oto-zenia przez 16 godzin i rozpusz-galdik usunięto przez odparowanie. Mieszaninę pozostałości w 20 ml kwasu
165 502 octowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczano metodą błyskowej chromatografii kolumnowej na Fluka Kieselgel 60, stosując eter jako eluent. Otrzymano 2,3-cnhydro-l-heptylo^-metylo^-tiokso4( l H--prynndynon jako substancję saałą o wlaściwcs rmkroanalizie.
(ii) 2,42g (1,01 mM) T^kso-związku z etapu (i) w 30 ml acetonitrylu i 4 ml (nadmiar) jodku metylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość wytrząsano z mieszaniną 20 ml chlorku metylenu i 30 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto 20 ml wody i wodę usunięto przez filtrację przez bibułę filtracyjną rozdzielającą fazy. Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie otrzymano oleistą pozostałość, która powoli zestalała się dając 2,2g 1,4-dihydro1-heptylo-6-mefylo-2-mefylorio-4-pirkmidynonu, jako substancję stałą, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
(iii) l4g (nadmiar) octanu metyloamoniowego dodano do 2,2 g związku metylotio z etapu (ii). Mieszaninę ogrzewano na łaźni o temperaturze l75 - 180°C przez 0,5 godziny i pozostawiono do ochłodzenia. Dodano 10 ml wody i oleistą mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 10 ml). Wodę usunięto z ekstraktów przez filtrację przez bibułę filtracyjną rozdzielając fazy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostała pozostałość, którą traktowano 10 ml wody. Stałą substancję krystaliczną, która wytrąciła się, zebrano przez filtrację, przemyto wodą i krystanzowano z octanu etylu otrzymując l ,68 g (65% wydajności) monohydratu 1,4-dihydro-1-hertylo6-metylo-2-mefyloamino-4-piikmidynrnu o temperaturze l00- 103°C.
Mikroanaliza: znaleziono C6l,5, H 9,8, N 16,7%, obliczono dla C 13H22N3O.H2O C6l,4, H 9,4, N l6,5%
Przykłady III - VIII. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie I, stosując odpowiednie pochodne 4-chloro-l-podstawionej-piiymidyny o wzorze 5 (X = Cl) (otrzymane in situ z odpowiedniego 4-pirymidynrnu) i odpowiedniej aniliny. Otrzymano następujące związki o wzorze l, w którym R 5 = H, R 6 = CH3, A = wiązanie bezpośrednie, Q = fenylo, Y = Cl':
Uwodnienie Przykład yl y2 y4 ta.°C % wydajn. rozpusz. kryst.
III cykloheksyl NH2 Et 219-220 34 Mf2CO/Et2O
0,25 H2O IV fenyl NHMe Me 227-228 37 Me2CO
1,0 H2O V fenyl NHMe Et l28-l29 l5 EtOAc
1,33 H2O VI fenyl NH2 Me 125-127 8 Me2CO/Et2O
0,25 H2O VII 4-MfO-ffnyl NH2 Et 2l5-2l6 46 Me2CO/Et2O
0,75 H2O VIII fenyl NH2 Et 249-250 11 EtOAc/Et2O
Substancję wyjściową z przykładu III otrzymano w następujący sposób:
(i) 27,8g (176 mM) Cykloheksylotiomocznika i 36 ml (90%, 229 mM) 2,6,6-trimetylo1,3-dioksyn-4-onu ogrzewano na łaźni o temperaturze l20°C przez 2 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i roztarto z eterem. Otrzymaną stałą substancję oczyszczano przez filtracyjną chromatografię na krzemionce (Fluka Kieselgel 60), stosując układ chlorek metylenu/pentan w stosunku l: l jako eluent. Otrzymaną substancję oczyszczano dalej metodą chromatografii na krzemionce (Kieselgel 60) stosując octan etylu/pentan l :3 jako eluent. W ten sposób otrzymano l7,7g (42% wydajności) 1-cykioheksylo-3--3-okso0ulaaoϋor)iomocznika jako stałą substancję o temperaturze topnienia 100 - lO2°C. m/e: 242(M+).
(ii) Mieszaninę l0,7g (44 mM) powyższego tiomocznika i l0,7g (56 mM) kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano we wrzącym etanolu (80 ml) pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Roztwór ochłodzono do 5°C. Otrzymany krystaliczny osad zebrano przez filtrację otrzymując 3,6g (36 wydajności) 1-cykioheksylr-2,3-dihydro-6-metylo-2--iokso-4(lH)-pirymidynrnu o temperaturze topnienia 240 - 243°C.
165 502
Mikyoonolino: znaleziono C59,1, H 7,3 , N 12,4% dla wzoru CnHi6N2Ob obliczono C 58,9, H7,1 , N 12,5% (iii) Mieszaninę 2,96g (13,2 mM) związku iionksn otrzymanego powyżej i 8,8 ml (nadmiar) jodku metylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 10 ml oyetonitynlu przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość wytrząsano z mieszaniną 50 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i 50 ml octanu etylu. Fazę wodną dolej ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgbO4 i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie otrzymując 3,1g 1-cykloheksylo-1,4-dihyOro-6-metylo-2-metylotio-4-piiymidynnnu jako surową stałą substancję, którą stosowano dolej bez oczyszczania.
(Próbkę z powtórnego wytwarzania krystalizowano z układu octon etylu/eter naftowy o temperaturze wrzenia 60-80°C, otrzymując stałą substancję o temperaturze topnienia 184-186°C i mikroanolizie:
znaleziono C 60,5 , H7,9 , N 11,8%, obliczono dla wzoru C12His^Ob C 60,5 , H7,6 , N 11,8%.
