SI9010799A - Pyrimidine derivatives - Google Patents
Pyrimidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SI9010799A SI9010799A SI9010799A SI9010799A SI9010799A SI 9010799 A SI9010799 A SI 9010799A SI 9010799 A SI9010799 A SI 9010799A SI 9010799 A SI9010799 A SI 9010799A SI 9010799 A SI9010799 A SI 9010799A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- phenyl
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
(57) Ta izum se nanaša na nove aminopirimidinijeve soli s formulo (i), kjer je R1 alikil, alkenil, cikloalkil, fenil, fenilalkil ali cikloalkil-alkil; eden od R2 in R6 je bazična skupina, izbrana iz amino, alkilamino, dialkilamino z do 8 ogljikovimi atomi,pirolidino, piperidino in morfolino; in je druga od R2 in R6 vodik, alkil, alkenil, alkoksialkii, fenil, fenilalkil, cikloalkil ali cikloalkil-alkil; ali sta oba R2 in R6 bazični skupini, kot je zgoraj navedeno; in je R5 vodik, (1 -4C)alkil ali (3-6C)alkenil; ali je R2 bazična skupina, kot je zgoraj navedeno, in R5 in R6 skupaj tvorita alkilen ali skupaj s sosednjimi ogljikovimi atomi pirimidinskega obroča tvorita benzenov obroč; R4 je vodik, alkil, cikloalkil-alkil, alkenil, alkinil ali fenilalkil; ali je R4 v danem primeru substituiran alkilen ali alkenilen vezan na dušikov (I) atom skupine Q.A.N-, pri čemer vezne skupine pri tem lahko zaključijo obroč, ki vključuje dva sosednja ogljikova atoma Q, ogljikove atome A in sosednji dušikov atom skupine -A.N-; A je direktna vez na skupino -N(R4)- ali je alkilen ali oksialkilen; Q je piridilni, furilni, tienilni ali fenilni ostanek; in je Y fiziološko sprejemljiv anion; toda izključojoč številne spojine navedene v nadaljevanju. Izum vključuje tudi določene sorodne derivate brezvodnih-baz, ki imajo kot spojine s formulo I, ugodne učinke na kardiovaskularni sistem (in zlasti ugodne učinke modulirane preko sino-atrialnega vozla). Prav tako vključuje tudi farmacevtske sestavke, ki vsebujejo spojine s formulo (I) (ali sorodne brezvodne-baze) kot aktivne učinkovine in postopek za proizvodnjo različnih novih spojin.
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC
DERIVATI PIRIMIDINA
Tehnično področje izuma
Predloženi izum se nanaša na nove heterociklične spojine in bolj posebno na nove derivate amino pirimidina, ki imajo ugodne učinke na kardiovaskularni sistem (in zlasti ugodne učinke moduliranje preko sino-atrialnega vozla), na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo te derivate kot aktivne sestavine, in na postopek za pripravo in na medicinsko uporabo omenjenih derivatov.
Ozadje izuma
Kljub temu da so znane številne spojine, ki imajo medicinsko uporabne učinke na kardiovaskularni sistem, do sedaj niso bila poznana zadovoljiva sredstva, ki modulirajo delovanje sino-atrialnega vozla pri toplokrvnih bitjih kot človeku na ugoden, selektiven in medicinsko uporaben način, tako, da so sredstva uporabljena za zdravljenje kardiovaskularnih motenj, povezanih z neprimerno povišanem utripu srca (t.j. pri bradikardičnem učinku) in bi imela minimalne učinke na druge hemodinamične parametre kot krvni tlak ali zmogljivost srca. Namen predloženega izuma je narediti tako sredstvo, ki ima med drugim bradikardične lastnosti.
Deravate pirimidina so intenzivno študirali pri iskanju novih farmakološko aktivnih sredstev. Opisana je vrsta aminopirimidinskih derivatov, ki imajo kardiotonične lastnosti (US patent št. 4,725,600). Opisane so različne 4-aminopirimidinijeve soli kot protiglivična in antibakterijska sredstva (US patent št. 4,339,453). Predloženi izum je osnovan na nepričakovanem in ugodnem modulatornem učinku sino-atrialnega vozla nove vrste aminopirimidinskih derivatov s formulo I, kot je definirano spodaj.
Opis izuma
Predloženi izum se nanaša na aminopirimidinske derivate s formulo I, predstavljene nadalje skupaj z drugimi kemičnimi formulami, ki se pojavijo na tem mestu, kjer so;
R1 (l-lOC)alkil, (3-6C)alkenil, (4-7C)cikloalkil, fenil, fenil(l-4C)alkil ali (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil;
eden od R2 in R6 je bazična skupina iz amino, (l-6C)alkilamino, dialkilamino z do 8 ogljikovimi atomi, pirolidino, piperidino in morfolino; in je drugi od R2 in R6 vodik, (l-6C)alkil, (3-6C)alkenil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil, fenil, fenil(l-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil ali (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil; ali sta oba R2 in R6 bazični skupini neodvisno izbrani iz zgoraj navedenih bazičnih skupin; in je R5 vodik, (l-4C)alkil ali (3-6C)alkenil;
ali je R2 bazična skupina, kot je definirana zgoraj, in R5 in R6 skupaj tvorita (3-6C)alkilen ali skupaj z dodatnimi ogljikovimi atomi pirimidinskega obroča tvorijo benzenov obroč;
R4 je vodik, (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil, (l-6C)alkil, (3-6C)alkenil, (3-6C)alkinil ali fenil(l-4C)alkil; ali je R4 (l-4C)alkilen ali (2-4C)alkenilen vezan na dušikov atom skupine Q.A.N-, pri čemer lahko vsaka od vezivnih skupin v danem primeru nosi (l-4C)alkilni, fenilni ali fenil(l-4C)alkilni substituent, in pri čemer lahko vsaka od vezivnih skupin tvori obroč, ki vključuje dva sosednja ogljikova atoma Q, ogljikove atome A in sosednji dušikov atom skupine -A.N-; A je direktna vez na skupino -N(R4)ali je (l-6C)alkilen ali oksi(2-6C)alkilen kjer je oksi skupina, najmanj dva ogljikova atoma stran od skupine ~N(R4)-, Q je piridilni, furilni, tienilni ali fenilni ostanek;
Y je fiziološko sprejemljiv anion;
in kjer je eden ali več omenjenih fenilnih ali benzenovih ostankov lahko v danem primeru nesubstituiran ali nosi enega ali več substituentov neodvisno izbranih iz halogeno, (l-4C)alkila, (3-6C)alkenila, (l-4C)alkoksi, ciano, trifluorometila, nitro, karboksi, (l-4C)alkilamino, dialkilamino z do 6 C-atomi, (1 -4C)alkiltio, (l-4C)alkilsulfinila, (l-4C)alkilsulfonila in (l-4C)alkilendioksi;
vendar ob izključitvi tistih spojin, v katerih je:
(a) R1 alkil, R2 je amino ali alkilamino, R4 vodik ali alkil, R5 je vodik ali alkil, R6 je vodik ali fenil, ki v danem primeru nosi alkilni ali alkoksi substituent, A je direktna vez, in je Q fenil, ki v danem primeru nosil alkilni ali alkoksi substituent;
(b) R1 je metil ali etil, R2 je amino, R4 in R5 sta vodik, R6 je metil in QA- je nesubstituiran fenil; ali (c) R1, R5 in R6 so metil, R2 je metilamino, R4 je vodik in je Q.A- 3,5-dimetilfenil; R2 je metiltio, R1, R4 in R6 so metil; in katerikoli Y od teh ima zgoraj navedeni pomen.
Razumljivo je, da ko je R4 vodik ali ko je R2 ali R6 amino ali alkilamino, amino derivati v smislu izuma lahko obstajajo v drugi tavtomerni obliki od tiste označene s formulo I, ali v zmesi ene ali več možnih tavtomernih oblik. Razumljivo je tudi, da ko eden od substituentov v spojinah s formulo I vsebuje kiralni center, spojine v smislu izuma lahko eksistirajo in jih lahko izoliramo v optično aktivno ali racemni obliki. Izum vključuje katerokoli tavtomerno, optično aktivno ali racemno obliko ali spojino s formulo I, ki ima zgoraj navedene ugodne farmakološke učinke.
Spojine s formulo I so kvaternarne soli in v nekaterih primerih npr., ko je R2 ali R6 alkilamino in ima drugi R2 in R6 katerikoli zgoraj definirani pomen, lahko pretvorimo npr. pri obdelavi s kvaternarnim amonijevim hidroksidom (in posebno takim v obliki makroretikularne smole) do ustreznih oblik neionskih brezvodnih-baz s formulo Ia ali Ib, (ali do tavtomernih oblik, kjer je R4 vodik ali kjer je druga od skupin R2 in R6 amino ali alkilamino). Take neionske oblike s formulo Ia ali Ia kjer stoji alk za (l-6C)alkil, prestavljajo nadaljnjo značilnost izuma in jih lahko zlahka pretvorimo do obliki kvaternarne soli npr. z obdelavo z ustrezno kislino s formulo Η.Υ.
Poseben pomen za R1, ko je ta alkil, je npr. (l-7C)alkil, kot metil, etil, propil, butil, pentil ali heptil, pri čemer metil in etil v splošnem prednostna.
Poseben pomen za R2 ali R6, koje ta alkil, so npr. metil, etil, propil butil ali izobutil.
Poseben pomen za R1, R2, R4, R5 ali R6, ko je ta alkenil, je npr. alil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-2-propenil ali pentenil.
Poseben pomen za R1, ko je ta cikloalkil, je npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ali cikloheptil, in za R2 ali R6 npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ali cikloheksil.
Poseben pomen za R1, R2, R4 ali R6, ko je ta, fenil(l-4C)alkil ali za fenil(l-4C)alkilni substituent, kije del R4, so npr. benzil, 1-feniletil ali 2-feniletil.
Poseben pomen za R1, R2, R4 ali R6, ko je ta cikloalkil-alkil, je npr. ciklopropil-metil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ali 2-(cikloheksil)etil.
Poseben pomen za R5, koje ta alkil, so npr. metil, etil, propil, izopropil ali butil.
Poseben pomen za R2 ali R6, ko je alkoksialkil je npr. metoksimetil, etoksimetil, 2-metoksietil ali 2-etoksietil.
Poseben pomen za R5 in R6, ko sta skupaj v obliki (3-6C)alkilena, je npr. trimetilen, tetrametilen, pentametilen ali skupina s formulo -CH2.C(CH3)2.CH2- ali -CH2.C(CH3)2.CH2.CH2-.
Poseben pomen za R4, ko je ta alkil, je npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.-butil ali pentil, pri čemer je pomen metil in zlasti etil posebno prednostena.
Poseben pomen za R4, koje ta alkinil, je npr., prop-2-inil ali but-2-inil.
Poseben pomen za R2 ali R6, ko je alkilamino, je npr. metilamino, etilamino, propilamino ali butilamino in ko je dialkilamino je npr., dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino ali dipropilamino.
Poseben pomen za R4, ko je ta alkilen ali alkenilen vezan na dušikov atom skupine Q.A.N-, je npr. metilen, etiliden, etilen, izopropiliden, trimetilen, tetrametilen, vinilen ali
1,3-propenilen; in poseben pomen za substituent, ki je lahko prisoten na taki vezni skupini, je npr. metil, etil, propil, butil, fenil, benzil 1-feniletil ali 2-feniletil (benzenov ostanek katerekoli od zadnjih štirih skupin, v danem primeru substituiranih kot je zgoraj definirano).
Poseben pomen za A, ko je ta alkilen, je npr. metilen, etilen, trimetilen ali tetrametilen vsak od njih lahko v danem primeru nosi enega ali dva metilna substituenta; in če je oksialkilen, je npr. oksietilen, oksitrimetilen, metilenoksietilen ali etilenoksietilen, vsak od njih lahko v danem primeru nosi enega ali dva metilna substituenta.
Poseben pomen za A je npr., ko je ta direktno vezan, metilen ali etilen.
Poseben pomen za substituente,ki so po izbiri prisotni, kot je definirano zgoraj na fenilnem ali benzenovem ostanku, vključujejo npr.: za halogen fluoro, kloro in bromo; za alkil metil, etil in propil;
za alkenil alil in 2-metil-2-propenil;
za alkoksi metoksi, etoksi in propoksi;
za alkilamino metilamino in etilamino;
za dialkilamino dimetilamino in dietilamino;
za alkiltio metiltio in etiltio;
za alkilsulfinil metilsulfinil in etilsulfinil;
za alkilsulfonil metilsulfonil in etilsulfonil; in za alkilendioksi metilendioksi in izopropilidendioksi.
V splošnem je prednostno, če je Q fenilni ali benzenov ostanek, kije nesubstituiran ali nosi do tri substituente.
Specifični pomeni za Q vključujejo npr. fenil, 4-klorofenil, 4-metilfenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-karboksifenil, 2-metoksifenil, 4-metiltiofenil, 2,5-dinitrofenil,
2,5-dimetilfenil, 3,5-dimetilfenil, 3,5-diklorofenil, 3,5-dibromofenil, 3,5-dimetoksifenil, furil, tienil in piridil.
Specifični pomeni za skupino Q.A.N(R4)-, koje R4 alkilen, ali alkenilen vključujejo npr. 1-indolil, 3-metil-l-indolil, 3-etil-l-indolil, 3-propil-l-indolil, 5-bromo-l-indolil,
5-kloro-l-indolil, 5-fluoro-l-indolil, 5-metil-l-indolil, 5-metoksi-l-indolil, 1-indolinil,
3-metil-l-indolinil, 3-etil-1-indolinil, 3-izopropil-l-indolinil, 1-indolinil,
1.2.3.4- tetrahidro-l-kinolil, l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil in
3.4- dihidro-l,4-benxoksazin-4-il.
Prednostni pomen za R6 je npr. alkilamino kot metilamino ali etilamino, za R5 vodik, za Q fenil (v danem primeru substituiran, kot je zgoraj označeno) in za A je prednostno, če je direktno vezan. Posebno prednostno skupino spojin v smislu izuma tvorijo tiste spojine s formulo II, kjer je:
Ra (l-lOC)alkil, (3-6C)alkenil, enil, fenil(l-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil ali (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil; Rb je (l-6C)alkil, fenil, fenil(l-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil ali (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil, amino, (l-4C)alkilamino ali dialkilamino z do 6 C-atomi; Rc je vodik, (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil, (l-6C)alkil, (3-6C)alkenil, (3-6C)alkinil ali fenil(l-4C)alkil; ali je Rc (l-4C)alkilen ali (2-4C)alkenilen vezan na dušikov atom skupine Qa.Aa.N-, pri čemer lahko vsaka od veznih skupin v danem primeru nosi (l-4C)alkilni, fenilni ali fenil(l-4C)alkilni substituent in pri čemer vsaka od veznih skupin tem dopolnjuje obroč, ki vključuje dva sosednja ogljikova atoma Q, atomov A dušikove skupine -Aa.N-: Rd je vodik; Re in Rf sta neodvisno izbrana iz vodika in (l-4C)alkila ali skupaj tvorita (3-6C)alkilen; Qa je fenil ali piridil; Aa je direktno vezan na skupino -NRc- ; Y je fiziološko sprejemljiv anion; in kjer je eden ali več omenjenih fenilnih ostankov lahko v danem primeru nesubstituiran ali nosi enega ali več substituentov neodvisno izbranih iz halogena, trifluorometila, ciano, nitro, (l-4C)alkila in (l-4C)alkoksi.
Specifični pomeni za Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa in Qa vključujejo npr. ustrezne zgoraj omenjene pomene za R1, R2, R4, R5, R6, Q in A.
Specifični pomen za R1 ali Raje npr. metil, etil, butil, fenil ali cikloheksil, od katerih je metil posebno prednosten.
Poseben pomen za R4 ali Reje npr. metil ali etil, od katerih je etil posebno prednosten.
Še nadaljnjo prednostno skupino spojin v smislu izuma sestavljajo spojine s formulo II, kjer je Qa fenil; Aa je direktno vezan na skupino -N(Rc)-; Ra je (l-7C)alkil ali (3-6C)alkenil; Rb je (l-4C)alkil (kot metil ali etil); Rc je vodik, (l-6C)alkil (kot metil, etil, propil ali pentil), (3-6C)cikloalkilmetil (kot ciklopropilmetil), ali (3-6C)alkenil (kot alil ali but-2-enil); ali je Rc (2-4C)alkilen (kot etilen ali trimetilen) ali (2-4C)alkenilen (kot vinilen ali 1,3-propenilen), ki dopoljnjuje obroč, ki vključuje dva sosednja ogljikova atoma benzenovega obroča Qa in'dušikov atom skupine -N(Rc)-; Rd je vodik ali (l-4C)alkil (kot metil ali etil); Re in Rf sta neodvisno izbrana iz vodika in (l-4C)alkila (kot metila ali etila); Y je fiziološko sprejemljiv anion; in kjer je benzenov obroč Qa v danem primeru nesubstituiran ali nosi enega ali dva substituenta neodvisno izbrana iz halogeno (kot fluoro, kloro ali bromo), (l-4C)alkila (kot metila) in (l-4C)alkoksi (kot metoksi).
Še nadaljnjo posebno prednostno skupino spojin v smislu izuma tvorijo spojine s formulo II kjer je Qa fenil; Aa je direktno vezan na skupino -N(Rc)-; Raje metil ali etil; Rb je metil, etil ali propil; Reje etil; ali je Rc etilen ali vinilen, ki dopolnjuje indolinov ali indolov obroč, ki vključuje dva sosednja ogljikova atoma benzenovega obroča Qa in dušikov atom skupine -N(Rc)-; Rd je vodik ali metil, Reje vodik in Rf je metil ali etil; Y je fiziološko sprejemljiv anion; in kjer je benzenov obroč Qa v danem primeru nes ubstituiran ali nosi enega ali dva substituenta neodvisno izbranega iz halogenov, (kot fluoro, kloro ali bromo), (l-4C)alkila (kot metila) in (l-4C)alkoksi (kot metoksi).
Posebni fiziološko sprejemljivi nasprotni anioni Y vključujejo zlasti npr. halid (kot klorid, bromid ali jodid), sulfat, fluorborat, fosfat, nitrat, acetat, benzoat, butirat, citrat, tartrat, dibenzoiltartrat, fumarattrifluoroacetat, metosulfat in p-toluensulfonat.
Prednostno skupino neionskih brezvodnih baz v smislu izuma, ki so zgoraj navedene, vključuje spojino s formulo Ha, kjer imajo Ra, Rb, Rc, Rd, Aa in Qa katerikoli zgoraj navedeni pomen in stoji alk za (l-4C)alkil (zlasti metil ali etil).
Posebno prednostne spojine v smislu izuma vključujejo spojine opisane v spremljajočih primerih, od katerih so posebno prednostne spojine opisane v primerih 20, 51, 56, 145, 147-149, 151, 156 in 158. Te zadnje spojine, kot so tu opisane, (razen v primeru neionskih brezvodnih baznih oblik so opisane v prvem delu primera 56, v obliki alternativnega fiziološko sprejemljivega nasprotnega aniona) so nadaljnja značilnost izuma.
Spojine v smislu izuma lahko dobimo s standardnimi postopki organske kemije, ki so že znani in jih lahko uporabimo za pripravo strukturno analognih spojin, npr. s tistimi postopki, ki so opisani v običajnih referencah kemije pirimidinov. Takšni postopki pridobivanja novih spojin s formulo I, so nadaljnja značilnost izuma, in so prikazanani z naslednjimi prednostnimi postopki v katerih imajo različni generični radikali katerikoli od zgoraj navedenih pomenov:
a) amino spojino s formulo III pretvorimo s sredstvom za alkiliranje s formulo R\Z, kjer Z primerna odcepljiva skupina.
