DD297406A5 - Pyrimidinderivate - Google Patents
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Abstract
Neue Aminopyrimidinium-Salze der Formel I, worin R1-6, Q, A und Y verschiedene Werte aufweisen, und gewisse nahe verwandte Anhydrobasenderivate, dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen. Die Verbindungen (Salze und verwandten Anhydrobasen) besitzen eine vorteilhafte Wirkung auf das Kardiovaskularsystem und eignen sich zur Behandlung von Kardiovaskularerkrankungen, die mit einer erhoehten Herzgeschwindigkeit verknuepft sind, wie z. B. Myokardischaemie. Verbindungen der Formel I von speziellem Interesse sind solche, worin R1 fuer Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Phenylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl steht; R2 fuer Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino steht; R6 fuer N(Re)Rf steht, worin Re und Rf unabhaengig ausgewaehlt sind aus Wasserstoff und Alkyl oder zusammen Alkylen bilden; R4 fuer Wasserstoff, Cycloalkylalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenylalkyl steht, oder R4 fuer Alkylen oder Alkenylen steht, das mit dem Stickstoffatom der Gruppe QAN- verbunden ist; R5 fuer Wasserstoff steht; Q fuer Phenyl oder Pyridyl steht; A fuer eine direkte Bindung oder die Gruppe NR4 steht; Y fuer ein physiologisch zulaessiges Anion steht; Formel I{Pyrimidinderivate; Aminopyrimidiniumsalze; Aminopyrimidine; Anhydrobasenderivate von Aminopyrimidiniumsalzen; pharmazeutische Zusammensetzungen; erhoehte Herzgeschwindigkeit; Kardiovaskularerkrankungen; Myokardischaemie}
Description
(a) R1 ist Alkyl, R2 ist Amino oder Alkylamino, R4 ist Wasserstoff oder Alkyl, R6 ist Wasserstoff oder Alkyl, Ft" ist Wasserstoff oder Phenyl, wahlweise mit einem Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten, A ist eine Direktbindung und Q ist Phenyl, wahlweise mit einem Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten;
(b) R1 ist Methyl oder Ethyl, R2 ist Amino, R4 und R5 sind Wasserstoff, Rs ist Methyl und Q.A- ist nichtsubstituiertes Phenyl; oder
(c) R1, R6 und R6 sind Methyl, R2 ist Methylamino, R4 ist Wasserstoff und Q.A- ist 3,5-Dimethylphenyl; R2 ist Methylthio, R1, R4 und R6 sind Methyl, und in jeder von ihnen hat Y die oben erwähnte Bedeutung.
Wenn R4 Wasserstoff oder, wenn R2 bzw. R8 Amino oder Alkylamino sind, dann können die Aminoderivate der Erfindung in einer anderen Tautomerform als in Formel I oder in Mischung aus einer odcer mehreren der möglichen Tatomerformen existieren.
Ebenso ist klar, wenn einer der Substituenten in den Verbindungen der Formel I ein G liralitätszentrum enthält, dann können die Verbindungen der Erfindung in einer Wählweise aktiven oder racemischen Form existieren und darin isoliert sein. Die Erfindung beinhaltet jede tautomerische, optisch aktive oder racemische Form einer Verbindung der Formel I, die die oben erwähnte positive pharmakologische Wirkung besitzt.
Die Verbindungen der Formel I sind Quartärsalze und können in einigen Fällen, z. B., wenn R2 oder R6 Alkylamino sind und die anderen R2 und R9 jede der oben definierten Bedeutungen haben, zum Beispiel durch Behandlung mit einem quartären Ammoniumhydroxid (und besonders mit einem in makroretikulärer Harzform) in die entsprechenden nichtionogenen Anhydrobasenformen der Formel I a oder I b verwandelt werden (oder in eine tautomerische Form davon, wenn R4 Wasserstoff ist oder wenn die anderen der Gruppen R2 und R6 Amino oder Alkylamino sind). Diese nichtionogenen Formen der Formel la oder Ib, in denen Alk für (C,_e) Alkyl steht, sind eine weitere erfindungsgemäße Absicht und können vollständig in Quartärsalzformen umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure der Formel H.Y.
Ein besonderer Wert ist bei R' anzutreffen, wenn sie Alkyl ist, z. B. (Ci_7)Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Heptyl, von denen wertmäßig Methyl und Ethyl im allgemeinen bevorzugt sind.
Einen besonderen Wert haben R2 oder R8, wenn sie Akyl sind, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isobutyl.
Ein besonderer Wert gilt für R1, R2, R4, Rs oder Re, wenn sie Alkenyl sind, z. B. Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methyl-2-Propenyl oderPentenyl.
Ein besonderer Wert gilt für R1, wenn sie Cycloalkyl ist, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, und für R2 oder R8, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Ein besonderer Wert gilt für R1, R2, R4 oder R8, wenn sie PhenyllCj^lAlkyl sind oder für einen Phenyl(C,_4)Alkyl-Substituenten, dor ein Teil von R4 ist, z. B. Benzyl, 1 -Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.
Ein besonderer Wert gilt für R1, R2, R4 odor R8, wenn sie Cycloalkyl-Alkyl sind, z. B. Cyclopropyl-Methyl, Cyclopentyl-Methyl, Cyclohexyl-Methyl oder 2-(Cyclohexyl)ethyl.
Ein besonderer Wert gilt für R2 oder R9, wenn sie Alkoxyalkyl sind, z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl oder 2-Ethoxyethyl.
Ein besonderer Wert gilt für R6 und R9, wenn sie zusammen (C3_e)Alkylen bilden, z. B. Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethy len oder eine Gruppe der Formel -CH2 · C(CH3I2 CH2- oder -CH2 · C(CH3I2 · CH2 CH2-.
Ein besonderer Wert gilt für R4, wenn sie Alkyl ist, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl oder Pentyl, von denen wertmäßig Methyl und besonders Ethyl besonders bevorzugt werden.
Ein besonderer Wert gilt für R4 als Alkynyl, z. B. Prop-2-ynyl oder But-2-ynyl.
Ein besonderer Wert gilt für R2 oder R6 als Alkylamino, z. B. Methylamin, Ethylamin, Propylamin oder Butylamin, und wenn sie Dialkylamino sind, z. B. Dimethylamin, Diethylamin, Methylpropylamin oder Dipropylamin.
Ein besonderer Wert gilt für R4 als Alkylen oder Alenylen, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N-, zum Beispiel Methylen, Ethyliden, Ethylen, Isopropyliden, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder 1,3-Propenylen; und ein besonderer Wert für einen Substituenten, der in einer Verbindungsgruppe anwesend sein kann wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, 1 -Phenylethyl oder 2-Phenylethyl (der Benzenanteil der letzten vier Gruppen ist wahlweise substituiert wie oben erwähnt).
Ein besonderer Wert gilt für A als Alkylen, z. B. Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen, von denen jede wahlweise einen oder zwei Methylsubstituenten haben kann; und als Oxyalkylen, z.B. Oxyethylen, Oxytrimethylen, Methylenoxyothylen oder Ethylenoxyethylen, von denen jede wahlweise einen oder zwei Methylsubstituenten haben kann.
Ein bevorzugter Wert gilt für A, wenn sie z. B. eine Direktbindung, Methylen oder Ethylen ist.
Besondere Werte für wahlweise Substituenten, die, wie oben definiert, in einem Phenyl- oder Benzen-Anteil anwesend sein können, beinhalten zum Beispiel:
Halogen-, Fluor-, Chlor- und Brom-; Alkyl-, Methyl-, Ethyl- und Propyl-; Alkenyl-, Allyl-, 2-Methyl-2-Propenyl-; Alkoxy-, Methoxy-, Ethoxy- ud Propxy-; Alkylamino-, Methylamino-, Ethylamino-; Dialkylamino-, Dimethylamino- und Diethylamino-, Alkylthio-, Methylthio- und Ethylthio-; Alkylsufinyl, Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl·; Alkylsufonyl-, Methylsulfonyl- und Ethylsulfonyl- und Alkylendioxy-, Methylendioxy- und Isopropylidenoxy-,
Im allgemeinen wird bevorzugt, wenn Q als ein Phenyl- oder Benzenanteil nichtsubstituiert ist oder bis zu drei Substituenten aufweist.
Spezifische Werte für Q beinhalten zum Beispiel Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methvlphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Methylphanyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 2,5-Dinitrophenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dim3thylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, Furyl, Thienyl und Pyridyl.
Spezifische Werte für die Gruppe QAN(R4K wenn R4 Alkylen oder Alkenylen ist, beinhalten z. B. 1-lndolyl, 3-MethyM -Indolyl, 3· Ethyl-1 -Indolyl, 3-Propyl-1 -Indolyl, 5-Brom-1 -Indolyl, 5-ChIoM -Indolyl, 5-Fluor-1 -Indolyl, 5-Methyl-1 -Indolyl, 5-Methoxy-1 Indolyl, 1-lndolinyl, 3-Methyl-i-lndolinyl, 3-Ethyl-1-lndolinyl, 3-lsopropyl-1-lndolinyl, 1-lndolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-Qinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-lsoquinolylund3,4-Dihydro-1,4-Benzoaxin-4-yl.
Beispielsweise ein bevorzugter Wert für R8 ist Alkylamin wie Methylamin oder Ethylamin, für R8 ist Wasserstoff, für Q ist Phenyl (wahlweise substituiert wie oben angegeben) und für A ist eine Direktbindung.
Eine n.· uppe von Verbindungen der Erfindung, die von besonderem Interesse sind, enthält Verbindungen der Formel II, wobei: Ra ist (Ci-to)Alkyl, (CM)Alkenyl, Phenyl, PhenyKC^AIkyl, ^!Cycloalkyl oder (CM)Cycloalkyl-(CM)Alkyl; Rb ist (Ci^)Alkyl, Phenyl, PhenyI(C|_»)Alkyl, (C3_e)Cycloalkyl oder (CM)Cycloalkyl-(C,_4)alkyl, Amino, (C,_4)Alkylamino oder Dialkylamino mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen; Rc ist Wasserstoff, (Ca-elCycloalkyMCt-^AIkyl, (C,^)Alkyl, (C3_j)Alkenyl, (CM)Alkynyl oder Phenyl C,_j)alkyl; oder Rc ist (Ci^)Alkylen oder (C2_4)A!k6nylen, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Qa.Aa.N-, wobei jede Verbindungsgruppe wahlweise einen (C^lAlkyl-, Phenyl- oder Phenyl(C|_4)Alkyl-Substituenten haben kann und jede der Verbindungsgruppen dabei einen Ring vervollständigen kann einschließlich c'er zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome vonQ, den Atomen von A und dem Stickstoff der Gruppe -Aa.N-; Rd ist Wasserstoff; Re und Rf sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder (C,^)Alkyl oder bilden gemeinsam (CM)Alkylen; Qa ist Phenyl oder Pyridyl; Aa ist eine Direktbindung an die Gruppe -NRc-; Y ist ein physiologisch akzeptables Anion; und wobei jede oder mehrere der besagten Phenylkomponenten wahlweise nichtsubstituiert sein können oder einen bzw. mehrere Substituenten haben, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyan, Nitro, (C,^)Alkyl und (C1^4)AIkOXy.
Die spezifischen Werte für Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa und Qa beinhalten z.B. die oben erwähnten relevanten Werte für R1, R2, R4, R6, Re, Q und A.
Ein bevorzugter Wert für R1 oder Ra ist z. B. Methyl, Ethyl, Butyl, Phenyl oder Cyclohexyl, wobei Methyl besonders bevorzugt ist. Ein bevorzugter Wert für R4 oder Rc ist z. B. Methyl oder Ethyl, wobei Ethyl besonders bevorzugt ist.
Eine weitere Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen von besonderem Interesse enthält Verbindungen der Formel II, wobei Qa Phenyl ist; Aa ist eine Direktbindung an die Gruppe -N(Rc)-; Ra ist(C,_7)Alkyloder(C3-e)Alkenyl; Rb ist (C|_»)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl); Rc ist Wasserstoff, (C^lAlkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Pentyl), (C3^)Cycloalkylmethyl (wie Cyclopropylmethyl) oder (C3^)AIkGHyI (wie Allyl oder But-2-enyl); oder Rc ist (C2-4)Alkylen (wie Ethylen oder Trimethylen) oder (C2-4>Alkenylen (wie Vinylen oder 1,3-Propenylen) und bildet einen Ring einschließlich der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome des Benzenringes Qa und des Stickstoffatoms der Gruppe -N(RcH Rd ist Wasserstoff oder (C,_«)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl); Re und Rf sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und (C,^)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl); Y ist ein physiologisch akzeptables Anion; und wobei der Benzenring Qa wahlweise nichtsubstituiert bleibt oder einen oder zwei Substituenten aufweist, unabhängig ausgewählt aus Halogen (wie Fluor·, Chlor- oder Brom-), (C,_4)Alkyl (wie Methyl) und (C,_4)Alkoxy (wie Methoxy).
Eine weitere Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen von besonderem Interesso enthält Verbindungen der Formel II, wobei Qa Phenyl ist; Aa ist eine Direktbindung an die Gruppe -N(RcH Ra ist Methyl oder Ethyl; Rb ist Methyl, Ethyl oder Propyl; Rc ist Ethyl; oder Rc ist Ethylen oder Vinylen bei Vervollständigung eines Indolin - oder Indolringes bzw. einschließlich dor zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome des Benzenringes Qa und des Stickstoffeioms der Gruppe -N(RcH Rd ist Wasserstoff oder Methyl; Re ist Wasserstoff und Rf ist Methyl oder Ethyl; Y ist ein ohysiologisr.h akzeptables Anton; und wobei der Benzenring Qa wahlweise nichtsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten aufweist, unabhängig ausgewählt aus Halogen (wie Fluor-, Chlor- oder Brom-), (C|_4)Alkyl (wie Methyl) und (Ci^)AIkOXy (wie Methoxy).
Besonders physiologisch akzeptable Gegenanionen Y beinhalten z.B. Halogenide (wie Chlorid, Bromid oder Iodid), Sulfat, Fluorborat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Benzoat, Butyrat, Citrat, Tartrat, Dibenzoyltartrat, Fumarat, Trifluoracetat, Methosulfat und p-Toluensulfonat.
Eine bevorzugte Gruppe nichtionogner Anhydrobasenformen der Erfindung, wie oben erläutert, enthält eine Verbindung der Formel II, wobei Ra, Rb, Rc, Rd, Af1 und Qa jede der oben definierten Bedeutungen haben und Alk für (C,^)Alkyl (besonders Methyl oder Ethyl) steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen von besonderem Interesse beinhalten die in den Begleitbeispielen beschriebenen Verbindungen, von denen die in Beispiel 20,51,56,145,147-149,151,156 und 158 von besonderem Interesse sind. Die letzteren, hierbei beschriebenen Verbindungen (bzw. mit der Ausnahme, daß die nichtionogene Anhydrobasenform im ersten Teil von Beispiel 56 beschrieben ist als ein alternatives physiologisch akzeptables Gegenanion) stellen ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Standardverfahren der organischen Chemie herstellen, die bereits aus der Herstellung strukturell analoger Verbindungen bekannt sind, z. 8. Verfahren, die in Standardwerken der Pyrimidin-Chemie beschrieben sind. Solche Verfahren zur Herstellung neuartiger Verbindungen der Formel I sind ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel und dargestellt durch die folgenden bevorzugten Verfahren, in denen die verschiedenen Radikale allgemeiner Natur die nachfolgend erläuterten Bedeutungen haben:
a. Eine Amino-Verbindung der Formel III wird mit einem Alkylierungsmittel der Formel R'.Z in Reaktion gebracht, wobei Z eine geeignete Austrittsgruppe ist.
Ein bevorzugter Wert von Z ist z. B. Halogenid (besonders Iodid, Bromid oder Chlorid), Sulfat und p-Toluensulfat. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen durch Erwärmen des Alkylierungsmittels mit der Verbindung der Formel III bei einer Temperatur von z. B. 40-12O0C und wird zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einer Verdünnung ausgeführt, z.B. in einem Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran odert-Butylmethylether.
Die Ausgangsstoffe der Formel III können z. B. durch Reaktion des entsprechenden Halogen-Pyrimidins der Formel IV, wobei X Chlor- oder Brom- ist, mit dem passenden Amin der Formel QAN(R4IH bei einer Temperatur von z. B. 40-15O0C hergestellt werden. Diese spezielle Reaktion kann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verschnittmittels wie (C^lAlkanol oder N,N-Dimethylformamid ausgeführt werden, oder die Ausgangsstoffe werden als eine Sehn' ilze der Reagenzien allein hergestellt. Die Amine der Formel Q.Q.N(R4)H und die Verbindungen der Formel IV sind allgtnnein bekannt oder lassen sich durch in der organischen und Pyrimidin-Chemie gut bekannte und herkömmliche Verfahren herstellen. Obwohl es geeignet erscheint, daß im Prinzip die Alkylierung an jedem der endocyclischen Stickstoffatome möglich ist, erfolgt im allgemeinen die Alkylierung vorrangig am Stickstoff von R1 in Formel I, und jede kleine Menge des alternativen Isomeres kann nach bekannten Vorfahren für die Reinigung organischer Verbindungen entfernt werden, z. B. durch chromatografische Mittel oder durch fraktionierte Kristallisation. Die grundsätzliche Ausnahme besteht darin, wenn diese Verbindungen der Formel III, in denen Re eine tertiäre Amino-Gruppe und R2 anders als Alkylamino- ist, deren Verbindungen zu Bedingungen von Verfahren (a) vorrangig am Stickstoffatom N(3) alkylieren, für deren Werte von R2 und Re die entsprechenden Verbindungen der Formel I mit
den folgenden Verfahren (b) oder (c) hergestellt werden sollten. Die Alkylierungsstellung läßt sich mit Standard-Verfahren herstellen, z. B. durch Untersuchung des nuklearen Overhauser-Effekts anhand der Protonenresonanz des betreffenden Probenmaterials.
b. Ein Pyrimidin-Salz der Formel V, wobei X als geeignete Austrittsgruppe mit einem Amin der Formel QAN(R4JH in Reaktion gebracht wird.