(iv) Mieszaninę 3,1 g powyższego związku metylotio i 15g octanu amonowego ogrzewano no łaźni o temperaturze 180° przez 2 godziny. Dalsze 5g porcje octanu amonu dodawano w odstępach czasu 20 minutowych. Następnie mieszaninę ochłodzono i dodano 50 ml wody. Wodną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (8 x 30 ml) i połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgbO4) i odparowano rozpuszczalnik. Półstałą pozostałość rozpuszczono w roztworze 50 ml etanolu i 5 ml stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu. bubstoncje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość traktowano 50 ml etanolu, następnie 2M kwasem solnym do osiągnięcia pH <3. Następnie z kwaśnej mieszaniny usunięto rozpuszczalniki. btołą pozostałość ekstrahowano gorącym metanolem i ekstrakty klorowono przez filtrację. Przesącz odparowano i pozostałość krystalizowano najpierw z układu etono22-proponol (1:1 ob^/obj.), o następnie z etanolu. W ten sposób otrzymano 0,,8g (30% w stosunku do związku tiokso) yClnrownOnrku 2-aminn-1-cyklohekyyln-1,4--ϋhnOro-6-meIylo-4-pirymidynonu o temperaturze topnienia 225 - 226°C o właściwej mikroanolizie.
buWstonyję wyjściową stosowaną w przykładzie VII otrzymano w następujący sposób:
18,2g (100 mM) N-(4-MeIoksyZenylontiomoczniko i 21,3g (150 mM) 2,6,6-trimetylo-1,3dioksynn-onu ogrzewano razem w łaźni o temperaturze 140°C przez 30 minut. btoły produkt ochłodzono, traktowano 100 ml etanolu, gotowano przez 10 minut, ochłodzono i stoły produkt wydzielono przez filtrację. Dodono 21,3g dioksynonu do powyższego produktu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 140°C przez dalsze 20 minut. Następnie dodano 50 ml etanolu Oo ochłodzonej mieszaniny, którą następnie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Mieszaninę ochłodzono i stoły produkt wydzielono przez filtrację otrzymując 17,9g (72% wydajności) 2,3-dihnOyo-1--ryetoksyfennlo)-6-ryetylo-2--iokso-4( 1 H)-piyzmiOynonu o temperaturze topnienia 248 - 249°C.
Mikroonolino: znaleziono C 59,2, H4,9, NI 1,0%, obliczono dla C12H i2N2Ob CS,,! , H 1,8, Nll,3%.
MeinloiindirnmiOynnnn potrzebne do wytworzonio w przykładach IV - VIII otrzymano w analogiczny sposób Oo opisanego dla równoważnej substancji wyjściowej dla przykładu III:
(1) 1,4-dihnOro-6-metnlo-2-metylotio-1 -fenylo-4-pirymidynon (potrzebny w przykładach IV -VI i VIII) otrzymano z wydajnością 67% jako stałą substancję o temperaturze topnienia 225°C (z rozkładem) po roztarciu z acetonem; i (2) l,4-dihydro-6-metylo-l-(4-metoksyl7nyloC-0ynn6tylotio-4-pirymidynoy (ροΟζεδη- w przykładzie VII) otrzymano z wydajnością 73% jako stałą substancję o temperaturze topnienia 211 - 213°C, po krystalizacji z ocetonitrylu.
Potrzebne ominopirnmidynonn otrzymano w analogiczny sposób Oo opisanego dla równoważnej substancji stosowanej w przykładzie III:
(3) chlorowodorek 24-dihy0ro-6-ryeIylo-2-myIyloamino-1-fenylo-4-pliymidznon (potrzebny w przykładach IV i V) otrzymano z wydajnością 90% jako stałą substancję o temperaturze topnienia 199 - 200^, po oczyszczeniu przez błyskową chromatografię kolumnową no krzemionce (Kieselgel 60), stosując układ chlorek metylenu/metonol (9:1 nWj./oWj.) jako eluent;
165 502 (4) octon 2-amino-1,4-dihy0rd-6-metyld-1 -Peenlo-P-pirymidynonu (potrzebny w przykładach VI i VIII) otrzymano z wydajnością 42% jako s^^łą substancję o temperaturze topnienia 269 - 271°C, po k^^si^lizacji z układu eter/kwas octowy; i (5) chlorowodorek 2-amino-1,4-dihy0ro-1--4-mejadnyfenylo)-6-mejalo-P-pirymidyndnu (potrzebny w przykładzie VII), otrzymano z wydajnością 57% jako stałą substancję o temperaturze topnienio 287 - 289°C, po krystalizacji z etanolu.
Przykład IX. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie I, stosując jako substancje wyjściowe chlorek 4-chldrop1,2-dimetylo-6-mejylodminooirymidyniowy i N-etyloanilinę. Otrzymano chlorek 1,2-dimeaylo-6-mejyloamlno-4-N-ρtelodniiinodirymidyniowy w postaci cisła stałego o temperaturze topnienia 202 - 203°C.
Przykład X. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie I, stosując jako substancje wyjściowe jodek 4-chlorop1,2-dimetyld-6-mnjalodminooirymidyniowy i N-ejyloanillnę. Otrzymano jodek 1,2-dimetylo-6-mnjyloamlno-4-N-pjylodaϋinopiiydyniowy w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 175 - 177°C.