Poseben pomen za Z je npr. halid (zlasti jodid, bromid ali klorid), sulfat in p-toluensulfat.
Reakcijo v splošnem izvedemo s segrevanjem sredstva za alkiliranje s spojino s formulo III pri temperaturi npr. 40-120°C in jo primerno izvedemo v primernem topilu ali razredčilu npr. v etru, kot dioksanu, tetrahidrofuranu ali t-butil metil etru.
Izhodne spojine s formulo III lahko naredimo npr. pri reakciji ustreznega halogenopirimidina s formulo IV, kjer je X kloro ali bromo z ustreznim aminom s formulo Q.A.N(R4)H pri temperaturi v območju, npr. 40-150°C. To reakcijo lahko izvedemo v prisotnosti primernega topila ali razredčila, kot (l-4C)alkanola ali Ν,Ν-dimetilformamida, ali kot talino reagentov samih. Amini s formulo Q.A.N(R4)H in spojine s formulo IV so v splošnem znane ali jih lahko naredimo z običajnimi tehnikami, ki so dobro znanih v organski in pirimidinski kemiji.
Kljub temu, da v principu reakcija alkiliranja lahko poteče na obeh endocikličnih dušikovih atomih, v splošnem poteče alkiliranje pretežno na dušiku, ki je prikazan, da nosi R1 v formuli I, in kakršnokoli majhno množino alternativega izomera lahko odstranimo z dobro znanimi metodami čiščenja organskih spojin, npr. s kromatografijo ali frakcionirno kristalizacijo. Glavna izjema pri tem so tiste spojine s formulo III, pri katerih je R6 terciarna amino skupina in je R2 različna od alkil amina, spojine, ki se alkilirajo pri pogojih postopka (a) predvsem na dušikovem atomu, ki je oštevilčen z N(3) in za katere spojine, ki imajo pomene za R2 in R6 najbolje pripravimo spojine s formulo I po postopku (b) ali (c). Mesto alkiliranja lahko ugotovimo z običajnimi tehnikami, npr. s študijo Overhauserjevega učinka jedrska magnetne rezonance na protone posnetega vzorca.
b) Pirimidinijevo sol s formulo V kjer je X primerno odcepljiva skupina pretvorimo z aminom s formulo Q.A.N(R4)H.
Postopek je analogen tistemu, opisanemu zgoraj za pridobivanje izhodnih snovi s formulo IV, na splošno alhko uporabimo analogne pogoje. Tako postopek v splošnem izvedemo pri povišani temperaturi v območju npr. od 20-150°C in v prisotnosti primernega topila ali razredčila kot (l-4C)alkanola ali N,N-dimetilformaida.
Posebno ustrezna odcepljiva skupina X je npr. halogeno (zlasti kloro ali bromo) diklorofosfinoil [-O.PO.C1J ali dibromofosfinoil [-O.PO.BrJ. Zadnji dve skupini primerno uvedemo in situ z reakcijo ustreznega pirimidinona s fosforjevim oksikloridom ali oksibromidom npr., kot je opisano v spremljajočih primerih.
[Opomba: strokovnjakom je znano, da natančna ugotovitev skupine X v splošnem ni kritična za postopek (b)].
Pirimidinijeve soli s formulo V lahko dobimo alternativno, npr. po analognem postopku (a) zgoraj, t.j. pri reakciji halogenopirimidina s formulo IV z ustreznim sredstvom za alkiliranje s formulo RbZ in zlasti jodidom ali bromidom s formulo RbJ ali RbBr. Pirimidinone lahko dobimo same po standardnih postopkih, npr. ko je R1 fenil ali podobno, ki so opisani v zvazi s primeri 1-8 v nadaljevanju.
c) Za tiste spojine kjer pomeni R6 amino, alkilamino ali dialkilamino kot je zgoraj navedeno, pretvorimo pirimidinjevo sol s formulo VI, kjer pomeni X primerno odcepljivo skupino, z ustreznim aminom, izbranim iz amoniaka (l-6C)alkilamina, dialkilamina z 6 C-atomi, pirolidina, piperidina in morfolina ali njihovih soli (l-4C)alkanojske kisline (kot npr. ocetne kisline).
Postopek je analogen postopku (b), ki je zgoraj opisan, in lahko uporabimo analogne ocene in reakcijske pogoje. V splošnem uporabimo prebitek izhodnega amina ali njegove soli alkanojske kisline. Izhodne spojine s formulo VI lahko dobimo v splošnem na podoben način kot za spojine s formulo V.
Upoštevati moramo, da parni anion Y' v spojinah s formulo I, lahko spremenimo, npr. v reakciji spojine s formulo I s primerno soljo, kot srebrovo soljo ali z ionsko izmenjalno kromatografijo na koloni z bazično makroretikularno smolo v obliki njene soli z želenim parnim anionom ali kakšno drugo prikladno metodo. Če je zahtevana oblika neionske brezvodne-baze spojine s formulo I (npr. spojine s formulami la, Ib ali Ila) jo je mogoče dobiti npr. v reakciji ustrezne spojine s formulo I, kjer je eden od R2 in R6 alkilamino z makroretikularno smolo, ki vsebuje skupine kvaternarnega amonijevega hidroksida. Postopek prikladno izvedemo z izpostavljanjem raztopine spojine s formulo I v vodnem topilu, kot vodnem (l-4C)alkanolu (npr. metanolu, etanolu ali 2-propanolu) na smolo pri sobni ali blizu sobne temperature npr. s kapljanjem raztopine preko blazine smole ali skozi kolono smole. Obliko brezvodne baze lahko prikladno vrnemo v ionsko obliko s formulo I v reakciji z ustrezno kislino s formulo Η.Υ.
Upoštevati je treba, da določene različne izbirne substituente lahko uvedemo z reakcijo standarne aromatske substitucije ali tvorimo prikladne modifikacije funkcionalne skupine bodisi pred ali takoj po postopkih (a), (b) ali (c) zgoraj, in kot take so tudi vključene v postopek v smislu izuma. Takšne reakcije in modifikacije vključujejo npr. uvedbo nitro ali halogeno reduktivno alkilacijo nitro, oksidacijo alkiltio do alkilsulfinila ali alkilsulfonila in redukcijo alkinila ali alkenila. Reagenti in reakcijski pogoji za takšne postopke so dobro znani v stanju tehnike. Kot je zgoraj označeno, imajo spojine v smislu izuma uporabne farmakološke lastnosti in modulirajo delovanje sino-atrialnega vozla pri toplokrvnih bitjih na ugoden selektiven medicinsko uporaben način, tako da so ta sredstva uporabna za zdravljenje kardiovaskularnih motenj, povezanih z zvišanim bitjem srca in z minimalnimi učinki na druge hemodinamične parametre, kot je krvni tlak ali zmogljivost srca. Ugodne in selektivne učinke kardiovaskularnega sistema lahko prestavimo z uporabo ene ali več od naslednjih standardnih laboratorijskih tehnik.
a) Bradikardičen učinek (zmanjšanje utripa pri sponta utripanjočem desnem preddvoru izoliranem iz morskega prašička).
Ta tehnika vključuje disekcijo desnega preddvoru iz srca morska prašička, pri čemer pazimo, da ne poškodujemo področje sino-atrialnega vozla. Preddvor vzdržujemo v tirodovi raztopini v katero uvajamo kisik (95% O2; 5% CO2) 8,0 g NaCl, 0,19 g KC1, 0,025 g MgCl2, 0,05 g NaH2PO4, 1,0 g NaHCO3, 0,2 g CaCl2 in 2,7 g glukoze, na liter deonizirane vode/ med dvema platinovima konicama, ki sta povezani preko ojačevalca na običajen merilec utripa, ki ga sprožimo z delovanjem potenciala preko preddvora. Pripravo izvedemo v tirodovi raztopini, v katero dovajamo kisik pri 37°C in pustimo, da se ekvilibrira 30 minut pred dodatkom raztopine testne spojine v zmesi dimetilsulfoksida Cremophor EL, razredčenega, kot je zahtevano, s tirodovo raztopino. Nadaljnje raztopine testne spojine nato dodamo kumulativno v intervalih 15 minut ali ko je dosežen konstanten utrip. To omogoča izračun IC20 vrednosti (t.j. mikromolarna koncentracija, ki je zahtevana da zmanjša srčni utrip za 20 %). Značilno imajo spojine s formulo IIC20 okoli 10 mikromolov ali manj.
b) Učinek na kontraktilne sile električno stimuliranega izoliranega levega preddvora morskega prašička.
Ta tehnika vključuje disekcijo levega preddvoru srca morskega prašička v tirodovi raztopini, v katero dovajamo kisik. Preddvor nato vpnemo v plastični nosilec iz poliakrilata, ki vsebuje dve elektrodi iz nerjavečega jekla, za stimuliranje. Prosti konec preddvora (običajni privesek preddvora) povežemo s svileno nitko na izometrični spreminjevalec sile. Preddvor nato obremenimo z mirovno težo 1 g in ga pustimo da ekvilibrira v tirodovi raztopini, v katero uvajamo kisik 20 minut pred stimuliranjem utripa z uporabo pulzov 2,5 Hz, 3 mS v času 1,5-kratno napetostjo (običajno v območju
3-7 voltov). Raztopino (10'5 M ali manj) testne spojine (ki jo naredimo v bistvu kot v (a) zgoraj, toda z uporabo fiziološke raztopine soli namesto tirodove raztopine) nato dodamo in merimo učinek kontraktilne sile. Na ta način dobimo primerjavo učinka s kontrolno raztopino brez testne spojine. Tipično se pokaže pri koncentraciji v območju 1-30 mikromola spojin s formulo I, zmanjšanje kontraktilne sile pod 15%.
c) Bradikardični učinek na anestetizirani podgani.
Ta tehnika vključuje podgane Wistar (sorte Alderley Park), ki smo jih predhodno anestetizirali z intravenozno injekcijo alfaksalona/alfadalona (1,5 ml/kg). Polietilensko kanulo vstavimo v vratno veno in vzdržujemo anestezijo z infuzijo alfaksalona/ alfadalona v količini 0,025-0,12 ml/kg na minuto. Kanulo iz polietilena vstavimo tudi v vratno utripalko in priključimo na spreminjevalec tlaka napolnjen s fiziološko raztopino soli. Signal arterijskega krvnega tlaka smo uporabili, da smo sprožili notranje umerjen merilec srčnega utripa in spreminjevalec kalibriramo z živosrebrovim manometrom. Izhod merilca srčnega utripa in spreminjevalca tlaka smo nato simultano posneli na standardni rekorder. Po kanulaciji smo pripravljeno podgano pustili stabilizirati 10 minut. Raztopino testne spojine /ki smo jo naredili kot pri (a) zgoraj v volumnu 1 ml/kg/ smo nato dali preko venozne kanule v štirih kumulativnih dozah, ločeno v 5-minutnih intervalih. Skupino petih podgan smo uporabili za vsako testno spojino. Učinke na hitrost bitja srca in krvni tlak smo lahko določili s primerjavo s tistimi s kontrolno injekcijo. Značilno imajo spojine s formulo I uporabljene v postopku zahtevano i.v. dozo 5 mg/kg ali manj, da dosežemo 30 %-no zmanjšanje bitje srca (t.j. ED^ doza).
Ugodne učinke testne spojine na kardiovaskularni sistem kot bradikardične učinke brez nasprotnega učinka na silo srca, krvni tlak ali zmogljivost srca lahko določimo na anastetiziranih psih in psih, ki smo jim inducirali tahikardio z vajo. V splošnem pokažejo spojine v smislu izuma pomembne in pretežno selektivne bradikardične učinke kot je evidentno z aktivnostjo v najmanj dveh zgoraj omenjenih testnih tehnikah. V splošnem nismo opazili nobene očitne toksičnosti pri spojinah s formulo I v zgornjih in vivo testnih tehnikah pri dozah, ki za večkrat presežejo tiste doze, pri katerih smo opazili pomembne bradikardične učinke. Za ponazoritev na tem mestu opisana spojina v primeru 51 ima IC20 okoli IO'6 M v postopku (a) in ED 3θ 0,3 mg/kg i.v. za zmanjšanje bitje srca v postopku (c). Druge spojine s formulo I v primerih v nadaljevanju so v splošnem pokazale aktivnost enakega vrstnega reda.
Če uporabimo spojine s formulo I pri zdravljenju bolezni kardiovaskularnega sistema kot miokardialne ishemije, ki prizadene toplokrvna bitja (in zlasti človeka), je očitno da spojino s formulo I dajemo oralno, intravenozno ali po kakšni drugi medicinsko sprejemljivi poti (kot s inhalacijo, insuflacijo, pod jezik ali po transdermalni poti) tako da so doze v splošnem v območju npr. 0,01 mg do 10 mg/kg telesne teže. Vendar pa moramo razumeti, da natančne doze dajanja nujno variirajo glede na naravo, resnost obolenja, starost in spol pacienta, ki ga zdravimo.
V splošnem dajemo piridiminijeve soli s formulo I (ali ustrezne ne-ionsko brez brezvodne baze) v obliki farmacevtskih pripravkov, t.j. skupaj s farmacevtsko sprejemljivim razredčilom ali nosilcem in takšen sestavek je tudi nadaljnji predmet predloženega izuma. Pri tem smo spoznali, da je prikladno, da proizvedemo zlasti piridinijevo sol s formulo I in situ z uporabo ustrezne brezvodne baze in vgraditvijo kisline s formulo HX med proizvodno posebnih formulacij.
Sestavki v smislu izuma so lahko v različnih oblikah doz. Npr. lahko so v obliki tablet, kapsul, raztopin ali suspenzij za oralno dajanje; v obliki supozitorijev za rektalno dajanje; v obliki sterilnih raztopin ali suspenzij za dajanje intravenoznih ali intramuskularnih injekcij; v obliki aerosolov ali raztopin za razprševanje ali suspenzij za inhalacijo; v obliki praškov skupaj s farmacevtsko sprejemljivimi inertnimi trdnimi razredčili, kot laktozo, za insuflacijo; ali v obliki obliža za kožo pri transdermalnem dajanju. Sestavki so lahko prikladno v obliki enotne doze, ki vsebuje npr. 5-200 mg spojine s formulo I.
Sestavke lahko dobimo po običajnih postopkih z uporabo farmacevtsko sprejemljivih razredčil in nosilcev dobro znanih v tehniki. Tablete in kapsule za oralno dajanje so lahko prikladno prevlečene, kot s prevleko proti črevesnim sokovom (npr. na osnovi celuloznega acetat-ftalata), da zmanjšamo raztapljanje aktivne učinkovine s formulo I v želodcu ali da prikrijemo neprijeten okus.
Sestavki v smislu izuma lahko vsebujejo tudi eno ali več poznanih sredstev za zdravljenje bolezni ali stanj kardiovaskularnega sistema, ki ga namerevamo zdraviti. Tako lahko vsebujejo kot dodatek k spojini s formulo I, npr. enega ali več znanih sredsetev izbranih iz inhibitorjev, agregiranje ploščice, prostanoidnih antagonistov konstriktorjev ali inhibitorjev sintaze (kot tromboksana antagonistov ali sintaznih inhibitorjev), inhibitorjev ciklooksigenaze, hipolipidemičnih sredstev, anti-hipertenzivnih sredstev (kot inhibitorjev, ki konvertirajo encim angiotenzin, antagonistov inhibitorjev renina ali angiotenzina) inotropičnih sredstev, antagonistov β-adrenergikov, trombolitičnih sredstev, vazodilatantov in antagonistov kalcijevega kanala.
Dodatno k uporabi za terapevtske namene v medicini lahko spojine s formulo I služijo tudi kot farmakološka sredstva za razvoj in standardizacijo testnih sistemov za ovrednotenje novih kardiovaskularnih sredstev na laboratorijskih živalih, kot mačkah, psih, zajcih, opicah, podganah in miših.
Izum pobliže pojasnjujemo z naslednjimi primeri, ki izuma samega v nobenem pogledu ne omejujejo in, kjer pomeni, v kolikor ni drugače navedeno:
(i) uparitve smo izvedli na rotacijskem uparjevalniku v vakuumu;
(ii) postopke smo izvedli pri sobni temperaturi, t.j. v območju 18 -26°C;
(iii) flash kolonsko kromatografijo ali tekočinsko kromatografijo s srednjim tlakom (MPLC) smo izvedli na silikagelu (bodisi od Fluke Kieselgel 60) (kataloška številka 60738) dobljenim od Fluke AG, Buchs, Švica ali Merck Kieselgel Art. 9385, dobljenim od E Merck, Darmstadt, ZRN/;
(iv) dobitki so dani samo kot ilustracija in niso nujno maksimum, ki ga lahko dobimo pri natančnem razvoju postopka;
(v) protonska NMR spektra smo normalno določili pri 200 MHz v deuteriranim dimetil sulfoksidu kot topilu z uporabo tetrametilsilana (TMS) kot internega standarda in so izraženi kot kemijski pomiki (delta vrednosti) ppm, relativno na TMS, pri čemer smo uporabili običajne okrajšave za označitev glavnih pikov; s, singlet; m, multiplet; t, triplet; br, široko; d, dublet;
(vi) vsi končni produkti so karakterizirani z mikroanalizo, NMR in/ali masno spektroskopijo; in (vii) uporabili smo običajne okrajšave za posamezne radikale in prekristalizacijska topila, npr. Me = metil, Et = etil, Pr = propil, Pr1 = izopropil, Bu = butil, Bu' = izobutil, Ph = fenil; EtOAc = etil acetat, Et2O = eter, MeCN = acetonitril, MeOH = metanol, EtOH = etanol, Pr'OH = 2-propanol, H2O = voda.
PRIMER 1
Zmes l,4-dihidro-l-heptil-6-metil-2-metilamino-4-pirimidinon monohidrata (0,75 g, 2,9 mM) in fosforjevega oksiklorida (3,5 ml, v prebitku) segrevamo na kopeli pri temperaturi 130°C 2,5 uri. Prebitek fosforjevega oksiklorida odstranimo z odparitvijo. Preostanek zmešamo s toluenom (20 ml) in hlapni material uparimo. Postopek ponovimo z nadaljnjim deležem toluena (20 ml) da dobimo
4-kloro-l-heptil-6-metil-2-metilamino-pirimidinijevega klorida kot surovo trdno snov. To snov zmešamo z etanolom (5 ml) in N-metilanilinom (0,8 g, 7,5 mM). Dobljeno raztopino segrevamo pri refluksu 2,5 uri. Etanol odstranimo z uparitvijo in preostanku dodamo 10 ml vode. Vodno raztopino ekstrahiramo z etrom (4 x 10 ml) in ekstrakte zavržemo. Vodno fazo ekstrahiramo z metilenkloridom (4 x 10 ml). Vodo odstranimo iz teh ekstraktov s filtracijo skozi papirni filter, ki loči obe fazi in topilo uparimo. Dobljen rjav oljnat preostanek kristalizira po zdrgnjenju z etrom, da dobimo belo trdno snov (0,742 g). To trdno snov prekristaliziramo iz acetona-etra, da dobimo l-heptil-6-metil-2-metilamino-4-N-metilanilin pirimidinijev klorid kot kristalinično trdno snov (0,49 g, dobitek 46 % ), tal. 154-155°C; mikroanaliza, ugot.: C 65,7: H 8,6; N 14,9 %; C20H31N4C1.0,25 H2O izrač.: C 65,3: H 8,6;N 15,2 %; NMR: 0,9(3H,t,CH3), 1,3 [ 10H,kompleks,(CH2)P5],2,36(3H,s,CH3),2,9(3H,br,NCH3),3,5(3H,s,N-CH3), 4,0(2H,t,NCH2), 5,8(lH,br,aromatski), 7,4-7,6(5H,kompleks), 8,65(lh,br,NH).
