DD297406A5 - PYRIMIDINE DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
Neue Aminopyrimidinium-Salze der Formel I, worin R1-6, Q, A und Y verschiedene Werte aufweisen, und gewisse nahe verwandte Anhydrobasenderivate, dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen. Die Verbindungen (Salze und verwandten Anhydrobasen) besitzen eine vorteilhafte Wirkung auf das Kardiovaskularsystem und eignen sich zur Behandlung von Kardiovaskularerkrankungen, die mit einer erhoehten Herzgeschwindigkeit verknuepft sind, wie z. B. Myokardischaemie. Verbindungen der Formel I von speziellem Interesse sind solche, worin R1 fuer Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Phenylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl steht; R2 fuer Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino steht; R6 fuer N(Re)Rf steht, worin Re und Rf unabhaengig ausgewaehlt sind aus Wasserstoff und Alkyl oder zusammen Alkylen bilden; R4 fuer Wasserstoff, Cycloalkylalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenylalkyl steht, oder R4 fuer Alkylen oder Alkenylen steht, das mit dem Stickstoffatom der Gruppe QAN- verbunden ist; R5 fuer Wasserstoff steht; Q fuer Phenyl oder Pyridyl steht; A fuer eine direkte Bindung oder die Gruppe NR4 steht; Y fuer ein physiologisch zulaessiges Anion steht; Formel I{Pyrimidinderivate; Aminopyrimidiniumsalze; Aminopyrimidine; Anhydrobasenderivate von Aminopyrimidiniumsalzen; pharmazeutische Zusammensetzungen; erhoehte Herzgeschwindigkeit; Kardiovaskularerkrankungen; Myokardischaemie}Novel aminopyrimidinium salts of formula I, wherein R1-6, Q, A and Y have different values, and certain closely related anhydrobase derivatives, pharmaceutical compositions containing them and methods of preparing new compounds. The compounds (salts and related anhydrobases) have a beneficial effect on the cardiovascular system and are useful in the treatment of cardiovascular disorders associated with increased cardiac velocity, such as hypertension. B. myocardial ischemia. Compounds of formula I of particular interest are those wherein R 1 is alkyl, alkenyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl; R 2 is alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino; R6 is N (Re) Rf, wherein Re and Rf are independently selected from hydrogen and alkyl or together form alkylene; R4 is hydrogen, cycloalkylalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, phenylalkyl, or R4 is alkylene or alkenylene linked to the nitrogen atom of the group QAN-; R5 is hydrogen; Q is phenyl or pyridyl; A is a direct bond or the group NR4; Y stands for a physiologically permissible anion; Formula I {pyrimidine derivatives; Aminopyrimidiniumsalze; aminopyrimidine; Anhydrobase derivatives of aminopyrimidinium salts; pharmaceutical compositions; increased heart rate; Kardiovaskularerkrankungen; myocardial ischemia}
Description
(a) R1 ist Alkyl, R2 ist Amino oder Alkylamino, R4 ist Wasserstoff oder Alkyl, R6 ist Wasserstoff oder Alkyl, Ft" ist Wasserstoff oder Phenyl, wahlweise mit einem Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten, A ist eine Direktbindung und Q ist Phenyl, wahlweise mit einem Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten;(a) R 1 is alkyl, R 2 is amino or alkylamino, R 4 is hydrogen or alkyl, R 6 is hydrogen or alkyl, Ft "is hydrogen or phenyl, optionally with an alkyl or alkoxy substituent, A is a direct bond and Q is phenyl optionally with an alkyl or alkoxy substituent;
(b) R1 ist Methyl oder Ethyl, R2 ist Amino, R4 und R5 sind Wasserstoff, Rs ist Methyl und Q.A- ist nichtsubstituiertes Phenyl; oder(b) R 1 is methyl or ethyl, R 2 is amino, R 4 and R 5 are hydrogen, R s is methyl and QA- is unsubstituted phenyl; or
(c) R1, R6 und R6 sind Methyl, R2 ist Methylamino, R4 ist Wasserstoff und Q.A- ist 3,5-Dimethylphenyl; R2 ist Methylthio, R1, R4 und R6 sind Methyl, und in jeder von ihnen hat Y die oben erwähnte Bedeutung.(c) R 1 , R 6 and R 6 are methyl, R 2 is methylamino, R 4 is hydrogen and QA- is 3,5-dimethylphenyl; R 2 is methylthio, R 1 , R 4 and R 6 are methyl, and in each of them Y has the above-mentioned meaning.
Wenn R4 Wasserstoff oder, wenn R2 bzw. R8 Amino oder Alkylamino sind, dann können die Aminoderivate der Erfindung in einer anderen Tautomerform als in Formel I oder in Mischung aus einer odcer mehreren der möglichen Tatomerformen existieren.When R 4 is hydrogen or when R 2 and R 8 are amino or alkylamino, then the amino derivatives of the invention may exist in a different tautomeric form than in formula I or in a mixture of one or more of the possible forms of the Tatomer.
Ebenso ist klar, wenn einer der Substituenten in den Verbindungen der Formel I ein G liralitätszentrum enthält, dann können die Verbindungen der Erfindung in einer Wählweise aktiven oder racemischen Form existieren und darin isoliert sein. Die Erfindung beinhaltet jede tautomerische, optisch aktive oder racemische Form einer Verbindung der Formel I, die die oben erwähnte positive pharmakologische Wirkung besitzt.It is also clear that if any of the substituents in the compounds of formula I contain a vitality center, then the compounds of the invention may exist in and be isolated in a selectable active or racemic form. The invention includes any tautomeric, optically active or racemic form of a compound of formula I having the above-mentioned positive pharmacological activity.
Die Verbindungen der Formel I sind Quartärsalze und können in einigen Fällen, z. B., wenn R2 oder R6 Alkylamino sind und die anderen R2 und R9 jede der oben definierten Bedeutungen haben, zum Beispiel durch Behandlung mit einem quartären Ammoniumhydroxid (und besonders mit einem in makroretikulärer Harzform) in die entsprechenden nichtionogenen Anhydrobasenformen der Formel I a oder I b verwandelt werden (oder in eine tautomerische Form davon, wenn R4 Wasserstoff ist oder wenn die anderen der Gruppen R2 und R6 Amino oder Alkylamino sind). Diese nichtionogenen Formen der Formel la oder Ib, in denen Alk für (C,_e) Alkyl steht, sind eine weitere erfindungsgemäße Absicht und können vollständig in Quartärsalzformen umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure der Formel H.Y.The compounds of formula I are quaternary salts and in some cases, e.g. When R 2 or R 6 are alkylamino and the other R 2 and R 9 have any of the meanings defined above, for example by treatment with a quaternary ammonium hydroxide (and especially in a macroreticular resin form) into the corresponding nonionic anhydrobase forms of the formula I a or I b are transformed (or in a tautomeric form thereof, when R 4 is hydrogen or when the other of the groups R 2 and R 6 are amino or alkylamino). These nonionic forms of formula Ia or Ib, in which Alk is (C, e) alkyl, are a further inventive purpose and can be fully converted to quaternary salt forms, e.g. B. by treatment with a corresponding acid of the formula HY
Ein besonderer Wert ist bei R' anzutreffen, wenn sie Alkyl ist, z. B. (Ci_7)Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Heptyl, von denen wertmäßig Methyl und Ethyl im allgemeinen bevorzugt sind.A particular value is found in R 'when it is alkyl, e.g. B. (Ci_ 7 ) alkyl such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or heptyl, of which in value methyl and ethyl are generally preferred.
Einen besonderen Wert haben R2 oder R8, wenn sie Akyl sind, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isobutyl.Of particular value are R 2 or R 8 when they are acyl, e.g. For example, methyl, ethyl, propyl, butyl or isobutyl.
Ein besonderer Wert gilt für R1, R2, R4, Rs oder Re, wenn sie Alkenyl sind, z. B. Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methyl-2-Propenyl oderPentenyl.A particular value applies to R 1 , R 2 , R 4 , R s or R e when they are alkenyl, z. Allyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 2-methyl-2-propenyl or pentenyl.
Ein besonderer Wert gilt für R1, wenn sie Cycloalkyl ist, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, und für R2 oder R8, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.A particular value applies to R 1 , if it is cycloalkyl, z. As cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, and R 2 or R 8 , for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
Ein besonderer Wert gilt für R1, R2, R4 oder R8, wenn sie PhenyllCj^lAlkyl sind oder für einen Phenyl(C,_4)Alkyl-Substituenten, dor ein Teil von R4 ist, z. B. Benzyl, 1 -Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.A particular value is given for R 1 , R 2 , R 4 or R 8 when they are phenyll-C 1 -5 -alkyl or for a phenyl (C 1-4 -alkyl) substituent which is part of R 4 , e.g. Benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl.
Ein besonderer Wert gilt für R1, R2, R4 odor R8, wenn sie Cycloalkyl-Alkyl sind, z. B. Cyclopropyl-Methyl, Cyclopentyl-Methyl, Cyclohexyl-Methyl oder 2-(Cyclohexyl)ethyl.A particular value applies to R 1 , R 2 , R 4 or R 8 when they are cycloalkyl-alkyl, for. For example, cyclopropyl-methyl, cyclopentyl-methyl, cyclohexyl-methyl or 2- (cyclohexyl) ethyl.
Ein besonderer Wert gilt für R2 oder R9, wenn sie Alkoxyalkyl sind, z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl oder 2-Ethoxyethyl.A particular value applies to R 2 or R 9 when they are alkoxyalkyl, e.g. Methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl.
Ein besonderer Wert gilt für R6 und R9, wenn sie zusammen (C3_e)Alkylen bilden, z. B. Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethy len oder eine Gruppe der Formel -CH2 · C(CH3I2 CH2- oder -CH2 · C(CH3I2 · CH2 CH2-.A particular value applies to R 6 and R 9 when together they form (C 3 e ) alkylene, eg. B. trimethylene, tetramethylene, Pentamethy len or a group of the formula -CH 2 · C (CH 3 I 2 CH 2 - or -CH 2 · C (CH 3 I 2 · CH 2 CH 2 -.
Ein besonderer Wert gilt für R4, wenn sie Alkyl ist, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl oder Pentyl, von denen wertmäßig Methyl und besonders Ethyl besonders bevorzugt werden.A particular value applies to R 4 when it is alkyl, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or pentyl, of which methyl and especially ethyl are particularly preferred in terms of value.
Ein besonderer Wert gilt für R4 als Alkynyl, z. B. Prop-2-ynyl oder But-2-ynyl.A particular value applies to R 4 as alkynyl, z. For example, prop-2-ynyl or but-2-ynyl.
Ein besonderer Wert gilt für R2 oder R6 als Alkylamino, z. B. Methylamin, Ethylamin, Propylamin oder Butylamin, und wenn sie Dialkylamino sind, z. B. Dimethylamin, Diethylamin, Methylpropylamin oder Dipropylamin.A particular value applies to R 2 or R 6 as alkylamino, z. Methylamine, ethylamine, propylamine or butylamine, and when they are dialkylamino, e.g. For example, dimethylamine, diethylamine, methylpropylamine or dipropylamine.
Ein besonderer Wert gilt für R4 als Alkylen oder Alenylen, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N-, zum Beispiel Methylen, Ethyliden, Ethylen, Isopropyliden, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder 1,3-Propenylen; und ein besonderer Wert für einen Substituenten, der in einer Verbindungsgruppe anwesend sein kann wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, 1 -Phenylethyl oder 2-Phenylethyl (der Benzenanteil der letzten vier Gruppen ist wahlweise substituiert wie oben erwähnt).A particular value applies to R 4 as alkylene or alenylene bonded to the nitrogen atom of the group QAN-, for example methylene, ethylidene, ethylene, isopropylidene, trimethylene, tetramethylene, vinylene or 1,3-propenylene; and a particular value for a substituent which may be present in a linking group, such as e.g. Methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl (the benzene moiety of the last four groups is optionally substituted as mentioned above).
Ein besonderer Wert gilt für A als Alkylen, z. B. Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen, von denen jede wahlweise einen oder zwei Methylsubstituenten haben kann; und als Oxyalkylen, z.B. Oxyethylen, Oxytrimethylen, Methylenoxyothylen oder Ethylenoxyethylen, von denen jede wahlweise einen oder zwei Methylsubstituenten haben kann.A particular value applies to A as alkylene, z. Methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene, each of which may optionally have one or two methyl substituents; and as oxyalkylene, e.g. Oxyethylene, oxytrimethylene, methyleneoxyethylene or ethyleneoxyethylene, each of which may optionally have one or two methyl substituents.
Ein bevorzugter Wert gilt für A, wenn sie z. B. eine Direktbindung, Methylen oder Ethylen ist.A preferred value applies to A, if they are z. B. is a direct bond, methylene or ethylene.
Besondere Werte für wahlweise Substituenten, die, wie oben definiert, in einem Phenyl- oder Benzen-Anteil anwesend sein können, beinhalten zum Beispiel:Particular values for optional substituents which may be present in a phenyl or benzene moiety as defined above include, for example:
Halogen-, Fluor-, Chlor- und Brom-; Alkyl-, Methyl-, Ethyl- und Propyl-; Alkenyl-, Allyl-, 2-Methyl-2-Propenyl-; Alkoxy-, Methoxy-, Ethoxy- ud Propxy-; Alkylamino-, Methylamino-, Ethylamino-; Dialkylamino-, Dimethylamino- und Diethylamino-, Alkylthio-, Methylthio- und Ethylthio-; Alkylsufinyl, Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl·; Alkylsufonyl-, Methylsulfonyl- und Ethylsulfonyl- und Alkylendioxy-, Methylendioxy- und Isopropylidenoxy-,Halogen, fluorine, chlorine and bromine; Alkyl, methyl, ethyl and propyl; Alkenyl, allyl, 2-methyl-2-propenyl; Alkoxy, methoxy, ethoxy and propoxy; Alkylamino, methylamino, ethylamino; Dialkylamino, dimethylamino and diethylamino, alkylthio, methylthio and ethylthio; Alkylsulfinyl, methylsulfinyl and ethylsulfinyl ·; Alkylsulfonyl, methylsulfonyl, and ethylsulfonyl and alkylenedioxy, methylenedioxy, and isopropylideneoxy,
Im allgemeinen wird bevorzugt, wenn Q als ein Phenyl- oder Benzenanteil nichtsubstituiert ist oder bis zu drei Substituenten aufweist.In general, it is preferred that Q is unsubstituted as a phenyl or benzene moiety or has up to three substituents.
Spezifische Werte für Q beinhalten zum Beispiel Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methvlphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Methylphanyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 2,5-Dinitrophenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dim3thylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, Furyl, Thienyl und Pyridyl.Specific values for Q include, for example, phenyl, 4-chlorophenyl, 4-methylphenyl, 2-nitrophenyl, 2-methylphanyl, 2-carboxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methylthiophenyl, 2,5-dinitrophenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3 , 5-Dimethylphenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,5-dibromophenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, furyl, thienyl and pyridyl.
Spezifische Werte für die Gruppe QAN(R4K wenn R4 Alkylen oder Alkenylen ist, beinhalten z. B. 1-lndolyl, 3-MethyM -Indolyl, 3· Ethyl-1 -Indolyl, 3-Propyl-1 -Indolyl, 5-Brom-1 -Indolyl, 5-ChIoM -Indolyl, 5-Fluor-1 -Indolyl, 5-Methyl-1 -Indolyl, 5-Methoxy-1 Indolyl, 1-lndolinyl, 3-Methyl-i-lndolinyl, 3-Ethyl-1-lndolinyl, 3-lsopropyl-1-lndolinyl, 1-lndolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-Qinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-lsoquinolylund3,4-Dihydro-1,4-Benzoaxin-4-yl.Specific values for the group QAN (R 4 K when R 4 is alkylene or alkenylene include, for example, 1-indolyl, 3-methyl-indolyl, 3-ethyl-1-indolyl, 3-propyl-1-indolyl, 5 Bromo-1-indolyl, 5-chloro-indolyl, 5-fluoro-1-indolyl, 5-methyl-1-indolyl, 5-methoxy-1-indolyl, 1-indolinyl, 3-methyl-1-indolinyl, 3 Ethyl-1-indolinyl, 3-isopropyl-1-indolinyl, 1-indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl and 3,4-dihydroxy 1,4-Benzoaxin-4-yl.
Beispielsweise ein bevorzugter Wert für R8 ist Alkylamin wie Methylamin oder Ethylamin, für R8 ist Wasserstoff, für Q ist Phenyl (wahlweise substituiert wie oben angegeben) und für A ist eine Direktbindung.For example, a preferred value for R 8 is alkylamine such as methylamine or ethylamine, R 8 is hydrogen, Q is phenyl (optionally substituted as above) and A is a direct bond.
Eine n.· uppe von Verbindungen der Erfindung, die von besonderem Interesse sind, enthält Verbindungen der Formel II, wobei: Ra ist (Ci-to)Alkyl, (CM)Alkenyl, Phenyl, PhenyKC^AIkyl, ^!Cycloalkyl oder (CM)Cycloalkyl-(CM)Alkyl; Rb ist (Ci^)Alkyl, Phenyl, PhenyI(C|_»)Alkyl, (C3_e)Cycloalkyl oder (CM)Cycloalkyl-(C,_4)alkyl, Amino, (C,_4)Alkylamino oder Dialkylamino mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen; Rc ist Wasserstoff, (Ca-elCycloalkyMCt-^AIkyl, (C,^)Alkyl, (C3_j)Alkenyl, (CM)Alkynyl oder Phenyl C,_j)alkyl; oder Rc ist (Ci^)Alkylen oder (C2_4)A!k6nylen, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Qa.Aa.N-, wobei jede Verbindungsgruppe wahlweise einen (C^lAlkyl-, Phenyl- oder Phenyl(C|_4)Alkyl-Substituenten haben kann und jede der Verbindungsgruppen dabei einen Ring vervollständigen kann einschließlich c'er zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome vonQ, den Atomen von A und dem Stickstoff der Gruppe -Aa.N-; Rd ist Wasserstoff; Re und Rf sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder (C,^)Alkyl oder bilden gemeinsam (CM)Alkylen; Qa ist Phenyl oder Pyridyl; Aa ist eine Direktbindung an die Gruppe -NRc-; Y ist ein physiologisch akzeptables Anion; und wobei jede oder mehrere der besagten Phenylkomponenten wahlweise nichtsubstituiert sein können oder einen bzw. mehrere Substituenten haben, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyan, Nitro, (C,^)Alkyl und (C1^4)AIkOXy. . A n · uppe of compounds of the invention which are of particular interest comprises compounds of the formula II wherein: Ra is (Ci-to) alkyl, (C M) alkenyl, phenyl, PhenyKC ^ -alkyl, ^ cycloalkyl or (! C M ) cycloalkyl- (C, M ) alkyl; Rb is (Ci ^) alkyl, phenyl, phenyl (C | _ ") alkyl, (C 3 _e) cycloalkyl or (C M) cycloalkyl (C, _4) alkyl, amino, (C, _ 4) alkylamino or dialkylamino with up to six carbon atoms; R c is hydrogen, (C 1 -CycloalkylMC-C 1 -alkyl, (C 1 -C 4) alkyl, (C 3 _j) alkenyl, (C M ) alkynyl or phenyl C, _j) alkyl; or Rc is (Ci ^) alkylene or (C 2 _4) A k6nylen, attached to the nitrogen atom of the group Qa.Aa.N-, each connection group optionally (a (C ^ lAlkyl-, phenyl or phenyl C |! _4 ), And each of the linking groups can thereby complete a ring, including c'er two adjacent carbon atoms of Q, the atoms of A and the nitrogen of the group -Aa.N-; Rd is hydrogen; Re and Rf are independently selected Hydrogen or (C 1) alkyl or together form (C M ) alkylene; Qa is phenyl or pyridyl; Aa is a direct bond to the group -NRc; Y is a physiologically acceptable anion; and wherein any one or more of said phenyl components is optionally may be unsubstituted or have one or more substituents independently selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 4 ) alkoxy.
Die spezifischen Werte für Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa und Qa beinhalten z.B. die oben erwähnten relevanten Werte für R1, R2, R4, R6, Re, Q und A.The specific values for Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa and Qa include, for example, the abovementioned relevant values for R 1 , R 2 , R 4 , R 6 , R e , Q and A.
Ein bevorzugter Wert für R1 oder Ra ist z. B. Methyl, Ethyl, Butyl, Phenyl oder Cyclohexyl, wobei Methyl besonders bevorzugt ist. Ein bevorzugter Wert für R4 oder Rc ist z. B. Methyl oder Ethyl, wobei Ethyl besonders bevorzugt ist.A preferred value for R 1 or Ra is z. As methyl, ethyl, butyl, phenyl or cyclohexyl, with methyl being particularly preferred. A preferred value for R 4 or Rc is z. Methyl or ethyl, with ethyl being particularly preferred.
Eine weitere Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen von besonderem Interesse enthält Verbindungen der Formel II, wobei Qa Phenyl ist; Aa ist eine Direktbindung an die Gruppe -N(Rc)-; Ra ist(C,_7)Alkyloder(C3-e)Alkenyl; Rb ist (C|_»)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl); Rc ist Wasserstoff, (C^lAlkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Pentyl), (C3^)Cycloalkylmethyl (wie Cyclopropylmethyl) oder (C3^)AIkGHyI (wie Allyl oder But-2-enyl); oder Rc ist (C2-4)Alkylen (wie Ethylen oder Trimethylen) oder (C2-4>Alkenylen (wie Vinylen oder 1,3-Propenylen) und bildet einen Ring einschließlich der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome des Benzenringes Qa und des Stickstoffatoms der Gruppe -N(RcH Rd ist Wasserstoff oder (C,_«)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl); Re und Rf sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und (C,^)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl); Y ist ein physiologisch akzeptables Anion; und wobei der Benzenring Qa wahlweise nichtsubstituiert bleibt oder einen oder zwei Substituenten aufweist, unabhängig ausgewählt aus Halogen (wie Fluor·, Chlor- oder Brom-), (C,_4)Alkyl (wie Methyl) und (C,_4)Alkoxy (wie Methoxy).Another group of compounds of particular interest according to the invention contains compounds of formula II wherein Qa is phenyl; Aa is a direct bond to the group -N (Rc) -; Ra is (C, _ 7) alkyl or (C3-e) alkenyl; Rb is (C 1 -C 3) alkyl (such as methyl or ethyl); Rc is hydrogen, (C ^ lAlkyl (such as methyl, ethyl, propyl or pentyl), (C3 ^) cycloalkylmethyl (such as cyclopropylmethyl), or (C 3 ^) AIkGHyI (such as allyl or but-2-enyl), or Rc is (C 2 -4) alkylene (such as ethylene or trimethylene) or (C 2 -4> alkenylene (such as vinylene or 1,3-propenylene) and forms a ring, including the two vicinal carbon atoms of the benzene ring Qa and the nitrogen atom of the group -N (RcH Rd is hydrogen or (C 1 -C 3) alkyl (such as methyl or ethyl); Re and R f are independently selected from hydrogen and (C 1 -C 4) alkyl (such as methyl or ethyl); Y is a physiologically acceptable anion; wherein the benzene ring Qa is optionally unsubstituted or has one or two substituents independently selected from halo (such as fluoro, chloro or bromo), (C, _4) alkyl (such as methyl) and (C, _4) alkoxy (such as methoxy ).