Przykład XI. Kolumnę z żywicą anidndóymienną w postaci czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego otrzymano z Amberlite* IRA400 (postać chlorkowa), eluując żywicę 1M roztworem wodorotlenku sodu, aż eluat nie będzie zawierał wolnych jonów chlorkowych, a następnie przemywając wodą Oemineralinowaną,aż eluot osiągnie pH=7 i następnie 500 ml 10% obj/obj. etsnolu/wody. Następnie mieszaninę 10,0g jodku 1,2-dimetyld-6-mejyloamino4-N-pjalodaillnopiΓydyniowegd i 200 ml 10% obj./obj. etanołu/wody załadowano do kolumny (przybliżona objętość żywicy 100 ml). Kolumnę jludósno 10% obj./obj. etanolu/wody w ilości 1 litra. Białą stsłą substancję, która krystalizowała z eluatu, zebrano przez filtrację i krystalizowano z układu etanol/woda otrzymując 0,93g 1,2-dimetyId-6-mejyloamlno-4-N-pjyloanillp ndzirymidyny o temperaturze topnienia 82 - 83°C.
Mikroαnαllnα: znaleziono - C70,l , H7,,, N 21,9%, obliczono dla wzoru C15H20N4 C 70,3, H 7,84, N 21,86%.
NMR: (200 MHz, DMSOOó): 1,09 (3H, t, -C^CHa), 2,38 (3H, s, pirymidyno-2-CH3),
2,53 (3H, s, =N-CH3), 3,36 (3H, s, pirymidyno N/1/-CH3/, 3,88 (2H, q, -C^CH^, 4,78 (1H, s, pirymidyno 5-H), 7,22-7,34 (3H, kompleks, aromatyczny), 7,40-7,50 (2H, kompleks, aromatyczny).
Przesącz 0jstylowano pod zmniejszonym ciśnieniem Oo zmniejszenia objętości do około 400 ml pH roztworu ostrożnie doprowadzono 0o 6,65 przez dodanie kwasu M-solnego. Następnie mieszaninę odparowano Oo sucha i roztarto z octanem etylu. Białą krystaliczną stałą substancję krystallzowano z mieszaniny octanu etylu i 2ρzI^^^^^^<dlu otrzymując 4,69g chlorku 1,2-dimetylo-6-mejylodmino-4-N~pjylodailιnopirymidyniowego o temperaturze topnienia 201,5 -202,5°C.
Mikrosnaliza: znaleziono 063,2, H9,3, N 19,1%, obliczono Ols wzoru C15H21N4O C61,5, H7,2, N 19,1%.
NMR: (200 MHz, DMSO06 1,14 (3H, t, -CCLCHa), 2,61 (3H, s, pirymidyno-2-CH(),
2,63 (3H, s, NHCHa), 3,65 (3H, s, pirymi0yno-N/1/-CH3/, 4,01 (2H, q, -CCL-OHi), 5,13 (1H, s, pirymidyno^-H), 7,32-7,61 (5H, kompleks, aromatyczny), 8,87 (1H, s, NH).
(* Amberlite jest nazwą handlową, własności Rohm and Jaas Co.).
Przykład XII. Stosując analogiczny proces do opisanego w przykładzie I, lecz wychodząc ze znanego związku 1,6-dimetylo-2-mejylodminoplrymi0yn-4-onu (Agai i in., Period Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47), który następnie poddano reakcji z tlenochlorkiem fosforu otrzymując odpowiednią reaktywną pochodną czwartorzędową. W ten sposób otrzymano chlorek 1 l6-dimetyIo-2-meealoamino-4--ą-mejylo-P-fenokdnpropdioamino)pirymidyniowy, jako stsłą substancję o temperaturze topnienia 167 - 169OC, po krystalizacji z układu aceton/woda, z wydajnością 22% (częściowy hydrat: 0,25 H2O).
Przykłady XIII - XV. Mieszaninę 1,43g (5 mM) jodku 2-aminoP--chloro-1,6-dimetyldzlry0ynlowjgd, 0,67g (5 mM) N-alliloaniliny, 15 ml dioksanu i 15 ml NlN-0imetyldformami0u ogrzewano w temperaturze 90 - 100oC przez 15 godzin. Lotne substancje usunięto przez d0zarowsnij i pozostałość krystalizowano z etanolu otrzymując 0,35g (15% wydajności) jodku
165 502
4-N-aHlioanilino-2-amino-1,6-dimelylopirymidyaiooego o temperaturze topnienia 2Ί1 - 272°C. (Przykład X).
Mikroanaliza: znaleziono C46,8 , H 5,0, N 14,9%, obliczono dla wzoru C15H19N4I C 47,1, H 4,97 , N 14,66%
NMR (200 MHz): 2,3 (3H, s, C.CH3), 3,45 (3H, s, N.CH 3), 4,5-4,6 (2H, d, NCH2), 5,1 -5,25 (2H, s+d, CH=CH2), 5,65-5,8 (1H, br, pirymidyno-5H), 5,8-6,0 (1H, m, CH=CH2), 7,3-7,6 (5H, kompleks, aromatyczny), 8,0-8,4 (2H, br, NH2).
(Uwaga: wyjściowa aminochloropirymidyna jest opisana przez Ainleya i in., J. Chem. Soc., 1953, 59-70).
Stosując podobną procedurę otrzymano następujące związki o wzorze 1:
Przykład XIV: jodek 2-amino-4-Nefykra01inO)1,6-dimelyk>pirydyniowy, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 231 - 232°C (krystaHzowaną z 2-propanolu), z wydajnością 25%, stosując N-elyloanilioę zamiast N-aHiloaoiliny; i
Przykład XV: jodek 2-amino-4--p-malykOioia01ioo)) 1 ,6--^ϊι·^^1^ yopirydyniowy, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 260 - 262°C (rekryssanzowanym z wody), z wydajnością 51%, stosując p-mefylotioanilinę zamiast N-aUiloaniliny.