PRIMER 2
Ponovili smo postopek, opisan v primeru 1 z uporabo N-etilanilina. Tako smo dobili
4-N-etilanilino-l-heptil-6-metil-2-metilaminopirimidinijev klorid (0,527 g, 48 %-ni dobitek), tal. 126-128°C; mikroanaliza, ugot.: C 66,7; H 9,0; N 14,5 %: C21H33N4C1 izrač.: C 66,9; H 8,8; N 14,9 %: NMR: 0,87(3H,t,CH3), l,2(3H,t,CH3), 1,26 [10H,kompleks, (CH2)5j, 2,3(3H,s,CH3), 3,0(3H,br, NCH3), 4,0(4H, NCH2), 5,6(lH,br.aromatski), 7,3-7,6(5H, kompleks, aromatski).
7,3-7,6(5H,).
Izhodno snov pirimidinon za primer 1 in 2 smo pripravili kot sledi:
(i) Raztopino heptilamina (9,66 g, 84 mM) v metilenkloridu (30 ml) po kapljicah dodajamo k mešani suspenziji 2H-3,4-dihidro-6-metil-2-tiokso-l,3-oksazin-4-ona (6 g, 42 mM) v metilen kloridu (120 ml). Nastalo raztopino pustimo pri temperaturi okolja 16 ur in topilo odparimo. Zmes preostanka v ocetni kislini (20 ml) segrevamo pri refluksu 30 minut. Topilo uparimo in preostanek čistimo s flash kolonsko kromatografijo na silikagelu 60 Fluka z uporabo etra kot eluenta, da dobimo
2.3- dihidro-l-heptil-6-metil-2-tiokso-4(lH)-pirimidinon kot trdno snov, ki ima zadovoljivo mikroanalizo.
(ii) To tiookso spojino (2,42 g, 1,01 mM) iz zgornje (i) v acetonitrilu (30 ml) in metil jodidu (4 ml v prebitku) segrevamo pri refluksu 8 ur. Topilo odparimo in preostanek stresamo z zmesjo metilenklorida (20 ml) in nasično vodno raztopino natrijevega karbonata (30 ml). Organski sloj speremo z vodo (20 ml) in vodo odstranimo s filtriranjem preko papirnega filtrirnega papirja za ločitev faz. Topilo odparimo, da dobimo oljni preostanek, ki se počasi strdi, da dobimo
1.4- dihidro-l-heptil-6-metil-2-metiltio-4-pirimidinon (2,2 g) kot trdno snov, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
(iii) Metilamonijev acetat (14 g v prebitku) smo dodali k metiltio spojini (2,2 g) iz (ii) zgoraj. Zmes smo segrevali na kopeli pri temperaturi od 175-180°C 0,5 ure in pustili, da se ohladi. Dodali smo 10 ml vode in oljnato zmes ekstrahirali z metilenkloridom (4 x 10 ml). Vodo smo odstranili z ekstraktom s filtracijo skozi filtrirni papir za ločitev faz. Po odparitvi topila smo dobili preostanek, ki smo ga obdelali z vodo (10 ml). Kristalinično trdno snov, ki se obori smo zbrali s filtracijo, sprali z vodo in prekristalizirali iz etil acetata, da smo dobili l,4-dihidro-l-heptil-6-metil-2-metilamino-4-pirimidinon monohidrat (1,68 g, dobitek 65 %), tal. 100-103°C; mikroanaliza, ugot.: C 61,5; H 9,8; N
16,7 %; C13H22N3O.H2O, izrač.: C 61,4; H 9,4; N 16,5 %.
PRIMERI 3-8
Postopek opisan v primeru 1 smo ponovili z uporabo ustreznih derivatov
4-kloro-l-substituiranih-pirimidinov s formulo V (X = Cl) /dobljenih in situ iz ustreznega 4-pirimidinona/ in primernega anilina. Tako smo dobili naslednje spojine s formulo I (R5=H, R6=CH3, A=direktna vez, Q=fenil, Y=C1'):
Hidrati- zacija | Pri- mer | R1 | R2 | R4 | Tal.°C | Dobitek (%) (prekrist.topilo) |
- | 3 | cikloheksil | nh2 | Et | 219-220 | 34 (Me.CO/ Et2O) |
0,25 H2O | 4 | fenil | NHMe | Me | 227-228 | 37 (Me2CO) |
1,0 h2o | 5 | fenil | NHMe | Et | 128-129 | 15 (EtOAc) |
1,33 H2O | 6 | fenil | nh2 | Me | 125-127 | 8 (Me2CO/ Et2O) |
0,25 H2O | 7 | 4-MeO-fenil | nh2 | Et | 215-216 | 46 (Me2CO/ Et2O) |
0,75 H2O | 8 | fenil | nh2 | Et | 249-250 | 11 (ETOAC)/ Et2O |
Izhodno smo za primer 3 smo pripravili kot sledi:
(i) Cikloheksiltiosečnino (28,8 g, 176 mM) in 2,6,6-trimetil-l,3-dioksin-4-on (90 %,36 ml, 229 mM) smo segrevali na kopeli pri temperaturi 120°C 2 uri. Zmes smo pustili, da se ohladi in jo zdrgnili z etrom. Dobljeno trdno smo čistili s filtracijsko kromatografijo na silikagelu Fluka (Kieselgel 60) z uporabo metilenklorida/pentana (1:1) kot eluenta. Dobljen material smo nadalje čistili s kromatografijo na silikagelu Fluka (Kieselgel 60) z uporabo etilacetata /pentana (1:4), kot eluenta. Tako smo dobili l-cikloheksil-3-(3-oksobutanoil)tiosečnino (17,7 g, 42 %) kot trdno snov s tal. 100-102°C: m/e 242(M+).
(ii) Zmes zgornje tiosečnine (10,7 g, 44 mM) in p-toluensulfonske kisline (10,7 g, 56 mM) smo segrevali v etanolu, ki je refluktiral (80 ml) 18 ur. Raztopino smo ohladili na 5°C. Nastalo kristalinično oborino smo zbrali s filtracijo, da smo dobili l-cikloheksil-2,3-dihidro-6-metil-2-tiokso-4(lH)-pirimidinon (3,6 g, 36 %), tal. 240-243°C; mikroanaliza, ugot.:C 59,1; H 7,3; N 12,4 %; CnH16N2OS, izrač.: C 58,9; H 7,1; N 12,5 %.
(iii) Zmes zgornje tiookso spojine (2,96 g, 13,2 mM) in metiljodida (8,8 ml v prebitku) smo segrevali pri refluksu v acetonitrilu (10 ml) 5 ur. Topilo smo uparili in preostanek stresali z zmesjo nasičenega vodnega natrijevega karbonata (50 ml) in etilacetata (50 ml). Vodno fazo smo nadalje ekstrahirali z etilacetatom ( 3 x 50 ml). Združene ekstrakte smo sušili (MgSO4) in topilo uparili, da smo dobili l-cikloheksil-l,4-dihidro-6-metil-2-metiltio-4-pirimidinon kot trdno snov (3,1 g), ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja. /Vzorec iz ponovljene priprave smo prekristalizirali iz etilacetata/petroletra (vrel. 60-80°C), da so dobili trdno snov. Tal. 184-186°C in mikroanalizo. Ugot.: C 60,5; H 7,9; N 11,8 %; C12HlgN2OS, izrač.: C 60,5; H 7,6; N 11,8%.
(iv) Zmes zgornje metiltio spojine (3,1 g) in amonijevega acetata (15 g) smo segrevali pri 180°C (temperatura kopeli) 2 uri. Dodali smo nadaljnje deleže (5 g) amonijevega acetata v intervalih 20 minut. Zmes smo nato ohladili in dodali 50 ml vode. Vodno zmes smo ekstrahirali z metilenkloridom (8 x 30 ml) in združene organske ekstrakte sušili (MgSO4) in topilo odparili. Poltrdni preostanek smo raztopili v etanolu (50 ml) in koncentrirani vodni raztopini natrijevega hidroksida (5 ml). Hlapno snov smo odstranili z uparitvijo. Preostanek smo obdelali z etanolom (50 ml) in 2 M klorovodikovo kislino pH na manj kot 3. Topila smo nato odstranili iz kisle zmesi. Trdni preostanek smo ekstrahirali z vročim metanolom in ekstrakte zbistrili s filtracijo. Filtrat smo uparili in ostanek prekristalizirali najprej iz etanola/2-propanola (1:1 v/v) in nato iz etanola. Tako smo dobili 2-amino-l-cikloheksil-l,4-dihidro-6-metil-4-pirimidinon hidroklorid (0,98 g, 30 % na osnovi tiookso spojine), tal. 225-226°C, z zadovoljivo mikroanalizo.
Izhodno snov za primer 7 smo pripravili kot sledi:
N-(4-metoksifenil)tiosečnino (18,2 g, 100 mM) in 2,6,6-trimetil-l,3-dioksin-4-ona (21,3 g, 150 mM) smo segrevali skupaj pri 140°C (temperatura kopeli) 30 minut. Trden produkt smo ohladili, obdelali z etanolom (100 ml), vreli 10 minut, ohladili in trdni produkt izolirali s filtracijo. Dodali smo več dioksinona (21,3 g) k zgornjemu materialu in zmes segrevali pri 140°C še nadaljnjih 20 minut. Nato smo dodali etanol (50 ml) k ohlajeni raztopini, ki smo jo nato segrevali pri refluksu nadaljnjih 5 minut. Zmes smo ohladili in trdno snov izolirali s filtracijo, da smo dobili 2,3-dihidro-l-(4-metoksifenil)6-metil-2-tiokso-4(lH)-pirimidinon (17,9 g, dobitek 72 %), tal. 248-249°C; mikroanaliza, ugot.: C 58,2; H 4,9; N 11,0 %; Cl2H12N2OS, izrač.: C 58,1; H 4,8; N 11,3 %.
Metiltiopirimidinone, ki so potrebni za pripravo primerov 4 do 8 smo dobili na analogen način, kot je ta opisan za ekvivalenten izhodni material za primera 3:
(1) l,4-dihidro-6-metil-2-metiltio-l-fenil-4-pirimidinon (zahtevan za primere 4-6 in 8): dobljen kot trdna snov v 67 %-nem dobitku, tal. 225°C (razpad) po zdrgnjenju z acetonom; in (2) l,4-dihidro-6-metil-l-(4-metoksifenil)-2-metiltio-4-pirimidinon (zahtevan za primer 7): dobljen kot trdna snov v 73 %-nem dobitku, tal. 211-113°C po rekristalizaciji iz acetonitrila.
Potrebne aminopirimidinone smo dobili na analogen način tistemu, ki je opisan za ekvivalentno izhodno snov za primer 3:
(3) l,4-dihidro-6-metil-2-metilamino-l-fenil-4-pirimidinon hidroklorid (zahtevano za primer 4 in5) dobljen kot trdna snov, tal. 199-200°C v 90 %-nem dobitku, po čiščenju s flash kolonsko kromatografijo na silikagelu (Kieselgel 60) z uporabo metilenklorida/metanola (9:1 v/v) kot eluenta;
(4) 2-amino-l,4-dihidro-6-metil-l-fenil-4-pirimidinon acetat (zahtevno za primer 6 in 8): dobljen kot trdno snov, tal. 269-271°C v 42 %-nem dobitku, po rekristalizaciji iz etra/ocetne kisline; in (5) 2-amino-l,4-dihidro-l-(4-metoksifenil)-6-metil-4-pirimidinon hidroklorid (zahtevano za 7): dobljen kot trdno snov, tal. 287-289°C v 56 %-nem dobitku, po rekristalizaciji z etanola.
PRIMER 9
Zmes 2-amino-4-N-etilanilinopirimidina (2,2 mM), alil bromida (6,5 mM) in dioksana (1 ml) segrevamo pri 100°C 1,5 ure. Oborjeno trdno snov zberemo s filtracijo speremo z dioksanom in etrom in nato sušimo. Tako smo dobili-l-alil-2-amino-4-N-etilanilinopirimidinijev jodid v 60 %-nem dobitku, tal. 174-176°C, ki je imel zadovoljivo mikroanalizo in NMR spekter. /Opomba: mesto kvaternizacije smo potrdili s študijo magnetnega Overhauserjevega efekta/.
Izhodni pirimidinski material smo pripravili kot sledi:
Zmes 4-kloro-2-ammopirimidina (4,63 mM) in N-anilina (1,0 ml, 9,2 mM) smo segrevali kot talino pri 95-100°C 15 ur. Ostanek smo porazdelili med metilenklorid (50 ml) in 2 M klorovodikovo kislino (50 ml) in mešali 15 minut. Organsko fazo smo ločili in vodno fazo ponovno ekstrahirali z nadaljnjimi deleži metilen klorida (2 x 20 ml). Združene organske sloje smo zporedoma sprali z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata, vodo in nasičeno raztopino soli (vsakokrat s 50 ml) sušili (MgSO4) in nato odparili topilo. Preostalo trdno snov smo zdrgnili z etrom in heksanom in ločili s filtracijo, da smo dobili 2-amino-4-N-etilanilinopirimidin v 17 %-nem dobitku, tal. 188-190°C.
PRIMERI 10-12
Ponovili smo postopek opisan v primeru 9, le da smo uporabili ustrezni substituiran pirimidin s formulo III in ustrezno sredstvo za alkiliranje s formulo RkY, in segrevalu skupaj 18 ur. Dobili smo naslednje spojine s formulo I (Q =fenil, A=direktna vez, R5=R6=H), vsako od teh smo prekristalizirali iz metanola in etra:
Prim | erR2 | R1 | R4 | Y | Tal.(°C) | Dobitek(%) |
10 | nh2 | Prc.CH2 | Et | Br | 215-216 | 57 |
11 | nh2 | benzil | Et | Cl | 254-256 | 65* |
12 | nh2 | alil | Pr | Br | 175-177 | 39 |
Opomba: (1) * dobljeno kot delni hidrat (0,25 H2O).
(2) Prc.CH2 stoji za ciklopropilmetil.
Potrebni izhodni 2-amino-4-N-propilanilinopirimidin za primer 12 smo naredili na analogen način tistemu, opisanem za analogni intermediat v primeru 9 in ga dobili kot trdno snov, tal. 82-84°C v 89 %-nem dobitku.
PRIMER 13
Raztopino 2-amino-4-(indolin-l-il)pirimidina (212 mg; 1 mM) v toplem Ν,Ν-dimetilformamidu (DMF, 15 ml) smo segrevali z etiljodidom (1 ml). Zmes smo pustili stati pri temperaturi okolja 15 ur in iz oborjeno trdno snov filtrirali in sprali z etilacetatom. Tako smo dobili l-etil-2-amino-4-(indolin-l-il)pirimidinijev jodid (280 mg, 79 %), tal. > 310°C; mikroanaliza, ugot.: C 44,2; H 4,8; N 15,1 %; C14H17N4I.O.5H2O, izrač.: C 44,6; H 4,8; N 14,9 %; NMR: l,2-l,4(3H,t, CH2CH3), 3-2-3,4 (2H, t, indolin:3CH2), 3,95-4,l(2H, q, CH2CH3), 4,1-4,3 (2H, t, indolin-2CH2), 6,55-6,65 (IH, d, pirimidin-5H), 7,1-7,4 (3H, kompleks, aromatski), 8,1-8,2 (IH, d, indolin-7H), 8,25-8,5 (2H, br, NH2), 8,63-8,73 (IH, d, pirimidin-6H).
Izhodno snov smo pripravili kot sledi:
Suspenzijo 2-amino-4-kloropirimidina (1,3 g; 10 mM) v dioksanu (30 ml) smo obdelali z indolinom (2,4 g; 20 mM) in zmes nato segrevali 18 ur pri 95-100°C. Oborjen produkt smo ločili od hladne zmesi s filtracijo in suspendirali v zmesi 2-propanola (30 ml) in raztopine kalijevega hidroksida v ploščicah (6 g) v vodi (10 ml). To zmes smo mešali in segrevali pri 95-100°C 1 uro. Vročo raztopino 2-propanola smo ločili iz vodnega sloja in pustili da se ohladi. Trden produkt smo prekristalizirali iz 2-propanola, da smo dobili 2-amino-4-(indolin-l-il)-pirimidin kot trdno snov (1,9 g, 89,6 %), tal. 177-179°C; mikroanaliza, ugot.: C 62,2; H 6,2; N 23,8 %; C12H12N4.H2O, izrač.: C 62,6; H 6,1; N 24,3 %.
PRIMERI 14-15
Postopek opisan v primeru 13 smo ponovili z uporabo propil ali heptil jodida. Tako smo dobili naslednje spojine:
Primer 14:
2-amino-4-(indolin-l-il)-l-propilpirimidinijev jodid kot trdno snov, tal. > 310°C, v 42 %-nem dobitku; in
Primer 15;
2-amino-4-(indolin-l-il)-l-heptilpirimidinijev jodid kot trdno snov, tal. 219-221°C v 57 %-nem dobitku.
PRIMER 16
Zmes 2-amino-4-(indol-l-il)pirimidina (210 mg, 1 mM) in metiljodida (1 ml) v dioksanu (5 ml) smo segrevali 2 uri pri 95-100°C. Zmes smo ohladili in oborjen produkt zbrali s filtracijo, sprali z etilacetatom in nato kristalizirali iz metanola. Tako so dobili 2-amino-4-(indol-l-il)-l-metil-pirimidinijev jodid (280 mg; 79,5 %), tal. 295-296°C (dekomp.), mikroanaliza, ugot.: C 44,3; H 3,6; N 15,5 %; C13H13N4I, ugot.: C 44,3; H 3,7; N 15,9 %; NMR: 3,71 (3H, s, N-CH3), 6,95-7,05 (IH, d, indol-3H), 3,7-7,45 (3H, kompleks, aromatski), 7,45-7,55 (IH, d, pirimidin-5H), 7,65-7,75 (IH, kompleks, indol-7H), 8,15-8,25 (IH, d, indol-2H), 8,45-8,55 (IH, d, pirimidin-6H), 8,8-9,5 (2H, br, NH2).
Izhodni indol smo pripravili kot sledi:
Zmes 2-amino-4-(indolin-l-il)pirimidina (2,6 g, 12 mM) in 30 % m/m paladija na oglju (260 mg) v difeniletru (15 ml) smo segrevali pod refluksom 2 uri. Zmes smo ohladili, razredčili z metilenkloridom (100 ml) in filtrirali skozi diatomejsko zemljo. Filtrat smo koncentrirali v vakuumu in preostalo olje razredčili s heksanom (200 ml). Oborjeno trdno snov smo zbrali s filtracijo in sprali s heksanom. Tako smo dobili 2-amino-4-(indol-l-il)-pirimidin (2,1 g; 81,5 %), tal. 163-165°C; mikroanaliza, ugot.: C 68,5; H 4,6; N 26,2 %; C12H10N4, izrač.: C 68,6; H 4,8; N 26,7 %.
PRIMERI 17-19
Ponovili smo postopek opisan v primeru 16 z uporabo etil propil ali pentil jodida kot sredstva za alkiliranje z 18 ur namesto 2 uri. Tako smo dobili naslednje spojine s formulo I:
Primer 17:
2-amino-l-etil-4-(indol-l-il)pirimidinijev jodid kot trdno snov, tal. 248-250°C (z razpadom). Po rekristalizaciji iz metanola in v 59 %-nem dobitku;
Primer 18:
2-amino-4-(indol-l-il)-propilpirimidinijev jodid kot trdno snov, tal. 256-258°C (z razpadom) po rekristalizaciji iz metanola/etra in v 32 %-nem dobitku; in
Primer 19:
2-amino-4-(indol-l-il)-l-pentilpirimidinijev jodid kot trdno snov(izolirano kot metanolat), tal. 134-136°C, po rekristalizaciji iz metanola/etra v 25 %-nem dobitku.
