HRP930793A2 - Pyrimidine derivatives - Google Patents
Pyrimidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP930793A2 HRP930793A2 HRP-799/90A HRP930793A HRP930793A2 HR P930793 A2 HRP930793 A2 HR P930793A2 HR P930793 A HRP930793 A HR P930793A HR P930793 A2 HRP930793 A2 HR P930793A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- formula
- phenyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 18
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 2
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims abstract description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 91
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 28
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 100
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 3
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- DUIMWXDLDBNUFD-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-2-ylmorpholine Chemical class C1COCCN1C1=NC=CC=N1 DUIMWXDLDBNUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUBBXRHYTJEALC-UHFFFAOYSA-O 6-(3-ethyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-n,2,3-trimethylpyrimidin-3-ium-4-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC)CN1C1=CC(NC)=[N+](C)C(C)=N1 PUBBXRHYTJEALC-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- HRUMCRUAEHLVQY-UHFFFAOYSA-N CC(N(C)C(NC)=C1)N=C1N1C2=CC=CC=C2C(C)=C1 Chemical compound CC(N(C)C(NC)=C1)N=C1N1C2=CC=CC=C2C(C)=C1 HRUMCRUAEHLVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YRGRLAUVURHEQH-UHFFFAOYSA-N CCC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=NC(C)N(C)C(NC)=C1 Chemical compound CCC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=NC(C)N(C)C(NC)=C1 YRGRLAUVURHEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYHPMLYLJBLDSG-UHFFFAOYSA-N CCC(N(C)C(NC)=C1)N=C1N1C2=CC=CC=C2C(CC)=C1 Chemical compound CCC(N(C)C(NC)=C1)N=C1N1C2=CC=CC=C2C(CC)=C1 JYHPMLYLJBLDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYLLWHNQWQASMT-UHFFFAOYSA-N CN1C(N=C(C=C1NC)N1C=CC2=CC=CC=C12)C Chemical compound CN1C(N=C(C=C1NC)N1C=CC2=CC=CC=C12)C JYLLWHNQWQASMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005528 methosulfate group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 7
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- JASUSRFZNVUXRL-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium-1-amine Chemical class N[N+]1=CC=CN=C1 JASUSRFZNVUXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 73
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical class ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000005698 chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- XNVNMEQYZOCXNK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC(C)=CC(Cl)=N1 XNVNMEQYZOCXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEOXJYJFSPKVQD-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-4-ylindole Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=NC=N1 WEOXJYJFSPKVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 3
- LQFLWKPCQITJIH-UHFFFAOYSA-N n-allyl-aniline Chemical compound C=CCNC1=CC=CC=C1 LQFLWKPCQITJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXHMFGKQLQSURO-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-2-(methylamino)pyrimidin-4-one Chemical compound CNC1=NC(=O)C=C(C)N1C KXHMFGKQLQSURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPDKODCRWQOA-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-6-methyl-2-(methylamino)pyrimidin-4-one;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCN1C(C)=CC(=O)N=C1NC ZDXPDKODCRWQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCJRUJXIBAFSJO-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-trimethyl-1,3-dioxan-4-one Chemical compound CC1OC(=O)CC(C)(C)O1 FCJRUJXIBAFSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFMPFVQWGROGGF-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-6-propyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCC1=CC(O)=NC(NCC)=N1 MFMPFVQWGROGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTFBAXSPXZDKC-UHFFFAOYSA-N 2-imino-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(N)=NC2=C1 SDTFBAXSPXZDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 description 2
- JGWBYELHDOEVCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-n,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC(C)=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 JGWBYELHDOEVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEMVOFYMJVFNIN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 GEMVOFYMJVFNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKXAFYBSVXMQEP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-ethyl-6-propylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCCC1=CC(Cl)=NC(NCC)=N1 KKXAFYBSVXMQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=N1 DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVKGGSBCBNRQDO-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-yl-n,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC(C)=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 LVKGGSBCBNRQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNZSVEIPQWPBJO-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 QNZSVEIPQWPBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKNINYYRLKTSHQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2,4-dimethyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1CC(C)C2=CC=CC=C2N1NC1=CC(C)=NC(N)=N1 JKNINYYRLKTSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URATXIYOEMUSGH-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)-2-n,6-dimethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CNC1=NC(C)=CC(NN2C3=CC=CC=C3CCC2)=N1 URATXIYOEMUSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKWIHJWZXBXQY-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydroindol-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 VLKWIHJWZXBXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVPZEVZEMNVSAS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n,2-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound CNC1=CC(Cl)=NC(C)=N1 TVPZEVZEMNVSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSJDXPBZLVKXKJ-UHFFFAOYSA-N 6-indol-1-yl-2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 FSJDXPBZLVKXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHCLRSRHBAFOGF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-n-(2-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1CCC2=CC=CC=C2N1NC1=CC(C)=NC(N)=N1 MHCLRSRHBAFOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 2
- DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanamine Chemical compound [NH3+]C.CC([O-])=O DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWYBFXIUISNTQG-VKMGZQQJSA-N alfadolone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 XWYBFXIUISNTQG-VKMGZQQJSA-N 0.000 description 2
- 229960003305 alfaxalone Drugs 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- IKNJTAQJUKGGOU-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-chloro-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCCCNC1=NC(C)=CC(Cl)=N1 IKNJTAQJUKGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- GHHNDMCKMVKSQW-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)\C=C\C(O)=O GHHNDMCKMVKSQW-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDIYBOBXJSFBHO-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane-4,6-dione Chemical compound O=C1CC(=O)NCN1 NDIYBOBXJSFBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODRZAZBEQWAOGU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxin-2-one Chemical compound O=C1COC=CO1 ODRZAZBEQWAOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXOSLUMBEOAIDG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpyridin-4-yl)indole Chemical class C1=NC(C)=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=C1 VXOSLUMBEOAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQBXSSZNCNDCBD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=S)NC(=O)C=C1C IQBXSSZNCNDCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKULNXFBAGCRHI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyrimidin-4-yl)indole Chemical compound C1=NC(C)=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 PKULNXFBAGCRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKGFNUKVIEJBF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-one Chemical compound CSC1=NC(=O)C=C(C)N1C1CCCCC1 XGKGFNUKVIEJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFBJPDBPNUTEV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-6-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=S)N1C1CCCCC1 AAFBJPDBPNUTEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWGPHZJVYTXMR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-indol-1-ylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1 FZWGPHZJVYTXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUJRBIQEBUTHSA-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCCN1C(C)=CC(=O)N=C1SC HUJRBIQEBUTHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 1-iodoheptane Chemical compound CCCCCCCI LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNPSOAOENINXMR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C)C(C)NC2=C1 NNPSOAOENINXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRNQOFIQPGJDQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2NC(C)CC(C)C2=C1 XBRNQOFIQPGJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEIGTQANCGMRE-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCNC1=NC(=O)C=C(C)N1 QUEIGTQANCGMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRWRJDVVXAXGBT-UHFFFAOYSA-N 2-Methylindoline Chemical compound C1=CC=C2NC(C)CC2=C1 QRWRJDVVXAXGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCOBZGGQXIZLY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-methoxyphenyl)-6-methylpyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1N1C(N)=NC(=O)C=C1C JFCOBZGGQXIZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRVZWAMWQQRCT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-cyclohexyl-6-methylpyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(=O)N=C(N)N1C1CCCCC1 UKRVZWAMWQQRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUGVXCHGASIZAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1CCCC2=C1C(=O)N=C(N)N2 MUGVXCHGASIZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAKAVWHEZJLKHJ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-chloro-n-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=CC(NC)=N1 CAKAVWHEZJLKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=N1 LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKQVDMIAGTYDFN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCN=C(N)N.CCN=C(N)N UKQVDMIAGTYDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZICUKPOZUKZLL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2NC(C)CCC2=C1 JZICUKPOZUKZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUCBEPLKVWGCW-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,1,6-tetramethyl-4-n-(2-phenylethyl)pyrimidin-1-ium-2,4-diamine;bromide Chemical compound [Br-].CC1=[N+](C)C(NC)=NC(N(C)CCC=2C=CC=CC=2)=C1 HGUCBEPLKVWGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOVXKUCVZUROAN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=CNC2=C1 GOVXKUCVZUROAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNKPMDGABDOGKH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].NC1=[N+](C)C(C)=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 DNKPMDGABDOGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWUWQGVRKFICIM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-1-ethylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2CC1 RWUWQGVRKFICIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSKPQMNZYICLKE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-1-heptylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CCCCCCC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2CC1 KSKPQMNZYICLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXADZHKWDXDRH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-1-propylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CCC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2CC1 UVXADZHKWDXDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFWAXMQWSZNGE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(C)=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 UCFWAXMQWSZNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBCKAYHFCQCMQA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-n,1,6-trimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].CC1=[N+](C)C(NC)=NC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=C1 VBCKAYHFCQCMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJPSQMYNJHXNRL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].CC1C(C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC(C)=[N+](C)C(N)=N1 DJPSQMYNJHXNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNVASKKLADOZPB-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1C(C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC(C)=NC(N)=N1 MNVASKKLADOZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZMFZQDQSPASU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;bromide Chemical compound [Br-].NC1=[N+](C)C(C)=CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 QEZMFZQDQSPASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylthio) aniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C=C1 YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEGABLVWMDPLAR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-heptyl-n,6-dimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCC[N+]1=C(C)C=C(Cl)N=C1NC FEGABLVWMDPLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTLNLOHFQGIGLV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-amine Chemical compound C1CCCC2=NC(N)=NC(Cl)=C21 BTLNLOHFQGIGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFAZODWQFAWXCO-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazolin-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=NC(Cl)=C21 FFAZODWQFAWXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSVXWKPDICEFR-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-yl-1-methylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](C)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1 AUSVXWKPDICEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZMJQRVDJUZBMZ-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-yl-1-pentylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CCCCC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1 IZMJQRVDJUZBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDPUYYOHZKBFJL-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-yl-n,1,6-trimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].CC1=[N+](C)C(NC)=NC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=C1 WDPUYYOHZKBFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXVDWUGIWJPMTO-UHFFFAOYSA-N 4-n,1,6-trimethyl-4-n-(2-phenylethyl)pyrimidin-1-ium-2,4-diamine;iodide Chemical compound [I-].C=1C(C)=[N+](C)C(N)=NC=1N(C)CCC1=CC=CC=C1 AXVDWUGIWJPMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZCPHKAYJWASEG-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)-2-n,1,6-trimethylpyrimidin-1-ium-2,4-diamine;iodide Chemical compound [I-].CC1=[N+](C)C(NC)=NC(NN2C3=CC=CC=C3CCC2)=C1 MZCPHKAYJWASEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIIBWCIRNHVBD-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3,5-dimethylphenyl)-1-ethyl-6-methylpyrimidin-1-ium-2,4-diamine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CC)=C(C)C=C1NC1=CC(C)=CC(C)=C1 KNIIBWCIRNHVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWUYVCHXXGAYDE-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3,5-dimethylphenyl)-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC=2N=C(N)N=C(C)C=2)=C1 YWUYVCHXXGAYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZBWJXGPZUEKC-UHFFFAOYSA-N 4-n-(4-chlorophenyl)-4-n-ethyl-6-n,2-dimethylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C=1C(NC)=NC(C)=NC=1N(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 LUZBWJXGPZUEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPZDXATCGECMU-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(4-aminoanilino)ethyl]benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NCCNC1=CC=C(N)C=C1 BOPZDXATCGECMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTMOBLQPDLDIIG-UHFFFAOYSA-N 4-n-ethyl-4-n-(4-methoxyphenyl)-6-n,2-dimethylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C=1C(NC)=NC(C)=NC=1N(CC)C1=CC=C(OC)C=C1 WTMOBLQPDLDIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVXIGXFTHXHYFL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydroindol-1-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 GVXIGXFTHXHYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTKIZBAFGJSEIM-UHFFFAOYSA-N 6-(3-ethylindol-1-yl)-n,2-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC)=CN1C1=CC(NC)=NC(C)=N1 LTKIZBAFGJSEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEECWMKBPZQCIF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-ethyl-n-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=CC(NC)=N1 LEECWMKBPZQCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNANRGHPXMUJQC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(=O)C=C(Cl)N1 QNANRGHPXMUJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCUVRPSUKLRHT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-3-phenylpyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 JZCUVRPSUKLRHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSAYHQQUDKQNAC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC(Cl)=N1 SSAYHQQUDKQNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFGNVUMHVGDSEU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methyl-2-propylpyrimidin-4-amine Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=CC(NC)=N1 BFGNVUMHVGDSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCFZJNOLRRXEX-UHFFFAOYSA-N 6-indol-1-yl-2,3-dimethylpyrimidin-3-ium-4-amine;iodide Chemical compound [I-].NC1=[N+](C)C(C)=NC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=C1 LZCFZJNOLRRXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLZBTLHXOONORX-UHFFFAOYSA-O 6-indol-1-yl-n,2,3-trimethylpyrimidin-3-ium-4-amine Chemical class CC1=[N+](C)C(NC)=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 RLZBTLHXOONORX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MLKCJPCMSUTANW-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(methylamino)-1-phenylpyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1=NC(=O)C=C(C)N1C1=CC=CC=C1 MLKCJPCMSUTANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOLMFFIITUQBJI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-methylsulfanyl-1-phenylpyrimidin-4-one Chemical compound CSC1=NC(=O)C=C(C)N1C1=CC=CC=C1 XOLMFFIITUQBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALHPVUWRWEAQR-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical class CSC1=CC=NC(=O)N1 NALHPVUWRWEAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- BFWSKAPBHZRLOP-UHFFFAOYSA-M CC(C[N+](C=C1)=CN=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1)N.[I-] Chemical compound CC(C[N+](C=C1)=CN=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1)N.[I-] BFWSKAPBHZRLOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AASABFUMCBTXRL-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-p-tolylamine Natural products CCNC1=CC=C(C)C=C1 AASABFUMCBTXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000935974 Paralichthys dentatus Species 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFMPNMWBHGLCO-UHFFFAOYSA-N [I-].NC1[NH+]=C(C=C(N1C)C)Cl Chemical compound [I-].NC1[NH+]=C(C=C(N1C)C)Cl RAFMPNMWBHGLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKOCDWUINVPQZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-6-methyl-1-phenylpyrimidin-4-one Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC(=O)N=C(N)N1C1=CC=CC=C1 COKOCDWUINVPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- LEEHHPPLIOFGSC-UHFFFAOYSA-N cyclohexylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1CCCCC1 LEEHHPPLIOFGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)OCC KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N ethylammonium acetate Chemical compound CC[NH3+].CC([O-])=O QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000005694 halopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- CBBVHSHLSCZIHD-UHFFFAOYSA-N mercury silver Chemical compound [Ag].[Hg] CBBVHSHLSCZIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PBNXODYCBNIJEZ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexylcarbamothioyl)-3-oxobutanamide Chemical compound CC(=O)CC(=O)NC(=S)NC1CCCCC1 PBNXODYCBNIJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYYXZSVUFYEWRK-UHFFFAOYSA-N n-ethylaniline;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCNC1=CC=CC=C1 BYYXZSVUFYEWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000012434 pretzels Nutrition 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical class NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIALBZCWCLSOG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;hydroiodide Chemical compound I.C1=CN=CN=C1 ZSIALBZCWCLSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 231100000399 thyrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001897 thyrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Tehničko područje izuma
Predloženi izum odnosi se na nove heterocikličke spojeve, a potanje na nove derivate amino pirimidina, koji imaju povoljne učinke na kardiovaskularni sistem (i osobito povoljne učinke moduliranja preko sino-atrijalnog čvora), na farmaceutske sastave koji kao aktivne sastojke sadrže te derivate, i na postupak za pripremanje i na medicinsku upotrebu spomenutih derivata.
Pozadina izuma
Iako su poznati brojni spojevi koji imaju medicinski primjenljive učinke na kardiovaskularni sistem, do sada nisu bila poznata zadovoljavajuća sredstva koja moduliraju djelovanje sino-atrijalnog čvora kod toplokrvnih bića, kao čovjeka, na povoljan, selektivan i medicinski primjenljiv način, tako da su sredstva upotrijebljena za liječenje kardiovaskularnih poremećaja, povezanih s neprimjereno povišenim pulsom srca (tj. kod bradikardičnog učinka) i koja bi minimalno djelovala na druge hemodinamičke parametre, kao što je krvni tlak ili kapacitet srca. Svrha predloženog izuma je pripremiti takovo sredstvo koje, između ostalog, ima bradikardična svojstva.
Derivate pirimidina intenzivno su proučavali kod traženja novih farmakološki aktivnih sredstava. Opisana je vrsta aminopirimidinskih derivata koji imaju kardiotonična svojstva (US patent br. 4,725,600). Opisane su različite 4-aminopirimidinijeve soli kao protugljivična i anti-bakterijska sredstva (US patent br. 4,339,453). Predloženi izum osnovan je na neočekivanom i povoljnom modulatornom učinku sino-atrijalnog čvora nove vrste aminopirimidinskih derivata formule I, kako je definirano u nastavku.