Der Prozeß ist als analog zub.. !rächten hinsichtlich der oben dargestellten Produktion des Ausgangsmaterials der Formel IV und der allgemeinen Bedingungen. Deshalb läuft der Vorgang im allgemeinen bei einer Temperatur von z.B. 20-150°C und in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verschnittmittels wie (C,^(Alkenol oder Ν,Ν-Dimethylformamid ab. Eine besonders geeignete Austrittsgruppe X ist z. B. eine Halogengruppe (besonders Chlor- oder Brom-), Dichlorphosphinoyl /-0.PO-CI2/ oder Dibromphosphinyol /-0.PO-Br2/. Die letzteren beiden Gruppen sollten zweckdienlich in situ durch Reaktion des entsprechenden Pyrimidinons mit Phosphor(V)-oxidchlorid oder Phosphor(V)-oxidbromid eingeleitet werden, wie z. B. in den Begleitbeispielen beschrieben.
(Anmerkung: Fachleute wissen, daß eine exakte Identität der Gruppe X nicht generell kritisch für Vorgang [b] ist). Die Pyrimidin-Salze der Formel V können wahlweise z. B. analog zum obigen Verfahren (a), d. h. durch Reaktion eines Halogenpyrimidine der Formel IV mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel R1.Z und insbesondere eines lodids oder Bromids der Formel R'.I oder R1.Br gewonnen werden. Die Pyrimidinone selbst lassen sich nach Standardverfahren herstellen, z. B. wenn R* Phenyl oder ähnliches ist, wie beschrieben in Verbindung mit nachfolgendem Beispiel 1-8.
c. Für Verbindungen, in denen Rs Amino, Alkylamino oder Dialkylamino wie oben definiert ist, wird ein Pyrimidin-Salz der Formel Vl, wobei X eine geeignete Austrittsgruppe ist, mit einem geeigneten Amin in Reaktion gebracht, ausgewählt aus Ammoniak, (C|_e)Alkylamin, Dialkylamin mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin oder einem Salz daraus mit einer (Ci^)Alkansäure (Ethansäure).
Das Verfahren kann als analog zu dem oben beschriebenen Verfahren (b), zur Betrachtungsweise und zu den allgemeinen Reaktionsbedingungen angesehen werden. Im allgemeinen wird ein Überschuß an Ausgangsamin oder einem Alkansäuresalz daraus verwendet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Vl lassen sich generell in ähnlicher Weise wie die Verbindungen der Formel V gewinnen.
Von Wert ist, daß das Gegenanion Y" in den Formel-I-Verbindungen vollständig umgewandelt werden kann, z. B. durch Reaktion der Formel-I-Verbindung mit einem geeigneten Salz, z. B. einem Silbersalz, oder durch lonenaustauschchromatografie in einer Säule aus basischem makroretikulärem Harz in Form seiner Salze mit dem gewünschten Gegenanion oder nach einem anderen Verfahren. Wenn die nichtionogene Anhydrobasenform einer Verbindung erforderlich ist (z. B. eine Verbindung der Formel I a, I b oder Il a), kann sie z. B. durch Reaktion der geeigneten Verbindung der Formel I, in der eine Gruppe von R2 und Rs Alkylamino ist, mit einem makroretikulären Harz gewonnen werden, das quartäre Ammoniumhydroxid-Gruppen enthält. Der Vorgang erfolgt zweckdienlich durch Aussetzen einer Lösung der Formel-I-Verbindung in einer wäßrigen Lösung wie z. B. einem wäßrigen (C,_4)Alkanol (z.B. Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol) hinsichtlich der Einwirkung des Harzes bei oder annähernd bei Umgebungstemperatur, z. B. durch Tröpfelnlassen der Lösung durch eine Harzaustauscherschicht bzw. -säule. Die Anhydrobasenform kann dann zweckdienlich zu einer ionischen Form der Formel I durch Reaktion mit der entsprechenden Säure der Formel H.Y zurückgeführt werden.
Ebenso von Wert ist, daß bestimmte der verschiedenen wahlweisen Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen durch normale aromatische Substitutionsreaktionen einleiten oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen vor oder sofort nach Vorgang (a), (b) oder (c) erzeugen lassen und als solche in den Verfahrensaspekt der Erfindung aufgenommen wurden. Solche Reaktionen und Modifizierungen beinhalten z.B. die Einführung von Nitro oder Halogen, die reduktive Alkylierung von Nitro, die Oxydation von Alkylthio zu Alkylsufinyl oder Alkylsulfonyl und die Reduktion von Alkynyl oder Alkenyl. Die Reaktionsteilnehmer und die Reaktionsbedingungen für solche Verfahren sind in der Chemie bekannt. Wie oben angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche pharmakologische Eigenschaften und ragein die Tätigkeit des Keith-Flack-Sinusknotens bei Warmblütern in zuträglicher, selektiver und medizinisch nützlicher Weise, so daß die Stoffe von Nutzen bei der Behandlung von kardiovaskulären Störungen in Verbindung mit einer unangemessen hohen Herzfrequenz und mit geringen Wirkungen auf andere hämodynamische Parameter wie Blutdruck und Herzminutenvolumen sind. Die zuträgliche und selektive Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System kann durch Anwendung eines oder mehrerer der folgenden Standard-Laborverfahren demonstriert werden.
a. Bradykarde Wirkung (Herabsetzung der Schlagfrequenz des aus eigenem Antrieb schlagenden isolierten rechten Herzvorhofseines Meerschweinchen)
Dieses Verfahren beinhaltet die Dissektion des rechten Vorhofs eines Meerschweinchenherzsens, dabei ist darauf zu achten, daß nicht der Sinusknotenbereich beschädigt wird. Der Herzvorhof wurde in sauerstoffgesättigter (95% O2,5% CO2) Tyrode-Lösung (mit 8,0g NaCI, 0,19g KCI, 0,025g MgCI2,0,05g NaH2PO4,1,0g NaHCO3,0,2g CaCI2 und 2,7g Glucose je Liter Deionat) zwischen zwei Platinspitzen angebracht, die über einen Verstärker an einem herkömmlichen Herzfrequenzmesser angeschlossen wurden, den die Aktionspotentiale durch den Vorhof hindurch auslösten. Das Präparat wurde in sauerstoffgesättigter Tyrode-Lösung bei 370C gebadet und 30 min zum Ausgleichen belassen., bevor eine Lösung der Testverbindung in einer Mischung aus Dimcthylsulfoxid und Crernophor EL, nach Bedarf verdünnt mit Tyrode-Lösung, zugegeben wurde. Die weiteren Lösungen der Testverbindung wurden kumulativ in Abständen von 15min bzw. bei Erreichen einer stabilen Herzschlagfolge zugegeben. Dadurch konnte ein IC20 (d. h. die mikromolare Konzentration zur Reduzierung der Herzfrequenz um 20%) berechnet werden. Typischerweise hat eine Verbindung der Formel I einen ICM-Wert von 10 Mikromol oder weniger.
b. Wirkung auf die Kontraktionskraft des elektrisch stimulierten linken Herzvorhofs eines Meerschweinchens
Dieses Verfahren beinhaltet die Dissektion des linken Herzvorhofs eines Meerschweinchens in sauerstoffgesättigter Tyrode-Lösung. Der Vorhof wurde dann in einen Polyacrylathalter geklemmt, der zwei Stimulationselektroden aus Nirosta enthielt. Das freie Ende des Herzvorhofs (normalerweise das Herzohr) wurde mit Seidenfaden an einem isometrischen Kräftewandler befestigt. Dann wurde das Atrium unter Ruhespannung von 1 g gesetzt und zum Ausgleichen 20 min in sauerstoffgesättigter Tyrode-Lösung belassen, bevor es durch Applikation von 2,5Hz/3-ms-lmpulsen bei 1,5facher Schwellenspannung (normalerweise 3-7 V) stimuliert wurde. Dann wurde der Versuchsverbindung (im wesentlichen hergestellt wie in (a) oben, doch unter Verwendung einer physiologischen Kochsalzlösung anstelle der Tyrode-Lösung) eine Lösung (10"5M oder weniger) der Versuchsverbindung zugegeben und d>e Kontraktionskraft gemessen. Auf diese Weise kann ein Vergleich der Wirkung und der einer Kontroilösung ohne jede Versuchsverbindung erhalten werden. Typischerweise zeigt bei einer Konzentration von 1-30 Mikromol die Verbindung der Formel I eine Reduktion der Kontraktionskraft von woniger als 15%.
c. Bradikarde Wirkung in einer anästhesierten Ratte
Dieses Verfahren beinhaltet den Einsatz von Wistar-Ratten (Stamm Alderley Park), die durch intravenöse Injektion von Alphaxalon/Alphadalon (1,5ml je kg) anästhesiert wurden. Dann wurde eine PE-Kanüle in die Drosselvene eingeführt und die Anästhesie durch Infusion von Alphaxalon/Alphadalon mit 0,025-0,12 ml je kg je Minute aufrechterhalten. Ebenso wurde eine PE-Kanüle in die Halsschlagader eingeführt und an einen mit physiologischer Kochsalzlösung gefüllten Druckwandler angeschlossen. Mit dem Signal des Schlagaderblutdruckes wurde dann ein intern geeichter Herzfrequenzanzeigar ausgelöst und der Wandler mit einem Quecksilbermanometer geeicht. Die Anzeigen des Herzfrequenzmessers und des Druckwandlers wurden dann gleichzeitig auf einem Standard-Kurvenschreiber aufgezeichnet. Nach der Kanülierung wurde das Rattenpräparat 10min zur Stabilisierung belassen. Dann wurde eine Lösung der Versuchsverbindung (hergestellt wie in (a) in einer Menge von 1 ml je kg) über die Venenkanüle in vier kumulativen Dosen in Abständen von je 5min zugegeben. Für jede Versuchsverbindung wurde eine Gruppe von fünf Ratten eingesetzt. Bestimmt werden konnte dann die Wirkung auf Herzfrequenz und Blutdruck im Vergleich mit den Werten der Kontrollinjektion. Typischerweise wird bei einer Verbindung der Formel I in aktiver Anwendung dieses Verfahrens zur Erreichung einer 30%igen Reduzierung der Herzfrequenz (d.h. einer ED30-DoSiS) eine intravenöse Dosis von 5mg/kg oder weniger erforderlich.
Zuträgliche Wirkungen einer Versuchsverbindung auf das Herz-Kreislauf-System wie bradikarde Wi. kungen ohne eine negative Wirkung auf Herzkraft, Blutdruck und/oder Herzminutenvolumen lassen sich ebenso bei anästhesierten Hunden und in anderen Hunden bestimmen, bei denen eine Herzfrequenzbeschleunigung induziert wurde. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikante und vorherrschend selektive bradykarde Wirkungen, wie durch die Aktivität in zumindest zwei der oben genannten Versuchsverfahren anschaulich gemacht wurde. Mit den Verbindungen der Formel linden oben genannten In-vivo-Versuchsverfahren konnte bei Dosen, die ein Vielfaches der Dosen mit signifikanten bradikarden Wirkungen betrugen, keine offene Toxizität beobachtet werden.
Zum Beispiel hatte die nachstehend in Beispiel 51 beschriebene Verbindung einen ICjo-Wert von etwa 10"6M in Verfahren (a) und einen ED30-WeIiVOn 0,3 mg/kg intravenös zur Reduzierung der Herzfrequenz in Verfahren (c). Andere, in den nachfolgenden Beispielen angeführte Verbindungen der Formel zeigen allgemein in gleicher Weise die Aktivität. Bei der Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systerns wie z. B. bei der Behandlung von an Myokardischämie erkrankten Warmblütern (und insbesondere Menschen) muß in Betracht gezogen werden, daß eine Verbindung der Formel I oral, intravenös oder auf andere medizinisch akzeptable Weise (wie z. B. durch Inhalation, Insufflation, sublingual oder transdermal) zu verabreichen ist, so daß eine Dosis in der generellen Größe von z.B. 0,01 mg bis 10mg je kg Körpergewicht erhalten wird. Dennoch ist zu beachten, daß die genaue zu verabreichende Dosis gezwungenermaßen variiert entsprechend der Art und der Schwere der Erkrankung sowie entsprechend dem Alter und Geschlecht des zu behandelnden Patienten. Im allgemeinen werden Pyrimidin-Salze der Formel I (bzw. die verwandten nichtionogenen Anhydrobasen) in Form einer Arzneimittelzusammensetzung dargereicht, d.h. zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel oder Träger, und eine soiche Zusammensetzung ist ein weiteres Ziel der Erfindung.
Anzuerkennen ist, daß es sich empfiehlt, ein spezielles Pyrimidin-Salz der Formel I in situ herzustellen unter Verwendung der geeigneten Anhydrobase und unter Einbeziehung einer Säure der Formel HX während der Herstellung einer besonderen Zubereitung.
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in einer Vielfalt von Dosierungsformen zum Ausdruck kommen. Darreichungsformen sind z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Anwendung, sind Suppositorien zur rektalen Applikation, sterile Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Injektionen, sind Inhalationen, Puder, zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen reaktionsträgen Trockensubstanz-Streckmitteln wie Lactose, sind Insufflationsmittel oder Pflaster zur transdermalen Anwendung. Die Zusammensetzungen können zweckdienlich in einheitlichen Dosierungen, z. B. mit 5-200 mg der Formel-I-Verbindung, herausgebracht werden.
Eine Zusammensetzung läßt sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung bekannter pharmazeutisch akzeptabler Streckmittel und Träger herstellen. Tabletten und Kapseln zur oralen Anwendung können zweckdienlich mit einer Hülle, z. B. einer Schutzhülle (z. B. auf der Basis von Celluloseacetatphthalat), versehen werden, damit die Auflösung des Wirkstoffes der Formel I im Magen minimal gehalten oder unangenehmer Geschmack verdeckt wird.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ebenso eine oder mehrere Substanzen enthalten, die von Wert bei der Behandlung oder für die Bedingungen der zu behandelnden Kardiovaskulatur sind. Deshalb können sie zusätzlich zur Verbindung der Formel I z. B. eine oder mehrere bekannte Substanzen enthalten, ausgewählt ausThrombozytenaggregationshemmern, prostanoiden Konstriktorantagonisten oder Synthasehemmern (wie Thromboxan A2, Antagonisten- oder Synthasehemmern), Cyclooxygenasu-Hemmern, Mittein zur Fettspiegelsenkung im Blut, Antihypertonika (wie z. B. Angiotensin enthaltende Enzymhemmer), inotropene Mitteln, ß-adranergischen Antagonisten, Thrombolysemitteln, Vasodilatatoren und Calciumantagonisten.
Zusätzlich zu ihrer Anwendung in der therapeutischen Medizin sind die Verbindungen der Formel I nützlich als pharmakologische Instrumente in der Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Einschätzung neuartiger kardiovaskulärer Mittel bei Laborversuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen.
wurde:
(i) Die Verdampfungen erfolgten als Vakuum-Rotationsverdampfung;
(ii) die Arbeitsgänge wurden bei Zimmertemperatur ausgeführt, d. h. bei 18-260C;(iii) die Flammensäulenchromatografie bzw. die Mitteldruckflüssigchromatografie (MPLC) erfolgten auf Kieselsäuregel(entweder Fluka Kieselgel 60/Katalog-Nr. 60738/ der Firma Fluka AG, Buchs, Schweiz, oder auf Merck Kieselgel Art.9385 der
(iv) die Ausbeuten sind zur Veranschaulichung dargestellt und sind nicht unbedingt das durch gewissenhafte
(v) die Proton-NMR-Spektren wurden normalerweise bei 200MHz in deuteriummarkiertem Dimethylsulfoxid unter Verwendungvon Tetramethylsilan (TMS) als innerem Standard bestimmt und sind als chemische Verschiebungen (Delta-Werte) in Teilen je
s - Singulett, m - Multiple«, t - Triplett, br- breit, d - Dublett;
(vi) alle Endprodukte wurden durch Mikroanalyse, NMR- und/oder Massenspektroskopie charakterisiert; und(vii) Verwendung fanden herkömmliche Abkürzungen für Einzelradikale und Rekristallisations-Lösungsmittel, z. B.
Eine Mischung aus 1,4-Dihydro-1-heptyl-6-methyl-3-methylamino-4-Pyrimidinon-Monohydrat (0,75g, 2,9mM) und Phosphor(V)-Oxidchlorid (3,5ml, Überschuß) wurde bei einer Badtemperatur von 13O0C 2,5 Stunden lang erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-Oxidchlorid wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluen (20 ml) gemischt, dann wurden die flüchtigen Bestandteile verdampft. Das Verfahren wurde mit einem neuen Quantum Toluen (20ml) wiederholt, damit als Roh-Trockensubstanz 4-Chlor-1-heptyl-6-methyl-2-Methylaminopyrimidinchlorid entstand. Dieses Material wurde mit Ethanol (5ml) und N-Methyianilin (0,8g, 7,5mM) gemischt. Die entstandene Lösung wurde 2,5h bei Rückfluß erhitzt. Ethanol wurde verdampft und zum Rückstand Wasser (10ml) zugegeben. Die wäßrige Mischung wurde mit Ether (4x 10 ml) extrahiert, die Auszüge wurden abgeschieden. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (4x 10ml) extrahiert. Das Wasser aus diesen Auszügen wurde über Phasentrennungs-Filterpapier entfernt und die Lösung verdampft. Der braune, ölartige Rückstand kristallisierte bei Verreiben mit Ether zu einer weißen Trockensubstanz (0,742g). Diese TS wurde aus Acetonether zu 1-Heptyl-6-methyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidinchforid als einer kristallinen Trockensubstanz rekristallisiert (0,49g, 46% Ausbeute), Fp. 154-1550C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 65,7%, H 8,6%, N 14,9%, C20H3IN4CI · 0,25H2O benötigt65,3%C, 8,6%H, 15,2% N; NMR: 0,9 (3H, t, CH3), 1,3 [1OH, komplex, (CH2J6], 2,36 (3H, s, CH3), 2,9 (3H, br, NCH3), 3,5 (3H, s, N-CH3), 4,0 (2H, t, NCH2), 5,8 (1H, br, aromatisch), 7,4-7,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,65 (1H, br, NH).
Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von N-Ethylanilin. Erhalten wurde 4-N-Ethylanilin-1-heptyl-6-methyl-2-Methylaminopyrimidinchlorid (0,527 g, Ausbeute 48%), Fp. 126-1280C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 66,7%, H 9,0%, N 14,5%; C21H33N4CI benötigt 66,9% C.. 8,8% H und 14,9% N; NMR: 0,87 (3H, t, CH3), 1,2 (3H, t, CH3), 1,26 [1OH, komplex, (CH2)6), 2,3 (3 H, s, CH3), 3,0 (3 H, br, NCH3), 4,0 (4 H, komplex, NCH2), 5,6 (1H, br, aromatisch), 7,3-7,6 (5H, komplex, aromatisch).