PRIMER 20
Zmes 6-metil-2-metilamino-4-N-metilanilino-pirimidina (14,01, 61,5 mM), metil jodida (10,7 ml, 172 mM) in dioksana (140 ml) smo segrevali pri refluksu 15 ur. Zmes smo ohladili. Trdno snov smo zbrali s filtracijo, sprali z dioksanom (10 ml) in heksanom (100 ml) in prekristalizirali iz 2-propanola. Tako smo dobili l,6-dimetil-2-metilamino-4-N-metilanilino-pirimidinijevega jodida (15,38 g, dobitek 67,6 %) tal. 212-213°C, mikroanaliza, ugot.: C 45,6; H 5,1; N 15,4 %; C14H19NJ izrač.: C 45,52; H 5,17; N 15,13 %; NMR: 2,2-2,4 (3H, s, CH3), 2,85-3,15 (3H, br, NHCH3), 3,4 (3H, s, N4-CH3), 3,5 (3H, s, N-CH3), 5,7-5,85 (IH, br, pirimidin 5-H), 7,35-7,6 (5H, kompleks, aromatsko), 8,1-8,25 (IH, br, NH).
/Opomba: Mesto kvaternizacije smo potrdili z običajnimi študijami magnetnega Overhauserjevega efekta/.
Izhodni pirimidinski material smo pripravili kot sledi:
Zmes-4-kloro-6-metil-2-metilaminopirimidina (21,0 g, 133 mM); opisano v britanskem patentnem prijavi zap. št. 152327) in N-metilanilina (15,69 g, 147 mM) smo segrevali kot talino pri 95-100°C 15 ur. Ostanek smo porazdelili med metilenklorid (200 ml) in 2 M klorovodikov kislino (200 ml) in nato mešali 15 minut. Organsko fazo smo ločili in vodno fazo ponovno ekstrahirali z nadaljnjimi deleži metilenklorida (2 x 25 ml). Ta postopek smo ponovili in združene organske sloje sušili (MgSOJ in topilo uparili. Preostalo trdno snov smo prekristalizirali iz heksana, da smo dobili 6-metil-2-metilamino-4-N-metilanilinopirimidin (21,8 g, 72 %-ni dobitek), tal. 114-114,5°C; mikroanaliza, ugot.: C 68,2; H 7,1; N 24,7 %; C13H16N4, izrač.: C 68,39; H 7,06; N 24,54 %.
PRIMERI 21-46
Ponovili smo postopek, opisan v primeru 20 le da smo uporabili ustrezno substituiran pirimidin s formulo III, in sredstvo za alkiliranje s formulo R\Y. Tako smo dobili naslednje spojine s formulo I (R1=R6=CH3, R5=H; Y' = jodid):
Eksp. | R2 | R4 | Q.A | Topilo za prekristalizacijo | Tališče (°C) | Dobitek (%) |
21 | nhch3 | Et | fenil | EtOAc/EtOH | 158-160 | 58 |
22 | nhch3 | Pr | fenil | EtOAc/Me2CO | 166-167 | 52 |
23 | nhch3 | Pr' | fenil | Me2CO | 217-219 | 59 |
24 | nhch3 | alil | fenil | EtOAc/EtOH | 152-153 | 50 |
25 | nhch3 | Bu | fenil | EtOAc | 160,5-161,5 | 48 |
26 | nhch3 | pentil fenil | EtOAc/EtOH | 160-162 | 51 | |
27 | nhch3 | H | fenil | EtOH | 292-293 | 55 |
28 | nhch3 | Me | 4-ciklo- fenil | PrOH | 206-208 | 68 |
29 | nhch3 | Me | 4-metil- fenil | PrOH | 205-206 | 44 |
30 | nhch2 | alil | 2,5-dimetil- fenil | EtOAc/EtOH | 142-145 | 60 |
31 | nhch3 | pentil 2,5-dimetil- fenil | EtOAc | 177-178 | 43 |
32 | nh2 | Me | fenil PdOH | 250-251,5 | 49 |
33 | nh2 | H | 2-nitrofenil EtOH/H2O | 265-267 | 36 |
34 | nh2 | H | 4-kloro- EtOH/H2O fenil | 278-280 | 7 |
35 | nh2 | H | 2-karboksi- H2O fenil ** | 185-186 | 38 |
36 | nh2 | H | 3,5-dimetil- EtOH fenil | 265-266 | 46 |
37 | nh2 | H | 3,5-dikloro- EtOAc/EtOH fenil | 310-311* | 26 |
38 | nh2 | H | 3,5-dibromo- EtOH fenil | 276-278 | 33 |
39 | nh2 | Me | 2,5-dimetil- dioksan | 236-237 | 21 |
40 | NHMe | H | fenil EtOH/H2O (R6 = H) | 191-193 | 70 |
41 | NMe2 | H | fenil EtOH | 220-222 | 46 |
42 | NMe2 | H | 2,5-dimetil- EtOH fenil | 230-231* | 28 |
43 | NMe2 | H | 3,5-dimetil- EtOH fenil | 237-238 | 48 |
44 | NMeo | H | fenil Pr'OH | 133-133 | 32 |
** izolirano kot sol p-toluensulfonata. * točko tališča je spremljal razpad.
Primer 45:
Podobno smo dobili l,6-dimetil-4-(l,2,3,4-tetrahidro-l-kinolilamino)-2
-metilaminopirimidinijev jodid kot trdno snov v 28 %-nem dobitku, tal. 128-130°C, pri pretvorbi 6-metil-4-(l,2,3,4-tetrahidro-l-kinolilamino)-2-metilaminopirimidina z metiljodidom.
Potrebne izhodne pirimidine s formulo III (R6=CH3, R5=H) smo pripravili na analogenačin tistemu opisanemu za izhodni material primera 20 in ima naslednje lastnosti:
III št. | R2 | R4 | Q.A | Topilo za prekristalizacijo | Tališče (°C) | Dobitek (%) |
1 | NHMe | Et | fenil | heksan | 125-127 | 62 |
2 | NHMe | Pr | fenil | cikloheksan | 140-141 | 43 |
3 | NHMe | Pr' | fenil | EtOAc | 151-151 | 34 |
4 | NHMe | alil | fenil | - | 114-116 | 61 |
5 | NHMe | Bu | fenil | heksan | 102-104 | 21 |
6 | NHMe | pentil fenil | - | 85-87 | 47 | |
7 | NHMe | H | fenil | EtOAc | 135-136 | 61 |
8 | NHMe | Me | 4-klorofenil | heksan | 127-129 | 35 |
9 | NHMe | Me | 4-metilfenil | heksan | 128-129 | 49 |
10 | NHMe | alil | 2,5-dimetil- fenil | Et2O | 95-97 | 53 |
11 | NHMe | pentil 2,5-dimetil- | Et2O/pentan | 97-99 | 39 | |
12 | nh2 | Me | fenil | heksan/EtOAc | 149-150 | 35 |
13 | nh2 | H | 2-nitrofenil butanol | 188-189 | 50 | |
14 | nh2 | H | 4-kloro- fenil | butanol | 214-217 | 30 |
15 | nh2 | H | 2-karboksi- fenil | h2o | 303 + (razpad) | 60 |
16 | nh2 | H | 3,5-dimetil- fenil | EtOAc/heksan | 171-173 | 63 |
17 | nh2 | H | 3,5-dikloro- fenil | acetonitril | 175-176 | 61 |
18 | nh2 | H | 3,5-dibromo- fenil | acetonitril | 179-181 | 43 |
19 | nh2 | H | 3,5-dime- toksifenil | EtOAc/heksan | 149-150 | 31 |
20 | nh2 | Me | 2,5-dimetil- fenil | etanol | 179-181* | 21 |
21 | NMe2 | H | fenil | heksan/EtOAc | 1340135 | 35 |
22 | NMe2 | H | 2,5-dimetil- fenil | pentan | 110-11 | 48 |
23 | NMe2 | H | 3,5-dimetil- fenil | heksan | 80-81 | 34 |
24 | NMe2 | Me | fenil | Et2O ** | 166-167 | 78 |
25 | SMe | H | 3,5-dimetil- | heksan | 93-95 | 69 |
fenil * izolirano kot fumaratna sol ** izolirano kot sol dibenzoiltartrata
Podobno izhodno snov za primer 45, t.j. 6-metil-4-(l,2,3,4-tetrahidro-l-kinolilamino) 2-metilaminopirimidin smo dobili kot trdno snov v 41 %-nem dobitku, tal. 215-216°C (sol hidroklorida) pri reakciji 4-kloro-6-metil-2-metilaminopirimidina s
1,2,3,4-tetrahidrokinolinom.
PRIMER 46
Uporabili smo analogen postopek tistemu opisanemu v primeru 1, in ga ponovili, toda izhajali smo iz znane spojine l,6-dimetil-2-metilaminopirimidin-4-on (Agai et alia, Period. Polvtech. Chem. Eng., 1974, 18, 47 katero smo nato presnovili s fosforjevim oksikloridom, da smo dobili ustrezen reaktiven kvaternaren derivat, tako smo dobili l,6-dimetil-2-metilamino-4-(N-metil-3-fenoksipropilamino)pirimidinijev klorid, kot trdno snov, tal. 167-169°C ( prekristalizirano iz acetona/vode) v 22 %-nem dobitku (delen hidrat: 0,25 H2O).
PRIMERI 47-49
Zmes 2-amino-4-kloro
-1,6-dimetilpirimidinijevega jodida (1,43 g, 5 mM), N-alilanilina (0,67 g, 5 mM), dioksana (15 ml) in Ν,Ν-dimetilformamida (15 ml) segrevamo pri 90-100°C 15 ur. Hlapni material smo odstranili z uparitvijo in preostanek kristalizirali iz etanola, da smo dobili 4-N-alilanilino-2-amino-l,6-dimetilpirimidinijev jodid (primer 47), (0,35 g, 15 %-ni dobitek), tal. 271-272°C; mikroanaliza, ugot.: C 46,8; H 5,0; N 14,9; C15H19N4I, izrač.: C 47,1; H 4,97; N 14,66; NMR (200 MHz); 2,3(3H, s, C.CH3), 3,45 (3H, s, N.CH3), 4,5-4,6 (2H, d, NCH2), 5,1-5,25 (2H, s+d, CH=CH2), 5,65-5,8 (IH, br, pirimidin 5H), 5,8-6,0 (IH, m, CH=CH2), 7,3-7,6 (5H, kompeks, aromatsko), 8,0-8,4 (2H, br, NH2).
/Opomba: izhodni aminokloropirimidin je opisan v Ainley et alia v J. Chem. Soc., 1953, 59-70/.
Z uporabo podobnega postopka smo dobili naslednje spojine s formulo I:
Primer 48:
2-amino-4-N-etilanilino-l,6-dimetilpirimidinijev jodid, kot trdno snov v 25 %-nem dobitku, tal. 231-232°C (rekristaliziran iz 2-propanola) z uporabo N-etilanilina namesto N-alilanilina; in
Primer 49:
2-amino-4-(p-metiltioanilino)-l,6-dimetilpirimidinijev jodid, kot trdno snov v 51 %-nem dobitku, tal. 260-262°C (rekristalizirano iz vode) z uporabo p-metiltioanilina namesto N-alilanilina.
PRIMER 50
Z uporabo podobnega postopka, tistemu opisanem v primeru 20, smo dobili l,6-dimetil-4-(l-indolil)-2-metilammopirimidinijev jodid kot trdno snov v 33 %-nem dobitku, tal. 304-305°C, pri pretvorbi 4-(l-indolil)6-metil-2-metilaminopirimidina z metiljodidom.
Izhodno snov smo pripravili kot sledi:
Zmes 4-(l-indolinil)-6-metil-2-metilaminopirimidina (2,4 g, 0,01 M), 30 % m/m paladija na oglju (0,24 g) in difeniletra (10 ml) smo segrevali pri reflusku v atmosferi argona 1 uro. Katalizator smo odstranili s filtracijo. Filtrat smo nato razredčili z veliko množino heksana (100 ml). To nam je dalo svetlo rumeno trdno snov, ki smo je rekristalizirali iz 2-propanola, da smo dobili 4-(l-indolil)-6-metil-2-metilaminopirimidin (1,47 g, 62 %), tal. 160-162°C; mikroanaliza, ugot.: C 70,5; H 5,9; N 23,6 %; C14H14N4, izrač.: C 70,6; H 5,9; N 23,5 %.
4-(l-indolinil)6-metil-2-metilaminopirimidin smo dobili v 45 %-nem dobitku kot hidrokloridno sol, tal. > 300°C z uporabo podobnega postopka tistemu, opisanemu za analogne intermediate v primeru 20, toda pri pretvorbi 4-kloro-6-metil-2-metilaminopirimidina z indolinom.
PRIMER 51
Zmes 2-metil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidina (0,7 g, 2,9 mM) metiljodida (0,54 ml, 8,7 mM) in dioksana (20 ml) smo segrevali pri refluksu 15 ur. Zmes smo ohladili. Topilo smo odstranili v vakuumu in preostali sirup kristalizirali z dodatkom acetona. Trdno snov smo zbrali s filtracijo, sprali z acetonom in nato rekristalizirali iz etilacetata, da smo dobili l,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilinopiridinijev jodid (0,55 g, 50 %-ten dobitek), tal. 175-177°C, mikroanaliza, ugot.: C 46,8; H 5,6; N 14,3 %; C15H21N5I, izrač.: C 46,88; H 5,5; N 14,58%; NMR: 1,1-1,2 (3H, t, CH2CH3), 2,6 (3H, s, CH3), 2,6-2,7 (3H, d, NHCH3), 3,5 (3H,s,N-CH3), 3,9-4,1 (2H, q, CH2CH3), 5,15 (IH, s, pirimidin 5-H),
7,3-7,65 (5H, kompleks, aromatsko), 7,8-7,95 (IH, br, NH).
/Opomba: mesto kvaternizacije je bilo potrjeno z običajnimi študijami magnetnega Overbauserjevega efekta/.
Izhodni pirimidinski material smo pripravili kot sledi:
Zmes 4-kloro-2-metil-6-metilaminopirimidina (2,0g, 12,7 mM) in N-etilanilina (3,06 g, 25,4 mM) smo segrevali kot talino pri 160°C 3 ure. Preostanek smo ohladili in dodali aceton (10 ml) nastalo trdno snov smo zbrali s filtracijo in sprali z acetonom. Tako smo dobili 2-metil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidin (2,25 g) kot hidrokloridno sol. To sol (2,25 g, 7,9 mM) smo raztopili v 2-propanolu (50 ml) in dodali raztopino kalijevega hidroksida (0,44 g, 7,9 mM) raztopljene v minimalnem volumnu vode. Zmes smo segrevali pri 90°C 5 minut. Topilo smo odstranili v vakuumu. Nastalo trdno snov smo mešali z vodo 25 ml in zbrali s filtracijo, sprali z vodo in jo nato sušili pri 100°C, da smo dobili 2-metil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidin (1,4 g, 46 % dobitek), tal. 144-146°C; mikroanaliza, ugot.: C 69,1; H 7,5; N 22,8 %; C14HlgN4, izrač.: C 69,4; H 7,5; N 23,1 %.
PRIMERI 52-54
Ponovili smo postopek, opisani v primeru 51, le da smo uporabili ustrezen substituiran pirimidin s formulo III in sredstvo za alkiliranje s formulo RhV. Tako smo dobili naslednje spojine s formulo I (A=direktna vez, R1=R2=CH3, R5=H; Y'=jodid):
Primer 52:
l,2-dimetil-6-amino-4-N-etilanilinopirimidinijev jodid, kot trdna snov, tal. 195-196°C (prekristalizirano iz etilacetata) v 65 % dobitku.
Primer 53:
l,2-dimetil-6-metilamino-4-N-metilanilinopirimidinijev jodid, kot trdna snov, tal. 198-200°C (prekristalizirano iz 2-propanola) v 50 %-nem dobitku; in
Primer 54:
l,2-dimetil-6-etilamino-4-N-metilanilinopirimidinijev jodid, kot trdna snov, tal. 221-213°C (prekristalizirano iz acetona) v 49 %-nem dobitku.
Potrebni izhodni material smo pripravili na analogen način tistemu, opisanemu za izhodni material primera 51 in ima naslednje lastnosti:
a) 6-amino-2-metil-4-N-etilanilinopirimidin, kot trdno snov, tal. 126-127°C (zdrgnjeno z etrom) v 71 %-nem dobitku;
b) 2-metil-6-metilamino-4-N-metilanilinopirimidin , kot trdno snov, tal. 123-124°C (zdrgnjeno z etrom) v 60 %-nem dobitku; in
c) 6-etilamino-2-metil-4-N-metilanilinopirimidin, kot trdno snov, tal. 87-89°C (zdrgnjeno z metilenkloridom) v 80 %-nem dobitku.
PRIMER 55
Uporabili smo podoben postopek tistemu, opisanem v primeru 51, da smo dobili l,2-dimetil-4-(l-indolil)-6-aminopirimidinijev jodid kot kristalinično trdno snov v 27 %-nem dobitku, tal. 286°C (z razpadom), (po rekristalizaciji iz metanola) pri pretvorbi 6-amino-4-(l-indolil)-2-metilpirimidina z metiljodidom.
Izhodni material smo pripravili kot sledi:
Zmes 6-amino-4-(l-indolinil)-2-metilpirimidina (4,5 g, 20 mM) 30 % m/m paladija na oglju (0,45 g) in difeniletra (15 ml) smo segrevali pri refluksu v atmosferi argona 1 uro. Trdno snov smo odstranili s filtracijo in filtrat razredčili s heksanom (100 ml), da smo dobili 6-amino-4-(l-indolil)-2-metilpirimidin (4,25 g, 95 %) kot bledo rumeno trdno snov, tal. 176-177°C; mikroanaliza, ugot.: C 69,5; H 5,5; N 24,4 %; C13H12N4, izrač.: C 69,64; H 5,36; N 25,0 %.
6-amino-4-(l-indolinil)-2-metilpirimidin smo dobili kot trdno snov, tal. 209-210°C na podoben način kot je tisti, opisan za analogne intermediate v primeru 51, pri pretvorbi 6-amino-4-kloro-2-metilpirimidina z indolinom.
PRIMER 56
Pripravili smo kolono s kvaternarnim amonijevim hidroksidom anionsko izmenjalno smolo iz Amberlita* IRA 400 (v kloridni obliki) s spiranjem smole z natrijevim hidroksidom (1 M raztopina), dokler niso bili izpirki prosti kloridnih ionov in nato sprali z deionizirano vodo (dokler ni imel izpirek pH = 7) in nato z 10 %-nim v/v etanolom/vodo (500 ml). Zmes l,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidinijevega jodida (10,0 g) in 10 % v/v etanola/vode (200 ml) smo nanesli na kolono (približni volumen smole 100 ml). Kolono smo spirali z 10 %-nim v/v etanolom/vodo (1 1). Belo trdno snov smo kristalizirali iz izpirkov, zbrali s filtracijo in prekristalizirali iz etanola/vode, da so dobili l,2-dimetil-6-metilimino-4-N-etilanilinopirimidin (0,93 g), tal. 82-83°C; mikroanaliza, ugot.: C 70,1;, H 7,8; N 21,9 %; C15H2QN4, izrač.: C 70,3; H 7,84; N 21,86 %; NMR (200 MHz, DMSOd6); 1,09 (3H, t, -CH2CH3); 2,38 (3H, s, pirimidin-2-CH3); 2,53 (3H, s, =N-CH3); 3,36 (3H, s, pirimidin N(1)-CH3); 3,88 (2H, q, -CH^CHj); 4,78 (IH, s, pirimidin 5-H); 7,22-7,34 (3H, kompleks, aromatski), 7,40-7,50 (2H, kompleks aromatski).