Kratki opis izuma
Predloženi izum odnosi se na aminopirimidinske derivate formule I, predstavljene u nastavku zajedno s drugim kemijskim formulama, koje se pojavljuju na tom mjestu, gdje:
R1 je (l-10C)alkil, (3-6C)alkenil, (4-7C)cikloalkil, fenil, fenil(1-4C)alkil ili (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil); jedan od R2 i R6 je bazna skupina između amino, (1-6C)alkilamino, dialkilamino s do 8 ugljikovih atoma, pirolidino, piperidino i morfolino; a drugi od R2 i R6 je vodik, (1-6C)alkil, (3-6C)alkenil, (1-4C)alkoksi(1-4C)alkil, fenil, fenil(1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil ili (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil; ili su oba R2 i R6 bazične skupine neovisno odabrane između gore navedenih bazičnih skupina; i R5 je vodik, (1-4C)alkil ili (3-6C)alkenil; ili
R2 je bazična skupina, kako je gore definirano, a R5 i R6 zajedno tvore (3-6C)alkilen ili zajedno s dodatnim ugljikovim atomima pirimidinskog prstena tvore benzenov prsten;
R4 je vodik, (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, (1-6C)-alkil, (3-6C)alkenil, (3-6C)alkinil ili fenil(1-4C)alkil; ili R4 je (1-4C)alkilen ili (2-4C)alkenilen vezan na dušikov atom skupine Q.A.N-, pri čemu svaka od veznih skupina, u datora slučaju, može nositi (1-4C)alkilni, fenilni ili fenil(1-4C)alkilni supstituent, i pri čemu svaka od veznih skupina može tvoriti prsten koji uključuje dva susjedna atoma Q, ugljikove atome A i susjedni dušikov atom skupine -A.N-; A je izravna veza na skupinu -N(R4)-ili je (1-6C) alkilen ili oksi (2-6C) alkilen gdje je oksi skupina udaljena za najmanje dva ugljikova atoma od skupine -N(R4)-, Q je piridilni, furilni, tienilni ili fenilni ostatak;
Y je fiziološki prihvatljiv anion;
i gdje jedan ili više spomenutih fenilnih ili benzenovih ostataka može, u datom slučaju, biti nesupstituiran ili nosi jedan ili više supstituenata neovisno odabranih između halogenog, (1-4C)alkila, (3-6C)-alkenila, (1-4C)alkoksi, cijano, trifluormetila, nitro, karboksi, (1-4C)alkilamino, dialkilamino s do 6 C atoma, (1-4C)alkiltio, (1-4C)alkilsulfinila, (1-4C)alkilsulfonila i (1-4C)alkilendioksi;
ali uz isključenje onih spojeva u kojima:
(a) R1 je alkil, R2 je amino ili alkilamino, R4 je vodik ili alkil, R5 je vodik ili alkil, R6 je vodik ili fenil, koji u datom slučaju nosi alkilni ili alkoksi supstituent, A je izravna veza, a Q je fenil, koji u datom slučaju nosi alkilni ili alkoksi supstituent;
(b) R1 je metil ili etil, R2 je amino, R4 i R5 su vodik, R6 je metil i Q.A- je nesupstituirani fenil; ili
(c) R1, R5 i R6 su metil, R2 je metilamino, R4 je vodik, a Q. A- je 3,5-dimetilfenil; R2 je metiltio, R1, R4 i R6 su metil; i bilo koji Y od tih ima gore navedeno značenje.
Razumljivo je, da ako R4 je vodik ili ako R2 ili R6 je amino ili alkilamino, amino derivati u smislu izuma mogu postojati u drugim tautomernim oblicima od onih označenih s formulom I, ili u smjesi jednog ili više tautomernih oblika. Razumljivo je također, da ako jedan od supstituenata u spojevima formule I sadrži kiralni centar, spojevi u smislu izuma mogu postojati i mogu se izolirati u optički aktivnim ili racemnim oblicima. Izum uključuje bilo koji tautomerni, optički aktivan ili racemni oblik ili spoj formule I, koji ima gore navedene povoljne farmakološke učinke.
Spojevi formule I su kvaterne soli i u nekim slučajevima, npr., ako R2 ili R6 je alkilamino, a drugi R2 i R6 ima bilo koje gore definirano značenje, može se pretvoriti npr. obradbom s kvaternim amonijevim hidroksidom (i osobito takovim u obliku makroretikularne soli) do odgovarajućih oblika neionskih bezvodnih baza formule Ia ili lb, (ili do tautomernih oblika, gdje R4 je vodik ili gdje druga od skupina R2 i R6 je amino ili alkilamino). Takovi neionski oblici formule Ia ili Ia gdje alk predstavlja (1-6C)alkil, predstavljaju daljnju značajku izuma i lako se mogu pretvoriti do oblika kvaterne soli npr. obradbom s odgovarajućom kiselinom formule H.Y.
Ako R1 je alkil, onda posebno značenje za nj imaju npr. (1-7C)alkil, kao metil, etil, propil, butil, pentil ili heptil, pri čemu općenito imaju prednost metil i etil.
Ako R1 ili R6 je alkil, onda poseban značaj za nj imaju npr. metil, etil, propil butil ili izobutil.
Ako R1, R2, R4, R5 ili R6 je alkenil, onda poseban značaj za nj imaju npr. alil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-2-propenil ili pentenil.
Ako R1 je cikloalkil onda poseban značaj za nj imaju npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, a za R2 ili R6 npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
Ako R1, R2, R4 ili R6 je fenil (1-4C) alkil ili za fenil(1-4C)alkilni supstituent, koji je dio R4, onda poseban značaj za nj imaju npr. benzil, 1-feniletil ili 2-feniletil.
Ako R1, R2, R4 ili R6 je cikloalkil-alkil, onda poseban značaj za nj imaju npr. ciklopropil-metil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili 2-(cikloheksil)etil.
Ako R5 je alkil, onda poseban značaj za nj imaju npr. metil, etil, propil, izopropil ili butil.
Ako R2 ili R6 je alkoksialkil, onda poseban značaj za nj imaju npr. metoksimetil, etoksimetil, 2-metoksietil ili 2-etoksietil.
Ako R5 i R6 su zajedno u obliku (3-6C) alkilena, onda poseban značaj za nj imaju npr. trimetilen, tetrametilen, pentametilen ili skupina formule -CH2-C (CH3)2-CH2- ili ~CH2C (CH3)2CH2CH2.
Ako R4 je alkil, onda poseban značaj za nj imaju npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.butil ili pentil, pri čemu je značenje metila i osobito etila od posebne prednosti.
Ako R4 je alkinil, onda poseban značaj za nj imaju npr. prop-2-inil ili but-2-inil.
Ako R2 ili R6 je alkilamino, onda poseban značaj za nj imaju npr. metilamino, etilamino, propilamino ili butilamino, a ako je dialkilamino, onda su to dimetil-amino, dietilamino, metilpropilamino ili dipropilamino.
Ako R4 je alkilen ili alkenilen vezan na dušikov atom skupine Q.A.N-, onda poseban značaj za nj imaju metilen, etiliden, etilen, izopropiliden, trimetilen, tetrametilen, vinilen ili 1,3-propenilen; za supstituent koji može biti prisutan na takovoj veznoj skupini poseban značaj ima npr. metil, etil, propil, butil, fenil, benzil-l-feniletil ili 2-feniletil (benzenov ostatak bilo koje od posljenjih četiriju skupina, u datom primjeru supstituiranih kako je gore definirano).
Ako A je alkilen, onda poseban značaj za nj ima metilen, etilen, trimetilen ili tetrametilen, a svaki od njih u datom slučaju može nositi jedan ili dva metilna supstituenta; i ako je oksialkilen, to je onda npr. oksietilen, oksitrimetilen, metilenoksietilen ili etilen-oksietilen, i svaki od njih u datom slučaju može nositi jedan ili dva metilna supstituenta.
Ako je A vezan izravno, onda za nj poseban značaj imaju metilen ili etilen.
Za supstituente, koji su prisutni po izboru, kako je gore definirano na fenilnom ili benzenovom ostatku, posebno značenje imaju npr.: za halogen fluor, klor i brom; za alkil metil, etil i propil; za alkenil alil i 2-metil-2-propenil; za alkoksi metoksi, etoksi i propoksi; za alkilamino metilamino i etilamino; za dialkilamino dimetilamino i dietilamino;
za alkiltio metiltio i etiltio;
za alkilsulfinil metilsulfinil i etilsulfinil;
za alkilsulfonil metilsulfonil i etilsulfonil; i
za alkilendioksi metilendioksi i izopropilidendioksi.
Općenito je od prednosti ako Q je fenilni ili benzenov ostatak, koji je nesupstituiran ili nosi do tri supstituenta.
Specifična značenja za Q uključuju npr. fenil, 4-klorfenil, 4-metilfenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-karboksifenil, 2-metoksifenil, 4-metiltiofenil,
2, 5-dinitrofenil, 2,5-dimetilfenil, 3,5-dimetilfenil,
3, 5-diklorfenil, 3, 5-dobromfenil, 3, 5-dimetoksifenil, furil, tienil i piridil.
Ako R4 je alkilen ili alkenilen, specifična značenja za skupinu Q.A.N(R4) - uključuju npr. 1-indolil, 3-metil-l-indolil, 3-etil-l-indolil, 3-propil-l-indolil, 5-brom-l-indolil, 5-klor-l-indolil, 5-fluor-l-indolil, 5-metil-l-indolil, 5-metoksi-l-indolil, 1-indolinil, 3-metil-l-indolinil, 3-etil-l-indolinil, 3-izopropil-l-indolinil, 1-indolinil, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-kinolil, 1,2,3,4-
tetrahidro-2-izokinolil i 3,4-dihiro-l,4-benzoksazin-4-il.
Ponajprije značenje za R6 je npr. alkilamino, kao metilamino ili etilamino, za R5 je vodik, za Q je fenil (u datom slučaju supstituiran kako je gore označeno) i za A je ponajprije ako je izravno vezan. Skupinu spojeva u smislu izuma s posebnom prednošću tvore oni spojevi formule II gdje je:
Ra je (l-lOC)alkil, (3-6C)alkenil, enil, fenil(l-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil ili (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil; Rb je (1-6C)alkil, fenil, fenil(1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil ili (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, amino, (1-4C) alkilamino ili dialkilamino s do 6 C-atoma; Rc je vodik, (3-6C)cikloalkil-(l-4C)alkil, (l-6C)alkil, (3-6C)alkenil, (3-6C)alkinil ili fenil(1-4C)alkil; ili Rc je (1-4C)alkilen ili (2-4C)alkenilen vezan na dušikov atom skupine Qa.Aa.N-, pri čemu svaka od veznih skupina, u datom slučaju, može nositi (1-4C)alkilni, fenilni ili fenil(1-4C)alkilni supstituent i pri čemu svaka od veznih skupina time dopunjuje prsten, koji uključuje dva susjedna ugljikova atoma Q, atome A dušikove skupine -Aa.N-: Rd je vodik; Re i Rf su neovisno odabrani između vodika i (1-4C)alkila ili zajedno tvore (3-6C)alkilen; Qa je fenil ili piridil; Aa je izravno vezan na skupinu -NRc-; Y je fiziološki prihvatljiv anion; i tamo gdje jedan ili više spomenutih fenilnih ostataka, u datom slučaju, mogu biti nesupstituirani ili nose jedan ili više supstituenata neovisno odabranih između halogenog, trifluormetila, cijano, nitro, (l-4C)alkila i (1-4C)alkoksi.
Specifična značenja za Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa i Qa uključuju npr. odgovarajuća gore spomenuta značenja za R1, R2, R4, R5. Q i A.
Specifično značenje za R1 ili Ra je npr. metil, etil, butil, fenil ili cikloheksil, od kojih metil ima posebnu prednost.
Posebno značenje za R4 ili Rc ima npr. metil ili etil, od kojih etil ima posebnu prednost.
Još jednu daljnju skupinu spojeva u smislu izuma, a kojoj se daje prednost, čine spojevi formule II, gdje Qa je fenil, Aa je izravno vezan na skupinu -N(Rc)-; Ra je (1-7C)alkil ili (3-6C)alkenil; Rb je (l-4C)alkil (kao metil ili etil); Rc je vodik, (1-6C)alkil (kao metil, etil, propil ili pentil), (3-6C)cikloalkilmetil (kao ciklopropilmetil), ili (3-6C)alkenil (kao alil ili but-2-enil) ; ili Rc je (2-4C) alkilen (kao etilen ili trimetilen) ili (2-4C)alkenilen (kao vinilen ili 1,3-propenilen), koji dopunjuje prsten, koji uključuje dva susjedna ugljikova atoma benzenovog prstena Qa i dušikov atom skupine -N(Rc)-; Rd je vodik ili (l-4C)alkil (kao metil ili etil); Re i Rf su neovisno odabrani između vodika i (l-4C)alkila (kao metila ili etila); Y je fiziološki prihvatljiv anion; a tamo gdje je benzenov prsten Qa, u datom slučaju, nesupstituiran ili nosi jedan ili dva supstituenta neovisno odabrana između halogenog (kao fluor, klor ili brom), (l-4C)alkila (kao metila) i (1-4C)alkoksi (kao rnetoksi) .
Još jednu daljnju skupinu spojeva u smislu izuma s posebnom prednošću tvore spojevi formule II gdje Qa je fenil; Aa je izravno vezan na skupinu -N(Rc)-; Ra je metil ili etil; Rb je metil, etil ili propil, Rc je etil; ili Rc je etilen ili vinilen, koji dopunjuje indolinov ili indolov prsten, koji uključuje dva susjedna ugljikova atoma benzenovog prstena Qa i dušikov atom skupine -N(Rc)-; Rd je vodik ili metil; Re je vodik, a Rf je metil ili etil; Y je fiziološki prihvatljiv anion; i tamo gdje benzenov prsten Qa, u datom slučaju, nije supstituiran ili nosi jedan ili dva supstituenta neovisno odabrana između halogenih (kao fluor, klor ili brom), (l-4C)alkila (kao metila) i (1-4C)alkoksi (kao metoksi).
Posebni fiziološki prihvatljivi suprotni anioni Y uključuju osobito npr. halid (kao klorid, bromid ili jodid), sulfat, fluorborat, fosfat, nitrat, acetat, benzoat, butirat, citrat, tartarat, dibenzoiltartarat, fumarattrifluoracetat, metosulfat i p-toluensulfonat.
Skupina neionskih bezvodnih baza u smislu izuma s predošću, koje su gore navedene, uključuje spojeve formule Ha gdje Ra, Rb, Rc, Rd, Aa i Qa imaju bilo koje gore navedeno značenje, a alk predstavlja (1-4C)alkil (osobito metil ili etil).
Spojevi u smislu izuma s posebnom prednošću uključuju spojeve opisane u primjerima pripremanja, od kojih posebnu prednost imaju spojevi opisani u primjerima 20, 51, 56, 145, 147-149, 151, 156 i 158. Ovi posljednji spojevi, kao što su opisani (osim u slučaju neionskih bezvodnih bazičnih oblika, opisani su u prvom dijelu primjera 56, u obliku alternativnog fiziološki prihvatljivog supsrotnog aniona) su daljnja značajka izuma.
Spojevi u smislu izuma mogu se dobiti standardnim postupcima organske kemije, koji su već poznati i mogu se primijeniti za pripremanje strukturno analognih spojeva, npr. po onim postupcima koji su opisani u uobičajenim referencama kemije pirimidina. Takovi postupci pripremanja novih spojeva formule I daljnja su značajka izuma, i prikazani su u slijedećim postupcima kojima se daje prednost, u kojima različiti generički radikali imaju bilo koje od gore navedenih značenja.
a) Amino spoj formule III kemijski pretvaramo sa sredstvom za alkiliranje formule R1.Z, gdje Z je prikladno odcjepljiva skupina.
Posebno značenje za Z je npr. halid (osobito jodid, bromid ili klorid), sulfat i p-toluensulfat.
Reakciju se općenito provodi grijanjem sredstva za alkiliranje sa spojem formule III pri temperaturi npr. 40-120°C i prikladno ju se može provesti u odgovarajućem otapalu ili sredstvu za razređenje, npr. u eteru, kao dioksanu, tetrahidrofuranu ili t-butil metil eteru.
Polazni spojevi formule III mogu se pripremiti npr. reakcijom odgovarajućeg halogenopirimidina formule IV, gdje X je klor ili brom, s odgovarajućim aminom formule Q.A.N(R4)H pri temperaturi u području npr. 40-150°C. Ta se reakcija može provesti u prisutnosti prikladnog otapala ili sredstva za razređenje, kao (1-4C)alkanola ili N,N-dimetilformamida, ili kao talina samih reagenata. Amini formule Q.A.N(R4)H i spojevi formule IV općenito su poznati ili se mogu pripremiti uobičajenim postupcima, koji su dobro poznati u organskoj i pirimidinskoj kemiji.
Usprkos tome, da se načelno reakcija alkiliranja odvija na oba endociklična dušikova atoma, alkiliranje se općenito odvija pretežno na dušiku koji je prikazan tako da nosi R1 u formuli I, i bilo koju malu količinu alternativnog izomera možemo odstraniti dobro poznatim metodama čišćenja organskih spojeva, npr. kromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Pri tome, glavna izmjena su oni spojevi formule III kod kojih R6 je tercijarna skupina, a R2 je različito od alkil amina, spojevi, koji se alkiliraju pod uvjetima postupka (a) prije svega na dušikovom atomu, koji je označen s brojem N(3) i za koje spojeve, koji imaju značenje za R2 i R6, najbolje pripremimo spojeve formule I postupkom (b) ili (c). Mjesto alkiliranja možemo utvrditi uobičajenim postupcima, npr. proučavanjem Overhauserovog učinka nuklearne magnetne rezonancije na protone snimljenog uzorka.
b) Pirimidinijevu sol formule V, gdje X je prikladno odcjepljiva skupina, kemijski pretvorimo s aroinom formule Q.A.N(R4)H.
Postupak je analogan onom opisanom prethodno za dobivanje polaznih tvari formule IV, a općenito se mogu primijeniti analogni uvjeti. Postupak se općenito provodi pri povišenoj temperaturi u području npr. od 20-150°C i u prisutnosti prikladnog otapala ili sredstva za razređenje, kao (1-4C)alkanola ili N, N-dimetilformamida.
Posebno odgovarajuća odcjepljiva skupina X je npr. halogen (osobito klor ili brom) diklorfosfinoil [-O.PO.C12] ili dibromfosfionoil [-O.PO.Br2]. Posljednje dvije skupine prikladno uvedemo in situ reakcijom odgovarajućeg pirimidinona s fosfornim oksikloridom ili oksibromidom, npr. kako je opisano u primjerima pripremanja.
[Napomena: Stručnjacima je poznato da za postupak (b) točno utvrđivanje skupine X općenito nije kritično.]
Pirimidinijeve soli formule V možemo alternativno dobiti npr. analognim postupkom (a) gore, tj. reakcijom halogenopirimidina formule IV s odgovarajućim sredstvom za alkiliranje formule R1.Z i osobito jodidom ili bromidom formule R1.J ili R1.Br. Same pirimidinone možemo dobiti standardnim postupcima, npr. ako je R1 fenil ili slično, koji su opisani u svezi s primjerima 1-8 u nastavku.