Przykłady XVI - XXII. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie X, otrzymaao naa^^pu^ą^e zwiąąkk o wworzz 7:
Przykład X R4 Rryu.ktystal. t.t.°C % wyd.
XVI H Pr Mi2CO x 250-255 25
XVII H 2-^ι^ι^^οιΙ Me2CO 182-184 47
XVIII H Bu Pt1OH/Et2O 184-186 25
XIX 2-MeO Et PrOH/E^O 267-269 12
XX 2-Me Et CH2C12 x 216-217 22
XXI 4-Cl Et MeOH/EfeO 244-246 42
XXII 4-Me Et MfOH/Et2O 240-242 32
x roztarto z royuusyczalaikifm
Przykłady XXIII - XXVII. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie XI, otrzymano n^tępujące sok 1,2-dimetylo-6-mftyloamino-4-N-elyloanilinopirydyniowe przez reakcję 1,2-dimelylo-6-malyloamioo-4-N-elyloraiiinopirymidyny z odpowiednim kwasem:
Przykład Sól Royp.kt·ysraliy)eji t.t°C % wyd.
XXIII fumaraa ι^ώο^Ι 152-154 80
XXIV benzoesan heksan x 46-47 93
XXV wodorosiarczan pzOh^o 146-147 58
XXVI octan heksanx 43-45 62
XXVII maślaa Et2O/hfksaa 52-58 56
x roztarto z royuusyeyalaikifm
Przykłady XXVIII - LIII. Powtórzono ogólną procedurę opisaną w przykładzie I, wychodząc z odpowiedniego 1,2-dipodstawirnego-6-mafylopiiymidyo-1-onu o wzorze 12, produkując in situ chlorek diehlozofosfmoilooej pochodnej wyjściowego pirymidyoonu i następnie poddając ten ostatni związek reakcji z ^ε^^ηΠ^ lub N-metyloanilioą i otrzymując następujące związki o wzorze 1, w którym r6=CH3, r5=H, Y'=Cl:
165 502
Przykład R1 R2 R4 t.t°C % wyd. Rozp.krystal
XXVIII 2-MeO-Ph NH2 Et 267-268% 30 Me2CO/Et2O
XXIX 4-Me-Ph NH2 Et 215^216b 29 Me2CO
XXX 2-Me-Ph NH2 Et 252-253 19x EtOH/Et2O
XXXI 3--MeO-Ph NH2 Et 158-160 34 EtOAc
XXXII 4^^eO-Ph NH2 Me 218 22x Me2CO/El2O
XXXIII Bu NH2 Et 216-217 12 Me2CO/Et2O
XXXIV bU NH2 Et 280-282c+ 19 Me2CO/Et2O
XXXV Bu NH2 Me 235-237a 8 Me2CO/Et2O
XXXVI Pr' NH2 Et 213-214 26 Me2CO/Et2O
XXXVII pentyl NH2 Et 199-200 28 Me2CO/Et2O
XXXVIII 44MeO-Ph NHEt Et 176-177b 42 My2CO/El2O
XXXIX 4-MeO-Ph NHMe Et 223-225 + 15 EtOH/Et2O
XL heksyl NHMe Et 148-149 45 My2O/El2O
XLI PhCH2 NHMe Et 195-196a 66 Me2CO/Et2O
XLII BU NHMe Et 105-1080 27 Me2CO/Et2O
XLIII Bu NHMe Et ^^c 46 EtOAc
XLIV PT NHMe Et 199-200 37 My2CO/Et2O
XLV Pr NHMe Et 212-214 22 Me2CO
XLVI 4-MeO-Ph NHMe Me 226-228 46 Me2CO
XLVII heksyl NHMe Me 156-158 41 Me2CO/Et2O
XLVIII BU NHMe Me neW 21 Pr'OH/Et2O
XLIX PhCH2 NHMe Me 208-209b 62 Me2CO/EtOAc
L Bu NHMe Me 164-165a 56 Me2CO/Et2O
LI p? NHMe Me 163-164 47 My2CO/Et2O
LII Pr NHMe Me 215-217 18 Me2CO
LIII Et NHMe Me 225-227 16 PrOH/EttO
Uwagi: x charakteryzowany jako jodek + z rozkładem a analiza dla 0,5 H2O b analiza dla 0,25 H2O c analiza dla 1,25 H2O d analiza dla 0,75 H2O
Wyjściowe 1,2-dwupadstawione-6-metylapirydyn-4-ony o wzorze 12 otrzymano w analogiczny sposób do opisanego w częściach (i) - (iii) przykładu II, przez reakcję odpowiedniego 1-podstawionego-6-mytylo-2-metyloplrymidyn-4-onu o wzorze 13 z octanem melyloamaniowym, octanem amoniowym lub octanem etyloamoniowym. Związek o wzorze 13 otrzymuje się przez metylowanie odpowiednich tionów o wzorze 6. Te ostatnie tiony otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w częściach (i) i (ii) przykładu III.