(i) Eine Lösung aus Heptylamin (9,66g, 84mM) in Methylenchlorid (30ml) wurde tropfenweise zu einer Rührsuspension von 2H-3,4-Dihydro-6-methyl-2-thioxo-1,3-oxazin-4-on (6g, 42 mM) in Methylenchlorid (120ml) gegeben. Die entstandene Lösung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen und das Lösungsmittel verdampft. Eine Mischung des Rückstandes in Ethansäure (20ml) wurde 30min unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flammensäulenchromatografie auf Fluka Kieselgel 60 unter Verwendung von Ether als Eluent gereinigt, damit 2,3-Dihydro-1-heptyl-6-methyl- 2-thioxo-4(1 H)-Pyrimidinon als Trockensubstanz mit befriedigenden Mikroanalyse-Ergebnissen entstand, (ii) Die Thioxo-Verbindung (2,42g, 1,01 mM) aus (i) in Acetonitril (30ml) und Methyliodid (4ml, Überschuß) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit einer Mischung aus Methylenchlorid (20ml) und einer gesättigten wäßrigem Natriumcarbonatlösung (30ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (20ml) entfernt und das Wasser über Phasentrennungs-Filfupapier abgesondert. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab einen ölartigen Rückstand, der sie h allmählich verfestigte zu 1,4-Dihydro-l-heptyl-6-methyl-2-me:hylthio-4-Pyrimidinon (2,2g) eis Trockensubstanz, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(iii) Methylammoniumacetat (14g, Überschuß) wurde zu einer Methylthio-Verbindung (2,2g) aus (ii) gegeben. Die Mischung wurde bei einer Badtemperatur von 175-18O0C für 0,5h erhitzt und dann abkühlen gelassen. Wasser (10ml) wurde zugegeben und die ölartige Mischung extrahiert mit Methylenchlorid (4χ 10 ml). Das Wasser wurde aus den Auszügen über Phasentrennungs-Filterpapier entfernt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels blieb ein Rückstand, der mit Wasser (10ml) behandelt wurde. Die kristalline Trockensubstanz wurde gefällt, durch Filtern gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethylacetat rekristallisiert zu 1,4-Dihydro-1-heptyl-6-methyl-2-methylamino-4-Pyrimidinon-Monohydrat (1,68g, Ausbeute 65%), Fp. 100-1030C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 61,5%, H 9,8%, N 16,7%; C13H22N3O · H2O benötigt 61,4% C, 9,4% H und 16,5% N.
Beispiele 3-8
Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung des geeigneten 4-ChIoM -substituierten Pyrimidin-Derivats der Formel V (X = Cl) (erhalten In situ aus dem entsprechenden 4-Pyrimidinon) und dem passenden Anilin. Deshalb entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (RB = H, Re = CH3, A = Direktbindung, Q = Phenyl, Ϋ = CD:
Hydrierung | Beisp. | R1 | R2 | R4 | Fp1 0C | Ausbeute % |
Rekrist.-Lös. | ||||||
_ | 3 | cyclohexyl | NH2 | Et | 219-220 | 34{Me2C0/Et20) |
0,25H2O | 4 | phenyl | NHMe | Me | 227-228 | 37(Me2CO) |
1,0H2O | 5 | phenyl | NHMe | Et | 128-129 | 15(EtOAc) |
1,33H2O | 6 | phenyl | NH2 | Ma | 125-127 | 8(Me2C0/Et20) |
0,25 H2O | 7 | 4-MeO-phenyl | NH2 | Et | 215-216 | 46(Me2C0/Et20) |
0,75H2O | 8 | phenyl | NH2 | Et | 249-250 | 11(EtOACVEt2O |
(i) Cyclohexylthioharnstoff (27,8g, 176mM) und 2,6,6-Trimethyl-1,3-Dioxin-4-on (90%, 36ml, 229mM) wurden bei einer Badtemperatur von 120°C zwei Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Ether verrieben. Die entstandene Trockensubstanz wurde durch Filtrationschromatographie auf Kieselgel (Fluka Kieselgel 60) unter Verwendung von Methylenchlorid/pentan (1:1) als Eluent gereinigt. Das entstandene Material wurde durch weitere Chromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60) unter Verwendung von Ethylacetat/pentan (1:4) gereinigt. So entstand 1-Cyclohexyl-3-(3-oxobutanoyDthioharnstoff (17,7g, 42%) als Trockensubstanz, Fp. 100-1020C; Milliäquivalent 242 (M+). (it) Eine Mischung aus dem obigen Thioharnstoff (10,7g, 44mM) und aus p-Toluensulfonsäure (10,7g, 56mM) wurde 18h in Rückfluß-Ethanol (80ml) erhitzt. Dann wurde die Lösung bis auf 50C abgekühlt. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde durch Filtern gesammelt, damit i-Cyclohexyl^.S-Dihydro-e-methyl^-thioxo^-dHJ-Pyrimidinon (3,6g, 36%) gebildet werden konnte, Fp.240-243°C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C59.1 %, H7,3%, N 12,4%, CnH16N2OD benötigt: 48,9%C, 7,1 % H, 12,5% N. (iii) Eine Mischung aus der obigen Thioxo-Verbindung (2,96g, 13,2mM) und Methyliodid (8,8ml, Überschuß) wurde 5 Stunden unter Rückfluß in Acetonitril (10ml) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit einer Mischung aus gesättigtem wäßrigen Natriumcarbonat (50ml) und Ethylacetat (50ml) geschüttelt. Die wäßrige Phase wurdo weiter mit Ethylacetat (3x 50 ml) extrahiert. Die gebundenen Auszüge wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel verdampft, damit i-Cyclohexyl-i^-dihydro-e-methyl^-methylthio^-Pyrimidinon als eine Rohtrockensubstanz (3,1 g) gebildet werden konnte, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Eine Probe aus der Wiederholungszubereitung wurde aus Ethylacetat/ Petrolether [Siedepunkt 60-80°C]zu einerTrockensubstanz mit Fp. 184-1860C rekristallisiert; Mikroanalyse-Ergebnisse: C60,5%, H7,9%, N11,8%; C12H18H2OS benötigt: 60,5%C, 7,6% H, 11,8% N.)
(iv) Eine Mischung aus der obigen Methylthioverbindung (3,1 g) und Ammoniumacetat (15g) wurde bei 1GO0C (Badtemperatur) 2 Stunden erhitzt. Im Abstand von 20min wurden weitere Mengen (5g) Ammoniumacetatzugegeben. Dann wurde die Mischung abgekühlt und Wasser (50ml) zugegeben. Die wäßrige Mischung wurde mit Methylenchlorid (8x 30ml) extrahiert und die gebundenen organischen Auszüge getrocknet (MgSO4) sowie das Lösungsmittel verdampft. Der halbtrockene Rückstand wurde in Ethanol (50ml) und konzentrierter wäßriger Natriumhydroxidlösung (5ml) aufgelöst. Die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol (50ml) behandelt, gefolgt durch 2 M Salzsäure bis pH < 3. Dann wurden die Lösungsmittel aus der Säuremischung entfernt. Der Trockensubstanzrückstand wurde mit heißem Methanol extrahiert, die Auszüge wurden abgefiltert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand rekristallisiert, zuerst aus Fthanol/Propan-2-ol-(1:1 volumenmäßig) und dann aus Ethanol. Deshalb entstand 2-Amino-1-cyclohexyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-Pyrimidinon-Hydrochlorid (0,98g, 30% auf der Grundlage der Thioxo-Verbindung), Fp. 225-226"C, mit einer zufriedenstellenden Mikroanalyse.
N-(4-Methoxyphenyl)thioharnstoff (18,2g, 10OmM) und 2,6,6-Trimethyl-1,3-Dioxin-4-on (21,3g, 15OmM) wurden 30min bei 14O0C (Badtemperatur) erhitzt. Die Trockensubstanz wurde gekühlt, mit Ethanol (100ml) behandelt, 10min gekocht, abgekühlt und dann durch Filtern isoliert. Zu dem obigen Material wurde noch mehr Dioxinon (21,3g) zugegeben und die Mischung weitere 20min bei 14O0C erhitzt. Dann wurde Ethanol (50ml) zu der gekühlten Mischung gegeben, die dann unter Rückfluß 5min erhitzt wurde. Die Mischung wurde gekühlt und die Trockensubstanz durch Filtern isoliert, so daß 2,3-Dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-thioxo-4(1H)-Pyrimidinon entstand (17,9g, Ausbeute 72%), Fp.248-249°C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C58,2%,H4,9%, N11,0%; C12H12N2OS benötigt 58,1 % C, 4,8% H, 11,3% N.
Die für die Zubereitung der Beispiele 4-8 erforderlichen Methylthiopyrimidinone wurden in analoger Weise zum äquivalenten Ausgangsmaterial für Beispiel 3 gewonnen:
(1) 1,4-Dihydro-6-methyl-2-methylthio-1-phenyl-4-Pyrimidinon (erforderlich für Beispiel 4-6 und 8): erhalten als eine Trockensubstanz in 67% Ausbeute, Fp. 2250C (verzögert) nach Verreiben mit Aceton; und
(2) 1,4-Dihydro-6-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-2-methylthio-4-Pyrimidiiion (erforderlich für Beispiel 7): erhalten als eine Trockensubstanz in 73%Ausbeute, Fp.211-213°C nach Rekristallisation aus Acetonitril.
(3) M-Dihydro-e-methyl^-methylamino-i-phenyl^-Pyrimidinonhydrochlorid (erforderlich für Beispiel 4 und 5): erhalten als eine Trockensubstanz, Fp. 199-2000C in 90% Ausbeute, räch Reinigung durch Flammensäulenchromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1 volumenmäßig) als Eluent;
(4) 2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-1-phenyl-4-Pyrimidinon-acetat (erforderlich für Beispiel 6 und 8): Gewonnen als Trockensubstanz, Fp.269-2710C in 42% Ausbeute, nach Rekristallisation aus Ether/Ethansäure; und
(5) 2-Amino-1,4-dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-4-Pyrimidinonhydrochlorid (erforderlich für Beispiel 7): Gewonnen als Trockensubstanz, Fp. 287-2890C in 56% Ausbeute nach Rekristallisation aus Ethanol.
erhitzt. Die ausgefällte Trockensubstanz wurde durch Filtern gesammelt, mit Dioxan und Ether gewaschen und anschließendgetrocknet. Dadurch entstand 1-AHyl-2-amino-4-N-Ethylanilinpyrimidiniodid in 60% Ausbeute, Fp. 174-1760C, Mikroanalyse und
(Anmerkung: Der Quaternisationsort wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Untersuchungen bestätigt.)
Das Pyrimidln-Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:
Eine Mischung aus 4-Chlor-2-Aminopyrimidin (4,63mM) und N-Anilin (1,0ml, 9,2mM) wurde als Schmelze 15 Stunden bei 95-1000C erhitzt. Der Rückstand wurde auf Methylenchlorid (50ml) und 2M Salzsäure (50ml) aufgeteilt und 15min lang gerührt. Die organische Phase wurde abgeschieden und die wäßrige Phase erneut mit weiteren Mengen Methylenchlorid (2x 20ml) extrahiert. Die gebundenen organischen Schichten wurden nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und Sole (je 50ml) ausgewaschen, getrocknet (MgSO4), dann wurde die Lösung verdampft. Der Trockensubstanzrückstand wurde mit Ether und Hexan verrieben und durch Filtern ahgetrennt, so daß 2-Amino-4-N-Ethylanilinpyrimidin in 17% Ausbeute, Fp.188-190°C, entstand.
Beispiel 10-12
Wiederholt wurie das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren, jedoch unter Verwendung eines geeigneten substituierten Pyrimidins der Formel III und eines geeigneten Alky lierungsmittels der Formel R1 · Y, die zusammen 18 Stunden erhitzt wurden. Gewonnen wurden die folgenden Verbindungen der Formel I (Q = Phenyl, A = Direktbindung, R6 = R6 = H), die alle aus Methanol und Ether rekristallisiert wurden:
Beispiel | R2 | R1 | R4 | Y | Fp-(0C) | Ausbeute (%) |
10 11 12 | NH2 NH2 NH2 | PrcCH2 Benzyl Allyl | Et Et Pr | Br Cl Br | 215-216 254-256 175-177 | 57 65» 39 |
Anmerkung: (1) · gewonnen ale Teilhydrat (0,25 H]O)
(2) Prc-CH} = Cyclopropylmethyl.
Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-Amino-4-N-Propylanilinpyrimidin für Beispiel 12 wurde analog zum analogen Zwischenprodukt in Beispiel 9 hergestellt als Trockensubstanz mit Fp.82-84°C und 89% Ausbeute.
Eine Lösung aus 2-Amino-4-(indolin-1-yi)Pyrimidin (212mg, 1 mM) in warmem Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF, 15ml) wurde mit Ethyliodid (1 ml) behandelt. Dann wurde die Mischung 15 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen, die Trockensubstanz abgefiltert und mit Ethylacetat gewaschen. Entstanden war 1-Ethyl-2-amino-4-(indolin-1-yl)Pyrimidiniodid (280mg, 79%), Fp. > 31O0C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C·, 1,2%,H4,8%,N 15,1%,C14H17N4I · O · 5H2Obenötigt44,6%C,4,8%H,14,9%N,NMR:
1,2-1,4 (3H, t, CH2CH3), 3-2-3,4 (2H, t, Inddin-SCHj), 3,95-4,1 (2H, q, CH2CH3), 4,1-4,3 (2 H, t, lndolin-2 CH2), 6,55-6,65 (1H, d, Pyrimidin-5 H), 7,1-7,4 (3H, komplex, aromatisch), 8,1-8,2 (1H, d, lndolin-7 H), 8,25-8,5 (2 H, br, NH2), 8,63-8,73 (1H, d, Pyrimidin-
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:
Eine Suspension aus 2-Amino-4-Chlorpyrimidin (1,3g; 1OmM) in Dioxan (30ml) wurde mit Indolin (2,4g; 2OmM) behandelt und die Mischung 18 Stunden bei 95-1000C erhitzt. Das Fällungsprodukt wurde aus der gekühlten Mischung abgefiltert und in einer Mischung aus Propan-2-ol (30ml) und einer Lösung aus Kaliumhydroxidflocken (6g) in Wasser (10ml) suspendiert. Diese Mischung wurde unter Rühren eine Stunde bei 95-100°C erhitzt. Die heiße Propan-2-ol-Lösung wurde von der wäßrigen Schicht separiert und zum Abkühlen belassen. Die Trockensubstanz wurde aus Propan-2-ol rekristallisiert zu 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-Pyrimidin als Trockenmasse (1,9g, 89,6%) Fp.177-179°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C62,2%, H6,2%, N23.8%, C12H12N4 · H2O benötigt: 62,6% C, 6,1 % H, 24,3% N.
Beispiel 14-15
Wiederholt wurde das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Propyl- oder Heptyliodid. Gewonnen wurden folgende Verbindungen:
(Beispiel 14): 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-1-Propylpyrimidiniodid ais Trockensubstanz, Fp, > 31O0C, in 42% Ausbeute; und (Beispiel 15): 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-1-Heptylpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp.219-2210C, in 57% Ausbeute.
Eine Mischung aus 2-Amino-4-(indol-1-yl)Pyrimidin (210mg, 1 mM) und Methyliodid (1 ml) in Dioxan (5ml) wurde 2 Stunden bei 95-1000C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das Fällungsprodukt abgefiltert, mit Ethylacetat gewaschen und dann aus Methanol kristallisiert. Deshalb entstand 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-methyl-Pyrimidiniodid (280mg; 79,5%), Fp.295-2960C (Zerf.) Mikroanalyse-Ergebnisse: C44,3%, H3,7%, N 15,9%; NMR: 3,71 (=H, s, N-CH3),6,95-7,05(1H,d, Indol-3H),7,3-7,45 (3H, komplex, aromatisch), 7,45-7,55 (1H, d, Pyrimidin-5 H), 7,65-7,75 (1H, komplex, lndol-7 H), 8,15-8,25 (1H, d, lndol-2 H), 8,45-8,55 (1H,d, Pyrimidin-6H),8,8-9,5(2H,br · NH2).
Das Indol-Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:
Eine Mischung aus 2-Amino-4-(indolin-1-yl)Pyrimidin (2,6g, 12mM) und 30% (Ma.-%) Palladium auf Hohlzkohle (260mg) in Diphenylether (15ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Methylenchlorid (100ml) verdünnt und durch Kieselgur gefiltert. Das Filtrat wurde in vacuo eingedickt und das Rückstandsöl mit Hexan (200ml) verdünnt.
Das Fällungsprodukt wurde abgefiltert und mit Hexan gewaschen. Daraus entstand 2-Amino-i-(indol-1-yl)-Pyrimidin (2,1 g, 81,5%), Fp. 163-1650C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 68,5%, H4,6%, N2G,3%, C12H10N4 benötigt: 68,6% C, 4,8% H, 26,7% N.
Beispiel 17-19
Wiederholt wurde das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Ethyl-, Propyl- oder Pentyliodid als Alkylierungsmittel für 18 Stunden anstelle von 2 Stunden. Entstanden waren folgende Verbindungen der Formel I:
(Beispiel 17): 2-Amino-4-(indol-1-yl)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 248-250°C (mit Zersetzung) nach Rekristallisation aus Methanol und in 59% Ausbeute;
(Beispiel 18): 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-Propylpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 256-258°C (mit Zersetzung) nach Rekristallisation aus Methanol/Ether und in 32% Ausbeute; und
(Beispiel 19): 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-Pentylpyrimidiniodid als Trockensubstanz (isoliert als ein Methanolat), Fp. 134-1360C nach Rekristallisation aus Methanol/Ether und in 25% Ausbeute.
Eine Mischung aus 6-Methyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidin (14,01,61,5mM), Methyliodid (10,7ml, 172mM) und Dioxan (140ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt. Die Trockenmasse wurde abgefiltert, mit Dioxan (10ml) und Hexan (100ml) gewaschen und anschließend aus Propan-2-ol rekristallisiert. Gewonnen wurde 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid (15,38g, 67,6% Ausbeute), Fp.212-213°C, Mikroanalyse: c45,6%,H5,1%, N 15,4%; C14H19NIbenötigt:45,52%C,5,17%H, 1F I3%N; NMR: 2,2-2,4(3H,s,CH3),2,85-3,1B(3H,br,NHCH3), 3,4 (3H, s, N4-CH3), 3,5-(3 H, s, N-CH3), 5,7-5,85 (1H, br, Pyrimidin .-H), 7,35->,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,1-8,25 (1H, br, NH). (Anmerkung: Der Quaternisationsort wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Untersuchungen bestätigt). Das Pyrimidin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet: Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin (21,0g, 133mM) (berchrieben im Britischen Patent Nr. 152327) und N-Methylanilin (15,69g, 147 mM) wurde als Schmelze bei 95-1000C15 Stunden lang erhitzt. Der Rückstand wurde verteilt auf Methylenchlorid (200ml) und 2 M Salzsäure und dann 15min gerührt. Die organische Phase wurde abgeschieden und die wäßrige Phase erneut extrahiert mit weiteren Quanten Methylenchlorid (2χ 25ml). Das Verfahren wurde wiedorholt, dann wurden die gebundenen organischen Schichten getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel verdampft. DiezurückgebliebeneTrockensubstanz wurde rekristallisiert aus Hexan zu 6-Methyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrirnidin (21,8g,72% Ausbeute), Fp. 114-1150C; Mikroanalyse-Ergebnisse: c68,2%, H7,1%, N24,7%; C13H16N4 benötigt 68,39% C,7,06% H, 24,54%N.
Beispiel 21-46
der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel R1 · Y. Es entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I
NHCH3 | H, Y" = Iodid): | QA | Rekristallisa | Schmelzpunkt | Ausbeute | |
(R' = Re = CH3, R6 = | NHCH3 | R4 | tionsmittel | Fp. (0C) | (%) | |
Beispiel R2 | NHCH3 | phenyl | EtOAc/EtOH | 158-160 | 58 | |
NHCH3 | Et | phenyl | EtOAc/Me2CO | 166-167 | 52 | |
21 | NHCH3 | Pr | phenyl | Me2CO | 217-219 | 59 |
22 | NHCH3 | Pr' | phenyl | EtOAc/EtOH | 152-153 | 50 |
23 | NHCH3 | allyl | phenyl | EtOAc | 160,5-161,5 | 48 |
24 | NHCH3 | Bu | phenyl | EtOAc/EtOH | 160-162 | 51 |
25 | NHCH3 | pentyl | phenyl | EtOH | 292-293 | 55 |
26 | NHCH3 | H | 4-chlorophenyl | Pr1OH | 206-208 | 68 |
27 | NHCH3 | Me | 4-methylphenyl | Pr1OH | 205-206 | 44 |
28 | NH2 | Me | 2,5-dimethyl-phanyl | EtOAc/EtOH | 142-145 | 60 |
29 | NH2 | allyl | 2,5-dimethylphenyl | EtOAc | 177-178 | 43 |
30 | NH2 | pentyl | phenyl | Pr1OH | 250-251,5 | 49 |
31 | NH2 | Me | 2-nitriphenyl | EtOH/H2O | 265-267 | 36 |
32 | NH2 | H | 4-chlorophenyl | EtOH/H2O | 278-280 | 7 |
33 | NH2 | H | 2-carboxyphenyl*· | H2O | 185-186 | 38 |
34 | NH2 | H | 3,5-dimethylphenyl | EtOH | 265-266 | 46 |
35 | NH2 | H | 3,5-dichlorophenyl | EtOAc/EtOH | 310-311* | 26 |
36 | NH2 | H | 3.5-dibromophenyl | EtOH | 276-278 | 33 |
37 | NMe2 | H | 2,5-dimethylphenyl | dioxan | 236-237 | 21 |
38 | NMe2 | Me | 3,5-dimethoxyphenyl | EtOAc/EtOH | 276-277 | 56 |
39 | NMe2 | Me | phenyl | EtOH | 220-222 | 46 |
40 | NMe2 | H | 2,5-dimethylphenyl | EtOH | 230-231» | 28 |
41 | Schmelzpunkt mit Zersetzung | H | 3,5 dimethylphenyl | EtOH | 237-238 | 48 |
42 | Isoliert als p-Toluensulfonatsalz | H | phenyl | Pr1OH | 133-133 | 32 |
43 | H | |||||
44 | ||||||
* | ||||||
·* | ||||||
(Beispiel 45)
beschriebenen Ausgangsmaterials zubereitet und hatten folgende Eigenschaften:
R2 | R4 | QA | Rekrist. | -14- | Fp-(0C) | 297 406 | |
Ill | Lösung(en) | Ausbeute | |||||
NHMe | Et | phenyl | hexane | 125-127 | (%) | ||
1 | NHMe | Pr | phenyl | cyclohexane | 140-141 | 62 | |
2 | NHMe | Pr1 | phenyl | EtOAc | 151-152 | 43 | |
3 | NHMe | allyl | phenyl | - | 114-116 | 34 | |
4 | NHMe | Bu | phenyl | hexane | 102-104 | 61 | |
5 | NHMe | pentyl | phenyl | - | 85-87 | 21 | |
6 | NHMe | H | phenyl | EtOAc | 135-136 | 47 | |
7 | NHMe | Me | 4-chlorophenyl | hexane | 127-129 | 61 | |
8 | NHMe | Me | 4-methylphenyl | hexane | 128-129 | 35 | |
9 | NHMe | allyl | 2,5-dimethylphenyl | Et2O | 95-97 | 49 | |
10 | NHMe | pentyl | 2,5-dimethylphenyl | Et2O/pentane | 97-99 | 53 | |
11 | NH2 | Me | phenyl | hexane/EtOAc | 149-150 | 39 | |
12 | NH2 | H | 2-nitrophenyl | butanol | 188-189 | 35 | |
13 | NH2 | H | 4-cl lorophenyl | butanol | 214-217 | 50 | |
14 | NH2 | H | 2-ca'boxyphenyl | H2O | 303 + (decomp.) | 30 | |
15 | NH2 | H | 3,5-dimethylphenyl | EtOAc/hexane | 171-173 | 60 | |
16 | NH2 | H | 3,5-dichlorophenyl | acetonitrile | 175-176 | 63 | |
17 | NH2 | H | 3,5-dibromophenyl | acetonitrile | 179-181 | 61 | |
18 | NH2 | Me | 2,5-dimethylphenyl | ethanol | 179-181· | 43 | |
19 | NH2 | H | 3,5-dimethoxyphenyl | EtOAc/hexane | 149-150 | 21 | |
20 | NMe2 | H | phenyl | hexane/EtOAc | 134-135 | 31 | |
21 | NMe2 | H | 2,5-dimethylphenyl | pentane | 110-111 | 35 | |
22 | NMe2 | H | 3,5-dimethylphenyl | hexane | 80-81 | 48 | |
23 | NMe2 | Me | phenyl | Et2O" | 166-167 | 34 | |
24 | 78 | ||||||
* Isoliert als Fumaratsalz ** Isoliert als Dibenzoyltartratsalz
In ähnlicher Weise wurde das Ausgangsmaterial für Beispiel 45 hergestellt, d.h. 6-Methyl-4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-quinolylamino)-2-Methylaminopyrimidin, als Trockensubstanz in 41 % Ausbeute, Fp.215-216"C (Hydrochloridsalz) durch Reaktion von 4-Chlor-6-Methyl-2-Methylaminopyrimidin mit 1,2,3,4-Tetrahydroquinolin.
Bei Anwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens, aber mit Ausgang von der bekannten Verbindung (1,6-Dimethyl-2-Methylaminopyrimidin-4-on (Agai und andere, Period. Polytech. Chem. Eng., 1974,18,47), die in Reaktion mit Phosphor(V)-oxidchlorid gebracht wurde zur Erzeugung eines entsprechenden reaktionsfähigen quaternären Derivats. Gewonnen wurde 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-(N-methyl-3-Phenoxipropylamin)pyrimidinchlorid als Trockensubstanz, Fp. 167-1690C (rekristallisiert aus Aceton/Wasser) in 22% Ausbeute (Teilhydrat: 0,25 H2O).
Beispiel 47-49
Eine Mischung aus 2-Amino-4-chlor-1,6-Dimethylpyrimidiniodid (1,43g, 5mM), N-Allylanilin (0,67g, 5mM), Dioxan (15ml) und Ν,Ν-Dimethylformamid (15ml) wurde 15 Stunden bei 90-100°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft und der Rückstand kristallisiert aus Ethanol zu 4-N-Allylanilin-2-amino-1,6-Dimethylpyrimidiniodid, (Beispiel 47), (0,35g, 15% Ausbeute), Fp.271-272°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C46,8%, H5,0%, N 14,9%; C15H18N4I benötigt: 47,1 %C,4,97% H, 14,66% N; NMR (200MHz): 2,3 (3H, s, C · CH3), 3,45 (3H, s, N · CH3),4,5-4,6 (2H, d, NCH2), 5,1-5,25 (2H, s + d, CH=CH2), 5,65-5,8 (1H, br, Pyrimidin 5H), 5,8-6,0 (1H, m, CH=CH2), 7,3-7,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,0-8,4 (2 H, br, NH2).
(Anmerkung: Aminochlorpyrimidin als Ausgangsmaterial ist beschrieben bei Ainley u. a. in J. Chem. Soc, 1953,59-70).
Bei Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen der Formel I gewonnen:
(Beispiel 48): 2-Amino-4-N-Ethylan!lin-1,6-Dimethylpyrimidiniodid als Trockensubstanz in 25% Ausbeute, Fp. 231-232°C (rekristallisiert aus Propan-2-ol) unter Verwendung von N-Ethylanilin anstelle von N-Allylanilin; und (Beispiel 49): 2-Amino-4(p-methyltNoanilin)-1,6-Dimethylpyrimidiniodid als Trockensubstanz in 51 % Ausbeute, Fp. 26O-262°C (rekristallisiert aus Wasser unter Verwendung von p-Methylthioanilin anstelle von N-Allylanilin.
Bei Anwendung eines ähnlichen, in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens entstand 1,6-Dimethyl-4-(1-indolyl)-2-Methylaminopyrimidiniodid als Trockensubstanz in 33% Ausbeute, Fp. 304-3050C, durch Reaktion von 4-(lndolyl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin mit Methyliodid.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:
Eine Mischung aus 4-(Mndolinyl)-6-methyl-2-Methylamino-pyrimidin (2,4g, 0,01 M), 30Ma.-% Palladium auf Holzkohle (0,24g) und Diphenylether (10ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß in Argonatmosphäre erhitzt. Das Filtrat wurde dann mit einer Menge Hexan (100ml) verdünnt. Das Ergebnis war eine hellgelbe Trockensubstanz, sie wurde aus Propan-2-ol rekristallisiert zu 4-(1-lndolyl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin (1,47 g, 62%), Fp. 160-162°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C 70,5%, H 5,9%, N 23,6%; C14H14N4 benötigt 70,6% C, 5,9% H, 23,5% N.
Gewonnen wurde 4-(1 -lndolionyl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin in 45% Ausbeute als sein Hydrochloridsalz, Fp. > 3000C unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie für das analoge Zwischenprodukt in Beispiel 20, jedoch durch Reaktion von 4-Chlor-6-Methyl-2-Methylaminopyrimidin mit Indolin.
Eine Mischung aus 2 Methyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (0,7g, 2,9mM), Methyliodid (0,54ml, 8,7mM) und Dioxan (20ml) wurde unter Rückfluß 15 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde anschließend abgekühlt, das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstandsirup unter Zugabe von Aceton kristallisiert. Die Trockensubstanz wurde abgefiltert, mit Aceton gewaschen und dann aus Ethylacetat rekristallisiert zu 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidiniodid (0,55g, 50% Ausbeute), Fp. 175-1770C; Mikroanalyseergebnisse: c46,8%, H 5,6%, N 14,3%; C16H21N6I benötigt: 46,88%C, 5,5% H, 14,58% N; NMR: 1,1-1,2 (3H, t, CH2CH3), 3,9-4,1 (2H, q, CH2CH3), 5,15 (1H, s, Pyrimidin 5-H), 7,3-7,65 (5H, komplex, aromatisch), 7,8-7,95 (IH, br, NH). Anmerkung: Der Quaternisationsort wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Untersuchungen bestätigt). Das Pyrimidin-Ausgangi material wurde wie folgt zubereitet: Eine Mischung aus 4-Chlor-2-Methyl-6-Methylaminopyrimidin 2,0g, 12,7mM) und N-Elhylanilin (3,06g, 254mM) wurde 3 Stunden als Schmelze bei 1600C erhitzt. Der Rückstand wurde abgekühlt und Aceton (1 OmI) zugegeben. Die entstandene Trockensubstanz wurde abgefiltert und mit Aceton gewaschen. Gewonnen wurde 2-Methyl-6-methylarnino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (2,25g) als Chlorwasserstoffsalz. Dieses Salz (2,25g, 7,9mM) wurde in Propan-2-ol (50ml) aufgelöst und eine Lösung aus Kaliumhydroxid (0,44g, 7,9mM), gelöst in einem Minimum an Wasser, zugegeben. Die Mischung wurde 5min bei 9O0C erhitzt, das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die entstandene Trockensubstanz wurde mit Wasser (25 ml) verrührt, abgefiltert, mit Wasser gewaschen und bei 1000C getrocknet zu 2-Methyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (1,4g, 46% Ausbeute), Fp. 144-145°C, Mikroanalyseergebnisse: C 69,1%, H 7,5%, N 22,8%; C14H18N4 benötigt 69,4% C, 7,5% H, 23,1 % N.
Beispiel 52-54
der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel I (A = Direktbindung, R1 = R3 = CH3, R5 = H Y" = Iodid):
(Beispiel 52): 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 195-1960C (rekristallisiertaus Ethylacetat), Ausbeute 65%;
(Beispiel 53): 1,2-Dime<l>y!-6-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 198-200"C (rekristallisiertaus Propan-2-o!)ir>. Zc /o Ausbeute; und
(Beispiel 54): 1,2-Dimethyl-6-Ethylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 212-2130C (rekristallisiertaus Aceton) in 49% Ausbeute.
a. 6-Amino-2-methyl-4-N-Ethylanilinpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 126-1270C (verrieben mit Ether) in 71 % Ausbeute;
b. 2-Methyl-6-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 123-1240C (verrieben mit Ether) in 60% Ausbeute; und
c. 6-E*hylamino-2-methyl-4-N-Methylanilinpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 87-890C (verrieben mit Methylenchlorid) in 80% Ausbeute.
das Filtrat mit Hexan (100ml) verdünnt zu 6-Amino-4-(1-indolyl)-2-Methylpyrimidin (4,25g, 95%) als hellgelbe Trockensubstanz,
beim analogen Zwischenprodukt in Beispiel 51 durch Reaktion von 6-Amino-4-chlor-2-Methylpyrimidin mit Indolin.
Eine Säule aus quartärem Ammoniumhydroxid-Anionenaustauschharz wurde hergestellt aus Amberlite+ IRA400 (Chloridform) durch Eluieren des Harzes mit Natriumhydroxid (1M Lösung), die das Eluat frei von Chloridionen war, und anschließendem Waschen mit Deionat (bis zum Erreichen von pH = 7 des Eluats) und danach mit 10Ma.-% Ethanol/Wasser (500ml). Eine Mischung aus 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidiniodid (10,0g) und 10Ma.-% Ethanol/Wasser (200ml) wurden dann in die Säule gegoben (ungefähres Harzvolumen 100ml). Die Säule wurde mit 10Ma.-% Ethanol/Wasser (11) eluiert. Die aus dem Eluat kristallisierte weiße Trockensubstanz wurde abgefiltert und aus Ethanol/Wasser rekristallisiert zu 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (0,93g), Fp. 82-830C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C 70,1 %, H 7,8%, N 21,9%, C16H20N4benötigt: 70,3%C, 7,84%H, 21,86% N; NMR: (200MHz, DMSOd8): 1,09(3H, t, -CH2CH3), 2,38 (3H,s, Pyrimidin-2-CH3), 2,53 (3H, s, = N-CH3), 3,36 (3 H, s, Pyrimidin N(1 J-CH3), 3,88 (2 H, q,-CH2CH3), 4,78 (1H, s, Pyrimidin 5-H), 7,22-7,34 (3 H, komplex, aromatisch), 7,40-7,50 (2 H, komplex, aromatisch).
Das Filtrat wurde bei verringertem Druckdestilliert, damit sich das Volumen auf etwa 400ml reduzierte. Der pH-Wert der Lösung wurde sorgfältig auf 6,65 durch Zugabe von M-Salzsäure eingestellt. Die Mischung wurde dann bis zur Trockne verdampft und mit Ethylacetat verrieben. Die weiße kristalline Trockensubstanz wurde rekristallisiert aus einer Mischung von Ethylacetat und Propan-2-ol zu 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidinchlorid (4,69g), Fp. 201,5-202,50C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 61,2%, H 7,3%, N 19,1 %; C16H2,N<CI benötigt: 61,5% C, 7,2% H, 19,1 % N; NMR (200MHz, DMSOd6): 1,14 (3H, t, -CH2CH3),2,61 (3H,s,Pyrimidin-2-CH3),4,01 (2H,q, -CH2-CH3)AIS(I H, s,Pyrimidin-5-H), 7,32-7,61 (5 H, komplex, aromatisch), 8,87 (1H, s, NH)
(+Amberlit ist die Handelsbezeichnung, Eigentum der Firma Rohm und Haas Co.)
Beispiel 57-76
Unter Anwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 20 beschriebenen entstanden folgende Verbindungen der Formel I (R' = rs = CH3, R5 = H, Y" = Iodid):
Beispiel | R2 | R4 | QA | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | |||||
57 | NHMe | Et | 4-Methyl- | MeOH/ | 196-199 | 88 |
phenyl | EtOAc | |||||
58 | NH · Crotyl | H | Phenyl | MeOH/ | 220-221 | 14 |
EtOAc | ||||||
59 | NHMe | 2-Butynyl | Phenyl | Pr1OH | 191-193 | 47 |
60 | NH2 | 2-Propynyl | Phenyl | Pr1OH | 232-234 | 62 |
(Zers.) | ||||||
61 | NHEt | Et | Phenyl | Pr1OH | 172-173 | 39 |
62 | NHEt | Me | Phenyl | Pr1OH | 183-184 | 39 |
63 | NHEt | Allyl | Phenyl | EtOAc | 104-106 | 46 |
64 | NHPr1 | Me | Phenyl | Pr1OH/ | 165-166 | 37 |
Et2O | ||||||
65 | NHBu | Me | Phenyl | Me2CO/ | 146-147 | 40 |
Et2O* |
Anmerkung: Crotyl Ist das Äquivalent zu But-2-enyl 'Mit Lösungsmittel verrieben
Die folgenden Verbindungen der Formel I (R6 = CH3, R5 = H, Q · A = Phenyl, Y" = Iodid) entstanden auf ähnliche Weise:
Beispiel | R1 | R2 | R4 | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | |||||
66 | Et | NH2 | H | H2O | 263-265 | 63 |
(dec.) | ||||||
67 | Et | NH2 | Me | Pr1OH | 213-214 | 39 |
68 | Pr | NH2 | Me | Me2CO | 199-202 | 13 |
69 | Et | NHMe | Et | Pr1OH | 146-148 | 58 |
(dec.) | ||||||
70 | Et | NH2 | Et | Pr1OH | 223-224 | 39 |
71 | Pr | NH2 | Et | cyclohexane | 184-188 | 31 |
72 | allyl | NH2 | Et | Pr1OH | 202-203 | 35 |
73 | Me | piperidino | Et | CH2CI2* | 160-162 | 17 |
* Verrieben mit Lösungsmittel
(Beispiel 74): 2-Amino-1 -ethyl^-fS.S-Dimethylanilinl-e-Methylpyrimidiniodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz in 28% Ausbeute, Fp. 226-2270C, durch Reaktion von 2-Amino-4-(3,5-Dimethylanilin)-6-Methylpyrimidin mit Ethyliodid; (Beispiel 75): 2-Amino-1 ö-Dimethyl-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino) Pyrimidiniodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz in 32% Ausbeute, Fp. 216-218°C, durch Reaktion von 2-Amino-6-methyl-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)Pyrimidin mitMethyliodid; und
(Beispiel 76): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(? 1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)Pyrimidiniodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz in 8% Ausbeute, Fp. 140-1420C, durch Reaktion von 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)Pyrimidin mit Methyliodid.
Die erforderlichen Ausgangs-Pyrimidine der Formel III (R9 = CH3, R6 = H) entstanden analog zum Ausgangsmaterial in Beispiel 20 und wiesen folgende Eigenschaften auf:
(Anmerkung: Das Ausgangsmaterial für Beispiel 60 entstand durch Alkylierung einer Lösung des Ausgangsmaterials für Beispiel 66 in Dimethylformamid mit Propargylbromid unter Verwendung von Natriumhydrid als Base.)
Ill für Bsp. | R2 | R4 | QA | Rekrist. | Fp1(0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | |||||
57 | NHMe | Et | 4-Methylphenyl | Note (a) | 138-140 | 44 |
58 | NH · Crotyl | H | Phenyl | Note (a) | Öl | 28 |
59 | NHMe | 2-Butynyl | Phenyl | EtOAc | 141-143 | 57 |
60 | NH2 | -CH2-C=CH | Phenyl | Cyclohexan | 106-108 | 50 |
61 | NHEt | Et | phenyl | Note (a) | 91-93 | 76 |
62 | NHEt | Me | phenyl | hexane | 89-90 | 37 |
63 | NHEt | allyl | phenyl | Pr1OH | 112-113 | 61 |
64 | NHPr | Me | phenyl | Et2O | 77-79 | 85 |
65 | NHBu | Me | phenyl | Note (a) | 146-147 | 54 |
66 | NH2 | H | phenyl | EtoAc | 161-163 | 48 |
Fortsetzung der Tabelle
III | R2 | R4 | QA | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | |||||
67,68 | NH2 | Me | phenyl | hexane/ | 148-150 | 35 |
EtOAc | ||||||
69 | NHMe ' | Et | phenyl | hexane | 125-127 | 62 |
70-72 | NH2 | Et | phenyl | Note (a) | 113-114 | 64 |
73 | piperidino | Et | phenyl | - | oil | 99 |
74 | NH2 | H | 3,5-Me2- | EtOAc/hexane | 117-173 | 03 |
phenyl |
Anmerkung: Crotyl ist das Äquivalent zu But-2-enyl
(a): Gereinigt durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/hexan als Eluent.
Das Ausgangsmaterial 2-Butylamino-4-chlor-6-Methylpyrimidin, das zur Herstellung der Verbindung III für Beispiel 65 benötigt wurde, entstand wie folgt:
2-Butylamino-6-Methylpyrimidin-4-on (8,4g, 0,046M) wurde mit Phosphor(V)-oxidchlorid (5ml) behandelt. Eine heftige Reaktion folgte. Nach dem Abklingen wurde die entstandene Mischung 30min bei 90°C erhitzt. Es entstand ein orangofarbener Sirup, der abgekühlt und dem Wasser zum Zersetzen des Überschusses an Phosphor(V)oxidchlorid zugegeben wurde. Die wäßrige Lösung wurde auf pH 7 eingestellt unter Verwendung von 2 M Natriumhydroxidlösung. Das weiße Fällungsprodukt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel verdampft. So entstand 2-Butylamino-4-chlor-6-Methylpyrimidin (8,1 g) als Trockensubstanz, Fp. 35-360C, in 88% Ausbeute.
Das 4-Anilin-2-crotylamino-6-Methylpyrimidin-Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindung III für das Beispiel 58 wurde wie folgt zubereitet:
Eine Mischung aus 2-Amino-4-anilin-6-Methylpyrimidin (1 g, 5mrv1), Kaliumcarbonat (0,4g, 5,5mM), Crotylbromid (0,61 ml) (SmM) und Aceton (25ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde daj Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Methylenchlorid verrieben. Die Methylenchlorid-Auszüge wurden gebunden und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstandssirup wurde durch Flammenchromatographie mit Kieselgel Merck 9835 (200g) gereinigt und mit 5 Ma.-% Methanol/Methylenchlorid eluiert. So entstand 4-Anilin-2-crotylamino-6-Methylpyrimidin als ein viskoses Öl (0,36g), das ohne Kennzeichnung verwendet wurde.
Das 2-Amino-6-methyl-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolylamino)Pyrimidin für Beispiel 75 als Ausgangsmaterial entstand als Trockensubstanz in 32% Aubeute, Fp. 140-1420C, durch Reaktion von 4-Chlor-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin mit 2-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin. In ähnlicher Weise entstand das Ausgangsmaterial 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)pyrimidin für Beispiel 76 als Trockensubstanz in 44% Ausbeute, Fp. 144~146°C, durch Reaktion von 4-Chlor-6-methyl-2-methyl-Aminopyrimidin mit der bekannten Verbindung 2,4-Dimethyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (Chemical Abstracts Registry No. 67525-06-8).
Beispiel 77-102
Wiederholt wurde das in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden substituierten Pyrimidine der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel R1 · I.
Es entstanden folgende Verbindungen der Formel I
(Q · A = Phenyl, Rs = H, Y" = Iodid):
Beisp. | R1 | R2 | "Sc | R" | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | ||||||
77 | Me | NHj | Me | Et | MeOH/Et2O | 226-230» | 64 |
78 | Me | NH2 | Me | Pr | dioxan | 206-210» | 62 |
79 | Me | NH2 | Me | Bu | PrOH/Et2O | 173-174 | 62 |
80 | Me | NH2 | Me | Bu1 | PrOH/Et2O | 167-168 | 48 |
81 | Me | NH2 | Me | PhCH2CH2 | Pr'OH/Et2O | 175-180 | 44 |
82 | Me | NH2 | Me | 3-butenyl | Pr'OH/Et2O | 148-150 | 53 |
83 | Et | NH2 | Me | Et | MeOH/Et2O | 194-196» | 23 |
84 | Et | NH2 | Me | Pr | MeOH/Et20 | 199-201» | 18 |
85 | Me | NHMe | Me | Et | MeOH/Et2O | 208-210» | 26 |
86 | Me | NH2 | Et | Et | MeOH/EtjO | 236-238» | 16 |
87 | Me | NH2 | Et | Pr | MeOH/EtjO | 198-200» | 59 |
88 | Me | NHj | Et | Bu | PrOH/Et2O | 147-148 | 35 |
89 | Me | NH2 | Et | pentyl | PrOH/Et2O | 164-166 | 66 |
90 | Me | NH2 | Et | 3-butenyl | Pr'OH/EtjO | 133-134 | 39 |
91 | Me | NH2 | Et | EtOCH2 | PrOWEt2O | 208-212 | 74 |
92 | Me | NHMe | Et | Et | MeOH/Et2O | 158-160 | 35 |
93 | Me | NHMe | Et | Pr | MeOH/Et2O | 143-145 | 31 |
04 | Et | NH2 | Et | Et | MeOH/Et2O | 190-192» | 38 |
95 | Et | NH2 | Et | Pr | MeOH/Et2O | 196-198» | 51 |
-18- 297 406 Fortsetzung der Tabelle
Boisp. | R1 | R2 | R4 | Re | Rekrist. | Fp. CC) | Ausbeute |
Lösgsm. | 1%) | ||||||
96 | Me | NHEt | Me | Et | MeOH/Et2O | 183-186" | 48 |
97 | Me | NHEt | Me | Pr | MeOH/EtjO | 168-170·· | 39 |
98 | Me | NHEt | Et | Et | MeOWEt2O | 160-163* | 44 |
99 | Me | NHEt | Et | CH2OEt | Pr'OH/Et2O | 130-131 | 58 |
100 | Et | NHEt | Et | ET | MeOH/Et2O | 165-167 | 29 |
** Gewonnen alsTeil-Methanolat (0,5 MeOH)
Die notwendigen Ausgangspyrimidine der Formel III
(Q · A = Phenyl, R6 = H) entstanden in analoger Weise zum Ausgangsmaterial von Beispiel 20 und wiesen folgende Eigenschaften auf:
lllfürBeisp. | R2 | R4 | Re | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | |||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
77,83 | NH2 | Me | Et | Et2O | 105-106 | 14 |
78,84 | NH2 | Me | Pr | Et2O/Hexan | 104-106 | 24 |
79 | NH2 | Me | Bu | Hexan | 66- 67 | 65 |
80 | NH2 | Me | Bu' | Hexan | 107-109 | 78 |
81 | NH2 | Me | PhCH2CH2 | Et2/Hexan | 110-111 | 55 |
82 | NH2 | Me | But-3-enyl | Hexan | 46- 48 | 46 |
85 | NHMe | Me | Et | + | 84- 88 | 17 |
86 | NH2 | Et | Et | + | 115-117 | 87 |
87 | NH2 | Et | Pr | + | 93- 95 | 64 |
88 | NH2 | Et | Bu | Hexan | 87- 88 | 44 |
89 | NH2 | Et | Pentyl | Hexan | 102-103 | 86 |
90 | NH2 | Et | But-3-enyl | Hexan | 79- 81 | 46 |
91 | NH2 | Et | EtOCH2 | + | 126-128 | 32 |
92 | NHCH3 | Et | Et | + | 118-122 | 11 |
93 | NHCH3 | Et | Pr | + | 80- 82 | 8 |
96 | NHEt | Me | Et | + | Öl | 20 |
97 | NHEt | M9 | Pr | + | Öl | 44 |
98,100 | NHEt | Et | Et | + | 68- 72 | 61 |
99 | NHEt | Et | EtOCH2 | Hexan | 50- 51 | 55 |
+ Gereinigt durch Rurnmenchromatographleeuf Kieselgel unter Verwendung von 0,5Ma.-% Methanol in Dlchlormethan als Eluent und verwendet ohne weitere Reinigung.
Die folgenden Verbindungen der Formel I entstanden in ähnlicher Weise:
(Beispiel 101): 2-Amino-4-(N-ethylanilin)-5,6,7,8-tetrahydro-1-Methylchinazoliniodid entstand als Partialhydrat (0,25 H2O), Fp.
221-2230C (nach Rekristallisation aus Methanol/Ether) in 48% Ausbeute durch Reaktion von Methyliodid mit 2-Amino-(4-N-ethylanilin)-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin, (letztere Verbindung entstand als Trockensubstanz, Fp. 132-134°C, in 11% Ausbeute durch Reaktion von 2-Amino-4-chlor-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin mitN-Ethylanilin).
(Beispiel 102): 2-Amino-4-(N-ethylanilin)-1-Methylchinazolin-iodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz, Fp. 252 bis 254°C (Zers.) (rekristallisiert aus Methanol/Ether) in 37% Ausbeute durch Reaktion von Methyliodid mit 2-Amino-(4-N-ethylanilinJ-Chinazolin, (letztere Verbindung entstand als Trockensubstanz, Fp. 168-1700C, 11 % Ausbeute durch Reaktion von 2-Amino-4-Chlorchinazolin mit N-Ethylanilin).
Bestimmte Chlorpyrimidine der Formol IV (X = Cl, R5 = H), die als Ausgangsmaterial in Beispiel 77-102 Verwendung fanden, sind bekannte Verbindungen und in folgenden Entgegenhaltungen zu finden:
(a) R" = H, R2 = NH2; Tetrahedron, 1968,24,3595;
(b) R6 = Et, R2 = NH2; Belgisches Patent Nr. 657,135,15. Jan. 1965;
(c) R6 = CH2CH2Ph, R2 · NH2; J. Org. Chem., 27.1717.
Das Verfahren zur Herstellung der anderen Chlorpyrimidine der Formel IV (X = Cl, R5 = H) wird durch die folgende Zubereitung von 4-Chlor-2-ethylamino-6-Propylpyrimidin veranschaulicht:
(a) Ethyl-3-oxo-Hexanoat (4,74g, 3OmM) und N-Ethyxlguanidinsulfat (4,08g, 3OmM) wurden aufgelöst in einer Lösung aus gelöstem Natrium (1,4g, 0,65 Grammatom) in Ethanol (100ml), dann wurdedie Mischung 18 Stunden bei Rückfluß im Dampfbad erhitzt. Dann wurde Ethansäure (5ml) zugegeben und die abgekühlte Mischung 10min gerührt. Unlösliche Substanzen wurden abgefiltert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde aufgeteilt auf Wasser (50ml) und Methylenchlorid (50ml). Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid (50ml) extrahiert. Die gebundenen Auszüge wurden getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan kristallisiert zu 2-Ethylamino-4-hydroxy-6-Propylpyrimidin als Trockensubstanz (4,6g, 85% Ausbeute), Fp. 108-1100C.
(b) Eine Mischung aus 2-Ethylamino-4-hydroxy-6-Propylpyrimidin (1,81 g, 1OmM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (15ml) wurde 18 Stunden bei 1000C erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidchlorid wurde bei verringertem Druck entfernt und der
Rückstand mit Eiswasser zersetzt (50ml). Die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniakwasser basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 χ 50ml) extrahiert. Die Auszüge wurden gebunden, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft zu 4-Chlor-2-ethylamino-6-Propylpyrimidin (1,79g, 90% Ausbeute) als Öl, das ohne weitere Raffination verwendet wurde.
Andere Chiorpyrimidine der Formel IV (X = Cl, R5 = H) entstanden in ähnlichem Verfahren aus den entsprechenden Hydroxypyrimidinen der Formel IV (X = OH, Rs = H). Die letzteren Verbindungen wiesen folgende Eigenschaften auf:
Nr. | R2 | R" | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
l.ösgsm. | (%) | ||||
1 | NH2 | Bu | + | 212-216 | 85 |
2 | NH2 | Bu1 | + | 231-234 | 30 |
3 | NHj | 3-butenyl | + | 186-189 | 83 |
4 | NHj | pentyl | + | 188-191 | 79 |
5 | NH2 | EtOCH2 | + | 244-245 | 69 |
6 | NHMe | Et | EtOAc | 204-208 | 46 |
7 | NHMe | Pr | EtOAc | 190-192 | 54 |
8 | NHEt | Et | cyclohexane | 144-146 | 39 |
9 | NHEt | CH2OEt | cyclohexane | 106-108 | 54 |
+ Verrieben mit Ether und verwendet ohne weitere Reinigung.
Die meisten Chiorpyrimidine der Formel IV (X = Cl, R6 = H) wurden ohne Kennzeichnung verwendet, doch die folgenden wurden beschrieben:
Nr. | R2 | Re | Rekrist. Lösgsm. | Fp. (0C) | Ausbeute (%) |
1 2 3 | NHj NH2 NH2 | Bu Bu1 Pentyl | EtjO/Hexan EtjO/Hexan EtjO/Hexan | 58- 59 104-106 58- 59 | 50 33 29 |
Das Ausgangsmaterial, die 2-Amino-4-Chlorchinazolin-Derivate (aus denen das 2-Amino-4-N-Ethylanilin-Ausgangsmaterial für Beispiel 101 und 102 zubereitet wurde), entstand in ähnlicher Weise wie die obigen Chiorpyrimidine und wurde ohne Reinigung verwendet.
Die 2-Amino-4-Hydroxychinazolin-Derivate als Ausgangsmaterial entstanden als Trockensubstanzen, Fp. > 3000C unter Anwendung von in der Literatur bekannten Verfahren (z. B. 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-4-Hydroxychinazolin, Chem. Pharm. Bull.
(Japan), 1986,34,4150; 2-Amino-4-Hydroxychinazolin: Rec. trav. chim. Pays. Bas., 7960,79,443).
Beispiel 103-109
Bei Anwendung eines dem in Beispiel 47 beschriebenen ähnlichen Verfahrens entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (nachfolgend dargestellt):
Beisp. | X | R4 | Rekrist. | Fp. (X) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | ||||
103 | H | Pr | Me2CO* | 250-255 | 25 |
104 | H | But-2-ynyl | Me2CO | 182-184 | 47 |
105 | H | Bu | Pr'OH/EtjO | 184-186 | 25 |
106 | 2-MeQ | Et | Pr'0H/Et,0 | 267-269 | 12 |
107 | 2-Me | Et | CH2CI2* | 216-217 | 22 |
108 | 4-CI | Et | MeOH/Et2O | 244-246 | 42 |
109 | 4-Me | Et | MeOH/EtjO | 240-242 | 32 |
' Mit Lösungsmittel verrieben.
Beispiel 110-112
Mit einem zu Beispiel 20analogen Verfahren, jedoch mit Ausgang von dem entsprechenden 4-(lndol-1yl)-6-Methylpyrimidin der Formel 2 (nachfolgend dargelegt) und mit einem Alkylierungsmittel der Formel R' I, entstanden die lolgenden Verbindungen der Formel 3 (nachfolgend dargelegt, R6 - CH3):
Beisp. | rV | R2 | X | B | Rekrist. | Fa(0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | ||||||
110 | Et | NHMe | H | H | Dioxan· | 294-295 | 6 |
111 | Me | NHMe | H | 2-Me | EtOH/HjO | 301-302·· | 43 |
112 | Me | NHMe | 5-MeO | H | EtOH/HjO | 304-305·· | 31 |
113 | Me | NH2 | H | H | EtOH/EtjO | 295-296 | 55 |
114 | Et | NHj | H | H | EtOH· | 28-1-286 | 7 |
115 | Me | NHj | 5-MeO | H | H2O/EtOH | 297-298 | 47 |
-20- 297 406 Fortsetzung der Tabelle
Beisp. | R1 | R2 | X | B | Rekrist. | Fp. CC) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | ||||||
116 | Me | NH2 | H | 2-Me | EtOH/H2O | 286-288 | 43 |
117 | Me | NHj | 5-CI | H | EtOH/H2O | 288-290 | 37 |
118 | Me | ' NH2 | 5CN | H | EtOH | 280-282 | 10 |
119 | Me | NHj | 5-Br | H | EtOH/HjO | 295-298 | 41 |
120 | Me | NHj | 5-Me | H | EtOH/H2O | 287-288 | 37 |
121 | Me | NH2 | 7-aza | H | EtOH/HjO | 285·· | 9 |
122 | Me | NH2 | 5-F | H | MeOH | 279-281 | 15 |
* verrieben mit Lösungsmittel ·· mit Zersetzung
Das Indolyl-Ausgangsmaterial für Beispiel 110 und 113 entstand ähnlich wie in Beispiel 20 und Beispiel 50 durch Dehydrierung des entsprechenden 4-{lndolin-1-yl)pyrimidins mit 30 Ma.-% Palladium auf Holzkohle, erhitzt unter Rückfluß mit Diphenylether in Argonatmosphäre. Das erforderliche 2-Amino-4-(1 -indolinyl)-6-Methylpyrimidin als Ausgangsmaterial entstand als Trockensubstanz, Fp. 242-244°C in 48% Ausbeute und ähnlich zu dem analogen Zwischenprodukt in Beispiel 13 durch Reaktion von 2-Amino-4-chlor-6-Mothylpyrimidin mit Indolin.
Das übrige Indolyl-Ausgangsmaterial der Formel 2 entstand durch Alkylierung des entsprechenden Indols mit dem erforderlichen Chlorpyrimidin in Dimethylformamid, verwendet als Base einer Dispersion (60Ma.-%) aus Natriumhydrid in Mineralöl.
Es entstanden die folgenden 4-(lndol-1-yl)-6-Methylpyrimidin-Derivate der Formel 2 (R6 = CH3):
Verb. 2 | R2 | X | B | Rekrist. | Fp. ("C) | Ausbeute |
für Beisp. | Lösgsm. | (%) | ||||
110 | NHMe | H | H | PrOH | 160-162 | 62 |
111 | NHMe | H | 2-Me | cyclohexane | 163-165 | 54 |
112 | NHMe | 5-MeO | H | EtOAc | 188-189 | 47 |
113,114 | NH2 | H | H | CH2CI2* | 178-180 | 56 |
115 | NH2 | 5-MeO | H | EtOH | 179-180 | 28 |
116 | NH2 | H | 2-Me | EtOAc | 186-188 | 48 |
117 | NH2 | 5-CI | H | EtOAc | 193-195 | 42 |
118 | NHj | 5-CN | H | EtOAc | 210-212 | 56 |
119 | NH2 | 5-Br | H | Me2CO | 194-196 | 21 |
120 | NH2 | 5-Me | H | EtOAc | 186-188 | 33 |
121 | NH2 | 7-aza | H | Cyclohexan | 171-173 | 35 |
122 | NH2 | 5-F | H | EtOAc | 198-200 | 38 |
* Verrieben mit Lösungsmittel
Beispiel 123-125
Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 20 entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I:
(Beispiel 123): 1,6-Dimethyl-4-(indolin-1-yl)-2-methylamino-Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. >300°C (rekristallisiert aus Dimethylformamid), in 74% Ausbeute, Ausgang von 4-(lndolin-1-yl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin (oben beschrieben in Verbindung mit Beispiel 50);
(Beispiel 124): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(indolin-1-yl)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 274-2760C (rekristallisiert aus Ethanol), Ausbeute 43%, Ausgang von 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-6-Methylpyrimidin, selbst entstanden in 64% Ausbeute als Trockensubstanz, Fp. 157-1590C (rekristallisiert aus Cyclohexan), nach einem ähnlichen Verfahren wie für das analoge Ausgangsmaterial in Beispiel 50, jedoch unter Verwendung von 2-Methy lindolin anstelle von Indolin; und (Beispiel 125): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(2,3-dimethylindolin-1-yl)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 279-2810C (rekristallisiert aus Ethanol), in 55% Ausbeute, Ausgang von 2-Amino-6-methyl-4-(2,3-dimethylindolin-1 -yOPyrimidin, selbst entstanden in 50% Ausbeute als Trockensubstanz, Fp. 179-1810C (rekristallisiert aus Ethylacetat) in ähnlichem Verfahren wie für das analoge Ausgangsmaterial in Beispiel 50, jedoch unter Verwendung von 2,3-Dimethylindolin anstelle von Indolin.
Beispiel 126-130
In einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 51 beschrieben, aber als Ausgang mit dem entsprechenden substituierten Pyrimidin der Formel III und Methyliodid, entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (Q A = Phenyl, R1 = R2 = CH3, R6 = H,Y- = Iodid):
Beisp. | R4 | Re | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | ||||
126 | Me | NHj | Propan-2-ol | 228-230 | 86 |
127 | Allyl | NHMe | EtOAc/MeOH | 68-71 | 59 |
128 | But-2-ynyl | NHMe | EtOAc/MeOH | Sirup | 15 |
129 | Pr | NHMe | EtOAc | 139-140 | 38 |
130 | Pr0 · CH2 | NHMe | EtOAc | 147-149 | 47 |
Anmerkung: Pr1 = | Cyclopropyl |
Das erforderliche Ausgangsmnterial der Formel III entstand analog zu dem beschriebenen Ausgangsmaterial von Beispiel 51 aus dem entsprechenden Chlorpyrimidinen der Formel IV (X = Cl) und wies folgende Eigenschaften auf:
III | R4 | Re | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
fürBeisp. | Lösgsm. | (%) | |||
126 | Me | NH2 | CH2CI2 | 128-130 | 53 |
127 | Allyl | NHMe | Et2O | 98-101 | 43 |
128 | But-2-ynyl | NHMe | - | Sirup | 45 |
129 | Pr" | NHMe | Hexan | 114-114,5 | 53 |
130 | Pr0 · CH2 | NHMe | Hexan | 98-100 | 28 |
Anmerkung: Prc = Cyclopropyl * mit befriedigendem NWR-Spektrum
Beispiel 131-135
Wiederholt wurde das in Beispiel 51 b ischriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechenden substituierten Pyrimidins der Formel III und Methyliodid. Es ent standen folgende Verbindungen der Formel I (Q A = Phenyl, R1 = CHj, R6 = H, Re = NHCH31Y" = Iodid):
Beisp. | R4 | R2 | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | ||||
131 | Me | Et | PrOH/Et2O | 173-174 | 41 |
132 | Me | H | PrOH/Et2O | 172-173 | 81 |
133 | Et | Et | EtOAc | 146-147 | 44 |
134 | Et | Pr | Me2C0/Et20 | 127-130 | 27 |
135 | Et | Bu | MeOH/Et2O | 144-146 | 19 |
Das erforderliche Ausgangsmaterial der Formel III (QA = Phenyl, R2 = CH3, R5 = H) entstand analog zu dem beschriebenen Ausgangsmaterial von Beispiel 51 aus dem entsprechenden Chlorpyrimidin der Formel IV (X = Cl) und wies folgende Eigenschaften auf:
Nr. | R4 | R2 | Verreibungs- | Fp-(0C) | Ausbeute |
mittel | (%) | ||||
131 | Me | Et | CH2CI2 | 98-100 | 71 |
132 | Et | H | PrOH/Et2O | 113-114 | 44 |
133 | Et | Et | CH2CI2 ^ | 97-99 | 63,5 |
134 | Et | Pr | CH2CI2 | 69-71 | 22 |
135 | Et | Bu | Hexan | 75-75,5 | 31 |
Das erforderliche Chlorpyrimidin-Ausgangsmaterial der Formel (IV) wurde zubereitet durch Zugabe des entsprechenden 2-substituierten-4,6-Dichlorpyrimidin zu einer alkoholischen Lösung des erforderlichen Amins bei Abkühlen unter 1O0C. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde auf Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert zur erforderlichem Verbindung der Formel IV (X = Cl):
(a) 4-Chlor-2-ethyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 80-810C;
(b) 4-Chlor-6-methylamino-2-Propylpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 30-400C; und
(c) 2-Butyl-4-Chlor-6-Methylaminopyrimidin als ein Öl.
Beispiel 136-139
Wiederholt wurde das in Beispiel 51 beschriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechenden substituierten Pyrimidins der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel R' Y. Es entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (R4 = Et, R2 = CH3, R5 = H, Re = NHCH3): A = Direktbindung
Beisp. | QA- | R1 | Y | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%} | |||||
143 | p-Tolyl | Me | I | MeOH/Et2O | 188-191 | 31 |
147 | p-An isy I | Me | I | EtOH | 211-214 | 40 |
148 | p-CI-Phenyl | Me | I | MeOH/EtjO | 243-245 | 60 |
149 | Phenyl | Et | BF4 | EtOAc* | 126-128 | 8 |
* Verrieben mit Lösungsmittel
Das erforderliche Ausgangsmaterial der Formel IiI entstand analog zum Ausgangsmaterial von Beispiel 51, jedoch unter Verwendung des entsprechenden N-Ethylanilins:
(a) 4-(N-ethyl-4-methylanilin)-2-methyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 140-1430C, in 70% Ausbeute;
(b) 4-(N-ethyl-4-methoxyanilin)-2-methyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 116-1180C,in71%Ausbeute; und
(c) 4-(N-ethyl-4-chloranilin)-2-methyl-6-MethylaminopyrimIdin als Trockensubstanz, Fp. 133-1360C, in 79% Ausbeute. Anmerkung: Das erforderliche Ausgangsmaterial der Formel III für Beispiel 139 ist in Beispiel 51 beschrieben.
Beispiel 140-144
Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 56 entstanden die folgenden 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidinsalze durch Reaktion von 1,2-Dimethyl-6-Methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin mit der entsprechenden Säure:
Beisp. · | Salz | Rekristalli- | Fp. (0C) | Ausbeute |
sationslüsung | (%) | |||
140 | Fumarat | Acetonitril | 152-154 | 80 |
141 | Benzoat | Hexan* | 46-47 | 93 |
142 | Hydrogensulfat | Pr'OH/EtjO | 146-147 | 58 |
143 | Acetat | Hexan· | 43-45 | 62 |
144 | Butyrat | Et2O/Hexan | 52-58 | 56 |
Beispiel 145-154
Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 51, jedoch ausgehend vom entsprechenden substituierten 4-(lndol-1 -y I)-Py rimidin der Formel 2 und von Methyliodid entstanden die folgenden 4-(lndol-1-yl)-1,2-Dimethyl-6-Methylaminopyrimidinsalze der Formel 3 (R1 = R2 = CH3 und R8= NHCH3 mit Ausnahmen):
Beisp. | X | B | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | ||||
145 | H | H | MeOH | 270-272 | 14 |
(decomp.) | |||||
146+ | H | 3-Me | MeOH | 276-277 | 7 |
147 | H | 3-Me | EtOH/H2O | 257-258 | 24 |
148 | H | 3-Et | EtOH | 259-260 | 16 |
149» | H | 3-Et | EtOH | 249-250 | 24 |
150" | H | 3-Et | EtOH | 240-242 | 21 |
151 | H | 3-Pr | EtOH | 245-247 | 35 |
152 | H | 3-Ph | MeOH/H2O | 254,5-255,5 | 20 |
153 | H | 3-Pr! | H2O | 251-252 | 4 |
154 | 5-MeO | H | MeOH | 309-310 | 8 |
+ R«=NHj · R*=Et ·· R'=NHEt
Das Ausgangsmaterial, die4-(lndol-1-yl)Pyrir ne der Formel 2 für Beispiel 145,149 und 150, entstand aus dem entsprechenden Indolin und Chlorpyrimidin in ahnlicher Weise wie das analoge Ausgangsmaterial in Beispiel 55. Die Zubereitung der 4-(lndol-1 -yUPyrimidine der Formel 2 als Ausgangsmaterial für Beispiel 146,147 und 151-154 wird durch die folgende Zubereitung des Ausgangsmaterials für Beispiel 148 veranschaulicht:
Eine Mischung aus 3-Ethylindol (1,45g, 1OmM), Natriumhydrid (60Ma.-% Öldispersion) (0,44g, 11 mM) und trockenem Dimethylformamid (10ml) wurde unter Argonatmosphäre gerührt. Nach Abschluß des Schäumens wurde eine Mischung aus 4-Chlor-2-melhyl-6-Methylaminopyrimidin (1,575g, 1OmM) und Dimethylformamid (15ml) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 11O0C gerührt, abgekühlt, dann wurde Wasser (10ml) zugegeben und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und durch Flammensäulenchromatographie auf Kieselgel (Merck 9385) gereinigt unter Verwendung von Ether als Eluent zu 4-(3-Ethyl-1-indolyl)-2-methyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz (0,64g, 25%), Fp. 161-1620C (nach Rekristallisation aus Ethylacetat); Mikroanalyse-Ergebnisse: C 72,4%, H 6,9%, N 21,1 %, C16H18N4 benötigt 72,18% C, 6,77% H, 21,05% N.
Nachstehend folgen die Eigenschaften der verschiedenen Ausgangsstoffe der Formel 2 für Beispiel 145-154 als Zusammenfassung:
Verb. 2 | X | B | R2 | R9 | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
für Beisp. | Lösgsm. | (%) | |||||
145 | H | H | Me | NHMe | Et2O | 153-154 | 65 |
146 | H | Me | Me | NH2 | EtOAc | 183-184 | 29 |
147 | H | Me | Me | NHMe | EtOAc/Hexan | 156-157 | 32 |
148 | H | Et | Me | NHMe | EtOAc | 161-162 | 25 |
149 | H | Et | Et | NHMe | Cyclohexan | 128-130 | 58 |
150 | H | Et | Me | NHEt | Cyclohexan | 117-118 | 44 |
151 | H | Pr | Me | NHMe | EtOAc* | 144-146 | 31 |
152 | H | Ph | Me | NHMe | Et2O | 151-152 | 35 |
153 | H | Pr | Me | NHMe | Hexan | 130-131 | 40 |
154 | 5-MeO | H | Me | NH2 | EtOAc | 162-164 | 31 |
verrieben mit Lösungsmittel
Die 4-(lndolln-1-yl)-6-Aminopyrimidine der Formel 4 (nachfolgend dargelegt), benötigt als Ausgangsmaterial der Formel 2, für Beispiel 145,149 und 150, entstanden ähnlich wie das analoge Zwischenprodukt in Beispiel 51 durch Reaktion des entsprechenden substituierten Indolins mit dem erforderlichen Chlorpyridin und wiesen folgende Eigenschaften auf:
Nr. | B | R2 | Re | Rekrist. Lösgsm. | Fp1(0C) | Ausbeute (%) |
1 2 3 | H 3-Et Et | Me Et Me | NHMe NHMe NHEt | Ether/Hexan EtOAc MeCN | 174-177 168-170 146-148 | 93 32 17 |
Beispiel 155-158
Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 51 entstanden die folgenden lndolin-1 -yl-Verbindungen der Formel 5 (nachfolgend dargelegt) durch Reaktion des entsprechenden Indolins der Formel 4 (R6 = NHCH3) mit Methyliodid:
Nr. | B | R2 | Rekrist. | Fp. (0C) | Ausbeute |
Lösgsm. | (%) | ||||
155 | H | Me | EtOH | 281-283»» | 50 |
156 | 3-Me | Me | EtOH | 261-262 | 51 |
157 | 3-Et | Et | Ether» | 240-241»» | 36 |
158 | 3-Et | Me | EtOH | 262-263 | 51 |
* verrieben mit Lösungsmittel ** mit Zersetzung
Die oben beschriebenen (d. h. in Verbindung mit Beispiel 145 und 149) Ausgangs-Indoline der Formel 4 können auch analog gewonnen werden durch Reaktion des entsprechenden substituierten Indolins mit dem erforderlichen Chlorpyrimidin-Derivativ. So entstanden folgende zusätzliche Ausgangsstoffe der Formel 4 (R6 = NHCH3):
Verb. Nr. | B | R2 | Rekrist. Lösgsm. | Fp. (0C) | Ausbeute (%) |
4 5 | 3-Me 3-Et | Me Me | EtOAc EtOH | 164-165 178-180 | 59 25 |
Eine Mischung aus 4-N-Ethylanilin-2-methyl-1-Phenylpyrimidin-6-on (0,6g, 1,76mM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (6ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidchlorid wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Toluen aufgelöst und das Lösungsmittel verdampft. Der Vorgang wurde wiederholt und der ölige Rückstand (der das entsprechende Chloridsalz des Dichlorphosphinoyl-Derivats des Ausgangspyrimidons enthält) wurde langsam zu einer gerührten Lösung aus Methylamin in Ethanol (10ml von 33Ma.-%) gegeben. Nach 16 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft. 1M Natriumhydroxid-Lösung (10ml) wurde zum Rückstand gegeben und die Mischung mit Ether (2 χ 10ml) extrahiert. Die Auszüge wurden durch Filtern über Phasentrennungspapier getrocknet und mit etherischem Hydrogenchlorid behandelt. Das Fällungsprodukt wurde abgefiltert und rekristallisiert aus Ethanol/Ether zu 4-N-ethylanilin-2-methyl-6-methylamino-1-Phenylpyrimidinchlorid (0,364g), Fp. >330°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: c 64,8%, H 6,6%, η 15,2%; C20H23N4CI · 0,75H2O benötigt:65,2%C,6,7%H,15,2%N;NMR(200MHz):1,1(3H,t,CH3),2,7(3H,s,CH3),3,8(3H,s,CH3),4,0(2H,q,CH2),5,24(1H,s, CH), 7,1-7,3 (1OH, komplex, aromatisch H)
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:
(i) Eine Mischung aus 2-Methyl-1-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion (gewonnen nach dem Verfahren von L.B.Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk, SSSR, 1962,145,323), (2,02g, 1OmM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (10ml) wurde 1 Stunde bei 1000C erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidchlorid wurde verdampft und der Rückstand unter Rühren in Eiswasser gegeben. Der gerührten Mischung wurde Natriumcarbonat zugegeben, bis das Schäumen aufhörte. Die Mischung wurde extrahiert mit Methylenchiorid (2 χ 20m!!. die Auszüge wi'rden durch Filtern durch Phasentrennungspapier getrocknet. Das Filtrat wurde bis auf 250ml mit Methylenchlorid gestreckt und mit Filtrationschromatographie auf Kieselgel (Merck 7736) behandelt. So entstand 4-Chlor-2-methy!-1-Phenylpyrimidm-6-on (1,1 g), Fp. 109-1190C; NMR (200MHz): 2,28 (3H, s, CH3), 6,5 (1H, s, CH), 7,15-7,6 (komplex, 5 aromatisch H).
(ii) Eine Mischung aus dem obigen Chlorpyrimidinon (1,1 g, 5OmM) und N-Ethylanilin (1,81 g, 15mM) wurde 18 Stunden bei 1800C (Außentemperatur) unter Argon erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden der Mischung 15ml Ether zugegeben. Das Fällungsprodukt von N-Ethylanilinhydrochlorid wurde abgefiltert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand aufgeteilt auf 10% Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit Phasentrennungspapier getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flammenchromatographie auf Kieselgel (Merk 9385) unter Verwendung von 3:1 Masseteilen Ethylacetat und Hexan zur Erzeugung (nach der Rekri.stallisierung von Ethylacetat/Hexan) von 4-N-Ethylanilin-2-methyM-Phenylpyrimidin-6-on(0,68g),Fp.131-132oC;NMR(200MHz):1,21(3H,t,CH3),2,1(3H,s,CH3),3,9(2H,q,CH2),5,1(1H, s, CH), 7,14-7,55 (komplex, 10 aromatische H).
Eine Mischung aus 1,2-Dimethyl-4-N-Ethylanilinpyrimidin-6-on (1,13g, 4,65mM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (10ml) wurde 4 Stunden bei 1000C erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidch!orid wurde verdampft. Der Rückstands-Gum (mit dem entsprechenden Chloridsalz des Dichlorphosphinoyls als Derivat des Ausgangs-Pyrimidinons) wurde in Ethanol (10ml) gelöst.
Zu dieser Lösung wurde tropfenweise und unter Rühren und Eiskühlen eine 32%ige Lösung von Methylamin in Ethanol (10ml) zugegeben, so daß die Temperatur nicht 300C erreichte. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aufgeteilt auf 10Ma.-% Natriumcarbonatlösung (20ml) und Ether (20ml). Die wäßrige Schicht wurde abgeschieden und mit Methylenchlorid (4 χ 10ml) extrahiert. Die gebundenen organischen Auszüge wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft zur Bildung eines Gums (1,3g), der kristallisiert wurde aus einer Mischung von Aceton und Ether zur Bildung von 1,2-Dimethyl-4-N-ethylanilin-6-Wothylaminopy imidinchlorid als Trockensubstanz (0,81 g), Fp. 202-2030C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:
(i) 4-Chlor-6-hydroxy-2-Methylpyrimidin (1,3g, 1OmM) und N-Ethylanilin (5ml) wurden 4 Stunden bis auf 2000C unter Argon erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Ethanol (10ml) behandelt. Die so gewonnene kristalline Trockensubstanz wurde durch Filtern isoliert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet zur Bildung von 4-N-Ethylanilin-6-hydroxy-2-Methylpyrimidin (1,28g), Fp. 265-266°C, NMR (200MHz): 1,0-1,1 (3H, t, CH3), 2,0 (3H, s, CH3), 3,9 (2H, q, CH2), 4,5 (1H, s, CH), 7,2-7,5 (komplex, 5 aromat. H), 11,5-11,64 (1H, br, NH).
(ii) Eine Mischung aus dem obigen Anilinpyrimidin (1,15g, 5OmM), Methyliodid (1,9ml, 0,03mMol) und Kaliumhydroxidflocken (0,56g, 1OmM) in Ethanol (50ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Weitere Quanten Kaliumhydroxid (0,56g) und Methyliodid (1,9ml) wurden zugegeben und das Ganze weitere drei Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aufgeteilt auf 2M Natriumhydroxid (25ml) und Ether (25ml). Die etherische Schicht wurde abgeschieden, getrocknet (MgSO4) und der Ether verdampft zur Bildung von 1,2-Dimethyl-4-N-Ethylanilinpyrimidin-6-on als ein Öl (1,13g), NMR(200MHz):1,17(3H,t,CH3),2,45(3H,s,6H3),3,4(3H, s, CH3), 3,92 (2 H, q, CH2), 5,05(1H, s, CH), 7,1-7,47 (komplex, 5 aromat. H).
Beispiel 161-186
Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, jedoch ausgehend vom entsprechenden 1,2-disubstituierten-8-Methylpyrimidin-1-on der Formel 6 (im folgenden dargelegt) zur In-situ-Erzeugung des Chloridsalzes des Dichlorphosphinoyl-Derivates des Ausgangs-Pyrimidinons, wobei letzteres in Reaktion mit N-Ethylanilin oder N-Methylanilin gebracht wurde zur Bildung der folgenden Verbindungen der Formel I (Q A = Phenyl, Re = CH3, R6 = H, Y" = CD:
Beisp. | R1 | R2 | R4 | Fp1(0C) | Ausbeute | Rekrist. |
(%) | Lösgsm. | |||||
161 | 2-MeO-Ph | NH2 | Et | 267-2681+ | 30 | Me2OVEt2O |
162 | 4-Me-Ph | NH2 | Et | 215-216" | 29 | Me2CO |
163 | 2-Me-Ph | NH2 | Et | 252-253 | 19* | EtOH/Et2O |
164 | 3-MeO-Ph | NH2 | Et | 158-160 | 34 | EtOAc |
165 | 4-MeO-Ph | NH2 | Me | 218 | 22* | Me2OVEt2O |
166 | Bu | NH2 | Et | 216-217 | 12 | Me2C0/Et20 |
167 | Bu1 | NH2 | Et | 280-282c+ | 19 | Me2C0/Et20 |
168 | Bu | NH2 | Me | 235-237' | 8 | Me2C0/Et20 |
169 | Pr' | NH2 | Et | 213-214 | 26 | Me2C0/Et20 |
170 | pentyl | NH2 | Ft | 199-200 | 28 | Me2OVEt2O |
171 | 4-MeO-Ph | NHEt | bt | 176-177" | 42 | Me2OVEt2O |
172 | 4-MeO-Ph | NHMe | Et | 223-225+ | 15 | EtOH/Et2O |
173 | hexyl | NHMe | Et | 148-149 | 45 | Me2O/Et2O |
174 | PhCH2 | NHMe | Et | 195-196" | 66 | Me2C0/Et20 |
175 | Bu1 | NHMe | Et | 105-108" | 27 | Me2OVEt2O |
176 | Bu | NHMe | Et | 142-143° | 46 | EtOAc |
177 | Pr1 | NHMe | Et | 1-99-200 | 37 | Me2OVEt2O |
178 | Pr | NHMe | Et | 212-214 | 22 | Me2CO |
179 | 4-MeO-Ph | NHMe | Me | 226-228 | 46 | Me2CO |
180 | hexyl | NHMe | Me | 156-158 | 41 | Me2C0/Et20 |
181 | Bu' | NHMe | Me | 142-146" | 21 | PrOH/Et2O |
182 | PhCH2 | NHMe | Me | 208-209" | 62 | Me2C0/Et0AC |
183 | Bu | NHMe | Me | 164-165" | 56 | Me2C0/Et20 |
184 | Pr" | NHMe | Me | 163-164 | 47 | Me2C0/Et20 |
185 | Pr | NHMe | Me | 215-217 | 18 | Me2CO |
186 | Et | NHMe | Me | 225-227 | 16 | Pr'OH/EtjO |
Anmerkungen: * | gekennzeichnet als lodidsalz | |||||
+ | mit Zersetzung | |||||
a: | Analysen für 0,5 H2O | |||||
b: | Analysen für 0,25 H2O | |||||
c: | Analysen für 1,25 H2O | |||||
d: | Analysen für 0,75 H2O | |||||
Das Ausgangsmaterial, die 1,2-disubstituierten-6-Methylpyrimidin-4-one der Formel 6 entstanden analog zu den in den Teilen (i)—(iii) beschriebenen Verbindungen von Beispiel 2, d.h. durch Reaktion des entsprechenden 1-substituierten-6-methyl-2-Methylthiopyrimidin-4-on der Formel 7 (nachstehend) mit Methylammoniumacetat, Ammoniumacetat oder Ethylammoniumacetat, wobei die Verbindungen der Formel 7 entstanden durch Methylierung der entsprechenden Thione der Formel 8 (nachstehend aufgeführt). Die letzteren Thione entstanden in analogen Verfahren wie beschrieben in Teil (i) und (ii) von Beispiel 3.
Die Pyrimldin-4-one der Formel 6 wiesen folgende Eigenschaften auf:
Formel 6 fürBeisp.
R2
Fp. CC)
Ausbeute
Rekrist. Lösgsm.
161 | 2-MeO-Ph | NH2 | 255-257 | 53 | EtOH |
162,165 | 4-Me-Ph | NH2 | 297-298 | 49 | EtOH/hexane |
163 | 2-Me-Ph | NH2 | 125-127 | 45 | EtOH/EtjO |
164 | 3-MeO-Ph | NH2 | 258-260 | 42 | EtOH |
166,168. | Bu | NH2 | 186-187 | 38 | — |
167 | Bu' | NH2 | 276-278 | 30 | EtOH |
169 | Pr' | NH2 | 242-243 | 44 | EtOH/Pr'OH |
170 | pentyl | NH2 | 254-256 | 40 | isolated from |
EtOH | |||||
171 | 4-MeO-Ph | NHEt | 220-225 | 34 | EtOAC/EtOH |
172 | 4-MeO-Ph | NHMe | 243-245 | 38 | EtOH/Et2O |
173 | hexyl | NHMe | 135-136 | 74 | Me2C0/Et20 |
174 | PhCH2 | NHMe | 270-271 | 83 | EtOH |
175 | Bu1 | NHMe | 135-137 | 53 | _ |
176 | Bu | NHMe | 224-225 | 80 | gewaschen |
mit Me2CO | |||||
177 | Pr' | NHMe | 53 | EtOH/EtjO | |
178 | Pr | NHMe | 202-203 | 81 | MeCN |
186 | Et | NHMe | 264-266 | 63 | EtOH/Et2O |
Die Methylthioderivate der Formel 7 wiesen foglende Eigenschaften auf:
Formel 7 fürBeisp.
R1
Fp. (0C)
Ausbeute
Anmerkung: + ebensoerforderlichfurandereBuisplele + + Hydriodidsalz
Die Thione der Formel 8 wiesen folgende Eigenschaften auf:
Rekrist. Lösgsm.
161 | 2-MeO-Ph | 154-158 | 68 | EtOAc |
163 | 2-Me-Ph | 178-179 | 53 | Isoliert von CH2CI2 |
164 | 3-MeO-Ph | 173 | 62 | Isol. von CH2CI2 |
166* | Bu | 143-146 | 77 | EtOAc |
167* | Bu' | 87-89 | 94 | verrieben mit Et2O |
169* | Pr' | 152-155 (Zers.) | 85 | Isol. von EtOAc |
170 | Pentyl | 157-158** | 68 | Isol. von Me2CO |
173* | Hexyl | 144-145 | 70 | Isol. von Me2CO |
174* | PhCH2 | 78-81 | 58 | Toluen |
178* | Pr | 85-87 | 72 | Isol. von EtOH/Et2O |
186 | Et | 185-187 | 59 | EtOH |
Formel 8 fürBeisp.
Fp1(0C)
Ausbeute
Rekrist. Lösgsm.
161 | 2-MeO-Ph | 232-234 | 56 | EtOH |
163 | 2-Me-Ph | 235-237 | 83 | EtOH |
164 | 3-MeO-Ph | 225-227 | 12 | EtOH |
165* | Bu | 165-166 | 46 | MeOH |
166* | Bu1 | 189-191 | 35 | EtOH/MeOH/H2O |
169* | Pr' | 154-157 | 13 | EtOAc |
170 | Pentyl | 134-136 | 44 | EtOAc |
183* | Hexyl | 136-137 | 34 | MeOH |
184* | PhCH2 | 210-212 | 55 | EtOH |
Anmerkung: + Ebenso erforderlich für andere Beispiele.
Die Ausgangsthione der Formel 8 für Beispiel 178 und 186 entstanden wie beschrieben von Agai u.a.. Period. Polytech. Chem. Eng., 1974,18,47 und Bundesdeutsche OLS Nr.252729 (veröffentlicht am 8. Januar 1976).
Beispiel 187-188
Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, jedoch ausgehend von der bekannten Verbindung 1,6-Dimethyl-2-methylamino-Pyrimidin-4-on (Agai u.a., Period. Polytechn. Chem. Eng., 1974,18,47) und Phosphor(V)oxidchlorid zur Bildung des entsprechenden Reaktionsderivates, dessen Derivat danach in Reaktion mit dem entsprechenden Amin der Formel Q-A- NHR4 gebracht wurde. So entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (R1 = R6 = CH3): (Beispiel 187): 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-(N-ethyl-2-(2-methoxy-phenoxyethylamino)Pyrimidinchloridals Trockensubstanz, Fp. 170-171°C (rekristallisiert aus Aceton) in 40% Ausbeute (Partialhydrat: 0,5 H2O); und
(Beispiel 188): 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-(N-methyl-2-phenylethylanriino)Pyrimidinbromid (gemischt mit 33% C'.ilorid) als Trockensubstanz, Fp. 219-2210C (rekristallisiert aus Propan-2-ol/Ether) in 44% Ausbeute.
Beispiel 189-190
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 47, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Amins der Formel Q-A- NHR4 entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (R' = Re = CH3):
(Beispiel 189): 2-Amino-1,6-Dimethyl-4-(N-methy!-2-phenylethylamino)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 168-1690C (rekristallisiert aus Propan-2-ol/Ether) in 45% Ausbeute; (Beispiel 190): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(N-ethyl-2-(2-methoxy-phenoxyethylamino)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp.
138-14O0C (rekristallisiert aus Aceton/Wasser) in 23% Ausbeute; und (Beispiel 191): 2-Amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-1,6-Dimethylpyrimidinbromid als Trockensubstanz, Fp. 275-2760C (rekristallisiert aus Ethanol) in 12% Ausbeute (Partialhydrat: 0,25H]O).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 160, jedoch unter Verwendung von Oimethylamin anstelle von Methylamin entstand 1 ^-Dimethyl-e-dimethylamino^-N-Ethylanilinpyrimidinchlorid als glasige Trockensubstanz in 76% Ausbeute; NMR (200MHz, de-DMSO): 1,16(3H, t, CH2CH3), 2,64 (3H, s, Pyrimidin-2-CH3), 2,8 [6H, s, N(CH3I2),3,65 (3H, s, Pyrimidin-1-CH3),4,06 (2H, q, CH2CH3), 5,54 (1H, br, s, Pyrimidin-5H), 7,3-7,65 (5H, komplex, Phenyl).
Veranschaulichung repräsentativer Darreichungsformen von Arzneimitteln, die eine Verbindung der Formel I oder ein alternatives nichttoxisches Salz davon enthalten und die therapeutisch oder prophylaktisch beim Menschen angewendet werden können:
(a) Tabletten mg/Tablette
Lactose Ph.Eur 223,75
Croscarmellose natr 6,0
Maisstärke 15,0
Polyvinylpyrrolidon (5 Vol.-% Paste) 2,25
Magnesiumstearat 3,0
(b) Kapseln mg/Kapsel
Verbindung X .. 10
Lactose Ph.Eur 488,5
Magnesiumstearat 1,5
„Verbindung X" bedeutet eine typische Verbindung der Formel I oder ein alternatives nichttoxisches AIz daraus wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben.
Die obigen Zusammensetzungen können erhalten werden durch im Arzneimittelwesen gut bekannte herkömmliche Verfahren. Tabletten können auf herkömmliche Weise mit Hüllen versehen werden, z. B. zwecks Veränderung der Auflösungseigenschaften oder Verbesserung des Geschmacks bzw. der Festigkeit. Angewendet werden kann zum Beispiel eine Hülle aus Celluloseacetatphthalat bei Tabletten zur Gewährleistung einer Zusammensetzung, bei der vorrangig die Mehrzahl der Wirkstoffe im oder in Nähe des unteren Speisetraktes freigesetzt wird.
Claims (15)
1. Ein Aminopyrimidinderivat der Formel I:
Q.. A.
dadurch gekennzeichnet, daß R1 (C1^0)AIkYl, (C^AIkenyl, (C4_7)Cycloalkyl, Phenyl, PhenyKC,^) Alkyl oder (Q^CycloalkyMC^AIkyl ist und eine der Gruppen R2 und R6 eine basische Gruppe, ausgewählt aus Amino-, (C,^)Alkylamino-, Dialkylamino- mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin-, Piperidin- und Morpholin- und die andere Gruppe von R2 und R6 Wasserstoff, (d-e)Alkyl, (C3_6)Alkenyl, (C^AIkoxyfC^Alkyl, Phenyl, Phenyl-fC^Alkyl, (Ca-JCycloalkyl oder (C3-e)Cycloalkyl-(Ci-^)Alkyl ist oder beide Gruppen R2 und R6 basische Gruppen, unabhängig ausgewählt von den oben definierten basischen Gruppen sind, und RB Wasserstoff, (Ciw»)Alkyl oder (Cj-e)Alkanyl ist; oder R2, wie oben definiert, eine basische Gruppe ist, und R5 und R6 zusammen (C3_6)Alkylen oder zusammen mit den anhängenden Kohlenstoffatomen des Py* imidinringes einen vollständigen Benzenring bilden; R4 Wasserstoff, (Qj-elCycloalkyMC^Cycloalkyl-(C^Alkyl, (C^Alkyl, (C3^)AIkenyI, (C3_6)Alkynyl oder PhenyKC^Alkyl oder R4 ein (C^Alkylen oder (C2-4)Alkenylen ist, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N-, wobei jede Verbindungsgruppe wahlweise einen (C^Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl(C1^)Alkyl-Substituenten haben und jede Verbindungsgruppe dabei einen vollständigen Ring mit zwei nachbarständigen Kohlenstoffatomen von Q, mit den Kohlenstoffatomen von A und mit dem nachbarständigen Stickstoffatom der Gruppe -A.N- bilden kann; A eine Direktbindung zur Gruppe -N(R4)- oder (C^Alkylen oder Oxy(C2_6)Alkylen ist, in dem die Oxy-Gruppe zumindest aus 2 Kohlenstoffatomen außerhalb der Gruppe -N(R4)- ist; Q ein Pyridl-, Furyl-, Thionyl- oder Phenyl-Anteil ist; Y ein physiologisch akzeptables Anion ist; und wobei jede oder mehrere der besagten Phenyl- oder Benzen-Komponenten wahlweise nichtsubstituiert oder einen oder mehrere Substituenten haben kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen-, (C^JAlkyl-, (C^AIkenyl-, (C1^1)AI kylamino-,
(C1^)AIkOXy-, Cyan-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carboxy-, Dialkylamino-Gruppen mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, (C^JAlkylthio-, (C^Alkylsulfinyl-, (C^Alkylsulfonyl- und (C^Alkylendioxy-Gruppen; jedoch ausschließlich solcher Verbindungen, in denen:
(a) R1 Alkyl, R2 Amino oder Alkylamino, R4 Wasserstoff oder Alkyl, R5 Wasserstoff oder Alkyl, R6 Wasserstoff oder Phenyl, wahlweise mit einem Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten ist;
(b) R1 Methyl oder Ethyl, R2 Amino, R4 und R5 Wasserstoff, R8 Methyl und Q.A- ein nichtsubstituiertes Phenyl ist; oder
(c) R1, R5 und R6 Methyl sind, R2 Methylamino, R4 Wasserstoff und Q.A- 3,5-Dimethylphenyl,
R2 Methylthio, R1, R4 und R6 Methyl sind und wobei in jeder dieser Gruppen Y die oben erwähnte Bedeutung hat.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei:
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Heptyl, Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methyl-2-Propenyl, Pentenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Cyclopropyl-Methyl, Cyclopentyl-Methyl, Cyclohexyl-Methyl oder 2-(Cyclohexyl)ethy! ist; eine Gruppe von R2 und R6 eine basische Gruppe ist, ausgewählt aus Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Butylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Methylpropylamino-, Dipropylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin- und Morpholin- ist; und die andere Gruppe von R2 und R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Allyl, Bui-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methyl-2-Propenyl, Pentenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyl-Methyl, Cyclopentyl-Methyl, Cyclohexyl-Methyl oder 2-(Cyclohexyl)ethyl ist; oder beide Gruppen R2 und R6 basische Gruppen sind, unabhängig ausgewählt aus den oben definierten basischen Gruppen; und R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl oder Pentenyl ist; oder R2 eine wie oben definierte basische Gruppe ist und R6
und Re zusammen Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen oder eine Gruppe der Formel -CH2 · C(CH3)2 · CH2 · CH2- oder-CH2 · C(CH3J2 · CH2 · CH2- bilden und R5 und R6 zusammen mit den anhängenden Kohlenstoffatomen des Pyrimidinringes einen Benzenring vervollständigen; R4 Wasserstoff, Cyclopropyl-Methyl, Cyclopentyl-Methyl, Cyclohexyl-Methyl oder 2-(Cyclohexyl)Ethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl, Pentyl, Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, Pentenyl, Prop-2-ynyl, But-2-ynyl, Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl ist oder R4 Methylen, Ethyliden, Ethylen, Isopropyliden, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder 1,3-Propenylen ist, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N-, wobei jedo Verbindungsgruppe wahlweise einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethyl-Substituenten haben kann und wobei jede Verbindungsgruppe dabei einen Ring vervollständigt einschließlich der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome von Q, der Kohlenstoffatome von A und dem nachbarständigen Stickstoffatom der Gruppe -A.N-; A eine Direktbindung zur Gruppe -N(R4)- oder Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen ist, von denen jede Gruppe einen ödere zwei Methylsubstituenten haben kann, oder A Oxyethylen, Oxytrimethylen, Methylenoxyethylen oder Ethylenoxyethylen ist, wobei jede Gruppe wahlweise einen oder zwei Methylsubstituenten haben kann; Q die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat; Yein physiologisch akzeptables Anion ist; und wobei eine oder mehrere der Phenyl- oder Benzen-Komponenten wahlweise nichtsubstituiert sein oder einen bzw. mehrere Substituenten haben können, unabhängig ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Allyl-, 2-Methyl-2-Propenyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Cyan-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carboxy-, Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Methylendioxy- und Iso^ropylidendioxy-Gruppen.
3. Eiiid Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R4 (C^AIkyl ist, A eine Direktbindung und Q ausgewählt ist aus Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 2,5-Dinitrophenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl; oder die Gruppe der Formel QAN(R4)- ausgewählt ist aus 1-lndolyl, 3-Methyl-i-lndolyl, 3-Ethyl-i-lndolyl, 3-PropyM-lndolyl, 5-Brom-i-lndolyl, 5-Chlor-1-lndolyl, 5-Fluor-1-lndolyl( 5-Methyl-1-lndolyl, 5-Methoxy-1-lndolyl, 1-lndolinyl, 3-Methyl-1-lndolinyl, 3-Ethyl-i-lndolinyl, 3-lsopropyl-1-lndolinyl und 1-lndolinyl.
4. Eine Verbindung der Formel II:
ψ- Μ
wobei Ra (d_10)Alkyl, (C3-^)AIkenyl, Phenyl, Phenyl(C,^)Alkyl, (Cs-eJCycloalkyl oder (Ca-^CycloalkyMC^JAlkyl ist; Rb (C^JCycloalkyMC^JAIkyl, Amino, (Ci^)Alkylamino oder Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist; Rc Wasserstoff, (Qj-^CycloalkyMC^AIkyl ist oder Rc (Ci_4)Alkylen oder (C2^)Alkenylen ist, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Qa.A.N-, wobei jede Verbindungsgruppe wahlweise einen (C^AIkyl-, Phenyl- oder PhenyKC^AIkyl-Substituenten haben kann und wobei jede Verbindungsgruppe einen Ring vervollständigt einschließlich der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome von Q, der Atome von A und dem Stickstoff der Gruppe -Aa.N-; R Wasserstoff ist; Re und Rf unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C^AIkyl, oder zusammen (C3_$)Alkylen bilden; Qa Phenyl oder Pyridil ist; Aa eine Direktbindung an die Gruppe -NRc- ist; Y ein physiologisch akzeptables Anion ist, und wobei jede oder mehrere der erwähnten Phenylkomponenten wahlweise nichtsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten haben können, ausgewählt aus Halogen-, Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro, (C^JAIkyl- und (C^AIkoxygruppen.
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei Ra Methyl, Ethyl, Butyl, Phenyl oder Cyclohexyl ist, Qa Phenyl ist, wahlweise substituiert wie definiert in Anspruch 4, Rc Methyl oder Ethyl ist.
6. Eine Verbindung der Formel II, wobei Qa Phenyl ist; Aa eine Direktverbindung an die Gruppe -N(Rc)- ist; Ra (CL7)AIKyI oder (QMjJAIkenyl ist; Rb (C1^)AIlCyI ist; Rc Wasserstoff, (C^)Alkyl, (C^Cycloalkylmethyl oder (C^AIkenyl ist; oder Rc (C2-4)Alkylen oder (C2-4)Alkenylen ist bei Vervollständigung eines Ringes einschließlich der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome des Benzenringes Qa und dem Stickstoffatom der Gruppe -N(Rc)-; Rd Wasserstoff oder (C^AIkyl ist; Y ein physiologisch akzeptables Anion ist; und wobei der Benzenring Qa wahlweise nichtsubstituiert oder einen bzw. zwei Substituenten haben kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen-, (C^AIkyl- und (Cn)Alkoxy-Gruppen.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei Qa Phenyl ist; Aa eine Direktbindung an die Gruppe -N(Rc)- ist, Ra Methyl oder Ethyl ist, Rb Methyl, Ethyl oder Propyl ist, Rc Ethylist, oder Rc Ethylen bzw. Vinylen ist bei Vervollständigung eines Indolin- oder Indolringes bzw. unter Einbeziehung der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome des Benzenringes Qa und des Stickstoffatoms der Gruppe -N(Rc)-, Rd Wasserstoff oder Methyl ist, Re Wasserstoff und Rf Methyl oder Ethyl ist; Y ein physiologisch akzeptables Anion ist, und wobei der Benzenring Qa wahlweise unsubstituiert sein oder einen bzw. zwei Substituenten haben kann, unabhängig ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl- und Methoxy-Gruppen.
8. Eine nichtionogene Form einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 mit einer Struktur I a oder Ib:
Y V V
N 'χ
(oder eine Tautomerstruktur davon, wenn R4 Wasserstoff ist oder wenn die andere Gruppe von R2 und R6 Amino oder Alkylmino ist) wobei „alk" (C,_e)Alkyl bedeutet und R1, R2, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
9. Eine nichtionogene Form einer Verbindung der Formel Il gemäß Anspruch 4mitfolgenderStruktur Ha:
Rd
Ha
wobei Ra, Rb, Rd, AA und Qa jede der oben definierten Bedeutungen haben und „alk" (C^AIkyl bedeutet.
10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1,4 oder 6, in der Y ausgewählt ist aus Halogenid, Sulfat, Fluorborat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Benzoat, Butyrat, Citrat, Tartrat, Dibenzoyltartrat, Fumarat, Trifluoracetat, Methosulfat und p-Toluensulfonat.
11. Eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch I, wobei Y ein Helogenidion und das Pyrimidin-Gegenkation ausgewählt ist aus
1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidin,
1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin;
1,2-Dimethyl-4-(1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin,
1,2-Dimethyl-4-(3-methyl-1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin, 1,2-Dimethyl-4-(3-ethyl-1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin, 2-Ethyl-4-(3-ethyl-1-indolyl)-1-methyl-6-Methylaminopyrimidin, i^-Dimethyl-B-methylamino^-iS-propyNI-indolyDPyrimidin, 1,2-Dimethyl-4-(3-methyl-1-indolinyl)-6-Methylaminopyrimidiniodidund
1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin;
1,2-Dimethyl-4-(1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin,
1,2-Dimethyl-4-(3-methyl-1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin, 1,2-Dimethyl-4-(3-ethyl-1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin, 2-Ethyl-4-(3-ethyl-1-indolyl)-1-methyl-6-Methylaminopyrimidin, i^-Dimethyl-B-methylamino^-iS-propyNI-indolyDPyrimidin, 1,2-Dimethyl-4-(3-methyl-1-indolinyl)-6-Methylaminopyrimidiniodidund
1,2-Dimethyl-4-(3-ethyl-1-indolinyl)-6-Methylaminopyrimidin.
12. Die Verbindung i^-Dimethyl-G-methylamino^-N-Ethylanilinpyrimidinchlorid oder-iodid.
13. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und wobei R1, R2, R4, R5, R6, A, Q und Y jede der in jedem vorangegangenen Anspruch definierten Bedeutungen haben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß:
a) eine Amino-Verb«ndung der Formel III:
in Reaktion gebracht wird mit einem Alkylierungsmittel der Formel R1 · Z, wobei Z eine geeignete Austrittsgruppe ist;
b) ein Pyrimidinsalz der Formel V:
P?
wobei X eine geeignete Austrittsgruppe ist, in Reaktion gebracht wird mit einem Amin der Formel Q.A.N(R4)H,oder
c) für die Verbindungen, in denen R6 eine Amino-, (C^AIkylamino-Gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Gruppe ist, ein Pyrimidinsalz der Formel Vl:
Vl
wobei X eine geeignete Austrittsgruppe ist, in Reaktion gebracht wird mit einem geeigneten Amin, ausgewählt aus Ammoniak, (C^JAIkylamin, Dialkylamin mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin, oder ein Satz dieser Verbindungen mit einer (C1^j)AIkansäure; wonach, wenn ein differentes Gegenanion Y erforderlich ist, die Verbindung der Formel I in Reaktion gebracht wird mit einem geeigneten Metallsalz, das das gewünschte Gegenanion besitzt oder bei dem mit einem basischen Harz in Form seines Salzes mit dem gewünschten Gegenanion ein Ionenaustausch vorgenommen wird.
14. Ein Verfahren zur Herstellung einer nichtionogenen Form einer Verbindung der Formel I mit einer Struktur I a oder Il a (oder davon einer Tautomerstruktur) gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I in Reaktion gebracht wird, wobei eine Gruppe von R3 oder R6 eine Amino- oder (C^jAlkylamino-Gruppe ist und die andere Gruppe von R2 und R6 und R1, R4, R5, Q, A und Y jede der entsprechenden Bedeutungen gemäß Anspruch 1 haben, und mit einer starken Base wie z. B. einem quartären Ammoniumhydroxid behandelt wird (und besonders eine in makroretikulärer Harzform) zu den entsprechenden nichtionogenen Anhydrobasenformen der Formel I a oder I b.
15. Ein neuartiges Aminopyrimidin der Formel III:
wobei R2, R4, R5, R8, A und Q jede der Bedeutungen für neuartige Verbindungen gemäß Anspruch 1 haben.
16. Eine Arzneimittelzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Wirkstoff enthält, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, eine nichtionogene Form davon mit Formel I a und I b (oder eine Tautomerform) gemäß ^spruch 8 und eine nichtionogene Form der besagten Formel-I-Verbindung mit Formel Il a, zusammen mit oder in Zumischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckstoff oder Träger.
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neuartige heterocyclische Verbindungen und insbesondere neuartige Aminopyrimidin-Derivate mit zuträglicher Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System (und insbesondere mit zuträglicher Wirkung über den Keith-Flack-Sinusknoten) sowie Arzneimittelzusammensetzungen, die solch ein Derivat als Wirkstoff enth Iten, und weiterhin Verfahren zur Herstellung und medizinischen Anwendung dieser Derivate.
Ausgangssituation der Erfindung
Obwohl zahlreiche Verbindungen mit medizinisch nützlichen Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System bekannt sind, gab es bisher keine befriedigenden Mittel zur Beeinflussung der Funktion des Keith-Flack-Sinusknotens bei Warmblütern, also auch beim Menschen, in zuträglicher, selektiver und medizinisch sinnvoller Weise, so daß die zur Behandlung kardiovasculärer Störungen eingesetzten Mittel eine unangemessen hohe Herzschlagfrequenz (d. h. bei einem Bradykardie-Effekt) und außerdem geringe Wirkungen auf andere hämodynamische Parameter wie Blutdruck und Herzminutenvolumen zur Folge hatten. Ein Ziel der Erfindung besteht darin, ein Mittel möglich zu machen, das unter anderem bradykarde Eigenschaften aufweist. Pyrimidin-Derivate wurden in der Forschung nach neuen Arzneimitteiwirkstoffen ausgiebig untersucht. Eine Reihe von Aminopyrimiden-Derivaten wurden als Mittel mit kardiotonischen Eigenschaften beschrieben (USA-Patent Nr. 4.725.600). Verschiedene4-Aminopyrimidin-Salze wurden als fungizide und antibakterielle Mittel dargelegt (USA-Patent Nr. 4.339.453). Die vorliegende Erfindung basiert auf überraschenden und den Sinusknoten zuträglichen beeinfussenden Wirkungen einer neuartigen Reihe von Aminopyrimidin-Derivaten der nachstehend definierten Formel I.
Darlegung der Erfindung
Erfindungsgemäß vorgesehen ist ein Aminopyrimidin-Derivat der Formel I (nachstehend dargelegt zusammen mit anderen, hierbei auftretenden chemischen Formeln), wobei:
R1 - (C,.10)Alkyl, (C3^)Alkenyl, (C^jlCycloalkyl, Phenyl, Phenyl(C,^)Alkyl oder (Cj-elCycloalkyl-HC^Alkyl; eine von R2 und R6 ist eine basische Gruppe, ausgewählt aus Amino, (C,^)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin; und die andere von R2 und Re ist Wasserstoff, (Ci.e)Alkyl, (Cj_e)Alkenyl, (Ci^)Alkoxy(C,_4)Alkyl, Phenyl, Phenyl(Ci-4)Alkyl, ((^!Cycloalkyl oder (CM)Cycloalkyl-(Ci_4)Alkyl; oder beide von R2 und R9 sind basische Gruppen, unabhängig ausgewählt aus den oben beschriebenen basischen Gruppen; und RB ist Wasserstoff, (C^lAlkyl oder (CM)Alkenyl; oder R2 ist eine wie oben beschriebene basische Gruppe, und R6 und R5 bilden zusammen (C^lAlkylen oder vervollständigen zusammen mit den anhängenden Kohlenstoffatomen des Pyrimidinringes einen Benzenring; R4 ist Wasserstoff, (C3-e)Alkynyl oder Phenyl(Ci-4)Alkyl; oder R4 ist ein (C,^)Alkylen oder (C2_«)Alkenylen, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N-, wobei jede Verbindungsgruppe wahlweise einen (C1-4)AIlCyI-, Phenyl- oder Phenyl(C,^)Alkylsubstituenten haben und jede Verbindungsgruppe dabei einen Ring einschließlich der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome von Q, der Kohlenstoffatome von A und dem nachbarständigen Stickstoffatom der Gruppe -A.N- vervollständigen kann; A ist eine Direktbindung an die Gruppe-N(R4)-oder ist (C^Alkylen oder ist (C2-«)Alkylen, in dem die Oxy-Gruppe zumindest 2 Kohlenstoffatome, getrennt von der Gruppe- -N(R4)-sind; Q ist eine Pyridyl-, Furyl-, Thienyl- oder Phenylkomponente; Y ist ein physiologisch azeptables Anion; und wobei jede oder mehrere der erwähnten Phenyl- oder Benzenkomponenten wahlweise nichtsubstituiert bleiben bzw. einen oder mehrere Substituenten haben können, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C^Alkyl, (Cj-«)Alkenyl, (C^JAlkoxy, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C^JAIkylamino, Dialkylamino mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, (Ci^lAlkylthio, (Ci_4)Alkylsulphinyl, (C,_^)Alkylsulphonyl und (C^lAlkylendioxy; but ausschließlich solcher Verbindungen, in denen:
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