(c) Za one spojeve gdje R6 predstavlja amino, alkilamino ili dialkilamino, kako je gore navedeno, kemijski pretvorimo pirimidinijevu sol formule VI, gdje X je prikladno odcjepljiva skupina, s odgovarajućim aroinom odabranim između amonijaka (1-6C)alkilamina, dialkilamina sa C C-atoma, pirolidona, piperidina i morfolina ili njihovih soli (l-4C)alkanske kiseline (kao npr. octene kiseline).
Postupak je analogan postupku (b), koji je gore opisan, i možemo primijeniti analogne reakcijske uvjete. Općenito upotrebljavamo suvišak polaznog amina ili njegove soli alkanske kiseline. Polazne spojeve formule VI možemo općenito dobiti na sličan način kao i spojeve formule V.
Mora se voditi računa o tome, da parni anion Y- u spojevima formule I, možemo promijeniti npr. u reakciji spoja formule I s prikladnom solju, kao srebrnom solju ili kromatografski pomoću ionske izmjene na koloni s bazičnom makroretikularnom smolom u obliku njene soli sa željenim parnim anionom ili nekom drugom prikladnom metodom. Ako se traži oblik neionskog bezvodnog bazičnog spoja formule I (npr. spojevi formule Ia, Ib ili IIa) njega je moguće dobiti npr. reakcijom odgovarajućeg spoja formule I, gdje jedan od R2 i R6 je alkilamino, s makroretikularnom smolom, koja sadrži skupine kvaternog amonijevog hidroksida. Postupak prikladno provodimo stavljanjem otopine spoja formule I u vodenom otapalu, kao u vodenom (1-4C)alkanolu (npr. metanolu, etanolu ili 2-propanolu) na smolu pri sobnoj ili blizu sobne temperature npr. kapanjem otopine preko uloška smole ili kroz kolonu smole. Oblik bezvodne baze možemo prikladno vratiti u ionski oblik formule I u reakciji s odgovarajućom kiselinom formule H.Y.
Treba voditi računa o tome da određene različite izborne supstituente možemo uvesti reakcijom standardne aromatske supstitucije ili učinimo prikladne modifikacije funkcionlane skupine ili prije ili također nakon postupaka (a) , (b) ili (c) gore, i kao takove su također uključene u postupak u smislu izuma. Takove reakcije i modifikacije uključuju npr. uvođenje nitro ili halogenu redukcijsku alkilaciju nitro, oksidaciju alkiltio do alkilsulfinila ili alkilsulfonila i redukciju alkinila ili alkenila. Reagensi i reakcijski uvjeti za takove postupke dobro su poznati prema stanju tehnike. Kako je gore označeno, spojevi u smislu izuma imaju uporabna farmakološka svojstva i moduliraju djelovanje sino-atrijalnog čvora kod toplokrvnih bića na povoljan selektivan medicinski primjenljiv način, tako se ta sredstva mogu upotrijebiti za liječenje kardiovaskularnih poremećaja povezanih s povišenim otkucajima srca i s minimalnim učinkom na druge hemodinamičke parametre, kao što je krvni tlak ili kapacitet srca. Povoljne i selektivne učinke kardiovaskularnog sistema možemo predstaviti primjenom jedne ili više od slijedećih laboratorijskih tehnika.
(a) Bradikardički učinak (smanjenje pulsa kod sponta pulzirajuće desne pretklijetke izolirane iz zamorca).
Ova tehnika uključuje disekciju desne pretklijetke srca zamorca, pri čemu pazimo da ne oštetimo područje sinoatrijalnog čvora. Pretlijetku držimo u tirodnoj otopini u koju uvodimo kisik (95% O2; 5% CO2) 8,0 g NaCl, 0,19 g KC1, 0,025 g MgCl2, 0,05 g NaH2PO4, 1, 0 g NaHCO3, 0,2 g CaCl2 i 2,7 g glukoze, na litru deionizirane vode / između dviju platinskih šiljaka, koji su povezani preko pojačala na uobičajen mjerač pulsa, kojeg aktiviramo djelovanjem potencijala preko pretklijetke. Pripavu vršimo u tirodnoj otopini u koju dovodimo kisik pri 37°C i pustimo da se ekvilibrira 30 minuta prije dodatka otopine ispitnog spoja u smjesi dimetilsulfoksida Cremophor EL, razrijeđenog, kao što je potrebno, s tirodnom otopinom. Daljnje otopine ispitnog spoja dodajemo zatim kumulativno u intervalima od 15 minuta ili kad se dosegne konstantan puls. To omogućuje izračunavanje IC20 vrijednosti (tj. mikrornolarna koncentracija koja je potrebna da se smanji srčani puls za 20%). Karakteristično spojevi formule I imaju IC20 pribl. 10 raikromolova ili manje.
b) Učinak na kontraktilne sile električno stimulirane izolirane lijeve pretklijetke zamorca.
Ovaj postupak uključuje disekciju lijeve pretklijetke srca zamorca u tirodnoj otopini u koju uvodimo kisik. Preklijetku zatim učvrstimo u plastični nosač od poliakrilata koji sadrži dvije elektrode od nerdajućeg čelika, za stimuliranje. Slobodni kraj pretklijetke (uobičajen privjesak pretklijetke) povežemo sa svilenom niti na izometrični prijemnik sile. Zatim preklijetku opteretimo s masom u mirovanju od 1 g i pustimo da ekvilibrira u tirodnoj otopini u koju uvodimo kisik 20 minuta prije stimuliranja otkucaja primjenom impulsa od 2,5 Hz, 3 mS tijekom 1,5-strukog napona (obično u području 3-7 volti). Otopinu (10-5 M ili manje) ispitnog spoja (koju napravimo uglavnom kao u (a) gore, osim što umjesto tirodne otopine upotrijebimo fiziološku otopinu soli), zatim dodamo i mjerimo učinak sile kontrakcije. Na taj način dobijemo usporedbu učinka s kontrolnom otopinom bez ispitnog spoja. Pri koncentraciji u području od 1-30 mikromola spojeva formule I tipično se pokaže smanjenje sile kontrakcije ispod 15%.
c) Bradikardični učinak na anesteziranom štakoru.
Ovaj postupak uključuje štakore Wistar (sorta Alderlev Park) koje smo prethodno anestezirali intravenoznom injekcijom alfaksalon/alfadalona (1/5 ml/kg). Polietilensku kanulu umetnemo u vratnu venu i anesteziju održavamo infizujom alfaksalon/alfadalona u količini od 0,025-0,12 ml/kg na minutu. Polietilensku kanulu umetnemo također i u vratnu arteriju i priključimo na prijemnik tlaka napunjen s fiziološkom otopinom soli. Signal arterijskog krvnog tlaka upotrijebili smo da bi aktivirali nutarnji umjeren mjerač srčanog pulsa i prijemnik kalibriramo sa živa-srebrnim manometrom. Rezultat mjerača srčanog pulsa i prijemnika tlaka snimili smo zatim simutano na standardni pisač. Nakon kanulacije pripremljenog štakora pustili smo stabilizirati 10 minuta. Otopinu ispitnog spoja (koju smo pripremili kao u (a) gore u volumenu 1 ml/kg) dali smo zatim preko venske kanule u četiri kumulativne doze, odvojeno u pet-minutnim intervalima. Skupinu od pet štakora upotrijebili smo za svaki ispitni spoj. Učinke na brzinu kucanja srca i krvni tlak mogli smo odrediti usporedbom s onima koji su dobili kontrolnu injekciju. Da se dosegne 30%-tno smanjenje kucanja srca (tj. ED30 doza) spojevi formule I, upotrijebljeni u postupku, imaju karakterističnu potrebnu i.v. dozu od 5 mg/kg ili manju.
Povoljne učinke ispitnog spoja na kardiovaskularni sistem kao bradikardične učinke bez suprotnog učinka na silu srca, krvni tlak ili kapacitet srca možemo odrediti na anesteziranim psima i psima kojima smo inducirali tahikardiju s vježbom. Općenito spojevi u smislu izuma pokazuju značajne i pretežno selektivne bradikardične učinke, kao što je evidentno s aktivnošću u najmanje dva gore spomenuta ispitna postupka. Općenito kod spojeva formule I, u gornjim postupcima ispitivanja in vivo pri dozama koje višestruko prelaze one doze kod kojih smo opazili značajne bradikardične učinke nismo opazili nikakve očigledne toksičnosti. Ovdje treba upozoriti da spoj opisan u primjeru 51 ima IC20 pribl. 10-6 M u postupku (a) i ED30 0,3 mg/kg i.v. za smanjenje otkucaja srca u postupku (c). Drugi spojevi formule I u primjerima u nastavku su općenito pokazali aktivnost jednakog reda veličine.
Ako spojeve formule I upotrijebimo pri liječenju bolesti kardiovaskularnog sistema, kao miokardijalne ishemije koja pogađa toplokrvna bića (i osobito čovjeka), očito je da spoj formule I dajemo oralno, intravenozno ili nekim drugim medicinski prihvatljivim putem (kao inhalacijom, insuflacijom, ispod jezika ili trans-dermalno), tako da su doze općenito u području npr. od 0,01 mg do 10 mg/kg tjelesne težine. Ipak, međutim, treba razumijeti da točne doze davanja nužno variraju s obzirom na prirodu, težinu bolesti, starost i spol pacijenta kojeg liječimo.
Općenito pirimidinijeve soli formule I (ili odgovarajuće neionske bezvodne baze) dajemo u obliku farmaceutskih pripremaka, tj. zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvima za razređenje, ili nosiocem i takav sastav je također daljnji predmet predloženog izuma.
Pri tome smo spoznali da je tijekom proizvodnje posebne formulacije prikladno proizvesti osobito pirimidinijevu sol formule I in situ upotrebom odgovarajuće bezvodne baze i ugradnjom kiseline formule HX.
Sastavi u smislu izuma mogu biti u različitim oblicima doza. Npr. oni mogu biti u obliku tableta, kapsula, otopina ili suspenzija za oralno davanje, u obliku čepića za rektalno davanje; u obliku sterilnih otopina ili suspenzija za davanje intravenoznih ili intramuskularnih injekcija; u obliku aerosola ili otopina za raspršivanje ili suspenzija za inhalaciju; u obliku praškova zajedno s farmaceutski prihvaljivim inertnim čvrstim sredstvima za razređenje, kao laktozom, za insuflaciju; ili u obliku flastera za kožu kod transdermalnog davanja. Sastavi mogu biti prikladni u obliku jedinične doze koja sadrži npr. 5-200 mg spoja formule I.
Sastave možemo dobiti uobičajenim postupcima upotrebom farmaceutski prihvatljivih sredstava za razređenje i nosioca dobro poznatih u tehnici. Tablete i kapsule za oralno davanje mogu prikladno biti prevučene, kao s prevlakom protiv crijevnih sokova (npr. na osnovi celuloznog acetat-ftalata), da se smanji otapanje aktivne tvari formule I u želucu ili da se prikrije neprijatan okus.
Sastavi u smislu izuma također mogu sadržavati jedno ili više poznatih sredstava za liječenje bolesti ili stanja kardiovaskularnog sistema, kojeg namjeravamo liječiti. Tako kao dodatak uz spoj formule I mogu sadržavati npr. jedno ili više poznatih sredstava odabranih između inhibitora, pločice za agregiranje, prostanoidnih antagonista kontriktora ili inhibitora sintaze (kao tromboksana A2, antagonista ili sintaznih inhibitora), inhibitora ciklooksigenaze, hipolipidemičnih sredstava, anti-hipertenzivnih sredstava (kao inhibitore koji konvertiraju enzim angiotenzin, antagoniste inhibitora renina ili angiotenzina) inotropičnih sredstava, antagonista β-adrenergika, trombolitičnih sredstava, vazodilatanata i antagonista kalcijevog kanala.
Dodatno uz upotrebu za terapeutske svrhe u medicini, spojevi formule I mogu poslužiti također i kao farmakološka sredstva za razvoj i standardizaciju ispitnih sistema za ocjenu novih kardiovaskularnih sredstava na laboratorijskim životinjama, kao mačkama, psima, zečevima, majmunima, štakorima i miševima.
Izum se potanje objašnjava sa slijedećim primjerima, koji sam izum ni u kojem pogledu ne ograničavaju, i što znači, ako nije navedeno drugačije:
(i) isparavanja smo vršili na rotacijskom uređaju za isparavanje u vakuumu;
(ii) postupke smo provodili pri sobnoj temperaturi, tj . u području od 18-26°C;
(iii) "flash" kromatografiju u koloni vršili smo ili tekućom kromatografijom pod srednjim tlakom (MPLC) na silika gelu (ili na Fluke Kieselgel 60) kataloški broj 607 38, tvrtke Fluke AG, Buchs, Švicarska ili na Merck Kieselgel Art. 9385, tvrtke E. Merck, Darmstadt, SR Njemačka);
(iv) iskorištenja su data samo kao ilustracija i nisu nužno maksimalna, koja se mogu dobiti temeljitijim razvojem postupka;
(v) protonske NMR spektre normalno smo odredili pri 200 MHz u deuteriranom dimetil sulfoksidu kao otapalu s upotrebom tetrametilsilana (TMS) kao inertnog standarda i izraženi su kao kemijski pomaci (delta vrijednosti) ppm, relativno prema TMS-u, pri čemu smo za označavanje glavnih pikova upotrijebili uobičajene kratice; s, singlet; m, multiplet; t, triplet; br, široko; d, dublet;
(vi) svi krajnji proizvodi karakterizirani su mikroanalizom, NMR i/ili masenom spektroskopijom; i
(vii) upotrijebili smo uobičajene kratice za pojedinačne radikale i otapala za prekristalizaciju, npr. Me = metil, Et = etil, Pr = propil, Pri = izopropil, Bu = butil, Bui = izobutil, Ph = fenil; EtOAc = etil acetat, Et2O = eter, MeCN = acetonitril, MeOH = metanol, EtOH = etanol, PriOH = 2-propanol, H2O = voda.
Primjer 1
Smjesu od 1,4-dihidro-1-heptil-6-metil-2-metilamino-4-pirimidinon monohidrata (0,75 g, 2,9 mM) i fosfornog oksiklorida (3,5 ml, u suvišku) grijamo 2,5 sata na kupelji pri temperaturi od 130°C. Suvišak fosfornog oksiklorida odstranimo isparavanjem. Ostatak pomiješamo s toluenom (20 ml) i hlapijive tvari isparimo. Postupak ponovimo s daljnjim obrokom toluena (20 ml). Dobijemo 4-klor-1-heptil-6-metil-2-metilamino-pirimidinijev klorid kao sirovu čvrstu tvar. Tu tvar pomiješamo s etanolom (5 ml) i N-metilanilinom (0,8 g, 7,5 mM) . Dobivenu otopinu grijemo 2,5 sata pri refluksu. Etanol odstranimo isparavanjem i ostatku dodamo 10 ml vode. Vodenu otopinu ekstrahiramo s eterom (4 x 10 ml) i ekstrakte odbacimo. Vodenu fazu ekstrahiramo s metilenkloridom (4 x 10 ml) . Vodu odstranimo iz tih ekstrakata filtracijom kroz papirnati filter, koji razdvaja obje faze i otapalo isparimo. Dobiveni smeđi uljasti ostatak kristaliza nakon trljanja s eterom i dobije se čvrstu bijelu tvar (0,742 g). Tu čvrstu tvar prekristaliziramo iz aceton-etera. Dobije se l-heptil-6-metil-2-metilamino-4-N-metilanilin pirimidinijev klorid kao kristalinična čvrstu tvar (0,49 g, iskorištenje 46%), talište 154-155°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 65,7; H 8,6; N 14,9%; C20H31N4C1-0,25H2O, izračunato: C 65,3; H 8,6; N 15,2%; NMR: 0,9 (3H, t, CH3), 1,3 [10H, kompleks, (CH2)P5], 2,36 (3H, s, CH3), 2,9 (3H, br, NCH3), 3,5 (3H, s, N-CH3) , 4,0 (2H, t, NCH3) , 5,8 (1H, br, aromatski), 7,4-7,6 (5H, kompleks), 8,65 (1h, br, NH) .
Primjer 2
Ponovili smo postupak opisan u primjeru 1 s upotrebom N-etilanilina. Tako smo dobili 4-N-etilanilino-1-heptil-6-metil-2-metilaminopirimidinijev klorid (0,527 g, 48%-tno iskorištenje), talište 126-128°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 66,7; H 9,0; N 14,5%; C20H33N4Cl, izračunato: C 66,9; H 8,8; N 14,9%; NMR: 0,87 (3H, t, CH3), 1,2 (3H, t, CH3), 1,26 [10H, kompleks, (CH2)5], 2,3 (3H, s, CH3) , 3,0 (3H, br, NCH3), 4,0 (4H, NCH2), 5,6 (IH, br, aromatski), 7,3-7,6 (5H, kompleks, aromatski). 7,3-7,6 (5H, ).
Polaznu tvar pirimidinom za primjere 1 i 2 pripremili smo kako slijedi:
(i) Otopinu heptilamina (9,66 g, 84 mM) u metilen-kloridu (30 ml) dodajemo uz miješanje u kapima k suspenziji 2H-3, 4-dihidro-6-metil-tiokso-l,3-oksazin-4-ona (6 g, 42 mM) u metilenkloridu (120 ml) . Nastalu otopinu pustimo 16 sati pri temperaturi okoline i otapalo isparimo. Smjesu ostatka u octenoj kiselini (20 ml) grijamo 30 minuta pod refluksom. Otapalo isparimo i ostatak očistimo "flash" kromatografijom u koloni na silika gelu 60 Fluka s eterom kao eluentom. Dobijemo 2,3-dihidro-1-heptil-6-metil-2-tiookso-4(1H)-pirimidinon kao čvrstu tvar, koji ima zadovoljavajuću mikroanalizu.