Pirymidyn-4-ony o wzorze 12 miały następujące własności:
Zw. o wzorze 12 dla przykładu r1 r2 t.t°C % wyd rozpuszczalnik krystalizacji
1 2 3 4 5 6
XXVIII 2-MeO-Ph NH2 255-257 57 EtOH
XXIX, XXXII 4-Me-Ph NH2 297-298 EtOH/heksan
XXX 4-Me-Ph NH2 125-127 45 EiOH/E12O
XXXI 3-MeO-Ph NH2 258-260 42 EtOH
165 502
1 2 3 4 5 6
XXXIII, XXXV Bu NH2 186-187 38
XXXIV Bu1 NH2 276-278 30 EtOH
XXXVI Pr1 NH2 242-243 44 EtOH/PriOH
XXXVII pentyl NH2 254-256 40 wydzielony z EtOH
XXXVIII 4-MeO-Ph NHEt 220-225 34 EtOAc/EtOH
XXXIX 4-MeO-Ph NHMe 243-245 38 EtOH7Et2O
XL heksyl NHMe 135-136 74 Me^^O/Et2O
XLI PhCH2 NHMe 270-271 83 EtOH
XLII Bu1 NHMe 135-137 53 -
XLIII Bu NHMe 224-225 80 przemyty Me2CO
XLIV P? NHMe 53 EtOH/Et2O
XLV Pt NHMe 202-203 81 MeCN
LIII Et NHMe 264-266 63 EtOH/Et2O
Pochodne metylotio o wzorze 13 miały następujące własności:
Zw. o wzorze 13 dla przykładu R1 t.t°C % wyd. Rozpuszczalnik krystalizacji
XXVIII 2-MeO-Ph 154-158 68 EtOAc
XXX 2-Me-Ph 178-179 53 wydzielony z CH2O2
XXXI 3-MeO-Ph 173 62 wydzielony z CH2CI2
XXXIII * Bu 143-146 77 EtOAc
XXXIV * Bu 87-89 94 roztarto z Et2O
XXXVI Pr 152- -15((021^100) 85 wydzielony z EtOAc
XXXVII pentyl 157-158 + 68 wydzielony z Me2CO
XL heksyl 144-145 70 wydzielony z Me2CO
XLI PhCH2 78-81 58 toluen
XLV Pr 85-87 72 wydzielony z EtOH/Et2O
LIII Et 185-187 59 EtOH
Uwago: * związek wykorzystywany również w innych przykładach+ jd0owd0orek
Tiony o wzorze 6 miały następujące własności:
Zw. o wzorze 6 dla przykładu R1 t.t°C % wyd. Krystalizacja
XXVIII 2-MeO-Ph 232-234 56 EtOH
XXX 2-Me-Ph 235-237 83 EtOH
XXIX 3-MeO-Ph 225-227 12 EtOH
XXXII Bu 165-166 46 MeOH
XXXIII Bu1 189-191 35 EtOH(MeOH)H2O
XXXVI Pr 154-157 13 EtOAc
XXXVII pentyl 134-136 44 EtOAc
L* heksyl 136-137 34 MeOH
LI PhCH2 210-212 55 EtOH
Uwsgo : * związek wykorzystywany również w innych przykładach
Wyjściowe tiony o wzorze 6 0la przykładów XLV i LIII wytwarzano w sposób opisany przez Agai i in., Period. Polytech. Chem. Eng., 1974,18,47 i opis patentowy RFN OLS nr 252 729.
165 502
Przykłady LIV - LV. Powtórzono ogólną procedurę opisaną w przykładzie I, wychodząc ze znanego związku 1,6-dimetclo-2-metyloaminopirymidcn-4-onu (Agai i in., Period. Polytech. Chem. Eng. 1974, 18,47) i tlenochlorku fosforu. Otrzymano reaktywną pochodną, którą następnie poddano reakcji z odpowiednią aminą o wzorze Q.A.NHR4. W ten sposób otrzymano następujące związki o wzorze 1, w którym rI=r6=CH3:
Przykład LIV: chlorek 1,6-dimetylo-2-metyloamino-4-(N-etclo-2-)2-metokscfenokscetyloamino)piΓcmidcniowc jako stałą substancję o temperaturze topnienia 170 - 171°C (krystahzowaną z acetonu), z wydajnością 40% (częściowy hydrat: 0,5 H2O) i
Przykład LV: bromek 1,6-dimetclo-2-metcloamino-4-(N-meCyla-2-fenyloetyloamino)piΓcmidcniowc jako stałą substancję o temperaturze topnienia 219-22.1°C (krystalizowaną z układu 2-propanol(eter), z wydajnością 44%.
Przykłady LVI - LVII. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie XIII lecz stosując odpowiednią aminę o wzorze Q.A.NHR4, otrzymano następujące związki o wzorze 1, w którym R'=R6=cH3:
Przykład LVI: jodek 2-amino-1,6-dimetylo-4--N-metylo-2-aenyloetcloamino)pirymidyniowy jako stałą substancję o temperaturze 168 - 169°C, rekrystahzowaną z układu 2-propanol/eter, z wydajnością 45%;
Przykład LVII: jodek 2-amino-1,6-dimetylo-4-(N-etclo-2- 2-metoksyetyloamino)pirymidyniowy jako stałą substancję o temperaturze topnienia 138 - 140°C, krystalizowaną z układu aceton/woda, z wydajnością 23%; i
Przykład LVIII: bromek 2-amino-4-( 1,2,3,4--etΓahydΓoizoyCinol-2-ilo)-1,6-dimetylopirymidyniowy jako stałą substancję o temperaturze topnienia 275 - 276°C, krystalizowaną z etanolu, z wydajnością 12% (częściowy hydrat: 0,25 H2O).