Eine weitere Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen von besonderem Interesso enthält Verbindungen der Formel II, wobei Qa Phenyl ist; Aa ist eine Direktbindung an die Gruppe -N(RcH Ra ist Methyl oder Ethyl; Rb ist Methyl, Ethyl oder Propyl; Rc ist Ethyl; oder Rc ist Ethylen oder Vinylen bei Vervollständigung eines Indolin - oder Indolringes bzw. einschließlich dor zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome des Benzenringes Qa und des Stickstoffeioms der Gruppe -N(RcH Rd ist Wasserstoff oder Methyl; Re ist Wasserstoff und Rf ist Methyl oder Ethyl; Y ist ein ohysiologisr.h akzeptables Anton; und wobei der Benzenring Qa wahlweise nichtsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten aufweist, unabhängig ausgewählt aus Halogen (wie Fluor-, Chlor- oder Brom-), (C|_4)Alkyl (wie Methyl) und (Ci^)AIkOXy (wie Methoxy).Another group of compounds of particular interest according to the invention contains compounds of formula II wherein Qa is phenyl; Aa is a direct bond to the group -N (RcH Ra is methyl or ethyl, Rb is methyl, ethyl or propyl; Rc is ethyl; or Rc is ethylene or vinylene upon completion of an indoline or indole ring, respectively including two adjacent carbon atoms of the Benzene ring Qa and the nitrogen atom of the group -N (RcH Rd is hydrogen or methyl; Re is hydrogen and Rf is methyl or ethyl; Y is an ohysiologisr.h acceptable Anton; and wherein the benzene ring Qa may optionally be unsubstituted or one or two substituents independently selected from halogen (such as fluoro, chloro or bromo), (C 1-4) alkyl (such as methyl) and (C 1-4) alkoxy (such as methoxy).
Besonders physiologisch akzeptable Gegenanionen Y beinhalten z.B. Halogenide (wie Chlorid, Bromid oder Iodid), Sulfat, Fluorborat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Benzoat, Butyrat, Citrat, Tartrat, Dibenzoyltartrat, Fumarat, Trifluoracetat, Methosulfat und p-Toluensulfonat.Particularly physiologically acceptable counter anions Y include e.g. Halides (such as chloride, bromide or iodide), sulfate, fluoroborate, phosphate, nitrate, acetate, benzoate, butyrate, citrate, tartrate, dibenzoyl tartrate, fumarate, trifluoroacetate, methosulfate and p-toluenesulfonate.
Eine bevorzugte Gruppe nichtionogner Anhydrobasenformen der Erfindung, wie oben erläutert, enthält eine Verbindung der Formel II, wobei Ra, Rb, Rc, Rd, Af1 und Qa jede der oben definierten Bedeutungen haben und Alk für (C,^)Alkyl (besonders Methyl oder Ethyl) steht.A preferred group nichtionogner Anhydrobasenformen of the invention as explained above, comprising a compound of formula II wherein Ra, Rb, Rc, Rd, Af 1 and Qa and have any of the meanings defined above, Alk is (C, ^) alkyl (especially methyl or ethyl).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen von besonderem Interesse beinhalten die in den Begleitbeispielen beschriebenen Verbindungen, von denen die in Beispiel 20,51,56,145,147-149,151,156 und 158 von besonderem Interesse sind. Die letzteren, hierbei beschriebenen Verbindungen (bzw. mit der Ausnahme, daß die nichtionogene Anhydrobasenform im ersten Teil von Beispiel 56 beschrieben ist als ein alternatives physiologisch akzeptables Gegenanion) stellen ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel dar.The compounds of particular interest according to the invention include the compounds described in the accompanying examples, of which the ones of particular interest in Examples 20, 51, 56, 145, 148-149, 151, 156 and 158 are. The latter compounds described herein (or with the exception that the nonionic anhydrobase form is described in the first part of Example 56 as an alternative physiologically acceptable counteranion) constitute a further object of the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Standardverfahren der organischen Chemie herstellen, die bereits aus der Herstellung strukturell analoger Verbindungen bekannt sind, z. 8. Verfahren, die in Standardwerken der Pyrimidin-Chemie beschrieben sind. Solche Verfahren zur Herstellung neuartiger Verbindungen der Formel I sind ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel und dargestellt durch die folgenden bevorzugten Verfahren, in denen die verschiedenen Radikale allgemeiner Natur die nachfolgend erläuterten Bedeutungen haben:The compounds of the invention can be prepared by standard methods of organic chemistry, which are already known from the preparation of structurally analogous compounds, for. 8. Processes described in standard pyrimidine chemistry. Such processes for the preparation of novel compounds of the formula I are a further object of the invention and represented by the following preferred processes, in which the various radicals of a general nature have the meanings explained below:
a. Eine Amino-Verbindung der Formel III wird mit einem Alkylierungsmittel der Formel R'.Z in Reaktion gebracht, wobei Z eine geeignete Austrittsgruppe ist.a. An amino compound of the formula III is reacted with an alkylating agent of the formula R'.Z, where Z is a suitable leaving group.
Ein bevorzugter Wert von Z ist z. B. Halogenid (besonders Iodid, Bromid oder Chlorid), Sulfat und p-Toluensulfat. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen durch Erwärmen des Alkylierungsmittels mit der Verbindung der Formel III bei einer Temperatur von z. B. 40-12O0C und wird zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einer Verdünnung ausgeführt, z.B. in einem Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran odert-Butylmethylether.A preferred value of Z is z. As halide (especially iodide, bromide or chloride), sulfate and p-toluene sulfate. The reaction is generally carried out by heating the alkylating agent with the compound of formula III at a temperature of e.g. B. 40-12O 0 C and is suitably carried out in a suitable solvent or in a dilution, for example in an ether such as dioxane, tetrahydrofuran or tert-butyl methyl ether.
Die Ausgangsstoffe der Formel III können z. B. durch Reaktion des entsprechenden Halogen-Pyrimidins der Formel IV, wobei X Chlor- oder Brom- ist, mit dem passenden Amin der Formel QAN(R4IH bei einer Temperatur von z. B. 40-15O0C hergestellt werden. Diese spezielle Reaktion kann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verschnittmittels wie (C^lAlkanol oder N,N-Dimethylformamid ausgeführt werden, oder die Ausgangsstoffe werden als eine Sehn' ilze der Reagenzien allein hergestellt. Die Amine der Formel Q.Q.N(R4)H und die Verbindungen der Formel IV sind allgtnnein bekannt oder lassen sich durch in der organischen und Pyrimidin-Chemie gut bekannte und herkömmliche Verfahren herstellen. Obwohl es geeignet erscheint, daß im Prinzip die Alkylierung an jedem der endocyclischen Stickstoffatome möglich ist, erfolgt im allgemeinen die Alkylierung vorrangig am Stickstoff von R1 in Formel I, und jede kleine Menge des alternativen Isomeres kann nach bekannten Vorfahren für die Reinigung organischer Verbindungen entfernt werden, z. B. durch chromatografische Mittel oder durch fraktionierte Kristallisation. Die grundsätzliche Ausnahme besteht darin, wenn diese Verbindungen der Formel III, in denen Re eine tertiäre Amino-Gruppe und R2 anders als Alkylamino- ist, deren Verbindungen zu Bedingungen von Verfahren (a) vorrangig am Stickstoffatom N(3) alkylieren, für deren Werte von R2 und Re die entsprechenden Verbindungen der Formel I mitThe starting materials of the formula III may, for. B. by reaction of the corresponding halo-pyrimidine of the formula IV, wherein X is chlorine or bromine, with the appropriate amine of the formula QAN (R 4 IH at a temperature of, for example, 40-15O 0 C are prepared Specific reactions may be carried out in the presence of a suitable solvent or co-solvent such as (C 1-4) alkanol or N, N-dimethylformamide, or the starting materials are prepared as a single concentrate of the reagents alone The amines of the formula QQN (R 4 ) H and the compounds of formula IV are generally known or can be prepared by methods well known and conventional in organic and pyrimidine chemistry Although it appears appropriate in principle to allow alkylation on each of the endocyclic nitrogen atoms, alkylation is generally preferred on the nitrogen of R 1 in formula I, and any small amount of the alternative isomer can be removed by known ancestors for the purification of organic compounds , for example by chromatographic means or by fractional crystallisation. The general exception is when these compounds of formula III, in which R e is a tertiary amino group and R 2 is other than alkylamino, whose compounds alkylate to conditions of process (a) predominantly on the nitrogen atom N (3), for their values of R 2 and R e the corresponding compounds of formula I with
den folgenden Verfahren (b) oder (c) hergestellt werden sollten. Die Alkylierungsstellung läßt sich mit Standard-Verfahren herstellen, z. B. durch Untersuchung des nuklearen Overhauser-Effekts anhand der Protonenresonanz des betreffenden Probenmaterials.the following method (b) or (c) should be prepared. The alkylation position can be prepared by standard methods, for. B. by examining the nuclear Overhauser effect on the basis of the proton resonance of the sample material in question.
b. Ein Pyrimidin-Salz der Formel V, wobei X als geeignete Austrittsgruppe mit einem Amin der Formel QAN(R4JH in Reaktion gebracht wird.b. A pyrimidine salt of the formula V, wherein X is reacted as a suitable leaving group with an amine of the formula QAN (R 4 JH.
Der Prozeß ist als analog zub.. !rächten hinsichtlich der oben dargestellten Produktion des Ausgangsmaterials der Formel IV und der allgemeinen Bedingungen. Deshalb läuft der Vorgang im allgemeinen bei einer Temperatur von z.B. 20-150°C und in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verschnittmittels wie (C,^(Alkenol oder Ν,Ν-Dimethylformamid ab. Eine besonders geeignete Austrittsgruppe X ist z. B. eine Halogengruppe (besonders Chlor- oder Brom-), Dichlorphosphinoyl /-0.PO-CI2/ oder Dibromphosphinyol /-0.PO-Br2/. Die letzteren beiden Gruppen sollten zweckdienlich in situ durch Reaktion des entsprechenden Pyrimidinons mit Phosphor(V)-oxidchlorid oder Phosphor(V)-oxidbromid eingeleitet werden, wie z. B. in den Begleitbeispielen beschrieben.The process is considered analogous to the above-mentioned production of the starting material of formula IV and the general conditions. Therefore, the process generally proceeds at a temperature of, for example, 20-150 ° C. and in the presence of a suitable solvent or diluent such as (C 1) 3 (alkenol or Ν, Ν-dimethylformamide) A particularly suitable leaving group X is, for example a halo group (especially chloro or bromo), dichlorophosphinoyl / -O.PO- CI 2 / or dibromophosphinylol / -O.PO- Br 2 / The latter two groups should suitably be prepared in situ by reaction of the corresponding pyrimidinone with phosphorus (V ) oxide chloride or phosphorus (V) oxide bromide, as described, for example, in the accompanying examples.
(Anmerkung: Fachleute wissen, daß eine exakte Identität der Gruppe X nicht generell kritisch für Vorgang [b] ist). Die Pyrimidin-Salze der Formel V können wahlweise z. B. analog zum obigen Verfahren (a), d. h. durch Reaktion eines Halogenpyrimidine der Formel IV mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel R1.Z und insbesondere eines lodids oder Bromids der Formel R'.I oder R1.Br gewonnen werden. Die Pyrimidinone selbst lassen sich nach Standardverfahren herstellen, z. B. wenn R* Phenyl oder ähnliches ist, wie beschrieben in Verbindung mit nachfolgendem Beispiel 1-8.(Note: those skilled in the art know that an exact identity of the group X is not generally critical to operation [b]). The pyrimidine salts of the formula V can optionally z. B. analogous to the above process (a), ie by reaction of a halopyrimidines of the formula IV with a suitable alkylating agent of the formula R 1 .Z and in particular an iodide or bromide of the formula R'.I or R 1 .Br be obtained. The Pyrimidinone itself can be prepared by standard methods, for. When R * is phenyl or the like as described in connection with Example 1-8 below.
c. Für Verbindungen, in denen Rs Amino, Alkylamino oder Dialkylamino wie oben definiert ist, wird ein Pyrimidin-Salz der Formel Vl, wobei X eine geeignete Austrittsgruppe ist, mit einem geeigneten Amin in Reaktion gebracht, ausgewählt aus Ammoniak, (C|_e)Alkylamin, Dialkylamin mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin oder einem Salz daraus mit einer (Ci^)Alkansäure (Ethansäure).c. For compounds in which R s is amino, alkylamino or dialkylamino as defined above, a pyrimidine salt of formula VI, wherein X is a suitable leaving group, is reacted with a suitable amine selected from ammonia (C | e ) Alkylamine, dialkylamine having up to 6 carbon atoms, pyrrolidine, piperidine and morpholine or a salt thereof with a (Ci ^) alkanoic acid (ethanoic acid).
Das Verfahren kann als analog zu dem oben beschriebenen Verfahren (b), zur Betrachtungsweise und zu den allgemeinen Reaktionsbedingungen angesehen werden. Im allgemeinen wird ein Überschuß an Ausgangsamin oder einem Alkansäuresalz daraus verwendet.The process can be considered analogous to the process (b) described above, for the purposes of consideration and for the general reaction conditions. In general, an excess of starting amine or an alkanoic acid salt thereof is used.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Vl lassen sich generell in ähnlicher Weise wie die Verbindungen der Formel V gewinnen.The starting compounds of the formula VI can generally be obtained in a manner similar to the compounds of the formula V.
Von Wert ist, daß das Gegenanion Y" in den Formel-I-Verbindungen vollständig umgewandelt werden kann, z. B. durch Reaktion der Formel-I-Verbindung mit einem geeigneten Salz, z. B. einem Silbersalz, oder durch lonenaustauschchromatografie in einer Säule aus basischem makroretikulärem Harz in Form seiner Salze mit dem gewünschten Gegenanion oder nach einem anderen Verfahren. Wenn die nichtionogene Anhydrobasenform einer Verbindung erforderlich ist (z. B. eine Verbindung der Formel I a, I b oder Il a), kann sie z. B. durch Reaktion der geeigneten Verbindung der Formel I, in der eine Gruppe von R2 und Rs Alkylamino ist, mit einem makroretikulären Harz gewonnen werden, das quartäre Ammoniumhydroxid-Gruppen enthält. Der Vorgang erfolgt zweckdienlich durch Aussetzen einer Lösung der Formel-I-Verbindung in einer wäßrigen Lösung wie z. B. einem wäßrigen (C,_4)Alkanol (z.B. Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol) hinsichtlich der Einwirkung des Harzes bei oder annähernd bei Umgebungstemperatur, z. B. durch Tröpfelnlassen der Lösung durch eine Harzaustauscherschicht bzw. -säule. Die Anhydrobasenform kann dann zweckdienlich zu einer ionischen Form der Formel I durch Reaktion mit der entsprechenden Säure der Formel H.Y zurückgeführt werden.It is of value that the counteranion Y "in the formula I compounds can be completely converted, for example by reaction of the formula I compound with a suitable salt, for example a silver salt, or by ion exchange chromatography in one A basic macroreticular resin column in the form of its salts with the desired counteranion or by any other method If the nonionic anhydrobase form of a compound is required (e.g., a compound of formula I a, I b or II a), it may be e.g. Example, by reaction of the appropriate compound of formula I in which a group of R 2 and R s is alkylamino be obtained with a macroreticular resin containing quaternary ammonium hydroxide groups The operation is conveniently carried out by exposing a solution of formula-I Compound in an aqueous solution such as an aqueous (C, _4) alkanol (eg, methanol, ethanol or propan-2-ol) with respect to the action of the resin at or near ambient emperature, eg by dropping the solution through a resin exchanger layer or column. The anhydrobase form may then conveniently be recycled to an ionic form of formula I by reaction with the corresponding acid of formula HY.
Ebenso von Wert ist, daß bestimmte der verschiedenen wahlweisen Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen durch normale aromatische Substitutionsreaktionen einleiten oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen vor oder sofort nach Vorgang (a), (b) oder (c) erzeugen lassen und als solche in den Verfahrensaspekt der Erfindung aufgenommen wurden. Solche Reaktionen und Modifizierungen beinhalten z.B. die Einführung von Nitro oder Halogen, die reduktive Alkylierung von Nitro, die Oxydation von Alkylthio zu Alkylsufinyl oder Alkylsulfonyl und die Reduktion von Alkynyl oder Alkenyl. Die Reaktionsteilnehmer und die Reaktionsbedingungen für solche Verfahren sind in der Chemie bekannt. Wie oben angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche pharmakologische Eigenschaften und ragein die Tätigkeit des Keith-Flack-Sinusknotens bei Warmblütern in zuträglicher, selektiver und medizinisch nützlicher Weise, so daß die Stoffe von Nutzen bei der Behandlung von kardiovaskulären Störungen in Verbindung mit einer unangemessen hohen Herzfrequenz und mit geringen Wirkungen auf andere hämodynamische Parameter wie Blutdruck und Herzminutenvolumen sind. Die zuträgliche und selektive Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System kann durch Anwendung eines oder mehrerer der folgenden Standard-Laborverfahren demonstriert werden.It is also of value that certain of the various optional substituents in the compounds of the present invention can be initiated by normal aromatic substitution reactions or by conventional functional group modifications before or immediately after process (a), (b) or (c) and, as such, in the process aspect of the invention. Such reactions and modifications include e.g. the introduction of nitro or halogen, the reductive alkylation of nitro, the oxidation of alkylthio to alkylsulfinyl or alkylsulfonyl, and the reduction of alkynyl or alkenyl. The reactants and the reaction conditions for such processes are known in the chemical arts. As noted above, the compounds of the present invention have useful pharmacological properties and are useful in the performance of the Keith Flack sinus node in warm-blooded animals in a conducive, selective and medically useful manner, so that the substances are of use in the treatment of cardiovascular disorders in conjunction with an unduly high Heart rate and with minor effects on other hemodynamic parameters such as blood pressure and cardiac output. The beneficial and selective effect on the cardiovascular system can be demonstrated by using one or more of the following standard laboratory procedures.
a. Bradykarde Wirkung (Herabsetzung der Schlagfrequenz des aus eigenem Antrieb schlagenden isolierten rechten Herzvorhofseines Meerschweinchen)a. Bradycardic effect (reduction of the beat rate of the self-propelled isolated right atrial heart atria)
Dieses Verfahren beinhaltet die Dissektion des rechten Vorhofs eines Meerschweinchenherzsens, dabei ist darauf zu achten, daß nicht der Sinusknotenbereich beschädigt wird. Der Herzvorhof wurde in sauerstoffgesättigter (95% O2,5% CO2) Tyrode-Lösung (mit 8,0g NaCI, 0,19g KCI, 0,025g MgCI2,0,05g NaH2PO4,1,0g NaHCO3,0,2g CaCI2 und 2,7g Glucose je Liter Deionat) zwischen zwei Platinspitzen angebracht, die über einen Verstärker an einem herkömmlichen Herzfrequenzmesser angeschlossen wurden, den die Aktionspotentiale durch den Vorhof hindurch auslösten. Das Präparat wurde in sauerstoffgesättigter Tyrode-Lösung bei 370C gebadet und 30 min zum Ausgleichen belassen., bevor eine Lösung der Testverbindung in einer Mischung aus Dimcthylsulfoxid und Crernophor EL, nach Bedarf verdünnt mit Tyrode-Lösung, zugegeben wurde. Die weiteren Lösungen der Testverbindung wurden kumulativ in Abständen von 15min bzw. bei Erreichen einer stabilen Herzschlagfolge zugegeben. Dadurch konnte ein IC20 (d. h. die mikromolare Konzentration zur Reduzierung der Herzfrequenz um 20%) berechnet werden. Typischerweise hat eine Verbindung der Formel I einen ICM-Wert von 10 Mikromol oder weniger.This procedure involves dissection of the right atrium of a guinea pig heart, taking care not to damage the sinus node area. The atrium was dissolved in oxygen-saturated (95% O 2 , 5% CO 2 ) Tyrode solution (containing 8.0 g NaCl, 0.19 g KCl, 0.025 g MgCl 2 , 0.05 g NaH 2 PO 4 , 1.0 g NaHCO 3 , 0.2g CaCl 2 and 2.7g glucose per liter of deionate) placed between two platinum tips connected via an amplifier to a conventional heart rate monitor which triggered the action potentials through the atrium. The preparation was bathed in oxygenated Tyrode's solution at 37 0 C and left for 30 min to equalize., Before a solution of the test compound diluted in a mixture of Dimcthylsulfoxid and Crernophor EL, as required with Tyrode's solution was added. The further solutions of the test compound were added cumulatively at 15 minute intervals or when a stable heartbeat rate was reached. This allowed an IC 20 (ie the micromolar concentration to reduce the heart rate by 20%) to be calculated. Typically, a compound of formula I has an IC M of 10 micromoles or less.
b. Wirkung auf die Kontraktionskraft des elektrisch stimulierten linken Herzvorhofs eines Meerschweinchensb. Effect on the contraction force of the electrically stimulated left atrium of a guinea pig
Dieses Verfahren beinhaltet die Dissektion des linken Herzvorhofs eines Meerschweinchens in sauerstoffgesättigter Tyrode-Lösung. Der Vorhof wurde dann in einen Polyacrylathalter geklemmt, der zwei Stimulationselektroden aus Nirosta enthielt. Das freie Ende des Herzvorhofs (normalerweise das Herzohr) wurde mit Seidenfaden an einem isometrischen Kräftewandler befestigt. Dann wurde das Atrium unter Ruhespannung von 1 g gesetzt und zum Ausgleichen 20 min in sauerstoffgesättigter Tyrode-Lösung belassen, bevor es durch Applikation von 2,5Hz/3-ms-lmpulsen bei 1,5facher Schwellenspannung (normalerweise 3-7 V) stimuliert wurde. Dann wurde der Versuchsverbindung (im wesentlichen hergestellt wie in (a) oben, doch unter Verwendung einer physiologischen Kochsalzlösung anstelle der Tyrode-Lösung) eine Lösung (10"5M oder weniger) der Versuchsverbindung zugegeben und d>e Kontraktionskraft gemessen. Auf diese Weise kann ein Vergleich der Wirkung und der einer Kontroilösung ohne jede Versuchsverbindung erhalten werden. Typischerweise zeigt bei einer Konzentration von 1-30 Mikromol die Verbindung der Formel I eine Reduktion der Kontraktionskraft von woniger als 15%.This procedure involves dissection of the left atrium of a guinea pig in oxygen-saturated Tyrode's solution. The atrium was then clamped in a polyacrylate holder containing two stimulation electrodes of stainless steel. The free end of the auricle (usually the auricle) was attached to an isometric force transducer using silk thread. The atrium was then placed under quiescent tension of 1 g and allowed to equilibrate in oxygen-saturated Tyrode solution for 20 min before being stimulated by application of 2.5 Hz / 3 ms pulses at 1.5 times the threshold voltage (usually 3-7 V) , Then, the test compound (prepared essentially as in (a) above but using a physiological saline solution instead of the Tyrode's solution) was added with a solution (10 -5 M or less) of the test compound and measured for contractive force For example, at a concentration of 1-30 micromoles, the compound of formula I exhibits a contraction force reduction of less than 15%.