(ii) Tiookso spoj (2,42 g, 1,01 mM) iz gornjeg postupka (i) u acetonitrilu (30 ml) i metil jodidu (4 ml u suvišku) grijemo 8 sati pod refluksom. Otapalo isparimo i ostatak protresemo sa smjesom metilenklorida (20 ral) i zasićenom vodenom otopinom natrijevog karbonata (30 ml) . Organski spoj isperemo s vodom (20 ml) i vodu odstranimo filtracijom preko papirnatog filtera za razdvajanje faza. Otapalo isparimo da dobijemo uljasti ostatak, koji se s vremenom stvrdne, tako da se dobije 1,4-dihidro-1-heptil-6-metil-2-metiltio-4-pirimidinon (2,2 g) kao čvrsta tvar, koju upotrebljavamo bez daljnjeg čišćenja.
(iii) Metilamonijev acetat (14 g u suvišku) dodali smo k metiltio spoju (2,2 g) iz prethodnog postupka (ii) . Smjesu smo grijali 0,5 sata na kupelji pri temperaturi od 175-180°C i pustili da se ohladi. Dodali smo 10 ml vode i uljastu smjesu smo ekstrahirali s metilenkloridom (4 x 10 ml) . Vodu smo odstranili s ekstraktom filtracijom kroz filter papir za razdvajanje faza. Nakon isparavanja otapala dobili smo ostatak koji smo obradili s vodom (10 ml) . Kristaliničnu čvrstu tvar, koja se istaloži, skupili smo filtracijom, isprali s vodom i prekristalizirali iz etil acetata. Tako smo dobili 1,4-dihidro-1-heptil-6-metil-2-metilamino-4-pirimidon monohidrat (1/68 g, iskorištenje 65%), tališta 100-103°C; mikrianalizom je utvrđeno: C 61,5; H 9,8; N 16,7%; C13H22N30-H2O, izračunato: C 61, 4; H 9, 4; N 16, 5%.
Primjeri 3-8
Postupak opisan u primjeru 1 ponovili smo uz upotrebu odgovarajućih derivata 4-klor-1-supstituiranih pirimidina formule V (X = Cl) (dobivenih in situ iz odgovarajućeg 4-pirimidinona) i prikladnog anilina. Tako smo dobili slijedeće spojeve formule I (R5 = H, R6 = CH3, A = izravna veza, Q = fenil, Y = Cl):
[image]
Ishodne tvari za primjer 3 pripremili smo kako slijedi:
(i) Cikloheksiltioureu (28,8 g, 176 mM) i 2,6,6-trimetil-1,3-dioksin-4-on (90%, 36 ml, 229 mM) grijali smo 2 sata na kupelji pri temperaturi od 120°C. Smjesu smo pustili da se ohladi i protrljali ju s eterom. Dobivenu čvrstu tvar očistili smo filtracijskom kromatografijom na silika gelu Fluka (Kieselgel 60) uz upotrebu metilen-klorid/pentana (1:1) kao eluenta. Dobivenu tvar čistili smo dalje kromatografijom na silika gelu Fluka (Kieselgel 60) uz upotrebu etilacetat/pentana (1:4) kao eluenta. Tako smo dobili 1-cikloheksil-3-(3-oksobutanoil)tioureu (17,7 g, 42%) kao čvrstu tvar s talištem od 100-102°C; m/e 242 (M+) .
(ii) Smjesu gornje tiouree (10,7 g, 44 mM) i p-toluensulfonske kiseline (10,7 g, 56 mM) grijali smo u
etanolu (80 ml) 18 sati pod refluksom. Otopinu smo ohladili na 5°C. Nastali kristaliničan talog skupili smo filtracijom i dobili smo l-cikloheksil-2,3-dihidro-6-metil-2-tiookso-4(IH)-pirimidinon (3,6 g, 36%), talište 240-243°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 59,1; H 7,3; N 12,4%; CuH16N2OS, izračunato: C 58,9; H 7,1; N 12,5%.
(iii) Smjesu gornjeg tiookso spoja (2,96 g, 13,2 mM) i metiljodida (8,8 ml u suvišku) grijali smo 5 sati u acetonitrilu (10 ral) pod refluksom. Otapalo smo isparili i ostatak smo protresli sa smjesom zasićenog vodenog natrijevog karbonata (50 ml) i etilacetata (50 ml). Vodenu fazu smo nadalje ekstrahirali s etilacetatom (3 x 50 ml) . Združene ekstrakte smo osušili (MgS04) i otapalo isparili i dobili smo 1-cikloheksil-l, 4-dihidro-6-metil-2-metiltio-4-pirimidinon kao čvrstu tvar (3,1 g), kojeg smo upotrijebili bez daljnjeg čišćenja. (Uzorak iz ponovljene priprave prekristalizirali smo iz etilacet/petroletera (vrelište 60-80°C) . Dobili čvrstu tvar tališta 184-186°C. Mikroanalizom je utvrđeno: C 60,5; H 7,9; N 11,8%; C12H18N2OS, izračunato: C 60,5; H 7,6; N 11,8%.
(iv) Smjesu gornjeg metiltio spoja (3,1 g) i amonijevog acetata (15 g) grijali smo 2 sata pri 180°C (temperatura kupelji). Dodali smo daljnje obroke (5 g) amonijevog acetata u intervalima po 20 minuta. Smjesu smo zatim ohladili i dodali 50 ml vode. Vodenu smjesu smo ekstrahirali s metilenkloridora (8 x 30 ml) i združene organske ekstrakte smo osušili (MgS04), a otapalo isparili. Polučvrsti ostatak smo otopili u etanolu (50 ml) i koncentriranoj vodenoj otopini natrijevog hidroksida (5 ml) . Hlapijivu tvar smo odstranili isparavanjem. Ostatak smo obradili s etanolom (50 ml) i 2M klorovodičnom kiselinom pH manjeg od 3. Otapala smo zatim odstranili iz kisele smjese. Čvrsti ostatak smo ekstrahirali s vrućim metanolom i ekstrakte izbistrili filtracijom. Filtrat smo isparili i ostatak prekristalizirali najprije iz etanol/2-propanola (1:1, v/v) i zatim iz etanola. Tako smo dobili 2-amino-1-cikloheksil-1,4-dihidro-6-metil-4-pirimidinon hidroklorid (0,98 g, 30% na osnovi tiookso spoja), talište 225-226°C, zadovoljavajuće mikroanalize.
Ishodnu tvar za primjer 7 pripremili smo na slijedeći način:
N- (4 -metoksifenil) tioureu (18,2 g, 100 mM) i 2,6,6-trimetil-1,3-dioksin-4-ona (21,3 g, 150 mM) grijali smo zajedno 30 minuta pri 140°C (temperatura kupelji). Čvrst proizvod smo ohladili, obradili s etanolom (100 ml), kuhali 10 minuta, ohladili i čvrst proizvod izolirali filtracijom. Gornjem materijalu dodali smo više dioksinona (21,3 g) i smjesu smo grijali pri 140°C još daljnjih 20 minuta. Zatim smo k ohlađenoj otopini dodali etanol (50 ml), koju smo zatim grijali još 5 minuta pri refluksu. Smjesu smo ohladili i čvrstu tvar smo izolirali filtracijom i dobili 2,3-dihidro-l-(4-metoksifenil)-6-metil-2-tiookso-4(IH)-pirimidinon (17,9 g, iskorištenje 72%), talište 248-249°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 58,2; H 4,9; N 11,0%; C12H12N2OS, izračunato: C 58,1; H 4,8; N 11,3%.
Metiltiopirimidinone koji su potrebni za pripravu primjera 4 do 8 dobili smo na analogan način kao što je ovaj opisan za ekvivalentan ishodni materijal za primjer 3:
(1) 1,4-dihidro-6-metil-2-metiltio-1-fenil-4-pirimi-dinon (potreban za primjere 4-6 i 8): dobiven je kao čvrsta tvar sa 67%-tnim iskorištenjem, talište 225°C (raspad) nakon trljanja s acetonom, i
(2) 1,4-dihidro-6-metil-1-(4-metoksifenil)-2-metil-tio-4-pirimidinon (potreban za primjer 7): dobiven je kao čvrsta tvar sa 73%-tnim iskorištenjem, talište 211-213°C nakon rekristalizacije iz acetonitrila.
Potrebne aminopirimidinone dobili smo na analogan način onome koji je opisan za ekvivalentnu polaznu tvar za primjer 3:
(3) 1,4-dihidro-6-metil-2-metilamino-1-fenil-4-piri-midinon hidroklorid (potreban za primjere 4 i 5): dobiven je kao čvrsta tvar s 90%-tnim iskorištenjem, talište 199-200°C nakon čišćenja "flash" kromatografijom u koloni na silika gelu (Kieselgel 60) uz upotrebu metilenklorid/-metanola (9:1, v/v) kao eluenta;
(4) 2-amino-l,4-dihidro-6-metil-1-fenil-4-pirimidinon acetat (potreban za primjere 6 i 8): dobiven je kao čvrsta tvar sa 42%-tnim iskorištenjem, talište 269-271°C nakon prekristalizacije iz eter/octene kiseline; i
(5) 2-amino-l, 4-dihidro-1-(4-metoksifenil)-6-metil-4-pirimidinon hidroklorid (potreban za primjer 7): dobiven je kao čvrsta tvar s 56%-tnim iskorištenjem, talište 287-289°C nakon prekristalizacije iz etanola.
Primjer 9
Smjesu 2-amino-4-N-etilanilinopirimidina (2,2 mM), alil bromida (6,5 mM) i dioksana (1 ml) grijemo 1,5 sata pri 100°C. Istaloženu čvrstu tvar skupimo filtracijom, isperemo s dioksanom i eterom i zatim osušimo. Tako smo dobili 1-alil-2-amino-4-N-etilanilinopirimidinijev jodid sa 60%-tnim iskorištenjem, talište 174-176°C, koji je imao zadovoljavajuću mikroanalizu i NMR spektar. (Napomena: Mjesto kvaternizacije potvrdili smo proučavanjem magnetnog Overhauserovog efekta).
Polazni pirimidinski materijal pripremili smo kako slijedi:
Smjesu 4-klor-2-aminopirimidina (4,63 mM) i N-anilina (1,0 ml, 9,2 mM) grijali smo kao talinu 15 sati pri 95-100°C. Ostatak smo podijelili između metilenklorida (50 ml) i 2 M klorovodične kiseline (50 ml) i miješali 15 minuta. Odvojili smo organsku fazu i vodenu fazu ponovno ekstrahirali s daljnjim obrocima metilenklorida (2 x 20 ral) . Združene organske slojeve uzastopce smo isprali sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, vodom i zasićenom otopinom soli (svaki puta s 50 ml), osušili (MgSO4) i zatim isparili otapalo. Preostalu čvrstu tvar protrljali smo s eterom i heksanom i odvojili filtracijom. Dobili 2-amino-4-N-etilanilinpirimidin sa 17%-tnim iskorištenjem, talište 188-190°C.
Primjeri 10-12
Ponovili smo postupak opisan u primjeru 9, osim što smo upotrijebili odgovarajući supstituirani pirimidin formule III i odgovarajuće sredstvo za alkiliranje formule R1Y, i grijali zajedno 18 sati. Dobili smo slijedeće spojeve formule I (Q = fenil, A = izravna veza, R5 = R6 = H), i svaki od tih spojeva prekristalizirali smo iz metanola i etera:
[image]
Napomena: (1)* Dobiveno kao djelomčni hidrat (0,25 H2O)
(2) Pr°CH2 predstavlja ciklopropilmetil.
Ishodni 2-amino-4-N-propilanilinopirimidin potreban za primjer 12 pripremili smo na analogan način onom opisanom za analogan intermedijat u primjeru 9 i dobili smo ga kao čvrstu tvar tališta 82-84°C s 89%-tnim iskorištenjem.
Primjer 13
Otopinu 2-amino-4-(indolin-1-il)pirimidina (212 mg; 1 mM) u toplom N,N-dimetilformamidu (DMF, 15 ml) grijali smo s etiljodidom (1 ml) . Smjesu smo pustili stajati 15 sati pri sobnoj temperaturi i istaloženu čvrstu tvar smo odfiltrirali i isprali s etilacetatora. Tako smo dobili 1-etil-2-amino-4-(indolin-1-il)pirimidinijev jodid (280 mg, 79%), talište >310°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 44,2; H 4,8; N 15,1%; C14H17N4JO·5H2O, izračunato: C 44,6; H 4,8; N 14,9%; NMR: 1,2-1,4 (3H, t, CH2CH3) , 3,2-3,4 (2H, t, indolin: 3 CH2), 3,95-4,1 (2H, q, CH2CH3), 4,1-4,3 (2H, t, indolin-2CH2), 6,55-6, 65 (1H, d, pirimidin-5H), 7,1-7,4 (3H, kompleks, aromatski), 8,1-8,2 (IH, d, indolin-7H), 8,25-8,5 (2H, br, NH2), 8, 63-8, 73 (1H, d, pirimidin-6H) . Polaznu tvar pripremmili smo kako slijedi: Suspenziju 2-amino-4-klorpirimidina (1,3 g, 10 mM) u dioksanu (30 ml) obradili smo s indolinom (2,4 g; 20 mM) i smjesu smo zatim grijali 18 sati pri 95-100°C. Istaloženi proizvod odvojili smo od hladne smjese filtracijom i suspendirali u smjesi 2-propanola (30 ml) i otopine pločica kalijevog hidroksida (6 g) u vodi (10 ml) . Tu smjesu miješali smo i grijali 1 sat pri 95-100°C. Vruću otopinu 2-propanola odvojili smo iz vodenog sloja i pustili da se ohladi. Čvrst proizvod prekristalizirali smo iz 2-propanola i dobili 2-amino-4-(indolil-1-)-pirimidin kao čvrstu tvar (1,9 g, 89,6%), talište 177-179°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 62,2; H 6,2; N 23,8%; C12H12N4-H2O, izračunato: C 62,6; H 6,1; N 24,3%.
Primjeri 14-15
Postupak opisan u primjeru 13 ponovili smo s upotrebom propil ili heptil jodida. Tako smo dobili slijedeće spojeve:
Primjer 14:
2-amino-4-(indolin-1-il)-1-propilpirimidinijev jodid kao čvrstu tvar, talište >310°C, sa 42%-tnim iskorištenjem; i
Primjer 15:
2-amino-4-(indolin-1-il)-1-heptilpirimidinijev jodid kao čvrstu tvar, talište 219-221°C, s 57%-tnim iskorištenjem.
Primjer 16
Smjesu 2-amino-4-(indol-1-il)pirimidina (210 mg, 1 mM) i metiljodida (1 ml) u dioksanu (5 ml) grijali smo 2 sata pri 95-100°C. Smjesu smo ohladili i istaložen proizvod skupili smo filtracijom, isprali s etilacetatom i zatim kristalizirali iz metanola. Tako smo dobili 2-amino-4-(indol-1-il)-1-metil-pirimidinijev jodid (280 mg; 79,5 %), talište 295-296°C (dekomp.), mikroanalizom je utvrđeno: C 44,3; H 3,6; N 15,5%; C13H13N4J, izračunato: C 44,3; H 3,7; N 15,9%; NMR: 3,71 (3H, s, N-CH3), 6, 95-7,05 (1H, d, indol-3H), 3,7-7,45 (3H, kompleks, aromatski), 7, 45-7, 75 (1H, d, pirimidin-5H), 7,65-7,75 (1H, kompleks, indol-7H), 8,15-8,25 (1H, d, indol-2H), 8,45-8,55 (1H, d, pirimidin-6H), 8, 8-9, 5 (2H, br, NH2) .
Polazni indol pripremili smo kako slijedi:
Smjesu 2-amino-4-(indolin-1-il)pirimidina (2,6 g, 12 mM) i 30% m/m paladija na ugljenu (260 mg) u difenileteru (15 ml) grijali smo 2 sata pod refluksom. Smjesu smo ohladili, razrijedili s metilenkloridora (100 ml) i filtrirali kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat smo koncentrirali u vakuumu i preostalo ulje razrijedili s heksanom (200 ml) . Istaloženu čvrstu tvar smo skupili filtracijom i isprali s heksanom. Tako smo dobili 2-amino-4-(indol-1-il)-pirimidin (2,1 g, 81,5%), talište 163-165°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 68,5; H 4,6; N 26,2%; C12H10N4, izračunato 68,6; H 4,8; N 26,7%.
Primjeri 17-19
Ponovili smo postupak opisan u primjeru 16 uz upotrebu etil propil ili pentil jodida kao sredstva za alkiliranje s 18 umjesto 2 sata. Tako smo dobili slijedeće spojeve formule I:
Primjer 17:
2-amino-l-etil-4-(indol-1-il)pirimidinijev jodid kao čvrstu tvar, tališta 248-250°C (s raspadom), nakon prekristalizacije iz metanola i s 59%-tnim iskorištenjem;
Primjer 18:
2-amino-4-(indol-1-il)-propilpirimidinijev jodid kao čvrstu tvar, tališta 256-258°C (s raspadom), nakon prekristalizacije iz metanol/etera i s 32%-tnim iskorištenjem; i
Primjer 19:
2-amino-4-(indol-1-il)-1-pentilpirimidinijev jodid kao čvrstu tvar (izoliranu kao metanolat), tališta 134-136°C, nakon prekristalizacije iz metanol/etera i s 25%-tnira iskorištenjem.
Primjer 20
Smjesu 6-metil-2-metilamino-4-N-metilanilino-pirimi-dina (14,01 g, 61,5 mM), metil jodida (10,7 ml, 172 mM) i dioksana (140 ml) grijali smo 15 sati pod refluksom. Smjesu smo ohladili. Čvrstu tvar smo skupili filtracijom i isprali s dioksanom (10 ml) i heksanom (100 ml) i prekristalizirali iz 2-propanola. Tako smo dobili 1,6-dimetil-2-metilamino-4-N-metilanilino-pirimidinijev jodid (15,38 g, iskorištenje 67,6%), talište 212-213°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 45,6; H 5,1; N 15,4%; C14H19NJ, izračunato C 45,52; H 5,17; N 15,13%; NMR: 2,2-2,4 (3H, s, CH3), 2,85-3,15 (3H, br, NHCH3) , 3,4 (3H, S, N4-CH3), 3,5 (3H, s, N-CH3), 5,7-5,85 (1H, br, pirimidin 5-H), 7,35-7,6 (5H, kompleks, aromatski), 8,1-8,25 (1H, br. NH) .