Filtrat smo destilirali pri zmanjšanem tlaku, da smo zmanjšali volumen na okoli 400 ml. pH raztopino smo previdno uravnali na 6,65 z dodatkom M-klorovodikove kisline. Zmes smo odparili do suhega in zdrgnili z etilacetatom. Belo trdno kristalinično snov smo prekristalizirali iz zmesi etilacetata in 2-propanola, da smo dobili l,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidinijev klorid (4,69 g), tal. 201,5-202,5°C, mikroanaliza, ugot.: C 61,2; H 7,3; N 19,1 %; C15H21N4Cl, izrač.: C 61,5; H 7,2; N 19,1 %; NMR (200 MHz, DMSOdJ: 1,14 (3H, t, -CH2CH3); 2,61 (3H, s, pirimidin-2-CH3); 2,63 (3H, s NHCH3); 3,65 (3H, s, pirimidin-N(l)-CH3); 4,01 (2H, q, -CH2-CH3); 5,13 (IH, s, pirimidin-5-Η); 7,32-7,61 (5H, kompleks, aromatski), 8,87 (IH, s, NH).
[* Amberlit je trgovska znamka last Rohm in Haas Co.C.
PRIMERI 57-76
Uporabili smo podoben postopek kot, kot je opisan v primeru 20, da smo dobili naslednje spojine s formulo I (R1=R6=CH3, R5=H; Y' = jodid):
PrimerR2 | R4 | Q.A | Topilo za prekristali- zacijo | Tal. (°C) | Dobitek (%) | |
57 | NHMe | Et | 4-metilfenil MeOH/EtOAc | 196-199 | 88 | |
58 | NH.krotil | H | fenil | MeOH/EtOAc 220-221 | 1 | |
59 | NAMR | 2-butinil | fenil | PrOH | 191-183 | 47 |
60 | nh2 | 2-propinil | fenil | PrOH | 232-234 (razp.) | 62 |
61 | NHEt | Et | fenil | PrOH | 172-173 | 39 |
62 | NAEt | Me | fenil | PROH | 183-184 | 39 |
63 | NHEt | alil | fenil | EtOAc | 104-106 | 46 |
64 | NHPr’ | Me | fenil | PrOH/Et2O | 165-166 | 37 |
65 | NHBu | Me | fenil | Me2CO/Et2O+ 146-147 | 40 |
Opomba: krotil je enako kot 2-butenil + zdrgnjeno s topilom
Naslednje spojine s formulo I (R6=CH3, R5=H, Q.A-fenil; Y =jodid) smo dobili na podoben način:
PrimerR1 | R2 | R4 | Topilo za prekristalizacijo | Tal. (°C) | Dobitek (%) | |
66 | Et | nh2 | H | h2o | 263-265 (razp.) | 63 |
67 | Et | nh2 | Me | PrOH | 213-214 | 39 |
68 | Pr | nh2 | Me | Me2CO | 199-202 | 13 |
69 | Et | NHMe | Et | PrOH | 146-148 (razp.) | 58 |
70 | Et | nh2 | Et | PrOH | 223-224 | 39 |
71 | Pr | nh2 | Et | cikloheksan | 184-188 | 31 |
72 | alil | nh2 | Et | PrOH | 202-203 | 35 |
73 | Me | piperidino | Et | ch2ci2 + | 160-162 | 17 |
+ zdrgnjeno s topilo i
Primer 74:
2-amino-l-etil-4-(3,5-dimetilanilino)-6-metilpirimidinijev jodid smo dobili podobno kot trdno snov v 28 %-nem dobitku, tal 226-227°C, pri reakciji 2-amino-4-(3,5-dimetilanilino)6-metilpirimidina z etiljodidom;
Primer 75:
2-amino-l,6-dimetil-4-(2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-kinolilamino)pirimidinijev jodid smo dobili na podoben način kot trdno snov v 32 %-nem dobitku, tal. 216-218°C, pri reakciji 2-amino-6-metil-4-(2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-kinolilamino)pirimidina z metiljodidom in
Primer 76:
2-amino-l,6-dimetil-4-(2,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-l-kinolilamino)piridinijev jodid smo dobili podobno kot trdno snov v 8 %-nem dobitku, tal. 140-142°C, pri rekaciji 2-amino-6-metil-4-(2,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-l-kinolilamino)pirimidina z metil jodidom.
Potrebne izhodne pirimidine s formulo III (R6=CH3, R5=H) smo dobili na analogen način tistemu, opisanem za izhodni material primera 20, in imajo naslednje lastnosti: /Opomba: izhodni material za primer 60 smo pripravili z alkiliranjem raztopine izhodnega material primera 66 v DMF s propargilbromidom in uporabo natrijevega hidrida kot baze/.
III za R2 R4 Q.A Topilo za Tal. Dobitek eksp.št. prekrista- (°C) (%) lizacijo
57 | NHMe | Et | 4-metilfenil | opomba (a) | 138-140 | 44 |
58 | NH.krotil | H | fenil | opomba (a) | olje | 28 |
59 | NHMe | 2-butinil fenil | EtOAc | 141-143 | 57 |
60 | nh2 | -CH2-C=CH fenil | cikloheksan | 106-108 | 50 |
61 | NHEt | Et fenil | opomba (a) | 91-93 | 76 |
62 | NHEt | Me fenil | heksan | 89-90 | 37 |
63 | NHEt | alil fenil | PrOH | 112-113 | 61 |
64 | NHPr | Me fenil | Et2O | 77-79 | 85 |
65 | NHBu | Me fenil | opomba (a) | 146-147 | 54 |
66 | nh2 | H fenil | EtOAc | 161-163 | 48 |
67,68 NH2 | Me fenil | heksan/EtOAc 148-150 | 35 | ||
69 | NHMe | Et fenil | heksan | 125-127 | 62 |
70-72 | nh2 | Et fenil | opomba (a) | 113-114 | 64 |
73 | piperidino | Et fenil | - | olje | 99 |
74 | nh2 | H 3,5-Me2- | EtOAc/heksan 171-173 | 63 |
fenil
Opomba: krotil je enako kot 2-butenil (a): čiščeno s kromatografijo na silikagelu z uporabo etilacetata/heksana kot eluenta.
Izhodni 2-butilamino-4-kloro-6-metilpirimidin, ki je potreben za pripravo spojine III za primer 65, smo pripravili kot sledi:
2-butilamino-6-metilpirimidin-4-on (8,4 g, 0,046 M) smo obdelali s fosforjevim oksikloridom (5 ml). Sledi burna reakcija. Ko se le-ta umiri, nastalo zmes segrevamo pri 90°C 30 minut. To da oranžno obarvan sirup, ki ga ohladimo in dodamo k vodi, da razkojimo prebitek fosforjevega oksiklorida. Vodni raztopini uravnamo pH na 7 z uporabo 2 M raztopine natrijevega hidroksida. Nastalo belo oborino ekstrahiramo z metilenkloridom. Ekstrakte sušimo (MgSOJ in topilo uparimo, da dobimo 2-butilammo-4-kloro-6-metilpirimidin (8,1 g) kot trdno snov, tal. 35-36°C, v 88 %-nem dobitku.
Izhodni, 4-anilino-2-krotilamino-6-metilpirimidin, ki je potreben za pripravo spojine III za primer 58, smo pripravili kot sledi:
Zmes 2-amino-4-anilino-6-metilpirimidina (1 g, 5 mM), kalijevega karbonata (0,4 g, 5,5 mM), krotilbromida (0,61 ml) (5 mM) in acetona (25 ml) smo segrevali pri refluksu 20 ur. Topilo smo nato odparili in preostanek zdrgnili z metilenkloridom. Metilenkloridne ekstrakte smo združili in topilo uparili. Preostali sirup smo čistili na flash kromatografiji z uporabo silikagela Merck 9835 (200 g) in eluirali s 5 % v/v metanolom/metilenkloridom. Tako smo dobili 4-anilino-2-krotilamino-6-metilpirimidin kot viskozno olje (0,36 g), ki smo ga uporabili brez karakterizacije.
Izhodni 2-amino-6-metil-4-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolilamino)pirimidin za primer 75 smo dobili kot trdno snov v 32 %-nem dobitku, tal. 140-142°C, pri reakciji 4-kloro-6-metil-2-metilaminopirimidina z 2-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolinom. Podobno smo dobili izhodni
2-amino-6-metil-4-(2,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-l-kinolilamino)pirimidin za primer 76 kot trdno snov v 44 %-nem dobitku, tal. 144-146°C, pri reakciji 4-kloro-6-metil-2metilaminopirimidina z znano spojino 2,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidrokinolinom (Chemical Abstracts reg.Št. 67525-06-8).
PRIMERI 77-102
Ponovili smo postopek, opisan v primeru 20 z uporabo ustreznega substituiranega pirimidina s formulo III in sredstva za alkiliranje s formulo R1.!. Tako smo dobili naslednje spojine s formulo I (Q.A=fenil, R5=H, Y'=jodid:
PrimerR1 | R2 | R4 | R6 | Topilo za prekristalizacijo | Tal. (°C) | Dobitek (%) | |
77 | Me | nh2 | Me | Et | MeOH/Et2O | 226-230+ | 64 |
78 | Me | nh2 | Me | Pr | dioksan | 206-210* | 62 |
79 | Me | nh2 | Me | Bu | Pr'OH/Et2O | 173-174 | 62 |
80 | Me | nh2 | Me | Bu' | PrOH/Et2O | 1670168 | 48 |
81 | Me | nh2 | Me | PhCH2CH2 | PrOH/Et2O | 175-180 | 44 |
82 | Me | nh2 | Me | 3-butenil | Pr!OH/Et2O | 148-150 | 53 |
83 | Et | nh2 | Me | Et | MeOH/Et2O | 194-196* | 23 |
84 | Et | nh2 | Me | Pr | MeOH/Et,O | 199-201* | 18 |
85 | Me | NHMe Me | Et | MeOH/Et2O | 208-210* | 26 | |
86 | Me | nh2 | Et | Et | MeOH/Et2O | 236-238* | 16 |
87 | Me | nh2 | Et | Pr | MeOH/Et2O | 198-200* | 59 |
88 | Me | nh2 | Et | Bu | PrOH/Et2O | 147-148 | 35 |
89 | Me | nh2 | Et | pentil | PrOH/Et2O | 164-166 | 66 |
90 | Me | NH2 Et | 3-butenil | Pr'OH/Et2O | 133-134 |
91 | Me | NH2 Et | EtOCH2 | PrOH/Et2O | 208-212 |
92 | Me | NHMe Et | Et | MeOH/Et2O | 158-160 |
93 | Me | NHMe Et | Pr | MeOH/Et2O | 143-145 |
94 | Et | NH2 Et | Et | MeOH/Et2O | 190-192* |
95 | Et | NH2 Et | Pr | MeOH/Et2O | 196-198* |
96 | Me | NHEt Me | Et | MeOH/Et2O | 183-186+ |
97 | Me | NHEt Me | Pr | MeOH/Et2O | 168-170+ |
98 | Me | NHEt Et | Et | MeOH/Et2O | 160-163* |
99 | Me | NHEt Et | CH2OEt | PrOH/Et2O | 130-131 |
100 | Et | NHEt Et | Et | MeOH/Et2O | 165-167 |
Opomba: * točko tališča spremlja razpad + dobljeno kot delni metanolat (0,5 MeOH).
Potrebne izhodne pirimidine s formulo III (Q.A=fenil, R5=H) smo pripravili na analogen način tistemu, opisanem za izhodno snov primera 20 in imajo naslednje lastnosti:
III
za R2 eksp.št. | R4 | R6 | Topilo za pre pristalizacijo | Tal. (°C) | Dobitek (%) | |
77,83 | nh2 | Me | Et | Et2O | 105-106 | 14 |
78,84 | nh2 | Me | Pr | E2O/heksan | 104-106 | 24 |
79 | nh2 | Me | Bu | heksan | 66-67 | 65 |
80 | nh2 | Me | Bu' | heksan | 107-109 | 78 |
81 | nh2 | Me | PhCH2CH2 | Et2O/heksan | 110-111 | 55 |
82 | nh2 | Me | 3-butenil | heksan | 46-48 | 46 |
85 | NHMe | Me | Et | + | 84-88 | 17 |
86 | nh2 | Et | Et | + | 115-117 | 87 |
87 | nh2 | Et | Pr | + | 93-95 | 64 |
88 | nh2 | Et | Bu | heksan | 87-88 | 44 |
89 | nh2 | Et | pentil | heksan | 102-103 | 86 |
90 | nh2 | Et | 3-butenil | heksan | 79-81 | 46 |
91 | nh2 | Et | EtOCH2 | + | 126-128 | 32 |
92 | nhch3 | Et | Et | + | 118-122 | 11 |
93 | nhch3 | Et | Pr | + | 80-82 | 8 |
96 | NHEt | Me | Et | + | olje | 20 |
97 | NHEt | Me | Pr | + | olje | 44 |
98,100 NHEt | Et | Et | + | 68-72 | 61 | |
99 | NHEt | Et | EtOCH2 | heksan | 50-51 | 55 |
+ čiščeno s flash kromatografijo z uporabo 0,5 % v/v metanola v diklorometanu kot eluentu in uporabljeno brez nadaljnjega čiščenja.
Naslednje spojine s formulo I smo dobili na podoben način:
Primer 101:
2-amino-4-(N-etilanilino)-5,6,7,8-tetrahidro-l-metilkinazolinijev jodid dobljen kot delni hidrat (0,25 H2O), tal. 221-223°C (po rekristalizaciji iz metanola/etra) v 48 %-nem dobitku pri reakciji metiljodida z 2-amino-(4-N-etilanilino)5,6,7,8-tetrahidrokinazolinom; /to zadnjo spojino smo dobili kot trdno snov, tal. 132-134°Cv 11 %-nem dobitku pri reakciji 2-amino-4-kloro-5,6,7,8-tetrahidrokinazolina z N-etilanilinom;
Primer 102:
2-amino-4-(N-etilanilino)-l-metilkinazolinijev jodid smo dobili na podoben način kot trdno snov, tal. 252-254°C (razp.) (prekristaliziran iz metanola/etra) v 37 %-nem dobitku v reakciji metiljodida z 2-amino-(4-N-etilanilino)-kinazolinom; /drugo spojino smo dobili kot trdno snov, tal. 168-170°C, vil %-nem dobitku v reakciji 2-amino-443 klorokinazolina z N-etilanilinom/;
Nekatere kloropirimidine s formulo IV (X=C1, R5=H), ki smo jih uporabili kot izhodne snovi v primerih 77-102 so znane spojine in so opisane v naslednjih referencah:
(a) R6=H, R2=NH2; Tetrahedron, 1968, 24,3595;
(b) R6=Et, R2=NH2; belgijski patent št. 657,135,15.jan. 1965; in (c) R6=CH2CH2Ph, R2.NH2; J. Org. Chem., 27,1717.
Postopek po katerem so pripravljeni ostali kloropirimidini s formulo IV (X=C1, R5=H) je ponazorjen v naslednji pripravi 4-kloro-2-etilamino-6-propilpirimidina:
(a) Etil 3-okso-heksanoat (4,74 g; 30 mM) in N-etilgvanidinijevega sulfata (4,08 g; 30 mM) smo raztopili v raztopini, pripravljeni z raztapljenjem natrija (1,4 g; 0,65 g-atoma), v etanolu (100 ml) in zmes segrevali pri refluksu na parni kopeli 18 ur. K ohlajeni zmesi smo dodali ocetno kislino (5 ml) in zmes mešali nadaljnjih 10 minut. Netopen material smo odstranili s filtracijo in filtrat uparili. Preostanek smo porazdelili med vodo (50 ml) in metilenklorid (50 ml). Vodni sloj smo ekstrahsirali dvakrat z metilenkloridom (50) ml). Združene ekstrakte smo sušili in topilo uparili. Preostanek smo kristalizirali iz cikloheksana, da smo dobili 2-etilamino-4-hidroksi-6-propilpirimidin, kot trdno snov (4,6 g; 85 %-ni dobitek), tal. 108-110°C.
(b) Zmes 2-etilamino-4-hidroksi-6-propilpirimidina (1,81 g, 10 mM) in fosforjevega oksiklorida (15 ml) smo segrevali pri 100°C 18 ur. Prebitek fosforjevega oksiklorida smo odstranili pri znižanem tlaku in preostanek razkrojili z ledom-vodo (50 ml). Raztopino smo naalkalili s koncentriranim vodnim amoniakom in ekstrahirali z etilacetatom (3 x 50 ml). Ekstrakte smo združili, posušili in topilo odparili, da smo dobili 4-kloro-2-etilamino-6-propilpirimidin (1,79 g; 90 %-ni dobitek) kot olje, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
Ostale kloropirimidine s formulo IV (X=C1, R5=H) smo dobili, z uporabo podobnih postopkov, iz ustreznih hidroksipirimidinov s formulo IV (X=OH, R5=H). Te zadnje spojine imajo nasledje lastnosti:
Št. R2 R6 Topilo za pre- Tal Dobitek prekristalizacijo (°C) (%)
1 | nh2 | Bu | + | 212-216 | 85 |
2 | nh2 | Bu‘ | + | 231-234 | 30 |
3 | nh2 | 3-butenil | + | 186-189 | 83 |
4 | nh2 | pentil | + | 188-191 | 79 |
5 | nh2 | EtOCH2 | + | 244-245 | 69 |
6 | NHMe | Et | EtOAc | 204-2-8 | 46 |
7 | NHMe | Pr | EtOAc | 190-192 | 54 |
8 | NHEt | Et | cikloheksan | 144-116 | 39 |
9 | NHEt | CH2OEt | cikloheksan | 106-108 | 54 |
+ zdrgneno z etrom in uporabljeno brez nadaljnjega čiščenja |
Večino kloropirimidinov s formulo IV (X = C1, R5 = H) smo uporabili brez karakterizacije, toda naslednje smo karakterizirali:
št. R2 R6 | Topilo za pre- | Tal. | Dobitek |
kristalizacijo | (°C) | (%) |
1 | nh2 | Bu | Et2O/heksan | 58-59 | 50 |
2 | nh2 | Bu’ | Et2O/heksan | 104-106 | 33 |
3 | nh2 | pentil | Et2O/heksan | 58-59 | 29 |
Izhodne derivate 2-amino-4-klorokinazolina (iz katerih smo pripravili izhodne snovi 2-amino-4-N-etilanilina za primer 101 in 102) smo dobili na analogen način, kot za zgornje kloropirimidine, in jih uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
Izhodne derivate 2-amino-4-hidroksikinazolina same smo dobili kot trdne snovi, tal. > 300°C, pri čemer smo uporabili postopke, ki so v literaturi znani (npr. 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4-hidroksikinazolin Chem. Pharm. Buli. (Japonska), 1986, 34, 4150; 2-amino-4-hidroksikinazolin: Rec. trav. Chim. Pays. Bas., 1960, 79, 443).