R6
R* . R5 ΝγΝχ„,
R2 alk
Wzór 1b
165 502 ?d /R« Ga.Aa.N___ “
-W
Y 'Ra Rb
Wzór 2
Rc Rd
Ga .Aa .Ν
N.alk γ^*·
Rb
Wzór 3
Wzór 14
Wzór 7
165 502
R6
Β
,©
Wzór 10
R
Wzór 11 ch3 >^x^(xCH3 nVn-r1
R2 °WCH3
sch3 Wiór 13
Wiór 12 °^rCH3 hnvnxr1 s
Wzór 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)-alkenylową, (3-6C)cylkoalkilową, fenylową, fenylo( 14C)alkilową lub (3-6C)cykloalkilo-( 1-4C)alkilową, R2 oznacza grupę aminową (1-4C)alklloaminową, dialkiloaminową zawierającą do sześciu atomów węgla, (1-6C)alkilową, ^-óC^kenylową, fenylową, fenylo(i-4C)iaikilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo-1--^<^^^H^i^^wą, R6 oznacza grupę aminową, (1--^C^^H^ill^^^inową, dialkiloaminową zawierającą do sześciu atomów węgla, pirolidynową lub piperydynową, R5 oznacza atom wodoru, grupę (MCCaakilową lub (3-6C)alkenylową, R4 oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkilo( 1-łCCaakilową, (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (3-6C)-alkinylową lub fenylo(1-4C)alkilową, lub R4 oznacza grupę (1-4C)alkilenową lub (Ż^CCaakenylenową przyłączoną do atomu azotu grupy Q. A. N-, przy czymjedna z grup wiążących może ewentualnie zawierać podstawnik (1 -4C)alkilowy, fenylowy lub fenylo(1-4C)alkilowy i jedna z grup wiążących uzupełnia skutkiem tego pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla Q, atomy węgla grupy A i sąsiedni atom azotu grupy -A.N-; A oznacza bezpośrednie wiązanie z grupą -N(R4)- lub grupę (1-6C)alkilenową lub oksy^-óCCaUknenową, w której grupa oksy jest oddalona o co najmniej 2 atomy węgla od grupy -N(R4)-, Q oznacza grupę pirydylową, furylową, tienylową lub fenylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym jedna lub więcej wymienionych grup fenylowych lub benzenowych może być ewentualnie niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników wybranych niezależnie z atomu chlorowca, grupy (1 -4C)alkilowej, (3-6C)akenylowej, (1-4C)alkoksylowej, cyjanowej, trifluorometylowej, nitrowej, karboksylowej, (i-4C)-alkiioaminowej, dialkiloaminowej zawierającej do sześciu atomów węgla, (1 -^(^^^t^H^ilotio, (1-4C)alkilasulfinylowej, (1-4C)alkilosulfonylowej i (MOalkilenodioksylowej lub niejonowej postaci związku o wzorze 1, w którym R‘, R2, R(, r5, Q, A i Y mają wyżej podane znaczenie, a R 6 oznacza grupę (1 -4C)alkiloaminową, która to postać jest przedstawiona wzorem 1a lub 1b (lub jego formy tautometrycznej, gdy R4 oznacza atom wodoru albo R 2 oznacza grupę aminową lub alkiloaminową), w którym alk oznacza grupę (1-4C)alkilową, a R1, R2, R5 A i Q mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że sól pirymidyniową o wzorze 5, w którym R1, r2, r5, r6 i Y mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji, poddaje się reakcji z aminą o wzorze Q.A.N(R4)H, w którym r4, Q i A mają wyżej podane znaczenie, po czym gdy wymagany jest inny przeciwanion Y, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią solą metalu z żądanym przeciwanionem lub wymianie jonowej z zasadową żywicą w postaci jej soli z żądanym przeciwanionem, a gdy wymagany jest niejonowy związek o wzone 1, otrzymany związek o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę (1-4C)alkiloaminową, a R1, r2, r4, r5, A, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, traktuje się silną zasadą.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania chlorku lub jodku 1,2-dimetylo-6-metyloamino-4-N-etyloaailinnoifrmidyniowego, sól pirymidyniową o wzorze 5, w którym R5 oznacza atom wodoru, r6 oznacza grupę metyloaminową, r1 oznacza grupę metylową, r2 oznacza grupę metylową, Y oznacza atom chloru lub jodu, a X oznacza grupę adszczypialną w warunkach reakcji, poddaje się reakcji z aminą o wzorze Q. A. N(R4)H, w którym Q oznacza grupę fenylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie, a r4 oznacza grupę etylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,2-dimetylo6-metyloimina-4-N-6tyloaaiiinc>pirymidyny, związek o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, r6 oznacza grupę metyloaminową, R1 oznacza grupę metylową, r2 oznacza grupę metylową, Q oznacza grupę fenylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie, R4 oznacza grupę etylową, a Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion, poddaje się reakcji z silną zasadą.