(Napomena: Mjesto kvaternizacije potvrdili smo uobičajenim proučavanjem magnetnog Overhauserovog efekta.)
Polazni pirimidinski materijal pripremili smo kako slijedi:
Smjesu 4-klor-6-metil-2-metilaminopirimidina (21,0 g, 133 mM) (opisan u britanskoj patentnoj prijavi br. 152327) i N-metilanilina (15,69 g, 147 mM) grijali smo kao talinu 15 sati pri 95-100°C. Ostatak smo podijelili između metilenklorida (200 ml) i 2 M klorovodične kiseline (200 ml) i zatim miješali 15 minuta. Organsku fazu smo odvojili i vodenu fazu smo ponovno ekstrahirali s daljnjim obrocima metilenklorida (2 x 25 ml) . Taj postupak smo ponovili i združene organske slojeve smo osušili (MgSO4) i otapalo isparili. Preostalu čvrstu tvar smo prekristalizirali iz heksana i dobili smo 6-metil-2-metilamino-4-N-metil-anilinopirimidin (21,8 g, 72%-tno iskorištenje), talište 114-114,5°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 68,2; H 7,1; N 24,7%; C13H16N4, izračunato: C 68, 39; H 7,06; N 24,54%.
Primjeri 21-46
Ponovili smo postupak opisan u primjeru 20, s tim da smo upotrijebili odgovarajuće supstituirani pirimidin formule III, i sredstvo za alkiliranje formule R1Y. Tako smo dobili slijedeće spojeve formule I (R1 = R6 = CH3, R5 = H; Y = jodid):
[image] *) Talište je bilo popraćeno raspadom.
**) Izolirano kao sol p-toluensulfonata.
Primjer 45:
Na sličan način dobili smo 1,6-dimetil-4-(1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-kinolilamino)-2-metilaminopirimidinijev jodid kao čvrstu tvar s 28%-tnim iskorištenjem, tališta 128-130°C, pri pretvorbi 6-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolilamino)-2-metilaminopirimidina s metiljodidom.
Potrebne polazne pirimidine formule III (R6 = CH3, R5 = H) pripremili smo analogno postupku opisanom za polazni materijal u primjeru 20 i imaju slijedeća svojstva:
[image] *) Izolirano kao fumaratna sol.
**) Izolirano kao sol dibenzoiltartarata.
Sličnu polaznu tvar za primjer 45, tj. 6-metil-4-(1, 2, 3,4-tetrahidro-1-kinolilamino)-2-metilaminopirimidin dobili smo kao čvrstu tvar sa 41%-tnim iskorištenjem, talište 215-216°C (sol hidroklorid) reakcijom 4-klor-6-metil-2-metilaminopirimidina s 1, 2, 3, 4-tetrahidrokino-linom.
Primjer 46
Primijenili smo analogan postupak kao onaj opisan u primjeru 1, i ponovili da, s time što smo pošli od poznatog spoja 1,6-dimetil-2-metilaminopirimidin-4-ona (Agai et alia, Period. Polvtech. Chem. Eng., 1974, 18, 47, koji mo zatim kemijski pretvorili s fosfornim oksikloridom i dobili odgovarajući reaktivan kvaterni derivat, i tako smo dobili 1,6-dimetil-2-metilamino-4-(N-metil-3-fenoksi-propilamino)pirimidinijev klorid kao čvrstu tvar, talište 167-169°C (prekristaliziran iz aceton/vode) s 22%-tnim iskorištenjem (djelomičan hidrat: 0,25 H2O) .
Primjeri 47-49
Smjesu 2-amino-4-klor-l,6-dimetilpirimidinijevog jodida (1,43 g, 5 mM), N-alilanilina (0,67 g, 5 mM), dioksana (15 ml) i N, N-dimetilformamida (15 ml) grijemo 15 sati pri 90-100°C. Hlapijive tvari odstrane se isparavanjem, a ostatak se prekristalizira iz etanola i dobije se 4-N-alilanilino-2-amino-1,6-dimetilpirimidinijev jodid (primjer 47), (0,35 g, 15%-tno iskorištenje), talište 271-272°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 46,8; H 5,0; N 14,9; C15H19N4J, izračunato: C 47,1; H 4,97; N 14,66; NMR (200 MHz) : 2,3 (3H, s, C.CH3), 3,45 (3H, s, N.CH3), 4,5-4,6 (2H, d, NCH2) , 5,1-5,25 (2H, s+d, CH=CH2) , 5,65-5,8 (1H, br, pirimidin 5H), 5,8-6,0 (1H, m, CH=CH2), 7,3-7,6 (5H, kompleks, aromatski), 8,0-8,4 (2H, br, NH2) .
(Napomena: Polazni aminoklorpirimidin opisan je u Ainlev et alia u Chem. Soc, 1953, 59-70.)
Primjenom sličnog postupka dobili smo slijedeće spojeve formule I:
Primjer 48:
2-amino-4-N-etilanilino-1,6-dimetilpirimidinijev jodid, kao čvrstu tvar s 25%-tnim iskorištenjem, talište 231-232°C (prekristaliziran iz 2-propanola) uz upotrebu N-etilanilina umjesto N-alilanilina; i
Primjer 49:
2-amino-4-(p-metiltioanilin)-1,6-dimetilpirimidinijev jodid, kao čvrstu tvar s 51%-tnim iskorištenjem, talište 260-262°C (prekristaliziran iz vode) uz upotrebu p-metiltioanilina umjesto N-alilanilina.
Primjer 50
Primjenom postupka sličnog onom opisanom u primjeru 20 dobili smo 1,6-dimetil-4-(1-indolil)-2-metilamino-pirimidinijev jodid kao čvrstu tvar s 33%-tnim iskorištenjem, tališta 304-305°C, pretvorbom 4-(1-indolil) -6-metil-2-metilaminopirimidina s metiljodidom.
Polaznu tvar pripremili smo kako slijedi:
Smjesu 4-(1-indolinil)-6-metil-2-metilaminopirimidina (2,4 g, 0,01 M), 30% m/m paladija na ugljenu (0,24 g) i difeniletera (10 ml) grijali smo 1 sat pod refluksom u atmosferi argona. Katalizator smo odstranili filtracijom. Zatim smo filtrat razrijedili s velikom količinom heksana (100 ml) . Time smo dobili svjetlo žutu čvrstu tvar koju smo prekristalizirali iz 2-propanola i dobili 4-(l-indolil)-6-metil-2-metilaminopirimidin (1,47 g, 62%), talište 160-162°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 70,5; H 5,9; N 23,6%; C14H14N4, izračunato: C 70,6; H 5,9; N 23,5%.
4-(1-indolinil)-6-metil-2-metilaminopirimidin dobili smo sa 45%-tnim iskorištenjem kao hidrokloridnu sol, talište >300°C primjenom postupka sličnog onom opisanom za analogne intermedijate u primjeru 20, ali s pretvorbom 4-klor-6-metil-2-metilaminopirimidina s indolinom.
Primjer 51
Smjesu 2-metil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidina (0,7 g, 2,9 mM), metiljodida (0,54 ml, 8,7 mM) i dioksana (20 ml) grijali smo 15 sati pri refluksu. Smjesu smo ohladili. Otapalo smo odstranili u vakuumu i preostali sirup smo kristalizirali uz dodatak acetona. Čvrstu tvar smo skupili filtracijom, isprali s acetonom i zatim prekristalizirali iz etilacetata. Dobili smo 1,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilinopiridinijev jodid (0,55 g, 50%-tno iskorištenje), talište 175-177°C, mikroanalizom je utvrđeno: C 46,8; H 5,6; N 14,3%; C15H21N6J, izračunato: C 46, 88; H 5,5; N 14,58%; NMR: 1,1-1,2 (3H, t, CH2CH3), 2,6 (3H, s, CH3), 2,6-2,7 (3H, d, NHCH3) , 3,5 (3H, s, N-CH3) , 3,9-4,1 (2H, q, CH2CH3) , 5,15 (1H, s, pirimidin 5-H), 7,3-7,65 (5H, kompleks, aromatski), 7,8-7,95 (1H, br, NH) .
(Napomena: Mjesto kvaternizacije bilo je potvrđeno uobičajenim proučavanjem magnetnog Overhauserovog efekta.)
Polazni pirimidinski materijal pripremili smo kako slijedi:
Smjesu 4-klor-2-metil-6-metilaminopirimidina (2,0 g, 12,7 mM) i N-etilanilina (3,06 g, 25,4 mM) grijali smo kao talinu 3 sata pri 160°C. Ostatak smo ohladili i dodali aceton (10 ml), nastalu čvrstu tvar smo skupili filtracijom i isprali s acetonom. Dobili smo 2-metil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidin (2,5 g) kao hidro-kloridnu sol. Tu sol (2,25 g, 7,9 mM) otopili smo u 2-propanolu (50 ml) i dodali otopinu kalijevog hidroksida (0,44 g, 7,9 mM) otopljenog u minimalnom volumenu vode. Smjesu smo grijali 5 minuta pri 90°C. Otapalo smo odstranili u vakuumu. Nastalu čvrstu tvar pomiješali smo s vodom (25 ml) i skupili filtracijom, isprali s vodom i zatim ju osušili pri 100°C. Dobili smo 2-metil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidin (1,4 g, 46%-tno iskorištenje), talište 144-146°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 69,1; H 7,5; N 22,8%; C14H18N4, izuračunato: C 69,4; H 7,5; N 23,1 %.
Primjeri 52-54
Ponovili smo postupak opisan u primjeru 51, osim što smo upotrijebili odgovarajući supstituirani pirimidin formule III i sredstvo za alkiliranje formule R1Y. Tako smo dobili slijedeće spojeve formule I (A = izravna veza, R1 = R2 = CH3, R5 = H; Y- = jodid) :
Primjer 52
1,2-dimetil-6-amino-4-N-etilanilinopirimidinijev jodid, kao čvrsta tvar, talište 195-196°C (prekristaliziran iz etilacetata) sa 65%-tnim iskorištenjem.
Primjer 53
1,2-dimetil-6-metilamino-4-N-metilanilinopirimidinijev jodid, kao čvrsta tvar, talište 198-200°C (prekristaliziran iz 2-propanola) s 50%-tnim iskorištenjem; i
Primjer 54
1,2-dimetil-6-etilamino-4-N-metilanilinopirimidinijev jodid, kao čvrsta tvar, talište 221-213°C (prekristalizirali iz acetona) s 49%-tnim iskorištenjem.
Potreban polazni materijal pripremili smo na analogan način onom opisanom za polazni materijal u primjeru 51 i on ima slijedeća svojstva:
a) 6-amino-2-metil-4-N-etilanilinopirimidin, kao čvrsta tvar, talište 126-127°C (protrljano s eterom) sa 71%-tnim iskorištenjem;
b) 2-metil-6-metilamino-4-N-metilanilinopirimidin, kao čvrsta tvar, talište 123-124°C (protrljano s eterom) sa 60%-tnim iskorištenjem; i
c) 6-etilamino-2-metil-4-N-metilanilinopirimidin, kao čvrsta tvar, talište 87-89°C (protrljano s metilenkloridom) s 80%-tnim iskorištenjem.
Primjer 55
Primijenili smo postupak sličan onom koji je opisan u primjeru 51 i dobili smo 1, 2-dimetil-4-(1-indolil)-6-aminopirimidinijev jodid kao kristaliničnu čvrstu tvar s 27%-tnim iskorištenjem, talište 286°C (s raspadom), (nakon prekristalizacije iz metanola) pretvorbom 6-amino-4-(1-indolil)-2-metilpirimidina s metiljodidom.
Polazni materijal pripremili smo kako slijedi:
Smjesu 6-amino-4-(1-indolinil)-2-metilpirimidina (4,5 g, 20 mN), 30% m/m paladija na ugljenu (0,45 g) i difeniletera (15 ml) grijali smo 1 sat pod refluksom u atmosferi argona. Čvrstu tvar odstranili smo filtracijom i filtrat smo razrijedili s heksanom (100 ml). Dobili smo 6-amino-4-(1-indolil)-2-metilpirimidin (4,25 g, 95%) kao blijedo žutu čvrstu tvar, talište 176-177°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 69,5; H 5,5; N 24,4%; C13H12N4, izračunato: C 69, 64; H 5,36; N 25,0%.
6-amino-4-(1-indolinil)-2-metilpirimidin dobili smo kao čvrstu tvar, talište 209-210°C na način sličan onom koji je opisan za analogne intermedijate u primjeru 51 pretvorbom 6-amino-4-klor-2-metilpirimidina s indolinom.
Primjer 56
Pripremili smo kolonu s kvaternim amonijevim hidroksidom anionske smole za izmjenu od Amberlita* IRA 400 (obliku klorida) ispiranjem smole s natrijevim hidroksidom (1 M otopina) sve dok eluati nisu bili bez kloridnih iona i zatim smo ju isprali s deioniziranom vodom (dok eluat nije postigao pH vrijednost 7) i zatim s 10%-tnom v/v etanol/vodom (500 ml). Smjesu 1,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidinijevog jodida (10,0 g) i 10% v/v etanol/vode (200 ml) nanijeli smo u kolonu (približni volumen smole 100 ml). Kolonu smo ispirali s 10%-tnom v/v etanol/vodom (1 1). Bijelu čvrstu tvar kristalizirali smo iz eluata, skupili filtracijom i prekristalizirali iz etanol/vode. Dobili smo 1,2-dirmtil-6-metilimino-4-N-etilanilinopirimidin (0,93 g), talište 82-83°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 70,1; H 7,8; N 21,9%;
C15H2ON4, izračunato: C 70,3, H 7,84; N 21,86%; NMR (200 MHz, DMSOd6) : 1,09 (3H, t, -CH2CH3); 2,38 (3H, s pirimidin-2-CH3) ; 2,53 (3H, s =N-CH3) ; 3,36 (3H, s, pirimidin N(l)-CH3) ; 3,88 (2H, q, -CH2CH3) ; 4,78 (1H, s, pirimidin 5-H) ; 7,22-7,34 (3H, kompleks, aromatski), 7,40-7,50 (2H, kompleks, aromatski) .
Filtrat smo destilirali pod smanjenim tlakom da smanjimo volumen na pribl. 400 ml. pH otopine smo oprezno namjestili na 6,65 dodatkom M-klorovodične kiseline. Smjesu smo isparili do suhog i protrljali s etilacetatom. Bijelu čvrstu kristaliničnu tvar prekristlaizirali smo iz smjese etilacetata i 2-propanola. Dobili smo 1,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidinijev klorid (4,69 g), talište 201,5-202,5°C, mikroanalizom je utvrđeno: C 61,2; H 7,3; N 19,1%; C15H21N4C1, izračunato: C 61,5; H 7,2; N 19,1%; NMR (200 MHz, DMSOd6) : 1,14 (3H, t, -CH2CH3) ; 2,61 (3H, s, pirimidin-2-CH3) ; 2,63 (3H, s, NHCH3) ; 3,65 (3H, s, pirimidin-N(l)-CH3) ; 4,01 (2H, q, -CH2-CH3) ; 5,13 (1H, s, pirimidin-5-H) ; 7,32-7,61 (5H, kompleks, aromatski), 8,87 (IH, s, NH) .
*) Amberlit je trgovačka oznaka proizvoda tvrtke Rohm & Haas Co.Ć.
Primjeri 57-76
Primijenili smo postupak sličan onom opisanom u primjeru 20 i dobili smo slijedeće spojeve formule I (R1 = R6 = CH3, R5 = H; Y = jodid) :
[image]
Napomena: Krotil je 2-butenil; + = protrljano s otapalom.
Slijedeće spojeve formule I (R6 = CH3, R5 = H, Q.A-fenil; Y-= jodid) dobili smo na sličan način:
[image] + Protrljano s otapalom.
Primjer 74
2-amino-1-etil-4-(3,5-dimetilanilino)-6-metil-pirimidinijev jodid dobili smo slično kao čvrstu tvar s 28%-tnim iskorištenjem, talište 226-227°C, reakcijom 2-amino-4-(3, 5-dimetilanilino)-6-metilpirimidina s etil jodidom.
Primjer 75:
2-amino-l,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-kinolinamino)-pirimidinijev jodid dobili smo slično kao čvrstu tvar s 32%-tnim iskorištenjem, talište 216-218°C, reakcijom 2-amino-6-metil-4-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolilamino)-pirimidina s metil jodidom; i
Primjer 76:
2-amino-1,6-dimetil-4-(2,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-kinolilamino)pirimidinijev jodid dobili smo slično kao čvrstu tvar s 8%-tnim iskorištenjem, talište 140-142°C, reakcijom 2-amino-6-metil-4-(2,4-dimetil-1,2, 3,4-tetrahidro-1-kinolil-amino)pirimidina s metil jodidom.
Potrebne polazne pirimidine formule III (R6 = CH3, R5 = H) dobili smo analogno postupku opisanom za polazni materijal u primjeru 20 i oni imaju slijedeća svojstva:
(Napomena: Polazni materijal za primjer 60 pripremili smo alkiliranjem otopine polaznog materijala iz primjera 66 u
DMF-u s propargilbromldom i upotrebom natrijevog hidrida kao baze.)
[image] Napomena; Krotil je 2-butenil.
(a) Čišćeno kromatografijom u koloni na silika gelu uz upotrebu etilacetat/heksana kao eluenta.
Polazni 2-butilamino-4-klor-6-metilpirimidin, koji je potreban za pripravu spoja III u primjeru 65 pripremili smo kako slijedi:
2-butilamino-6-metilpirimidin-4-on (8,4 g, 0,046 M) obradili smo s fosfornim oksikloridom (5 ml) . Slijedi burna reakcija. Kad se ona smiri nastalu smjesu grijemo 30 minuta pri 90°C. To daje narančasto obojen sirup kojeg ohladimo i dodamo k vodi da se razgradi suvišak fosfornog oksiklorida. Vodenoj otopini namjestimo pH na 7 pomoću 2 M otopine natrijevog hidroksida. Nastali bijeli takog ekstrahiramo s metilenkloridom. Ekstrakte osušimo (MgSO4) i otapalo isparimo. Dobijemo 2-butilamino-4-klor-6-metilpirimidin (8,1 g) kao čvrstu tvar, talište 35-36°C, s 88%-tnira iskorištenjem.