PRIMERI 103-109
Uporabili smo podroben postopek, kot tisti opisan v primeru 47, pri čemer smo dobili naslednje spojine s formulo I (kotje prikazano v nadaljevanju):
PrimerX | R4 | Topilo za prekristalizacijo | Tal. (°C) | Dobitek (%) | |
103 | H | Pr | Me2CO * | 250-255 | 25 |
104 | H | 2-butinil | Me2CO | 182-184 | 47 |
105 | H | Bu | PrOH/Et2O | 184-186 | 25 |
106 | 2-MeO | Et | PrOH/Et2O | 267-269 | 12 |
107 | 2-Me | Et | ch2ci2 * | 216-217 | 22 |
108 | 4-C1 | Et | MeOH/Et2O | 244-246 | 42 |
109 | 4-Me | Et | MeOH/Et2O | 240-242 | 32 |
* zdrgnjeno s topilo.
PRIMERI 110-112
Uporabili smo analogen postopek, kot tisti opisan v primeru 20, toda izhajali smo iz ustreznega 4-(indol-l-il)-6-metilpirimidina s formulo 2 (kotje prikazano v nadaljevanju) in sredstva za alkiliranje s formulo RkJ, pri čemer smo dobili naslednje spojine s formulo III (kot prikazano v nadaljevanju; R6=CH3):
PrimerR1 R2
X B Topilo za pre- Tal. Dobitek kristalizacijo (°C) (%)
110 | Et | NHMe | H | H | dioksan * | 294-295 | 6 |
111 | Me | NHMe | H | 2-Me | EtOH/H2O | 301-302+ | 43 |
112 | Me | NHMe | 5-MeO H | EtOH/H2O | 304-305 + | 31 | |
113 | Me | nh2 | H | H | EtOH/Et2O | 295-296 | 55 |
114 | Et | nh2 | H | H | EtOH* | 284-286 | 7 |
115 | Me | nh2 | 5-MeO H | H2O/EtOH | 297-298 | 47 | |
116 | Me | nh2 | H | 2-Me | EtOH/H2O | 286-288 | 43 |
117 | Me | nh2 | 5-C1 | H | EtOH/H2O | 288-290 | 37 |
118 | Me | nh2 | 5-CN | H | EtOH | 280-282 | 10 |
119 | Me | nh2 | 5-Br | H | EtOH/H2O | 295-296 | 41 |
120 | Me | nh2 | 5-Me | H | EtOH/H2O | 287-288 | 37 |
121 | Me | nh2 | 7-aza | H | EtHO/H2O | 285 + | 9 |
122 | Me | nh2 | 5-F | H | MeOH | 279-281 | 15 |
+ z razpadom * zdrgnjeno z etrom
Izhodne indolilne snovi za primere 110 in 113 smo pripravili na podoben način, kot je primer 20 in primer 50 z dehidrogeniranjem ustreznega 4-(indolin-l-il)pirimidina s 30 %-nim m/m paladijem na oglju, s segrevanjem pri refluksu z difeniletrom v atmosferi argona. Zahtevani izhodni 2-amino-4-(l-indolinil)-6-metilpirimidin smo dobili kot trdno snov, tal. 242-244°C v 48 %-nem dobitku na podoben način, kot je tisti, opisan za analogne intermediate v primeru 13 z reakcijo 2-amino-4-kloro-6-metilpirimidina z indolinom.
Ostale indolilne izhodne snovi s formulo 2 smo pripravili z alkiliranjem ustreznega indola z zahtevanim kloropirimidinom v DMF z uporabo baze 60 % m/m disperzije natrijevega hidrida v mineralnem olju. Dobili smo naslednje derivate 4-(indol-l-il)-6-metilpiridina s formulo 2 (R6=CH3):
Sp.2 za eksp. | R2 | X | B | Topilo za prekristalizacijo | Tal. (°C) | Dobitek (%) |
110 | NHMe | H | H | PrOH | 160-162 | 62 |
111 | NHMe | H | 2-Me | cikloheksan | 163-165 | 54 |
112 | NHMe | ; 5-MeO | H | EtOAc | 188-189 | 47 |
113,114 | nh2 | H | H | ch2ci2* | 178-180 | 56 |
115 | nh2 | 5-MeO | H | EtOH | 179-180 | 28 |
116 | nh2 | H | 2-Me | EtOAc | 186-188 | 48 |
117 | nh2 | 5-C1 | H | EtOAc | 193-195 | 42 |
118 | nh2 | 5-CN | H | EtOAc | 210-212 | 56 |
119 | nh2 | 5-Br | H | Me2CO | 194-196 | 21 |
120 | nh2 | 5-Me | H | EtOAc | 186-188 | 33 |
121 | NH, | 7-aza | H | cikloheksan | 171-173 | 35 |
122 | nh2 | 5-F | H | EtOAc | 198-200 | 38 |
* zdrgnjeno s topilom
PRIMERI 123-125
Uporabili smo podoben postopek kot tisti opisan v primeru 20, pri čemer smo dobili naslednje spojine s formulo I:
Primer 123:
l,6-dimetil-4-(indolin-l-il)-2-metilaminopirimidinijev jodid, kot trdno snov, tal. > 300°C (prekristalizirano iz DMF), v 74 %-nem dobitku, iz 4-indolin-l-il)6-metil-2-metilaminopirimidina (opisane zgoraj v povezavi s primerom 50);
Primer 124:
2-amino-l,6-dimetil-4-(indolin-l-il)pirimidinijev jodid, kot tradna snov, tal. 274-276°C (prekristalizirano iz etanola) v 43 %-nem dobitku, iz 2-amino-4-(indolin-lil)-6-metilpirimidina, ki smo ga dobili 64 %-nem dobitku kot trdno snov, tal. 157-159°C (prekristalizirano iz cikloheksana), z uporabo podobnega postopka kot je tisti za analogno izhodno snov v primeru 50, toda z uporabo 2-metilindolina, namesto indolina; in
Primer 125:
2-amino-l,6-dimetil-4-(2,3-dimetilindolin-l-il)-pirimidinijev jodid, kot trdno snov, tal. 279-281°C (prekristalizirano iz etanola) v 55 %-nem dobitku iz 2-amino-6-metil4-(2,3dimetilindolin-l-il)pirimidina, ki smo samega dobili v 50 %-nem dobitku kot trdno snov, tal. 179-181°C (prekristalizirano iz etilacetata), pri čemer smo uporabili podoben postopek kot tisti za analogno izhodno snov v primeru 50, toda z uporabo
2,3-dimetilindolina namesto indolina.
PRIMERI 126-130
Uporabili smo podoben postopek, kot je tisti, opisan v primeru 51, toda izhajali smo iz ustrezno substituiranega pirimidina s formulo III in metiljodida, pri čemer smo dobili naslednje spojine s formulo I(Q.A=fenil; R1=R2=CH3, R5=H; Y =jodid:
PrimerR4 | R6 | Topilo za prekristalizacijo | Tal. (°C) | Dobitek (%) | |
126 | Me | nh2 | 2-propanol | 228-230 | 86 |
127 | alil | NHMe | EtOAc/MeOH | 68-71 | 59 |
128 | 2-butinil | NHMe | EtOAc/MeOH | sirup | 15 |
129 | Pr | NHMe | EtOAc | 139-140 | 38 |
130 | Prc.CH2 | NHMe | EtOAc | 147-149 | 47 |
Opomba: PRC = ciklopropil
Potrebne izhodne snovi s formulo III smo pripravili na analogen način, kot je tisti opisan za izhodne snovi primera 51, iz ustreznih kloropirimidinov s formulo IV (X = Cl) in ki imajo naslednje lastnosti:
III | R4 | R6 | Topilo za pre- | Tal. | Dobitek |
za eksp. | kristalizacijo | (°C) | (%) | ||
št. | |||||
126 | Me | nh2 | ch2ci2 | 128-130 | 53 |
127 | alil | NHMe | Et,0 | 98-101 | 43 |
128 | 2-butinil | NHMe | - | sirup | 45 |
129 | Pri | NHMe | heksan | 114-114,5 | 53 |
130 | PrcCH2 | NHMe | heksan | 98-100 | 28 |
Opomba: Pri = | ciklopropil | * ima zadovoljiv NMR spekter |
PRIMERI 131-135
Ponovili smo postopek, opisan v primeru 51, pri čemer smo uporabili ustrezen sub stituiran pirimidin s formulo III in metiljodid. Tako smo dobili naslednje spojine s for mulo I (Q.A=fenil, R^CHj, R5=H, R6=NHCH3, Y=jodid):
Primer R4 R2 Topilo za pre- Tal. Dobitek kristalizacijo (°C) (%)
131 Me Et
132 Me H
Pr‘OH/Et2O
PrOH/Et2O
173-174 41
172-173 81
133 | Et | Et | EtOAc | 146-147 | 44 |
134 | Et | Pr | Me2CO/Et2O | 127-130 | 27 |
135 | Et | Bu | MeOH/Et2O | 144-146 | 19 |
Potrebne izhodne snovi s formulo III (Q.A=fenil; R2=CH3, R5=H) smo pripravili na analogen način, kot je tisti opisan za izhodno snov v primeru 51, iz ustreznega kloropirimidina s formulo IV (X = Cl) in ki imajo naslednje lastnosti:
Št. R4 R2 Topilo za Tal. Dobitek trituracijo (°C) (%)
131 | Me | Et | ch2ci2 | 98-100 | 71 |
132 | Et | H | PrOH/Et2H | 113-114 | 44 |
133 | Et | Et | ch2ci2 | 97-99 | 63,5 |
134 | Et | Pr | ch2ci2 | 69-71 | 22 |
135 | Et | Bu | heksan | 75-75,5 | 31 |
Zahtevane kloropirimidine, kot izhodne snovi s formulo (IV), smo same pripravili z dodatkom ustreznega 2-substituiranega-4,6-dikloropirimidina k alkoholni raztopini zahtevanega amina, ki smo jo ohladili pod 10°C. Reakcijsko zmes smo nato pustili, da se ogreje na sobno temperaturo in odparili topilo. Preostanek smo porazdelili med vodo in metilenklorid. Organsko fazo smo sušili (MgSOJ in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili zahtevano spojino s formulo IV (X=C1):
(a) 4-kloro-2-etil-6-metilaminopirimidin, dobljen kot trdno snov, tal. 80-81°C;
(b) 4-kloro-6-metilamino-2-propilpirimidin, dobljen kot trdna snov, tal. 30-40°C; in (c) 2-butil-4-kloro-6-metilaminopirimidin, dobljen kot olje.
PRIMERI 136-139
Ponovili smo postopek, opisan v primeru 51, pri čemer smo uporabili ustrezno substituiran pirimidin s formulo III in sredstvo za alkiliranje s formulo RhY. Tako smo dobili naslednje spojine s formulo I (R4=Et, R2=CH3, R5=H, R6=NHCH3):
A = direktna vez
PrimerQ.A- | R1 | Y | Topilo za prekristalizacijo | Tal. (°C) | Dobitek (%) | |
146 | p-tolil | Me | J | MeOH/Et2O | 188-191 | 31 |
147 | p-anizil | Me | J | EtOH | 211-214 | 40 |
148 | p-Cl-fenil | Me | J | MeOH/Et2O | 243-245 | 60 |
149 | fenil | Et | EtOAc* | 126-128 | 8 |
* zdrgnjeno s topilom.
Potrebne izhodne snovi s formulo III smo pripravili na analogen način, kot je tisti za izhodno snov primera 51, pri čemer smo uporabili ustrezen N-etilanilin:
(a) 4-(N-etil-4-metilanilino)-2-metil-6-metilaminopirimidin dobljen kot trdna snov, tal. 140-143°C, v 70 %-nem dobitku;
(b) 4-(N-etil-4-metoksianilino)-2-metil-6-metilaminopirimidin, dobljen kot trdna snov, tal. 116-118°C, v 71 %-nem dobitku;
(c) 4-(N-etil-4-kloroanilino)-2-metil-6-metilaminopirimidin, dobljen kot trdna snov, tal. 133-136°C, v 79 %-nem dobitku.
/Opomba zahtevana izhodna snov s formulo III za 139 je opisana v primeru 51/.
PRIMERI 140-144
Uporabili smo podoben postopek, kot je tisti opisan v primeru 56, pri čemer smo dobili naslednje l,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidinijeve soli, pri reakciji 1,2dimetil-6-metilimino-4-N-etilanilinopirimidina z ustrezno kislino:
PrimerSol
Topilo za pre- Tal. Dobitek kristalizacijo (°C) (%)
140 | fumarat | acetonitril | 152-154 | 80 |
141 | benzoat | heksan * | 46-47 | 93 |
142 | hidrogen sulfat | PrOH/Et2O | 146-147 | 58 |
143 | acetat | heksan * | 43-45 | 62 |
144 | butirat | Et2O/heksan | 52-58 | 56 |
* zdrgnjeno s topilom
PRIMERI 145-154
Uporabili smo podoben postopek kot je tisti, opisan v primeru 51, toda izhajali smo iz ustrezno substituiranega 4-(indol-l-il)-pirimidina s formulo 2 in metiljodida, pri čemer smo dobili naslednje 4-(indol-l-il)-l,2-dimetil-6-metilaminopirimidinijeve soli s formulo 3 (R1=R2=CH3 in R6=NHCH3, razen kjer je navedeno:
PrimerX | B | Topilo za prekristalizacijo | Tal. (°C) | Dobitek (%) | |
145 | H | H | MeOH | 270-272 (razp.) | 14 |
146+ H | 3-Me | MeOH | 276-277 | 7 | |
147 | H | 3-Me | EtOH/H2O | 257-258 | 24 |
148 | H | 3-Et | EtOH | 259-260 | 16 |
149* | H | 3-Et | EtOH | 249-250 | 24 |
150** | H | 3-Et | EtOH | 240-242 | 21 |
151 | H | 3-Pr | EtOH | 245-247 | 35 |
152 | H | 3-Ph | MeOH/H2O | 254,5-255,5 | 20 |
153 | H | 3-Pr' | h2o | 251-252 | 4 |
154 | 5-MeO H | MeOH | 309-310 | 8 |
+ R6=NH2 * R2=Et ** R6=NHEt
Izhodne 4-(indol-l-il)-pirimidine s formulo 2 za primere 145, 149 in 150 smo dobili iz ustreznega indolina in kloropirimidina, pri čemer smo uporabili podoben postopek, kot je tisti za analogno izhodno snov v primeru 55.
Priprava izhodnih 4-(indol-l-il)-pirimidinov s formulo 2 za primere 146, 147 in 151-154 je ponazorjena z naslednjim postopkom priprave za izhodno snov za primer 148:
Zmes 3-etilindola (1,45 g, 10 mM), natrijevega hidrida (60 % m/m disperzije v olju) (0,44 g, 11 mM) in suhega DMF (10 ml) smo mešali v atmosferi argona. Ko je kipenje ponehalo, smo dodali zmes 4-kloro-2-metil-6-metilaminopirimidina (1,575 g, 10 mM) in DMF (15 ml). Zmes smo mešali pri 110°C 20 ur, ohladili, dodali 10 ml vode in topilo odparili. Preostanek smo raztopili v metilenkloridu in čistili s flash kolonsko kromatografijo na silikagelu (Merck 9385) z uporabo etra kot eluenta, da smo dobili 4-(3-etil-l-indolil)-2-metil-6-metilaminopirimidin kot trdno snov (0,64 g, 25 %), tal. 161-162°C, (po rekristalizaciji z etilacetata; mikroanaliza, ugot.: C 72,4; H 6,9; N 21,1 %; C16H1SN4, izrač.: C 72,18; H 6,77; N 21,05 %.
Lastnosti različnih izhodnih snovi s formulo 2 za primere 145-154 so prikazane spodaj:
Sp.2 | X | B | R2 | R6 | Topilo za pre- | Tal. | Dobitek |
za eksp. | kristalizacijo | (°C) | (%) | ||||
145 | H | H | Me | NHMe | Et2O | 153-154 | 65 |
146 | H | Me | Me | nh2 | EtOAc | 183-184 | 29 |
147 | H | Me | Me | NHMe | EtOAc/heksan | 156-157 | 32 |
148 | H | Et | Me | NHMe | EtOAc | 161-162 | 25 |
149 | H | Et | Et | NHMe | cikloheksan | 128-130 | 58 |
150 | H | Et | Me | NHEt | cikloheksan | 117-118 | 44 |
151 | H | Pr | Me | NHMe | EtOAc * | 144-146 | 31 |
152 | H | Ph | Me | NHMe | Et2O | 151-152 | 35 |
153 | H | Pr' | Me | NHMe | heksan | 130-131 | 40 |
154 | 5-MeO H | Me | nh2 | EtOAc | 162-164 | 31 |
* zdrgnjeno s topilom
4-(indolin-l-il)-6-aminopirimidin s formulo 4 (ki je prikazana niže spodaj) zahtevan za izhodne snovi s formulo 2 primerov 145, 149 in 150 smo dobili na podoben način, kot je tisti opisan za analogne intermeditate v primeru 51, pri reakciji ustrezno substituiranega indolina z zahtevanim kloropirimidinom, in imajo naslednje lastnosti:
Št. B R2 R6 Topilo za pre- Tal. Dobitek kristalizacijo (°C) (%)
1 | H | Me | NHMe eter/heksan | 174-177 | 93 |
2 | 3-Et | Et | NHMe EtOAc | 168-170 | 32 |
3 | Et | Me | NHEt MeCN | 146-148 | 17 |
PRIMERI 155-158
Uporabili smo podoben postopek, kot je tisti opisan v primeru 51, pri čemer smo dobili 1-indolinil spojine s formulo 5 (ki je prikazana v nadaljevanju) pri reakciji ustreznega indolina s formulo 4 (R6=NHCH3) z metiljodidom:
PrimerB | R2 | Topilo za prekristalizacijo | Tal. (°C) | Dobitek (%) | |
155 | H | Me | EtOH | 281-283 + | 50 |
156 | 3-Me | Me | EtOH | 261-262 | 51 |
157 | 3-Et | Et | eter * | 240-241 + | 36 |
158 | 3-Et | Me | EtOH | 262-263 | 51 |
* zdrgnjeno s topilom + z razpadom
Izhodni indolini s formulo 4 so bodisi opisani pred tem (t.j. v povezavi s primeri 145 in 149) ali so lahko dobljeni na analogen način pri reakciji z ustrezno substituiranim indolinom z zahtevanim derivatom kloropirimidina. Tako smo dobili naslednje dodatne izhodne snovi s formulo 4 (R6=NHCH3):
Spoj. B št. | R2 | Topilo za prekristalizacijo | Tal. (°C) | Dobitek (%) |
4 3-Me | Me | EtOAc | 164-165 | 59 |
5 3-Et | Me | EtOH | 178-180 | 25 |
PRIMER 159
Zmes 4-N-etilanilino-2-metil-l-fenilpirimidin-6-ona (0,6 g, 1,76 mM) in fosforjevega oksiklorida (6 ml) smo segrevali pod refluksom 2 uri. Prebitek fosforjevega oksiklorida smo odstranili z uparjenjem. Preostanek smo raztopili v toluenu in topilo odparili. Postopek smo ponovili in oljnat ostanek (ki je vseboval ustrezno kloridno sol diklorofosfinoila derivata) izhodnega pirimidinona počasi dodali k mešani raztopini metilamina v etanolu (10 ml, 33 %-ne m/m). Po 16 urah smo topilo odparili. K ostanku smo dodali 1 M raztopino natrijevega hidroksida (10 ml) in zmes ekstrahirali z etrom (2 x 10 ml). Ekstrakte smo sušili s filtracijo skozi papir za ločitev faz in obdelali z etrnim vodikovim kloridom. Oborino smo zbrali s filtracijo in prekristalizirali iz etanola/etra, da smo dobili 4-N-etilanilino-2-metil-6-metilamino-l-fenilpirimidinijev klorid (0,364 g), tal. > 330°C; mikroanaliza, ugot.: C 64,8; H 6,6; N 15,2; C20H23N4C1.0,75 H2O, izrač.: C 65,2; H 6,7; N 15,2 %; NMR (200 MHz); 1,1 (3H, t, CH3), 2,7 (3H, s, CH3), 3,8 (3H, s, CH3), 4,0 (2H, q, CH2), 5,24 (IH, s, CH), 7,1-7,3 (10H, kompleks, aromatski H).
Izhodno snov smo pripravili kot sledi:
(i) Zmes 2-metil-l-fenil-l,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-diona (dobljeno po postopku L.B. Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk. SSSR, 1962, 145, 323), (2,02 g, 10 mM) in fosforjevega oksiklorida (10 ml) smo segrevali pri 100°C 1 uro. Prebitek fosforjevega oksi- klorida smo odstranili z uparjenjem in preostanek med mešanjem dodali k leduvodi. K mešani raztopini smo dodali natrijev karbonat, dokler se ni več penila. Zmes smo ekstrahirali z metilenkloridom ( 2 x 20 ml) in ekstrakte sušili s filtracijo skozi papir za ločitev faz. Filtrate smo razredčili na volumen 250 ml z metilenkloridom in filtracijsko kromatografirali na silikagelu (Merck 7736). Tako smo dobili 4-kloro-2metil-l-fenilpirimidin-6-on (1,1 g), tal. 109-110°C; NMR (200 MHz): 2,28 (3H, s, CH3), 6,5 (IH, s, CH), 7,15-7,6 (kompleks, 5 aromatski H).
(ii) Zmes gornjega kloropirimidinona (1,1 g 5o mM) in N-etilanilina (1,81 g, 15 mM), smo segrevali pri 180°C (zunanja temperatura) pod argonom 18 ur. Zmes smo ohladili in dodali 15 ml etra. Oborjeni N-etilanilinhidroklorid smo odstranili s filtracijo. Filtrat smo uparili in ostanek razdelili med 10 %-no raztopino natrijevega karbonata in metilenklorid. Organski sloj smo sušili s filtracijo skozi papir za ločitev faz in uparili. Preostanek smo čistili s flash kromatografijo na silikagelu (Merck 9385) z uporabo 3:1 v/v etilacetata in heksana, da smo dobili po prekristalizaciji iz etilacetata/heksana 4-Netilanilino-2-metil-l-fenilpirimidin-6-on (0,68 g), tal. 131-132°C; NMR (200 MHz): 1,21 (2H, t, CH3), 2,1 (3H, s, CH3), 3,9 (2H, q, CH2), 5,1 (IH, s, CH), 7,14-7,55 (kompleks, 10 aromatski H).
PRIMER 160
Zmes l,2-dimetil-4-N-etilanilinopirimidin-6-ona (1,13 g, 4,65 mM) in fosfosforjeva oksiklorida (10 ml) smo segrevali pri 100°C 4 ure. Prebitek fosforjevega oksiklorida smo odstranili z uparjenjem. Preostalo gumasto snov (ki je vsebovala ustrezno kloridno sol diklorofosfinoilnega derivata izhodnega pirimidinona) smo raztopili v etanolu (10 ml). K tej raztopini smo po kapljicah dodali med mešanjem in hlajenjem z ledom 32 % m/m raztopino metilamina v etanolu (10 ml), tako da temperatura ni presegla 30°C. Raztopina je bila pri sobni temperaturi še 2 uri potem, ko smo končali dodajanje. Topilo smo odstranili z uparjenjem in preostanek porazdelili med 10 % m/v raztopine natrijevega karbonata (20 ml) in etra (20 ml). Vodni sloj smo ločili in ekstrahirali z metilenkloridom (4 x 10 ml). Združene organske ekstrakte smo sušili (MgS04) in uparili, da smo dobili gumasto snov (1,3 g), ki smo jo kristalizirali iz zmesi acetona in etra, da smo dobili l,2-dimetil-4-N-etilanilino-6-metilaminopirimidinijev klorid kot trdno snov (0,81 g), tal. 202-203°C.
Izhodno snov smo pripravili kot sledi:
(i) 4-kloro-6-hidroksi-2-metilpirimidin (1,3 g, 10 mM) in N-etilanilin (5 ml) smo segrevali na 200°C pod argonom 4 ure. Zmes smo ohladili na sobno temperaturo in jo obdelali z etanolom (10 ml). Tako dobljeno kristalinično trdno snov smo izolirali s filtracijo, sprali z etanolom in sušili, da smo dobili 4-N-etilanilino-6-hidroksi-2-metilpirimidin (1,28 g), tal. 265-266°C; NMR (200 MHz): 1,0-1,1 (3H, t, CH3), 2,0 (3H, s, CH3), 3,9 (2H, q, CH2), 4,5 (IH, s, CH), 7,2-7,5 (kompleks, 5 aromatski H), 11,5-11,64 (IH, br, NH).
(ii) Zmes zgornjega anilinopirimidina (1,15 g, 50 mM), metiljodida (1,9 ml, 0,03 mmola) in ploščice kalijevega hidroksida (0,56 g, 10 mM) v etanolu (50 ml) smo segrevali pod refluksom 4 ure. Dodali smo nadaljnje deleže kalijevega hidroksida (0,56 g) in metiljodida (1,9 ml) in s segrevanjem nadaljevali še nadaljnje 3 ure. Topilo smo odparili in ostanek porazdelili med 2 M natrijev hidroksid (25 ml) in eter (25 ml). Etrski sloj smo ločili, sušili (MgSO4) in eter uparili, da smo dobili l,2-dimetil-4-N-etilanilinopirimidin-6-on kot olje (1,13 g); NMR (200 MHz): 1,17 (3H, t, CH3), 2,45 (3H, s, 6H3), 3,4 (3H, s, CH3), 3,92 (2H, q, CH2), 5,05 (IH, s, CH), 7,1-7,47 (kompleks, 5 aromatski H).
PRIMERI 161-186
Ponovili smo splošen postopek opisan v primeru 1, toda izhajali smo iz ustreznega 1,2substituiranega-6-metilpirimidin-l-ona s formulo 6 (predstavljeno v nadaljevanju), pri čemer smo naredili in situ kloridno sol diklorofosfinoilnega derivata izhodnega pirimidinona, ki smo jo kasneje pretvorili z N-etilanilinom ali N-metilanilinom, da smo dobili naslednje spojine s formulo I (Q.A=fenil; R6=CH3; R5=H; Y' = Cl'):
PrimerR1 | R2 | R4 | Tal. (°C) | Dobitek (%) | Topilo za prekristalizacijo | |
161 | 2-MeO-Ph | nh2 | Et | 267-2683 + | 30 | Me2CO/Et2O |
162 | 4-Me-Ph | nh2 | Et | 215-216b | 29 | Me2CO |
163 | 2-Me-Ph | nh2 | Et | 252-253 | 19* | EtOH/Et2O |
164 | 3-MeO-Ph | nh2 | Et | 158-160 | 34 | EtOAc |
165 | 4-MeO-Ph | nh2 | Me | 218 | 22* | Me2CO/Et2O |
166 | Bu | nh2 | Et | 216-217 | 12 | Me2CO/Et2O |
167 | Bu' | nh2 | Et | 280-282c+ | 19 | Me2CO/Et2O |
168 | Bu | nh2 | Me | 235-2373 | 8 | Me2CO/Et2O |
169 | Pr' | nh2 | Et | 213-214 | 26 | Me2CO/Et2O |
170 | pentil | nh2 | Et | 199-200 | 28 | Me2CO/Et2O |
171 | 4-MeO-Ph | NHEt Et | 176-177b | 42 | Me2CO/Et2O | |
172 | 4-MeO-Ph | NHMe Et | 223-225 + | 15 | EtOH/Et2O | |
173 | heksil | NHMe Et | 148-149 | 45 | Me2O/Et2O | |
174 | PhCH2 | NHMe Et | 195-1963 | 66 | Me2CO/Et2O | |
175 | Bu' | NHMe Et | 105-108d | 27 | Me2CO/Et2O |
!
176 | Bu | NHMe | Et | 142-143c | 46 | EtOAc |
177 | Pr' | NHMe | Et | 199-200 | 37 | Me2CO/Et2O |
178 | Pr | NHMe | Et | 212-214 | 22 | Me2CO |
179 | 4-MeO-Ph | NHMe | Me | 226-228 | 46 | Me2CO |
180 | heksil | NHMe | Me | 156-158 | 41 | Me2CO/Et2O |
181 | Bu' | NHMe | Me | 142-146b | 21 | Pr'OH/Et2O |
182 | PhCH2 | NHMe | Me | 208-209b | 62 | Me2CO/EtOAC |
183 | Bu | NHMe | Me | 164-1653 | 56 | Me2CO/Et2O |
184 | pri | NHMe | Me | 163-164 | 47 | Me2CO/Et2O |
185 | Pr | NHMe | Me | 215-217 | 18 | Me2CO |
186 | Et | NHMe | Me | 225-227 | 16 | Pr'OH/Et2O |
Opombe: * karakterizirano kot jodidno sol + z razpadom a: analiza za 0,5 H2O b: analiza za 0,25 H2O c: analiza za 1,25 H2O d: analiza za 0,75 H2O
Izhodni l,2-disubstituirani-6-metilpirimidin-4-on s formulo 6 smo dobili na analogen način, kot je tisti opisan v delih (i)-(iii) primera II, t.j. v reakciji ustreznega 1-substituiranega 6-metil-2-metiltiopirimidin-4-ona s formulo 7 (prikazano v nadaljevanju) z metilamonijevim acetatom, amonijevim acetatom ali etilamonijevim acetatom, pri čemer smo dobili spojine s formulo 7 z metiliranjem ustreznih tionov s formulo 8 (prikazano v nadaljevanju). Te zadnje tione smo pripravili v analognih postopkih tistim, ki so opisanih po delih pod (i) in (ii) primera 3.
Pirimidin-4-oni s formulo 6 imajo naslednje lastnosti:
Formula 6 za primer | R1 | R2 | Tal. (°C) | Dobitek (%) | Topilo za prekristalizacijo |
161 | 2-MeO-Ph | nh2 | 255-257 | 53 | EtOH |
162,165 | 4-Me-Ph | nh2 | 297-298 | 49 | EtOH/heksan |
163 | 2-Me-Ph | nh2 | 125-127 | 45 | EtOH/Et2O |
164 | 3-MeO-Ph | nh2 | 258-260 | 42 | EtOH |
166,168 | Bu | nh2 | 186-187 | 38 | - |
167 | Bu' | nh2 | 276-278 | 30 | EtOH |
169 | Pr' | nh2 | 242-243 | 44 | EtOH/PrOH |
170 | pentil | nh2 | 254-156 | 40 | izolirano iz EtOH |
171 | 4-MeO-Ph | NHEt | 220-225 | 34 | EtOAC/EtOH |
172 | 4-MeO-Ph | NHMe | 243-245 | 38 | EtOH/ELO |
173 | heksil | NHMe | 135-136 | 74 | Me2CO/Et2O |
174 | PhCH2 | NHMe | 270-271 | 83 | EtOH |
175 | Bu' | NHMe | 135-137 | 53 | - |
176 | Bu | NHMe | 224-225 | 80 | izprano z Me2CO |
177 | Pr* | NHMe | 53 | EtOH/Et2O | |
178 | Pr | NHMe | 202-203 | 81 | MeCN |
186 | Et | NHMe | 264-266 | 63 | EtOH/Et2O |
Metiltio derivati s formulo 7 imajo naslednje lastnosti:
Formula 7 za primer | R1 | Tal. (°C) | Dobitek (%) | Topilo za prekristalizacijo |
161 | 2-MeO-Ph | 154-158 | 68 | EtOAc |
163 | 2-Me-Ph | 178-179 | 53 | izolirano iz CH2C12 |
164 | 3-MeO-Ph | 173 | 62 | izolirano iz ch2ci2 |
166* | Bu | 143-146 | 77 | EtOAc |
167* | Bu' | 87-89 | 94 | zdrgnjeno z Et2O |
169* | Pr' | 152-155 (razp.) | 85 | izolirano iz EtOAc |
170 | pentil | 157-158 + | 68 | izolirano iz Me2CO |
173* | heksil | 144-145 | 70 | izolirano iz Me2CO |
174* | PhCH2 | 78-81 | 58 | toluen |
178* | Pr | 85-87 | 72 | izolirano iz EtOH/Et2O |
186 | Et | 185-187 | 59 | EtOH |
Opomba: * zahtevno tudi za ostale primere + hidrojodidna sol
Tioni s formulo 8 imajo naslednje lastnosti:
Formula 8 za primer | R1 | Tal. (°Q | Dobitek (%) | Topilo za prekristalizacijo |
161 | 2-MeO-Ph | 232-234 | 56 | EtOH |
163 | 2-Me-Ph | 235-237 | 83 | EtOH |
164 | 3-MeO-Ph | 225-227 | 12 | EtOH |
165* | Bu | 165-166 | 46 | MeOH |
166* | Bu‘ | 189-191 | 35 | EtOH/MeOH/H2O |
169* | Pr' | 154-157 | 13 | EtOAc |
170 | pentil | 134-136 | 44 | EtOAc |
183* | heksil | 136-137 | 34 | MeOH |
184* | PhCH2 | 210-212 | 55 | EtOH |
Opomba: * zahtevano tudi za ostale primere
Izhodne tione s formulo 8 za primere 178 in 186 smo dobili kot je opisano od Agai et alia, Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47 in ZRN OLS št. 252729 (objavljeno 8. januarja 1976).
PRIMERI 187-188
V splošnem smo ponovili postopek, opisan v primeru 1, toda izhajali smo iz znane spojine l,6-dimetil-2-metilaminopirimidin-4-ona (Agai et alia, Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47) in fosforjevega oksiklorida, da smo naredili ustrezno reaktiven derivat, ki smo ga nato pretvorili z ustreznim aminom s formulo O.A.NHR4. Tako smo dobili naslednje spojine s formulo I (R1=R6=CH3):
Primer 187:
1.6- dimetil-2-metilamino-4-(N-etil-2-(2-metoksifenoksietilamino)pirimidinijev klorid kot trdno snov, tal. 170-171°C (prekristalizirano iz acetona) v 40 %-nem dobitku (delen hidrat: 0,5 H2O; in
Primer 188:
1.6- dimetil-2-metilamino-4-(N-metil-2-feniletilamino)pirimidinijev bromid (zmešan s 33 % klorida), kot trdno snov, tal. 219-221°C (prekristalizirano iz 2-propanola/etra) v 44 %-nem dobitku.
PRIMERI 189-190
Uporabili smo podoben postopek, kot je tisti, opisan v primeru 47, toda uporabili smo ustrezen amin s formulo Q.A.NHR4, pri čemer smo dobili naslednje spojine s formulo I (R1=R6=CH3):
Primer 189:
2-amino-l,6-dimetil-4-(N-metil-2-feniletilamino)-pirimidinijev jodid, kot trdno snov, tal. 168-169°C (prekristalizirano iz 2-propanola/etra) v 45 %-nem dobitku;
Primer 190:
2-amino-l,6-dimetil-4-(N-etil-2-(2-metoksifenoksietilamino)pirimidinijev jodid, kot trdno snov, tal. 138-140°C (prekristalizirano iz acetona/vode v 23 %-nem dobitku; in
Primer 191:
2-amino-4-(l,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il)-l,6-dimetilpirimidinijev bromid, kot trdno snov, tal. 275-276°C (prekristalizirno iz etanola) v 12 %-nem dobitku (delni hidrat: 0,25 H2O).
PRIMER 192
Uporabili smo podoben postopek, kot je tisti opisan v primeru 160, toda namesto metilamina smo uporabili dimetilamin, da smo dobili l,2-dimetil-6-dimetilamino4-N-etilanilinopirimidinijev klorid kot steklasto trdno snov v 76 %-nem dobitku; NMR (200 MHz; d6/-DMSO): 1,16 (3H, t, CH2CH3), 2,64 (3H, s, pirimidin-2-CH3), 2,8 (6H, s, N(CH3)2), 3,65 (3H, s, pirimidin-l-CH3), 4,06 (2H, q, CH2CH3), 5,54 (IH, br s, pirimidin-5H), 7,3-7,65 (5H, kompleks, fenil).
PRIMER 193
Naslednji primeri ilustrirajo značilne oblike farmacevtskih doz, ki vsebujejo spojine s formulo I ali alternativno njeno netoksično sol, ki jo lahko uporabimo za terapevtske ali profilaktične namene na človeku:
Tableta | mg/tableto |
spojina X | 50 |
laktoza Ph.Eur | 223,75 |
natrijeva croscarmeloza | 6,0 |
koruzni škrob | 15,0 |
polivinil pirolidon ( 5 % m/v pasta) | 2,25 |
magnezijev stearat | 3,0 |
Kapsule | mg/kapsulo |
spojina X | 10 |
laktoza Ph.Eur | 488,5 |
magnezijev stearat | 1,5 |
Spojina X stoji za značilno spojino s formulo I ali alternativno njeno netoksično sol tako, kot je opisano v kateremkoli od predhodnih primerov.
Zgornje formulacije lahko dobimo po običajnih postopkih, ki so dobro znani v farmacevtski tehniki. Tablete so lahko prevlečene na običajne načine, npr., da modificiramo karakteristike raztapljanja, razpadanja ali izboljšamo okusnost ali stabilnost. Kot primer lahko uporabimo celulozni acetat-ftalat za prevlečenje tablet, da dobimo formulacije, ki pretežno sprostijo glavnino aktivne učinkovine v ali blizu spodnjega prebavnega trakta.
Kerni jnke formule
A.N
R* Rs
N alk
r4\ n
V
Rx
N. alk
Rc lb
Rol
Qa.. Aa.N. alk.
M Ha γ -Ro
Rb
VI
Kemijske formule (nadaljevanje)
Claims (13)
1. Derivat aminopirimidina s formulo I, kjer pomeni:
R1 (l-lOC)alkil, (3-6C)alkenil, (4-7C)cikloalkil, fenil, fenil(l-4C)alkil ali (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil;
eden od R2 in R6 je bazična skupina iz amino, (l-6C)alkilamino, dialkilamino z do 8 ogljikovimi atomi, pirolidino, piperidino in morfolino; in je drugi od R2 in R6 vodik, (l-6C)alkil, (3-6C)alkenil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkiI, fenil, fenil(l-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil ali (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil; ali sta oba R2 in R6 bazični skupini neodvisno izbrani iz zgoraj navedenih bazičnih skupin; in je R5 vodik, (l-4C)alkil ali (3-6C)alkenil;
ali je R2 bazična skupina, kot je definirana zgoraj, in R5 in R6 skupaj tvorita (3-6C)alkilen ali skupaj z dodatnimi ogljikovimi atomi pirimidinskega obroča tvorijo benzenov obroč;
R4 je vodik, (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil, (l-6C)alkil, (3-6C)alkenil, (3-6C)alkinil ali fenil(l-4C)alkil; ali je R4 (l-4C)alkilen ali (2-4C)alkenilen vezan na dušikov atom skupine Q.A.N-, pri čemer lahko vsaka od vezivnih skupin v danem primeru nosi (l-4C)alkilni, fenilni ali fenil(l-4C)alkilni substituent, in pri čemer lahko vsaka od vezivnih skupin tvori obroč, ki vključuje dva sosednja ogljikova atoma Q, ogljikove atome A in sosednji dušikov atom skupine -A.N-; A je direktna vez na skupino -N(R4)ali je (l-6C)alkilen ali oksi(2-6C)alkilen kjer je oksi skupina, najmanj dva ogljikova atoma stran od skupine -N(R4)-, Q je piridilni, furilni, tienilni ali fenilni ostanek;
Y je fiziološko sprejemljiv anion;
in kjer je eden ali več omenjenih fenilnih ali benzenovih ostankov lahko v danem primeru nesubstituiran ali nosi enega ali več substituentov neodvisno izbranih iz halogeno, (l-4C)alkila, (3-6C)alkenila, (l-4C)alkoksi, ciano, trifluorometila, nitro, karboksi, (l-4C)alkilamino, dialkilamino z do 6 C-atomi, (1-4C)alkiltio, (l-4C)alkilsulfinila, (l-4C)alkilsulfonila in (l-4C)alkilendioksi;
vendar ob izključitvi tistih spojin, v katerih je:
(a) R1 alkil, R2je amino ali alkilamino, R4 vodik ali alkil, R5 je vodik ali alkil, R6 je vodik ali fenil, ki v danem primeru nosi alkilni ali alkoksi substituent, A je direktna vez in je Q fenil, ki v danem primeru nosil alkilni ali alkoksi substituent;
(b) R1 je metil ali etil, R2 je amino, R4 in R5 sta vodik, R6 je metil in Q.A- je nesubstituiran fenil; ali (c) R1, R5 in R6 so metil, R2 je metilamino, R4 je vodik in je Q.A- 3,5-dimetilfenil; R2 je metiltio, R1, R4 in R6 so metil; in v kateremkoli od teh ima Y zgoraj navedeni pomen.