165 502
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny owzorze 1, w klóiym R1 oznacza grupę (1-10C)alkilnwą, (3-6C)alkenylową, (4-7C)cykloalkilnwą, fenylową, feny^U 4C)alkilnwą lub (3-6C)cykloalkilo-(1-4C)alkilową, R2 oznacza grupę aminową, (1-4C)olkiloaminową lub Oialkiloaminową zawierającą Oo sześciu atomów węgla, R6 oznacza atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową, (3-iCjalkenylową, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkilową, fenylową, fenylo(14C)alkilową, (3-6C)cykloalkilnwą lub (3-60^^010^0( 1-4C)alkilową, R5 oznacza atom wodoru, grupę (1lub (3-6C)olkenylową lub R5 i r6 razem tworzą grupę (3--6C)i^ll^ilenową lub razem z dodatkowymi atomami węgla z pierścienia dirnmiOnniowegn uzupełniają pierścień benzenowy; R4 oznacza atom wodoru, grupę (3-60)ογΜοη1Μο(14C)olkilową, (1-6 ^alkilową, (3-6C)alkenylową, ^-óCCiOkinylową lub feny lo(1-4C}alki Iową lub R 4 oznacza grupę (1-4C)alkilenową lub (2-^(^C;^l^\^r^^l^i^(^'wą przyłączoną Oo atomu azotu grupy Q.A.N-, przy czym jedna z grup wiążących może ewentualnie zawierać podstawnik (MCjalkilowy, fenylowy lub fenylo(1-łC)alkilowy i jedno z grup wiążących uzupełnia skutkiem tego pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla Q, atomy węgla grupy A i sąsiedni atom azotu grupy -A.N-; A oznaczy bezpośrednie wiązanie z grupą -N(R4)- lub grupę (1-6 C)alkilenową lub oksn(2-6C)alkilenową, w której grupa oksy jest oddalona o co najmniej 2 atomy węgla od grupy -N(R()-, Q oznoczo grupę diyyOylnwą, furylową, tienylową lub fenylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny onion; i w którym jedna lub więcej wymienionych grup fenylowych lub benzenowych może być ewentualnie ni^^^d^^^,wiona lub podstawiono jednym lub większą ilością podstawników wybranych niezależnie z atomu chlorowca, grupy (1-4C)olkilowej, (3-6C)alkenylowej, (1-4C)alkoksnlowej, cyjanowej, tr^fluorometylowej, nitrowej, karboksylowej, (MCCalknoaminowej, Oiolkiloominnwej, zawierającej do sześciu atomów węgla, (MCjalkilotio, (MCCalkUosulfinnlowej, (1 -4C)alkliosulfonylnwej i (1-4C)olkilennOiokyzlowej, z wyłączeniem związków, w których (o) R1 oznacza grupę alkilową, r2 oznacza grupę aminową lub olkiloominnwą, R4 oznacza otom wodoru lub grupę olkilową, r5 oznaczy otom wodoru lub grupę olkilową, r6 oznacza otom wodoru lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą olkilową lub alkoksylową, A oznacza wiązanie bezpośrednie i Q oznaczy grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą olkilową lub olkoksylową, (b) Ri oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznoczo grupę aminową, r4 i r5 oznaczają atomy wodoru, r6 oznacza grupę metylową i Q.A- oznoczo niepnOstowioną grupę4fenylową lub (c) R1, R5 i R6 oznaczają grupy metylowe, R2 oznacza grupę metyloominową, R4 oznacza otom wodoru i Q.A- oznacza grupę 3,5-dimetylofenylową, r2 oznoczo grupę metylntin, R1, r4 i r6 oznaczają grupy metylowe; i w każdym z nich Y ma wyżej podane znaczenie lub niejonowej postaci związku o wzorze 1, w którym R1, R2, R( R5, Q, A i Y moją wyżej podane znaczenie, o R° oznoczo grupę (1-4C)alkllnominnwą, któro to postać jest przedstawiono wzorem 1b (lub jego formy toutometrycznej, gdy R4 oznacza otom wodoru albo R2 oznacza grupę aminową lub olkilnominową), w którym alk oznacza grupę (1-4C)alkilową, o R1, R2, R5 A i Q moją wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że sól pirymidynową o wzorze 5, w którym R1, R2, r5, R6 i Y moją wyżej podane znaczenie, o X oznacza grupę oOszyzepiolną w warunkach reakcji, poddaje się reakcji z ominą o wzorze Q.A.N(R4)H, w którym R( Q i H moją wyżej podane znaczenie, po czym gdy wymagany jest inny przeciwonion Y, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią solą metalu z żądanym pyneciwonionem lub wymianie jonowej z zasadową żywicą w postaci jej soli z żadonym przeciwonionem, o gdy wymagany jest niejonowy związek o wzorze 1, otrzymany związek o wzorze 1, w którym R6 oznoczo grupę (MCCalknoaminową, o R1 R2, r4 r5, A, Q i Y moją wyżej podane znaczenie, traktuje się silną zosodą.
PL90284871A 1989-04-21 1990-04-20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL PL165502B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898909054A GB8909054D0 (en) 1989-04-21 1989-04-21 Amino heterocycles
GB898910548A GB8910548D0 (en) 1989-05-08 1989-05-08 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL165502B1 true PL165502B1 (pl) 1994-12-30

Family

ID=26295250

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90284871A PL165502B1 (pl) 1989-04-21 1990-04-20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL
PL90301231A PL165917B1 (pl) 1989-04-21 1990-04-20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90301231A PL165917B1 (pl) 1989-04-21 1990-04-20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5223505A (pl)
EP (1) EP0422178B1 (pl)
JP (1) JP2528218B2 (pl)
KR (1) KR920700203A (pl)
CN (1) CN1024793C (pl)
AT (1) ATE112561T1 (pl)
AU (1) AU635260B2 (pl)
CA (1) CA2014457C (pl)
DE (1) DE69013112T2 (pl)
DK (1) DK0422178T3 (pl)
ES (1) ES2064727T3 (pl)
FI (1) FI95377C (pl)
GB (1) GB2230527B (pl)
GR (1) GR1000371B (pl)
HR (1) HRP930793A2 (pl)
HU (1) HU209586B (pl)
IE (1) IE63502B1 (pl)
IL (1) IL94062A (pl)
MW (1) MW9090A1 (pl)
MY (1) MY105637A (pl)
NO (1) NO177054C (pl)
NZ (1) NZ233292A (pl)
PL (2) PL165502B1 (pl)
PT (1) PT93823B (pl)
RU (1) RU2108329C1 (pl)
SI (1) SI9010799A (pl)
WO (1) WO1990012790A1 (pl)
YU (1) YU79990A (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
DE69943247D1 (de) 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
DE19851421A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
EA005423B1 (ru) 1999-09-24 2005-02-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Противовирусные композиции
US6410726B1 (en) 2000-01-12 2002-06-25 Tularik Inc. Arylsulfonic acid salts of pyrimidine-based antiviral
CZ20033053A3 (en) * 2001-05-14 2004-05-12 Bristol@Myersásquibbápharmaácompany Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
WO2005003100A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
MXPA06001601A (es) 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
CA2604551A1 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
MX2007014881A (es) 2005-05-26 2008-02-15 Tibotec Pharm Ltd Procedimiento para preparar 4-(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil) amino benzonitrilo.
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
US20090221610A1 (en) * 2006-01-31 2009-09-03 Yale University Compositions and Methods for Treating Cognitive Disorders
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
TW200904437A (en) 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
US20080217501A1 (en) * 2007-02-14 2008-09-11 Chad Jensen Power a-frame
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TWI468407B (zh) * 2008-02-06 2015-01-11 Du Pont 中離子農藥
WO2012135697A2 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Inc. Novel rho kinase inhibitors and methods of use
WO2018187652A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine h4 modulators
CA3079607A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Effector Therapeutics, Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of mnk1 and mnk2

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB815833A (en) * 1956-09-26 1959-07-01 Boots Pure Drug Co Ltd Phenanthridine compounds
BE492034A (pl) * 1948-11-05
US2784124A (en) * 1953-07-01 1957-03-05 Howard R Moore Method of coating ferrous metal surface and composition therefor
US2748124A (en) * 1954-05-06 1956-05-29 Searle & Co 1-(4-anilino-2-pyrimidino)-3-alkylureas
US2845425A (en) * 1956-10-04 1958-07-29 Lilly Co Eli Substituted aminopyrimidines
DE1241832B (de) * 1963-02-23 1967-06-08 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrimidiniumverbindungen
DE1445740A1 (de) * 1963-09-04 1968-11-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Bispyrimidinium-Verbindungen
GB1229413A (pl) * 1967-06-14 1971-04-21
IN142539B (pl) * 1974-05-10 1977-07-23 Ciba Geigy India Ltd
US4339453A (en) * 1979-07-23 1982-07-13 Merck & Co., Inc. Antimicrobial aminopyrimidinium salts
GR80171B (en) * 1983-08-29 1985-01-02 Ciba Geigy Ag N-(2-nitrophenyl)-4-aminopyrimidine derivatives process for the preparation thereof and use
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
DE3717480A1 (de) * 1987-05-23 1988-12-01 Shell Agrar Gmbh & Co Kg Neue herbizid und mikrobizid wirksame 2,6-diaminopyrimidine
IL88507A (en) * 1987-12-03 1993-02-21 Smithkline Beckman Intercredit 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0422178A1 (en) 1991-04-17
KR920700203A (ko) 1992-02-19
EP0422178B1 (en) 1994-10-05
PL165917B1 (pl) 1995-03-31
PT93823A (pt) 1990-11-20
ATE112561T1 (de) 1994-10-15
NO905519L (no) 1991-02-20
JPH03505741A (ja) 1991-12-12
GB2230527A (en) 1990-10-24
IL94062A0 (en) 1991-01-31
DE69013112T2 (de) 1995-01-26
NO177054C (no) 1995-07-12
NO177054B (no) 1995-04-03
FI906307A0 (fi) 1990-12-20
MY105637A (en) 1994-11-30
HUT56080A (en) 1991-07-29
GR1000371B (el) 1992-06-30
IL94062A (en) 1995-11-27
ES2064727T3 (es) 1995-02-01
PT93823B (pt) 1996-09-30
JP2528218B2 (ja) 1996-08-28
RU2108329C1 (ru) 1998-04-10
CN1047080A (zh) 1990-11-21
HU903555D0 (en) 1991-05-28
GB2230527B (en) 1993-05-05
NZ233292A (en) 1992-05-26
DE69013112D1 (de) 1994-11-10
MW9090A1 (en) 1991-11-13
FI95377B (fi) 1995-10-13
IE63502B1 (en) 1995-05-03
HU209586B (en) 1994-08-29
YU79990A (en) 1991-10-31
AU5435490A (en) 1990-11-16
DK0422178T3 (da) 1994-12-19
SI9010799A (en) 1995-08-31
CA2014457A1 (en) 1990-10-21
CA2014457C (en) 1999-09-28
FI95377C (fi) 1996-01-25
CN1024793C (zh) 1994-06-01
US5223505A (en) 1993-06-29
WO1990012790A1 (en) 1990-11-01
GB9007964D0 (en) 1990-06-06
GR900100304A (en) 1991-09-27
IE901258L (en) 1990-10-21
AU635260B2 (en) 1993-03-18
NO905519D0 (no) 1990-12-20
HRP930793A2 (en) 1996-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL165502B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL
CA2228038C (en) 2(1h)-quinolone derivatives, their preparation and their use in therapy
US5328910A (en) Sino-atrial node modulating pyrrolopyrimidines
JP3068875B2 (ja) アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬
EP0594883B1 (en) Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics
US5574037A (en) Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system
Hagedorn III et al. Cardiotonic agents. 2.(Imidazolyl) aroylimidazolones, highly potent and selective positive inotropic agents
AU641960B2 (en) Pyrimidine derivatives
JP2860688B2 (ja) インドール誘導体
KR20020005606A (ko) 티아졸로인돌리논 화합물
EP0594877A1 (en) Imidazo(1,2-c)quinazoline derivates as antihyper tensives and anti dysurics
PL165715B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych am inopirymidyny PL
KHAMES SYNTHESIS OF SOME NEW SUBSTITUTED PYRIMIDINES AND FUSED PYRIMIDINES
DD297406A5 (de) Pyrimidinderivate
PL167014B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azolu
MXPA98002028A (en) Quinolein-2 (1h) -ona derivatives as seroton antagonists