Polazni 4-anilin-2-krotilamino-6-metilpirimidin, koji je potreban za pripravu spoja III za primjer 58 pripremili smo kako slijedi:
Smjesu 2-amino-4-anilin-6-metilpirimidina (1 g, 5 mM), kalijevog karbonata (0,4 g, 5,5 mM), krotilbromida (0,61 ml, 5 mM) i acetona (25 ml) grijali smo 20 sati pri refluksu. Zatim smo otapalo isparili i ostatak očistili s metilen-kloridom. Metilenkloridne ekstrakte smo skupili i otapalo isparili. Preostali sirup očistili smo "flash" kromato-grafijom na silika gelu Merck 9835 (200 g) i eluirali s 5% v/v metanol/metilenkloridom. Dobili smo 4-anilin-2-krotil-amino-6-metilpirimidin kao viskozno ulje (0,36 g) kojeg smo upotrijebili bez karakterizacije.
Polazni 2-amino-6-metil-4-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-kinolilamino)pirimidin za primjer 75 dobili smo kao čvrstu tvar s 32%-tnim iskorištenjem, talište 140-142°C, reakcijom 4-klor-6-metil-2-metilaminopirimidina s 2-metil-1,2, 3,4-tetrahidrokinolinom. Slično smo dobili polazni materijal 2-amino-6-metil-4-(2,4-dimetil-1,2, 3, 4-tetrahidro-1-kinolil-amino)pirimidin za primjer 7 6 kao čvrstu tvar sa 44%-tnim iskorištenjem, talište 144-146°C, reakcijom 4-klor-6-metil-2-metilaminopirimidina s poznatim spojem 2,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolinom (Chemical Abstracts reg. br. 67525-06-8).
Primjeri 77-102
Ponovili smo postupak opisan u primjeru 20 s upotrebom odgovarajućeg supstituiranog pirimidina formule III i sredstva za alkiliranje formule RXJ. Tako smo dobili slijedeće spojeve formule I (Q.A = fenil, R5 = H, Y- = jodid):
[image] Napomena: *Talište prati raspad.
+ Dobiveno kao djelomični metanolat (0,5 MeOH).
Potrebne polazne pirimidine formule III (Q.A = fenil, R5 = H) pripremili smo na analogan način onom opisanom za polaznu tvar iz primjera 20 i oni imaju slijedeća svojstva:
[image] + Čišćeno "flash" kromatografijom uz upotrebu 0,5% v/v metanola u diklormetanu kao eluentu i upotrijebljeno bez daljnjeg čišćenja.
Slijedeće spojeve formule I dobili smo na sličan način:
Primjer 101:
2-amino-4-(N-etilanilin)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-metil-kinazolinijev jodid dobiven kao djelomični hidrat (0,25 H2O), talište 221-223°C (nakon prekristlaizacije iz metanol/etera) sa 48%-tnim iskorištenjem reakcijom metiljodida s 2-amino-4-(N-etilanilin)-5, 6, 7,8- tetrahidrokinazolinom;
(ovaj posljednji spoj dobili smo kao čvrstu tvar, talište 132-134°C s 11%-tnim iskorištenjem reakcijom 2-amino-4-klor-5,6,7,8-tetrahidrokinazolina s N-etilanilinom;
Primjer 102:
2-amino-4-(N-etilanilin)-1-metilkinazolinijev jodid dobili smo na sličan način kao čvrstu tvar, talište 252-254°C (raspad) (prekristaliziran iz metanol/etera) s 37%-tnim iskorištenjem reakcijom metiljodida s 2-amino-4-(N-etil-anilino)kinazolinom; (drugi spoj dobili smo kao čvrstu tvar, talište 168-170°C, s 11%-tnim iskorištenjem reakcijom 2-amino-4-klorkinazolina s N-etilanilinom).
Neki krlorpirimidini formule IV (X = Cl, R5 = H), koje smo upotrijebili kao polazne tvari u primjerima 77-102 su poznati spojevi i opisani su u slijedećim refencama:
(a) R6 = H, R2 = NH2; Tetrahedron, 1968, 24, 3595;
(b) R6 = Et, R2 = NH2; belgijski patent br. 657,135, 15. siječanj 1965; i
(c) R6 = CH2CH2Ph, R2 = NH2; J.Org.Chem., 27, 1717.
Postupak po kojem su pripremljeni ostali klorpirimidini formule IV (X = Cl, R5 = H) prikazan je u slijedećoj pripravi 4-klor-2-etilamino-6-propilpirimidina:
(a) Etil-3-okso-heksanoat (4,74 g, 30 mM) i N-etil-gvanidinijev sulfat (4,08 g, 30 mM) otopili smo u otopini pripremljenoj otapanjem natrija (1,4 g, 0,65 g-atoma) u etanolu (100 ml) i smjesu smo grijali 18 sati na parnoj kupelji pod refluksom. K ohlađenoj smjesi dodali smo octenu kiselinu (5 ml) i smjesu smo miješali daljnjih 10 minuta. Neotopljen materijal smo odstranili filtracijom i filtrat smo isparili. Ostatak smo razdijelili između vode (50 ml) i metilenklorida (50 ml) . Vodeni sloj smo ekstrahirali dva puta s metilenkloridom (50 ml) . Združene ekstrakte smo osušili i otapalo isparili. Ostatak smo kristalizirali iz cikloheksana i dobili smo 2-etilamino-4-hidroksi-6-propilpirimidin kao čvrstu tvar (4,6 g, 85%-tno iskorištenje), talište 108-110°C.
(b) Smjesu 2-etilamino-4-hidroksi-6-propilpirimidina (1,81 g, 10 mM) i fosfornog oksiklorida (15 ml) grijali smo 18 sati pri 100°C. Suvišak fosfornog oksiklorida smo odstranili pod smanjenim tlakom i ostatak smo rastvorili s led/vodom (50 ml). Otopinu smo zalužili s koncentriranim vodenim amonijakom i ekstrahirali s etilacetatom (3 x 50 ml). Ekstrakte smo sjedinili, posušili i otapalo isparili. Dobili smo 4-klor-2-etilamino-6-propilpirimidin (1,79 g; 90%-tno iskorištenje) kao ulje, koje smo upotrijebili bez daljenjg čišćenja.
Ostale klorpirimidine formule IV (X = Cl, R5 = H) dobili smo primjenom sličnih postupaka iz odgovarajućih hidroksi-pirimidina formule IV (X = OH, R5 = H) . Ovi posljednji spojevi imaju slijedeća svosjtva:
[image] + Protrljano s eterom i upotrijebljeno bez daljnjeg čišćenja.
Većinu klorpirimidina formule IV (X = Cl, R5 = H) upotrijebili smo bez karakterizacije, međutim slijedeće smo karakterizirali:
[image]
Polazne derivate 2-amino-4-klorkinozalina (iz kojih smo pripremili polazne tvari 2-amino-4-N-etilanilina za primjere 101 i 102) dobili smo na analogan način kao gornje klorpirimidine i upotrijebili smo ih bez daljnjeg čišćenja.
Polazne derivate 2-amino-4-hidroksikinozalina dobili smo same kao čvrste tvari, talište >300°C, pri čemu smo primijenili postupke poznate iz literature (npr. 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4-hidroksikinazolin Chera. Pharm. Buli. (Japan). 1986, 34, 4150; 2-amino-4-hidroksikinazolin: Rec. trav. Chim. Pays. Bas., 1960, VZ, 443).
Primjeri 103-109
Primijenili smo postupak sličan onom koji je opisan u primjeru 47, pri čemu smo dobili slijedeće spojeve formule I (kako je prikazano u nastavku).
[image] *) Protrljano s otapalom.
Primjeri 110-112
Primijenili smo postupak sličan onom koji je opisan u primjeru 20, međutim pošli smo od odgovarajućeg 4-(indol-1-il)-6-metilpirimidina formule 2 (kako je prikazano u nastavku) i sredstva za alkiliranje formule R1J, pri čemu smo dobili slijedeće spojeve formule III (kako je prikazano u nastavku; R6 = CH3)
[image] *) Protrljano s eterom.
+ S raspadom.
Polazne indolilne tvari za primjere 110 i 113 pripremili smo na sličan način kao u primjeru 20 i primjeru 50 dehidrogeniranjem odgovarajućeg 4-(indolin-1-)pirimidina s 30%-tnim m/m paladijem na ugljenu, grijanjem pri refluksu s difenileterom u atmosferi argona. Traženi polazni 2-amino-4-(1-indolinil)-6-metilpirimidin dobili smo kao čvrstu tvar, talište 242-244°C sa 48%-tnim iskorištenjem na sličan način kao što je onaj opisan za analogne intermedijate u primjeru 13 reakcijom 2-amino-4-klor-6-metilpirimidina s indolinom.
Ostale indolilne polazne tvari formule 2 pripremili smo alkiliranjem odgovarajućeg indola s traženim klorpirimidinom u DMF-u uz upotrebu baze 60% m/m disperzije natrijevog hidrida u mineralnom ulju. Dobili smo slijedeće derivate 4-(indol-1-il)-6-metilpiridina formule 2 (R6 = CH3) :
[image] *)Protrljano s otapalom.
Primjeri 123-125
Primijenili smo postupak sličan onom opisanom u primjeru 20, pri čemu smo dobili slijedeće spojeve formule I:
Primjer 123:
1,6-dimetil-4-(indolin-l-il)-2-metilaminopirimidinijev jodid, kao čvrsta tvar, talište >300°C (prekristalizirano iz DMFa), sa 74%-tnim iskorištenjem, iz 4-indolin-l-il)-6-metil-2-metilaminopirimidina (opisanog gore u svezi s primjerom 50) ;
Primjer 124:
2-amino-1,6-dimetil-4-(indolin-1-il)pirimidinijev jodid, kao čvrsta tvar, talište 274-276°C (prekristalizirano iz etanola), sa 43%-tnim iskorištenje, iz 2-amino-4-indolin-1-il)-6-metilpirimidina, kojeg smo dobili kao čvrstu tvar, talište 157-159°C (prekristalizirano iz cikloheksana), primjenom sličnog postupka kao što je onaj za analognu polaznu tvar u primjeru 50, ali s upotrebom 2-metilindolina umjesto indolina; i
Primjer 125:
2-amino-1,6-dimetil-4-(2, 3-dimetilindolin-1-il) -pirimidinijev jodid, kao čvrsta tvar, talište 279-281°C (prekristalizirano iz etanola), sa 55%-tnira iskorištenje iz 2-amino-6-metil-4-(2,3-dimetilindolin-1-il)-pirimidina, kojeg smo dobili kao čvrstu tvar s 50%-tnim iskorištenjem,, talište 179-181°C (prekristalizirano iz etilacetata), pri čemu smo primijenili sličan postupak kao što je onaj za analognu polaznu tvar u primjeru 50, ali s upotrebom 2,3-dimetilindolina umjesto indolina.
Primjeri 126-130
Primijenili smo postupak sličan onom koji je opisan u primjeru 51, ali smo pošli od odgovarajuće supstituiranog pirimidina formule III i metiljodida, pri čemu smo dobili slijedeće spojeve formule I (Q.A = fenil; R1 = R2 = CH3, R5 = H; Y- = jodid):
[image] Napomena: PRc = ciklopropil.
Potrebne polazne tvari formule III pripremili smo na analogan način kao što je onaj opisan za polazne tvari u primjeru 51, iz odgovarajućih klorpirimidina formule IV (X = Cl) i koji imaju slijedeća svojstva:
[image] Napomena: PRc = ciklopropil.
* = ima zadovoljavajući NMR spektar.
Primjeri 131-135
Ponovili smo postupak opisan u primjeru 51, pri čemu smo upotrijebili odgovarajuće supstituirani pirimidin formule III i metiljodid. Tako smo dobili slijedeće spojeve formule I (Q. A = fenil, R1 = CH3, R5 = H, R6 = NHCH3, Y- = jodid) :
[image]
Potrebne polazne tvari formule III (Q.A = fenil; R2 = CH3, R5 = H) pripremili smo na analogan način kao što je onaj opisan za polaznu tvar u primjeru 51 iz odgovarajućeg klorpirimidina formule IV (X = Cl) i koji imaju slijedeća svojstva:
[image]
Tražene klorpirimidine kao polazne tvari formule (IV) same smo pripremili dodatkom odgovarajućeg 2-supstituiranog-4,6-diklorpirimidina k alkoholnoj otopini traženog amina, koju smo ohladili na ispod 10°C. Reakcijsku smjesu pustili smo zatim da se zagrije na sobnu temperaturu i isparili otapalo. Ostatak smo podijelili između vode i metilenklorida. Organsku fazu smo osušili (MgSO4) i koncentrirali u vakuumu. Dobili smo traženi spoj formule IV (X = Cl) :
(a) 4-klor-2-etil-6-metilaminopirimidin, dobiven kao čvrstu
tvar, tališta 80-81°C;
(b) 4-klor-6-metilamino-2-propilpirimidin, dobiven kao čvrsta
tvar, talište 30-40°C; i
(c) 2-butil-4-klor-6-metilaminopirimidin, dobiven kao ul je.
Primjeri 136-139
Ponovili smo postupak opisan u primjeru 51 pri čemu smo upotrijebili odgovarajuće supstituirani pirimidin formule III i sredstvo za alkiliranje formule R^. Tako smo dobili slijedeće spojeve formule I (R4 = Et, R2 = CH3, R5 = H, R6 = NHCH3) :
A = izravna veza.
[image] *) Protrljano s otapalom.
Potrebne polazne tvari formule III pripremili smo na analogan način kao što je onaj za polazne tvari iz primjera 51, pri čemu smo upotrijebili odgovarajući N-etilanilin;
(a) 4-(N-etil-4-metilanilin)-2-metil-6-metilaminopirimidin dobiven kao čvrsta tvar, talište 140-143°C sa 70%-tnim iskorištenjem;
(b) 4-(N-etil-4-metoksianilino)-2-metil-6-metilaminopirimidin
dobiven kao čvrsta tvar, talište 116-118°C sa 71%-tnim iskorištenjem;
(c) 4-(N-etil-4-kloranilino)-2-metil-6-metilaminopirimidin dobiven kao čvrsta tvar, talište 133-136°C sa 7 9%-tnim iskorištenjem;
(Napomena: Tražena polazna tvar pormule III za 139 opisana je u primjeru 51.)
Primjeri 140-144
Primijenili smo postupak sličan onom opisanom u primjeru 56, pri čemu smo dobili slijedeće 1,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidinijeve soli reakcijom 1,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilinopirimidina s odgovarajućom kiselinom:
[image] * Protrljano s otapalom.
Primjeri 145-154
Primijenili smo postupak sličan onom koji je opisan u primjeru 51, ali smo pošli od odgovarajuće supstituiranog 4-(indol-1-il)-pirimidina formule 2 i metiljodida, pri čemu smo dobili slijedeće 4-(indol-1-il)-1,2-dimetil-6-metilamino-pirimidinijeve soli formule 3 (R1 = R2 = CH3 i R = NHCH3, osim gdje je navedeno:
[image] + R6 = NH2; * R2 = Et; ** R6 = NHEt.
Polazne 4-(indol-1-il)-pirimidine formule 2 za primjere 145, 149 i 150 dobili smo iz odgovarajućeg indolina i klorpirimidina, pri čemu smo primijenili postupak kao što je onaj za analognu polaznu tvar u primjeru 55.
Priprava polaznih 4-(indol-1-il)-pirimidina formule 2 za primjere 146, 147 i 151-154 objašnjena je slijedećim postupkom priprave za ishodne tvari za primjer 148:
Smjesu 3-etilindola (1,45 g, 10 mM), natrijevog hidrida (60% m/m disperzije u ulju) (0,44 g, 11 mM) i suhog DMF-a (10 ml) miješali smo u atmosferi argona. Kad je ključanje prestalo dodali smo smjesu 4-klor-2-metil-6-metilamino-pirimidina (1,575 g, 10 mM) i DMF (15 ml). Smjesu smo miješali 20 sati pri 110°C, ohladili, dodali 10 ml vode i otapalo isparili. Ostatak smo otopili u metilenkloridu i očistili "flash" kromatografijom u koloni na silika gelu (Merck 9385) s eterom kao eluentom. Dobili smo 4-(3-etil-1-indolil)-2-metil-6-metilaminopirimidin kao čvrstu tvar (0,64 g, 25%), talište 161-162°C (nakon prekristalizacije s etilacetatom) ; mikroanalizom je utvrđeno: C 72,4; H 6,9; N 21,1%, izračunato: C 72,18; H 6,77; N 21,05%.
Svojstva različitih polaznih tvari formule 2 za primjere 145-154 prikazane su dolje:
[image] * Protrljano s otapalom.
4-(indolin-l-il)-6-aminopirimidin formule 4 (koji je prikazan niže u nastavku), potreban za polazne tvari formule 2 u primjerima 145, 149 i 150, dobili smo na sličan način kao što je onaj opisan za analogne intermedijate u primjeru 51 reakcijom odgovarajuće supstituiranog indolina s traženim klorpirimidinom i oni imaju slijedeća svojstva:
[image]
Primjeri 155-158
Primijenili smo sličan postupak kao onaj što je opisan u primjeru 51, pri čemu smo dobili 1-indolilne spojeve formule 5 (koja je prikazana u nastavku) reakcijom odgovarajućeg indolina formule 4 (R6 = NHCH3) s metiljodidom:
[image] * Protrljano s otapalom; + S raspadom.