2. Spojina po zahtevku 1, kjer pomeni:
R1 metil, etil, propil, butil, pentil, heptil, alil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-2-propenil, pentenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, fenil, benzil,
1- feniletil, 2-feniletil, ciklopropil-metil, ciklopentil-metil, cikloheksil-metil ali
2- (cikloheksil)etil;
ena od R2 in R6 je bazična skupina, izbrana iz amino, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino, dipropilamino, pirolidino, piperidino in morfolino; in je druga od R2 in R6 vodik, metil, etil, propil, butil, izobutil, alil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-2-propenil, pentenil, metoksimetil, etoksimetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil, fenil, benzil, 1-feniletil, 2-feniletil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropil-metil, ciklopentil-metil, cikloheksil-metil ali 2-(cikloheksil)etil; ali sta obe R2 in R6 bazični skupini, neodvisno izbrani iz zgoraj navedenih bazičnih skupin; in je R5 vodik, metil, etil, propil, izopropil, alil, but-2-enil, but-3-enil ali pentenil; ali je R2 bazična skupina, kot zgoraj definirano in R5 in R6 skupaj tvorita trimetilen, tetrametilen, pentametilen ali skupino s formulo -CH2.C(CH3)2.CH2ali -CH2.C(CH3)2.CH2.CH2-, R5 in R6 skupaj s sosednjimi ogljikovimi atomi pirimidinskega obroča, zaključita benzenov obroč;
R3 4 je vodik, ciklopropil-metil, ciklopentil-metil, cikloheksil-metil ali 2-(cikloheksil)etil, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.-butil, pentil, alil, but-2-enil, but-3-enil, pentenil, prop-2-inil, but-2-inil, benzil, 1-feniletil in 2-feniletil; ali je R4 metilen, etiliden, etilen, izopropiliden, trimetilen, tetrametilen, vinilen ali 1,3-propenilen vezan na dušikov atom skupine Q.A.N-, pri čemer lahko katerakoli od veznih skupin v danem primeru nosi metilni, etilni, propilni, butilni, fenilni, benzilni, 1-feniletilni ali 2-feniletilni substituent, in pri čemer pri tem vezivne skupine tvorijo obroč, ki vključuje dva sosednja ogljikova atoma Q, ogljikove atome A in sosednji dušikov atom skupine -A.NA je direktna vez na skupino -N(R4)-, ali je metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pri čemer katerikoli od njih lahko v danem primeru nosi enega ali dva metilna substituenta ali je A oksietilen, oksitrimetilen, metilenoksietilen ali etilenoksietilen, pri čemer lahko v danem primeru nosi enega ali dva metilna substituenta;
Q ima pomen definiran v zahtevku 1; Y je fiziološko sprejemljiv anion;
ali kjer je eden ali več od omenjenih fenilnih ali benzenovih ostankov lahko v danem primeru nesubstituiran ali nosi enega ali več substituentov neodvisno izbranih iz fluoro, kloro, bromo, metila, etila, propila, alila, 2-metil-2-propenila, metoksi, etoksi, propoksi, ciano, trifluorometila, nitro, karboksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfonila, metilendioksi in izopropilidendioksi.
3. Spojina po zahtevku 1 ali 2, kjer je R4 (l-6C)alkil, A je direktna vez in je Q izbran iz fenila, 4-klorofenila, 4-metilfenila, 2-nitrofenila, 2-metilfenila, 2-karboksifenila, 2-metoksifenila, 4-metiltiofenila, 2,5-dinitrofenila, 2,5-dimetilfenila, 3,5-dimetilfenila, 3,5-diklorofenila, 3,5-dibromofenila in 3,5-dimetoksifenila; ali je skupina s formulo Q.A.N(R4)- izbrana iz 1-indolila, 3-metil-l-indolila, 3-etil-l-indolila, 3-propil-l-indolila,
5-bromo-l-indolila, 5-kloro-l-indolila, 5-fluoro-l-indolila, 5-metil-1 -indolila,
5-metoksi-l-indolila, 1-indolinila, 3-metil-l-indolinila, 3-etil-l-indolinila, 3-izopropil1-indolinila in 1-indolinila.
4. Spojina s formulo II:
kjer pomeni;
Ra (l-lOC)alkil, (3-6C)alkenil, fenil, fenil(l-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil ali (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil; Rb je (l-6C)alkil, fenil, fenil(l-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil ali (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil, amino, (l-4C)alkilamino ali dialkilamino z do 6 C-atomi; Rc je vodik, (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil, (l-6C)alkil, (3-6C)alkenil, (3-6C)alkinil ali fenil(l-4C)alkil; ali je Rc (l-4C)alkilen ali (2-4C)alkenilen vezan na dušikov atom skupine Qa.Aa.N-, pri čemer lahko vsaka od veznih skupin v danem primeru nosi (l-4C)alkilni, fenilni ali fenil(l-4C)alkilni substituent, in pri čemer vsaka od veznih skupin dopolnjuje obroč, ki vključuje dva sosednja ogljikova atoma Q, atome A in dušik skupine -Aa.N-: Rdje vodik; Re in Rf sta neodvisno izbrana iz vodika in (l-4C)alkila ali skupaj tvorita (3-6C)alkilen; Qa je fenil ali piridil; Aa je direktna vez na skupino -NRc-; Y je fiziološko sprejemljiv anion; in kjer je eden ali več omenjenih fenilnih ostankov lahko v danem primeru nesubstituiran ali nosi enega ali več substituentov neodvisno izbranih iz halogena, trifluorometila, ciano, nitro, (l-4C)alkila in (l-4C)alkoksi.
5. Spojina po zahtevku 4, kjer je Ra metil, etil, butil, fenil ali cikloheksil, Qa je fenil, v danem primeru substituiran, kot je definirano v zahtevku 4 in je Rc metil ali etil.
6. Spojina s formulo II, kjer je Qa fenil; Aa je direktna vez na skupino -N(Rc)-; Ra je (l-
7C)alkil ali (3-6C)alkenil; Rb je (l-4C)alkil; Rc je vodik, (l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkilmetil ali (3-6C)alkenil ali but-2-enil); ali je Rc (2-4C)alkilen ali (2-4C)alkenilen, ki dopoljnjuje obroč, ki vključuje dva sosednja ogljikova atoma benzenovega obroča Qa in dušikov atom skupine -N(Rc)-; Rd je vodik ali (l-4C)alkil (kot metil ali etil); Re in Rf sta neodvisno izbrana iz vodika in (l-4C)alkila (kot metila ali etila); Y je fiziološko sprejemljiv anion; in kjer je benzenov obroč Qa v danem primeru nesubstituiran ali nosi enega ali dva substituenta neodvisno izbrana iz halogena, (l-4C)alkila in (l-4C)alkoksi.
Ί. Spojina po zahtevku 6, kjer je Qa fenil; Aa je direktna vez na skupino -N(Rc)-; Ra je metil ali etil; Rb je metil, etil ali propil; Rc je etil; ali je Rc etilen ali vinilen, ki dopolnjuje indolinov ali indolov obroč, ki vključuje dva sosednja ogljikova atoma benzenovega obroča Qa in dušikov atom skupine -N(Rc)-; Rd je vodik ali metil, Re je vodik in Rf je metil ali etil; Y je fiziološko sprejemljiv anion; in kjer je benzenov obroč Qa v danem primeru nesubstituiran ali nosi enega ali dva substituenta neodvisno izbranega iz fluoro, kloro, bromo), metila in metoksi.
8. Neionska oblika spojine s formulo I, kot je definirano v zahtevku 1, ki ima strukturo la ali Ib:
alk Io.
(ali njena tavtomerna struktura, ko je R4 vodik, ali ko je drugi od R2 in R6 amino ali alkilamino), kjer alk stoji za (l-6C)alkil in imajo R1, R2, R4, R5 in R6 pomen, definiran v zahtevku 1.
9. Neionska oblika spojine s formulo II, kot je definirano v zahtevku 4, ki ima strukturo Ila;
kjer imajo Ra, Rb, Rc, Rd, Aa in Qa kateregakoli od pomenov, ki je zgoraj definiran in stoji alk za (l-4C)alkil.
10. Spojina po zahtevkih 1, 4 ali 6, kjer Y izbran iz halida, sulfata, fluorborata, fosfata, nitrata, acetata, benzoata, butirata citrata, tartrata, dibenzoiltartrata, fumarata, trifluoroacetata, metosulfata in p-toluensulfonata.
11. Spojina s formulo I po zahtevku 1, kjer je Y halidni ion in je pirimidinijev parni kation izbran iz l,6-dimetil-2-metilamino-4-N-metilanilinopirimidinijevega
1.2- dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidinijevega
1.2- dimetil-4-(l-indolil)-6-metilaminopirimidinijevega
1.2- dimetil-4-(3-metil-l-indolil)-6-metilaminopirimidinijevega,
1.2- dimetil-4-(3-etil-l-indolil)-6-metilaminopirimidinijevega
2-etil-4-(3-etil-l-indolil)-l-metil-6-metilaminopirimidinijevega
1.2- dimetil-6-metilamino-4-(3-propil-l-indolil)pirimidinijevega
1.2- dimetil-4'(3-metil-l-indolinil)-6-metilaminopirimidinijevega in
1.2- dimetil-4-(3-etil-l-indolinil)-6-metilaminopirimidinijevega iona.
12. Spojina; l,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidinijev klorid ali jodid.
13. Postopek za pripravo spojin s formulo I, po zahtevku 1, kjer imajo R1, R2, R4, R5, R6, A, Q in Y kateregakoli od zgoraj definiranih pomenov v kateremkoli od predhodnih zahtevkov, označen s tem, da
a) amino spojino s formulo III:
Q. A
R r2pretvorimo s sredstvom za alkiliranje s formulo RbZ, kjer je Z primerna odcepljiva skupina;
b) pirimidinijevo sol s formulo V kjer je X primerno odcepljiva skupina, pretvorimo z aminom s formulo Q.A.N(R4)H ali
c) za tiste spojine, kjer je R6 amino, (l-6C)alkilamino, dialkilamino s do 6 ogljikovimi
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898909054A GB8909054D0 (en) | 1989-04-21 | 1989-04-21 | Amino heterocycles |
GB898910548A GB8910548D0 (en) | 1989-05-08 | 1989-05-08 | Heterocyclic compounds |
YU00799/90A YU79990A (en) | 1989-04-21 | 1990-04-19 | Pyrimidine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI9010799A true SI9010799A (en) | 1995-08-31 |
Family
ID=26295250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9010799A SI9010799A (en) | 1989-04-21 | 1990-04-20 | Pyrimidine derivatives |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5223505A (sl) |
EP (1) | EP0422178B1 (sl) |
JP (1) | JP2528218B2 (sl) |
KR (1) | KR920700203A (sl) |
CN (1) | CN1024793C (sl) |
AT (1) | ATE112561T1 (sl) |
AU (1) | AU635260B2 (sl) |
CA (1) | CA2014457C (sl) |
DE (1) | DE69013112T2 (sl) |
DK (1) | DK0422178T3 (sl) |
ES (1) | ES2064727T3 (sl) |
FI (1) | FI95377C (sl) |
GB (1) | GB2230527B (sl) |
GR (1) | GR1000371B (sl) |
HR (1) | HRP930793A2 (sl) |
HU (1) | HU209586B (sl) |
IE (1) | IE63502B1 (sl) |
IL (1) | IL94062A (sl) |
MW (1) | MW9090A1 (sl) |
MY (1) | MY105637A (sl) |
NO (1) | NO177054C (sl) |
NZ (1) | NZ233292A (sl) |
PL (2) | PL165502B1 (sl) |
PT (1) | PT93823B (sl) |
RU (1) | RU2108329C1 (sl) |
SI (1) | SI9010799A (sl) |
WO (1) | WO1990012790A1 (sl) |
YU (1) | YU79990A (sl) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9012592D0 (en) * | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
GB9022644D0 (en) * | 1990-10-18 | 1990-11-28 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
NZ506417A (en) | 1998-02-17 | 2003-05-30 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
ES2361146T3 (es) | 1998-03-27 | 2011-06-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih. |
DE19851421A1 (de) * | 1998-11-07 | 2000-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung |
IL148801A0 (en) | 1999-09-24 | 2002-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral compositions |
US6410726B1 (en) | 2000-01-12 | 2002-06-25 | Tularik Inc. | Arylsulfonic acid salts of pyrimidine-based antiviral |
MXPA03010324A (es) * | 2001-05-14 | 2004-02-17 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | PIRAZINONAS, PIRIDINAS Y PIRIMIDINAS SUBSTITUIDAS COMO LIGANDOS DEL FACTOR DE LIBERACIoN DE CORTICOTROPINA. |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
AU2003265336B8 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
US20040242566A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
US7618975B2 (en) * | 2003-07-03 | 2009-11-17 | Myriad Pharmaceuticals, Inc. | 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
CN1867560A (zh) | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 武田药品工株式会社 | 4-嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途 |
EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN102127053A (zh) | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
EP1814878B1 (en) | 2004-11-24 | 2012-01-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
EP2805953B1 (en) | 2004-12-21 | 2016-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
ATE451381T1 (de) | 2005-01-19 | 2009-12-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
CA2604551A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-03-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Jak kinase inhibitors and their uses |
IN2014DN04588A (sl) | 2005-05-26 | 2015-07-10 | Tibotec Pharm Ltd | |
ME02005B (me) | 2005-09-14 | 2012-08-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa |
CA2622642C (en) | 2005-09-16 | 2013-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1993612A4 (en) * | 2006-01-31 | 2010-05-05 | Univ Yale | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING COGNITIVE INTERFERENCE |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
CL2008000467A1 (es) | 2007-02-14 | 2008-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma |
US20080217501A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-09-11 | Chad Jensen | Power a-frame |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
TWI401023B (zh) * | 2008-02-06 | 2013-07-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
WO2012135697A2 (en) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Inc. | Novel rho kinase inhibitors and methods of use |
US10172856B2 (en) | 2017-04-06 | 2019-01-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine H4 modulators |
AU2018352695A1 (en) | 2017-10-19 | 2020-05-28 | Effector Therapeutics, Inc. | Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB815833A (en) * | 1956-09-26 | 1959-07-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | Phenanthridine compounds |
BE492034A (sl) * | 1948-11-05 | |||
US2784124A (en) * | 1953-07-01 | 1957-03-05 | Howard R Moore | Method of coating ferrous metal surface and composition therefor |
US2748124A (en) * | 1954-05-06 | 1956-05-29 | Searle & Co | 1-(4-anilino-2-pyrimidino)-3-alkylureas |
US2845425A (en) * | 1956-10-04 | 1958-07-29 | Lilly Co Eli | Substituted aminopyrimidines |
DE1241832B (de) * | 1963-02-23 | 1967-06-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidiniumverbindungen |
DE1445740A1 (de) * | 1963-09-04 | 1968-11-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Bispyrimidinium-Verbindungen |
GB1229413A (sl) * | 1967-06-14 | 1971-04-21 | ||
IN142539B (sl) * | 1974-05-10 | 1977-07-23 | Ciba Geigy India Ltd | |
US4339453A (en) * | 1979-07-23 | 1982-07-13 | Merck & Co., Inc. | Antimicrobial aminopyrimidinium salts |
GR80171B (en) * | 1983-08-29 | 1985-01-02 | Ciba Geigy Ag | N-(2-nitrophenyl)-4-aminopyrimidine derivatives process for the preparation thereof and use |
US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
DE3717480A1 (de) * | 1987-05-23 | 1988-12-01 | Shell Agrar Gmbh & Co Kg | Neue herbizid und mikrobizid wirksame 2,6-diaminopyrimidine |
IL88507A (en) * | 1987-12-03 | 1993-02-21 | Smithkline Beckman Intercredit | 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1990
- 1990-04-06 IE IE125890A patent/IE63502B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-09 GB GB9007964A patent/GB2230527B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-11 IL IL9406290A patent/IL94062A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 NZ NZ233292A patent/NZ233292A/en unknown
- 1990-04-12 CA CA002014457A patent/CA2014457C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-19 RU SU4894489A patent/RU2108329C1/ru active
- 1990-04-19 AT AT90906289T patent/ATE112561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-19 ES ES90906289T patent/ES2064727T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-19 DE DE69013112T patent/DE69013112T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-19 YU YU00799/90A patent/YU79990A/xx unknown
- 1990-04-19 KR KR1019900702652A patent/KR920700203A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-04-19 HU HU903555A patent/HU209586B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-19 WO PCT/GB1990/000595 patent/WO1990012790A1/en active IP Right Grant
- 1990-04-19 EP EP90906289A patent/EP0422178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-19 DK DK90906289.5T patent/DK0422178T3/da active
- 1990-04-19 AU AU54354/90A patent/AU635260B2/en not_active Ceased
- 1990-04-19 JP JP2506034A patent/JP2528218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-20 PL PL90284871A patent/PL165502B1/pl unknown
- 1990-04-20 US US07/513,304 patent/US5223505A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-20 PT PT93823A patent/PT93823B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-20 PL PL90301231A patent/PL165917B1/pl unknown
- 1990-04-20 SI SI9010799A patent/SI9010799A/sl unknown
- 1990-04-21 MY MYPI90000670A patent/MY105637A/en unknown
- 1990-04-21 CN CN90103931A patent/CN1024793C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-23 GR GR900100304A patent/GR1000371B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-12-06 MW MW90/90A patent/MW9090A1/xx unknown
- 1990-12-20 NO NO905519A patent/NO177054C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 FI FI906307A patent/FI95377C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-06 HR HRP-799/90A patent/HRP930793A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SI9010799A (en) | Pyrimidine derivatives | |
US5885996A (en) | Antiproliferative quinazolines | |
Amr et al. | Synthesis and reactions of some fused oxazinone, pyrimidinone, thiopyrimidinone, and triazinone derivatives with a thiophene ring as analgesic, anticonvulsant, and antiparkinsonian agents | |
US7312330B2 (en) | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof | |
CA2053640C (en) | Quinoline derivatives | |
US7414131B2 (en) | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof | |
Campbell et al. | 2, 4-Diamino-6, 7-dimethoxyquinazolines. 3. 2-(4-heterocyclylpiperazin-1-yl) derivatives as. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
AU8545091A (en) | Antiproliferative substituted naphthalene compounds | |
US5332737A (en) | Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system | |
AU641960B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
DD297406A5 (de) | Pyrimidinderivate | |
PL165715B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych am inopirymidyny PL |