c. Bradikarde Wirkung in einer anästhesierten Rattec. Bradicardial effect in an anesthetized rat
Dieses Verfahren beinhaltet den Einsatz von Wistar-Ratten (Stamm Alderley Park), die durch intravenöse Injektion von Alphaxalon/Alphadalon (1,5ml je kg) anästhesiert wurden. Dann wurde eine PE-Kanüle in die Drosselvene eingeführt und die Anästhesie durch Infusion von Alphaxalon/Alphadalon mit 0,025-0,12 ml je kg je Minute aufrechterhalten. Ebenso wurde eine PE-Kanüle in die Halsschlagader eingeführt und an einen mit physiologischer Kochsalzlösung gefüllten Druckwandler angeschlossen. Mit dem Signal des Schlagaderblutdruckes wurde dann ein intern geeichter Herzfrequenzanzeigar ausgelöst und der Wandler mit einem Quecksilbermanometer geeicht. Die Anzeigen des Herzfrequenzmessers und des Druckwandlers wurden dann gleichzeitig auf einem Standard-Kurvenschreiber aufgezeichnet. Nach der Kanülierung wurde das Rattenpräparat 10min zur Stabilisierung belassen. Dann wurde eine Lösung der Versuchsverbindung (hergestellt wie in (a) in einer Menge von 1 ml je kg) über die Venenkanüle in vier kumulativen Dosen in Abständen von je 5min zugegeben. Für jede Versuchsverbindung wurde eine Gruppe von fünf Ratten eingesetzt. Bestimmt werden konnte dann die Wirkung auf Herzfrequenz und Blutdruck im Vergleich mit den Werten der Kontrollinjektion. Typischerweise wird bei einer Verbindung der Formel I in aktiver Anwendung dieses Verfahrens zur Erreichung einer 30%igen Reduzierung der Herzfrequenz (d.h. einer ED30-DoSiS) eine intravenöse Dosis von 5mg/kg oder weniger erforderlich.This procedure involves the use of Wistar rats (Alderley Park strain) anesthetized by intravenous injection of Alphaxalone / Alphadalone (1.5 ml per kg). A PE cannula was then inserted into the jugular vein and anesthesia maintained by infusing alphaxalone / alphadalone at 0.025-0.12 ml per kg per minute. Similarly, a PE cannula was inserted into the carotid artery and connected to a pressure transducer filled with physiological saline. With the signal of arterial blood pressure then an internally calibrated Herzfrequenzanzeigar was triggered and the transducer calibrated with a mercury manometer. The heart rate monitor and pressure transducer displays were then simultaneously recorded on a standard chart recorder. After cannulation, the rat preparation was left for 10 minutes for stabilization. Then, a solution of the test compound (prepared as in (a) in an amount of 1 ml per kg) was added via the venous cannula in four cumulative doses at intervals of 5 min each. For each test compound, a group of five rats was used. It was then possible to determine the effect on heart rate and blood pressure in comparison with the values of the control injection. Typically, in a compound of Formula I, when actively using this method to achieve a 30% reduction in heart rate (ie, an ED 30 -DoSiS), an intravenous dose of 5 mg / kg or less is required.
Zuträgliche Wirkungen einer Versuchsverbindung auf das Herz-Kreislauf-System wie bradikarde Wi. kungen ohne eine negative Wirkung auf Herzkraft, Blutdruck und/oder Herzminutenvolumen lassen sich ebenso bei anästhesierten Hunden und in anderen Hunden bestimmen, bei denen eine Herzfrequenzbeschleunigung induziert wurde. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikante und vorherrschend selektive bradykarde Wirkungen, wie durch die Aktivität in zumindest zwei der oben genannten Versuchsverfahren anschaulich gemacht wurde. Mit den Verbindungen der Formel linden oben genannten In-vivo-Versuchsverfahren konnte bei Dosen, die ein Vielfaches der Dosen mit signifikanten bradikarden Wirkungen betrugen, keine offene Toxizität beobachtet werden.Beneficial effects of a trial connection on the cardiovascular system such as bradikarde Wi. Effects that have no negative effect on cardiac output, blood pressure and / or cardiac output can also be determined in anesthetized dogs and in other dogs in which heart rate acceleration has been induced. In general, the compounds of the present invention show significant and predominantly selective bradycardic effects as evidenced by activity in at least two of the above-mentioned experimental procedures. With the compounds of the formula given in the above-mentioned in vivo experimental procedure, no open toxicity could be observed at doses many times those with significant adverse effects.
Zum Beispiel hatte die nachstehend in Beispiel 51 beschriebene Verbindung einen ICjo-Wert von etwa 10"6M in Verfahren (a) und einen ED30-WeIiVOn 0,3 mg/kg intravenös zur Reduzierung der Herzfrequenz in Verfahren (c). Andere, in den nachfolgenden Beispielen angeführte Verbindungen der Formel zeigen allgemein in gleicher Weise die Aktivität. Bei der Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systerns wie z. B. bei der Behandlung von an Myokardischämie erkrankten Warmblütern (und insbesondere Menschen) muß in Betracht gezogen werden, daß eine Verbindung der Formel I oral, intravenös oder auf andere medizinisch akzeptable Weise (wie z. B. durch Inhalation, Insufflation, sublingual oder transdermal) zu verabreichen ist, so daß eine Dosis in der generellen Größe von z.B. 0,01 mg bis 10mg je kg Körpergewicht erhalten wird. Dennoch ist zu beachten, daß die genaue zu verabreichende Dosis gezwungenermaßen variiert entsprechend der Art und der Schwere der Erkrankung sowie entsprechend dem Alter und Geschlecht des zu behandelnden Patienten. Im allgemeinen werden Pyrimidin-Salze der Formel I (bzw. die verwandten nichtionogenen Anhydrobasen) in Form einer Arzneimittelzusammensetzung dargereicht, d.h. zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel oder Träger, und eine soiche Zusammensetzung ist ein weiteres Ziel der Erfindung.For example, the compound described in Example 51 below had a ICjo value of about 10 "6 M in procedure (a) and an ED 30 -WeIiVOn 0.3 mg / kg intravenously to reduce heart rate in method (c). Other, The compounds of the formula given in the examples which follow are generally equally indicative of activity In the treatment of diseases of the cardiovascular system, such as in the treatment of myocardial ischemia, warm-blooded animals (and especially humans) must be considered in that a compound of formula I is to be administered orally, intravenously or otherwise medically acceptable (such as by inhalation, insufflation, sublingual or transdermal) such that a dose in the general size of, for example, 0.01 mg to However, it should be noted that the exact dose to be administered will be forced to vary according to the nature and severity of the disease, as well as the according to the age and sex of the patient to be treated. In general, pyrimidine salts of formula I (or the related nonionic anhydrobases) are presented in the form of a pharmaceutical composition, ie, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier, and such a composition is a further object of the invention.
Anzuerkennen ist, daß es sich empfiehlt, ein spezielles Pyrimidin-Salz der Formel I in situ herzustellen unter Verwendung der geeigneten Anhydrobase und unter Einbeziehung einer Säure der Formel HX während der Herstellung einer besonderen Zubereitung.It should be recognized that it is advisable to prepare a specific pyrimidine salt of Formula I in situ using the appropriate anhydrobase and incorporating an acid of Formula HX during the preparation of a particular preparation.
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in einer Vielfalt von Dosierungsformen zum Ausdruck kommen. Darreichungsformen sind z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Anwendung, sind Suppositorien zur rektalen Applikation, sterile Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Injektionen, sind Inhalationen, Puder, zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen reaktionsträgen Trockensubstanz-Streckmitteln wie Lactose, sind Insufflationsmittel oder Pflaster zur transdermalen Anwendung. Die Zusammensetzungen können zweckdienlich in einheitlichen Dosierungen, z. B. mit 5-200 mg der Formel-I-Verbindung, herausgebracht werden.A composition of the invention may be expressed in a variety of dosage forms. Dosage forms are z. As tablets, capsules, solutions or suspensions for oral use, are suppositories for rectal administration, sterile solutions or suspensions for intravenous or intramuscular injections are inhalations, powders, together with pharmaceutically acceptable inert dry-diluents such as lactose, insufflation or patch transdermal application. The compositions may conveniently be used in unit dosages, e.g. B. with 5-200 mg of the formula I compound, brought out.
Eine Zusammensetzung läßt sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung bekannter pharmazeutisch akzeptabler Streckmittel und Träger herstellen. Tabletten und Kapseln zur oralen Anwendung können zweckdienlich mit einer Hülle, z. B. einer Schutzhülle (z. B. auf der Basis von Celluloseacetatphthalat), versehen werden, damit die Auflösung des Wirkstoffes der Formel I im Magen minimal gehalten oder unangenehmer Geschmack verdeckt wird.A composition can be prepared by conventional methods using known pharmaceutically acceptable diluents and carriers. Tablets and capsules for oral use may conveniently be coated with a sheath, e.g. As a protective sheath (eg., On the basis of cellulose acetate phthalate), be provided so that the dissolution of the active ingredient of the formula I in the stomach minimized or unpleasant taste is covered.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ebenso eine oder mehrere Substanzen enthalten, die von Wert bei der Behandlung oder für die Bedingungen der zu behandelnden Kardiovaskulatur sind. Deshalb können sie zusätzlich zur Verbindung der Formel I z. B. eine oder mehrere bekannte Substanzen enthalten, ausgewählt ausThrombozytenaggregationshemmern, prostanoiden Konstriktorantagonisten oder Synthasehemmern (wie Thromboxan A2, Antagonisten- oder Synthasehemmern), Cyclooxygenasu-Hemmern, Mittein zur Fettspiegelsenkung im Blut, Antihypertonika (wie z. B. Angiotensin enthaltende Enzymhemmer), inotropene Mitteln, ß-adranergischen Antagonisten, Thrombolysemitteln, Vasodilatatoren und Calciumantagonisten.The compositions of the invention may also contain one or more substances of value in the treatment or conditions of the cardiovascular to be treated. Therefore, in addition to the compound of formula I z. Contain one or more known substances selected from platelet aggregation inhibitors, prostanoid constrictor antagonists or synthase inhibitors (such as thromboxane A 2 , antagonist or synthase inhibitors), cyclooxygenase inhibitors, blood antidiabetic agents, antihypertensives (such as angiotensin-containing enzyme inhibitors), inotropic agents, β-adrenergic antagonists, thrombolytic agents, vasodilators and calcium antagonists.
Zusätzlich zu ihrer Anwendung in der therapeutischen Medizin sind die Verbindungen der Formel I nützlich als pharmakologische Instrumente in der Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Einschätzung neuartiger kardiovaskulärer Mittel bei Laborversuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen.In addition to their use in therapeutic medicine, the compounds of formula I are useful as pharmacological tools in the development and standardization of test systems for the assessment of novel cardiovascular agents in laboratory animals such as cats, dogs, rabbits, monkeys, rats and mice.
wurde:has been:
(i) Die Verdampfungen erfolgten als Vakuum-Rotationsverdampfung;(i) The evaporations were carried out as vacuum rotary evaporation;
(ii) die Arbeitsgänge wurden bei Zimmertemperatur ausgeführt, d. h. bei 18-260C;(iii) die Flammensäulenchromatografie bzw. die Mitteldruckflüssigchromatografie (MPLC) erfolgten auf Kieselsäuregel(entweder Fluka Kieselgel 60/Katalog-Nr. 60738/ der Firma Fluka AG, Buchs, Schweiz, oder auf Merck Kieselgel Art.9385 der(ii) operations were carried out at room temperature, ie at 18-26 0 C;. (iii) or the Flammensäulenchromatografie Mitteldruckflüssigchromatografie (MPLC) were performed (on silica gel either Fluka Kieselgel 60 / Catalog No. 60738 / Fluka AG, Buchs, Switzerland, or on Merck Kieselgel Art.9385 the
(iv) die Ausbeuten sind zur Veranschaulichung dargestellt und sind nicht unbedingt das durch gewissenhafte(iv) the yields are given by way of illustration and not necessarily by conscientious
(v) die Proton-NMR-Spektren wurden normalerweise bei 200MHz in deuteriummarkiertem Dimethylsulfoxid unter Verwendungvon Tetramethylsilan (TMS) als innerem Standard bestimmt und sind als chemische Verschiebungen (Delta-Werte) in Teilen je(v) Proton NMR spectra were normally determined at 200 MHz in deuterium-labeled dimethylsulfoxide using tetramethylsilane (TMS) as the internal standard and are reported as chemical shifts (delta values) in parts each
s - Singulett, m - Multiple«, t - Triplett, br- breit, d - Dublett;s - singlet, m - multiple, t triplet, br - wide, d - doublet;
(vi) alle Endprodukte wurden durch Mikroanalyse, NMR- und/oder Massenspektroskopie charakterisiert; und(vii) Verwendung fanden herkömmliche Abkürzungen für Einzelradikale und Rekristallisations-Lösungsmittel, z. B.(vi) all final products were characterized by microanalysis, NMR and / or mass spectroscopy; and (vii) using conventional abbreviations for single radicals and recrystallization solvents, e.g. B.
Eine Mischung aus 1,4-Dihydro-1-heptyl-6-methyl-3-methylamino-4-Pyrimidinon-Monohydrat (0,75g, 2,9mM) und Phosphor(V)-Oxidchlorid (3,5ml, Überschuß) wurde bei einer Badtemperatur von 13O0C 2,5 Stunden lang erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-Oxidchlorid wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluen (20 ml) gemischt, dann wurden die flüchtigen Bestandteile verdampft. Das Verfahren wurde mit einem neuen Quantum Toluen (20ml) wiederholt, damit als Roh-Trockensubstanz 4-Chlor-1-heptyl-6-methyl-2-Methylaminopyrimidinchlorid entstand. Dieses Material wurde mit Ethanol (5ml) und N-Methyianilin (0,8g, 7,5mM) gemischt. Die entstandene Lösung wurde 2,5h bei Rückfluß erhitzt. Ethanol wurde verdampft und zum Rückstand Wasser (10ml) zugegeben. Die wäßrige Mischung wurde mit Ether (4x 10 ml) extrahiert, die Auszüge wurden abgeschieden. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (4x 10ml) extrahiert. Das Wasser aus diesen Auszügen wurde über Phasentrennungs-Filterpapier entfernt und die Lösung verdampft. Der braune, ölartige Rückstand kristallisierte bei Verreiben mit Ether zu einer weißen Trockensubstanz (0,742g). Diese TS wurde aus Acetonether zu 1-Heptyl-6-methyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidinchforid als einer kristallinen Trockensubstanz rekristallisiert (0,49g, 46% Ausbeute), Fp. 154-1550C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 65,7%, H 8,6%, N 14,9%, C20H3IN4CI · 0,25H2O benötigt65,3%C, 8,6%H, 15,2% N; NMR: 0,9 (3H, t, CH3), 1,3 [1OH, komplex, (CH2J6], 2,36 (3H, s, CH3), 2,9 (3H, br, NCH3), 3,5 (3H, s, N-CH3), 4,0 (2H, t, NCH2), 5,8 (1H, br, aromatisch), 7,4-7,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,65 (1H, br, NH).A mixture of 1,4-dihydro-1-heptyl-6-methyl-3-methylamino-4-pyrimidinone monohydrate (0.75 g, 2.9 mM) and phosphorus (V) oxide chloride (3.5 mL, excess) heated at a bath temperature of 13O 0 C for 2.5 hours. The excess of phosphorus (V) oxide chloride was removed by evaporation. The residue was mixed with toluene (20 mL), then the volatiles were evaporated. The process was repeated with a new quantum of toluene (20 ml) to give 4-chloro-1-heptyl-6-methyl-2-methylaminopyrimidinium chloride as the crude dry substance. This material was mixed with ethanol (5ml) and N-methylaniline (0.8g, 7.5mM). The resulting solution was heated at reflux for 2.5 hours. Ethanol was evaporated and to the residue was added water (10 ml). The aqueous mixture was extracted with ether (4x10 ml), the extracts were separated. The aqueous phase was extracted with methylene chloride (4x10ml). The water from these extracts was removed via phase separation filter paper and the solution evaporated. The brown oily residue on trituration with ether crystallized to a white dry matter (0.742 g). This was prepared from TS Acetonether to 1-heptyl-6-methyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidinchforid recrystallized as a crystalline solids (0.49 g, 46% yield), mp 154-155 0 C, microanalysis results.: C 65.7%, H 8.6%, N 14.9%, C 20 H 3 IN 4 Cl · 0.25H 2 O required 65.3% C, 8.6% H, 15.2% N; NMR: 0.9 (3H, t, CH 3 ), 1.3 [1OH, complex, (CH 2 J 6 ], 2.36 (3H, s, CH 3 ), 2.9 (3H, br, NCH 3), 3.5 (3H, s, NCH 3), 4.0 (2H, t, NCH 2), 5.8 (1H, br, aromatic), 7.4-7.6 (5H, complex, aromatic), 8.65 (1H, br, NH).
Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von N-Ethylanilin. Erhalten wurde 4-N-Ethylanilin-1-heptyl-6-methyl-2-Methylaminopyrimidinchlorid (0,527 g, Ausbeute 48%), Fp. 126-1280C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 66,7%, H 9,0%, N 14,5%; C21H33N4CI benötigt 66,9% C.. 8,8% H und 14,9% N; NMR: 0,87 (3H, t, CH3), 1,2 (3H, t, CH3), 1,26 [1OH, komplex, (CH2)6), 2,3 (3 H, s, CH3), 3,0 (3 H, br, NCH3), 4,0 (4 H, komplex, NCH2), 5,6 (1H, br, aromatisch), 7,3-7,6 (5H, komplex, aromatisch).The procedure described in Example 1 was repeated using N-ethylaniline. Was obtained 4-N-ethyl-1-heptyl-6-methyl-2-Methylaminopyrimidinchlorid (0.527 g, yield 48%), mp 126-128 0 C, microanalysis results. C 66.7%, H 9.0 %, N 14.5%; C 21 H 33 N 4 Cl requires 66.9% C .. 8.8% H and 14.9% N; NMR: 0.87 (3H, t, CH 3), 1.2 (3H, t, CH 3), 1.26 [1OH, complex, (CH 2) 6), 2.3 (3 H, s, CH 3), 3.0 (3 H, br, NCH 3), 4.0 (4H, complex, NCH2), 5.6 (1H, br, aromatic), 7.3-7.6 (5H , complex, aromatic).
(i) Eine Lösung aus Heptylamin (9,66g, 84mM) in Methylenchlorid (30ml) wurde tropfenweise zu einer Rührsuspension von 2H-3,4-Dihydro-6-methyl-2-thioxo-1,3-oxazin-4-on (6g, 42 mM) in Methylenchlorid (120ml) gegeben. Die entstandene Lösung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen und das Lösungsmittel verdampft. Eine Mischung des Rückstandes in Ethansäure (20ml) wurde 30min unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flammensäulenchromatografie auf Fluka Kieselgel 60 unter Verwendung von Ether als Eluent gereinigt, damit 2,3-Dihydro-1-heptyl-6-methyl- 2-thioxo-4(1 H)-Pyrimidinon als Trockensubstanz mit befriedigenden Mikroanalyse-Ergebnissen entstand, (ii) Die Thioxo-Verbindung (2,42g, 1,01 mM) aus (i) in Acetonitril (30ml) und Methyliodid (4ml, Überschuß) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit einer Mischung aus Methylenchlorid (20ml) und einer gesättigten wäßrigem Natriumcarbonatlösung (30ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (20ml) entfernt und das Wasser über Phasentrennungs-Filfupapier abgesondert. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab einen ölartigen Rückstand, der sie h allmählich verfestigte zu 1,4-Dihydro-l-heptyl-6-methyl-2-me:hylthio-4-Pyrimidinon (2,2g) eis Trockensubstanz, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.(i) A solution of heptylamine (9.66g, 84mM) in methylene chloride (30ml) was added dropwise to a stirring suspension of 2H-3,4-dihydro-6-methyl-2-thioxo-1,3-oxazin-4-one (6g, 42mM) in methylene chloride (120ml). The resulting solution was left at ambient temperature for 16 hours and the solvent was evaporated. A mixture of the residue in ethanoic acid (20 ml) was heated at reflux for 30 minutes. The solvent was evaporated and the residue was purified by flame column chromatography on Fluka Kieselgel 60 using ether as eluent to give 2,3-dihydro-1-heptyl-6-methyl-2-thioxo-4 (1 H) -pyrimidinone as a dry substance (ii) The thioxo compound (2.42g, 1.01mM) from (i) in acetonitrile (30ml) and methyl iodide (4ml, excess) was refluxed for 8 hours. The solvent was evaporated and the residue was shaken with a mixture of methylene chloride (20 ml) and a saturated aqueous sodium carbonate solution (30 ml). The organic layer was removed with water (20 ml) and the water was separated via phase separation filter paper. Removal of the solvent by evaporation gave an oily residue which gradually hardened it to give 1,4-dihydro-l-heptyl-6-methyl-2-methyl-thio-4-pyrimidinone (2.2g) ice dry solid, which without further cleaning was used.
(iii) Methylammoniumacetat (14g, Überschuß) wurde zu einer Methylthio-Verbindung (2,2g) aus (ii) gegeben. Die Mischung wurde bei einer Badtemperatur von 175-18O0C für 0,5h erhitzt und dann abkühlen gelassen. Wasser (10ml) wurde zugegeben und die ölartige Mischung extrahiert mit Methylenchlorid (4χ 10 ml). Das Wasser wurde aus den Auszügen über Phasentrennungs-Filterpapier entfernt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels blieb ein Rückstand, der mit Wasser (10ml) behandelt wurde. Die kristalline Trockensubstanz wurde gefällt, durch Filtern gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethylacetat rekristallisiert zu 1,4-Dihydro-1-heptyl-6-methyl-2-methylamino-4-Pyrimidinon-Monohydrat (1,68g, Ausbeute 65%), Fp. 100-1030C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 61,5%, H 9,8%, N 16,7%; C13H22N3O · H2O benötigt 61,4% C, 9,4% H und 16,5% N.(iii) Methyl ammonium acetate (14 g, excess) was added to a methylthio compound (2.2 g) from (ii). The mixture was heated at a bath temperature of 175-18O 0 C for 0.5 h and then allowed to cool. Water (10 ml) was added and the oily mixture extracted with methylene chloride (4 × 10 ml). The water was removed from the separations over phase separation filter paper. After evaporation of the solvent, a residue was left, which was treated with water (10 ml). The crystalline dry substance was precipitated, collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethyl acetate to give 1,4-dihydro-1-heptyl-6-methyl-2-methylamino-4-pyrimidinone monohydrate (1.68 g, 65% yield). ., m.p. 100-103 0 C, microanalysis results: C 61.5%, H 9.8%, N 16.7%; C 13 H 22 N 3 O.H 2 O requires 61.4% C, 9.4% H and 16.5% N.
Beispiele 3-8Examples 3-8
Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung des geeigneten 4-ChIoM -substituierten Pyrimidin-Derivats der Formel V (X = Cl) (erhalten In situ aus dem entsprechenden 4-Pyrimidinon) und dem passenden Anilin. Deshalb entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (RB = H, Re = CH3, A = Direktbindung, Q = Phenyl, Ϋ = CD:The procedure described in Example 1 was repeated using the appropriate 4-chloro-substituted pyrimidine derivative of the formula V (X = Cl) (obtained in situ from the corresponding 4-pyrimidinone) and the appropriate aniline. Therefore, the following compounds of the formula I were formed (R B = H, R e = CH 3 , A = direct bond, Q = phenyl, Ϋ = CD:
(i) Cyclohexylthioharnstoff (27,8g, 176mM) und 2,6,6-Trimethyl-1,3-Dioxin-4-on (90%, 36ml, 229mM) wurden bei einer Badtemperatur von 120°C zwei Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Ether verrieben. Die entstandene Trockensubstanz wurde durch Filtrationschromatographie auf Kieselgel (Fluka Kieselgel 60) unter Verwendung von Methylenchlorid/pentan (1:1) als Eluent gereinigt. Das entstandene Material wurde durch weitere Chromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60) unter Verwendung von Ethylacetat/pentan (1:4) gereinigt. So entstand 1-Cyclohexyl-3-(3-oxobutanoyDthioharnstoff (17,7g, 42%) als Trockensubstanz, Fp. 100-1020C; Milliäquivalent 242 (M+). (it) Eine Mischung aus dem obigen Thioharnstoff (10,7g, 44mM) und aus p-Toluensulfonsäure (10,7g, 56mM) wurde 18h in Rückfluß-Ethanol (80ml) erhitzt. Dann wurde die Lösung bis auf 50C abgekühlt. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde durch Filtern gesammelt, damit i-Cyclohexyl^.S-Dihydro-e-methyl^-thioxo^-dHJ-Pyrimidinon (3,6g, 36%) gebildet werden konnte, Fp.240-243°C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C59.1 %, H7,3%, N 12,4%, CnH16N2OD benötigt: 48,9%C, 7,1 % H, 12,5% N. (iii) Eine Mischung aus der obigen Thioxo-Verbindung (2,96g, 13,2mM) und Methyliodid (8,8ml, Überschuß) wurde 5 Stunden unter Rückfluß in Acetonitril (10ml) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit einer Mischung aus gesättigtem wäßrigen Natriumcarbonat (50ml) und Ethylacetat (50ml) geschüttelt. Die wäßrige Phase wurdo weiter mit Ethylacetat (3x 50 ml) extrahiert. Die gebundenen Auszüge wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel verdampft, damit i-Cyclohexyl-i^-dihydro-e-methyl^-methylthio^-Pyrimidinon als eine Rohtrockensubstanz (3,1 g) gebildet werden konnte, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Eine Probe aus der Wiederholungszubereitung wurde aus Ethylacetat/ Petrolether [Siedepunkt 60-80°C]zu einerTrockensubstanz mit Fp. 184-1860C rekristallisiert; Mikroanalyse-Ergebnisse: C60,5%, H7,9%, N11,8%; C12H18H2OS benötigt: 60,5%C, 7,6% H, 11,8% N.)(i) Cyclohexylthiourea (27.8g, 176mM) and 2,6,6-trimethyl-1,3-dioxin-4-one (90%, 36ml, 229mM) were heated at a bath temperature of 120 ° C for two hours. After cooling, the mixture was triturated with ether. The resulting dry matter was purified by filtration chromatography on silica gel (Fluka Kieselgel 60) using methylene chloride / pentane (1: 1) as eluent. The resulting material was purified by further chromatography on silica gel (Kieselgel 60) using ethyl acetate / pentane (1: 4). The result was 1-cyclohexyl-3- (3-oxobutanoyDthioharnstoff (17.7 g, 42%) as a dry substance, mp 100-102 0 C;.. Milliequivalents 242 (M +) (it) A mixture of the above thiourea (10, 7g, 44 mM) and p-toluenesulfonic acid (10.7 g, 56 mm) was 18h (in refluxing ethanol 80ml) is heated. Then the solution was cooled to 5 0 C. the resulting crystalline precipitate was collected by filtering, thereby i- Cyclohexyl ^ .S-dihydro-e-methyl-thioxo ^ -dHJ-pyrimidinone (3.6g, 36%), mp 240-440 ° C, microanalysis results: C59.1%, H7.3 %, N 12.4%, C n H 16 N 2 OD requires: 48.9% C, 7.1% H, 12.5% N. (iii) A mixture of the above thioxo compound (2.96 g , 13.2mM) and methyl iodide (8.8ml, excess) was refluxed in acetonitrile (10ml) for 5 hours The solvent was evaporated and the residue was shaken with a mixture of saturated aqueous sodium carbonate (50ml) and ethyl acetate (50ml). The aqueous phase was further treated with ethyl extracted acetate (3x 50 ml). The bound extracts were dried (MgSO 4 ) and the solvent was evaporated to give i-cyclohexyl-i-dihydro-e-methyl-methylthio-pyrimidinone as a crude dry substance (3.1 g) which was purified without further purification was used. (A sample of the repeat preparation was recrystallised from ethyl acetate / petrol [60-80 ° C] to a dry substance with mp 184-186 0 C; microanalysis results. C60,5% H7,9% N11,8%; C 12 H 18 H 2 OS requires: 60.5% C, 7.6% H, 11.8% N.)
(iv) Eine Mischung aus der obigen Methylthioverbindung (3,1 g) und Ammoniumacetat (15g) wurde bei 1GO0C (Badtemperatur) 2 Stunden erhitzt. Im Abstand von 20min wurden weitere Mengen (5g) Ammoniumacetatzugegeben. Dann wurde die Mischung abgekühlt und Wasser (50ml) zugegeben. Die wäßrige Mischung wurde mit Methylenchlorid (8x 30ml) extrahiert und die gebundenen organischen Auszüge getrocknet (MgSO4) sowie das Lösungsmittel verdampft. Der halbtrockene Rückstand wurde in Ethanol (50ml) und konzentrierter wäßriger Natriumhydroxidlösung (5ml) aufgelöst. Die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol (50ml) behandelt, gefolgt durch 2 M Salzsäure bis pH < 3. Dann wurden die Lösungsmittel aus der Säuremischung entfernt. Der Trockensubstanzrückstand wurde mit heißem Methanol extrahiert, die Auszüge wurden abgefiltert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand rekristallisiert, zuerst aus Fthanol/Propan-2-ol-(1:1 volumenmäßig) und dann aus Ethanol. Deshalb entstand 2-Amino-1-cyclohexyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-Pyrimidinon-Hydrochlorid (0,98g, 30% auf der Grundlage der Thioxo-Verbindung), Fp. 225-226"C, mit einer zufriedenstellenden Mikroanalyse.(iv) A mixture of the above methylthio compound (3.1 g) and ammonium acetate (15 g) was heated at 1GO 0 C (bath temperature) for 2 hours. At intervals of 20 minutes, additional quantities (5 g) of ammonium acetate were added. Then the mixture was cooled and water (50 ml) added. The aqueous mixture was extracted with methylene chloride (8x 30ml) and the bound organic extracts dried (MgSO 4 ) and the solvent evaporated. The semi-dry residue was dissolved in ethanol (50 ml) and concentrated aqueous sodium hydroxide solution (5 ml). The volatiles were evaporated. The residue was treated with ethanol (50ml) followed by 2M hydrochloric acid to pH <3. Then the solvents were removed from the acid mixture. The dry matter residue was extracted with hot methanol, the extracts were filtered off. The filtrate was evaporated and the residue recrystallized, first from ethanol / propan-2-ol (1: 1 by volume) and then from ethanol. Therefore, 2-amino-1-cyclohexyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-pyrimidinone hydrochloride (0.98 g, 30% based on the thioxo compound), mp. 225-226 "C, with a satisfactory microanalysis.
N-(4-Methoxyphenyl)thioharnstoff (18,2g, 10OmM) und 2,6,6-Trimethyl-1,3-Dioxin-4-on (21,3g, 15OmM) wurden 30min bei 14O0C (Badtemperatur) erhitzt. Die Trockensubstanz wurde gekühlt, mit Ethanol (100ml) behandelt, 10min gekocht, abgekühlt und dann durch Filtern isoliert. Zu dem obigen Material wurde noch mehr Dioxinon (21,3g) zugegeben und die Mischung weitere 20min bei 14O0C erhitzt. Dann wurde Ethanol (50ml) zu der gekühlten Mischung gegeben, die dann unter Rückfluß 5min erhitzt wurde. Die Mischung wurde gekühlt und die Trockensubstanz durch Filtern isoliert, so daß 2,3-Dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-thioxo-4(1H)-Pyrimidinon entstand (17,9g, Ausbeute 72%), Fp.248-249°C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C58,2%,H4,9%, N11,0%; C12H12N2OS benötigt 58,1 % C, 4,8% H, 11,3% N.N- (4-Methoxyphenyl) thiourea (18.2g, 10OmM) and 2,6,6-trimethyl-1,3-dioxin-4-one (21.3g, 15OmM) were heated at 14O 0 C (bath temperature) for 30 min , The dry substance was cooled, treated with ethanol (100 ml), boiled for 10 min, cooled and then isolated by filtration. To the above material more dioxinone (21,3g) was added and the mixture was further 20min at 14O 0 C heated. Then, ethanol (50 ml) was added to the cooled mixture, which was then heated at reflux for 5 min. The mixture was cooled and the dry matter isolated by filtering to give 2,3-dihydro-1- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-thioxo-4 (1H) -pyrimidinone (17.9g, yield 72%). ), Mp. 248-249 ° C, microanalysis results: C58.2%, H4.9%, N11.0%; C 12 H 12 N 2 OS requires 58.1% C, 4.8% H, 11.3% N.
Die für die Zubereitung der Beispiele 4-8 erforderlichen Methylthiopyrimidinone wurden in analoger Weise zum äquivalenten Ausgangsmaterial für Beispiel 3 gewonnen:The methylthiopyrimidinones required for the preparation of Examples 4-8 were recovered in an analogous manner to the equivalent starting material for Example 3:
(1) 1,4-Dihydro-6-methyl-2-methylthio-1-phenyl-4-Pyrimidinon (erforderlich für Beispiel 4-6 und 8): erhalten als eine Trockensubstanz in 67% Ausbeute, Fp. 2250C (verzögert) nach Verreiben mit Aceton; und(1) 1,4-Dihydro-6-methyl-2-methylthio-1-phenyl-4-pyrimidinone (required for Examples 4-6 and 8): obtained as a dry substance in 67% yield, m.p. 225 ° C ( delayed) after trituration with acetone; and
(2) 1,4-Dihydro-6-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-2-methylthio-4-Pyrimidiiion (erforderlich für Beispiel 7): erhalten als eine Trockensubstanz in 73%Ausbeute, Fp.211-213°C nach Rekristallisation aus Acetonitril.(2) 1,4-Dihydro-6-methyl-1- (4-methoxyphenyl) -2-methylthio-4-pyrimidiation (required for Example 7): obtained as a dry substance in 73% yield, mp 211-213 ° C after recrystallization from acetonitrile.
(3) M-Dihydro-e-methyl^-methylamino-i-phenyl^-Pyrimidinonhydrochlorid (erforderlich für Beispiel 4 und 5): erhalten als eine Trockensubstanz, Fp. 199-2000C in 90% Ausbeute, räch Reinigung durch Flammensäulenchromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1 volumenmäßig) als Eluent;(3) M-dihydro-e-methyl ^ -methyl-i-phenyl ^ -Pyrimidinonhydrochlorid (required for Examples 4 and 5): obtained as a dry material, mp 199-200 0 C in 90% yield, RACH purification by Flammensäulenchromatographie. on silica gel (Kieselgel 60) using methylene chloride / methanol (9: 1 by volume) as eluent;
(4) 2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-1-phenyl-4-Pyrimidinon-acetat (erforderlich für Beispiel 6 und 8): Gewonnen als Trockensubstanz, Fp.269-2710C in 42% Ausbeute, nach Rekristallisation aus Ether/Ethansäure; und(4) 2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-1-phenyl-4-pyrimidinone acetate (required for Examples 6 and 8): Recovered as dry substance, Fp.269-271 0 C in 42% yield after recrystallization from ether / ethanoic acid; and
(5) 2-Amino-1,4-dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-4-Pyrimidinonhydrochlorid (erforderlich für Beispiel 7): Gewonnen als Trockensubstanz, Fp. 287-2890C in 56% Ausbeute nach Rekristallisation aus Ethanol.(5) 2-Amino-1,4-dihydro-1- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-4-Pyrimidinonhydrochlorid (required for Example 7). Obtained as a dry substance, mp 287-289 0 C in 56% yield after recrystallization from ethanol.
erhitzt. Die ausgefällte Trockensubstanz wurde durch Filtern gesammelt, mit Dioxan und Ether gewaschen und anschließendgetrocknet. Dadurch entstand 1-AHyl-2-amino-4-N-Ethylanilinpyrimidiniodid in 60% Ausbeute, Fp. 174-1760C, Mikroanalyse undheated. The precipitated dry matter was collected by filtration, washed with dioxane and ether and then dried. This gave 1-AHyl-2-amino-4-N-Ethylanilinpyrimidiniodid in 60% yield, m.p. 174-176 0 C, microanalysis and
(Anmerkung: Der Quaternisationsort wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Untersuchungen bestätigt.)(Note: The quaternization site was confirmed by conventional nuclear Overhauser studies.)
Das Pyrimidln-Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:The pyrimidine starting material was prepared as follows:
Eine Mischung aus 4-Chlor-2-Aminopyrimidin (4,63mM) und N-Anilin (1,0ml, 9,2mM) wurde als Schmelze 15 Stunden bei 95-1000C erhitzt. Der Rückstand wurde auf Methylenchlorid (50ml) und 2M Salzsäure (50ml) aufgeteilt und 15min lang gerührt. Die organische Phase wurde abgeschieden und die wäßrige Phase erneut mit weiteren Mengen Methylenchlorid (2x 20ml) extrahiert. Die gebundenen organischen Schichten wurden nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und Sole (je 50ml) ausgewaschen, getrocknet (MgSO4), dann wurde die Lösung verdampft. Der Trockensubstanzrückstand wurde mit Ether und Hexan verrieben und durch Filtern ahgetrennt, so daß 2-Amino-4-N-Ethylanilinpyrimidin in 17% Ausbeute, Fp.188-190°C, entstand.A mixture of 4-chloro-2-aminopyrimidine (4,63mM) and N-aniline (1.0 mL, 9.2 mm) was heated as a melt for 15 hours at 95-100 0 C. The residue was partitioned between methylene chloride (50 ml) and 2M hydrochloric acid (50 ml) and stirred for 15 min. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted again with further amounts of methylene chloride (2 x 20 ml). The bound organic layers were washed successively with saturated sodium bicarbonate solution, water and brine (50 ml each), dried (MgSO 4 ), then the solution was evaporated. The dry matter residue was triturated with ether and hexane and separated by filtration to give 2-amino-4-N-ethylaniline pyrimidine in 17% yield, mp 188-190 ° C.
Beispiel 10-12Example 10-12
Wiederholt wurie das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren, jedoch unter Verwendung eines geeigneten substituierten Pyrimidins der Formel III und eines geeigneten Alky lierungsmittels der Formel R1 · Y, die zusammen 18 Stunden erhitzt wurden. Gewonnen wurden die folgenden Verbindungen der Formel I (Q = Phenyl, A = Direktbindung, R6 = R6 = H), die alle aus Methanol und Ether rekristallisiert wurden:The procedure described in Example 9 was repeated, but using a suitable substituted pyrimidine of the formula III and a suitable alkylating agent of the formula R 1 .Y, which were heated together for 18 hours. The following compounds of the formula I (Q = phenyl, A = direct bond, R 6 = R 6 = H) were obtained, all of which were recrystallized from methanol and ether:
Anmerkung: (1) · gewonnen ale Teilhydrat (0,25 H]O)Note: (1) · recovered all hydrate (0.25 H] O)
(2) Prc-CH} = Cyclopropylmethyl. (2) Prc-CH} = cyclopropylmethyl.
Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-Amino-4-N-Propylanilinpyrimidin für Beispiel 12 wurde analog zum analogen Zwischenprodukt in Beispiel 9 hergestellt als Trockensubstanz mit Fp.82-84°C und 89% Ausbeute.The required starting material 2-amino-4-N-propylaniline pyrimidine for Example 12 was prepared analogously to the analogous intermediate in Example 9 as a dry substance with mp. 82-84 ° C and 89% yield.
Eine Lösung aus 2-Amino-4-(indolin-1-yi)Pyrimidin (212mg, 1 mM) in warmem Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF, 15ml) wurde mit Ethyliodid (1 ml) behandelt. Dann wurde die Mischung 15 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen, die Trockensubstanz abgefiltert und mit Ethylacetat gewaschen. Entstanden war 1-Ethyl-2-amino-4-(indolin-1-yl)Pyrimidiniodid (280mg, 79%), Fp. > 31O0C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C·, 1,2%,H4,8%,N 15,1%,C14H17N4I · O · 5H2Obenötigt44,6%C,4,8%H,14,9%N,NMR:A solution of 2-amino-4- (indoline-1-yl) pyrimidine (212mg, 1mM) in warm Ν, Ν-dimethylformamide (DMF, 15ml) was treated with ethyl iodide (1ml). The mixture was then left at ambient temperature for 15 hours, the dry matter filtered off and washed with ethyl acetate. Resulting was 1-ethyl-2-amino-4- (indolin-1-yl) pyrimidine iodide (280 mg, 79%), mp> 31O 0 C, microanalysis results: C ·, 1.2%, H4.8% , N 15.1%, C 14 H 17 N 4 I · O · 5H 2 O requires 44.6% C, 4.8% H, 14.9% N, NMR:
1,2-1,4 (3H, t, CH2CH3), 3-2-3,4 (2H, t, Inddin-SCHj), 3,95-4,1 (2H, q, CH2CH3), 4,1-4,3 (2 H, t, lndolin-2 CH2), 6,55-6,65 (1H, d, Pyrimidin-5 H), 7,1-7,4 (3H, komplex, aromatisch), 8,1-8,2 (1H, d, lndolin-7 H), 8,25-8,5 (2 H, br, NH2), 8,63-8,73 (1H, d, Pyrimidin-1.2-1.4 (3H, t, CH 2 CH 3 ), 3-2-3.4 (2H, t, inddine-SCHj), 3.95-4.1 (2H, q, CH 2 CH 3 ), 4.1-4.3 (2H, t, indoline-2 CH 2 ), 6.55-6.65 (1H, d, pyrimidine-5 H), 7.1-7.4 (3H , complex, aromatic), 8.1-8.2 (1H, d, indoline-7H), 8.25-8.5 (2H, br, NH 2 ), 8.63-8.73 (1H , d, pyrimidine
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:The starting material was prepared as follows:
Eine Suspension aus 2-Amino-4-Chlorpyrimidin (1,3g; 1OmM) in Dioxan (30ml) wurde mit Indolin (2,4g; 2OmM) behandelt und die Mischung 18 Stunden bei 95-1000C erhitzt. Das Fällungsprodukt wurde aus der gekühlten Mischung abgefiltert und in einer Mischung aus Propan-2-ol (30ml) und einer Lösung aus Kaliumhydroxidflocken (6g) in Wasser (10ml) suspendiert. Diese Mischung wurde unter Rühren eine Stunde bei 95-100°C erhitzt. Die heiße Propan-2-ol-Lösung wurde von der wäßrigen Schicht separiert und zum Abkühlen belassen. Die Trockensubstanz wurde aus Propan-2-ol rekristallisiert zu 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-Pyrimidin als Trockenmasse (1,9g, 89,6%) Fp.177-179°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C62,2%, H6,2%, N23.8%, C12H12N4 · H2O benötigt: 62,6% C, 6,1 % H, 24,3% N.A suspension of 2-amino-4-chloropyrimidine (1.3 g; 1OmM) in dioxane (30ml) was treated with indoline (2.4g; 2OmM) and the mixture for 18 hours at 95-100 0 C heated. The precipitate was filtered from the cooled mixture and suspended in a mixture of propan-2-ol (30 ml) and a solution of potassium hydroxide flakes (6 g) in water (10 ml). This mixture was heated with stirring for one hour at 95-100 ° C. The hot propan-2-ol solution was separated from the aqueous layer and allowed to cool. The dry matter was recrystallized from propan-2-ol to give 2-amino-4- (indolin-1-yl) -pyrimidine as dry solids (1.9 g, 89.6%) mp 177-179 ° C; Microanalysis results: C62,2% H6,2%, N23.8%, C 12 H 12 N 4 · H 2 O requires: 62.6% C, 6.1% H, 24.3% N.
Beispiel 14-15Example 14-15
Wiederholt wurde das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Propyl- oder Heptyliodid. Gewonnen wurden folgende Verbindungen:The procedure described in Example 13 was repeated using propyl or heptyl iodide. The following compounds were won:
(Beispiel 14): 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-1-Propylpyrimidiniodid ais Trockensubstanz, Fp, > 31O0C, in 42% Ausbeute; und (Beispiel 15): 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-1-Heptylpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp.219-2210C, in 57% Ausbeute.(Example 14): 2-Amino-4- (indolin-1-yl) -1-propylpyrimidine iodide as a dry substance, mp,> 31O 0 C, in 42% yield; and (Example 15): 2-amino-4- (indolin-1-yl) -1-Heptylpyrimidiniodid as dry substance, Fp.219-221 0 C, in 57% yield.
Eine Mischung aus 2-Amino-4-(indol-1-yl)Pyrimidin (210mg, 1 mM) und Methyliodid (1 ml) in Dioxan (5ml) wurde 2 Stunden bei 95-1000C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das Fällungsprodukt abgefiltert, mit Ethylacetat gewaschen und dann aus Methanol kristallisiert. Deshalb entstand 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-methyl-Pyrimidiniodid (280mg; 79,5%), Fp.295-2960C (Zerf.) Mikroanalyse-Ergebnisse: C44,3%, H3,7%, N 15,9%; NMR: 3,71 (=H, s, N-CH3),6,95-7,05(1H,d, Indol-3H),7,3-7,45 (3H, komplex, aromatisch), 7,45-7,55 (1H, d, Pyrimidin-5 H), 7,65-7,75 (1H, komplex, lndol-7 H), 8,15-8,25 (1H, d, lndol-2 H), 8,45-8,55 (1H,d, Pyrimidin-6H),8,8-9,5(2H,br · NH2).A mixture of 2-amino-4- (indol-1-yl) pyrimidine (210 mg, 1 mM) and methyl iodide (1 ml) in dioxane (5ml) for 2 hours at 95-100 0 C was heated. The mixture was cooled and the precipitate filtered off, washed with ethyl acetate and then crystallized from methanol. Therefore, 2-amino-4- (indol-1-yl) -1-methyl-originated Pyrimidiniodid (280 mg; 79.5%), Fp.295-296 0 C (dec.) Microanalysis results: C44,3%, H3.7%, N 15.9%; NMR: 3.71 (H, s, N-CH 3), 6.95-7.05 (1H, d, indole-3H), 7.3-7.45 (3H, complex, aromatic), 7 , 45-7.55 (1H, d, pyrimidine-5H), 7.65-7.75 (1H, complex, indole-7H), 8.15-8.25 (1H, d, indole-2 H), 8.45-8.55 (1H, d, pyrimidine-6H), 8.8-9.5 (2H, brNH 2 ).
Das Indol-Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:The indole starting material was prepared as follows:
Eine Mischung aus 2-Amino-4-(indolin-1-yl)Pyrimidin (2,6g, 12mM) und 30% (Ma.-%) Palladium auf Hohlzkohle (260mg) in Diphenylether (15ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Methylenchlorid (100ml) verdünnt und durch Kieselgur gefiltert. Das Filtrat wurde in vacuo eingedickt und das Rückstandsöl mit Hexan (200ml) verdünnt.A mixture of 2-amino-4- (indolin-1-yl) pyrimidine (2.6g, 12mM) and 30% (wt%) palladium on charcoal (260mg) in diphenyl ether (15ml) was refluxed for 2 hours , The mixture was cooled, diluted with methylene chloride (100 ml) and filtered through diatomaceous earth. The filtrate was concentrated in vacuo and the residual oil diluted with hexane (200 ml).
Das Fällungsprodukt wurde abgefiltert und mit Hexan gewaschen. Daraus entstand 2-Amino-i-(indol-1-yl)-Pyrimidin (2,1 g, 81,5%), Fp. 163-1650C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 68,5%, H4,6%, N2G,3%, C12H10N4 benötigt: 68,6% C, 4,8% H, 26,7% N.The precipitate was filtered off and washed with hexane. This resulted in 2-amino-i- (indol-1-yl) pyrimidine (2.1 g, 81.5%), mp 163-165 0 C, microanalysis results. C 68.5%, H4,6 %, N2G, 3%, C 12 H 10 N 4 required: 68.6% C, 4.8% H, 26.7% N.
Beispiel 17-19Example 17-19
Wiederholt wurde das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Ethyl-, Propyl- oder Pentyliodid als Alkylierungsmittel für 18 Stunden anstelle von 2 Stunden. Entstanden waren folgende Verbindungen der Formel I:The procedure described in Example 16 was repeated using ethyl, propyl or pentyl iodide as the alkylating agent for 18 hours instead of 2 hours. The following compounds of the formula I were formed:
(Beispiel 17): 2-Amino-4-(indol-1-yl)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 248-250°C (mit Zersetzung) nach Rekristallisation aus Methanol und in 59% Ausbeute;(Example 17): 2-Amino-4- (indol-1-yl) pyrimidine iodide as a dry substance, mp. 248-250 ° C (with decomposition) after recrystallization from methanol and in 59% yield;
(Beispiel 18): 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-Propylpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 256-258°C (mit Zersetzung) nach Rekristallisation aus Methanol/Ether und in 32% Ausbeute; und(Example 18): 2-Amino-4- (indol-1-yl) -1-propylpyrimidine iodide as a dry substance, mp 256-258 ° C (with decomposition) after recrystallization from methanol / ether and in 32% yield; and
(Beispiel 19): 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-Pentylpyrimidiniodid als Trockensubstanz (isoliert als ein Methanolat), Fp. 134-1360C nach Rekristallisation aus Methanol/Ether und in 25% Ausbeute.(Example 19): 2-Amino-4- (indol-1-yl) -1-Pentylpyrimidiniodid as a dry substance (isolated as a methanolate), mp 134-136 0 C after recrystallization from methanol / ether and in 25% yield.
Eine Mischung aus 6-Methyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidin (14,01,61,5mM), Methyliodid (10,7ml, 172mM) und Dioxan (140ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt. Die Trockenmasse wurde abgefiltert, mit Dioxan (10ml) und Hexan (100ml) gewaschen und anschließend aus Propan-2-ol rekristallisiert. Gewonnen wurde 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid (15,38g, 67,6% Ausbeute), Fp.212-213°C, Mikroanalyse: c45,6%,H5,1%, N 15,4%; C14H19NIbenötigt:45,52%C,5,17%H, 1F I3%N; NMR: 2,2-2,4(3H,s,CH3),2,85-3,1B(3H,br,NHCH3), 3,4 (3H, s, N4-CH3), 3,5-(3 H, s, N-CH3), 5,7-5,85 (1H, br, Pyrimidin .-H), 7,35->,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,1-8,25 (1H, br, NH). (Anmerkung: Der Quaternisationsort wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Untersuchungen bestätigt). Das Pyrimidin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet: Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin (21,0g, 133mM) (berchrieben im Britischen Patent Nr. 152327) und N-Methylanilin (15,69g, 147 mM) wurde als Schmelze bei 95-1000C15 Stunden lang erhitzt. Der Rückstand wurde verteilt auf Methylenchlorid (200ml) und 2 M Salzsäure und dann 15min gerührt. Die organische Phase wurde abgeschieden und die wäßrige Phase erneut extrahiert mit weiteren Quanten Methylenchlorid (2χ 25ml). Das Verfahren wurde wiedorholt, dann wurden die gebundenen organischen Schichten getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel verdampft. DiezurückgebliebeneTrockensubstanz wurde rekristallisiert aus Hexan zu 6-Methyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrirnidin (21,8g,72% Ausbeute), Fp. 114-1150C; Mikroanalyse-Ergebnisse: c68,2%, H7,1%, N24,7%; C13H16N4 benötigt 68,39% C,7,06% H, 24,54%N.A mixture of 6-methyl-2-methylamino-4-N-methylanilinepyrimidine (14.01.61.5 mM), methyl iodide (10.7 ml, 172 mM) and dioxane (140 ml) was refluxed for 15 hours. Then the mixture was cooled. The dry matter was filtered off, washed with dioxane (10 ml) and hexane (100 ml) and then recrystallized from propan-2-ol. Were recovered 1,6-dimethyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid (15.38g, 67.6% yield), mp. 215-213 ° C, microanalysis: c45.6%, H5.1%, N 15.4%; C 14 H 19 NI required: 45.52% C, 5.17% H, 1F 13% N; NMR: 2.2-2.4 (3H, s, CH 3), 2,85-3,1B (3H, br, NHCH 3), 3.4 (3H, s, N 4 -CH 3) 3 5- (3 H, s, N-CH 3), 5.7 to 5.85 (1H, br, pyrimidine-H.), 7.35 ->, 6 (5H, complex, aromatic), 8, 1-8.25 (1H, br, NH). (Note: The quaternization site was confirmed by conventional nuclear Overhauser studies). The pyrimidine starting material was prepared as follows: A mixture of 4-chloro-6-methyl-2-methylaminopyrimidine (21.0g, 133mM) (described in British Patent No. 152327) and N-methylaniline (15.69g, 147mM ) was heated as a melt at 95-100 0 C15 hours. The residue was partitioned between methylene chloride (200 ml) and 2 M hydrochloric acid and then stirred for 15 minutes. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted again with further quantum methylene chloride (2χ 25 ml). The process was retrieved, then the bound organic layers were dried (MgSO 4 ) and the solvent evaporated. DiezurückgebliebeneTrockensubstanz was recrystallized from hexane to give 6-methyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrirnidin (21.8 g, 72% yield), mp 114-115 0 C. Microanalysis Results: c68.2%, H7.1%, N24.7%; C 13 H 16 N 4 requires 68.39% C, 7.06% H, 24.54% N.
Beispiel 21-46Example 21-46
der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel R1 · Y. Es entstanden die folgenden Verbindungen der Formel Iof the formula III and of an alkylating agent of the formula R 1 .Y. The following compounds of the formula I were formed
(Beispiel 45)(Example 45)
beschriebenen Ausgangsmaterials zubereitet und hatten folgende Eigenschaften:prepared starting material and had the following properties:
* Isoliert als Fumaratsalz ** Isoliert als Dibenzoyltartratsalz* Isolated as fumarate salt ** Isolated as dibenzoyl tartrate salt
In ähnlicher Weise wurde das Ausgangsmaterial für Beispiel 45 hergestellt, d.h. 6-Methyl-4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-quinolylamino)-2-Methylaminopyrimidin, als Trockensubstanz in 41 % Ausbeute, Fp.215-216"C (Hydrochloridsalz) durch Reaktion von 4-Chlor-6-Methyl-2-Methylaminopyrimidin mit 1,2,3,4-Tetrahydroquinolin.Similarly, the starting material for Example 45 was prepared, i. 6-Methyl-4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolylamino) -2-methylaminopyrimidine, as a dry substance in 41% yield, mp 215-216 "C (hydrochloride salt) by reaction of 4-chloro 6-methyl-2-methylaminopyrimidine with 1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
Bei Anwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens, aber mit Ausgang von der bekannten Verbindung (1,6-Dimethyl-2-Methylaminopyrimidin-4-on (Agai und andere, Period. Polytech. Chem. Eng., 1974,18,47), die in Reaktion mit Phosphor(V)-oxidchlorid gebracht wurde zur Erzeugung eines entsprechenden reaktionsfähigen quaternären Derivats. Gewonnen wurde 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-(N-methyl-3-Phenoxipropylamin)pyrimidinchlorid als Trockensubstanz, Fp. 167-1690C (rekristallisiert aus Aceton/Wasser) in 22% Ausbeute (Teilhydrat: 0,25 H2O).When using a method analogous to Example 1 but starting from the known compound (1,6-dimethyl-2-methylaminopyrimidin-4-one (Agai et al., Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47) which was brought into reaction with phosphorus oxychloride to produce a corresponding reactive quaternary derivative, to give 1,6-dimethyl-2-methylamino-4- (N-methyl-3-phenoxypropylamine) pyrimidine chloride as a dry substance, m.p. 167-169 0 C (recrystallized from acetone / water) in 22% yield (partial hydrate: 0.25 H 2 O).
Beispiel 47-49Example 47-49
Eine Mischung aus 2-Amino-4-chlor-1,6-Dimethylpyrimidiniodid (1,43g, 5mM), N-Allylanilin (0,67g, 5mM), Dioxan (15ml) und Ν,Ν-Dimethylformamid (15ml) wurde 15 Stunden bei 90-100°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft und der Rückstand kristallisiert aus Ethanol zu 4-N-Allylanilin-2-amino-1,6-Dimethylpyrimidiniodid, (Beispiel 47), (0,35g, 15% Ausbeute), Fp.271-272°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C46,8%, H5,0%, N 14,9%; C15H18N4I benötigt: 47,1 %C,4,97% H, 14,66% N; NMR (200MHz): 2,3 (3H, s, C · CH3), 3,45 (3H, s, N · CH3),4,5-4,6 (2H, d, NCH2), 5,1-5,25 (2H, s + d, CH=CH2), 5,65-5,8 (1H, br, Pyrimidin 5H), 5,8-6,0 (1H, m, CH=CH2), 7,3-7,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,0-8,4 (2 H, br, NH2).A mixture of 2-amino-4-chloro-1,6-dimethylpyrimidine iodide (1.43g, 5mM), N-allylaniline (0.67g, 5mM), dioxane (15ml) and Ν, Ν-dimethylformamide (15ml) became 15 Hours at 90-100 ° C heated. The volatiles were evaporated and the residue crystallized from ethanol to give 4-N-allylaniline-2-amino-1,6-dimethylpyrimidine iodide, (Example 47), (0.35 g, 15% yield), mp 271-272 ° C ; Microanalysis Results: C46.8%, H5.0%, N 14.9%; C 15 H 18 N 4 I requires: 47.1% C, 4.97% H, 14.66% N; NMR (200MHz): 2.3 (3H, s, C x CH 3 ), 3.45 (3H, s, N x CH 3 ), 4.5-4.6 (2H, d, NCH 2 ), 5 , 1-5.25 (2H, s + d, CH = CH 2 ), 5.65-5.8 (1H, br, pyrimidine 5H), 5.8-6.0 (1H, m, CH = CH 2 ), 7.3-7.6 (5H, complex, aromatic), 8.0-8.4 (2H, br, NH 2 ).
(Anmerkung: Aminochlorpyrimidin als Ausgangsmaterial ist beschrieben bei Ainley u. a. in J. Chem. Soc, 1953,59-70).(Note: Aminochloropyrimidine as the starting material is described in Ainley et al., J. Chem. Soc., 1953, 59-70).
Bei Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen der Formel I gewonnen:Using a similar procedure, the following compounds of formula I were recovered:
(Beispiel 48): 2-Amino-4-N-Ethylan!lin-1,6-Dimethylpyrimidiniodid als Trockensubstanz in 25% Ausbeute, Fp. 231-232°C (rekristallisiert aus Propan-2-ol) unter Verwendung von N-Ethylanilin anstelle von N-Allylanilin; und (Beispiel 49): 2-Amino-4(p-methyltNoanilin)-1,6-Dimethylpyrimidiniodid als Trockensubstanz in 51 % Ausbeute, Fp. 26O-262°C (rekristallisiert aus Wasser unter Verwendung von p-Methylthioanilin anstelle von N-Allylanilin.(Example 48): 2-amino-4-N-ethylaniline-1,6-dimethylpyrimidine iodide as dry substance in 25% yield, mp 231-232 ° C (recrystallized from propan-2-ol) using N- Ethylaniline instead of N-allylaniline; and (Example 49): 2-amino-4 (p-methylt-nanoaniline) -1,6-dimethylpyrimidine iodide as a dry substance in 51% yield, m.p. 26O-262 ° C (recrystallized from water using p-methylthioaniline instead of N- allylaniline.
Bei Anwendung eines ähnlichen, in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens entstand 1,6-Dimethyl-4-(1-indolyl)-2-Methylaminopyrimidiniodid als Trockensubstanz in 33% Ausbeute, Fp. 304-3050C, durch Reaktion von 4-(lndolyl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin mit Methyliodid.When using a similar procedure described in Example 20 1,6-Dimethyl-4- originated (1-indolyl) -2-Methylaminopyrimidiniodid as dry substance in 33% yield, mp. 304-305 0 C, (prepared by reaction of 4-indolyl ) -6-methyl-2-methylaminopyrimidine with methyl iodide.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:The starting material was prepared as follows:
Eine Mischung aus 4-(Mndolinyl)-6-methyl-2-Methylamino-pyrimidin (2,4g, 0,01 M), 30Ma.-% Palladium auf Holzkohle (0,24g) und Diphenylether (10ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß in Argonatmosphäre erhitzt. Das Filtrat wurde dann mit einer Menge Hexan (100ml) verdünnt. Das Ergebnis war eine hellgelbe Trockensubstanz, sie wurde aus Propan-2-ol rekristallisiert zu 4-(1-lndolyl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin (1,47 g, 62%), Fp. 160-162°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C 70,5%, H 5,9%, N 23,6%; C14H14N4 benötigt 70,6% C, 5,9% H, 23,5% N.A mixture of 4- (indolinyl) -6-methyl-2-methylamino-pyrimidine (2.4 g, 0.01 M), 30% by mass palladium on charcoal (0.24 g) and diphenyl ether (10 ml) was allowed to stand for 1 h Reflux heated in argon atmosphere. The filtrate was then diluted with a quantity of hexane (100 ml). The result was a light yellow dry substance, recrystallized from propan-2-ol to give 4- (1-indolyl) -6-methyl-2-methylaminopyrimidine (1.47 g, 62%), m.p. 160-162 ° C; Microanalysis Results: C 70.5%, H 5.9%, N 23.6%; C 14 H 14 N 4 requires 70.6% C, 5.9% H, 23.5% N.
Gewonnen wurde 4-(1 -lndolionyl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin in 45% Ausbeute als sein Hydrochloridsalz, Fp. > 3000C unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie für das analoge Zwischenprodukt in Beispiel 20, jedoch durch Reaktion von 4-Chlor-6-Methyl-2-Methylaminopyrimidin mit Indolin.Were recovered 4- (1-indolionyl) -6-methyl-2-methylaminopyrimidine in 45% yield as its hydrochloride salt, mp.> 300 0 C using a similar procedure as for the analogous intermediate in Example 20, but by reaction of 4 Chloro-6-methyl-2-methylaminopyrimidine with indoline.
Eine Mischung aus 2 Methyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (0,7g, 2,9mM), Methyliodid (0,54ml, 8,7mM) und Dioxan (20ml) wurde unter Rückfluß 15 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde anschließend abgekühlt, das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstandsirup unter Zugabe von Aceton kristallisiert. Die Trockensubstanz wurde abgefiltert, mit Aceton gewaschen und dann aus Ethylacetat rekristallisiert zu 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidiniodid (0,55g, 50% Ausbeute), Fp. 175-1770C; Mikroanalyseergebnisse: c46,8%, H 5,6%, N 14,3%; C16H21N6I benötigt: 46,88%C, 5,5% H, 14,58% N; NMR: 1,1-1,2 (3H, t, CH2CH3), 3,9-4,1 (2H, q, CH2CH3), 5,15 (1H, s, Pyrimidin 5-H), 7,3-7,65 (5H, komplex, aromatisch), 7,8-7,95 (IH, br, NH). Anmerkung: Der Quaternisationsort wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Untersuchungen bestätigt). Das Pyrimidin-Ausgangi material wurde wie folgt zubereitet: Eine Mischung aus 4-Chlor-2-Methyl-6-Methylaminopyrimidin 2,0g, 12,7mM) und N-Elhylanilin (3,06g, 254mM) wurde 3 Stunden als Schmelze bei 1600C erhitzt. Der Rückstand wurde abgekühlt und Aceton (1 OmI) zugegeben. Die entstandene Trockensubstanz wurde abgefiltert und mit Aceton gewaschen. Gewonnen wurde 2-Methyl-6-methylarnino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (2,25g) als Chlorwasserstoffsalz. Dieses Salz (2,25g, 7,9mM) wurde in Propan-2-ol (50ml) aufgelöst und eine Lösung aus Kaliumhydroxid (0,44g, 7,9mM), gelöst in einem Minimum an Wasser, zugegeben. Die Mischung wurde 5min bei 9O0C erhitzt, das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die entstandene Trockensubstanz wurde mit Wasser (25 ml) verrührt, abgefiltert, mit Wasser gewaschen und bei 1000C getrocknet zu 2-Methyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (1,4g, 46% Ausbeute), Fp. 144-145°C, Mikroanalyseergebnisse: C 69,1%, H 7,5%, N 22,8%; C14H18N4 benötigt 69,4% C, 7,5% H, 23,1 % N.A mixture of 2-methyl-6-methylamino-4-N-ethylaniline pyrimidine (0.7g, 2.9mM), methyl iodide (0.54ml, 8.7mM) and dioxane (20ml) was heated at reflux for 15 hours. The mixture was then cooled, the solvent removed in vacuo and the residue syrup crystallized with the addition of acetone. The dry substance was filtered off, washed with acetone and then recrystallized from ethyl acetate to give 1,2-dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidiniodid (0.55 g, 50% yield), mp 175-177 0 C. Microanalysis results: c46.8%, H 5.6%, N 14.3%; C 16 H 21 N 6 I requires: 46.88% C, 5.5% H, 14.58% N; NMR: 1.1-1.2 (3H, t, CH 2 CH 3 ), 3.9-4.1 (2H, q, CH 2 CH 3 ), 5.15 (1H, s, pyrimidine 5-H ), 7.3-7.65 (5H, complex, aromatic), 7.8-7.95 (IH, br, NH). Note: The quaternization site was confirmed by conventional nuclear Overhauser studies). The pyrimidine starting material was prepared as follows: A mixture of 4-chloro-2-methyl-6-methylaminopyrimidine 2.0g, 12.7mM) and N-ethylaniline (3.06g, 254mM) was melted at 160 for 3 hours 0 C heated. The residue was cooled and acetone (1 OmI) added. The resulting dry matter was filtered off and washed with acetone. 2-Methyl-6-methylarnino-4-N-ethylaniline pyrimidine (2.25 g) was recovered as the hydrochloride salt. This salt (2.25 g, 7.9 mM) was dissolved in propan-2-ol (50 ml) and a solution of potassium hydroxide (0.44 g, 7.9 mM) dissolved in a minimum of water was added. The mixture, the solvent was heated 5 min at 9O 0 C, removed in vacuo. The resulting dry matter was washed with water (25 ml) is stirred, filtered, washed with water and dried at 100 0 C to 2-methyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (1.4 g, 46% yield), mp. 144 -145 ° C, microanalysis results: C 69.1%, H 7.5%, N 22.8%; C 14 H 18 N 4 requires 69.4% C, 7.5% H, 23.1% N.
Beispiel 52-54Example 52-54
der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel I (A = Direktbindung, R1 = R3 = CH3, R5 = H Y" = Iodid):of the formula III and of an alkylating agent of the formula I (A = direct bond, R 1 = R 3 = CH 3 , R 5 = HY "= iodide):
(Beispiel 52): 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 195-1960C (rekristallisiertaus Ethylacetat), Ausbeute 65%;(Example 52): 1,2-dimethyl-6-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid as dry substance, mp 195-196 0 C (rekristallisiertaus ethyl acetate), yield 65%;.
(Beispiel 53): 1,2-Dime<l>y!-6-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 198-200"C (rekristallisiertaus Propan-2-o!)ir>. Zc /o Ausbeute; und(Example 53): 1,2-Dime < I > -6-methylamino-4-N-methylanilinpyrimidine iodide as dry substance, mp 198-200 "C (recrystallized from propan-2-o!) > Zc / o Yield; and
(Beispiel 54): 1,2-Dimethyl-6-Ethylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 212-2130C (rekristallisiertaus Aceton) in 49% Ausbeute.(Example 54). 1,2-dimethyl-6-ethylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid as dry substance, mp 212-213 0 C (rekristallisiertaus acetone) in 49% yield.
a. 6-Amino-2-methyl-4-N-Ethylanilinpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 126-1270C (verrieben mit Ether) in 71 % Ausbeute;a. 6-amino-2-methyl-4-N-Ethylanilinpyrimidin as dry substance, mp 126-127 0 C (triturated with ether) in 71% yield.
b. 2-Methyl-6-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 123-1240C (verrieben mit Ether) in 60% Ausbeute; undb. 2-methyl-6-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidin as dry substance, mp 123-124 0 C (triturated with ether) in 60% yield. and
c. 6-E*hylamino-2-methyl-4-N-Methylanilinpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 87-890C (verrieben mit Methylenchlorid) in 80% Ausbeute.c. 6-E * hylamino-2-methyl-4-N-methylaniline pyrimidine as a dry substance, m.p. 87-89 0 C (triturated with methylene chloride) in 80% yield.
das Filtrat mit Hexan (100ml) verdünnt zu 6-Amino-4-(1-indolyl)-2-Methylpyrimidin (4,25g, 95%) als hellgelbe Trockensubstanz,dilute the filtrate with hexane (100 ml) to give 6-amino-4- (1-indolyl) -2-methylpyrimidine (4.25 g, 95%) as a pale yellow dry substance,
beim analogen Zwischenprodukt in Beispiel 51 durch Reaktion von 6-Amino-4-chlor-2-Methylpyrimidin mit Indolin.for the analogous intermediate in Example 51 by reaction of 6-amino-4-chloro-2-methylpyrimidine with indoline.
Eine Säule aus quartärem Ammoniumhydroxid-Anionenaustauschharz wurde hergestellt aus Amberlite+ IRA400 (Chloridform) durch Eluieren des Harzes mit Natriumhydroxid (1M Lösung), die das Eluat frei von Chloridionen war, und anschließendem Waschen mit Deionat (bis zum Erreichen von pH = 7 des Eluats) und danach mit 10Ma.-% Ethanol/Wasser (500ml). Eine Mischung aus 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidiniodid (10,0g) und 10Ma.-% Ethanol/Wasser (200ml) wurden dann in die Säule gegoben (ungefähres Harzvolumen 100ml). Die Säule wurde mit 10Ma.-% Ethanol/Wasser (11) eluiert. Die aus dem Eluat kristallisierte weiße Trockensubstanz wurde abgefiltert und aus Ethanol/Wasser rekristallisiert zu 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (0,93g), Fp. 82-830C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C 70,1 %, H 7,8%, N 21,9%, C16H20N4benötigt: 70,3%C, 7,84%H, 21,86% N; NMR: (200MHz, DMSOd8): 1,09(3H, t, -CH2CH3), 2,38 (3H,s, Pyrimidin-2-CH3), 2,53 (3H, s, = N-CH3), 3,36 (3 H, s, Pyrimidin N(1 J-CH3), 3,88 (2 H, q,-CH2CH3), 4,78 (1H, s, Pyrimidin 5-H), 7,22-7,34 (3 H, komplex, aromatisch), 7,40-7,50 (2 H, komplex, aromatisch).A column of quaternary ammonium hydroxide anion exchange resin was prepared from Amberlite + IRA400 (chloride form) by eluting the resin with sodium hydroxide (1M solution) which was free of chloride ion from the eluate and then washing with deionate (until pH = 7 of the eluate ) and then with 10Ma .-% ethanol / water (500ml). A mixture of 1,2-dimethyl-6-methylamino-4-N-ethylaniline pyrimidine iodide (10.0g) and 10% by weight ethanol / water (200ml) was then poured into the column (approximate resin volume 100ml). The column was eluted with 10% by weight ethanol / water (11). The white solids crystallized from the eluate was filtered off and recrystallized from ethanol / water to give 1,2-dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (0.93g), mp 82-83 0 C. Microanalysis results: C 70.1%, H 7.8%, N 21.9%, C 16 H 20 N 4 required: 70.3% C, 7.84% H, 21.86% N; NMR: (200MHz, DMSOd 8 ): 1.09 (3H, t, -CH 2 CH 3 ), 2.38 (3H, s, pyrimidine-2-CH 3 ), 2.53 (3H, s, = N -CH 3 ), 3.36 (3 H, s, pyrimidine N (1 J-CH 3 ), 3.88 (2 H, q, -CH 2 CH 3 ), 4.78 (1H, s, pyrimidine 5 -H), 7.22-7.34 (3H, complex, aromatic), 7.40-7.50 (2H, complex, aromatic).
Das Filtrat wurde bei verringertem Druckdestilliert, damit sich das Volumen auf etwa 400ml reduzierte. Der pH-Wert der Lösung wurde sorgfältig auf 6,65 durch Zugabe von M-Salzsäure eingestellt. Die Mischung wurde dann bis zur Trockne verdampft und mit Ethylacetat verrieben. Die weiße kristalline Trockensubstanz wurde rekristallisiert aus einer Mischung von Ethylacetat und Propan-2-ol zu 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidinchlorid (4,69g), Fp. 201,5-202,50C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 61,2%, H 7,3%, N 19,1 %; C16H2,N<CI benötigt: 61,5% C, 7,2% H, 19,1 % N; NMR (200MHz, DMSOd6): 1,14 (3H, t, -CH2CH3),2,61 (3H,s,Pyrimidin-2-CH3),4,01 (2H,q, -CH2-CH3)AIS(I H, s,Pyrimidin-5-H), 7,32-7,61 (5 H, komplex, aromatisch), 8,87 (1H, s, NH)The filtrate was distilled under reduced pressure to reduce the volume to about 400 ml. The pH of the solution was carefully adjusted to 6.65 by addition of M-hydrochloric acid. The mixture was then evaporated to dryness and triturated with ethyl acetate. The white crystalline solids was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and propan-2-ol to 1,2-dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidinchlorid (4,69g), mp. 201.5 to 202.5 0 C , Microanalysis results: C 61.2%, H 7.3%, N 19.1%; C 16 H 2 , N <CI needed: 61.5% C, 7.2% H, 19.1% N; NMR (200MHz, DMSOd 6 ): 1.14 (3H, t, -CH 2 CH 3 ), 2.61 (3H, s, pyrimidine-2-CH 3 ), 4.01 (2H, q, -CH 2 -CH 3 ) AIS (IH, s, pyrimidine-5-H), 7.32-7.61 (5 H, complex, aromatic), 8.87 (1H, s, NH)
(+Amberlit ist die Handelsbezeichnung, Eigentum der Firma Rohm und Haas Co.)( + Amberlit is the trade name owned by Rohm and Haas Co.)
Beispiel 57-76Example 57-76
Unter Anwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 20 beschriebenen entstanden folgende Verbindungen der Formel I (R' = rs = CH3, R5 = H, Y" = Iodid):Using a procedure analogous to that described in Example 20, the following compounds of the formula I were formed (R '= rs = CH 3 , R 5 = H, Y "= iodide):
Anmerkung: Crotyl Ist das Äquivalent zu But-2-enyl 'Mit Lösungsmittel verriebenNote: Crotyl is the equivalent of but-2-enyl 'triturated with solvent
Die folgenden Verbindungen der Formel I (R6 = CH3, R5 = H, Q · A = Phenyl, Y" = Iodid) entstanden auf ähnliche Weise:The following compounds of formula I (R 6 = CH 3 , R 5 = H, Q * A = phenyl, Y "= iodide) arose in a similar manner:
* Verrieben mit Lösungsmittel* Triturated with solvent
(Beispiel 74): 2-Amino-1 -ethyl^-fS.S-Dimethylanilinl-e-Methylpyrimidiniodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz in 28% Ausbeute, Fp. 226-2270C, durch Reaktion von 2-Amino-4-(3,5-Dimethylanilin)-6-Methylpyrimidin mit Ethyliodid; (Beispiel 75): 2-Amino-1 ö-Dimethyl-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino) Pyrimidiniodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz in 32% Ausbeute, Fp. 216-218°C, durch Reaktion von 2-Amino-6-methyl-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)Pyrimidin mitMethyliodid; und(Example 74): 2-amino-1 -ethyl ^ -fS.S-Dimethylanilinl-e-Methylpyrimidiniodid originated in a similar way as a dry substance in 28% yield, mp 226-227 0 C, by reaction of 2-amino-fourth - (3,5-dimethylaniline) -6-methylpyrimidine with ethyl iodide; (Example 75): 2-Amino-1 ö-dimethyl-4- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolylamino) pyrimidine iodide was similarly prepared as a dry substance in 32% yield, m.p. 216 -218 ° C, by reaction of 2-amino-6-methyl-4- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolylamino) pyrimidine with methyl iodide; and
(Beispiel 76): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(? 1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)Pyrimidiniodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz in 8% Ausbeute, Fp. 140-1420C, durch Reaktion von 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)Pyrimidin mit Methyliodid.(Example 76): 2-Amino-1,6-dimethyl-4- (1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolylamino) pyrimidine iodide was similarly prepared as a dry substance in 8% yield, m.p. . 140-142 0 C, by reaction of 2-amino-6-methyl-4- (2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolylamino) pyrimidine with methyl iodide.
Die erforderlichen Ausgangs-Pyrimidine der Formel III (R9 = CH3, R6 = H) entstanden analog zum Ausgangsmaterial in Beispiel 20 und wiesen folgende Eigenschaften auf:The required starting pyrimidines of the formula III (R 9 = CH 3 , R 6 = H) were formed analogously to the starting material in Example 20 and had the following properties:
(Anmerkung: Das Ausgangsmaterial für Beispiel 60 entstand durch Alkylierung einer Lösung des Ausgangsmaterials für Beispiel 66 in Dimethylformamid mit Propargylbromid unter Verwendung von Natriumhydrid als Base.)(Note: The starting material for Example 60 was formed by alkylating a solution of the starting material for Example 66 in dimethylformamide with propargyl bromide using sodium hydride as the base.)
Fortsetzung der TabelleContinuation of the table
Anmerkung: Crotyl ist das Äquivalent zu But-2-enylNote: Crotyl is the equivalent of but-2-enyl
(a): Gereinigt durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/hexan als Eluent.(a): Purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane as eluent.
Das Ausgangsmaterial 2-Butylamino-4-chlor-6-Methylpyrimidin, das zur Herstellung der Verbindung III für Beispiel 65 benötigt wurde, entstand wie folgt:The starting material 2-butylamino-4-chloro-6-methylpyrimidine required to prepare Compound III for Example 65 was formed as follows:
2-Butylamino-6-Methylpyrimidin-4-on (8,4g, 0,046M) wurde mit Phosphor(V)-oxidchlorid (5ml) behandelt. Eine heftige Reaktion folgte. Nach dem Abklingen wurde die entstandene Mischung 30min bei 90°C erhitzt. Es entstand ein orangofarbener Sirup, der abgekühlt und dem Wasser zum Zersetzen des Überschusses an Phosphor(V)oxidchlorid zugegeben wurde. Die wäßrige Lösung wurde auf pH 7 eingestellt unter Verwendung von 2 M Natriumhydroxidlösung. Das weiße Fällungsprodukt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel verdampft. So entstand 2-Butylamino-4-chlor-6-Methylpyrimidin (8,1 g) als Trockensubstanz, Fp. 35-360C, in 88% Ausbeute.2-Butylamino-6-methylpyrimidin-4-one (8.4g, 0.046M) was treated with phosphorus oxychloride (5ml). A violent reaction ensued. After fading, the resulting mixture was heated at 90 ° C for 30 minutes. An orange-colored syrup was formed which was cooled and added to the water to decompose the excess phosphorus (V) oxide chloride. The aqueous solution was adjusted to pH 7 using 2M sodium hydroxide solution. The white precipitate was extracted with methylene chloride. The extract was dried (MgSO 4 ) and the solvent evaporated. This gave 2-butylamino-4-chloro-6-methylpyrimidine (8.1 g) as a dry substance, mp. 35-36 0 C, in 88% yield.
Das 4-Anilin-2-crotylamino-6-Methylpyrimidin-Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindung III für das Beispiel 58 wurde wie folgt zubereitet:The 4-aniline-2-crotylamino-6-methylpyrimidine starting material for preparing Compound III for Example 58 was prepared as follows:
Eine Mischung aus 2-Amino-4-anilin-6-Methylpyrimidin (1 g, 5mrv1), Kaliumcarbonat (0,4g, 5,5mM), Crotylbromid (0,61 ml) (SmM) und Aceton (25ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde daj Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Methylenchlorid verrieben. Die Methylenchlorid-Auszüge wurden gebunden und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstandssirup wurde durch Flammenchromatographie mit Kieselgel Merck 9835 (200g) gereinigt und mit 5 Ma.-% Methanol/Methylenchlorid eluiert. So entstand 4-Anilin-2-crotylamino-6-Methylpyrimidin als ein viskoses Öl (0,36g), das ohne Kennzeichnung verwendet wurde.A mixture of 2-amino-4-aniline-6-methylpyrimidine (1g, 5mrv1), potassium carbonate (0.4g, 5.5mM), crotylbromide (0.61ml) (SmM) and acetone (25ml) became 20h heated to reflux. Then the solvent was evaporated and the residue triturated with methylene chloride. The methylene chloride extracts were bound and the solvent evaporated. The residue syrup was purified by flame chromatography with silica gel Merck 9835 (200 g) and eluted with 5% by weight methanol / methylene chloride. Thus, 4-aniline-2-crotylamino-6-methylpyrimidine was formed as a viscous oil (0.36 g) which was used without labeling.
Das 2-Amino-6-methyl-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolylamino)Pyrimidin für Beispiel 75 als Ausgangsmaterial entstand als Trockensubstanz in 32% Aubeute, Fp. 140-1420C, durch Reaktion von 4-Chlor-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin mit 2-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin. In ähnlicher Weise entstand das Ausgangsmaterial 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)pyrimidin für Beispiel 76 als Trockensubstanz in 44% Ausbeute, Fp. 144~146°C, durch Reaktion von 4-Chlor-6-methyl-2-methyl-Aminopyrimidin mit der bekannten Verbindung 2,4-Dimethyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (Chemical Abstracts Registry No. 67525-06-8).The 2-amino-6-methyl-4- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolylamino) pyrimidine as starting material for Example 75 was created as a dry substance in 32% Aubeute, mp. 140-142 0 C, by reaction of 4-chloro-6-methyl-2-methylaminopyrimidine with 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. Similarly, the starting material was 2-amino-6-methyl-4- (2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolylamino) pyrimidine for Example 76 as a dry substance in 44% yield, m.p. 144 ~ 146 ° C, by reaction of 4-chloro-6-methyl-2-methyl-aminopyrimidine with the known compound 2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Chemical Abstracts Registry No. 67525-06 -8th).
Beispiel 77-102Example 77-102
Wiederholt wurde das in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden substituierten Pyrimidine der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel R1 · I.The procedure described in Example 20 was repeated using the corresponding substituted pyrimidines of the formula III and an alkylating agent of the formula R 1 .I.
Es entstanden folgende Verbindungen der Formel IThe following compounds of formula I were obtained
(Q · A = Phenyl, Rs = H, Y" = Iodid):(Q.A = phenyl, R s = H, Y "= iodide):
-18- 297 406 Fortsetzung der Tabelle-18- 297 406 Continuation of the table
** Gewonnen alsTeil-Methanolat (0,5 MeOH)** recovered as partial methanolate (0.5 MeOH)
Die notwendigen Ausgangspyrimidine der Formel IIIThe necessary starting pyrimidines of the formula III
(Q · A = Phenyl, R6 = H) entstanden in analoger Weise zum Ausgangsmaterial von Beispiel 20 und wiesen folgende Eigenschaften auf:(Q.A = phenyl, R 6 = H) were formed analogously to the starting material of Example 20 and had the following properties:
+ Gereinigt durch Rurnmenchromatographleeuf Kieselgel unter Verwendung von 0,5Ma.-% Methanol in Dlchlormethan als Eluent und verwendet ohne weitere Reinigung.+ Purified by Rurnmenchromatographleeuf silica gel using 0.5Ma .-% methanol in dichloromethane as the eluent and used without further purification.
Die folgenden Verbindungen der Formel I entstanden in ähnlicher Weise:The following compounds of the formula I were formed in a similar manner:
(Beispiel 101): 2-Amino-4-(N-ethylanilin)-5,6,7,8-tetrahydro-1-Methylchinazoliniodid entstand als Partialhydrat (0,25 H2O), Fp.(Example 101): 2-Amino-4- (N-ethylaniline) -5,6,7,8-tetrahydro-1-methylquinazoline iodide was formed as a partial hydrate (0.25H 2 O), m.p.
221-2230C (nach Rekristallisation aus Methanol/Ether) in 48% Ausbeute durch Reaktion von Methyliodid mit 2-Amino-(4-N-ethylanilin)-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin, (letztere Verbindung entstand als Trockensubstanz, Fp. 132-134°C, in 11% Ausbeute durch Reaktion von 2-Amino-4-chlor-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin mitN-Ethylanilin).221-223 0 C (after recrystallization from methanol / ether) in 48% yield by reaction of methyl iodide with 2-amino- (4-N-ethylaniline) -5,6,7,8-tetrahydroquinazoline, (the latter compound as a dry substance , Mp 132-134 ° C, in 11% yield by reaction of 2-amino-4-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline with N-ethylaniline).
(Beispiel 102): 2-Amino-4-(N-ethylanilin)-1-Methylchinazolin-iodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz, Fp. 252 bis 254°C (Zers.) (rekristallisiert aus Methanol/Ether) in 37% Ausbeute durch Reaktion von Methyliodid mit 2-Amino-(4-N-ethylanilinJ-Chinazolin, (letztere Verbindung entstand als Trockensubstanz, Fp. 168-1700C, 11 % Ausbeute durch Reaktion von 2-Amino-4-Chlorchinazolin mit N-Ethylanilin).(Example 102): 2-Amino-4- (N-ethylaniline) -1-methylquinazoline iodide was similarly produced as a dry substance, mp 252-254 ° C (dec.) (Recrystallized from methanol / ether) in 37% yield by reaction of methyl iodide with 2-amino- (4-N-ethylanilinJ-quinazoline, (the latter compound as a dry substance, mp. 168-170 0 C, 11% yield by reaction of 2-amino-4-chloroquinazoline with N ethylaniline).
Bestimmte Chlorpyrimidine der Formol IV (X = Cl, R5 = H), die als Ausgangsmaterial in Beispiel 77-102 Verwendung fanden, sind bekannte Verbindungen und in folgenden Entgegenhaltungen zu finden:Certain chloropyrimidines of formol IV (X = Cl, R 5 = H) used as starting material in Example 77-102 are known compounds and can be found in the following references:
(a) R" = H, R2 = NH2; Tetrahedron, 1968,24,3595;(a) R "= H, R 2 = NH 2 ; Tetrahedron, 1968, 24, 3595;
(b) R6 = Et, R2 = NH2; Belgisches Patent Nr. 657,135,15. Jan. 1965;(b) R 6 = Et, R 2 = NH 2 ; Belgian Patent No. 657,135,15. Jan. 1965;
(c) R6 = CH2CH2Ph, R2 · NH2; J. Org. Chem., 27.1717.(c) R 6 = CH 2 CH 2 Ph, R 2 .NH 2 ; J. Org. Chem., 27.1717.
Das Verfahren zur Herstellung der anderen Chlorpyrimidine der Formel IV (X = Cl, R5 = H) wird durch die folgende Zubereitung von 4-Chlor-2-ethylamino-6-Propylpyrimidin veranschaulicht:The process for preparing the other chloropyrimidines of the formula IV (X = Cl, R 5 = H) is illustrated by the following preparation of 4-chloro-2-ethylamino-6-propylpyrimidine:
(a) Ethyl-3-oxo-Hexanoat (4,74g, 3OmM) und N-Ethyxlguanidinsulfat (4,08g, 3OmM) wurden aufgelöst in einer Lösung aus gelöstem Natrium (1,4g, 0,65 Grammatom) in Ethanol (100ml), dann wurdedie Mischung 18 Stunden bei Rückfluß im Dampfbad erhitzt. Dann wurde Ethansäure (5ml) zugegeben und die abgekühlte Mischung 10min gerührt. Unlösliche Substanzen wurden abgefiltert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde aufgeteilt auf Wasser (50ml) und Methylenchlorid (50ml). Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid (50ml) extrahiert. Die gebundenen Auszüge wurden getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan kristallisiert zu 2-Ethylamino-4-hydroxy-6-Propylpyrimidin als Trockensubstanz (4,6g, 85% Ausbeute), Fp. 108-1100C.(a) Ethyl 3-oxo-hexanoate (4.74g, 30mM) and N-ethyl-gluanidine sulfate (4.08g, 30mM) were dissolved in a solution of dissolved sodium (1.4g, 0.65 gram atom) in ethanol (100ml ), then the mixture was heated at reflux in the steam bath for 18 hours. Then, ethanoic acid (5 ml) was added and the cooled mixture was stirred for 10 minutes. Insoluble substances were filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was partitioned between water (50 ml) and methylene chloride (50 ml). The aqueous layer was extracted twice with methylene chloride (50 ml). The bound extracts were dried and the solvent evaporated. The residue was crystallized from cyclohexane to give 2-ethylamino-4-hydroxy-6-propylpyrimidine as a dry substance (4.6 g, 85% yield), mp. 108-110 0 C.
(b) Eine Mischung aus 2-Ethylamino-4-hydroxy-6-Propylpyrimidin (1,81 g, 1OmM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (15ml) wurde 18 Stunden bei 1000C erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidchlorid wurde bei verringertem Druck entfernt und der(b) A mixture of 2-ethylamino-4-hydroxy-6-propylpyrimidine (1.81 g, 1OmM) and phosphorus (V) oxychloride (15ml) was heated at 100 0 C for 18 hours. The excess of phosphorus oxychloride was removed at reduced pressure and the
Rückstand mit Eiswasser zersetzt (50ml). Die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniakwasser basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 χ 50ml) extrahiert. Die Auszüge wurden gebunden, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft zu 4-Chlor-2-ethylamino-6-Propylpyrimidin (1,79g, 90% Ausbeute) als Öl, das ohne weitere Raffination verwendet wurde.Residue decomposed with ice water (50ml). The solution was basified with concentrated ammonia water and extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml). The extracts were bound, dried and the solvent evaporated to 4-chloro-2-ethylamino-6-propylpyrimidine (1.79 g, 90% yield) as an oil which was used without further refining.
Andere Chiorpyrimidine der Formel IV (X = Cl, R5 = H) entstanden in ähnlichem Verfahren aus den entsprechenden Hydroxypyrimidinen der Formel IV (X = OH, Rs = H). Die letzteren Verbindungen wiesen folgende Eigenschaften auf:Other chloropyrimidines of the formula IV (X = Cl, R 5 = H) were formed in a similar process from the corresponding hydroxypyrimidines of the formula IV (X = OH, R s = H). The latter compounds had the following properties:
+ Verrieben mit Ether und verwendet ohne weitere Reinigung.+ Triturated with ether and used without further purification.
Die meisten Chiorpyrimidine der Formel IV (X = Cl, R6 = H) wurden ohne Kennzeichnung verwendet, doch die folgenden wurden beschrieben:Most chiorpyrimidines of formula IV (X = Cl, R 6 = H) were used without labeling, but the following were described:
Das Ausgangsmaterial, die 2-Amino-4-Chlorchinazolin-Derivate (aus denen das 2-Amino-4-N-Ethylanilin-Ausgangsmaterial für Beispiel 101 und 102 zubereitet wurde), entstand in ähnlicher Weise wie die obigen Chiorpyrimidine und wurde ohne Reinigung verwendet.The starting material, the 2-amino-4-chloroquinazoline derivatives (from which the 2-amino-4-N-ethylaniline starting material for Examples 101 and 102 was prepared), was formed in a manner similar to the above chloropyrimidines and was used without purification ,
Die 2-Amino-4-Hydroxychinazolin-Derivate als Ausgangsmaterial entstanden als Trockensubstanzen, Fp. > 3000C unter Anwendung von in der Literatur bekannten Verfahren (z. B. 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-4-Hydroxychinazolin, Chem. Pharm. Bull.The 2-amino-4-hydroxyquinazoline derivatives as starting material were obtained as dry substances, mp> 300 ° C. using methods known in the literature (for example 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4-one) -Hydroxyquinazoline, Chem. Pharm. Bull.
(Japan), 1986,34,4150; 2-Amino-4-Hydroxychinazolin: Rec. trav. chim. Pays. Bas., 7960,79,443).(Japan), 1986, 34, 4150; 2-amino-4-hydroxyquinazoline: Rec. Trav. chim. Pays. Bas., 7960, 79, 433).
Beispiel 103-109Example 103-109
Bei Anwendung eines dem in Beispiel 47 beschriebenen ähnlichen Verfahrens entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (nachfolgend dargestellt):Using a similar procedure to that described in Example 47, the following compounds of Formula I were prepared (shown below):
' Mit Lösungsmittel verrieben.'Triturated with solvent.
Beispiel 110-112Example 110-112
Mit einem zu Beispiel 20analogen Verfahren, jedoch mit Ausgang von dem entsprechenden 4-(lndol-1yl)-6-Methylpyrimidin der Formel 2 (nachfolgend dargelegt) und mit einem Alkylierungsmittel der Formel R' I, entstanden die lolgenden Verbindungen der Formel 3 (nachfolgend dargelegt, R6 - CH3):By analogy with Example 20 procedure, but with output of the corresponding 4- (indol-1yl) -6-methylpyrimidine of the formula 2 (set forth below) and with an alkylating agent of formula R 'I, the following compounds of formula 3 (hereinafter set forth R 6 -CH 3 ):
-20- 297 406 Fortsetzung der Tabelle-20- 297 406 Continuation of the table
* verrieben mit Lösungsmittel ·· mit Zersetzung* triturated with solvent ·· with decomposition
Das Indolyl-Ausgangsmaterial für Beispiel 110 und 113 entstand ähnlich wie in Beispiel 20 und Beispiel 50 durch Dehydrierung des entsprechenden 4-{lndolin-1-yl)pyrimidins mit 30 Ma.-% Palladium auf Holzkohle, erhitzt unter Rückfluß mit Diphenylether in Argonatmosphäre. Das erforderliche 2-Amino-4-(1 -indolinyl)-6-Methylpyrimidin als Ausgangsmaterial entstand als Trockensubstanz, Fp. 242-244°C in 48% Ausbeute und ähnlich zu dem analogen Zwischenprodukt in Beispiel 13 durch Reaktion von 2-Amino-4-chlor-6-Mothylpyrimidin mit Indolin.The indolyl starting material for Example 110 and 113 was formed similarly as in Example 20 and Example 50 by dehydration of the corresponding 4- {indolin-1-yl) pyrimidine with 30 mass% palladium on charcoal heated under reflux with diphenyl ether in argon atmosphere. The required 2-amino-4- (1-indolinyl) -6-methylpyrimidine as starting material was obtained as a dry substance, mp. 242-244 ° C in 48% yield and similar to the analogous intermediate in Example 13 by reaction of 2-amino 4-Chloro-6-Mylthylpyrimidine with indoline.
Das übrige Indolyl-Ausgangsmaterial der Formel 2 entstand durch Alkylierung des entsprechenden Indols mit dem erforderlichen Chlorpyrimidin in Dimethylformamid, verwendet als Base einer Dispersion (60Ma.-%) aus Natriumhydrid in Mineralöl.The remaining indolyl starting material of formula 2 was formed by alkylation of the corresponding indole with the required chloropyrimidine in dimethylformamide used as the base of a dispersion (60% by mass) of sodium hydride in mineral oil.
Es entstanden die folgenden 4-(lndol-1-yl)-6-Methylpyrimidin-Derivate der Formel 2 (R6 = CH3):The following 4- (indol-1-yl) -6-methylpyrimidine derivatives of the formula 2 (R 6 = CH 3 ) were obtained:
* Verrieben mit Lösungsmittel* Triturated with solvent
Beispiel 123-125Example 123-125
Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 20 entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I:By a similar procedure as in Example 20, the following compounds of the formula I were obtained:
(Beispiel 123): 1,6-Dimethyl-4-(indolin-1-yl)-2-methylamino-Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. >300°C (rekristallisiert aus Dimethylformamid), in 74% Ausbeute, Ausgang von 4-(lndolin-1-yl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin (oben beschrieben in Verbindung mit Beispiel 50);(Example 123): 1,6-Dimethyl-4- (indolin-1-yl) -2-methylamino-pyrimidinium iodide as dry substance, mp> 300 ° C. (recrystallized from dimethylformamide), in 74% yield, starting from 4- (indolin-1-yl) -6-methyl-2-methylaminopyrimidine (described above in connection with Example 50);
(Beispiel 124): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(indolin-1-yl)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 274-2760C (rekristallisiert aus Ethanol), Ausbeute 43%, Ausgang von 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-6-Methylpyrimidin, selbst entstanden in 64% Ausbeute als Trockensubstanz, Fp. 157-1590C (rekristallisiert aus Cyclohexan), nach einem ähnlichen Verfahren wie für das analoge Ausgangsmaterial in Beispiel 50, jedoch unter Verwendung von 2-Methy lindolin anstelle von Indolin; und (Beispiel 125): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(2,3-dimethylindolin-1-yl)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 279-2810C (rekristallisiert aus Ethanol), in 55% Ausbeute, Ausgang von 2-Amino-6-methyl-4-(2,3-dimethylindolin-1 -yOPyrimidin, selbst entstanden in 50% Ausbeute als Trockensubstanz, Fp. 179-1810C (rekristallisiert aus Ethylacetat) in ähnlichem Verfahren wie für das analoge Ausgangsmaterial in Beispiel 50, jedoch unter Verwendung von 2,3-Dimethylindolin anstelle von Indolin.(Example 124). 2-Amino-1,6-dimethyl-4- (indolin-1-yl) Pyrimidiniodid as dry substance, mp 274-276 0 C (recrystallized from ethanol), yield 43%, starting from 2-amino -4- (indolin-1-yl) -6-methylpyrimidine, itself formed in 64% yield as a dry substance, mp. 157-159 0 C (recrystallized from cyclohexane), using a similar procedure as described for the analogous starting material in example 50, however, using 2-methylindoline in place of indoline; and (Example 125). 2-Amino-1,6-dimethyl-4- (2,3-dimethylindolin-1-yl) Pyrimidiniodid as dry substance, mp 279-281 0 C (recrystallized from ethanol), in 55% yield , Output of 2-amino-6-methyl-4- (2,3-dimethylindolin-1-yOPyrimidine, itself produced in 50% yield as a dry substance, mp. 179-181 0 C (recrystallized from ethyl acetate) in a similar procedure as for the analogous starting material in Example 50, but using 2,3-dimethylindoline instead of indoline.
Beispiel 126-130Example 126-130
In einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 51 beschrieben, aber als Ausgang mit dem entsprechenden substituierten Pyrimidin der Formel III und Methyliodid, entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (Q A = Phenyl, R1 = R2 = CH3, R6 = H,Y- = Iodid):In a similar procedure as described in Example 51 but starting with the corresponding substituted pyrimidine of Formula III and methyl iodide, the following compounds of Formula I were formed (QA = phenyl, R 1 = R 2 = CH 3 , R 6 = H , Y- = iodide):
Das erforderliche Ausgangsmnterial der Formel III entstand analog zu dem beschriebenen Ausgangsmaterial von Beispiel 51 aus dem entsprechenden Chlorpyrimidinen der Formel IV (X = Cl) und wies folgende Eigenschaften auf:The required starting material of the formula III was obtained analogously to the described starting material of Example 51 from the corresponding chloropyrimidines of the formula IV (X = Cl) and had the following properties:
Anmerkung: Prc = Cyclopropyl * mit befriedigendem NWR-SpektrumNote: Pr c = cyclopropyl * with satisfactory NWR spectrum
Beispiel 131-135Example 131-135
Wiederholt wurde das in Beispiel 51 b ischriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechenden substituierten Pyrimidins der Formel III und Methyliodid. Es ent standen folgende Verbindungen der Formel I (Q A = Phenyl, R1 = CHj, R6 = H, Re = NHCH31Y" = Iodid):The process described in Example 51b was repeated using the corresponding substituted pyrimidine of Formula III and methyl iodide. It ent stood the following compounds of formula I (QA = phenyl, R 1 = CHj, R 6 = H, R e = NHCH 31 Y "= iodide):
Das erforderliche Ausgangsmaterial der Formel III (QA = Phenyl, R2 = CH3, R5 = H) entstand analog zu dem beschriebenen Ausgangsmaterial von Beispiel 51 aus dem entsprechenden Chlorpyrimidin der Formel IV (X = Cl) und wies folgende Eigenschaften auf:The required starting material of the formula III (QA = phenyl, R 2 = CH 3 , R 5 = H) was analogous to the described starting material of Example 51 from the corresponding chloropyrimidine of the formula IV (X = Cl) and had the following properties:
Das erforderliche Chlorpyrimidin-Ausgangsmaterial der Formel (IV) wurde zubereitet durch Zugabe des entsprechenden 2-substituierten-4,6-Dichlorpyrimidin zu einer alkoholischen Lösung des erforderlichen Amins bei Abkühlen unter 1O0C. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde auf Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert zur erforderlichem Verbindung der Formel IV (X = Cl):The required chloropyrimidine starting material of formula (IV) was prepared by adding the corresponding 2-substituted-4,6-dichloropyrimidine to an alcoholic solution of the required amine with cooling below 1O 0 C. The reaction mixture was then warmed to ambient temperature and the solvent evaporated , The residue was partitioned between water and methylene chloride. The organic phase was dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give the required compound of formula IV (X = Cl):
(a) 4-Chlor-2-ethyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 80-810C;(a) 4-Chloro-2-ethyl-6-methylaminopyrimidine as dry substance, mp 80-81 0 C.
(b) 4-Chlor-6-methylamino-2-Propylpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 30-400C; und(b) 4-chloro-6-methylamino-2-propylpyrimidine as dry substance, mp 30-40 0 C. and
(c) 2-Butyl-4-Chlor-6-Methylaminopyrimidin als ein Öl.(c) 2-butyl-4-chloro-6-methylaminopyrimidine as an oil.
Beispiel 136-139Example 136-139
Wiederholt wurde das in Beispiel 51 beschriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechenden substituierten Pyrimidins der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel R' Y. Es entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (R4 = Et, R2 = CH3, R5 = H, Re = NHCH3): A = DirektbindungThe procedure described in Example 51 was repeated using the corresponding substituted pyrimidine of the formula III and an alkylating agent of the formula R 'Y. The following compounds of the formula I were formed (R 4 = Et, R 2 = CH 3 , R 5 = H , R e = NHCH 3 ): A = direct bond
* Verrieben mit Lösungsmittel* Triturated with solvent
Das erforderliche Ausgangsmaterial der Formel IiI entstand analog zum Ausgangsmaterial von Beispiel 51, jedoch unter Verwendung des entsprechenden N-Ethylanilins:The required starting material of the formula IiI was formed analogously to the starting material of Example 51, but using the corresponding N-ethylaniline:
(a) 4-(N-ethyl-4-methylanilin)-2-methyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 140-1430C, in 70% Ausbeute;. (a) 4- (N-ethyl-4-methyl aniline) -2-methyl-6-methylaminopyrimidine as dry substance, mp 140-143 0 C, in 70% yield;
(b) 4-(N-ethyl-4-methoxyanilin)-2-methyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 116-1180C,in71%Ausbeute; und(b) 4- (N-ethyl-4-methoxyaniline) -2-methyl-6-methylaminopyrimidine as dry substance, mp 116-118 0 C, in71% yield. and
(c) 4-(N-ethyl-4-chloranilin)-2-methyl-6-MethylaminopyrimIdin als Trockensubstanz, Fp. 133-1360C, in 79% Ausbeute. Anmerkung: Das erforderliche Ausgangsmaterial der Formel III für Beispiel 139 ist in Beispiel 51 beschrieben.(c) 4- (N-ethyl-4-chloroaniline) -2-methyl-6-methylaminopyrimidine as dry substance, mp. 133-136 0 C, in 79% yield. Note: The required starting material of Formula III for Example 139 is described in Example 51.
Beispiel 140-144Example 140-144
Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 56 entstanden die folgenden 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidinsalze durch Reaktion von 1,2-Dimethyl-6-Methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin mit der entsprechenden Säure:By a similar procedure to Example 56, the following 1,2-dimethyl-6-methylamino-4-N-ethylaniline pyrimidine salts were formed by reaction of 1,2-dimethyl-6-methylamino-4-N-ethylaniline pyrimidine with the appropriate acid:
Beispiel 145-154Example 145-154
Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 51, jedoch ausgehend vom entsprechenden substituierten 4-(lndol-1 -y I)-Py rimidin der Formel 2 und von Methyliodid entstanden die folgenden 4-(lndol-1-yl)-1,2-Dimethyl-6-Methylaminopyrimidinsalze der Formel 3 (R1 = R2 = CH3 und R8= NHCH3 mit Ausnahmen):By a similar procedure as in Example 51, but starting from the corresponding substituted 4- (indol-1-y I) -pyrimidine of the formula 2 and of methyl iodide, the following 4- (indol-1-yl) -1,2- Dimethyl 6-methylaminopyrimidine salts of formula 3 (R 1 = R 2 = CH 3 and R 8 = NHCH 3 with exceptions):
+ R«=NHj · R*=Et ·· R'=NHEt+ R «= NHj * R * = Et ·· R '= NHEt
Das Ausgangsmaterial, die4-(lndol-1-yl)Pyrir ne der Formel 2 für Beispiel 145,149 und 150, entstand aus dem entsprechenden Indolin und Chlorpyrimidin in ahnlicher Weise wie das analoge Ausgangsmaterial in Beispiel 55. Die Zubereitung der 4-(lndol-1 -yUPyrimidine der Formel 2 als Ausgangsmaterial für Beispiel 146,147 und 151-154 wird durch die folgende Zubereitung des Ausgangsmaterials für Beispiel 148 veranschaulicht:The starting material, the 4- (indol-1-yl) pyrrole of formula 2 for example 145, 149 and 150, was formed from the corresponding indoline and chloropyrimidine in a manner similar to the analogous starting material in example 55. The preparation of 4- (indole-1 -Y-pyrimidines of the formula 2 as starting material for Example 146.147 and 151-154 is illustrated by the following formulation of the starting material for Example 148:
Eine Mischung aus 3-Ethylindol (1,45g, 1OmM), Natriumhydrid (60Ma.-% Öldispersion) (0,44g, 11 mM) und trockenem Dimethylformamid (10ml) wurde unter Argonatmosphäre gerührt. Nach Abschluß des Schäumens wurde eine Mischung aus 4-Chlor-2-melhyl-6-Methylaminopyrimidin (1,575g, 1OmM) und Dimethylformamid (15ml) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 11O0C gerührt, abgekühlt, dann wurde Wasser (10ml) zugegeben und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und durch Flammensäulenchromatographie auf Kieselgel (Merck 9385) gereinigt unter Verwendung von Ether als Eluent zu 4-(3-Ethyl-1-indolyl)-2-methyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz (0,64g, 25%), Fp. 161-1620C (nach Rekristallisation aus Ethylacetat); Mikroanalyse-Ergebnisse: C 72,4%, H 6,9%, N 21,1 %, C16H18N4 benötigt 72,18% C, 6,77% H, 21,05% N.A mixture of 3-ethylindole (1.45 g, 10 mM), sodium hydride (60% by weight oil dispersion) (0.44 g, 11 mM) and dry dimethylformamide (10 ml) was stirred under argon atmosphere. After completion of the foaming, a mixture of 4-chloro-2-methyl-6-methylaminopyrimidine (1.575 g, 10 mM) and dimethylformamide (15 ml) was added. The mixture was stirred for 20 hours at 11O 0 C, cooled, then water was added (10ml) and the solvent evaporated. The residue was dissolved in methylene chloride and purified by flash column chromatography on silica gel (Merck 9385) using ether as eluent to give 4- (3-ethyl-1-indolyl) -2-methyl-6-methylaminopyrimidine as a dry substance (0.64g, 25 %), mp 161-162 0 C (after recrystallization from ethyl acetate). Microanalysis results: C 72.4%, H 6.9%, N 21.1%, C 16 H 18 N 4 requires 72.18% C, 6.77% H, 21.05% N.
Nachstehend folgen die Eigenschaften der verschiedenen Ausgangsstoffe der Formel 2 für Beispiel 145-154 als Zusammenfassung:The following are the properties of the various starting materials of formula 2 for example 145-154 in summary:
verrieben mit Lösungsmitteltriturated with solvent
Die 4-(lndolln-1-yl)-6-Aminopyrimidine der Formel 4 (nachfolgend dargelegt), benötigt als Ausgangsmaterial der Formel 2, für Beispiel 145,149 und 150, entstanden ähnlich wie das analoge Zwischenprodukt in Beispiel 51 durch Reaktion des entsprechenden substituierten Indolins mit dem erforderlichen Chlorpyridin und wiesen folgende Eigenschaften auf:The 4- (indole-1-yl) -6-aminopyrimidines of Formula 4 (set forth below), required as starting material of Formula 2, for Example 145.149 and 150, are similar to the analogous intermediate in Example 51 by reaction of the corresponding substituted indoline with the required chloropyridine and had the following properties:
Beispiel 155-158Example 155-158
Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 51 entstanden die folgenden lndolin-1 -yl-Verbindungen der Formel 5 (nachfolgend dargelegt) durch Reaktion des entsprechenden Indolins der Formel 4 (R6 = NHCH3) mit Methyliodid:By a similar procedure to Example 51, the following indolin-1-yl compounds of formula 5 (set forth below) were prepared by reaction of the corresponding indoline of formula 4 (R 6 = NHCH 3 ) with methyl iodide:
* verrieben mit Lösungsmittel ** mit Zersetzung* triturated with solvent ** with decomposition
Die oben beschriebenen (d. h. in Verbindung mit Beispiel 145 und 149) Ausgangs-Indoline der Formel 4 können auch analog gewonnen werden durch Reaktion des entsprechenden substituierten Indolins mit dem erforderlichen Chlorpyrimidin-Derivativ. So entstanden folgende zusätzliche Ausgangsstoffe der Formel 4 (R6 = NHCH3):The starting indolines of formula 4 described above (ie in conjunction with examples 145 and 149) can also be obtained analogously by reaction of the corresponding substituted indoline with the required chloropyrimidine derivative. Thus, the following additional starting materials of the formula 4 were formed (R 6 = NHCH 3 ):
Eine Mischung aus 4-N-Ethylanilin-2-methyl-1-Phenylpyrimidin-6-on (0,6g, 1,76mM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (6ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidchlorid wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Toluen aufgelöst und das Lösungsmittel verdampft. Der Vorgang wurde wiederholt und der ölige Rückstand (der das entsprechende Chloridsalz des Dichlorphosphinoyl-Derivats des Ausgangspyrimidons enthält) wurde langsam zu einer gerührten Lösung aus Methylamin in Ethanol (10ml von 33Ma.-%) gegeben. Nach 16 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft. 1M Natriumhydroxid-Lösung (10ml) wurde zum Rückstand gegeben und die Mischung mit Ether (2 χ 10ml) extrahiert. Die Auszüge wurden durch Filtern über Phasentrennungspapier getrocknet und mit etherischem Hydrogenchlorid behandelt. Das Fällungsprodukt wurde abgefiltert und rekristallisiert aus Ethanol/Ether zu 4-N-ethylanilin-2-methyl-6-methylamino-1-Phenylpyrimidinchlorid (0,364g), Fp. >330°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: c 64,8%, H 6,6%, η 15,2%; C20H23N4CI · 0,75H2O benötigt:65,2%C,6,7%H,15,2%N;NMR(200MHz):1,1(3H,t,CH3),2,7(3H,s,CH3),3,8(3H,s,CH3),4,0(2H,q,CH2),5,24(1H,s, CH), 7,1-7,3 (1OH, komplex, aromatisch H)A mixture of 4-N-ethylaniline-2-methyl-1-phenylpyrimidin-6-one (0.6g, 1.76mM) and phosphorus oxychloride (6ml) was refluxed for 2 hours. The excess of phosphorus oxychloride was evaporated. The residue was dissolved in toluene and the solvent evaporated. The process was repeated and the oily residue (containing the corresponding chloride salt of the dichlorophosphinoyl derivative of the starting pyrimidone) was added slowly to a stirred solution of methylamine in ethanol (10 mL of 33% by mass). After 16 hours, the solvent was evaporated. 1M sodium hydroxide solution (10ml) was added to the residue and the mixture extracted with ether (2 x 10ml). The extracts were dried by filtering through phase separation paper and treated with ethereal hydrogen chloride. The precipitate was filtered off and recrystallized from ethanol / ether to 4-N-ethylaniline-2-methyl-6-methylamino-1-phenylpyrimidinium chloride (0.364 g), m.p.> 330 ° C; Microanalysis results: c 64.8%, H 6.6%, η 15.2%; C 20 H 23 N 4 Cl · 0.75H 2 O required: 65.2% C, 6.7% H, 15.2% N, NMR (200MHz): 1.1 (3H, t, CH 3), 2 , 7 (3H, s, CH 3), 3.8 (3H, s, CH 3), 4.0 (2H, q, CH 2), 5.24 (1H, s, CH), 7,1- 7.3 (1OH, complex, aromatic H)
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet: The starting material was prepared as follows:
(i) Eine Mischung aus 2-Methyl-1-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion (gewonnen nach dem Verfahren von L.B.Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk, SSSR, 1962,145,323), (2,02g, 1OmM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (10ml) wurde 1 Stunde bei 1000C erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidchlorid wurde verdampft und der Rückstand unter Rühren in Eiswasser gegeben. Der gerührten Mischung wurde Natriumcarbonat zugegeben, bis das Schäumen aufhörte. Die Mischung wurde extrahiert mit Methylenchiorid (2 χ 20m!!. die Auszüge wi'rden durch Filtern durch Phasentrennungspapier getrocknet. Das Filtrat wurde bis auf 250ml mit Methylenchlorid gestreckt und mit Filtrationschromatographie auf Kieselgel (Merck 7736) behandelt. So entstand 4-Chlor-2-methy!-1-Phenylpyrimidm-6-on (1,1 g), Fp. 109-1190C; NMR (200MHz): 2,28 (3H, s, CH3), 6,5 (1H, s, CH), 7,15-7,6 (komplex, 5 aromatisch H).(i) A mixture of 2-methyl-1-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-4,6-dione (obtained by the method of LB Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk, SSSR, 1962, 1445, 333), (2.02 g, 1OmM) and phosphorus (V) oxychloride (10 ml) was heated for 1 hour at 100 0 C. The excess of phosphorus oxychloride was evaporated and the residue was added with stirring to ice-water. Sodium carbonate was added to the stirred mixture until foaming ceased. The mixture was extracted with methylene chloride (2 × 20 ml), the extracts were dried by filtering through phase separation paper, the filtrate was stretched to 250 ml with methylene chloride and subjected to filtration chromatography on silica gel (Merck 7736). 2-methyl -1-Phenylpyrimidm-6-one (1.1 g), mp 109-119 0 C; NMR (200MHz):. 2.28 (3H, s, CH 3), 6.5 (1H, s, CH), 7.15-7.6 (complex, 5 aromatic H).
(ii) Eine Mischung aus dem obigen Chlorpyrimidinon (1,1 g, 5OmM) und N-Ethylanilin (1,81 g, 15mM) wurde 18 Stunden bei 1800C (Außentemperatur) unter Argon erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden der Mischung 15ml Ether zugegeben. Das Fällungsprodukt von N-Ethylanilinhydrochlorid wurde abgefiltert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand aufgeteilt auf 10% Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit Phasentrennungspapier getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flammenchromatographie auf Kieselgel (Merk 9385) unter Verwendung von 3:1 Masseteilen Ethylacetat und Hexan zur Erzeugung (nach der Rekri.stallisierung von Ethylacetat/Hexan) von 4-N-Ethylanilin-2-methyM-Phenylpyrimidin-6-on(0,68g),Fp.131-132oC;NMR(200MHz):1,21(3H,t,CH3),2,1(3H,s,CH3),3,9(2H,q,CH2),5,1(1H, s, CH), 7,14-7,55 (komplex, 10 aromatische H).(ii) A mixture of the above Chlorpyrimidinon (1.1 g, 5OmM) and N-ethylaniline (1.81 g, 15 mM) was heated 18 hours under argon at 180 0 C (external temperature). After cooling, 15 ml of ether was added to the mixture. The precipitate of N-ethylaniline hydrochloride was filtered off. The filtrate was evaporated and the residue was partitioned to 10% sodium carbonate solution and methylene chloride. The organic layer was dried with phase separation paper and evaporated. The residue was purified by flame chromatography on silica gel (Merk 9385) using 3: 1 parts by weight of ethyl acetate and hexane to produce (after re-crystallization of ethyl acetate / hexane) 4-N-ethylaniline-2-methyl-phenylpyrimidine-6- one (0.68 g), Fp.131-132 o C; NMR (200MHz): 1.21 (3H, t, CH3), 2.1 (3H, s, CH 3), 3.9 (2H, q , CH2), 5.1 (1H, s, CH), 7.14-7.55 (complex, 10 aromatic H).
Eine Mischung aus 1,2-Dimethyl-4-N-Ethylanilinpyrimidin-6-on (1,13g, 4,65mM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (10ml) wurde 4 Stunden bei 1000C erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidch!orid wurde verdampft. Der Rückstands-Gum (mit dem entsprechenden Chloridsalz des Dichlorphosphinoyls als Derivat des Ausgangs-Pyrimidinons) wurde in Ethanol (10ml) gelöst.A mixture of 1,2-dimethyl-4-N-Ethylanilinpyrimidin-6-one (1.13 g, 4,65mM) and phosphorus (V) oxychloride (10 ml) was heated 4 hours at 100 0 C. The excess of phosphorus (V) oxide chloride was evaporated. The residual gum (with the corresponding chloride salt of the dichlorophosphinoyl as a derivative of the starting pyrimidinone) was dissolved in ethanol (10 ml).
Zu dieser Lösung wurde tropfenweise und unter Rühren und Eiskühlen eine 32%ige Lösung von Methylamin in Ethanol (10ml) zugegeben, so daß die Temperatur nicht 300C erreichte. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aufgeteilt auf 10Ma.-% Natriumcarbonatlösung (20ml) und Ether (20ml). Die wäßrige Schicht wurde abgeschieden und mit Methylenchlorid (4 χ 10ml) extrahiert. Die gebundenen organischen Auszüge wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft zur Bildung eines Gums (1,3g), der kristallisiert wurde aus einer Mischung von Aceton und Ether zur Bildung von 1,2-Dimethyl-4-N-ethylanilin-6-Wothylaminopy imidinchlorid als Trockensubstanz (0,81 g), Fp. 202-2030C.To this solution was added dropwise with stirring and ice-cooling an 32% solution of methylamine in ethanol (10ml) was added so that the temperature reached 30 not 0th The solution was kept at room temperature for 2 hours after completion of the addition. The solvent was evaporated and the residue was partitioned to 10 mass% sodium carbonate solution (20 ml) and ether (20 ml). The aqueous layer was separated and extracted with methylene chloride (4 x 10 ml). The bound organic extracts were dried (MgSO 4 ) and evaporated to give a gum (1.3 g) which was crystallized from a mixture of acetone and ether to give 1,2-dimethyl-4-N-ethylaniline-6-dothylaminopy imidinchlorid as dry substance (0.81 g), mp. 202-203 0 C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:The starting material was prepared as follows:
(i) 4-Chlor-6-hydroxy-2-Methylpyrimidin (1,3g, 1OmM) und N-Ethylanilin (5ml) wurden 4 Stunden bis auf 2000C unter Argon erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Ethanol (10ml) behandelt. Die so gewonnene kristalline Trockensubstanz wurde durch Filtern isoliert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet zur Bildung von 4-N-Ethylanilin-6-hydroxy-2-Methylpyrimidin (1,28g), Fp. 265-266°C, NMR (200MHz): 1,0-1,1 (3H, t, CH3), 2,0 (3H, s, CH3), 3,9 (2H, q, CH2), 4,5 (1H, s, CH), 7,2-7,5 (komplex, 5 aromat. H), 11,5-11,64 (1H, br, NH).(i) 4-chloro-6-hydroxy-2-methylpyrimidine (1.3 g, 1OmM) and N-ethylaniline (5ml) were heated for 4 hours to 200 0 C under argon. The mixture was then cooled to room temperature and treated with ethanol (10ml). The crystalline dry matter thus obtained was isolated by filtration, washed with ethanol and dried to give 4-N-ethylaniline-6-hydroxy-2-methylpyrimidine (1.28g), m.p. 265-266 ° C, NMR (200MHz): 1.0-1.1 (3H, t, CH 3), 2.0 (3H, s, CH 3), 3.9 (2H, q, CH 2), 4.5 (1H, s, CH) , 7.2-7.5 (complex, 5 aromatic H), 11.5-11.64 (1H, br, NH).
(ii) Eine Mischung aus dem obigen Anilinpyrimidin (1,15g, 5OmM), Methyliodid (1,9ml, 0,03mMol) und Kaliumhydroxidflocken (0,56g, 1OmM) in Ethanol (50ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Weitere Quanten Kaliumhydroxid (0,56g) und Methyliodid (1,9ml) wurden zugegeben und das Ganze weitere drei Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aufgeteilt auf 2M Natriumhydroxid (25ml) und Ether (25ml). Die etherische Schicht wurde abgeschieden, getrocknet (MgSO4) und der Ether verdampft zur Bildung von 1,2-Dimethyl-4-N-Ethylanilinpyrimidin-6-on als ein Öl (1,13g), NMR(200MHz):1,17(3H,t,CH3),2,45(3H,s,6H3),3,4(3H, s, CH3), 3,92 (2 H, q, CH2), 5,05(1H, s, CH), 7,1-7,47 (komplex, 5 aromat. H).(ii) A mixture of the above aniline pyrimidine (1.15 g, 50 mM), methyl iodide (1.9 ml, 0.03 mmol) and potassium hydroxide flakes (0.56 g, 10 mM) in ethanol (50 ml) was refluxed for 4 hours. Further quanta of potassium hydroxide (0.56g) and methyl iodide (1.9ml) were added and the whole heated for a further three hours. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between 2M sodium hydroxide (25ml) and ether (25ml). The ethereal layer was deposited, dried (MgSO 4 ) and the ether evaporated to give 1,2-dimethyl-4-N-ethylanilinopyrimidin-6-one as an oil (1.13g), NMR (200MHz): 1.17 (3H, t, CH 3), 2.45 (3H, s, 6H 3), 3.4 (3H, s, CH 3), 3.92 (2 H, q, CH 2), 5.05 ( 1H, s, CH), 7.1-7.47 (complex, 5 aromatic H).
Beispiel 161-186Example 161-186
Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, jedoch ausgehend vom entsprechenden 1,2-disubstituierten-8-Methylpyrimidin-1-on der Formel 6 (im folgenden dargelegt) zur In-situ-Erzeugung des Chloridsalzes des Dichlorphosphinoyl-Derivates des Ausgangs-Pyrimidinons, wobei letzteres in Reaktion mit N-Ethylanilin oder N-Methylanilin gebracht wurde zur Bildung der folgenden Verbindungen der Formel I (Q A = Phenyl, Re = CH3, R6 = H, Y" = CD:The general procedure described in Example 1 was repeated, but starting from the corresponding 1,2-disubstituted-8-methylpyrimidin-1-one of the formula 6 (set out below) for the in-situ generation of the chloride salt of the dichlorophosphinoyl derivative of the starting Pyrimidinone, the latter being brought in reaction with N-ethylaniline or N-methylaniline to give the following compounds of formula I (QA = phenyl, R e = CH 3 , R 6 = H, Y "= CD:
Das Ausgangsmaterial, die 1,2-disubstituierten-6-Methylpyrimidin-4-one der Formel 6 entstanden analog zu den in den Teilen (i)—(iii) beschriebenen Verbindungen von Beispiel 2, d.h. durch Reaktion des entsprechenden 1-substituierten-6-methyl-2-Methylthiopyrimidin-4-on der Formel 7 (nachstehend) mit Methylammoniumacetat, Ammoniumacetat oder Ethylammoniumacetat, wobei die Verbindungen der Formel 7 entstanden durch Methylierung der entsprechenden Thione der Formel 8 (nachstehend aufgeführt). Die letzteren Thione entstanden in analogen Verfahren wie beschrieben in Teil (i) und (ii) von Beispiel 3.The starting material, the 1,2-disubstituted-6-methylpyrimidin-4-ones of formula 6 were prepared analogously to the compounds of example 2 described in parts (i) - (iii), i. by reaction of the corresponding 1-substituted-6-methyl-2-methylthiopyrimidin-4-one of formula 7 (below) with methylammonium acetate, ammonium acetate or ethylammonium acetate, the compounds of formula 7 being formed by methylation of the corresponding thiones of formula 8 (listed below) ). The latter thiones were generated in analogous procedures as described in part (i) and (ii) of example 3.
Die Pyrimldin-4-one der Formel 6 wiesen folgende Eigenschaften auf:The pyrimidin-4-ones of the formula 6 had the following properties:
Formel 6 fürBeisp.Formula 6 for Exp.
R2 R 2
Fp. CC)Mp CC)
Ausbeuteyield
Rekrist. Lösgsm.Rekrist. Lösgsm.
Die Methylthioderivate der Formel 7 wiesen foglende Eigenschaften auf:The methylthio derivatives of formula 7 had the following properties:
Formel 7 fürBeisp.Formula 7 for Exp.
R1 R 1
Fp. (0C)Mp ( 0 C)
Ausbeuteyield
Anmerkung: + ebensoerforderlichfurandereBuisplele + + HydriodidsalzNote: + Also required for other biceplels + + hydriodide salt
Die Thione der Formel 8 wiesen folgende Eigenschaften auf:The thione of formula 8 had the following properties:
Rekrist. Lösgsm.Rekrist. Lösgsm.
Formel 8 fürBeisp.Formula 8 for Exp.
Fp1(0C)Fp 1 ( 0 C)
Ausbeuteyield
Rekrist. Lösgsm.Rekrist. Lösgsm.
Anmerkung: + Ebenso erforderlich für andere Beispiele.Note: + Also required for other examples.
Die Ausgangsthione der Formel 8 für Beispiel 178 und 186 entstanden wie beschrieben von Agai u.a.. Period. Polytech. Chem. Eng., 1974,18,47 und Bundesdeutsche OLS Nr.252729 (veröffentlicht am 8. Januar 1976).The starting thiones of Formula 8 for Example 178 and 186 resulted from Agai et al. As described. Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47 and Federal German OLS No. 252729 (published on January 8, 1976).
Beispiel 187-188Example 187-188
Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, jedoch ausgehend von der bekannten Verbindung 1,6-Dimethyl-2-methylamino-Pyrimidin-4-on (Agai u.a., Period. Polytechn. Chem. Eng., 1974,18,47) und Phosphor(V)oxidchlorid zur Bildung des entsprechenden Reaktionsderivates, dessen Derivat danach in Reaktion mit dem entsprechenden Amin der Formel Q-A- NHR4 gebracht wurde. So entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (R1 = R6 = CH3): (Beispiel 187): 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-(N-ethyl-2-(2-methoxy-phenoxyethylamino)Pyrimidinchloridals Trockensubstanz, Fp. 170-171°C (rekristallisiert aus Aceton) in 40% Ausbeute (Partialhydrat: 0,5 H2O); undThe general procedure described in Example 1 was repeated, but starting from the known compound 1,6-dimethyl-2-methylamino-pyrimidin-4-one (Agai et al., Period. Polytechn. Chem. Eng., 1974, 18, 47). and phosphorus (V) oxide chloride to form the corresponding reaction derivative, the derivative of which was then reacted with the corresponding amine of formula QA-NHR 4 . Thus, the following compounds of the formula I (R 1 = R 6 = CH 3 ) were formed: (Example 187): 1,6-dimethyl-2-methylamino-4- (N-ethyl-2- (2-methoxy-phenoxyethylamino) Pyrimidine chloride as dry substance, mp 170-171 ° C (recrystallized from acetone) in 40% yield (partial hydrate: 0.5 H 2 O);
(Beispiel 188): 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-(N-methyl-2-phenylethylanriino)Pyrimidinbromid (gemischt mit 33% C'.ilorid) als Trockensubstanz, Fp. 219-2210C (rekristallisiert aus Propan-2-ol/Ether) in 44% Ausbeute.(Example 188). 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4- (N-methyl-2-phenylethylanriino) Pyrimidinbromid (mixed with 33% C'.ilorid) as dry substance, mp 219-221 0 C (recrystallized from Propan-2-ol / ether) in 44% yield.
Beispiel 189-190Example 189-190
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 47, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Amins der Formel Q-A- NHR4 entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (R' = Re = CH3):Following a similar procedure as in Example 47, but using the corresponding amine of the formula QA-NHR 4 , the following compounds of the formula I were formed (R '= R e = CH 3 ):
(Beispiel 189): 2-Amino-1,6-Dimethyl-4-(N-methy!-2-phenylethylamino)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 168-1690C (rekristallisiert aus Propan-2-ol/Ether) in 45% Ausbeute; (Beispiel 190): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(N-ethyl-2-(2-methoxy-phenoxyethylamino)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp.(Example 189): 2-Amino-1,6-dimethyl-4- (N-methyl-2-phenylethylamino) pyrimidine iodide as dry substance, mp 168-169 0 C (recrystallized from propan-2-ol / ether) in 45% yield; (Example 190): 2-Amino-1,6-dimethyl-4- (N-ethyl-2- (2-methoxy-phenoxyethylamino) pyrimidine iodide as dry substance, m.p.
138-14O0C (rekristallisiert aus Aceton/Wasser) in 23% Ausbeute; und (Beispiel 191): 2-Amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-1,6-Dimethylpyrimidinbromid als Trockensubstanz, Fp. 275-2760C (rekristallisiert aus Ethanol) in 12% Ausbeute (Partialhydrat: 0,25H]O).138-14O 0 C (recrystallized from acetone / water) in 23% yield; and (Example 191): 2-amino-4- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl) -1,6-Dimethylpyrimidinbromid as dry substance, mp 275-276 0 C (recrystallized from ethanol) in Fig.12. % Yield (partial hydrate: 0.25H] O).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 160, jedoch unter Verwendung von Oimethylamin anstelle von Methylamin entstand 1 ^-Dimethyl-e-dimethylamino^-N-Ethylanilinpyrimidinchlorid als glasige Trockensubstanz in 76% Ausbeute; NMR (200MHz, de-DMSO): 1,16(3H, t, CH2CH3), 2,64 (3H, s, Pyrimidin-2-CH3), 2,8 [6H, s, N(CH3I2),3,65 (3H, s, Pyrimidin-1-CH3),4,06 (2H, q, CH2CH3), 5,54 (1H, br, s, Pyrimidin-5H), 7,3-7,65 (5H, komplex, Phenyl).Following a similar procedure as in Example 160, but using ethylamine instead of methylamine, 1-dimethyl-dimethyldimethylamino-N-ethylaniline pyrimidinium chloride was obtained as a glassy dry substance in 76% yield; NMR (200MHz, de-DMSO): 1.16 (3H, t, CH 2 CH 3 ), 2.64 (3H, s, pyrimidine-2-CH 3 ), 2.8 [6H, s, N (CH 3 I 2 ), 3.65 (3H, s, pyrimidine-1-CH 3 ), 4.06 (2H, q, CH 2 CH 3 ), 5.54 (1H, br, s, pyrimidine-5H), 7,3-7,65 (5H, complex, phenyl).
Veranschaulichung repräsentativer Darreichungsformen von Arzneimitteln, die eine Verbindung der Formel I oder ein alternatives nichttoxisches Salz davon enthalten und die therapeutisch oder prophylaktisch beim Menschen angewendet werden können:An illustration of representative dosage forms of medicaments containing a compound of formula I or an alternative non-toxic salt thereof which can be used therapeutically or prophylactically in humans:
(a) Tabletten mg/Tablette (a) Tablets mg / tablet
Lactose Ph.Eur 223,75Lactose Ph. Eur 223.75
Croscarmellose natr 6,0Croscarmellose is 6.0
Maisstärke 15,0Corn starch 15.0
Polyvinylpyrrolidon (5 Vol.-% Paste) 2,25Polyvinylpyrrolidone (5% by volume paste) 2.25
Magnesiumstearat 3,0Magnesium stearate 3.0
(b) Kapseln mg/Kapsel (b) capsules mg / capsule
Verbindung X .. 10Connection X .. 10
Lactose Ph.Eur 488,5Lactose Ph.Eur 488.5
Magnesiumstearat 1,5Magnesium Stearate 1.5
„Verbindung X" bedeutet eine typische Verbindung der Formel I oder ein alternatives nichttoxisches AIz daraus wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben."Compound X" means a typical compound of formula I or an alternative non-toxic AIz thereof as described in the preceding examples.
Die obigen Zusammensetzungen können erhalten werden durch im Arzneimittelwesen gut bekannte herkömmliche Verfahren. Tabletten können auf herkömmliche Weise mit Hüllen versehen werden, z. B. zwecks Veränderung der Auflösungseigenschaften oder Verbesserung des Geschmacks bzw. der Festigkeit. Angewendet werden kann zum Beispiel eine Hülle aus Celluloseacetatphthalat bei Tabletten zur Gewährleistung einer Zusammensetzung, bei der vorrangig die Mehrzahl der Wirkstoffe im oder in Nähe des unteren Speisetraktes freigesetzt wird.The above compositions can be obtained by conventional methods well known in the pharmaceutical arts. Tablets may be provided with sheaths in a conventional manner, e.g. B. for the purpose of changing the dissolution properties or improving the taste or strength. For example, a cellulosic acetate phthalate shell may be used on tablets to provide a composition that releases the majority of the active ingredients in or near the lower food tract.
Claims (15)
1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin;
1,2-Dimethyl-4-(1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin,
1,2-Dimethyl-4-(3-methyl-1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin, 1,2-Dimethyl-4-(3-ethyl-1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin, 2-Ethyl-4-(3-ethyl-1-indolyl)-1-methyl-6-Methylaminopyrimidin, i^-Dimethyl-B-methylamino^-iS-propyNI-indolyDPyrimidin, 1,2-Dimethyl-4-(3-methyl-1-indolinyl)-6-Methylaminopyrimidiniodidund1,6-dimethyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidin,
1,2-dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin;
1,2-dimethyl-4- (1-indolyl) -6-methylaminopyrimidine,
1,2-Dimethyl-4- (3-methyl-1-indolyl) -6-methylaminopyrimidine, 1,2-dimethyl-4- (3-ethyl-1-indolyl) -6-methylaminopyrimidine, 2-ethyl-4- (3-ethyl-1-indolyl) -1-methyl-6-methylaminopyrimidine, 1-dimethyl-B-methylamino-1-Si-propyl-N-indoly-pyrimidine, 1,2-dimethyl-4- (3-methyl-1-indolinyl ) -6-Methylaminopyrimidiniodidund
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GB8909054D0 (en) | 1989-06-07 |
ZA902753B (en) | 1990-12-28 |
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