Polazni indolini formule 4 su ili opisani prethodno (tj. u svezi s primjerima 145 i 149) ili se mogu lako dobiti na analogan način reakcijom odgovarajuće supstituiranog indolina s traženim derivatom klorpirimidina. Tako smo dobili slijedeće dodatne polazne tvari formule 4 (R6 = NHCH3) :
[image]
Primjer 159
Smjesu 4-N-etilanilino-2-metil-1-fenilpirimidin-6-ona (0,6 g, 1,76 mM) i fosfornog oksiklorida (6 ml) grijali smo 2 sata pod refluksom. Suvišak fosfornog oksiklorida odstranili smo isparavanjem. Ostatak smo otopili u toluenu i otapalo isparili. Postupak smo ponovili i uljasti ostatak (koji je sadržavao odgovarajuću kloridnu sol diklorfosfinoilnog derivata) polaznog pirimidina polako dodali k miješanoj otopini metilamina u etanolu (10 ml, 33%-tne, m/m). Nakon 16 sati otapalo smo isparili. K ostatku smo dodali 1 M otopinu natrijevog hidroksida (10 ml) i smjesu ekstrahirali s eterom (2 x 10 ml) . Ekstrakte smo osušili filtracijom kroz papir za odvajanje faza i obradili s eterskim vodikovim kloridom. Talog smo skupili filtracijom i prekristalizirali iz etanol/etera. Dobili smo 4-N-etilanilino-2-metil-6-metil-amino-1-fenilpirimidinijev klorid (0,364 g), talište >330°C; mikroanalizom je utvrđeno: C 64,8; H 6,6; N 15,2; C20H23N4Cl-0, 75 H20, izračunato: C 65,2; H 6,7; N 15,2%; NMR (200 MHz): 1,1 (3H, t, CH3), 2,7 (3H, s, CH3) , 3,8 (3H, s, CH3), 4,0 (2H, q, CH2) , 5,24 (1H, s, CH) , 7,1-7,3 (10H, kompleks, aromatski H).
Polazne tvari pripremili smo kako slijedi:
(i) Smjesu 2-metil-l-fenil-l, 4, 5, 6-
tetrahidropirimidin-4,6-diona (dobivenog prema postupku L.B. Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk. SSSR, 1962, 145, 323), (2,02 g, 10 mM) i fosfornog oksiklorida (10 ml) grijali smo 1 sat pri 100°C. Suvišak fosfornog oksiklorida odstranili smo isparavanjem i ostatak smo uz miješanje dodali k led/vodi. Otopini smo uz miješanje dodavali natrijev karbonat dok se više nije pjenilo. Smjesu smo ekstrahirali s metilenkloridom (2 x 20 ml) i ekstrakte smo osušili filtracijom kroz papir za odvajanje faza. Filtrate smo razrijedili na volumen 250 ml s metilenkloridom i filtracijski kromatografirali na silika gelu (Merck 7 7 36). Tako smo dobili 4-klor-2-metil-1-fenilpirimidin-6-on (1,1 g), talište 109-110°C; NMR (200 MHz) : 2,28 (3H, s, CH3), 6,5 (1H, s, CH), 7,15-7,6 (kompleks, 5 aromatski H) .
(ii) Smjesu gornjeg klorpirimidina (1,1 g, 50 mM) i N-etilanilina (1,81 g, 15 mM) grijali smo 18 sati pri 180°C (vanjska temperatura) u atmosferi argona. Smjesu smo ohladili i dodali 15 ml etera. Istaloženi N-etilanilinhidroklorid odstranili smo filtracijom. Filtrat smo isparili i ostatak smo podijelili između 10%-tne otopine natrijevog karbonata i metilenklorida. Organski sloj smo osušili filtracijom kroz papir za odvajanje faza i isparili. Ostatak smo očistili "flash" kromatografijom na silika gelu (Merck 9385) uz upotrebu 3:1 v/v etilacetata i heksana. Nakon prekristalizacije iz etilacet/heksana dobili smo 4-N-etilanilino-2-metil-1-fenilpirimidin-6-on (0,68 g), talište 131-132°C; NMR (200 MHz): 1,21 (2H, t, CH3), 2,1 (3H, s, CH3) , 3,9 (2H, q, CH2), 5,1 (1H, s, CH), 7,14-7,55 (kompleks, 10 aromatski H) .
Primjer 160
Smjesu 1,2-dimetil-4-N-etilanilinopirimidin-6-ona(1,13 g, 4,65 mM) i fosfornog oksiklorida (10 ml) grijali smo 4 sata pri 100°C. Suvišak fosfornog oksiklorida odstranili smo isparavanjem. Preostalu gumoliku tvar (koja je sadržavala kloridnu sol diklorfosfinoilnog derivata polaznog pirimidina) otopili smo u etanolu (10 ml). K toj otopini u kapima smo dodali, uz miješanje i hlađenje ledom, 32% m/m otopinu metilamina u etanolu (10 ml), tako da temperatura nije prešla 30°C. Nakon toga otopina je bila pri sobnoj temperaturi još 3 sata, kad smo završili dodavanje. Otapalo smo odstranili isparavanjem i ostatak smo podijelili između 10% m/v otopine natrijevog karbonata (20 ml) i etera (20 ml) . Vodeni sloj smo odvojili i ekstrahirali s metilenkloridom (4 x 10 ml) . Združene ogranske ekstrakte smo osušili (MgSO4) i isparili. Dobili smo gumoliku tvar (1,3 g) koju smo kristalizirali iz smjese acetona i etera. Dobili smo 1,2-dimetil-4-N-etilanilino-6-metilaminopirimidinijev klorid kao čvrstu tvar (0,81 g), talište 202-203°C.
Polaznu tvar pripremili smo kako slijedi:
(i) 4-klor-6-hidroksi-2-metilpirimidin (1,3 g, 10 mM) i N-etilanilin (5 ml) grijali smo 4 sata u atmosferi argona pri 200°C. Smjesu smo ohladili na sobnu temperaturu i obradili ju s etanolom (10 ml) . Tako dobivenu kristaliničnu čvrstu tvar izolirali smo filtracijom, isprali s etanolom i osušili. Dobili smo 4-N-etilanilin-6-hidroksi-2-metilpirimidina (1,28 g), talište 265-266°C; NMR (200 MHz); 1,0-1,1 (3H, t, CH3) , 2,0 (3H. s, CH3) , 3,9 (2H, q, CH2), 4,5 (1H, s, CH), 7,2-7,5 (kompleks, 5 aromatski H), 11,5-11,64 (1H, br. NH) .
(ii) Smjesu gornjeg anilinopirimidina (1,15 g, 50 mM), metiljodida (1,9 ml, 0,03 mmola) i pločice kalijevog hidroksida (0,56 g, 10 mM) u etanolu (50 ml) grijali smo 4 sata pod refluksom. Dodali smo daljnje obroke kalijevog hidroksida (0,56 g) i metiljodida (1,0 ml) i nastavili s grijanjem još 3 sata. Otapalo smo isparili i ostatak smo podijelili između 2 M natrijevog hidroksida (25 ml) i etera (25 ml). Eterski sloj smo odvojili, osušili (MgS04) i eter isparili. Dobili smo 1,2-dimetil-4-N-etil-anilinopirimidin-6-on kao ulje (1,13 g) ; NMR (200 MHz) : 1,17 (3H, t, CH3), 2,45 (3H, s, 6H3), 3,4 (3H, s, CH3) , 3,92 (2H, q, CH2) , 5,05 (1H, s, CH) , 7,1-7,47 (kompleks, 5 aromatski H).
Primjeri 161-186
Ponovili smo opći postupak opisan u primjeru 1, ali smo pošli od odgovarajućeg 1,2-supstituiranog-6-metilpirimidin-1-ona formule 6 (prikazanog u nastavku), pri čemu smo dobili in situ kloridnu sol diklorfosfinoilnog derivata polaznog pirimidinona, koji smo kasnije pretvorili s N-etilanilinom ili N-metilanilinom, tako da smo dobili slijedeće spojeve formule I (Q.A = fenil; R6 = CH3; R5 = H; Y- = Cl-):
[image]
Napomene: * Karakterizirano kao jodid.
+ S raspadom,
a: Analiza za 0,5 H2O.
b: Analiza za 0,25 H2O.
c: Analiza za 1,25 H2O.
d: Analiza za 0,75 H2O.
Polazni 1,2-disupstituirani-6-metilpirimidin-4-on formule 6 dobili smo na analogan način kao što je opisan onaj u odsječcima (i)-(iii) primjera II, tj. reakcijom odgovarajućeg 1-supstituiranog 6-metil-2-metiltio-pirimidin-4-ona formule 7 (prikazane u nastavku) s metilamonijevim acetatom, amonijevim acetatom ili etilamonijevim acetatom pri čemu smo dobili spojeve formule 7 metiliranjem odgovarajućih tiona formule 8 (prikazane u nastavku). Ove posljednje tione pripremili smo analogno postupcima koji su opisani u odsječcima (i) i (ii) primjera 3.
Pirimidin-4-oni formule 6 imaju slijedeća svojstva:
[image]
Metiltio derivati formule 7 imaju slijedeća svojstva:
[image] Napomena: * Potrebno također i za ostale primjere.
+ Hidrojodidna sol.
Tioni formule 8 imaju slijedeća svojstva:
[image] Napomena: * Potrebno također i za ostale primjere.
Polazne tione formule 8 za primjere 17 8 i 186 dobili smo kao što je opisao Agai et alia, Period. Polvtech. Chem. Eng., 1974, 18, 47 i ZRN OLS br. 252729 (objavljeno 8. siječnja 1976.).
Primjeri 187-188
Općenito ponovili smo postupak opisan u primjeru 1, ali smo pošli od poznatog spoja 1,6-dimetil-2-metilamino-pirimidin-4-ona (Agai et alia, Period. Polvtech. Chem. Eng., 1974, 18, 47) i fosfornog oksiklorida, tako da smo pripremili odgovarajući reaktivan derivat, koji smo zatim pretvorili s odgovarajućim aminom formule Q. A.NHR4. Tako smo dobili slijedeće spojeve formule I (R1 = R6 = CH3):
Primjer 187:
1,6-dimetil-2-metilamino-4-(N-etil-2-(2-metoksifenoski-etilamino)pirimidinijev klorid, kao čvrsta tvar, talište 170-171°C (prekristalizirano iz acetona) sa 40%-tnim iskorištenjem (djelomični hidrat: 0,5 H2O); i
Primjer 188:
1,6-dimetil-2-metilamino-4-(N-metil-2-feniletilamino)-pirimidinijev bromid (pomiješan s 33% klorida), kao čvrsta tvar, talište 219-221°C (prekristalizirano iz 2-propanol/-etera) sa 44%-tnim iskorištenjem.
Primjeri 189-190
Primijenili smo postupak kao onaj opisan u primjeru 47, ali smo upotrijebili odgovarajući amin formule Q.A.NHR4, pri čemu smo dobili slijedeće spojeve formule I (R1 = R6 = CH3) :
Primjer 189:
2-amino-1,6-dimetil-4-(N-metil-2-feniletilamino) -pirimidinijev jodid, kao čvrstu tvar, talište 168-169°C (prekristalizirano iz 2-propanol/etera) sa 45%-tnim iskorištenjem;
Primjer 190:
2-amino-1,6-dimetil-4-(N-etil)-2-(2-metoksifenoksi-etilamino)pirimidinijev jodid, kao čvrstu tvar, talište 138-140°C (prekristalizirano iz aceton/vode) s 23%-tnim iskorištenjem; i
Primjer 191:
2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il)-1,6-dimetil-pirimidinijev bromid, kao čvrstu tvar, talište 275-276°C (prekristalizirano iz etanola) s 12%-tnim iskorištenjem (djelomični hidrat: 0,25 H2O) .
Primjer 192
Primijenili smo postupak kao onaj opisan u primjeru 160, ali smo umjesto metilamina upotrijebili dimetilamin. Dobili smo 1,2-dimetil-6-dimetilamino-4-N-etilanilinopirimidinijev klorid kao staklastu čvrstu tvar sa 76%-tnim iskorištenjem; NMR (200 MHz; d6/-DMS0): 1,16 (3H, t, CH2CH3), 2,64 (3H, s, pirimidin-2-CH3), 2,8 (6H, s, N(CH3)2), 3,65 (3H, s, pirimidin-1-CH3), 4,06 (2H, q, CH2CH3), 5,54 (1H, br, s, pirimidin-5H), 7,3-7,65 (5H, kompleks, fenil).
Primjer 193
Slijedeći primjeri pokazuju karakteristične oblike farmaceutksih doza koje sadrže spojeve formule I ili alternativno njegovu netoksičnu sol, koje možemo upotrijebiti za terapeutske ili profilaktične svrhe na čovjeku:
(a)
[image]
(a)
[image] "Spoj X" stoji za karakterističan spoj formule I ili alternativno za njegovu netoksičnu sol tako kako je opisano u bilo kojem od prethodnih primjera.
Gornje formulacije možemo dobiti uobičajenim postupcima koji su dobro poznati u farmaceutskoj tehnici. Tablete mogu biti prevučene na uobičajene načine, npr. da se modificiraju karakteristike otapanja, raspadanja ili poboljša okus ili postojanost. Kao primjer možemo upotrijebiti celulozni acetat-ftalat za prevlačenje tableta da se dobiju formulacije koje pretežno oslobađaju glavninu aktivnoe tvari u ili blizu dolnjeg probavnog trakta.
[image]
[image]
Claims (16)
1. Derivat amino pirimidina formule I,
[image]
naznačen time, da:
R1 je (l-10C)alkil, (3-6C)alkenil, (4-7C)cikloalkil, fenil, fenil(1-4C)alkil ili (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil);
jedan od R2 i R6 je bazna skupina između amino, (1-6C)alkilamino, dialkilamino s do 8 ugljikovih atoma, pirolidino, piperidino i morfolino; a drugi od R2 i R6 je vodik, (1-6C)alkil, (3-6C)alkenil, (1-4C)alkoksi(1-4C)alkil, fenil, fenil(1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil ili (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil; ili su oba R2 i R6 bazične skupine neovisno odabrane između gore navedenih bazičnih skupina; i R5 je vodik, (1-4C)alkil ili (3-6C)alkenil;
ili je R2 bazična skupina, kako je gore definirano, a R5 i R6 zajedno tvore (3-6C)alkilen ili zajedno s dodatnim ugljikovim atomima pirimidinskog prstena tvore benzenov prsten;
R4 je vodik, (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, (1-6C)-alkil, (3-6C)alkenil, (3-6C)alkinil ili fenil(1-4C)alkil; ili R4 je (1-4C)alkilen ili (2-4C)alkenilen vezan na dušikov atom skupine Q.A.N-, pri čemu svaka od veznih skupina, u datora slučaju, može nositi (1-4C)alkilni, fenilni ili fenil(1-4C)alkilni supstituent, i pri čemu svaka od veznih skupina može tvoriti prsten koji uključuje dva susjedna atoma Q, ugljikove atome A i susjedni dušikov atom skupine -A.N-; A je izravna veza na skupinu -N(R4)-ili je (1-6C) alkilen ili oksi (2-6C) alkilen gdje je oksi skupina udaljena za najmanje dva ugljikova atoma od skupine -N(R4)-, Q je piridilni, furilni, tienilni ili fenilni ostatak;
Y je fiziološki prihvatljiv anion;
i gdje jedan ili više spomenutih fenilnih ili benzenovih ostataka može, u datom slučaju, biti nesupstituiran ili nosi jedan ili više supstituenata neovisno odabranih između halogenog, (1-4C)alkila, (3-6C)-alkenila, (1-4C)alkoksi, cijano, trifluormetila, nitro, karboksi, (1-4C)alkilamino, dialkilamino s do 6 C atoma, (1-4C)alkiltio, (1-4C)alkilsulfinila, (1-4C)alkilsulfonila i (1-4C)alkilendioksi;
ali uz isključenje onih spojeva u kojima:
(a) R1 je alkil, R2 je amino ili alkilamino, R4 je vodik ili alkil, R5 je vodik ili alkil, R6 je vodik ili fenil, koji u datom slučaju nosi alkilni ili alkoksi supstituent, A je izravna veza, a Q je fenil, koji u datom slučaju nosi alkilni ili alkoksi supstituent;
(b) R1 je metil ili etil, R2 je amino, R4 i R5 su vodik, R6 je metil i Q.A- je nesupstituirani fenil; ili
(c) R1, R5 i R6 su metil, R2 je metilamino, R4 je vodik, a Q. A- je 3,5-dimetilfenil; R2 je metiltio, R1, R4 i R6 su metil; i bilo koji Y od tih ima gore navedeno značenje
2. Spojevi prema zahtjevu l, naznačen time, da R1 predstavlja metil, etil, propil, butil, pentil, heptil, alil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-2-propenil, pentenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklo-heksil, cikloheptil, fenil, benzil, 1-feniletil, 2-fenil-etil, ciklopropil-metil, ciklopentil-metil, cikloheksil-metil ili 2-(cikloheksil)etil;
jedan od R2 i R6 je bazična skupina odabrana između amino, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino, dipropil-amino, pirolidino, piperidino i morfolino; a drugi od R2 i R6 je vodik, metil, etil, propil, butil, izobutil, alil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-2-propenil, pentenil, metoksimetil, etoksimetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil, fenil, benzil, 1-feniletil, 2-feniletil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopeopil-metil, cikloheksil-metil ili 2-(cikloheksil)etil; ili su oba R2 i R6 bazične skupine neovisno odabrane između gore navedenih bazičnih skupina; a R5 je vodik, metil, etil, propil, izopropil, alil, but-2-enil, but-3-enil ili pentenil; ili R2 je bazična skupina kako je gore definirano i R5 i R6 zajedno tvore trimetilen, tetrametilen, pentametilen ili skupinu formule -CH2.C(CH3)2.CH2- ili -CH2 C (CH3)2.CH2.CH2-, R5 i R6 zajedno sa susjednim ugljikovim atomima pirimidinskog prstena, zaključuju benzenov prsten;
R4 je vodik, ciklopropil-metil, ciklopentil-metil, cikloheksil-metil ili 2-(cikloheksil)etil, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.-butil, pentil, alil, but-2-enil, but-3-enil, pentenil, prop-2-inil, but-2-inil, benzil, 1-feniletil i 2-feniletil; ili R4 je metilen, etiliden, etilen, izopropiliden, trimetilen, tetrametilen, vinilin ili 1,3-propenilen vezan na dušikov atom skupine Q.A.N -, pri čemu bilo koja od vezanih skupina u datom slučaju može nositi metilni, etilni, propilni, butilni, fenilni, benzilni, 1-feniletilni ili 2-fenil-etilni supstituent, i pri čemu pri tome vezne skupine tvore prsten koji uključuje dva susjedna ugljikova atoma Q, ugljikove atome A i susjedni dušikov atom skupine-A.N-;
A je izravna veza na skupinu -N(R4)-, ili je metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pri čemu bilo koji od njih može u datom slučaju nositi jedan ili dva metilna supstituenta ili A je oksietilen, oksitrimetilen, metilen-oksietilen ili etilenoksietilen, pri čemu u datom slučaju može nositi jedan ili dva metilna supstituenta;
Q ima značenje definirano u zahtjevu 1; Y je fiziološki prihvatljiv anion;
ili gdje jedan ili više od spomenutih fenilnih ili benzenovih ostataka može u datom slučaju biti nesupstituiran ili nosi jedan ili više supstituenata neovisno odabranih između fluora, klora, broma, metila, etila, propila, alila, 2-metil-2-propenila, metoksi, etoksi, propoksi, cijano, trifluormetila, nitro, karboksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-tio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, metil-sulfonila, etilsulfonila, metilendioksi i izopropiliden-dioksi.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da je (1-6C)-alkil, A je izravna veza i Q je odabran između fenila, 4-klorfenila, 4-metilfenila, 2-nitrofenila, 2-metilfenila, 2-karboksifenila, 2-metoksifenila, 4-metiltiofenila, 2,5-dinitrofenila, 2,5-dimetilfenila, 3, 5-dimetilfenila, 3,5-diklorfenila, 3,5-dibromfenila i 3,5-dimetoksifenila; ili skupina formule Q.A.N(R4) - je odabrana između 1-indolila, 3-metil-1-indolila, 3-etil-1-indolila, 3-propil-1-indol-ila, 5-brom-1-indolila, 5-klor-1-indolila, 5-fluor-1-indolila, 5-metil-1-indolila, 5-metoksi-1-indolila, 1-indolinila, 3-metil-1-indolinila, 3-etil-1-indolinila, 3-izopropil-1-indolinila i 1-indolinila.
4. Spoj formule II:
[image]
naznačen time, da :
Ra je (1-10C)alkil, (3-6C)alkenil, fenil, fenil(1-4C)-alkil, (3-6C)cikloalkil ili (3-6C)cikloalkil-(1-4C)-alkil; Rb je (1-6C)alkil, fenil, fenil(1-4C)alkil, (3-6C)-cikloalkil ili (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, amino, (1-4C) alkilamino ili dialkilamino sa do 6 C-atoma; Rc je vodik, (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, (1-6C)alkil, (3-6C)-alkenil, (3-6C)alkinil ili fenil(1-4C)alkil; ili Rc je (1-4C)alkilen ili (2-4C)alkenilen vezan na dušikov atom skupine Qa.Aa.N-, pri čemu svaka od veznih skupina u datom slučaju može nositi (1-4C)alkilni, fenilni ili fenil(1-4C)alkilni supstituent i pri čemu svaka od veznih skupina time dopunjuje prsten koji uključuje dva susjedna ugljikova atoma Q, atome A i dušik skupine -Aa.N-; Rd je vodik; Re i Rf su neovisno odabrani između vodika i (1-4C)alkila ili zajedno tvore (3-6C)alkilen; Qa je fenil ili piridil; Aa je izravno vezan na skupinu -NRc-; Y je fiziološki prihvatljiv anion; i tamo gdje jedan ili više spomenutih fenilnih ostataka u datom slučaju mogu biti nesupstituirani ili nose jedan ili više supstituenata neovisno odabranih između halogenog, trifluormetila, cijano, nitro, (l-4C)alkila i (1-4C)alkoksi.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da Ra je metil, etil, butil, fenil ili cikloheksil, Qa je fenil, u datom slučaju supstituiran, kao što je definirano u zahtjevu 4 i Rc je metil ili etil.
6. Spoj formule II, naznačen time, da Qa je fenil; Aa je izravno vezan na skupinu -N(Rc)-; Ra je (1-7C) alkil ili (3-6C)-alkenil; Rb je (1-4C) alkil; Rc je vodik, (1-6C) alkil, (3-6C)cikloalkilmetil ili (3-6C)alkenil ili but-2-enil; ili Rc je (2-4C)alkilen ili (2-4C)alkenilen koji dopunjuje prsten koji uključuje dva susjedna ugljikova atoma benzenovog prstena Qa i dušikov atom skupine -N(Rc)-; Rd je vodik ili (1-4C)alkil (kao metil ili etil); Re i Rf su neovisno odabrani između vodika i (l-4C)alkila (kao metila ili etila); Y je fiziološki prihvatljiv anion; a tamo gdje je benzenov prsten Qa u datom slučaju nesupstituiran ili nosi jedan ili dva supstituenta neovisno odabrana između halogenog, (l-4C)alkila i (1-4C)alkoksi.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da Qa je fenil; Aa je izravno vezan na skupinu -N(Rc)-; Ra je metil ili etil; Rb je metil, etil ili propil, Rc je etil; ili Rc je etilen ili vinilen, koji dopunjuje indolinov ili indolov prsten, koji uključuje dva susjedna ugljikova atoma benzenovog prstena Qa i dušikov atom skupine -N(Rc)-; Rd je vodik ili metil; Re je vodik, a Rf je metil ili etil; Y je fiziološki prihvatljiv anion; i tamo gdje benzenov prsten Qa u datom slučaju je nesupstituiran ili nosi jedan ili dva supstituenta neovisno odabrana između halogenih (kao fluor, klor ili brom), metila i metoksi.
8. Neionski oblici spoja formule I, kako je definirano u zahtjevu 1, naznačen time, ima strukturu Ia ili lb:
[image]
[image]
(ili njihovu tautomernu strukturu ako R4 je vodik, ili ako je jedan od R2 i R6 amino ili alkilamino, gdje alk predstavlja (1-6C) alkil, a R1, R2, R4, R5 i R6 imaju značenje definirano u zahtjevu 1.
9. Neionski oblici spoja formule II, kako je definirano u zahtjevu 4, naznačen time, da imaju strukturu IIa:
[image]
gdje Ra, Rb, Rc, Rd, Aa i Qa imaju bilo koje od gore definiranih značenja i alk predstavlja (1-4C)alkil.
10. Spoj prema zahtjevima 1, 4 ili 6, naznačen time, da Y je odabrali između halida, sulfata, fluorborata, fosfata, nitrata, acetata, benzoata, butirata, citrata, tartarata, dibenzoiltartarara, fumarata, trifluoracetata, metosulfata i p-toluensulfonata.
11. Spoj formule I prema zahtjevu I, naznačen time, da Y je halidni ion, a pirimidinijev parni kation odabran je i zmeđu:
1,6-dimetil-2-metilamino-4-N-metilanilino-pirimidinijevog,
1,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilino-pirimidinijevog,
1,2-dimetil-4-(1-indolil)-6-metilamino-pirimidinijevog,
1,2-dimetil-4-(3-metil-1-indolil)-6-metilamino-pirimidinijevog,
1,2-dimetil-4-(3-etil-1-indolil)-6-metilamino-pirimidinijevog,
2-etil-4-(3-etil-1-indolil)-1-metil-6-metilamino-pirimidinijevog,
1,2-dimetil-6-metilamino-4-(3-propil-1-indolil)-pirimidinijevog,
1,2-dimetil-4-(3-metil-1-indolinil)-6-metilamino-pirimidinijevog, i
1,2-dimetil-4-(3-etil-1-indolinil)-6-metilamino-pirimidinijevog iona.
12. Spoj, naznačen time, da 1,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilino-pirimidinijev klorid ili jodid.
13. Postupak za pripravu spojeva formule I, prema zahtjevu 1, gdje R1, R2, R4, R5, R6, A, Q i Y imaju bilo koje od gore definiranih značenja u bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da
a) spoj formule III:
[image]
kemijski pretvorimo sa sredstvom za alkiliranje formule R1.Z, gdje Z je prikladno odcjepljiva skupina;
b) pirimidinijevu sol formule V
[image]
gdje X je prikladno odcjepljiva skupina, kemijski pretvorimo s aminom formule Q.A.N.(R4)H;
ili
c) za one spojeve gdje R6 amino, (1-6C) alkilamino, dialkilamino s do 6 ugljikovih atoma, pirolidino, piperidino ili morfolino, pirimidinijevu sol formule VI:
[image]
gdje X je prikladno odcjepljiva skupina;
pretvorimo s odgovarajućim aminom odabranim između amonijaka, (1-6C)-alkilamina, dialkilamina s do 6 ugljikovih atoma, pirolidina, piperidina i morfolina ili njihovih soli s (1-4C)alkanskora kiselinom;
i ako je potreban drugačiji parni anion Y, spoj formule I pretvorimo s odgovarajućom metalnom solju sa željenim parnim anionom ili obradimo na bazičnoj soli za ionsku izmjenu u obliku njegove soli sa željenim parnim anionon.
14. Postupak za proizvodnju neionskog oblika spoja formule I, koji ima strukturu Ia ili IIa (ili njihove tautomerne strukture), kako je definirano u zahtjevu 8, naznačen time, da spoj formule I, gdje jedan od R2 i R6 je amino ili (1-6C) alkilamino, a preostali od R2 i R6 i R1, R4, R5, Q, A i Y imaju bilo koje od gore navedenih značenja u zahtjevu 1, pretvorimo obradom s jakom bazom, kao kvaternim amonijevim hidroksidora (i osobito s onim u obliku mikroretikularne smole) do oblika odgovarajuće neionske bezvodne baze formule Ia ili Ib.
15. Novi aminopirimidini formule III:
[image]
naznačen time, da R2, R4, R5, R6, A i Q imaju bilo koje od značenja za nove spojeve navedene u zahtjevu 1.
16. Farmaceutski pripremci, naznačen time, da sadrže aktivan sastojak odabran između spojeva formule I, prema zahtjevu 1, njegovih neionskih oblika formule I ili Ia ili Ib (ili njegovih tautomerihe oblika) prema zahtjevu 8 i neionskih oblika spomenutog spoja formule I koji ima formulu Ha; zajedno s ili u primjesi s farmaceutski prihvatijvim sredstvima za razređenje ili nosiocem.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898909054A GB8909054D0 (en) | 1989-04-21 | 1989-04-21 | Amino heterocycles |
| GB898910548A GB8910548D0 (en) | 1989-05-08 | 1989-05-08 | Heterocyclic compounds |
| YU00799/90A YU79990A (en) | 1989-04-21 | 1990-04-19 | Pyrimidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP930793A2 true HRP930793A2 (en) | 1996-08-31 |
Family
ID=26295250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP-799/90A HRP930793A2 (en) | 1989-04-21 | 1993-04-06 | Pyrimidine derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223505A (hr) |
| EP (1) | EP0422178B1 (hr) |
| JP (1) | JP2528218B2 (hr) |
| KR (1) | KR920700203A (hr) |
| CN (1) | CN1024793C (hr) |
| AT (1) | ATE112561T1 (hr) |
| AU (1) | AU635260B2 (hr) |
| CA (1) | CA2014457C (hr) |
| DE (1) | DE69013112T2 (hr) |
| DK (1) | DK0422178T3 (hr) |
| ES (1) | ES2064727T3 (hr) |
| FI (1) | FI95377C (hr) |
| GB (1) | GB2230527B (hr) |
| GR (1) | GR1000371B (hr) |
| HR (1) | HRP930793A2 (hr) |
| HU (1) | HU209586B (hr) |
| IE (1) | IE63502B1 (hr) |
| IL (1) | IL94062A (hr) |
| MW (1) | MW9090A1 (hr) |
| MY (1) | MY105637A (hr) |
| NO (1) | NO177054C (hr) |
| NZ (1) | NZ233292A (hr) |
| PL (2) | PL165502B1 (hr) |
| PT (1) | PT93823B (hr) |
| RU (1) | RU2108329C1 (hr) |
| SI (1) | SI9010799A (hr) |
| WO (1) | WO1990012790A1 (hr) |
| YU (1) | YU79990A (hr) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9012592D0 (en) * | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| GB9022644D0 (en) * | 1990-10-18 | 1990-11-28 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
| TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
| NZ506417A (en) | 1998-02-17 | 2003-05-30 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
| ES2361146T3 (es) | 1998-03-27 | 2011-06-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih. |
| DE19851421A1 (de) * | 1998-11-07 | 2000-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung |
| IL148801A0 (en) | 1999-09-24 | 2002-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral compositions |
| US6410726B1 (en) | 2000-01-12 | 2002-06-25 | Tularik Inc. | Arylsulfonic acid salts of pyrimidine-based antiviral |
| MXPA03010324A (es) * | 2001-05-14 | 2004-02-17 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | PIRAZINONAS, PIRIDINAS Y PIRIMIDINAS SUBSTITUIDAS COMO LIGANDOS DEL FACTOR DE LIBERACIoN DE CORTICOTROPINA. |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| AU2003265336B8 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| US20040242566A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| US7618975B2 (en) * | 2003-07-03 | 2009-11-17 | Myriad Pharmaceuticals, Inc. | 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
| CN1867560A (zh) | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 武田药品工株式会社 | 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途 |
| EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN102127053A (zh) | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
| EP1814878B1 (en) | 2004-11-24 | 2012-01-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| EP2805953B1 (en) | 2004-12-21 | 2016-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| ATE451381T1 (de) | 2005-01-19 | 2009-12-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
| CA2604551A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-03-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Jak kinase inhibitors and their uses |
| IN2014DN04588A (hr) | 2005-05-26 | 2015-07-10 | Tibotec Pharm Ltd | |
| ME02005B (me) | 2005-09-14 | 2012-08-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa |
| CA2622642C (en) | 2005-09-16 | 2013-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1993612A4 (en) * | 2006-01-31 | 2010-05-05 | Univ Yale | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING COGNITIVE INTERFERENCE |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| CL2008000467A1 (es) | 2007-02-14 | 2008-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma |
| US20080217501A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-09-11 | Chad Jensen | Power a-frame |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| TWI401023B (zh) * | 2008-02-06 | 2013-07-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| WO2012135697A2 (en) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Inc. | Novel rho kinase inhibitors and methods of use |
| US10172856B2 (en) | 2017-04-06 | 2019-01-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine H4 modulators |
| AU2018352695A1 (en) | 2017-10-19 | 2020-05-28 | Effector Therapeutics, Inc. | Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB815833A (en) * | 1956-09-26 | 1959-07-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | Phenanthridine compounds |
| BE492034A (hr) * | 1948-11-05 | |||
| US2784124A (en) * | 1953-07-01 | 1957-03-05 | Howard R Moore | Method of coating ferrous metal surface and composition therefor |
| US2748124A (en) * | 1954-05-06 | 1956-05-29 | Searle & Co | 1-(4-anilino-2-pyrimidino)-3-alkylureas |
| US2845425A (en) * | 1956-10-04 | 1958-07-29 | Lilly Co Eli | Substituted aminopyrimidines |
| DE1241832B (de) * | 1963-02-23 | 1967-06-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidiniumverbindungen |
| DE1445740A1 (de) * | 1963-09-04 | 1968-11-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Bispyrimidinium-Verbindungen |
| GB1229413A (hr) * | 1967-06-14 | 1971-04-21 | ||
| IN142539B (hr) * | 1974-05-10 | 1977-07-23 | Ciba Geigy India Ltd | |
| US4339453A (en) * | 1979-07-23 | 1982-07-13 | Merck & Co., Inc. | Antimicrobial aminopyrimidinium salts |
| GR80171B (en) * | 1983-08-29 | 1985-01-02 | Ciba Geigy Ag | N-(2-nitrophenyl)-4-aminopyrimidine derivatives process for the preparation thereof and use |
| US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
| DE3717480A1 (de) * | 1987-05-23 | 1988-12-01 | Shell Agrar Gmbh & Co Kg | Neue herbizid und mikrobizid wirksame 2,6-diaminopyrimidine |
| IL88507A (en) * | 1987-12-03 | 1993-02-21 | Smithkline Beckman Intercredit | 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1990
- 1990-04-06 IE IE125890A patent/IE63502B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-09 GB GB9007964A patent/GB2230527B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-11 IL IL9406290A patent/IL94062A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 NZ NZ233292A patent/NZ233292A/en unknown
- 1990-04-12 CA CA002014457A patent/CA2014457C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-19 RU SU4894489A patent/RU2108329C1/ru active
- 1990-04-19 AT AT90906289T patent/ATE112561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-19 ES ES90906289T patent/ES2064727T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-19 DE DE69013112T patent/DE69013112T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-19 YU YU00799/90A patent/YU79990A/xx unknown
- 1990-04-19 KR KR1019900702652A patent/KR920700203A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-04-19 HU HU903555A patent/HU209586B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-19 WO PCT/GB1990/000595 patent/WO1990012790A1/en active IP Right Grant
- 1990-04-19 EP EP90906289A patent/EP0422178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-19 DK DK90906289.5T patent/DK0422178T3/da active
- 1990-04-19 AU AU54354/90A patent/AU635260B2/en not_active Ceased
- 1990-04-19 JP JP2506034A patent/JP2528218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-20 PL PL90284871A patent/PL165502B1/pl unknown
- 1990-04-20 US US07/513,304 patent/US5223505A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-20 PT PT93823A patent/PT93823B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-20 PL PL90301231A patent/PL165917B1/pl unknown
- 1990-04-20 SI SI9010799A patent/SI9010799A/sl unknown
- 1990-04-21 MY MYPI90000670A patent/MY105637A/en unknown
- 1990-04-21 CN CN90103931A patent/CN1024793C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-23 GR GR900100304A patent/GR1000371B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-12-06 MW MW90/90A patent/MW9090A1/xx unknown
- 1990-12-20 NO NO905519A patent/NO177054C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 FI FI906307A patent/FI95377C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-06 HR HRP-799/90A patent/HRP930793A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP930793A2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| FI92697C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi | |
| US7312330B2 (en) | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof | |
| EP0168262A2 (en) | Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof | |
| Campbell et al. | 2, 4-Diamino-6, 7-dimethoxyquinazolines. 3. 2-(4-heterocyclylpiperazin-1-yl) derivatives as. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| US5328910A (en) | Sino-atrial node modulating pyrrolopyrimidines | |
| US5332737A (en) | Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system | |
| US5252567A (en) | Diazine derivatives | |
| DD297406A5 (de) | Pyrimidinderivate | |
| PL165715B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych am inopirymidyny PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |