FI95377B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95377B
FI95377B FI906307A FI906307A FI95377B FI 95377 B FI95377 B FI 95377B FI 906307 A FI906307 A FI 906307A FI 906307 A FI906307 A FI 906307A FI 95377 B FI95377 B FI 95377B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
methyl
group
Prior art date
Application number
FI906307A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI906307A0 (fi
FI95377C (fi
Inventor
Rodney Brian Hargreaves
Bernard Joseph Mcloughlin
Stuart Dennett Mills
Paul William Marshall
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898909054A external-priority patent/GB8909054D0/en
Priority claimed from GB898910548A external-priority patent/GB8910548D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of FI906307A0 publication Critical patent/FI906307A0/fi
Publication of FI95377B publication Critical patent/FI95377B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95377C publication Critical patent/FI95377C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

1 Cr77~ ✓ v U/ g
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyrimidiinijohdan-naisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien heterosykli-5 sten yhdisteiden ja erityisesti uusien aminopyrimidiini- johdannaisten valmistamiseksi, joilla on hyödyllisiä vaikutuksia sydän-verisuonijärjestelmään (ja erityisen edullisia vaikutuksia moduloimalla eteiskammiosolmukkeen kautta) , Näitä yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten koo-10 stumuksien aktiivisena aineosana.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisen aminopyrimidiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I tai sen ei-ionisen muodon valmistamiseksi, jolla muodolla on rakenne Ia tai Ib (tai sen 15 tautomeerinen rakenne, kun R4 on vety tai kun toinen R2:sta tai R6:sta on amino tai (1-6C)alkyyliamino)
ί rS
20 Q, *· N R I
γθ NYN-al r‘ " 25 ^ RS fts ® A 'N R Q..ft NJ M 1,1, Y Y ^R1 M 11
30 Qlk K
Ia **> · jossa R1 on (1-10C)alkyyli, (3-6C)alkenyyli, (3-7C)syklo-alkyyli, fenyyli, fenyyli(1-4C)alkyyli tai (3-6C)sykloal-kyyli-(l-4C)alkyyli; toinen ryhmistä R2 ja R6 on emäksinen 35 ryhmä, joka on amino, (1-6C)alkyyliamino, dialkyyliamino* 95377 jossa on enintään 8 hiiliatomia, pyrrolidino, piperidino tai morfolino; ja toinen R2:sta ja R6:sta on vety, (1-6C)-alkyyli, (3-6C)alkenyyli, (1-4C)alkoksi(1-4C)alkyyli, fe-nyyli, fenyyli(1-4C)alkyyli, (3-6C)sykloalkyyli tai (3-5 6C) sykloalkyyli-(1-4C) alkyyli tai sekä R2 ja R6 ovat emäk sisiä ryhmiä, jotka on toisistaan riippumattomasti valittu edellä määritellyistä emäksisistä ryhmistä; ja R5 on vety, (1-4C)alkyyli tai (3-6C)alkenyyli; tai R2 on edellä määritelty emäksinen ryhmä, ja R5 ja R6 muodostavat yhdessä (3-10 6C)alkyleenin tai ne muodostavat yhdessä pyrimidiiniren- kaan viereisten hiiliatomien kanssa bentseenirenkaan; R4 on vety, (3-6C)sykloalkyyli-(1-4C)alkyyli, (1-6C)alkyyli, (3-6C)alkenyyli, (3-6C)alkynyyli tai fenyyli(1-4C)alkyyli; tai R4 on (1-4C)alkyleeni tai (2-4C)alkenyleeni, joka on 15 sitoutunut ryhmän Q.A.N- typpiatomiin, joissa kummassakin sidosryhmässä voi mahdollisesti olla (1-4C)alkyyli-, fe-nyyli- tai fenyyli(1-4C)alkyylisubstituentti, ja kumpikin sidosryhmä täydentää täten renkaan, joka sisältää Q:n kaksi vierekkäistä hiiliatomia, A:n hiiliatomit ja ryhmän 20 A.N-viereisen typpiatomin; A on suora sidos ryhmään -N(R4) -tai se on (1-6C)alkyleeni tai oksi(2-6C)alkyleeni, joissa oksiryhmä on vähintäin kahden hiiliatomin päässä ryhmästä -N(R4)-; Q on fenyyliryhmä; Y on fysiologisesti hyväksyttävä anioni; ja jolloin yksi tai useampi mainituista fe- « < 25 nyyli- tai bentseeniryhmistä voi olla mahdollisesti subs-tituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla subs-tituentilla, jotka ovat toisistaan riippumattomasti halogeeni, (1-4C)alkyyli, (3-6C)alkenyyli, (1-4C)alkoksi, syaani, trifluorimetyyli, nitro, karboksi, (1-4C)alkyyliami-30 no, dialkyyliamino, jossa on enintään kuusi hiiliatomia, :·. (1-4C) alkyylitio, (1-4C) alkyylisulf inyyli, (l-4C)alkyy- lisulfonyyli ja (1-4C)alkyleenidioksi; ja "alk" merkitsee (1-6)C-alkyyliä; ja jossa "alk" merkitsee (1-6)C-alkyyliä; lukuunottamatta yhdisteitä, joissa: £5377 (a) R1 on alkyyli, R2 on amino tai alkyyliamino, R4 on vety tai alkyyli, R5 on vety tai alkyyli, R6 on vety tai fenyy-li, joka on mahdollisesti substituoitu alkyylillä tai al-koksilla, A on suora sidos ja Q on fenyyli, joka on mah- 5 dollisesti substituoitu alkyylillä tai alkoksilla; (b) R1 on metyyli tai etyyli, R2 on amino, R4 ja R5 ovat vety, R6 on metyyli, ja Q.A- on substituoimaton fenyyli; tai
(c) R1, R5 ja R6 ovat metyyli, R2 on metyyliamino, R4 on vety 10 ja Q.A- on 3,5-dimetyylifenyyli; ja joista missä tahansa Y
on kuten edellä on määritelty.
On ymmärrettävä, että kun R4 on vety, tai kun R2 tai R6 on amino tai alkyyliamino, kaavan I mukaiset aminojohdannaiset voivat olla muussa tautomeerisessä muodossa kuin 15 kaavassa I on kuvattu, tai yhden tai useamman mahdollisen tautomeerisen muodon seoksena. On myös ymmärrettävä, että kun yksi substituenteista kaavan I yhdisteissä sisältää kiraalisen keskuksen, keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat yhdisteet voivat olla, ja ne voidaan eristää, op-20 tisesti aktiivisena tai raseemisena muotona. Keksintö käsittää mitkä tahansa tautomeeriset, optisesti aktiiviset tai raseemiset kaavan I yhdisteen muodot, joilla on edellä mainittuja edullisia farmakologisia vaikutuksia.
Kaavan I yhdisteet ovat kvaternaarisia suoloja ja • < “ 25 joissakin tapauksissa, esimerkiksi, kun R2 tai R6 on alkyy liamino ja toinen R2:sta ja R6:sta on kuten edellä on määritetty, ne voidaan muuttaa, esimerkiksi käsittelemällä kvaternaarisella ammoniumhydroksidilla (erityisesti sellaisella, joka on makrorakenteisen hartsin muodossa) vas-30 taaviksi kaavojen Ia tai Ib ei-ionisiksi vedettömiksi emäsmuodoiksi, vastaavasti, (tai niiden tautomeerisiksi muodoiksi, kun R4 on vety, tai kun toinen ryhmistä R2 ja R6 on amino tai alkyyliamino). Tällaisten kaavojen Ia tai Ib ei-ionisten muotojen valmistus, joissa alk kuvaa (l-6C)al-35 kyyllä, muodostavat keksinnön lisäkohteen ja ne voidaan 95377 helposti muuttaa uudestaan kvaternaariseen suolamuotoon, esimerkiksi käsittelemällä kaavan H.Y tarkoituksenmukaisella hapolla.
Kun R1 on alkyyli, se on erityisesti esimerkiksi (l-5 7C)alkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pen- tyyli tai heptyyli, joista metyyli ja etyyli ovat yleensä edullisia.
Kun R2 tai R6 on alkyyli, se on erityisesti esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai isobutyyli.
10 Kun R1, R2, R4, R5 tai R6 on alkenyyli, se on erityi sesti esimerkiksi allyyli, but-2-enyyli, but-3-enyyli, 2-metyyli-2-propenyyli tai pentenyyli.
Kun R1 on sykloalkyyli, se on erityisesti esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, syklohek-15 syyli tai sykloheptyyli, ja R2 tai R6 ovat esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli.
Kun Rl, R2, R4 tai R6 ovat fenyyli(l-4C) alkyyli tai fenyyli(l-4C)alkyylisubstituentti, joka on osa R4:stä, on erityisesti esimerkiksi bentsyyli, 1-fenyylietyyli tai 2-20 fenyylietyyli.
Kun Rl, R2, R4 tai R6 ovat sykloalkyyli-alkyyli, ne ovat erityisesti esimerkiksi syklopropyyli-metyyli, syklopentyyli -metyyli, sykloheksyylimetyyli tai 2-(sykloheksyyli) etyyli.
25 Kun R5 on alkyyli, se on erityisesti esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli.
Kun R2 tai R6 ovat alkoksialkyyli, ne ovat erityisesti esimerkiksi metoksimetyyli, etoksietyyli, 2-metok-sietyyli tai 2-etoksietyyli.
30 Kun R5 ja R6 muodostavat yhdessä (3-6C)alkyleenin, -* ne ovat erityisesti esimerkiksi trimetyleeni, tetramety- leeni, pentametyleeni tai ryhmä, jolla on kaava -CH2.C(CH3)2.CH2 tai -CH2.C(CH3)2.CH2.CH2-.
Kun R4 on alkyyli, se on erityisesti esimerkiksi 35 metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyy- li : se i tiili lila 95377 li, sec-butvvli tai pentyyli, joista metyyli ja erityisesti etyyli ovat erityisen edullisia.
Kun R4 on alkynyyli, se on erityisesti esimerkiksi prop-2-ynyyli tai but-2-ynyyli.
5 Kun R2 tai R6 ovat alkyyliamino, ne ovat erityisesti esimerkiksi metyyliamino, etyyliamino, propyyliamino tai butyyliamino, ja kun ne ovat dialkyyliamino, ne ovat esimerkiksi dimetyyliamino, dietyyliamino, metyylipropyyli-amino tai dipropyyliamino.
10 Kun R4 on alkyleeni tai alkenyleeni, joka on sitou tunut ryhmän Q.A.N- typpiatomiin, se on erityisesti esimerkiksi metyleeni, etylideeni, etyleeni, isopropylideeni, trimetyleeni, tetrametyleeni, vinyleeni tai 1,3-propeny-leeni; ja erityisesti substituentti, joka voi olla läsnä 15 tällaisessa sidosryhmässä, on esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, fenyyli, bentsyyli, 1-fenyylietyyli tai 2-fenyylietyyli (minkä tahansa neljän viimeisen ryhmän bentseeniosa voi olla valinnaisesti substituoitu kuten edellä on määritetty).
20 Kun A on alkyleeni, se on erityisesti esimerkiksi metyleeni, etyleeni, trimetyleeni tai tetrametyleeni, joista jokainen voi mahdollisesti sisältää yksi tai kaksi metyylisubstituenttia; ja kun se on oksialkyleeni, se on esimerkiksi oksietyleeni, oksitrimetyleeni, metyleeniok- « < 25 sietyleeni tai etyleenioksietyleeni, joista jokainen voi valinnaisesti sisältää yksi tai kaksi metyylisubstituenttia.
A on edullisesti esimerkiksi, kun se on suora sidos, metyleeni tai etyleeni.
30 Erityisiä valinnaisia substituentteja, jotka voivat olla läsnä, kuten edellä on määritetty fenyyli- tai bent-seeniosassa, ovat esimerkin muodossa: halogeenit, fluori, kloori ja bromi; alkyylit, metyyli, etyyli ja propyyli; 35 alkenyylit, allyyli ja 2-metyyli-2-propenyyli; 6 95377 alkoksit, metoksi, etoksi ja propoksi; alkyyliaminot, metyyliamino ja etyyliamino; dialkyyliaminot, dimetyyliamino ja dietyyliamino; alkyylitiot, metyylitio ja etyylitio; 5 alkyylisulfinyylit, metyylisulfinyyli ja etyylisulfinyyli; alkyylisulfonyylit, metyylisulfonyyli ja etyylisulfonyyli; ja alkyleenidioksit, metyleenidioksi ja isopropylideeni-dioksi.
Yleensä on edullista, että kun Q on fenyyliryhmä 10 tai bentseeniosa, se on substituoimaton tai sisältää korkeintaan kolme substituenttia.
Q on erityisesti esimerkiksi fenyyli, 4-kloorife-nyyli, 4-metyylifenyyli, 2-nitrofenyyli, 2-metyylifenyyli, 2-karboksifenyyli, 2-metoksifenyyli, 4-metyylitiofenyyli, 15 2,5-dinitrofenyyli, 2,5-dimetyylifenyyli, 3,5-dimetyyli- fenyyli, 3,5-dikloorifenyyli, 3,5-dibromifenyyli tai 3,5-dimetoksifenyyli.
Ryhmä Q.A.N(R4)-, kun R4 on alkyleeni tai alkenylee-ni, on erityisesti esimerkiksi 1-indolyyli, 3-metyyli-l-20 indolyyli, 3-etyyli-l-indolyyli, 3-propyyli-l-indolyyli, 5-bromi-l-indolyyli, 5-kloori-l-indolyyli, 5-fluori-l-in-dolyyli, 5-metyyli-l-indolyyli, 5-metoksi-l-indolyyli, 1-indolinyyli, 3-metyyli-l-indolinyyli, 3-etyyli-l-indoli-nyyli, 3-isopropyyli-l-indolinyyli, 1-indolinyyli, “ 25 1,2,3,4-tetrahydro-l-kinolyyli, 1,2,3,4-tetrahydro-2-iso- kinolyyli ja 3,4-dihydro-l,4-bentsoksatsin-4-yyli.
Esimerkin muodossa, R6 on edullisesti alkyyliamino, kuten metyyliamino tai etyyliamino, R5 on vety, Q on fenyyli (valinnaisesti substituoitu kuten edellä on esitetty) 30 ja A on suora sidos.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettava yhdisteiden ryhmä, joka on erityisen kiinnostava, käsittää ne kaavan II yhdisteet, 7 95377
Rc Re Q-i.Aa ·
5 © I(tM
y "Ra 1
Rb joissa
Ra on (1-iOC)alkyyli, (3-6C)alkenyyli, fenyyli, fenyyli(1-10 4C)alkyyli, (3-6C)sykloalkyyli tai (3-6C)sykloalkyyli-(1- 4C)alkyyli; Rb on (1-6C)alkyyli, fenyyli, fenyyli(1-4C)alkyyli, (3-6C)sykloalkyyli tai (3-6C)sykloalkyyli-(1-4C)alkyyli, amino, (1-4C)alkyyliamino tai dialkyyliamino, jossa on korkeintaan kuusi hiiliatomia; Rc on vety, (3-6C)syklo-15 alkyyli-(1-4C)alkyyli, (1-6C)alkyyli, (3-6C)alkenyyli, (3-6C)alkynyyli tai fenyyli(1-4C)alkyyli; tai Rc on (l-4C)al-kyleeni tai (2-4C)alkenyleeni, joka on sitoutunut ryhmän Qa.Aa.N- typpiatomiin, joista kumpikin sidosryhmä voi sisältää valinnaisesti (1-4C)alkyyli-, fenyyli- tai fenyy-20 li(1-4C)alkyylisubstituentin, ja joista kumpikin sidosryh mä voi täten muodostaa renkaan, jossa on Q:n kaksi viereistä hiiliatomia, A:n atomit ja ryhmän -Aa.N- typpiato-mi;
Rd on vety; Re ja Rf valitaan riippumattomasti vedystä ja 25 (1-4C)alkyylistä, tai ne muodostavat yhdessä (3-6C)alky- leenin; Qa on fenyyli tai pyridyyli; Aa on suora sidos ryhmään -NRc-; Y on fysiologisesti hyväksyttävä anioni; ja jolloin yksi tai useampi mainituista fenyyliosista voi olla valinnaisesti substituoimaton tai sisältää yhden tai 30 useampia substituentteja, jotka on riippumattomasti valit-·. tu ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, syaani, nitro, (1-4C)alkyyli ja (1-4C)alkoksi.
Erityiset arvot Ra:lie, Rb:lle, Rc:lle, Rd:lle, Re:lle, Rf:lle, Aa:lie ja Qa:lle käsittävät esimerkiksi 35 vastaavat arvot, jotka edellä on mainittu R':lle, R2:lle, R4:lle, R5:lle, R6:lle, Q:lle ja A:lie.
8 95377 R1 tai Ra ovat edullisesti esimerkiksi metyyli, etyyli, butyyli, fenyyli tai sykloheksyyli, joista metyyli on erityisen edullinen.
R4 tai Rc ovat edullisesti esimerkiksi metyyli tai 5 etyyli, joista etyyli on erityisen edullinen.
Edelleen toinen ryhmä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia yhdisteitä, jotka ovat erityisen kiinnostavia, käsittää kaavan II yhdisteet, joissa Qa on fenyyli; Aa on suora sidos ryhmään -N(Rc)-; Ra on (1-7C)-10 alkyyli tai (3-6C)alkenyyli; Rb on (1-4C)alkyyli (kuten metyyli tai etyyli); Rc on vety, (1-6C)alkyyli (kuten metyyli, etyyli, propyyli tai pentyyli), (3-6C)sykloalkyyli-metyyli (kuten syklopropyylimetyyli), tai (3-6C)alkenyyli (kuten allyyli tai but-2-enyyli); tai Rc on (2-4C)alkylee-15 ni (kuten etyleeni tai trimetyleeni) tai (2-4C)alkenyleeni (kuten vinyleeni tai 1,3-propenyleeni), jotka muodostavat renkaan, jossa on bentseenirenkaan Qa kaksi viereistä hiiliatomia ja ryhmän -N(Rc)- typpiatomi; Rd on vety tai (1-4C)alkyyli (kuten metyyli tai etyyli); Re ja Rf valitaan 20 riippumattomasti vedystä ja (1-4C)alkyylistä (kuten metyylistä tai etyylistä); Y on fysiologisesti hyväksyttävä anioni; ja jolloin bentseenirengas Qa voi olla valinnaisesti substituoimaton tai sisältää yhden tai useampia sub-stituentteja riippumattomasti valittuna ryhmästä, jossa on -· 25 halogeeni (kuten fluori, kloori tai bromi), (1-4C)alkyyli (kuten metyyli) ja (1-4C)alkoksi (kuten metoksi).
Edelleen ryhmä keksinnön mukaisella menetelmällä saatavia yhdisteitä, jotka ovat erityisen kiinnostavia, käsittää kaavan II yhdisteet, joissa Qa on fenyyli; Aa on 30 suora sidos ryhmään -N(Rc)-; Ra on metyyli tai etyyli; Rb on metyyli, etyyli tai propyyli; Rc on etyyli; tai Rc on etyleeni tai vinyleeni, jotka muodostavat indoliini- tai indolirenkaan, vastaavasti, sisältäen kaksi viereistä bentseenirenkaan Qa hiiliatomia ja ryhmän -N(Rc)- typpiato-35 min; Rd on vety tai metyyli; Re on vety ja Rf on metyyli 95377 9 tai etyyli; Y on fysiologisesti hyväksyttävä anioni; ja jolloin bentseenirengas Qa voi olla valinnaisesti substi-tuoimaton tai sisältää yksi tai kaksi substituenttia, riippumattomasti valittuna ryhmästä, jossa on halogeeni 5 (kuten fluori, kloori tai bromi), (1-4C)alkyyli (kuten metyyli) ja l-4C)alkoksi (kuten metoksi).
Erityisiä fysiologisesti hyväksyttäviä vasta-anio-neja Y ovat esimerkiksi halidi (kuten kloridi, bromidi tai jodidi), sulfaatti, fluoriboraatti, fosfaatti, nitraatti, 10 asetaatti, bentsoaatti, butyraatti, sitraatti, tartraatti, dibentsoyylitartraatti, fumaraatti, trifluoriasetaatti, metosulfaatti ja p-tolueenisulfonaatti.
Edullinen ryhmä edellä määritettyjä keksinnön mukaisella menetelmällä saatavia ei-ionisia anhydro-emäksiä 15 käsittää ne kaavan Ha yhdisteet, ^ Rcl alk.
20 Ώ“
Kb joissa Ra, Rb, Rc, Rd, Aa ja Qa ovat kuten edellä on määritetty ja alk kuvaa (1-4C)alkyyliä (erityisesti metyyliä ! 25 tai etyyliä).
Keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteet, jotka ovat erityisen kiinnostavia, käsittävät yhdisteet, joita on kuvattu liitetyissä esimerkeissä, joista yhdisteet, jotka on kuvattu esimerkeissä 20, 51, 56, 145, 147-149, 30 151, 156 ja 158 ovat erityisen kiinnostavia. Jälkimmäiset yhdisteet, kuten tässä on kuvattu (paitsi ei-ionisen an-hydro-emäsmuodon tapauksessa, jota on kuvattu esimerkin 56 ensimmäisessä osassa, vaihtoehtoisesti fysiologisesti hyväksyttävän vasta-anionin muodossa), muodostavat keksinnön 35 lisäkohteen.
10 95377
Keksinnön yhdisteitä voidaan saada orgaanisen kemian standardimenetelmien avulla, joiden jo tiedetään olevan käyttökelpoisia rakenteellisesti analogisten yhdisteiden valmistamisessa, esimerkiksi ne menetelmät, joita on 5 kuvattu pyrimidiinikemian standardi lähdekirjallisuudessa. Tällaiset kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden valmistusmenetelmät muodostavat keksinnön lisäkohteen ja niitä kuvataan seuraavien edullisten menetelmien avulla, joissa eri ryhmät ovat kuten edellä on määritetty: 10 a) aminoyhdiste, jolla on kaava:
O.A.N
'OT 111 15 saatetaan reagoimaan kaavan R'.Z mukaisen alkylointiaineen kanssa, jossa Z on sopiva poistuva ryhmä; 20 Z on edullisesti esimerkiksi halidi (erityisesti jodidi, bromidi tai kloridi), sulfaatti ja p-tolueenisul-faatti.
Reaktio toteutetaan edullisesti kuumentamalla alkylointiainetta kaavan III yhdisteen kanssa lämpötilasa, 25 joka on esimerkiksi n. 40 - 120 °C, ja toteutetaan edullisesti sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi eetterissä, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai t-butyylimetyylieetterissä.
Kaavan III lähtöaineet voidaan valmistaa esimerkik-30 si saattamalla kaavan IV vastaava halogeenipyrimidiini, jossa X on kloori tai bromi, reagoimaan tarkoituksenmukaisen kaavan Q.A.N(R4)H kanssa, esimerkiksi lämpötila-alueella 40 - 150 °C. Tämä kyseinen reaktio voidaan toteuttaa sopivan liuottimen tai laimentimen, kuten (l-4C)alkanolin 35 tai ϋ,Ν-dimetyyliformamidin läsnäollessa, tai pelkästään 11 95377 reagoivien aineiden sulana. Kaavan Q.A.N(R4)H amiinit ja kaavan IV yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa hyvin tunnettujen tavallisten menetelmien avulla, jotka ovat hyvin tunnettuja orgaanisen ja 5 pyrimidiinikemian alalla.
Vaikka on ymmärrettävä, että käytännössä voidaan alkyloida jompikumpi endosyklisistä typpiatomeista, yleensä alkylointi tapahtuu tavallisimmin typpeen, joka on sitoutunut R1:seen kaavassa I, ja pieniä määriä vaihtoeh-10 toista isomeeriä voidaan poistaa hyvin tunnettujen menetelmien avulla orgaanisten yhdisteiden puhdistamiseksi, esimerkiksi kromatografisesti tai jakokiteyttämällä. Pää-poikkeus tähän ovat ne kaavan III yhdisteet, joissa R6 on tertiaarinen aminoryhmä ja R2 on muu kuin alkyyliamino, 15 jotka yhdisteet alkyloituvat menetelmän (a) olosuhteissa tavallisesti typpiatomiin, joka on numeroitu N(3), ja näille R2:lle ja R6:lle, kaavan I vastaavat yhdisteet valmistetaan parhaiten seuraavien (b) tai (c) menetelmien avulla. Alkylointiasema voidaan todeta standardi menetel-20 mien avulla esimerkiksi tutkimalla ytimen Overhauser vaikutusta protonin magneettiseen resonanssiin kyseisessä näytteessä.
b) pyrimidiniumsuola, jolla on kaava (V): 25 R? γθί®Ιν Q* 30 t « jossa X on sopiva poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan Q.A.N(R4)H mukaisen amiinin kanssa.
Tätä menetelmää pidetään samanlaisena kuin edellä kuvattua kaavan IV lähtöaineiden valmistamiseksi ja analo-35 gisia olosuhteita voidaan yleisesti käyttää. Täten mene- 12 95377 telmä toteutetaan lämmityksen alaisena, esimerkiksi alueella n. 20 - 150 °C ja sopivan liuottimen tai laimen-timen, kuten (1-4C)alkanolin tai N,N-dimetyyliformamidin, läsnäollessa.
5 Erityisen sopiva poistuva ryhmä X on esimerkiksi halogeeni (erityisesti kloori tai bromi), dikloorifosfino-yyli [-O.PO.Cl2], tai dibromifosfinoyyli [-O.PO.Br2]. Jälkimmäiset kaksi ryhmää voidaan helposti lisätä In situ saattamalla vastaava pyrimidinoni reagoimaan fosforioksi-10 kloridin tai oksibromidin kanssa, vastavasti, esimerkiksi kuten on kuvattu liitetyissä esimerkeissä. [Huom: alaan perehtyneet ymmärtävät helposti, että ryhmän X tarkka yksilöinti ei ole kriittinen menetelmälle (b)].
Kaavan V pyrimidiniumsuolat voidaan vaihtoehtoises-15 ti saada esimerkiksi samalla tavalla kuin edeltävässä menetelmässä (a) , siis, saattamalla kaavan IV halogeenipyri-midiini reagoimaan tarkoituksenmukaisen kaavan R*.Z alky-lointlaineen kanssa ja erityisesti kaavan R'.I tai R1.Br jodidin tai bromidin kanssa. Pyrimidinonit voidaan saada 20 standardimenetelmien avulla, esimerkiksi kun R1 on fenyyli tai vastaava, kuten seuraavissa esimerkeissä 1-8 on kuvattu.
c) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R6 on amino, (l-6C)alkyyliamino, dialkyy-··' 25 liamino, jossa on enintään kuusi hiiliatomia, pyrrolidii- ni, piperidiini tai morfOliini, pyrimidiniumsuola, jolla on kaava (VI) p> μ*
30 Q.A.N
il m mu iiiiii 95377 13 jossa X on sopiva poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan tarkoituksenmukaisen amiinin kanssa, joka on valittu ryhmästä ammoniakki, (l-6C)alkyyliamiini, dialkyyliamiini, jossa on enintään kuusi hiiliatomia, pyrrolidiini, pipe-5 ridiini ja morfoliini, tai tällaisen amiinin ja (l-4C)al-kaanihapon muodostaman suolan kanssa.
Menetelmä on samanlainen kuin edellä kuvatussa menetelmässä (b) ja samanlaisia johtopäätöksiä ja reaktio-olosuhteita voidaan yleisesti käyttää. Yleensä ylimäärää 10 lähtöäineamiinia tai sen alkanoiinihapposuolaa käytetään. Kaavan VI lähtöaineyhdisteet voidaan saada yleisesti samalla tavalla kuin kaavan V yhdisteet.
On ymmärrettävä, että kaavan I yhdisteiden vasta-anioni Y* voidaan helposti muuttaa esimerkiksi saattamalla 15 kaavan I yhdiste reagoimaan sopivan suolan, kuten hopea-suolan, kanssa tai ioninvaihdolla kromatografisesti pylväässä, jossa on emäksistä makrorakenteista hartsia sen suolan muodossa toivotun vasta-anionin kanssa, tai muulla tavallisella menetelmällä. Kun tarvitaan kaavan I yhdis-20 teen ei-ionista anhydro-emäsmuotoa, (esimerkiksi kaavojen Ia, Ib tai Ha yhdistettä) se voidaan saada esimerkiksi saattamalla tarkoituksenmukainen kaavan I yhdiste, jossa toinen R2:sta ja R6:sta on alkyyliamino, reagoimaan makro-rakenteisen hartsin kanssa, joka sisältää kvaternaarisia ··' 25 ammoniumhydroksidiryhmiä. Menetelmä toteutetaan helposti saattamalla liuos, jossa on kaavan I ydistettä vesipitoisessa liuottimessa, kuten vesipitoisessa (1-4C)alkanolissa (esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai 2-propanolissa) kosketukseen hartsin kanssa n. huoneen lämpötilassa, esi-30 merkiksi valuttamalla liuos hartsipetille tai pylvääseen.
. Anhydroemäsmuoto voidaan sitten helposti palauttaa kaavan I ioniseen muotoon saattamalla reagoimaan tarkoituksenmukaisen kaavan H.Y:n hapon kanssa.
On myös ymmärrettävä, että tietyt keksinnön yhdis-35 teiden erilaisista valinnaisista substituenteista voidaan 14 95377 lisätä standardi aromaattisilla korvausreaktioilla tai tavallisilla funktionaalisen ryhmän modifioinneilla, joko ennen tai välittömästi edeltävien menetelmien (a), (b) tai (c) jälkeen, ja tämä menetelmä on myös tämän keksinnön 5 kohteena. Tällaiset reaktiot ja modifioinnit käsittävät esimerkiksi nitron tai halogeenin lisäämisen, nitron pelkistävän alkyloinnin, alkyylition hapettamisen alkyylisul-finyyliksi tai alkyylisulfonyyliksi ja alkynyylin tai al-kenyylin pelkistämisen. Reaktioaineet ja reaktio-olosuh-10 teet tällaisille menetelmille ovat hyvin tunnettuja kemiallisella alalla.
Vaikka monilla yhdisteillä tiedetään olevan lääketieteellisesti hyödyllisiä vaikutuksia sydän-verisuonijärjestelmään, tähän asti ei ole ollut tyydyttävästi vaikut-15 tavia aineita, jotka moduloivat eteiskammiosolmukkeen (sino-atrial node) toimintaa lämminverisissä eläimissä, kuten ihmisissä, hyödyllisellä, selektiivisellä ja lääketieteellisesti hyödyllisellä tavalla niin, että aineet ovat hyödyllisiä sydän-verisuonihäiriöiden hoidossa, jotka 20 häiriöt ovat yhteydessä poikkeavasti kohonneeseen sydämen sykkeeseen (vähentäen sydämen lyöntejä (bradycardic effect) ) ja kuitenkin niillä on minimaalisia vaikutuksia muihin verenkierto-opillisiin muuttujiin, kuten verenpaineeseen tai sydämen pumppaus-tilavuuteen. Tämän keksinnön 25 kohteena on muodostaa tällainen aine, jolla on inter alia harvalyöntisyys-ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet ovat aminopyrimidiinijohdannaisia, joilla on edullisia vaikutuksia sydän- ja verisuonisysteemiin, joil-30 la on edullisia sinussolmukkeen kautta moduloivia vaikutuksia. Siten keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia hoidettaessa sydän- ja verisuonisairauksia/häiriötiloja jotka liittyvät poikkeavasti kohonneeseen sydämen sykintätiheyteen.
:l «N I 11·« I · » d ! „ 95377 Ιο
Kaavan I mukaisille yhdisteille läheistä rakennetta olevia yhdisteitä on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 339 453, mutta ne ovat antibakteerisia ja sieniä vastustavia aineita.
5 Monilla aminopyrimidiinijohdannaisilla on kuvattu olevan sydänlääkeominaisuuksia (esim. US-patenttijulkaisu 4 725 600). US-patenttijulkaisu 2748124 ja EP-hakemusjulkaisu 168 262 koskevat yhdisteitä, joilla on sydän/veri-suoniaktiivisuutta, mutta alan ammattimies ei näiden jul-10 kaisujen perusteella olisi yrittänyt löytää yhdisteitä, jotka moduloivat sinussolmukkeen toimintaa: EP-hakemusjulkaisussa 168262 kuvatut yhdisteet ovat käyttökelpoisia kohonneen verenpaineen hoitoon kun taas keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eivät vaikuta verenpaineeseen; US-15 patenttijulkaisussa 2 748 124 kuvatut yhdisteet stimuloivat sydäntä so. niillä on päinvastainen vaikutus kuin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä.
Kaavan 111 mukaisille yhdisteille läheistä rakennetta olevia yhdisteitä on kuvattu FI-patenttihakemuksissa 20 900839 ja 893632, EP-hakemusjulkaisussa 139 613, DE-hake- musjulkaisussa 3 717 480, GB-patenttijulkaisuissa 1 502 912 ja 1 229 413, US-patenttijulkaisussa 2 845 425 sekä julkaisussa J. Med. Chem., li (1968) 690-694.
Mainitut viitejulkaisut eivät kuvaa keksinnön mu- « ·' 25 kaisesti valmistettavia yhdisteitä eikä mikään niistä kä sittele ongelmaa, jonka ratkaisua esillä oleva keksintö koskee.
Tämä keksintö perustuu kaavan I aminopyrimi- diinijohdannaisten uuden ryhmän eteiskammiosolmukkeen mo-30 dulointivaikutuksiin.
Kuten edellä on esitetty, keksinnön yhdisteillä on käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia ja ne moduloivat eteiskammiosolmukkeen toimintaa lämminverisissä eläimissä hyödyllisellä, selektiivisellä ja lääketieteel-35 lisesti käyttökelpoisella tavalla niin, että aineet ovat 95377 käyttökelpoisia sydän-verisuonihäiriöiden hoidossa, jotka johtuvat poikkeuksellisesti kohonneesta sydämen sykkeestä vaikuttamalla minimaalisesti muihin verenkierto-opillisiin muuttujiin, kuten verenpaineeseen tai sydäntilavuuteen.
5 Hyödyllisiä selektiivisiä vaikutuksia sydän-veri- suonijärjestelmään voidaan osoittaa käyttäen yhtä tai useampaa seuraavista standardi laboratoriomenetelmistä, a) Sydämen harvalyöntisyysvaikutus (spontaanisti lyövän marsun eristetyn eteisen lyöntinopeuden vähentäminen).
10 Tämä menetelmä käsittää marsun sydämen oikean etei sen dissektion huolellisesti ettei vaurioiteta eteiskam-miosolmukealuetta. Sydämen eteinen laitetaan hapetettuun (95-%:nen 02; 5-%:nen C02) Tyroden liuokseen (joka sisältää 8,0 g NaCl, 0,19 g KC1, 0,025 g MgCl2, 0,05 g NaH2P04, 1,0 15 g NaHCOj, 0,2 g CaCl2 ja 2,7 g glukoosia, deionisoitua ve-silitraa kohti) kahden platinatapin välille, jotka oli kytketty vahvistimen kautta tavalliseen sykelaskimeen, jonka käynnistää toimintapotentiaalit läpi eteisen. Valmistetta kylvetetään hapetetussa Tyroden liuoksessa 37 20 °C:ssa ja annetaan tasapainottua 30 minuuttia ennen liuoksen lisäämistä, jossa oli koeyhdistettä seoksessa, jossa oli dimetyylisulfoksidia ja Cremophor EL, laimennettuna tarpeen mukaan Tyroden liuoksella. Lisäliuokset koeyhdistettä lisätään sitten kumulatiivisesti 15 minuutin välein • · 25 tai kunnes saavutetaan pysyvä lyöntinopeus. Tämä mahdollistaa IC^, (ts. mikromolaarinen väkevyys, joka tarvitaan vähentämään lyöntinopeutta 20 %:lla) laskemisen. Tavallisesti kaavan I yhdisteellä on IC^, joka on 10 mikroraolaa-ria tai pienempi.
30 b) Vaikutus marsun eristetyn vasemman sydäneteisen sähköi-' sesti stimuloituun supistavaan voimaan.
Tämä menetelmä käsittää marsun sydämen vasemman sydäneteisen dissektion hapetettuun Tyroden liuokseen. Sydäneteinen kiinnitetään sitten polyakrylaattimuovipidik-35 keisiin, jotka sisältävät kaksi stimuloivaa elektrodia il all i diiij 1.1 i M , .
17 95377 ruostumattomasta teräksestä. Sydäneteisen vapaa pää (tavallisesti sydänkorvake (atrial appendage)) liitetään silkkilangalla isometriseen voimansiirtimeen. Sydäneteinen saatetaan sitten 1 g:n lepojännitykseen ja annetaan tasa-5 painottua hapetetussa Tyroden liuoksessa 20 minuuttia ennen lyönnin stimulointia lisäämällä 2,5 Hz, 3 ms:n sysäyksinä 1,5 kertaa kynnysjännite (tavallisesti alueella 3-7 V) . Sitten lisätään liuos, jossa on (10'5 M tai vähemmän) koeyhdistettä [joka valmistettiin kuten edellisessä (a), 10 mutta käyttäen fysiologista suolaliuosta Tyroden liuoksen asemesta] ja vaikutus supistavaan voimaan määritetään. Tällä tavalla voidaan verrata vaikutusta kontrolliliuok-seen, jossa ei ole koeyhdistettä. Tavallisesti kaavan I yhdisteiden väkevyys alueella 1-30 mikromolaaria aikaansaa 15 <15 %:n vähennyksen supistusvoimassa.
c) Sydämen harvalyöntisyysvaikutus nukutetussa rotassa Tässä menetelmässä käytetään Wistar rottia (Alder-ley Park kanta), jotka ennalta nukutetaan laskimonsisäi-sellä injektiolla alfaksaloni/alfadalonia (1,5 ml/kg).
20 Polyetyleenikanyyli työnnetään kaulavaltimoon ja nukutta mista jatketaan infusoimalla alfaksoloni/alfadalonia nopeudella 0,025 - 0,12 ml/kg/minuutti. Polyetyleenikanyyli työnnetään myös yhteiseen päävaltimoon ja kytketään pai-neensiirtimeen, joka on täytetty fysiologisella suola-·· 25 liuoksella. Valtimon verenpainesignaalia käytetään laukaisemaan sisäisesti kalibroitu sydämenlyöntimittaaja ja siirrin kalibroidaan elohopeamanometrillä. Sydämenlyönti-mittarin tulos ja paineensiirtimen tulos taltioidaan samanaikaisesti standardi piirturille. Kanyloinnin jälkeen 30 rottapreparaatin annetaan stabiloitua 10 minuuttia. Liuosta, jossa on koeyhdistettä [valmistettu kuten edellä (a), tilavuutena 1 ml/kg] annetaan sitten laskimokanyyliin neljänä kumulatiivisena annoksena viiden minuutin välein. Käytetään viiden rotan ryhmää kutakin testiyhdistettä koh-35 ti. Vaikutukset sydämen lyöntiin ja verenpaineeseen voi- 18 95377 daan sitten määrittää vertaamalla niitä kontrolli-injektioon. Tavallisesti kaavan I yhdiste käytettynä tässä menetelmässä tarvitsee laskimonsisäisen annoksen, joka on 5 mg/kg tai pienempi, aiheuttamaan 30 %:n vähennyksen sydä-5 men lyöntinopeudessa (ts. ED*, annos) .
Koeyhdisteen edulliset vaikutukset sydän-verisuoni-järjestelmään, kuten harvalyöntisyysvaikutus, vaikuttamatta haitallisesti sydämen voimaan, verenpaineeseen ja/tai sydämen tilavuuteen, voidaan myös määrittää nukutetuissa 10 koirissa ja koirissa, joiden sydämen tiheälyöntisyys on aiheutettu liikunnalla. Tavallisesti keksinnön yhdisteet osoittavat huomattavaa ja pääosin selektiivistä sydämen harvalyöntisyysvaikutusta kuten ilmeni vähintäin kahdessa edellä mainitussa koemenetelmässä. Mitään ilmeistä toksi-15 suutta ei yleisesti havaittu kaavan I yhdisteille edeltävissä jji vivo koemenetelmissä annoksissa, jotka olivat moninkertaisia verrattuna niihin, joissa havaitaan huomattavia sydämen harvalyöntisyysvaikutuksia.
Kuvauksen vuoksi seuraavassa esimerkissä 51 kuva-20 tulla yhdisteellä oli IC», joka oli n. 10"6 M menetelmässä (a) ja sen ED» oli 0,3 mg/kg laskimonsisäisesti sydämen lyöntinopeuden vähentämisessä menetelmässä (c). Muut kaavan yhdisteet, jotka esitetään seuraavassa, osoittavat yleensä saman mittakaavan aktiivisuutta.
25 Käytettäessä sydän-verisuonitautijärjestelmän sai rauksien, kuten sydänlihaksen sairauksien, joita on lämminverisillä eläimillä (ja erityisesti ihmisillä), hoidossa, on suositeltavaa, että kaavan I yhdistettä annetaan oraalisesti, laskimonsisäisesti tai jotain muuta lääketie-30 teellisesti hyväksyttävää tietä pitkin (kuten sisäänhen-gittämällä, sisäänpuhaltama11a, kielen alaisesti tai ihonalaisesti) niin, että annos on yleensä alueella esimerkiksi 0,01 mg - 10 mg/kg elopainoa. Kuitenkin on ymmärrettävä, että annettava tarkka annos vaihtelee, riippuen sai-35 rauden luonteesta ja vakavuudesta ja hoidettavan potilaan iästä ja sukupuolesta.
ii m i nm i t t itt 19 95377
Yleensä kaavan I pyrimidiniumsuoloja (tai vastaavia ei-ionisia anhydro-emäksiä) annetaan tavallisesti farmaseuttisen koostumuksen muodossa, siis yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantoaineen kanssa ja 5 tällainen koostumus muodostaa keksinnön lisäkohteen. On todettava, että voi olla sopivaa muodostaa tietty kaavan I pyridiniumsuola in situ, käyttämällä tarkoituksenmukaista anhydro-emästä ja lisäämällä kaavan HX happoa kyseisen formuloinnin valmistuksessa.
10 Keksinnön koostumus voi olla monina annosmuotoina.
Esimerkiksi se voi olla tablettien, kapseleiden, liuosten tai suspensioiden muodossa oraalista antomuotoa varten; peräpuikkojen muodossa peräsuoleen tapahtuvaa antomuotoa varten; steriilin liuoksen tai suspension muodossa laski-15 monsisäistä tai lihaksensisäistä injektio-antomuotoa varten; aerosolin tai sumuttimen muodossa, jossa on liuosta tai suspensiota, hengittämällä tapahtuvaa antomuotoa varten; jauheen muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kiinteiden laimentimien, kuten laktoosin, kanssa si-20 säänpuhaltamalla tapahtuvaa antomuotoa varten; tai iho- laastarin muodossa ihon kautta tapahtuvaa antomuotoa varten. Koostumus voi sopivasti olla yksikköannoksen muodossa, joka sisältää esimerkiksi 5 - 200 mg kaavan I yhdistettä .
25 Koostumus voidaan valmistaa tavallisten menetelmien avulla käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttäviä laimentimia ja kantoaineita, jotka ovat hyvin tunnettuja alalla. Tabletit ja kapselit oraalista antomuotoa varten voidaan sopivasti muodostaa päällysteellä, kuten suolipäällysteellä 30 (esimerkiksi perustuen selluloosa-asetaattiftalaattiin) minimoimaan kaavan I aktiivisen aineosan liukenemista mahaan tai peittämään epämiellyttävää makua.
Keksinnön koostumukset voivat myös sisältää yhtä tai useampia tunnettuja aineita, joilla tiedetään olevan 35 arvoa sydän-verisuonitautien tai häiriöiden hoidossa. Tä- 20 95377 ten ne voivat sisältää kaavan I yhdisteen lisäksi esimerkiksi yhtä tai useampia tunnettuja aineita, jotka valitaan verihiutaleen kasautumisestimistä, prostanoiinisupistusan-tagonisteista tai syntaasi-inhibiittoreista (kuten trom-5 boksaani A2-antagonisteista tai syntaasi-inhibiittoreista), syklo-oksygenaasi-inhibiittoreista, hypolipideemisistä aineista, kohonnutta verenpainetta vastustavista aineista (kuten angiotensiinin muuntoentsyymi-inhibiittoreista, reniinin inhibiiteistä tai angiotensiinin antagonisteis-10 ta), lihassupistukseen vaikuttavista aineista, B-adrener- gisistä aineista, trombolyyttisistä aineista, verisuonia laajentavista aineista ja kalsiumkanava-antagonisteista.
Käytön lisäksi terapeuttisina lääkkeinä, kaavan I yhdisteet ovat myös hyödyllisiä farmakologisina apuväli-15 neinä koejärjestelmien standardisoinnin kehittämisessä uusien sydän-verisuoniaineiden tutkimuksessa laboratorio-eläimissä, kuten kissoissa, koirissa, kaniineissa, apinoissa, rotissa ja hiirissä.
Keksintöä kuvataan nyt seuraavilla esimerkeillä, 20 joissa, ellei muuta ilmoiteta: (i) haihduttaminen toteutettiin rotavaporissa tyhjössä; (ii) työprosessit toteutettiin huoneen lämpötilassa, siis alueella 18 - 26 °C; (iii) liekki-pylväskromatograf ia tai keskipainenestekroma- • · 25 tografia (MPLC) toteutettiin silikageelillä [joko Fluka
Kieselgel 60 (luettelonumero 60738), jota saatiin Fluka AG:stä, Buchs, Sveitsi, tai Merck Kieselgel Art. 9385, jota saatiin E Merck:stä, Darmstadt, Saksa]; (iv) saannot on annettu ainoastaan kuvauksen vuoksi eikä 30 niitä tule välttämättä pitää maksimisaantoina tarkalla menetelmän kehittelyllä; (v) protoni NMR-spektri määritettiin tavallisesti 200 MHz:ssä teuteroidussa dimetyylisulfoksidissa, liuottimena, käyttäen tetrametyylisilaania (TMS) sisäisenä standardina 35 ja kemialliset siirtymät (delta-arvot) ilmoitetaan miljöö- 95377 nasosina suhteessa TMS:ään, käyttäen tavallisia lyhennyksiä päähuippujen määrittämisessä: s, singletti; m, multi-pletti; t, tripletti; br, leveä; d, dubletti; (vi) kaikki lopputuotteet analysoitiin mikroanalyysillä, 5 NMR- ja/tai massaspektrometrisesti; ja (vii) tavallisia lyhennyksiä käytetään yksittäisille ryhmille ja uudelleenkiteyttämisliuottimille, esimerkiksi Me = metyyli, Et = etyyli, Pr = propyyli, Pr' = isopropyyli, Bu = butyyli, Bu' = isobutyyli, Ph = fenyyli; EtOAc = etyy- 10 liasetaatti, Et20 = eetteri, MeCN = asetonitriili, MeOH = metanoli, EtOH = etanoli, Pr'OH = 2-propanoli, H20 = vesi.
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli l,4-dihydro-l-heptyyli-6-metyyli- 2-metyyliamino-4-pyrimidinonimonohydraattia (0,75 g, 2,9 15 mM ja fosforioksikloridia (3,5 ml, ylimäärin), kuumennettiin 130 °C:n haudelämpötilassa 2,5 tuntia. Ylimäärä fosforioksikloridia poistettiin haihduttamalla. Jäännös sekoitettiin tolueenin (20 ml) kanssa ja haihtuvat aineet haihdutettiin. Menetelmä toistettiin lisäannoksella tolu-20 eenia (20 ml) antamaan 4-kloori-l-heptyyli-6-metyyli-2-metyyliaminopyrimidiniumkloridi raakana kiinteänä aineena. Tämä aine sekoitettiin etanolin (5 ml) ja H-nietyylianilii-nin (0,8 g, 7,5 mM) kanssa. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Etanoli poistettiin haih-*’ 25 duttamalla ja vettä (10 ml) lisättiin jäännökseen. Vesipi toinen seos uutettiin eetterillä (4 x 10 ml) ja uutteet heitettiin pois. Vesipitoinen faasi uutettiin metyleeni-kloridilla (4 x 10 ml). Vesi poistettiin näistä uutteista suodattamalla faaseja erottavan suodatinpaperin läpi ja , 30 liuotin haihdutettiin. Saatu ruskea, öljymäinen jäännös kiteytyi kuivajauhettaessa eetterillä antamaan valkoisen kiinteän aineen (0,742 g). Tämä kiinteä aine uudelleenki-teytettiin asetoni-eetteristä antamaan l-heptyyli-6-metyy-li-2-metyyliamino-4-fi-metyylianilinopyrimidiniumkloridi 35 kiteisenä kiinteänä aineena (0,49 g, 46 %:n saanto), 22 55377 sp. 154 - 155 eC; mikroanalyysi, havaittu: C, 65,7; H, 8,6; N, 14,9 %; C^MCl. 0,25 H20 tarvitsee C, 65,3; H, 8,6; N, 15,2 %; NMR: 0,9 (3H,t, CH3) , 1,3 [10H, kompleksi, (CH2)j], 2,36 (3H, S, CH3) , 2,9 (3H, br, NCH3) , 3,5 (3H, S,N-CH3) , 5 4,0(2H,t,NCH2), 5,8(lH,br,aromaattinen), 7,4-7,6(5H,kom pleksi, aromaattinen), 8,65(1H,br,NH).
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen N-etyylianiliinia. Täten saatiin 4-N-etyylianilino-l-10 heptyyli-6-metyyli-2-metyyliaminopyrimidiniumkloridi (0,527 g, 48 %:n saanto), sp. 126 - 128 °C; mikroanalyysi, havaittu: C, 66,7; H, 9,0; N, 14,5 %: C21H33N4C1 tarvitsee: C, 66,9; H, 8,8; N, 14,9 %: NMR: 0,87 (3H,t,CH3) , 1,2 (3H,t,CH3) , 1,26[10H,kompleksi, (CH2)5] , 2,3 (3H,s,CH3) , 15 3,0(3H,br,NCH3), 4,0(4H,kompleksi,NCH2), 5,6(lH,br,aromaat tinen) , 7,3-7,6(5H,kompleksi,aromaattinen).
Pyrimidinoni-lähtöaine esimerkeille 1 ja 2 valmistettiin seuraavasti: (i) Liuos, jossa oli heptyyliamiinia (9,66 g, 84 20 mM) metyleenikloridissa (30 ml), lisättiin tipoittain se- koituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 2H-3,4-dihydro-6-metyyli-2-tiokso-l,3-oksatsin-4-onia (6 g, 42 mM) metyleenikloridissa (120 ml). Saatu liuos jätettiin ympäröivään lämpötilaan 16 tunniksi ja liuotin poistettiin haihdutta-*' 25 maila. Seosta, jossa oli jäännöstä etikkahaposta (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös puhdistettiin liek-kipylväskromatografisesti Fluka Kieselgel 60:llä käyttäen eetteriä eluenttina antamaan 2,3-dihydro-l-heptyyli-6-me-30 tyyli-2-tiokso-4 (1H)-pyrimidinoni kiinteänä aineena, jolla oli tyydyttävä mikroanalyysi.
(ii) Tioksoyhdistettä (2,42 g, 1,01 mM) edeltävästä (i) asetonitriilissä (30 ml) ja metyylijodidissa (4 ml, ylimäärä) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia.
35 Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä sekoitet- 23 95377 tiin seoksen kanssa, jossa oli metyleenikloridia (20 ml) ja kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta (30 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (20 ml) ja vesi poistettiin suodattamalla faasia erottavan suodatinpaperin 5 läpi. Liuottimen poistaminen haihduttamalla antoi öljymäi-sen jäännöksen, joka hitaasti kiinteytyi antaen 1,4-dihyd-ro-l-heptyyli-6-metyyli-2-metyylitio-4-pyrimidinonin (2,2 g) kiinteänä aineena, jota käytettiin ilman lisäpuhdistus-ta.
10 (iii) Metyyliammoniumasetaattia (14 g, ylimäärä) lisättiin metyylitio-yhdisteeseen (2,2, g) edeltävästä (ii). Seosta kuumennettiin haudelämpötilassa 175 - 180 °C 0,5 tuntia ja annettiin jäähtyä. Vettä (10 ml) lisättiin ja öljymäinen seos uutettiin metyleenikloridilla (4 x 15 10 ml). Vesi poistettiin uutteista suodattamalla faasia erottavan suodatinpaperin läpi. Liuottimen haihduttaminen muodosti jäännöksen, jota käsiteltiin vedellä (10 ml). Kiteinen kiinteä aine, joka saostui, kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja uudelleenkiteytettiin etyyli-20 asetaatista antamaan l,4-dihydro-l-heptyyli-6-metyyli-2-metyyliamino-4-pyrimidinonimonohydraatti (1,68 g, 65 %:n saanto), sp. 100 - 103 °C; mikroanalyysi, havaittu: C, 61,5; H, 9,8; N, 16,7 %; C,3H22N30. H20 tarvitsee: C, 61,4; H, 9,4; N, 16,5 %.
··' 25 Esimerkit 3-8
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen tarkoituksenmukaista kaavan V (X = Cl) 4-kloori-l-substituoitua pyrimidiini-johdannaista [saatu in situ vastaavasta 4-pyrimidinonista] ja tarkoituksenmukaista ani-30 liinia. Täten saatiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdis-.. teet (R5 = H, R6 = CH3, A = suora sidos, Q = fenyyli, Y = cr»; 24 95377
I Ilydraus I Esim. I ** I * I * I Sp.*^ I Saanto I
I I _I_I_I_I (toistokit. liuotin )|
I I I Syklo- I I I I I
I — I 3 , heksyyli I „„ , El 1219-220| 34 (Me2C0/Et20) |
I I I I I I I
I I 1 I I I I ! |0,25 H20 I 4 1 fenyyli I NHHe| He 1227-2281 37 (HejCO) |
10 I I I I I I I I
11,0 H20 I 5 I fenyyli | NHHe| Et 1128-129( 15 (EtOAc) |
11,1111 I
|1,33 H20 I 6 fenyyli | NH2 | He 1125-1271 8 (He^O/EtjO) |
I I f I I I I I
lo ( 1 III» 10,25 H.O I 7 I 4-MeO- | NHj | It |215-216| 46 (He2C0/Et20) |
I I ifenyyli I I I I I
I I I I I I I I
10,75 H.O I 8 »fenyyli | NH, | Et |249-250| 11 (Et0AC)/Et,0 | 20 1 ‘ 1 *
I 1 1_I_1__I_I_L
Esimerkin 3 lähtöaine valmistettiin seuraavasti: • 25 (i) Sykloheksyylitioureaa (27,8 g, 176 mM) ja 2,6,6-trimetyyli-l,3-dioksin-4-onia (90 %, 36 ml, 229 mM) kuumennettiin 120 °C:n haudelämpötilassa 2 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ja kuivajauhettiin eetterillä. Saatu kiinteä aine puhdistettiin suodattamalla kromatografisesti 30 silikalla (Fluka Kieselgel 60) käyttäen metyleenikloridi-. /pentaania (1:1) eluenttina. Saatu aine puhdistettiin kro~ matografoimalla uudestaan silikalla (Kieselgel 60) käyttäen etyyliasetaatti/pentaania (1:4) eluenttina. Näin saatiin l-sykloheksyyli-3-(3-oksobutanoyyli)tiourea (17,7 g, 35 42 %) kiinteänä aineena, sp. 100 - 102 °C: m/e: 242 (M+).
25 95377 (ii) Seosta, jossa oli edeltävää tioureaa (10,7 g, 44 mM) ja p-tolueenisulfonihappoa (10,7 g, 56 mM), kuumennettiin palautusjäähdyttäen etanolissa (80 ml) 18 tuntia. Liuos jäähdytettiin 5 °C:seen. Saatu kiteinen sakka kerät- 5 tiinsuodattamallaantamaanl-sykloheksyyli-2,3-dihydro-6- metyyli-2-tiokso-4(1H)-pyrimidinoni (3,6 g, 36 %) , sp.
240 - 243 °C; mikroanalyysi, havaittu: C, 59,1; H, 7,3; N, 12,4 %; C„H16N2OS tarvitsee: C, 58,9; H, 7,1; N, 12,5 %.
(iii) Seosta, jossa oli edeltävää tiokso-yhdistettä 10 (2,96 g, 13,2 mM) ja metyylijodidia (8,8 ml, ylimäärä), kuumennettiin palautus jäähdyttäen asetonitriilissä (10 ml) 5 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä sekoitettiin seoksessa, jossa oli kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattia (50 ml) ja etyyliasetaattia (50 15 ml). Vesipitoinen faasi uutettiin edelleen etyyliasetaa tilla (3 x 50 ml) . Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla antamaan 1-sykloheksyy-li-1,4-dihydro-6-metyyli-2-metyylitio-4-pyrimidinoni raakana kiinteänä aineena (3,1 g), jota käytettiin ilman jat-20 kopuhdistusta. [Näyte toistetusta valmistuksesta uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatti/petrolieetteristä (kp. 60 - 80 °C) antamaan kiinteä aine, sp. 184 - 186 °C ja mikroanalyysi, havaittu: C, 60,5; H, 7,9; N, 11,8 %; Ci2HuH2OS tarvitsee: C, 60,5; H, 7,6; N, 11,8 %.] • 25 (iv) Seosta, jossa oli edeltävää metyylitio-yhdis- tettä (3,1 g) ja ammoniumasetaattia (15 g), kuumennettiin 180 °C:ssa (haudelämpötila) kaksi tuntia. Lisäannokset (5 g) ammoniumasetaattia lisättiin 20 minuutin välein. Seos jäähdytettiin sitten ja vettä (50 ml) lisättiin. Ve-30 sipitoinen seos uutettiin metyleenikloridilla (8 x 30 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Puolijähmeä jäännös liuotettiin etanoliin (50 ml) ja väkevöitiin vesipitoisella natrium-hydroksidi liuoksella (5 ml). Haihtuvat aineet poistettiin 35 haihduttamalla. Jäännöstä käsiteltiin etanolilla (50 ml), 95377 26 mitä seurasi 2 M vetykloridihappo pH <3:een saakka. Liuottimet poistettiin sitten happamasta seoksesta. Kiinteä jäännös uutettiin kuumalla metanolilla ja uutteet kirkastettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin ja jäännös 5 uudelleenkiteytettiin ensin etanoli/2-propanolista (1:1 tilav./tilav.) ja etanolista. Täten saatiin 2-amino-l-syk-loheksyyli-1,4-dihydro-6-metyyli-4-pyrimidinonihydro-kloridi (0,98 g, 30 %, perustuen tioksoyhdisteeseen), sp. 225 - 226 °C, tyydyttävällä mikroanalyysillä. Esimerkin 7 10 lähtöaine valmistettiin seuraavasti: N-(4-metoksifenyyli)tioureaa (18,2 g, 100 mM) ja 2,6,6-trimetyyli-l,3-tioksin-4-onia (21,3 g, 150 mM) , kuumennettiin yhdessä 140 °C:ssa (haudelämpötila) 30 minuuttia. Kiinteä tuote jäähdytettiin, käsiteltiin etanolilla 15 (100 ml), keitettiin 10 minuuttia, jäähdytettiin ja kiin teä tuote eristettiin suodattamalla. Lisää tioksinonia (21,3 g) lisättiin edeltävään aineeseen ja seosta kuumennettiin 140 °C:ssa vielä 20 minuuttia. Etanolia (50 ml) lisättiin sitten jäähdytettyyn seokseen, jota sitten kuu-20 mennettiin palautus jäähdyttäen viisi minuuttia. Seos jääh dytettiin ja kiinteä tuote eristettiin suodattamalla antamaan 2,3-dihydro-l- (4-metoksif enyyli) -6-metyyli-2-tiokso-4(1H)-pyrimidinoni (17,9 g, 72 %:n saanto), sp. 248 -249 °C; mikroanalyysi, havaittu: C, 58,2; H, 4,9; N, 11,0 * 25 %; C12H,2N2OS tarvitsee: C, 58,1; H, 4,8; N, 11,3 %.
Metyylitiopyrimidinonit, jotka ovat välttämättömiä esimerkkien 4-8 valmistuksessa, saatiin analogisella tavalla kuten esimerkissä 3 kuvatulle vastaavalle lähtöaineelle: 30 (1) l,4-dihydro-6-metyyli-2-metyylitio-l-fenyyli- 4-pyrimidinoni (tarvitaan esimerkeissä 4 - 6 ja 8) : saatiin kiinteänä aineena 67 %:n saantona, sp. 225 °C (haj.) kuivajauhamisen jälkeen asetonissa; ja (2) l,4-dihydro-6-metyyli-l-(4-metoksifenyyli)-2-35 metyylitio-4-pyrimidinoni (tarvitaan esimerkissä 7): saa- 27 95377 tiin kiinteänä aineena 73 %:n saantona, sp. 211 - 213 °c uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetonitriilistä.
Tarvittavat aminopyridinonit saatiin analogisella tavalla kuten esimerkissä 3 kuvatulle vastaavalle lähtöäi-5 neelle: (3) l,4-dihydro-6-metyyli-2-metyyliamino-l-fenyy- li-4-pyrimidinonihydrokloridi (tarvitaan esimerkeissä 4 ja 5) : saatiin kiinteänä aineena, sp. 199 - 200 °C 90 %:n saantona, puhdistamisen jälkeen liekkipylväässä kromato- 10 grafisesti silikalla (Kieselgel 60) käyttäen metyleeniklo- ri-di/metanolia (9:1 tilav./tilav.) eluenttina; (4) 2-amino-l,4-dihydro-6-metyyli-l-fenyyli-4-py-rimidinoniasetaatti (tarvitaan esimerkeissä 6 ja 8): saatiin kiinteänä aineena, sp. 269 - 271 °C 42 %:n saantona, 15 uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteri/etikkahaposta; ja (5) 2-amino-l,4-dihydro-l-(4-metoksifenyyli)-6-me-tyyli-4-pyrimidinonihydrokloridi (tarvitaan esimerkissä 7) : saatiin kiinteänä aineena, sp. 287 - 289 °C 56 %:n saantona, uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista.
20 Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 2-amino-4-if-etyylianilinopyrimi-diiniä (2,2 mM), allyylibromidia (6,5 mM) ja dioksaania (1 ml) , kuumennettiin 100 °C:ssa 1,5 tuntia. Saostunut kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin dioksaanilla ’· 25 ja eetterillä ja kuivattiin sitten. Täten saatiin 1-allyy li-2-amino-4-E-etyylianilinopyrimidiniumjodidi 60 %:n saantona, sp. 174 - 176 °C; jolla oli tyydyttävä mikroanalyysi ja NMR-spektri. [Huom: kvaternaarisuuden kohta määritettiin tavallisella ytimen Overhauser-tutkimuksella] 30 Pyrimidiini-lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 4-kloori-2-aminopyrimidiiniä (4,63 mM) ja H-aniliinia (1,0 ml, 9,2 mM), kuumennettiin sulana 95 - 100 °C:ssa 15 tuntia. Jäännös jaettiin mety-leenikloridiin (50 ml) ja 2 g vetykloridihappoon (50 ml) 35 ja sekoitettiin 15 minuuttia. Orgaaninen faasi erotettiin 28 95377 ja vesipitoista faasia uutettiin uudestaan lisäannoksilla metyleenikloridia (2 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaat-tiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella (50 ml kutakin), 5 kuivattiin (MgS04) ja sitten liuotin haihdutettiin. Jäljellejäänyttä kiinteää ainetta kuivajauhettiin eetterissä ja heksaanissa ja erotettiin suodattamalla antamaan 2-amino- 4-N-etyylianilinopyrimidiini 17 %:n saantona, sp. 188 -190 °C.
10 Esimerkit 10 - 12
Esimerkissä 9 kuvattu menetelmä toistettiin, mutta käyttäen tarkoituksenmukaista kaavan III substituoitua pyrimidiiniä ja tarkoituksenmukaista kaavan R'.Y alkyloin-tiainetta kuumennettuna yhdessä n. 18 tuntia. Saatiin seu- 15 raavat kaavan I yhdisteet (Q = fenyyli, A = suora sidos, R5 = R6 = H) , jotka kaikki uudelleenkiteytettiin metanolis-ta ja eetteristä:
I Esim I * Ϊ M I t I Sp.- Ϊ Saanto I
i'i i_i i i ro i w_L
I 10 | HM2 I Pt'.CHj I tt | »r 1215-216 | 57 I
20 I I I I I I I I
111 | NH2 I bentayyll Et | Cl |254-256 | 65* I
I I I I I I I I
I_12 _l_HH2 I allvvll I Pr I »r 1175-177 I 39___I
Huomautukset: (1) * saatu osaksi hydraattina (0,25.H20).
: 25 (2) Prc.CH2 kuvaa syklopropyylimetyyliä.
Tarvittava lähtöaine 2-amino-4-N-propyylianilinopy-rimidiini esimerkille 12 valmistettiin analogisella menetelmällä kuten esimerkissä 9 kuvatulle vastaavalle välituotteelle ja saatiin kiinteänä aineena, sp. 82 - 84 °C
30 89 %:n saantona.
Esimerkki 13
Liuosta, jossa oli 2-amino-4-(indolin-l-yyli)pyrimidiiniä (212 mg; 1 mM) lämpimässä £,li-dimetyyliformami-dissa (DMF, 15 ml), käsiteltiin etyylijodidilla (1 ml).
35 Seoksen annettiin seistä ympäröivässä lämpötilassa 15 tun- il i - Μ;» MR lii tt ' 29 95377 tia ja saostunut kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Täten saatiin l-etyyli-2-amino-4-(indo-lin-l-yyli)pyrimidiniumjodidi (280 mg, 79 %) , sp. >310 °C; mikroanalyysi, havaittu: C, 44,2; H, 4,8; N, 15,1 %; 5 C,4H,7N41.0,5H2o tarvitsee: C, 44,6; H, 4,8; N, 14,9 %; NMR: 1,2-1,4(3H,t,CH2CH3), 3,2-3,4 (2H, t, indoliini-3CH2) , 3,95-4,1 (2H,q,CH2CH3) , 4,1-4,3 (2H, t, indoliini-2CH2) , 6,55-6,65(1H,d,pyrimidiini-5H), 7,1-7,4(3H,kompleksi,aromaattinen) , 8,l-8,2(lH,d,indoliini-7H), 10 8,25-8,5 (2H,br .NH2) , 8,63-8,73 (1H,d,pyrimidiini-6H) .
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Suspensiota, jossa oli 2-amino-4-klooripyrimidiiniä (1,3 g; 10 mM) dioksaanissa (30 ml), käsiteltiin indolii-nilla (2,4 g; 20 mM) ja seosta kuumennettiin 18 tuntia 95-15 100 °C:ssa. Saostunut tuote erotettiin jäähdytetystä seok sesta suodattamalla ja suspendoitiin seokseen, jossa oli 2-propanolia (30 ml) ja liuosta, jossa oli kaliumhydroksi-dihiutaleita (6 g) vedessä (10 ml). Tätä seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 95 - 100 °C:ssa yksi tunti. Kuuma 2-20 propanoliliuos erotettiin vesipitoisesta kerroksesta ja annettiin jäähtyä. Kiinteä tuote uudelleenkiteytettiin 2-propanolista antamaan 2-amino-4-(indolin-l-yylipyrimidiini kiinteänä aineena (1,9 g, 89,6 %), sp. 177 - 179 °C; mikroanalyysi, havaittu: C, 62,2; H, 6,2; N, 23,8 %; : 25 C12Hj2N4.H20 tarvitsee: C, 62,6; H, 6,1; N, 24,3 %.
Esimerkit 14 - 15
Esimerkissä 13 kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen propyyli- tai heptyylijodidia. Täten saatiin seuraa-vat yhdisteet: 30 (Esimerkki 14): 2-amino-4-(indolin-l-yyli)-1-propyylipyri- midiniumjodidi, kiinteänä aineena, sp. >310 °C, 42 %:n saantona; ja (Esimerkki 15): 2-amino-4-(indolin-l-yyli)-1-heptyylipyri-midiniumjodidi, kiinteänä aineena, sp. 219 - 221 °C, 57 35 %:n saantona.
30 95377
Esimerkki 16
Seosta, jossa oli 2-amino-4-(indol-l-yyli)pyrimi-diiniä (210 mg, 1 mM) ja metyylijodidia (1 ml) dioksaanis-sa (5 ml), kuumennettiin 2 tuntia 95 - 100 °C:ssa. Seos 5 jäähdytettiin ja saostunut tuote kerättiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kiteytettiin sitten metano-lista. Näin saatiin 2-amino-4-(indol-l-yyli)-l-metyyli-pyrimidiniumjodidi (280 mg; 79,5 %) sp. 295 - 296 °c (haj.), mikroanalyysi, havaittu: C, 44,3; H, 3,6; N, 15,5 10 %; Ci3H13N4I tarvitsee: C, 44,3; H, 3,7; N, 15,9 %; NMR: 3,71(3H,S,N-CH3) , 6,95-7,05(lH,d,indoli-3H), 7,3-7,45(3H, kompleksi,aromaattinen), 7,45-7,55(lH,d,pyrimidiini-5H), 7,65-7,75(1H,kompleksi,indoli-7H), 8,15-8,25(1H,d,indoli-2H), 8,45-8,55(lH,d,pyrimidiini-6H), 8,8-9,5(2H,br,NH2) .
15 Indoli-lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 2-amino-4-(indolin-l-yyli)pyrimi-diiniä (2,6 g, 12 mM) ja 30 % paino/paino palladium/hiiltä (260 mg) difenyylieetterissä (15 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin, laimen-20 nettiin metyleenikloridilla (100 ml) ja suodatettiin piimään läpi. Suodos väkevöitiin tyhjössä ja jäännösöljy laimennettiin heksaanilla (200 ml) . Saostunut kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja pestiin heksaanilla. Täten saatiin 2-amino-4-(indol-l-yyli)-pyrimidiini (2,1 g; 81,5 %) , • 25 sp. 163 - 165 °C; mikroanalyysi, havaittu: c, 68,5; H, 4,6; N, 26,2 %; C,2H10N4 tarvitsee: C, 68,6; H, 4,8; N, 26,7 %.
Esimerkit 17 - 19
Esimerkissä 16 kuvattu menetelmä toistettiin käyt-30 täen etyyli-, propyyli- tai pentyylijodidia alkylointiai- i neena 18 tuntia 2 tunnin asemesta. Täten saatiin seuraavat kaavan I yhdisteet: (Esimerkki 17): 2-amino-l-etyyli-4-(indol-l-yyli)pyrimi- diniumjodidi, kiinteänä aineena, sp. 248 - 250 °C (hajo-35 ten), uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolista ja 59 %:n saantona; 95377 (Esimerkki 18): 2-amino-4-(indol-l-yyli)-1-propyylipyrimi-diniumjodidi, kiinteänä aineena, sp. 256 - 258 °C (hajoten) , uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli/eetteristä ja 32 %:n saantona; ja 5 (Esimerkki 19): 2-amino-4-(indol-l-yyli)-l-pentyylipyrimi-diniumjodidi, kiinteänä aineena, (eristetty metanolaatti- na), sp. 134 - 136 °C, uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli/eetteristä ja 25 %:n saantona.
Esimerkki 20 10 Seosta, jossa oli 6-metyyli-2-metyyliamino-4-N-me- tyylianilinopyrimidiiniä (14,01 ml, 61,5 mM) , metyylijodi-dia (10,7 ml, 172 mM) ja dioksaania (140 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Seos jäähdytettiin. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin dioksaanilla 15 (10 ml) ja heksaanilla (100 ml) ja uudelleenkiteytettiin sitten 2-propanolista. Täten saatiin 1,6-dimetyyli-2-me-tyyliamino-4-H-metyylianilinopyrimidiniumjodidi (15,38 g, 67,6 %:n saanto), sp. 212 - 213 °C, mikroanalyysi, havaittu: C, 45,6; H, 5,1; N, 15,4 %; CI4HI9NI tarvitsee: 20 C, 45,52; H, 5,17; N, 15,13 %; NMR: 2,2-2,4 (3H, s,CH3) , 2,85-3,15(3H,br,NHCH3) , 3,4 (3H, S,N4-CH3) , 3,5-(3H, s, N-CH3) , 5,7-5,85(lH,br,pyrimidiini 5-H), 7,35-7,6(5H,kompleksi, aromaattinen), 8,l-8,25(lH,br,NH).
[Huom: kvaternaarisuuskohta määritettiin tavallisilla yti-25 men Overhauser-tutkimuksilla].
Pyrimidiini lähtöaine valmistettiin seuraavasti: Seosta, jossa oli 4-kloori-6-metyyli-2-metyyliami-nopyrimidiiniä (21,0 g, 133 mM; kuvattu UK-patenttijulkaisussa sarjanumero 152327) ja N-metyylianiliinia (15,69 g, 30 147 mM) , kuumennettiin sulana 95 - 100 °C:ssa 15 tuntia.
Jäännös jaettiin metyleenikloridiin (200 ml) ja 2 M vety-kloridihappoon (200 ml) ja sekoitettiin sitten 15 minuuttia. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin uudestaan lisäannoksilla metyleenikloridia (2 x 35 25 ml). Tämä menetelmä toistettiin ja yhdistetyt orgaani- 32 95377 set kerrokset kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine uudelleenkiteytettiin heksaa-nista antamaan 6-metyyli-2-metyyliamino-4-ii-metyylianili-nopyrimidiini (21,8 g, 72 %:n saanto), sp. 114 - 114,5 °C; 5 mikroanalyysi, havaittu: C, 68,2; H, 7,1; N, 24,7 %; C13H,6N4 tarvitsee: C, 68,39; H, 7,06; N, 24,54 %.
» < il · ia* KiB l i i n : ; ; 33 S5377
Esimerkit 21 - 46
Esimerkissä 20 kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen tarkoituksenmukaista kaavan III substituoitua pyrimi-diiniä ja kaavan R'.Y alkylointiainetta. Täten saatiin seu-5 raavat kaavan I yhdisteet (R1 = R6 = CH3, R5 = H; Y' = jodi-di) : L . I R2 I R* I 0.A I I . ,
F-Sjm· 'Toistokiteytye- · Sulamia- »Saan-I
J-1-1_I___| liuotin (s)_| piste (*C)f°(X) | 10 1 21 I N,03 I Et I fenyyli | EtOAc/EtOH | 158-160 | 50 |
1.11 I I II
I 22 | NfICHj | Pr | fenyyli , Et0Ac/Me2C0 | 166-167 | 52 | I "Il I 23 | NHCHj I Pr1 | fenyyli , H^c0 , 217.219 ( „ ,
1.11 I I II
^ I 24 | NHCHj | | fenyyli | EtOAc/EtOH | 152-153 | 50 |
1 1 I ' I I II
I 25 l NHCHj | Bu I fenyyli | t,nAc 1160,5-161,5| 48 | 1 26 1 I ’ fenyyli | EtOAc/EtOH | 160-162 | 51 |
I ! I I | I II
20 I 22 I NIICHj I H i fenyyli | E,0H | 292-293 | 55 | 28 | NHCHj | He | 4-kloorifenyyl4 Pr10H | 206-208 | 68 | f 29 | NHCHj | Me | 4-metyyli- | Pr OH | 205-206 | 44 | I II fenyyli | * 2 5 30 | NHCH- |allyyli | 2,5-dimetyyli-| EtOAc/EtOH ι H2-145 | 60 1 I J| I ,Mn11 I II, III | | Il 31 | NHCH. |pentyyli | 2,5-dimetyyli-1 EtOAc | 177.378 | 43 |
I 3 I I fenyyli I
III I I II
. 30 32 I NH2 I He I fenyyli | pr‘oH | 250.251,5 | 49 | Ϊ33 I NH2 I H I 2-nitrofenyyli| EtOH/HjO | 265-267 | 36 | 34 I NHj I H I 4-kloorifenyy-l EtOH/HjO | 278-280 | 7 |
'lii11 I I II
3 5 I ' ' I 35 I NH2 1 H 1 2-karboksi- **| HjO | 185-186 | 38 (
II I f'nl,yli I III
I--1-1----1----L-U-1--1 34 95377 - ϊ “ ~ “
Esinl ^ I R I O.A I Toistokiteytys- I |Saan- | I I I_, liuotin (s) , Sp. (.q |^Χ) |
• · I . I
36 I NH. I H I 3,5-dimetyyli-| EtOH | 265-266 | 46 |
5 I I I fenyyli I III
III I I II
37 I NH, I H I 3,5-dikloori- | EtOAc/EtOH | 310-3111 2 | 26 I
2 I fenyyli 10 38 f NH I K I 3,5-dibromi- ( £t0H i 276-278 | 33 | L fenyyli 1
I 1 I I I II
'll I I II
39 I NH, I He I 2,5-dimetyyli-| dioksaani ) 236-237 | 21 |
i i I fenyyli I
15 I : 1 I I II
40 ! NH, I “e I 3,5-dimetoksi- | EtOAc/EtOH | 276-277 | 56 | ‘ I fenyyli I 41 I NHe2 j II \ fenyyli | EtOH j 220-222 | 46 |
I I I I I I II
20 I 42 I NHe- I H | 2,5-dimetyyli-1 EtOH | 230-2311 | 28 |
III I fenyyli I III
I I I I I I II
I 43 I NHe_ | H | 3,5-dimetyyli-1 EtOH I 237-238 | 48 |
I . 1 . . fenyyli III
25 I I I I I I ii I 44 I NHej I H | fenyyli | ρΓ10Η I 133-133 | 32 | I I I_I _L_\_I___1 2 eristetty E-tolueenisulfonaattisuolana.
* sulamispisteen yhteydessä hajoamista.
30 (Esimerkki 45) :·. Vastaavasti, 1,6-dimetyyli-4-(1,2,3,4-tetrahydro-l- kinolyyli)-2-metyyliaminopyrimidiniumjodidi saatiin kiinteänä aineena 28 %:n saannolla, sp. 128 - 130 °C, saattamalla 6-metyyli-4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-kinolyyli)-2-me-35 tyyliaminopyrimidiini reagoimaan metyylijodidin kanssa.
35 95377
Tarvittavat kaavan III lähtöpyrimidiinit (R6 = CH3, R5 = H), valmistettiin analogisella tavalla kuten esimerkissä 20 kuvattu lähtöaine ja niillä oli seuraavat ominaisuudet : 5 --- -—-1 UH | R I R I 0·Α | Toistokiteytys- ( Sp. (°C) lsaan-1 I nro I I I I luotin (s) j fo(X) | lii 1_I_I_I_l | 1 | NHMe | Et I fenyyli I heksaani I 125-127 | 62 |
I I I I I I II
| 2 | NHMe I Pr Ifenyyli I sykloheksaani I 140-141 I 43 |
I I I I I I II
I 3 I NHHe I Pr' !fenyyli I EtOAc I 151-152 | 34 |
I I I I I I II
| 4 | NHMe I allyylilfenyyli I --- | 114-116 | 61 | 15 ' I I l ' I '1 | 5 | NHHe | Bu | fenyyli | heksaani | 102-104 | 21 |
I I I I I I I I
| 6 | NHHe |fenyyli | fenyyli | ... | 05.97 | 47 |
I I f I I I II
I 7 I NHHe I H I fenyyli | EtOAc | 135-136 | 61 |
20 I I I I I I II
I 8 I NHHe | Me | 4-kloori- | heksaani | 127-129 | 35 |
III I £e"yyli I III
I 9 I NHHe | Me | 4-metyyli- | heksaani | 128-129 | 49 |
II II £enyy11 I III
25 I 10 I NHHe |allyyli | 2,5-dimetyyli-| Et n | 95.97 | 53 |
III I fenyyli I I II
I I I I I I II
I 11 1 NHHe |pentyyli| 2,5-dimetyyli-| Et-0/pentaani | 97.99 | 39 | I II I fenyyli I I · Il
30 1 1 I 1 1 III
:. I 12 1 NH2 1 He 1 fenyyli | heksaani/Et0Ac | 149-150 | 35 |
I I I I I I II
I 13 I NH^ I H 1 2-nitrofenyyli| butanoli | 188-189 | 50 |
I I I I I I II
I 14 I NHj I H I 4-klooriT | butanoli | 214-217 | 30 |
III I £enyy11 I III
95377 I111 I R I R I Q.A IToistokiteyttä- 'Sulamis- lSaan" | j nro I I I |misliuotin (s) (piste |
J_I_1_1_1_I_I I
5 I 15 I NH-j I H I 2-karboksi- | Η,Ο I 303 * | 60 | I I I fenyyli (hajoaa)
III I III
I 16 I NH, I H 3,5-dimetyyli-I EtOAcI heksaani | 171-173 | 63 | I I " I ,,nyyli ! Ill 10 1 1 1 1 11 ! 17 I NH„ ! H 3,5-dikloori- asetonitriili ( 175-176 | 61 |
I I “ i fenyyli ; III
I I ! I III
I 18 | NH- i H 3,5-dibromi- |asetonitriili | 179-181 | i3 | . . 4 fenyyli . .
15 I I I I I I II
I 19 j NH I He | 2,5-dimetyyli-| etanoli | 179-181* | 21 |
I I 2 I fenyyli III
till I I II
I 20 I NH- I H I 3,5-dimetoksi-j Et0Ac/heksaani | 149..150 | 31 |
I I 2 I fenyyli III
20 . . . . I j it I 21 I NMe2 I H | fenyyli (heksaani /EtOAc | 134-135 | 35 |
I I I I I I II
I 22 I NHe. | H | 2,5-dimetyyli- (pentaani | 110-11 | 48 |
I I 2 I I fenyyli I III
25 I I I I j I II
I 23 I NHe. | H | 3,5-dimetyyli-| heksaani | 80-81 | 34 |
I I 2 I I fenyyli I III
I 2U I NHe2 | He | fenyyli | ** | 166-167 | 78 |
30 I I I I I I II
I I I_I_I_I_1_L
* eristetty fumaraattisuolana ** eristetty dibentsoyylitartraattisuolana 37 95377
Vastaavasti esimerkin 45 lähtöaine, 6-metyyli-4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-kinolyyli) -2-metyyliaminopyrimidii-ni, saatiin kiinteänä aineena 41 %:n saantona, sp. 215 -216 °C (hydrokloridisuola), saattamalla 4-kloori-6-metyy-5 li-2-metyyliaminopyrimidiini reagoimaan l,2,3,4-tetrahyd-rokinoliinin kanssa.
Esimerkki 46 Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua analogista menetelmää, mutta lähtien tunnetusta yhdisteestä 1,6-dimetyyli-2-10 metyyliaminopyrimidin-4-oni (Agai et alia, Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47), joka sitten saatettiin reagoimaan fosforioksikloridin kanssa muodostamaan vastaava reaktiivinen kvaternaarinen johdannainen, 1,6-dimetyy-li-2-metyyliamino-4-(N-metyyli-3-fenoksipropyyliamino) py-15 rimidiniumkloridi, kiinteänä aineena, sp. 167 - 169 °C (uudelleenkiteytettynä asetoni/vedestä) 22 %:n saantona (osaksi hydraatti: 0,25 H20) .
Esimerkit 47 - 49
Seosta, jossa oli 2-amino-4-kloori-l,6-dimetyylipy-20 rimidiniumjodidia (1,43 g, 5 mM), fi-allyylianiliinia (0,67 g, 5 mM) , dioksaania (15 ml) ja N,N-dimetyyliformamidia (15 ml), kuumennettiin 90 - 100 °C:ssa 15 tuntia. Haihtuvat aineet poistettiin haihduttamalla ja jäännös kiteytettiin etanolista antamaan 4-N-allyylianilino-2-amino-l,6-’* 25 dimetyylipyrimidiniumjodidi (esimerkki 47), (0,35 g, 15 %:n saanto), sp. 271 - 272 °C; mikroanalyysi, havaittu: C, 46,8; H, 5,0; N, 14,9; C^H^I tarvitsee: C, 47,1; H, 4,97; N, 14,66; NMR (200MHz): 2,3 (3H, s, C. CH3) , 3,45 (3H, s,N.CH3) , 4,5-4,6 (2H,d,NCH2) , 5,1-5,25 (2H, S+d, 30 CHeCJfc), 5,65-5,8(lH,br,pyrimidiini 5H), :v 5,8-6,0(lH,m,CU=CH2) , 7,3-7,6(5H,kompleksi,aromaattinen), 8,0-8,4 (2H, br, NH2) .
[Huom: aminoklooripyrimidiinilähtöainetta on kuvannut Ainley et alia julkaisussa J. Chem. Soc., 1953, 59- 35 70].
38 95377 Käyttäen vastaavaa menetelmää, saatiin seuraavat kaavan I yhdistettiin.
(Esimerkki 48): 2-amino-4-N-etyylianilino-l,6-dimetyylipy-rimidiniumjodidi, kiinteänä aineena 25 %:n saantona, sp.
5 231 - 232 °C (uudelleenkiteytettynä 2-propanolista), käyt täen N-etyylianiliinia N-allyylianiliinin asemesta; ja (Esimerkki 49): 2-amino-4-(p-metyylitioanilino)-l,6-dime-tyylipyrimidiniumjodidi, kiinteänä aineena, 51 %:n saantona, sp. 260 - 262 °C (uudelleenkiteytettynä vedestä) käyt-10 täen p-metyylitioaniliinia g-allyylianiliinin asemesta.
Esimerkki 50 Käyttäen esimerkissä 20 kuvattua vastaavaa menetelmää, saatiin 1,6-dimetyyli-4-(1-indolyyli)-2-metyyliamino-pyrimidiniumjodidi kiinteänä aineena 33 %:n saantona, sp. 15 304 - 305 "C, saattamalla 4-(1-indolyyli)-6-metyyli-2-me- tyyliaminopyrimidiini reagoimaan metyylijodidin kanssa. Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 4-(l-indolinyyli)-6-metyyli-2-metyyliaminopyrimidiiniä (2,4 g, 0,01 M), 30-%:sta paino/ 20 paino palladium/hiiltä (0,24 g) ja difenyylieetteriä (10 ml) , kuumennettiin palautus jäähdyttäen argonin ilmakehässä yksi tunti. Katalyytti poistettiin sitten suodattamalla. Suodos laimennettiin sitten suureen tilavuuteen heksaania (100 ml). Tämä antoi vaaleankeltaisen kiinteän aineen, 25 joka uudelleenkiteytettiin 2-propanolista antamaan 4-(l- indolyyli)-6-metyyli-2-metyyliaminopyrimidiini (1,47 g, 62 %), sp. 160 - 162 °C; mikroanalyysi, havaittu: C, 70,5; H, 5,9; N, 23,6 %; CI4H,4N4 tarvitsee C, 70,6; H, 5,9; N,23,5 %.
30 4-(l-indolinyyli) -6-metyyli-2-metyyliaminopyrimi- :* diini saatiin 45 %:n saantona sen hydrokloridisuolana, sp. >300 °c, käyttäen vastaavaa menetelmää kuten esimerkissä 20 kuvatulle analogiselle välituotteelle, mutta saattamalla 4-kloori-6-metyyli-2-metyyliaminopyrimidiini 35 reagoimaan indoliinin kanssa.
I· · · H»-t MH l't m 39 95377
Esimerkki 51
Seosta, jossa oli 2-metyy1i-6-metyy1iamino-4-N-etyylianilinopyrimidiiniä (0,7 g, 2,9 mM), metyylijodidia (0,54 ml, 8,7 mM) ja dioksaania (20 ml), kuumennettiin 5 palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Seos jäähdytettiin. Liuotin poistettiin tyhjössä ja siirappimainen jäännös kiteytyi lisättäessä asetonia. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja uudelleenkiteytettiin sitten etyyliasetaatista antamaan 1,2-dimetyyli-6-metyyliamino-4-10 N-etyylianilinopyrimidiniumjodidi (0,55 g, 50 %:n saanto), sp. 175 - 177 °C; mikroanalyysi, havaittu: C, 46,8? H, 5,6; N, 14,3 %; C15H21N5I tarvitsee: C, 46,88; H, 5,5; N, 14,58 %? NMR: 1,1-1,2(3H, t, CHjCHj ), 2, 6( 3H, s, CH3 ), 2,6-2,7( 3H, d, NHCH3), 3,5(3H, s, N-CH3), 3,9-4,1 ( 2H, q, CHjCH3 ), 15 5,15(1H,s,pyramidiini 5-H), 7,3-7,65(5H,kompleksi,aromaat tinen), 7,8-7,9 5(1H,br,NH).
[Huom: kvaternisointikohta määritettiin tavallisilla ytimen Overhauser tutkimuksilla].
Pyrimidiini-lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 20 Seosta, jossa oli 4-kloori-2-metyyli-6-metyyliami- nopyrimidiiniä (2,0 g, 12,7 mM) ja N-etyylianiliinia (3,06 g, 25,4 mM), kuumennettiin sulana 160 °C:ssa 3 tuntia. Jäännös jäähdytettiin ja asetonia (10 ml) lisättiin. Saatu kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja pestiin asetonil- * ' 25 la. Täten saatiin 2-metyyli-6-metyyliamino-4-N-etyyliani- linopyrimidiini (2,25 g) hydrokloridisuolana. Tämä suola (2,25 g, 7,9 mM) liuotettiin 2-propanoliin (50 ml) ja liuosta, jossa oli kaliumhydroksidia (0,44 g, 7,9 mM) liuotettuna minimitilavuuteen vettä, lisättiin. Seosta 30 kuumennettiin 90 °C:ssa viisi minuuttia. Liuotin poistettiin tyhjössä. Saatua kiinteää ainetta sekoitettiin vedessä (25 ml) ja kerättiin sitten suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten 100 °C:ssa antamaan 2-metyyli- 6-metyyliamino-4-N-etyylianilinopyrimidiini (1,4 g, 46 %:n 35 saanto), sp. 144 - 145 eC; mikroanalyysi, havaittu: 95377 40 C, 69,1; H, 7,5; N, 22,8 %; CMH18N4 tarvitsee C, 69,4; H, 7,5; N, 23,1 %.
Esimerkit 52-54
Esimerkissä 51 kuvattu menetelmä toistettiin käyt-5 täen tarkoituksenmukaista kaavan III substituoitua pyrimi-diiniä ja kaavan R'.Y alkylointiainetta. Täten saatiin seu-raavat kaavan I yhdisteet (A = suora sidos, R1 = R2 *= CH3, R5 = H; Y· » jodidi) : (Esimerkki 52) : 1,2-dimetyyli-6-amino-4-iJ-etyylianilinopy-10 rimidiniumjodidi, kiinteänä aineena, sp. 195 - 196 °c (uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatista) 65 %:n saantona; (Esimerkki 53): l,2-dimetyyli-6-metyyliamino-4-N-metyyli-anilinopyrimidiniumjodidi, kiinteänä aineena, sp. 198 -200 eC (uudelleenkiteytettynä 2-propanolista), 50 %:n 15 saantona; ja (Esimerkki 54): 1,2-dimetyyli-6-etyyliamino-4-N-metyyli- anilinopyrimidiniumjodidi, kiinteänä aineena, sp. 212 -213 °C (uudelleenkiteytettynä asetonista) 49 %:n saantona.
Tarvittavat lähtöaineet valmistettiin analogisella 20 tavalla kuten esimerkissä 51 kuvatulle lähtöaineelle ja niillä oli seuraavat ominaisuudet: a) 6-amino-2-metyyli-4-N-etyylianilinopyrimidiini, kiinteänä aineena, sp. 126 - 127 °C (kuivajauhettuna eetterissä) 71 %:n saantona; ♦ 25 b) 2-metyyli-6-metyyliamino-4-H-metyylianilinopy- rimidiini, kiinteänä aineena, sp. 123 - 124 °C (kuivajau-hettuna eetterissä) 60 %:n saantona; ja c) 6-etyyliamino-2-metyyli-4-H-metyylianilinopyri-midiini, kiinteäänä aineena, sp. 87 - 89 °C (kuivajauhet-30 tuna metyylikloridissa) 80 %:n saantona.
Esimerkki 55 Käyttäen esimerkissä 51 kuvattua vastaavaa menetelmää, saatiin l,2-dimetyyli-4-(l-indolyyli)-6-aminopyrimi-diniumjodidi kiteisenä kiinteänä aineena 27 %:n saantona, 35 sp. 286 °C (hajoten), (uudelleenkiteyttämisen jälkeen me- ti iB:i imi m i n : « 95377 tanolista) , saattamalla 6-amino-4-(l-indolyyli) -2-metyyli-pyrimidiini reagoimaan metyylijodidin kanssa.
Lähtöaineet valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 6-amino-4-(l-indolinyyli)-2-me-5 tyylipyrimidiiniä (4,5 g, 20 mM), 30 % paino/paino palla-dium/hiiltä (0,45 g) ja difenyylieetteriä (15 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen argonin ilmakehässä yksi tunti. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos laimennettiin heksaanilla (100 ml) antamaan 6-amino-4-(l-in-10 dolyyli)-2-metyylipyrimidiini (4,25 g, 95 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 176 - 177 °C; mikroanalyysi, havaittu: C, 69,5; H, 5,5; N, 24,4 %; C,3H12N4 tarvitsee C, 69,64; H, 5,36; N, 25,0 %.
6-amino-4-(l-indolinyyli)-2-metyylipyrimidiinisaa-15 tiin kiinteänä aineena, sp. 209 - 210 °C, samalla tavalla kuin esimerkissä 51 kuvatulle analogiselle väliaineelle saattamalla 6-amino-4-kloori-2-metyylipyrimidiini reagoimaan indoliinin kanssa.
Esimerkki 56 20 Kvaternaarisen ammoniumhydroksidianionin vaihto- hartsipylväs valmistettiin Amberlite* IRA400:sta (kloridi-muoto) eluoimalla hartsia natriumhydroksidilla (1 M liuos) kunnes eluaatti oli vapaa kloridi-ioneista ja pestiin sitten deionisoidulla vedellä (kunnes eluaatin pH oli = 7) ja :· 25 sitten 10-%:sella tilav./tilav. etanoli/vedellä . (500 ml).
Seosta, jossa oli 1,2-dimetyyli-6-metyyliamino-4-N-etyyli-anilinopyrimidiniumjodidia (10,0 g) ja 10-%:sta tilav./ tilav. etanoli/vettä (200 ml), lisättiin sitten pylvääseen (likimääräinen hartsitilavuus 100 ml). Pylväs eluoitiin . 30 10-%:sella tilav./tilav. etanoli/vedellä (1 1). Valkoinen kiinteä aine, joka kiteytyi eluaatista, kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etanoli/vedestä antamaan 1,2-dimetyyli-6-metyyli-imino-4-N-etyylianilinopyrimidiini (0,93 g), sp. 82 - 83 °C; mikroanalyysi, havaittu: „ 95377 C, 70,1; H, 7,8; N, 21,9 %; C,jH2oN4 tarvitsee: C, 70,3; H, 7,84; N, 21,86 %; NMR (200MHz, DMSOd6) : I, 09 (3H, t,-CH2CH3) ; 2,38 (3H, s,pyrimidiini-2-CH3) ; 2,53 (3H,s,=N-CH3) ; 3,36(3H,s,pyrimidiini N(1)-CH3); 5 3,88 (2H,q, -CHjCHs); 4,78 (1H,s,pyramidiini 5-H); 7,22-7,34(3H, kompleksi, aromaattinen), 7,40-7,50(2H, kompleksi, aromaattinen).
Suodos tislattiin alennetussa paineessa vähentämällä tilavuus n. 400 ml:aan. Liuoksen pH säädettiin huolel-10 lisesti 6,65:een lisäämällä M-vetykloridihappoa. Seos haihdutettiin sitten kuiviin ja kuivajauhettiin etyyliasetaatissa. Valkoinen kiinteä aine uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli etyyliasetaattia ja 2-propanolia, antamaan 1,2-dimetyyli-6-metyyliamino-4-]i-etyylianilino-15 pyrimidiniumkloridi (4,69 g), sp. 201,5 - 202,5 °C, mikro-analyysi, havaittu C, 61,2; H, 7,3; N, 19,1 %; CI5H2iN4Cl tarvitsee: C, 61,5; H, 7,2; N, 19,1 %; NMR (200 MHz, DMS0d«) : 1,14 (3H,t,-CH2CH3) ; 2,61(3H,s,pyrimidiini-2-CH3) ; 2,63 (3H, S, NHCHj) ; 3,65 (3H, s ,pyrimidiini-N (1) -CH3) ; 20 4,01 (2H,q,-CHj-CH3) ; 5,13 (1H, s,pyrimidiini-5-H) ; 7,32-7,61(5H,kompleksi,aromaattinen), 8,87(lH,s,NH).
[* Amberlite on tavaramerkki, valmistaja Rohm ja Haas Co.] * · • 1 1
> ktl 1 iin. 1 , t »I
ψ * 43 95377
Esimerkit 57-76 Käyttäen esimerkissä 20 kuvattua vastaavaa menetelmää, saatiin seuraavat kaavan I yhdisteet (R1 = R6 = CH3, Rs = H; Y' = jodidi) : 5____
2 Z
EsiiJ R I R I 0.A I Toistokiteytys- I |Saan- |
I I I_I liuotin (s) , Sp.(.C)|tCtl) I
57 NHMe Et 4-metyyli- HeOH/EtOAc j 196-199 88 fenyyli 1 10 '58 ί NH. krotyyli H fenyyli MeOH/EtOAc 220-221 14 15 59 ! NHMe 2-butynyylifenyyli Prx0H 191-183 47 ! ^^2 2-propenyylifenyyli Pr*0H 232-234 62 (hajoaa) 2o 61 NHEt Et fenyyli ΡΓ*0Η 172-173 39 62 NHEt Me fenyyli ρΓ*0Η 183-184 39 63 NHEt allyyli fenyyli EtOAc 104-106 46 25 I j ;64 NHPr He fenyyli Pr*OH/Et20 165-166 37
; I
65 NHBu He fenyyli Me^O/EtjO* | 146-147 40 j 30 Huom: krotyyli vastaa 2-butenyyliä + kuivajauhettu liuottimena
Seuraavat kaavan I yhdisteet (R6 = CH3, R5 = H, Q.A-fenyyli; Y* = jodidi) saatiin samalla tavalla: 44 95377 ^ R I R^ I Toistokiteytys- | {Saan- | --1-1_Iliuotln (,» , Sp.(aC)|t«tll| 66 Et NH2 H HjO 263-265 oj (hajoaa) 5 67 Et NH2 Me PrXOH 213-214 39 68 Pr NH2 Me Me2CO 199-202 13 69 1 Et NHMe Et Prx0H 146-148 58 (hajoaa) 70 i Et NH2 Et Pr*nH 223-224 39 ^ 7^ Er NH? Et sykloheksaani 184-188 31 72 allyyli NH„ Et Prx0H 202-203 35
73 Me piperidino Et Cf^Cl^ 160-162 17 I
* kuivajauhettu liuottimessa 15 (Esimerkki 74): 2-amino-l-etyyli-4-(3,5-dimetyylianilino)- 6-metyylipyrimidiniumjodidi saatiin samalla tavalla kiinteänä aineena 28 %:n saantona, sp. 226 - 227 °C, saatta-malla2-amino-4-(3,5-dimetyylianilino) -6-metyylipyrimidii-ni reagoimaan etyylijodidin kanssa; 20 (Esimerkki 75): 2-amino-l,6-dimetyyli-4-(2-metyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-l-kinolyyli)pyrimidiniumjodidi saatiin samalla tavalla kiinteänä aineena 32 %:n saantona, sp. 216 - 218 °c, saattamalla 2-amino-6-metyyli-4-(2-metyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-l-kinolyyli)pyrimidiini reagoimaan me- • 25 tyylijodidin kanssa; ja (Esimerkki 76): 2-amino-l,6-dimetyyli-4-(2,4-dimetyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-l-kinolyyli)pyridiniumjodidi saatiin samalla tavalla kiinteänä aineena 8 %:n saantona, sp. 140 - 142 °C, saattamalla 2-amino-6-metyyli-4-(2,4-dimetyyli- 30 1,2,3,4-tetrahydro-l-kinolyyli)pyrimidiini reagoimaan me- . tyylijodidin kanssa.
Tarvittavat kaavan III lähtöainepyrimidiinit (R6 = CH3, R5 = H), saatiin analogisella tavalla kuin esimerkissä 20 kuvatulle lähtöaineelle ja niillä oli seuraavat ominai- 35 suudet: 45 95377 [Huom: esimerkin 60 lähtöaine valmistettiin alkyloimalla liuos, jossa oli esimerkin 66 lähtöainetta DMF:ssä, pro-pargyylibromidilla käyttäen natriumhydridiä emäksenä.]
III
esi- ......
O 2 ^ "* —— ———, . ^ I R I 0.A | Toittokiteytya- I (Saan- | nro I I_, llootln la) , SD. ,.cl|^i | t 57 NHHe Et 4-metyyli- Huom. (a) 138-140 44 fenyyli 10 58 NH. krotyyli h fenyyli huom. (a) öljy 28 59 NHMe 2-butynyylifenyyli EtOAc 141-143 57 15 60 ΝΗ^ -CH,-C*CH fenyyli sykloheksaani 106*108 50 61 NHEl Et fenyyli Huom. (a) 91_93 76 20 62 NHEt He fenyyli heksaani 89-90 37 63 NHEt allyyli fenyyli Ργ*0Η 112-113 61 64 NHPr Me fenyyli EtjO 77-79 85 25 65 NHBu He fenyyli hUOm' (a> 146-147 54 55 NHj H fenyyli EtoAc 161-163 48 30 67,68 NH2 He fenyyli heksaani/- H8-150 35
EtOAc 69 NHHe Et fenyyli heksaani 125-127 62 70-72 NH2 Et fenyyli huom. (a) n3_H4 64 35 73 piperidino Et fenyyli ---- öljy 99 74 NH2 h 3,5-Me2- EtOAc/ 171-173 63 fenyyli heksaani 46 95377
Huom: krotyyli vastaa 2-butenyyliä ja (a): puhdistettu kromatografisesti silikalla käyttäen etyyliasetaatti/heksaania eluenttina. 2-butyyliamino-4-kloori-6-metyylipyrimidiini-lähtöaine, 5 jota tarvittiin esimerkin 65 yhdisteen III valmistamiseksi, valmistettiin seuraavasti: 2-butyyliamino-6-metyylipyrimidin-4-onia (8,4 g, 0,046 M) käsiteltiin fosforioksikloridilla (5 ml). Voimakas reaktio oli seurauksena. Kun tämä reaktio oli rauhoit-10 tunut, saatua seosta kuumennettiin 90 °C:ssa 30 minuuttia. Tämä antoi oranssinvärisen siirapin, joka jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä hajottamaan ylimäärä fosforioksi-kloridia. Vesipitoisen liuoksen pH säädettiin 7:ään käyttäen 2 M natriumhydroksidiliuosta. Saatu valkoinen sakka 15 uutettiin metyleenikloridillä. Uutteet kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin antamaan 2-butyyliamino-4-kloori-6-metyylipyrimidiini (8,1 g), kiinteänä aineena, sp. 35 -36 °C, 88 %:n saantona.
4-anilino-2-krotyyliamino-6-metyylipyrimidiini-läh-20 töaine, jota tarvitaan esimerkin 58 yhdisteen III valmistamiseksi, valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 2-amino-4-anilino-6-metyylipyri-midiiniä (1 g) (5 mM), kaliumkarbonaattia (0,4 g, 5,5 mM), krotyylibromidia (0,61 ml) (5 mM) ja asetonia (25 ml), : 25 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Liuotin haih dutettiin sitten ja jäännös kuivajauhettiin metyleeniklo-ridissa. Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Siirappimainen jäännös puhdistettiin liekkikromatografisesti käyttäen Merck 9835 sili-30 kaa (200 g) ja eluoiden 5-%:isella tilav./tilav. metano-li/metyleenikloridilla. Täten saatiin 4-anilino-2-krotyy-liamino-6-metyylipyrimidiini viskoosisena öljynä (0,36 g), jota käytettiin ilman analyysiä.
2-amino-6-metyyli-4-(2-metyyli-l,2,3,4-tetrahyd-35 ro-l-kinolyyli)pyrimidiini-lähtöaine esimerkkiä 75 var- 47 95377 ten saatiin kiinteänä aineena 32 %:n saantona, sp. 140 -142 eC, saattamalla 4-kloori-6-metyyli-2-metyyliaminopyri-midiini reagoimaan 2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinin kanssa. Vastaavasti saatiin 2-amino-6-4-(2,4-dimetyyli-5 l,2,3,4-tetrahydro-l-kinolyyli)pyrimidiini-lähtöaine esimerkkiä 76 varten kiinteänä aineena 44 %:n saantona, sp. 144 - 146 °C, saattamalla 4-kloori-6-metyyli-2-metyyliami-nopyrimidiini reagoimaan tunnetun yhdisteen, 2,4-diraetyy-li-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinin, kanssa (Chemical 10 Abstracts rekisterinumero 67525-06-8).
48 95377
Esimerkit 77 - 102
Esimerkissä 20 kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen tarkoituksenmukaista kaavan III substituoitua pyrimi-diiniä ja kaavan R'.I alkylointiainetta. Täten saatiin seu-5 raavat kaavan I yhdisteet (Q.A = fenyyli, R5 = H, Y'= jodi-di):
Fsi«J 2 2 4 6 I Toistokiteytys- I |Saan- | -1 R R R R I liuotin (s) , Sp. (»C)ltctl) 10 | I 77 He NH2 He Et MeOH/Et-O 226-230+ 64 j ^ i i NHj Me Pr dioksaani 206-210* 62 15 79 Me NH2 He Bu PrOH/EtjO 173-174 62 80 He NH2 He Bu1 Pr^H/EtjO 167-16Θ 48 81 Me NH, He PhCH.CH, P^OH/Et-O 175-180 44 20 * Z 1 2 82 Me NH2 Me 3-butenyyli Pri0H/Et20 148-150 53 83 Et NH2 Me Et MeOH/EtjO 194-196* 23 : 25 8« Et NH2 He Pr HeOH/EtjO 199-201* 18 85 He NHHe He Et Me0H/Et20 208-210* 26 30 86 He NH2 Et Et Me0H/Et20 236-238* 16 87 i Me NH2 Et -Pr MeOH/EtjO 198-200* 59 88 Me NH Et Bu Ργ^Η/Εϊ,Ο 147-148 35
: 1 1 I
35 ί I , 89 1 Me NH, Et pentyyli Pvl0H/Et20 ! 164-166 66 | rl «M | HIK I 1 t ai 95377
Esim -I? Ac, I Toistokiteytys- I (Saan- | ESim· R1 R2 R4 R6 , liuotin (s, Sp.(.C,ftX),
5 ’ I
| i | 90 j Me NH2 Et 3-butenyyli Pri0H/Et20 133-134 39 10 91 He NH2 Et EtOCH2 Pr10H/Et20 i 208-212 74 92 Me NHHe Et Et Me0H/Et20 158-160 35 93 Me NHMe Et Pr MeOH/Et20 143-145 31 15 94 Et NH2 Et Et MeOH/EtjO 190-192* 38 95 Et NH2 Et Pr MeOH/EtjO 196-198* 51 20 96 · Me NHEt He Et Me0H/Et20 183-186+ 48 i j 97 Me NHEt Me Pr MeOH/EtjO 168-170+ 39 j j 98 Me NHEt Et Et MeOH/Et-O 160-163* 44 I l ' 25 ! ! 99 Me NHEt Et , CH20Et Pr^H/EtjO 130-131 58 100 Et NHEt Et Et MeOH/Et.O i 165-167 29 i \ j i so 95377
Huom: * sulamispisteen yhteydessä hajoamista + saatiin osaksi metanolaattina (0,5 MeOH). Tarvittavat kaavan III lähtöaine-pyrimidiinit (Q.A * fe-nyyli, Rs = H) valmistettiin analogisella tavalla kuten on 5 kuvattu esimerkissä 20 kuvatulle lähtöaineelle, ja niillä oli seuraavat ominaisuudet:
III
2 6 esi- R R4 R Toistokiteyttä- Sp.(°C) Saanto merkille misliuotin (s) (%) io nro 77.83 NH2 Me Et Et20 105-106 14 78.84 NHj Me Pr Et_0/heksaani 104-106 24 15 i 2 79 NHj He Bu heksaäni 66-67 65 80 NH2 He Bu1 heksaani 107-109 78 20 81 NH2 He PhCH2CH2 EtjO/heksaani 110-111 55 82 NH2 He 3-butenyyli heksaani 46-48 46 __ 85 NHHe He Et ♦ 84-88 17 25 86 NH2 Et Et ♦ 115-117 87 87 NH2 Et Pr ♦ 93-95 64 30 88 NH2 Et Bu heksaani 87-88 44 89 NH2 Et pentyyli heksaani 102-103 86 90 NH- Et 3-butenyyli heksaani 79-81 46 35 2 91 NH2 Et EtQCH-, 126-128 32 Λ - ut »ib mä
III
si 95377 2 6 esi- R R4 R Toistokiteytta- Sp.(°c) Saanto merkille misliuotin (s) (%) nro 5 92 NHCH3 Et Et + 118-122 11 93 NHCH- Et Pr ♦ 80-82 8 10 3 96 NHEt Me Et ♦ öljy 20 97 NHEt Me Pr ♦ oljy 44 15 98,100 NHEt Et Et ♦ 68-72 61 99 NHEt Et Et0CH2 heksaani 50-51 55 20 + puhdistettu liekkikromatografisesti silikalla, käyttäen 0,5-%:ista tilav./tilav. metanolia dikloorimetaanissa eluenttina ja käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
Seuraavat kaavan I yhdisteet saatiin samalla tavalla: 25 (Esimerkki 101): 2-amino-4-(fi-etyylianilino)-5,6,7,8-tet- rahydro-l-metyylikinatsoliniumjodidi saatiin osaksi hyd-raattina (0,25 HzO), sp. 221 - 223 °C (uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen metanoli/eetteristä) 48 %:n saantona saattamalla metyylijodidi reagoimaan 2-amino-(4-N-etyylianili-30 no)-5,6,7,8-tetrahydrokinatsoliinin kanssa; [jälkimmäinen yhdiste saatiin kiinteänä aineena, sp. 132 - 134 °C, 11 %:n saantona, saattamalla 2-amino-4-kloori-5,6,7,8-tetra-hydrokinatsoliini reagoimaan N-etyylianiliinin kanssa;]. (Esimerkki 102): 2-amino-4-(N-etyylianilino)-1-metyyliki-35 natsoliniumjodidi saatiin samalla tavalla kiinteänä ainee- 52 95377 na, sp. 252 - 254 °C (haj.) (uudelleenkiteytettynä metano-li/eetteristä) 37 %:n saantona saattamalla metyylijodidi reagoimaan 2-amino- (4-N-etyylianilino) -kinatsoliinin kanssa; [jälkimmäinen yhdiste saatiin kiinteänä aineena, sp.
5 168 - 170 °C, 11 %:n saantona, saattamalla 2-amino-4-kloo- rikinatsoliini reagoimaan N-etyylianiliinin kanssa;]
Tietyt kaavan IV klooripyrimidiinit (X = Cl, Rs = H), joita käytettiin lähtöaineena esimerkeissä 77 - 102, ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä kuvataan seuraavissa 10 viitteissä: (a) R6 = H, R2 = NH2; Tetrahedron, 1968, 24, 3595; (b) R6 = Et, R2 = NH2; Belgian Patent No. 657, 135, 15. tammikuuta 1965; ja (c) R6 = CH2CH2Ph, R2.NH2; J. Org. Chem., 27, 1717.
15 Menetelmää, jolla muut kaavan IV klooripyrimidiinit (X = Cl, R5 = H) , valmistettiin, kuvataan seuraavalla 4-kloori-2-etyyliamino-6-propyylipyrimidiinin valmistuksella: (a) Etyyli 3-okso-heksanoaattia (4,74 g; 30 mM) ja 20 N-etyyliguanidiinisulfaattia (4,08 g; 30 mM) liuotettiin liuokseen, joka valmistettiin liuottamalla natriumia (1,4 g; 0,65 g, atomi) etanoliin (100 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen höyryhauteessa 18 tuntia. Etik-kahappoa (5 ml) lisättiin jäähdytettyyn seokseen samalla 25 kun sitä sekoitettiin 10 minuuttia. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin veteen (50 ml) ja metyleenikloridiin (50 ml) . Vesipitoinen kerros uutettiin kahdesti metyleenikloridilla (50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja liuotin haihdu-30 tettiin. Jäännös kiteytettiin sykloheksaanista antamaan 2-etyyliamino-4-hydroksi-6-propyylipyrimidiini kiinteänä aineena (4,6 g; 85 %:n saanto), sp. 108 - 110 °C.
(b) Seosta, jossa oli 2-etyyliamino-4-hydroksi-6-propyylipyrimidiiniä (1,81 g, 10 mM) ja fosforioksiklori- 35 dia (15 ml), kuumennettiin 100 °C:ssa 18 tuntia. Ylimäärä
il : IM * Will I I I «I
« 95377 fosforioksikloridia poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin jääveteen (50 ml) . Liuos tehtiin emäksiseksi väkevällä vesipitoisella ammoniakilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Uutteet yhdistettiin, kui-5 vattiin ja liuotin haihdutettiin antamaan 4-kloori-2-etyy-liamino-6-propyylipyrimidiini (1,79 g; 90 %:n saanto) öljynä, jota käytettiin ilman puhdistamista.
Muut kaavan IV klooripyrimidiinit (X = Cl, R5 = H) saatiin käyttäen samanlaista menetelmää vastaavista kaavan 10 IV hydroksipyrimidiineistä (X = OH, R5 = H) . Jälkimmäisillä yhdisteillä oli seuraavat ominaisuudet: 2 g
Nr° R R ToistokiteyttS- Sp.(°C) Saanto 15 misliuotin (s) (%) 1 nh2 Bu + 212-216 85 20 2 NH2 Bu* ♦ 231-234 30 3 NH2 3-butenyyli + 186-189 83 4 n«2 pentyyli + 188-191 79 25 5 NH2 Et0CH2 ♦ 244-245 69 6 NHMe Et EtOAc 204-208 46 30 7 NHHe Pr EtOAc 190-192 54 8 NHEt Et sykloheksaani 144-116 39 9 NHEt CHjOEt sykloheksaani 106-108 54 35 ____ 95377 + Kuivajauhettu eetterissä ja käytettiin ilman jatkopuh-distusta.
Suurin osa kaavan IV klooripyrimidiineistä (X = Cl, R5 = H) käytettiin ilman luonnehdintaa, mutta seuraavat 5 luonnehdittiin: 2 g
Nro R R Toistokiteyttä- Sp.(°C) Saanto ^__ misliuotin (s) (%) 10 1 NH2 Bu EtjO/heksyyli 58-59 50 2 NHj Bu1 Et20/ heksyyli 104-106 33 3 NHj pentyyli EtjO/ heksyyli 58-59 29 15 2-amino-4-kloorikinatsoliini-johdannaistenlähtöai- neet (joista 2-amino-4-N-etyylianilinolähtöaineet esimerkeille 101 ja 102 valmistettiin) saatiin analogisella tavalla kuten edeltävät klooripyrimidiinit ja niitä käytettiin ilman puhdistamista.
20 2-amino-4-hydroksikinatsoliini-johdannaistenlähtö- aineet saatiin kiinteinä aineina, sp. >300 °C käyttäen menetelmiä kirjallisuudesta (esimerkiksi 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroksikinatsoliini Chem. Pharm. Bull. (Japani), 1986, 34, 4150; 2-amino-4-hydroksikinatsoliini: : 25 Rec. trav. chim. Pays. Bas., I960, 79, 443).
Il ! IA;fc ailii l i l a : 55 95377
Esimerkit 103 - 109 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 47 on kuvattu, saatiin seuraavat kaavan I yhdisteet (kuten seuraavassa on esitetty): 5
Esim. X r*
Toistokiteytta- Sp.(°C) Saanto misliuotin (s) (%) 10 103 H Pr Me2C0 * 250-255 25 104 H 2-butynyyli h^CO 182-184 ^ 15 105 H Bu Pri0H/Et20 184-186 25 106 2-Me0 Et Pr10H/Et20 267-269 12 107 2-Me Et CHjClj * 216-217 22 20 108 4-C1 Et HeOH/EtjO 244-246 42 109 4-Me Et MeOH/EtjO 240-242 32 : 25 * kuivajauhettu liuottimessa « 56 95377
Esimerkit no - 112 Käyttäen analogista menetelmää esimerkissä 20 kuvatulle, mutta lähtien kaavan 2 mukaisesta tarkoituksenmukaisesta 4-(indol-l-yyli)-6-metyylipyrimidiinistä (kuten 5 seuraavassa on esitetty) ja kaavan R1.! alkylointiaineesta, saatiin seuraavat kaavan 3 yhdisteet (kuten seuraavassa on esitetty; R6 = CH3): r r - - - - ----
Esim. R R X B
10 Toistokiteyttä- Sp.(°C) Saanto misliuotin (s) (%) 110 Et NHMe H H dioksaani * 294-295 6 15 111 Me NHMe H 2-Me EtOH/HjO 301-302+ 43 112 Me NHMe 5-Me0 H EtOH/HjO 304-305+ 31 113 Me NH2 H H EtOH/EtjO 295-296 55 20 114 Et NH2 H H EtOH * 2Θ4-286 7 115 Me NH2 5-Me0 H HjO/EtOH 297-298 47 25 116 Me NH2 H 2-Me EtOH/H20 286-288 43 117 Me NH2 5-Cl H Et0H/H20 288-290 37 118 Me NH2 5-CN H EtOH 280-282 10 : 30 119 Me NH2 5-Br H EtOH/HjO 295-296 41 120 Me NH2 5-Me H Et0H/H20 287-288 37 121 Me NH., 7-aza H Et0H/H20 . 285+ 9 35 122 Me NH„ 5-F H_HeOH 279-281 15
tl Iti i Hill I:; i XI
57 95377 + hajoten * kuivajauhettu liuottimessa
Esimerkkien 110 ja 113 indolyyli-lähtöaineet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 20 ja esimerkissä 50 dehydraamalla tarkoituksenmukainen 4-(indolin-1-5 yyli)pyrimidiini 30-%:isella paino/paino palladium/hiilel- lä kuumentaen palautusjäähdyttäen difenyylieetterissä argonin ilmakehässä. Tarvittava lähtöaine, 2-amino-4-(1-in-dolinyyli)-6-metyylipyrimidiini saatiin kiinteänä aineena, sp. 242 - 244 °C 48 %:n saantona, samalla tavalla kuin 10 esimerkissä 13 kuvatulle analogiselle välituotteelle, saattamalla 2-amino-4-kloori-6-metyylipyrimidiini reagoimaan indoliinin kanssa.
Loput kaavan 2 indolyylilähtöaineet saatiin alky-loimalla tarkoituksenmukainen indoli halutulla klooripyri-15 midiinillä DMF:ssä käyttäen emäksenä 60-%:ista paino/paino dispersiota, jossa oli natriumhydridiä mineraaliöljyssä.
Täten saatiin seuraavat kaavan 2 4-(indol-l-yyli)- 6-metyylipyrimidiini-johdannaiset (R6 = CH3): — _ _ Kaava 2 R X B Toistokiteyt- Sp. Saanto esimer- tämisliuotin
kille (S) ' ^ W
110 NHMe H H Pr10H 160-162 62 '· 25 111 NHMe H 2-Me sykloheksaani 163-165 54 112 NHMe 5-Me0 H EtOAc 188-189 47 3Q 113,114 NH2 H H CH2C12* 178-180 56 115 NH2 5-Me0 H EtOH 179-180 28 116 NH2 H 2-Me EtOAc 186-188 48 35 117 NH2 5-C1 H EtOAc 193-195 42 118 NH2 5-CN H EtOAc 210-212 56 95377 _ __
Kaava 2 R X B Toistokiteyt- Sp. Saanto esimer- tämisliuotin /»r\ fv\ 5 kille (s) ( C) (Z) 119 NH2 5-Br H Me2CO 194-196 21 10 120 NH2 5-He H EtOAc 186-188 33 121 NH2 7-aza H sykloheksyyli 171-173 35 122 NH2 5-F H EtOAc 198-200 38 15 -—- * kuivajauhettu liuottimessa Esimerkit 123 - 125 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 20 on kuvattu, saatiin seuraavat kaavan I yhdisteet: 20 (Esimerkki 123): 1,6-dimetyyli-4-(indolin-l-yyli)-2-metyy-liaminopyrimidiniumjodidi, kiinteänä aineena, sp. >300 °C (uudelleenkiteytettynä DMF:stä), 74 %:n saantona, lähtien 4-(indolin-l-yyli)-6-metyyli-2-metyyliaminopyrimidiinistä [kuvattu edellä esimerkin 50 yhteydessä] ; ·* 25 (Esimerkki 124): 2-amino-l,6-dimetyyli-4-(indolin-l-yyli)- pyrimidiniumjodidi, kiinteänä aineena, sp. 274 - 276 °C (uudelleenkiteytettynä etanolista), 43 %:n saantona, lähtien 2-amino-4-(indolin-l-yyli)-6-metyylipyrimidiinistä, jota saatiin 64 %:n saantona kiinteänä aineena, sp. 157 -30 159 °C (uudelleenkiteytettynä sykloheksaanista), käyttäen ·* samanlaista menetelmää kuin esimerkin 50 analogiselle läh töaineelle, mutta käyttäen 2-metyyli-indoliinia indoliinin asemesta; ja (Esimerkki 125): 2-amino-l,6-dimetyyli-4-(2,3-dimetyyli- 35 indolin-l-yyli)pyrimidiumjodidi, kiinteänä aineena, sp.
II! HHIUIHHIE» 59 95377 279 - 281 eC (uudelleenkiteytettynä etanolista), 55 %:n saantona, lähtien 2-amino-6-metyyli-4-(2,3-dimetyyli-indo-lin-l-yyli)pyrimidiinistä, jota saatiin 50 %:n saantona, kiinteänä aineena, sp. 179 - 181 °C (uudelleenkiteytettynä 5 etyyliasetaatista), käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkin 50 analogiselle lähtöaineelle, mutta käyttäen 2,3-dimetyyli-indoliinia indoliinin asemesta.
Esimerkit 126 - 130 Käyttäen esimerkissä 51 kuvattua samanlaista mene-10 telmää, mutta lähtien tarkoituksenmukaisesta kaavan III substituoidusta pyrimidiinistä ja metyylijodidista, saatiin seuraavat kaavan I yhdisteet (Q.A = fenyyli; R1 = R2 = CH3, R5 = H; Y'= jodidi) : ^5 Esim. R* R^
Toistokiteyttä- Sp.(°C) Saanto misliuotin (s) (%) 126 Me NH2 2-propanoli 228-230 86 20 127 allyyli NHMe EtOAc/MeOH 68-71 59 128 2-butynyyli NHMe EtOAc/MeOH siirappi- 15 mainen 129 Pr NHMe EtOAc 139-140 38 : 25 130 PrC.CH2 NHMe EtOAc 147-149 47
Huom: Prc = syklopropyyli . 30 Tarvittavat kaavan III lähtöaineet valmistettiin analogisella tavalla kuten esimerkissä 51 kuvatuille lähtöaineille tarkoituksenmukaisista kaavan IV klooripyrimi-diineistä (X = Cl) ja niillä oli seuraavat ominaisuudet: 60 95377 III R4 R6 esi~ Toistokiteyttä- Sp.(°C) Saanto merkille misliuotin (s) {%) 5 nro ---------- 126 Me NH2 CH9C12 128-130 53 127 allyyli NHMe Et?0 98-101 43 128 2-butynyyli NHMe --- siirappimainen 45 10 129 Pr° NHMe heksaani 114-114.5 53 130 PrC.CH2 NHMe heksaani 98-100 28
Huom: Prc « syklopropyyli * jolla on tyydyttävä NMR- spektri
Esimerkit 131-135 15 Esimerkissä 51 kuvattu menetelmä toistettiin käyt täen tarkoituksenmukaista kaavan III substituoitua pyrimi-diiniä ja metyylijodidia. Täten saatiin seuraavat kaavan I yhdisteet (Q.A - fenyyli, R1 - CH3, R5 = H, R6 = NHCH3; Y = jodldl):_ 20 Esim. r2
Toistokiteyttä- Sp.(°C) Saanto misliuotin (s) (%) 131 Me Et Pr10H/Et20 173-174 41 : 25 i 132 Me H Pr0H/Et20 172-173. 81 133 Et Et EtOAc 146-147 44 3Q 134 Et Pr Me2C0/Et20 127-130 27 135 Et Bu Me0H/Et20 144-146 19 ei 95377
Tarvittavat kaavan III lähtöaineet (Q.A = fenyyli; R2 = CHj, R5 = H) valmistettiin analogisella tavalla kuten esimerkissä 51 kuvatulle lähtöaineelle tarkoituksenmukaisesta kaavan IV klooripyrimidiinistä (X = Cl) ja niillä 5 oli seuraavat ominaisuudet: _ 2
No. R R Toistokiteyt- Sp. Saanto tämisliuotin (s) ( C; {Z) 10 131 He Et CHjCl, 98-100 71 132 Et H Pr10H/Et20 113-114 44 133 Et Et CHjCl-, 97-99 63,5 134 Et Pr CH2Cl2 69-71 22 15 135 Et Bu heksaani 75-75,5 31
Tarvittavat kaavan (IV) klooripyridiini-lähtöaineet valmistettiin lisäämällä tarkoituksenmukaista 2-substi-20 tuoitua-4,6-diklooripyrimidiiniä alkoholipitoiseen liuok seen, jossa oli tarvittavaa amiinia, jäähdytettynä alle 10 °C:seen. Reaktioseoksen annettiin sitten lämmetä ympäröivään lämpötilaan ja liuotin haihdutettiin. Jäännös jaettiin veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi 25 kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä antamaan tarvit tava kaavan IV yhdiste (X = Cl): (a) 4-kloori-2-etyyli-6-metyyliaminopyrimidiini, joka saatiin kiinteänä aineena, sp. 80 - 81 °C; (b) 4-kloori-6-metyyliamino-2-propyylipyrimidiini, joka 30 saatiin kiinteänä aineena, sp. 30 - 40 eC; ja (c) 2-butyyli-4-kloori-6-metyyliaminopyrimidiini, joka saatiin öljynä.
Esimerkit 136 - 139
Esimerkissä 51 kuvattu menetelmä toistettiin käyt-35 täen tarkoituksenmukaista kaavan III substituoitua pyrimi- 62 95377 diiniä ja kaavan R'.Y alkylointiainetta. Täten saatiin seuraa vat kaavan I yhdisteet (R4 = Et, R2 = CH3, R5 = H, R6 = NHCH3) : A = suora sidos; 5
Esim. Q.A- R Y Toistokiteyt- Sp. Saanto tämisliuotin (s) < C) <Z> 10 146 g- tolyyli He I MeOH/EtjO 188-191 31 147 g- anisyyli Me I EtOH 211-214 40 148 E~cl~ fenyyli Me I MeOH/Et,0 243-245 60 U9 fenyyli Et BF^ EtOAc1 126-128 8 «I ; au.< anti i > i et i kuivajauhettu liuottimessa 20 Tarvittavat kaavan III lähtöaineet valmistettiin analogisella tavalla kuten esimerkissä 51 kuvatulle lähtöaineelle, mutta käyttäen tarkoituksenmukaista N-etyylianiliinia: (a) 4-(H-etyyli-4-metyylianilino)-2-metyyli-6-metyyliami-nopyrimidiini, saatiin kiinteänä aineena, sp. 140 - 143 • 25 °C, 70 %:n saantona; (b) 4-(H“6tyyli-4-metoksianilino)-2-metyyli-6-metyyliami-nopyrimidiini saatiin kiinteänä aineena, sp. 116 - 118 °C, 71 %:n saantona; ja (c) 4-(H-etyyli-4-kloorianilino)-2-metyyli-6-metyyliamino- , 30 pyrimidiini, saatiin kiinteänä aineena, sp. 133 - 136 °c, • 79 %:n saantona.
[Huom: tarvittava kaavan III lähtöaine esimerkille 139 on kuvattu esimerkissä 51] 95377
Esimerkit 140 - 144 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 56 on kuvattu, saatiin seuraavat 1,2-dimetyyli-6-metyyliami-no-4-N-etyylianilinopyrimidiumsuolat saattamalla 1,2-dime-5 tyyli-6-metyyli-imino-4-N-etyylianilinopyrimidiinireagoi-maan tarkoituksenmukaisen hapon kanssa:
Esim. Suola
Toistokiteyttä- Sp.(°C) Saanto misliuotin (s) 10 --- 140 fumaraatti asetonitriili 152-154 80 141 bentsoaatti heksaani * 46-47 93 15 142 vetysulfaatti Pr^H/EtjO 146-147 58 143 asetaatti heksaani * 43-45 62 20 144 butyraatti Et20/heksaani 52-58 56 kuivajauhettu liuottimessa ψ 64 95377
Esimerkit 145 - 154 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 51 on kuvattu, mutta lähtien kaavan 2 tarkoituksenmukaisesti substituoidusta 4-(indol-l-yyli)pyrimidiinistä ja metyyli-5 jodidista, saatiin seuraavat kaavan 3 4-(indol-l-yyli)- l,2-dimetyyli-6-metyyliaminopyridiniumsuolat (R1 = R2 = CH3 ja R6 = NHCH3, jollei muuta ilmoiteta):
Esim. X ® 10 Toistokiteyttä- Sp.(°C) Saanto misliuotin (s) (%) 145 H H MeOH 270-272 14 (hajoaa) 15 146 ♦ H 3-Me HeOH 276-277 7 147 H 3-He EtOH/HjO 257-258 24 20 148 H 3-Et EtOH 259-260 16 149 * H 3-Et EtOH 249-250 24 150 ** H 3-Et EtOH 240-242 21 'ϊ 25 151 H 3-Pr EtOH 245-247 35 152 H 3-Ph MeOH/HjO 254.5-255.5 20 30 153 H 3-Pr1 H20 251-252 4 154 5-He0 H MeOH 309-310 8 * R6=NH, * R2-Et ** R6«NHEt 35 1 65 95377
Kaavan 2 4-(indol-l-yyli)pyrimidiinilähtöaineet esimerkeille 145, 149 ja 150 saatiin tarkoituksenmukaisesta in-doliinista ja klooripyrimidiinistä käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 55 analogiselle lähtöaineelle.
5 Kaavan 2 4-(indol-l-yyli)pyrimidiinilähtöaineiden valmistus esimerkeille 146, 147 ja 151-154 kuvataan seuraaavalla lähtöaineen valmistuksella esimerkkiä 148 varten:
Seosta, jossa oli 3-etyyli-indolia (1,45 g, 10 mM) , natriumhydridiä (60 % paino/paino öljydispersio) (0,44 g, 10 11 mM) ja kuivaa DMF (10 ml), sekoitettiin argonin ilmake hässä. Kun kaasun muodostuminen oli päättynyt, lisättiin seosta, jossa oli 4-kloori-2-metyyli-6-metyyliaminopyrimi-diiniä (1,575 g, 10 mM) ja DMF (15 ml). Seosta sekoitettiin 110 °C:ssa 20 tuntia, jäähdytettiin, vettä (10 ml) 15 lisättiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja puhdistettiin liekki-pylväskromato-grafisesti silikalla (Merck 9385) käyttäen eetteriä eluenttina antamaan 4-(3-etyyli-l-indolyyli)-2-metyyli-6-metyyliaminopyrimidiini kiinteänä aineena (0,64 g, 25 %), 20 sp. 161 - 162 °C, (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyy liasetaatista); mikroanalyysi, havaittu: C, 72,4; H, 6,9; N, 21,1 %; C,6HlgN4 tarvitsee C, 72,18; H, 6,77; N, 21,05 %.
Kaavan 2 eri lähtöaineiden ominaisuudet esimerkeissä 145 - 154 on koottu seuraavassa: 25 ---—=-g- 2 esi- X B R R° merkille , o
ToistokiteyttÄ- Sp. ( C) Saanto misliuotin (s) (%) 145 H H He NHHe Et.,0 153-154 ~65 146 H Me Me NH- EtOAc 183-184 29
30 , L
147 H Me Me , NHMe EtOAc/heksaa- 156-157 32 148 H Et Me NHMe EtOAc Π1 161-162 25 149 H Et Et NHMe sykloheksaani 128-130 58 150 H Et Me NHEt sykloheksaani 117-118 44 151 H · Pr Me NHMe EtOAc * 144-146 31 35 152 H Ph Me NHMe EtjO 151-152 35 153 H Pr1 He NHMe heksaani 130-131 40 154 5-Me0 H Me NHj EtOAC 162-164 31 ·· 95377 * kuivajauhettu liuottimessa
Kaavan 4 4-(indolin-l-yyli)-6-aminopyrimidiinit (esitetty seuraavassa), joita tarvitaan kaavan 2 lähtöaineina esimerkeissä 145, 149 ja 150, vastaavasti, saatiin 5 samalla tavalla kuin esimerkissä 51 kuvatulle analogiselle välituotteelle, saattamalla tarkoituksenmukaisesti substi-tuoitu indoliini reagoimaan tarvittavan klooripyridiinin kanssa, ja niillä oli seuraavat ominaisuudet: 10 Nro B R2 Toistokiteyttä- Sp. Saanto misliuotin (s) 1 H He NHMe eetteri/heksaani 174-177 93 15 2 3-Et Et NHMe EtOAc 168-170 32 3 Et Me NHEt MeCN 146-148 17 20 Esimerkit 155 - 158 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 51 on kuvattu, saatiin seuraavat kaavan 5 1-indolinyyli-yh-disteet (esitetty seuraavassa) saattamalla tarkoituksenmukainen kaavan 4 indoli ini (R6 = NHCH3) reagoimaan metyy-: 25 lijodidin kanssa: 2
Esim. B R Toistökiteytt&nis- Sp. Saanto liuotin (s) 155 H Me EtOH 281-283 + 50 30 • · 156 3-Me Me EtOH 261-262 51 157 3-Et Et eetteri * 240-241 + 36 35 158 3-Et Me EtOH 262-263 51 67 95377 * kuivajauhettu liuottimessa + hajoten Kaavan 4 lähtöindoliineja on joko kuvattu edellä (ts. esimerkkien 145 ja 149 yhteydessä) tai niitä voidaan saada analogisella tavalla saattamalla tarkoituksenmukainen sub-5 stituoitu indoliini reagoimaan tarvittavan klooripyrimi-diini-johdannaisen kanssa. Täten saatiin seuraavat kaavan 4 lähtöaineet (R6 = NHCH3) :
Nro B
Toistoklteytts- Sp.(°C) Saanto misliuotin (s) (%) 4 3-He He EtOAc 164-165 59 5 3-Et He EtOH 178-180 25 15
Esimerkki 159
Seosta, jossa oli 4-^-etyylianilino-2-metyyli-l-fenyylipyrimidin-6-onia (0,6 g, 1,76 mM) ja fosforioksi-20 kloridia (6 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Ylimäärä fosforioksikloridia poistettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin tolueeniin ja liuotin haihdutettiin. Menetelmä toistettiin ja öljymäinen jäännös, (sisälsi vastaavaa lähtöainepyrimidinonin dikloorifosfinoyy-25 li-johdannaisen kloridisuolaa) lisättiin hitaasti sekoi-tuksenalaiseen liuokseen, jossa oli metyyliamiinia etanolissa (10 ml 33 %:ista paino/paino). 16 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin. 1 M natriumhydroksidiliuosta (10 ml) lisättiin jäännökseen ja seosta uutettiin eetterillä 30 (2 x 10 ml). Uutteet kuivattiin suodattamalla faasia erot- : · • tavan suodatinpaperin läpi ja käsiteltiin eetteripitoisel- la vetykloridilla. Sakka kerättiin suodattamalla ja uudel-leenkiteytettiin etanoli/eetteristä antamaan 4-N-etyyli-anilino-2-metyyli-6-metyyliamino-l-fenyylipyrimidiniumklo-35 ridi (0,364 g), sp. >330 °C; mikroanalyysi, havaittu: ββ 95377 C, 64,8; H, 6,6; N, 15,2; C^H^Cl. 0,75H20 tarvitsee: C, 65,2; H, 6,7; N, 15,2 %; NMR (200 MHz): 1,1 (3H, t, CH3) , 2,7 (3H,s,CH3) , 3,8(3H,S,CH3) , 4,0(2H,q,CH2) , 5,24 (1H, S,CH) , 7,1-7,3(1OH,kompleksi,aromaattinen H).
5 Lähtöaineet valmistettiin seuraavasti: (i) Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-fenyyli-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dionia (saatiin menetelmällä, jota on kuvannut L.B. Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk. SSSR, 1962, 145, 323), (2,02 g, 10 mM) ja fosforioksikloridia (10 ml), 10 kuumennettiin 100 °C:ssa yksi tunti. Ylimäärä fosforioksikloridia poistettiin haihduttamalla ja jäännös lisättiin jääveteen sekoittaen. Natriumkarbonaattia lisättiin sekoi-tuksenalaiseen seokseen kunnes kaasun muodostumista ei enää esiintynyt. Seosta uutettiin metyleenikloridilla (2 x 15 20 ml) ja uutteet kuivattiin suodattamalla faasinerotus- suodatinpaperin läpi. Suodos laimennettiin 250 ml:n tilavuuteen metyleenikloridilla ja suodatettiin kromatografi-sesti silikalla (Merck 7736). Täten saatiin 4-kloori-2-metyyli-l-fenyylipyridin-6-oni (1,1 g), sp. 109 - 110 °C; 20 NMR (200 MHz): 2,28 (3H, s, CH3) , 6,5 (1H, s, CH) , 7,15-7,6 (kompleksi, 5 aromaattista H).
(ii) Seosta, jossa oli edeltävää klooripyrimidino-nia (1,1 g, 50 mM) ja M-etyylianiliinia (1,81 g, 15 mM) , kuumennettiin 180 °C:ssa (ulkolämpötila) typen paineessa - 25 18 tuntia. Seos jäähdytettiin ja eetteriä (15 ml) lisät tiin sitten. N- etyylianiliinihydrokloridisakka poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin ja jäännös jaettiin 10-%:sen natriumkarbonaattiliuoksen ja metyleeniklo-ridin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin suodattamalla 30 faasia erottavan suodatinpaperin läpi ja haihdutettiin.
I I
1 Jäännös puhdistettiin liekkikromatografisesti silikalla
(Merck 9385) käyttäen 3:1 tilav./tilav. etyyliasetaattia ja heksaania antamaan, uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatti/heksaanista, 4-E-etyylianilino-2-metyyli-35 l-fenyylipyrimidin-6-oni (0,68 g), sp. 131 - 132 °C; NMR
69 95377 (200 MHZ): l,21(3H,t,CHj) , 2,1 (3H, s, CH3) , 3,9 (2H, q, CH2) , 5,1(1H,s,CH), 7,14-7,55(kompleksi, 10 aromaattista H).
Esimerkki 160
Seosta, jossa oli 1,2-dimetyyli-4-N-etyylianilino-5 pyrimidin-6-onia (1,13 g, 4,65 mM) ja fosforioksikloridia (10 ml), kuumennettiin 100 °C:ssa neljä tuntia. Ylimäärä fosforioksikloridia poistettiin haihduttamalla. Kumimainen jäännös (joka sisälsi vastaavaa lähtöainepyrimidinonin di-kloorifosfinoyylijohdannaisen kloridisuolaa) liuotettiin 10 etanoliin (10 ml) . Tähän liuokseen lisättiin tipoittain sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen, 32-%:ista paino/paino liuosta, jossa oli metyyliamiinia etanolissa (10 ml) niin, että lämpötila ei ylittänyt 30 °C. Liuos pidettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia lisäyksen päättymisen jälkeen. 15 Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin 10-%:sen paino/tilav. natriumkarbonaattiliuoksen (20 ml) ja metyleenikloridin (4 x 10 ml) kesken. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin antamaan kumi (1,3 g), joka kiteytyi seoksesta, jossa oli 20 asetonia ja eetteriä, antamaan 1,2-dimetyyli-4-M-etyyli-anilino-6-metyyliaminopyrimidiniumkloridi kiinteänä aineena (0,81 g), sp. 202 - 203 eC.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: (i) 4-kloori-6-hydroksi-2-metyylipyrimidiiniä (1,3 ! 25 g, 10 mM) ja fi-etyylianiliinia (5 ml) kuumennettiin 200 °C:ssa argonin paineessa neljä tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin etanolilla (10 ml) . Täten saatu kiteinen kiinteä aine eristettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin antamaan 4-N-etyyli-30 anilino-6-hydroksi-2-metyylipyrimidiini (1,28 g), sp. 265 : - 266 °C; NMR (200 MHz): 1,0-1,1 (3H, t, CH3) , 2,0 (3H, s, CH3) , 3,9 (2H,g,CH2), 4,5 (1H, s, CH), 7,2-7,5 (kompleksi, 5 aromaattista H), 11,5-11,64(lH,br,NH).
(ii) Seosta, jossa oli edeltävää anilinopyrimidii-35 niä (1,15 g, 50 mM), metyylijodidia (1,9 ml, 0,03 mM) ja 70 95377 kaliumhydroksidihiutaleita (0,56 g, 10 mM) etanolissa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Lisäannoksia kaliumhydroksidia (0,56 g) ja metyylijodidia (1,9 ml) lisättiin sitten ja kuumentamista jatkettiin yli-5 määräiset kolme tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin 2 M natriurahydroksidin (25 ml) ja eetterin (25 ml) kesken. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja eetteri haihdutettiin antamaan l,2-dimetyyli-4-N-etyyli-anilinopyrimidin-6-oni öljynä (1,13 g); NMR (200 MHz): 10 1 f 17 ( 3H, t, CH3) , 2,45(3H,s,6Hj), 3,4 (3H, s, CH3) , 3,92(2H,q,CH2) , 5,05(1H,s,CH), 7,1-7,47(kompleksi, 5 aromaattista H) .
Esimerkit 161 - 186
Esimerkissä 1 kuvattu yleinen menetelmä toistet-15 tiin, mutta lähtien tarkoituksenmukaisesta kaavan 6 1,2-disubstituoidusta-6-metyylipyrimidin-l-onista (esitetty seuraavassa) muodostaen in situ lähtöäinepyrimidinonin dikloorifosfinoyyli-johdannaisen kloridisuolan, joista jälkimmäinen saatetaan sitten reagoimaan N-etyylianiliinin 20 tai ϋ-metyylianiliinin kanssa antamaan seuraavat kaavan I yhdisteet (Q.A = fenyyli; R6 = CH3; R5 = H; Y'= Cl): • · a 4 · * 11 : . Ul:t KIS 1:1 4 β ! __ _ 2 4
Esim. R R R Sp. Saanto Toistokiteyttä- (%) misliuotin (s) 71 95377 5 ----------- 161 2-MeO-Ph NH^ Et 267-268® + 30 He2C0/Et20 162 4-Me-Ph NH2 Et 215-216b 29 He2C0 10 163 2-He-Ph NHj Et 252-253 19* Et0H/Et20 164 3-HeO-Ph NH2 Et 158-160 34 EtOAc 15 165 4-MeO-Ph NH2 Me 218 22* Me2C0/Et20 166 Bu NH2 Et 216-217 12 Me2C0/Et20 167 Bu1 NH2 Et 280-282C + 19 Me2C0/Et20 20 168 Bu NH2 Me 235-237® 8 He2C0/Et20 169 Pr1 NH2 Et 213-214 26 Me2C0/Et20 25 170 pentyyli NH2 Et 199-200 28 Me2C0/Et20
171 4-MeO-Ph NHEt Et 176-177b 42 MejCO/EtjO
172 4-MeO-Ph NHMe Et 223-225 * 15 Et0H/Et20 30
173 heksyyli NHMe Et 148-149 45 MejO/EtjO
174 PhCH2 NHMe Et 195-196® 66 Me2C0/Et20
35 175 Bu1 NHMe Et 105-108d 27 He^O/EtjO
ί 2 4
Esim. . R R R Sp. Saanto Toistokiteyttämis- 5 („c) (Z) liuotin (s) 95377 / 176 Bu NHHe Et 142-143C 46 EtOAc 10 177 Pr1 NHHe Et 199-200 37 Me2C0/Et20 178 Pr NHHe Et 212-214 22 Me2C0
179 4-MeO-Ph NHHe He 226-228 46 He-CO
15 180 heksyyli NHHe He 156-158 41 He2C0/Et20 * 181 Bu1 NHHe He 142-146b 21 Pri0H/Et20 on u
182 PhCH2 NHHe He 208-209° 62 HejCO/EtOAC
183 Bu NHHe He 164-165a 56 HejCO/EtjO
184 Pr1 NHHe He 163-164 47 He-CO/Et-O
25 2 2 185 Pr NHHe He 215-217 18 He2C0
186 Et NHHe He 225-227 16 P^OH/E^O
30 -
Huom: * luonnehdittu jodidisuolaksi + hajoten a: analyysi 0,5 H20:lle b: analyysi 0,25 H20:lle c: analyysi 1,25 H20:lle 35 d: analyysi 0,75 H20:lle ;l . . iöi dii ti l i l J» i 73 95377
Kaavan 6 1,2-disubstituoitu.jen-6-metyylipyrimidin-4-onien lähtöaineet saatiin analogisella tavalla kuten on kuvattu esimerkin 2 osissa (i) - (iii), siis, saattamalla kaavan 7 tarkoituksenmukainen l-substituoitu-6-metyyli-2-5 metyylitiopyrimidin-4-oni (kuten seuraavassa on esitetty) reagoimaan metyyliammoniumasetaatin, ammoniumasetaatin tai etyyliammoniumasetaatin kanssa, kaavan 7 yhdisteet saadaan metyloimalla vastaavat kaavan 8 tlonit (esitetty seuraavassa). Jälkimmäiset tlonit valmistettiin analogisella 10 tavalla kuten on kuvattu esimerkin 3 osissa (i) ja (ii).
Kaavan 6 pyrimidin-4-oneilla oli seuraavat ominaisuudet: - _
Kaava R Sp. Saanto Toistokiteyttä- l5 esimerkille (·ς) (χ) misliuotin (s) nro
161 2-MeO-Ph NH2 255-257 53 EtOH
20 162,165 4-He-Ph NH2 297-298 49 EtOH/heksaani
163 2-He-Ph NH2 125-127 45 EtOH/EtjO
164 3-MeO-Ph . NH2 258-260 42 EtOH
25 : 166,168 Bu NH2 186-187 38 ----
167 Bu1 NH2 276-278 30 EtOH
30 169 Pr1 NH2 242-243 44 Et0H/Pri0H
170 pentyyli NHj 254-256 40 Eristetty
EtOH:sta
35 171 4-MeO-Ph NHEt 220-225 34 EtOAC/EtOH
74 95377 - - ~2
Kaava β Λ Sp. Saanto Toistokiteyttä- esimerkille (eC) (X) misliuotin (s) nro
172 4-HeO-Ph NHMe 243-245 38 EtOH/EtjO
5
173 heksyyli NHHe 135-136 74 MejCO/EtjO
t
174 PhCH2 NHMe 270-271 83 EtOH
175 Bu1 NHMe 135-137 53 ---- 10 176 Bu NHHe 224-225 80 pesty
Me2C0:lla , _ 177 Pr1 NHHe 53 Et0H/Et,0 15 4
178 Pr NHHe 202-203 81 HeCN
186 Et NHHe 264-266 63 EtOH/EtjO
20 Kaavan 7 metyylitio-johdannaisilla oli seuraavat ominaisuudet :
Kaava 7 Sp. Saanto Toistokiteyttämis- esimerkille liuotin (s) 25 -:- 161 2-Me0-Ph 154-158 68 EtOAc 163 2-He-Ph 178-179 53 eristetty 30 CH2C12 :sta ; 164 3-Me0-Ph 173 62 eristetty CHjClj :sta 166 * Bu 143-146 77 EtOAc 35 167 * Bu1 87-89 94 kuivajauhettu
Et20 * Ha
Kaava 7 R* Sp. Saanto Toistokiteyttämis- esimerkille (eC) (X) liuotin (s) 5 75 95377 169 * Pr1 152-155 85 eristetty ! >
EtOAc ssta 170 pentyyli 157-158 + 68 eristetty 10 u _
MejCO :sta 173 * heksyyli 1*4-145 70 eristetty
HejCOs sta 15 17* * PhCH2 78-81 58 tolueeni 178 * Pr 85-87 72 eristetty
EtOH/EtjO :sta 20
186 Et 185-187 59 EtOH
Huom; * tarvitaan myös muita esimerkkejä varten + hydro-jodidisuola 25 Kaavan 8 tioneilla oli seuraavat ominaisuudet:
Kaava 8 R1 Sp. (°C) Saanto (%) Toistokiteyttä- esimer- misliuotin (s) kille 30 _
. * 161 2-He0-Ph 232-23* 56 EtOH
163 2-He-Ph 235-237 83 EtOH
16* 3-Me0-Ph 225-227 12 EtOH
35 165 * Bu 165-166 *6 HeOH
166 * Bu* 189-191 35 Et0H/Me0H/H20 76 9 5 3 7 7
Kaava 8 R* Sp. Saanto Toistokiteyttämis- esimer- (*C) (Z) liuotin (s) kille 5 169 * Pr1 154-157 13 EtOAc 170 pentyyli 134-136 44 EtOAc
183* heksyyli 136-137 34 HeOH
10
184* PhCHj 210-212 55 EtOH
Huom: * tarvitaan myös muita esimerkkejä varten
Kaavan 8 lähtötionit esimerkeille 178 ja 186 saa-15 tiin kuten ovat kuvanneet Agai et alia, Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47 ja länsisaksalainen OLS No. 252729 (julkaistu 8. tammikuuta 1976).
Esimerkit 187 - 188
Esimerkissä 1 kuvattu yleinen menetelmä toistet-20 tiin, mutta lähtien tunnetusta 1,6-dimetyyli-2-metyyliami-nopyrimidin-4-oni-yhdisteestä (Agai et alia, Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47) ja fosforioksikloridista antamaan vastaava reaktiivinen johdannainen, joka johdannainen saatetaan sitten reagoimaan tarkoituksenmukaisen 25 kaavan Q.A.NHR4 amiinin kanssa. Täten saatiin seuraavat kaavan I yhdisteet (R1 - R6 * CH3): (Esimerkki 187) : 1,6-dimetyyli-2-metyyliamino-4-(N-etyyli- 2-(2-metoksifenoksietyyliamino)pyrimidiniumkloridi, kiinteänä aineena, sp. 170-171 eC (uudelleenkiteytettynä . 30 asetonista) 40 %:n saantona (osaksi hydraatti: 0,5 H20; ja «t • (Esimerkki 188): 1,6-dimetyyli-2-metyyliamino-4-(N-metyy- li-2-fenyylietyyliamino)pyrimidiniumbromidi (sekoitettu 33 %:sen kloridin kanssa), kiinteänä aineena, sp. 219 - 221 eC (uudelleenkiteytettynä 2-propanoli/eetteristä) 44 %:n 35 saantona.
95377 77
Esimerkit 189 -191 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 47 on kuvattu, mutta lähtien tarkoituksenmukaisesta kaavan Q.A.NHR4 amiinista, saatiin seuraavat kaavan I yhdisteet 5 (R1 = R6 = CH3) : (Esimerkki 189): 2-amino-l,6-dimetyyli-4-(N-metyyli-2-fe-nyylietyyliamino)pyrimidiniumjodidi, kiinteänä aineena, sp. 168 - 169 °C (uudelleenkiteytettynä 2-propanoli/eetteristä) 45 %:n saantona; 10 (Esimerkki 190): 2-amino-l,6-dimetyyli-4-(N-etyyli-2-(2- metoksifenoksietyyliamino)pyrimidiniumjodidi, kiinteänä aineena, sp. 138 - 140 eC (uudelleenkiteytettynä aseto-ni/vedestä) 23 %:n saantona; ja (Esimerkki 191): 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-15 yyli) -l, 6-dimetyylipyrimidiniumbromidi, kiinteänä aineena, sp. 275 - 276 °C (uudelleenkiteytettynä etanolista) 12 %:n saantona (osaksi hydraatti: 0,25 H20) .
Esimerkki 192 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 20 160, mutta lähtien dimetyyliamiinistä metyyliamiinin ase mesta, saatiin l,2-dimetyyli-6-dimetyyliamino-4-li-etyyli-anilinopyrimidiniumkloridi lasimaisena kiinteänä aineena 76 %:n saantona; NMR (200 MHz; da-DMSO) : 1,16 (3H, t,CH2CH3) , 2,64 (3H,s, pyrimidiini-2-CH3), 2,8(6H,s,N(CH3)2], 25 3,65(3H,s,pyrimidiini-l-CH3) , 4,06 (2H,q,CH2CH3) , 5,54(lH,br s,pyrimidiini-5H), 7,3-7,65(5H, kompleksi, fe-nyyli).
Esimerkki 193
Seuraavassa kuvataan edustavia farmaseuttisia an-. 30 nosmuotoja, jotka sisältävät kaavan I yhdistettä tai vaih toehtoisesti sen ei-myrkyllistä suolaa, jota voidaan käyttää terapeuttiseen tai ennalta ehkäisevään hoitoon.
,β 95377 (a) Tabletti ma/tabletti yhdiste X 50 laktoosi Ph. Eur. 223,75 kroskarmelloosinatrium 6,0 5 maissitärkkelys 15,0 polyvinyylipyrrolidoni (5 %:inen paino/tilav. tahna) 2,25 magnesiumstearaatti 3,0 (b) Kapseli ma/kapseli 10 yhdiste X 10 laktoosi Ph.Eur. 488,5 magnesiurostearaatti 1,5 "Yhdiste X" kuvaa tavallista kaavan I yhdistettä tai vaih-15 toehtoisesti sen ei-myrkyllistä suolaa, kuten on kuvattu missä tahansa edeltävässä esimerkissä.
Edeltävät formuloinnit voidaan saada millä tahansa tunnetulla menetelmällä farmaseuttisella alalla. Tabletit voidaan päällystää tavallisin menetelmin, esimerkiksi lai-20 mennus/disintegrointi-ominaisuuksien modifioimiseksi tai parantamaan makua tai stabiilisuutta. Esimerkiksi tabletit voidaan päällystää selluloosa-asetaattiftalaatilla muodostamaan formulointi, joka pääosin vapauttaa suurimman osan aktiivisesta aineosasta ruoansulatuskanavan alemmassa * 25 osassa tai lähellä sitä.
il , - idit i i i il . . : 79 95377
KEMIALLISET KAAVAT
f Rs Υθ Y^R'
R
^ RS f f φ.Α.ΝνγΧ/Κ Q..A.N-y?^.N.c.U<
Nl * , Y*v„l
Y V X R
N R TL
alk lou Ib
** (U Re ^ RcL
Qa.Aa.N'YiXpN.olk.
y® ^γΝ^α IL ΝχΜ^Λα Ια
Rb
ft" R5 · RS
(3..A-N Jvr1 x Nr^YR ___
Il I TTT I IV
111 * 2.
Rz R
L s- R4*· xwRfc γ& γθ ,V^p> X e*
v VI
80 95377 KAMIALLISET KAAVAT (jatkoa) x NU* * O R1 1 2 * s R* Φ ft ft ^AvÄY·1**^ <κ °Y<VCM3 U yk t o ^ * * . fc • °γγίμ5 cyvCH»
Acy^R1 ΗΝγΝ.ρ1 SCHj s T 8
il 11 t III! I ! ί «1 S

Claims (7)

81 95377
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen aminopyri-midiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I tai 5 sen ei-ionisen muodon valmistamiseksi, jolla muodolla on rakenne Ia tai Ib (tai sen tautomeerinen rakenne, kun R4on vety tai kun toinen R2:sta tai R6:sta on amino tai (1-6C)-alkyyliamino) 10. rS Y a1 15 f f ς . Rs NN II
20. Y1 NV ^R1 N I K alk R Ia Ib jossa R1 on (1-lOC)alkyyli, (3-6C)alkenyyli, (3-7C)syklo- • · :: 25 alkyyli, fenyyli, fenyyli(l-4C)alkyyli tai (3-6C)sykloal- kyyli-(l-4C)alkyyli; toinen ryhmistä R2 ja R6 on emäksinen ryhmä, joka on amino, (1-6C)alkyyliamino, dialkyyliamino, jossa on enintään 8 hiiliatomia, pyrrolidino, piperidino tai morfolino; ja toinen R2:sta ja R6:sta on vety, (1-6C)- 30 alkyyli, (3-6C)alkenyyli, (1-4C)alkoksi(1-4C)alkyyli, fenyyli, fenyyli(1-4C)alkyyli, (3-6C)sykloalkyyli tai (3-6C) sykloalkyyli- (1-4C) alkyyli tai sekä R2 ja R6 ovat emäksisiä ryhmiä, jotka on toisistaan riippumattomasti valittu edellä määritellyistä emäksisistä ryhmistä; ja Rs on vety, 35 (1-4C)alkyyli tai (3-6C)alkenyyli; tai R2 on edellä määri- 82 95377 telty emäksinen ryhmä, ja Rs ja R6 muodostavat yhdessä (3-6C)alkyleenin tai ne muodostavat yhdessä pyrimidiiniren-kaan viereisten hiiliatomien kanssa bentseenirenkaan; R4 on vety, (3-6C)sykloalkyyli-(l-4C)alkyyli, (l-6C)alkyyli, (3-5 6C)alkenyyli, (3-6C)alkynyyli tai fenyyli(1-4C)alkyyli; tai R4 on (1-4C)alkyleeni tai (2-4C)alkenyleeni, joka on sitoutunut ryhmän Q.A.N- typpiatomiin, joissa kummassakin sidosryhmässä voi mahdollisesti olla (1-4C)alkyyli-, fe-nyyli- tai fenyyli(l-4C)alkyylisubstituentti, ja kumpikin 10 sidosryhmä täydentää täten renkaan, joka sisältää Q:n kaksi vierekkäistä hiiliatomia, A:n hiiliatomit ja ryhmän A.N-viereisen typpiatomin; A on suora sidos ryhmään -N(R4) - tai se on (1-6C)alkyleeni tai oksi(2-6C)alkyleeni, joissa oksiryhmä on vähintäin kahden hiiliatomin päässä 15 ryhmästä -N(R4)Q on fenyyliryhmä; Y on fysiologisesti hyväksyttävä anioni; ja jolloin yksi tai useampi mainituista fenyyli- tai bentseeniryhmistä voi olla mahdollisesti substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useam-... maila substituent il la, jotka ovat toisistaan riippumatto- 20 masti halogeeni, (1-4C)alkyyli, (3-6C)alkenyyli, (l-4C)al-koksi, syaani, trifluorimetyyli, nitro, karboksi, (1-4C)-alkyyliamino, dialkyyliamino, jossa on enintään kuusi hiiliatomia, (1-4C)alkyylitio, (l-4C)alkyylisulfinyyli, (1-4C)alkyylisulfonyyli ja (l-4C)alkyleenidioksi; ja "alk" : ‘ 25 merkitsee (l-6)C-alkyyliä; lukuunottamatta yhdisteitä, joissa: (a) R1 on alkyyli, R2 on amino tai alkyyliamino, R4 on vety tai alkyyli, Rs on vety tai alkyyli, R6 on vety tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu alkyylillä tai al- 30 koksilla, A on suora sidos ja Q on fenyyli, joka on mah-** dollisesti substituoitu alkyylillä tai alkoksilla; (b) R1 on metyyli tai etyyli, R2 on amino, R4 ja R5 ovat vety, R6 on metyyli, ja Q.A- on substituoimaton fenyyli; tai 35 (c) R1, R5 ja R6 ovat metyyli, R2 on metyyliamino, R4 on vety 83 95377 ja Q.A- on 3,5-dimetyylifenyyli; ja joista missä tahansa Y on kuten edellä on määritelty, tunnettu siitä, että: a) aminoyhdiste, jolla on kaava: 5 R4* R5* Tf)T III
10 R* saatetaan reagoimaan kaavan R*.Z mukaisen alkylointiaineen kanssa, jossa Z on sopiva poistuva ryhmä; b) pyrimidiniumsuola, jolla on kaava (V): 15 .,© 1(+)1 v 20 jossa X on sopiva poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan Q.A.N(R4)H mukaisen amiinin kanssa; c) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden saarni- • · • 25 seksi, joissa R6 on amino, (l-6C)alkyyliamino, dialkyyli- amino, jossa on enintään kuusi hiiliatomia, pyrrolidiini, piperidiini tai morfOliini, pyrimidiniumsuola, jolla on kaava (VI) 30 *+ A*· · Q a n 1©T Y® V! jossa X on sopiva poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan 35 84 95377 tarkoituksenmukaisen amiinin kanssa, joka on valittu ryhmästä ammoniakki, (l-6C)alkyyliamiini, dialkyyliamiini, jossa on enintään kuusi hiiliatomia, pyrrolidiini, pipe-ridiini ja morfOliini, tai tällaisen amiinin ja (l-4C)al-5 kaanihapon muodostaman suolan kanssa; tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen ei-ionisen muodon valmistamiseksi, jolla on kaava la tai Ib, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa toinen R2:sta ja R6:sta on amino tai (1-6C) alkyyliamino, ja toinen R2:sta ja 10 R6:sta ja R1, R4, R5, Q, A ja Y vastaavat mitä tahansa niille edellä annettuja määritelmiä, reagoimaan vahvan hapon emäksen kanssa; minkä jälkeen, kun halutaan erilainen vasta-anioni Y, kaavan I yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan metallisuolan 15 kanssa, jossa on haluttu vasta-anioni, tai yhdisteelle suoritetaan ioninvaihto emäksisellä hartsilla, joka on suolan muodossa, jossa on haluttu vasta-anioni.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, . tunnettu siitä, että R4 on (1-6C)alkyyli, A on suo- 20 ra sidos ja Q on fenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-metyylifenyy-li, 2-nitrofenyyli, 2-metyylifenyyli, 2-karboksifenyyli, 2-metoksifenyyli, 4-metyylitiofenyyli, 2,5-dinitrofenyyli, 2,5-dimetyylifenyyli, 3,5-dimetyylifenyyli, 3,5-dikloori-fenyyli, 3,5-dibromifenyyli ja 3,5-dimetoksifenyyli; tai * 25 kaavan Q.A.N(R4)- mukainen ryhmä on on 1-indolyyli, 3-me- tyyli-l-indolyyli, 3-etyyli-l-indolyyli, 3-propyyli-l-in-dolyyli, 5-bromi-l-indolyyli, 5-kloori-l-indolyyli, 5-fluori-l-indolyyli, 5-metyyli-l-indolyyli, 5-metoksi-l-indolyyli, 1-indolinyyli, 3-metyyli-l-indolinyyli, 3-etyy-.. 30 li-l-indolinyyli, 3-isopropyyli-l-indolinyyli tai l-indo- ·· linyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on fenyyli; A on suora sidos ryhmään -N(R4)-; R1 on metyyli tai etyyli; R2 on metyy- 35 li, etyyli tai propyyli; R4 on etyyli; tai R4 on etyleeni Il : INH «Ml l i * wt - - 85 95377 tai vinyleeni, joka muodostaa indoliini- tai vastaavasti indolirenkaan, jotka sisältävät kaksi viereistä bentseeni-renkaan Q hiiliatomia ja ryhmän -N(R4)-typpiatomin; R5 on vety tai metyyli; R6 on kaavan -N(Re)Rf mukainen ryhmä, 5 jossa Re on vety ja Rf on metyyli tai etyyli; Y on fysiologisesti hyväksyttävä anioni; ja bentseenirengas Q voi olla substituoimaton tai mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituenttilla ryhmästä fluori, kloori, bromi, metyyli ja metoksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on halogenidi-ioni ja pyri-dinium-vastakationi on 1,6-dimetyyli-2-metyyliamino-4-N-metyylianilinopyrimi-dinium; 15 1,2-dimetyyli-6-metyyliamino-4-N-etyylianilinopyrimi- dinium; 1.2- dimetyyli-4-(1-indolyyli)-6-metyyliaminopyrimidinium; 1.2 -d imetyy 1 i - 4 - (3 -metyy li-l-indolyyli)-6 -metyy 1 iaminopy-rimidinium; « r 20 l,2-dimetyyli-4-(3-etyyli-l-indolyyli) -6-metyyliaminopyri midinium; 2-etyyli-4-(3-etyyli-l-indolyyli)-l-metyyli-6-metyyliami-nopyrimidinium; 1.2- dimetyyli-6-metyyliamino-4-(3-propyyli-l-indolyyli) - • · :: 25 pyrimidinium; 1.2- dimetyyli-4-(3-metyyli-l-indolinyyli)-6-metyyliaminopyrimidinium jodidi; tai 1.2 -dimetyy 1 i -4 - (3 -etyy 1 i -1 - indo 1 inyy 1 i) - 6 -metyy 1 iamino-pyrimidinium.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste l,2-di-metyy^1 i-'6-metyy 1 iamino-4 -N-et y y 1 i a n i 1 i nopy r im i d i n iumk 1 or i -di tai -jodidi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2-dimetyyli-6-metyyli-imino-4-N-etyylianilinopyrimidiini. 86 95377
7. Aminopyrimidiini, jolla on kaava (III) hs R.1 jossa R2 on metyyli, R4 on etyyli, Rs on vety, R6 on metyy-10 liamino, A on suora sidos ja Q on fenyyli. « • · • · I : «·» »·«< I I t «» 87 95377
FI906307A 1989-04-21 1990-12-20 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI95377C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8909054 1989-04-21
GB898909054A GB8909054D0 (en) 1989-04-21 1989-04-21 Amino heterocycles
GB898910548A GB8910548D0 (en) 1989-05-08 1989-05-08 Heterocyclic compounds
GB8910548 1989-05-08
PCT/GB1990/000595 WO1990012790A1 (en) 1989-04-21 1990-04-19 Pyrimidine derivatives
GB9000595 1990-04-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI906307A0 FI906307A0 (fi) 1990-12-20
FI95377B true FI95377B (fi) 1995-10-13
FI95377C FI95377C (fi) 1996-01-25

Family

ID=26295250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI906307A FI95377C (fi) 1989-04-21 1990-12-20 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5223505A (fi)
EP (1) EP0422178B1 (fi)
JP (1) JP2528218B2 (fi)
KR (1) KR920700203A (fi)
CN (1) CN1024793C (fi)
AT (1) ATE112561T1 (fi)
AU (1) AU635260B2 (fi)
CA (1) CA2014457C (fi)
DE (1) DE69013112T2 (fi)
DK (1) DK0422178T3 (fi)
ES (1) ES2064727T3 (fi)
FI (1) FI95377C (fi)
GB (1) GB2230527B (fi)
GR (1) GR1000371B (fi)
HR (1) HRP930793A2 (fi)
HU (1) HU209586B (fi)
IE (1) IE63502B1 (fi)
IL (1) IL94062A (fi)
MW (1) MW9090A1 (fi)
MY (1) MY105637A (fi)
NO (1) NO177054C (fi)
NZ (1) NZ233292A (fi)
PL (2) PL165502B1 (fi)
PT (1) PT93823B (fi)
RU (1) RU2108329C1 (fi)
SI (1) SI9010799A (fi)
WO (1) WO1990012790A1 (fi)
YU (1) YU79990A (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
KR100643419B1 (ko) 1998-03-27 2006-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
DE19851421A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
SK285240B6 (sk) 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
US6410726B1 (en) 2000-01-12 2002-06-25 Tularik Inc. Arylsulfonic acid salts of pyrimidine-based antiviral
RU2003135424A (ru) * 2001-05-14 2005-05-20 Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани (Us) Замещенные пиразиноны, пиридины и пиримидины в качестве лигандов кортикотропин высвобождающего фактора
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2005003100A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
KR101201603B1 (ko) 2003-07-30 2012-11-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물
RU2006107553A (ru) 2003-08-13 2007-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ549716A (en) 2004-03-15 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1814878B1 (en) 2004-11-24 2012-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
ATE451381T1 (de) 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
JP2008540436A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
WO2006125809A1 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Process for preparing 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino benzonitrile
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
WO2007089774A2 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Yale University Compositions and methods for treating cognitive disorders
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
CL2008000467A1 (es) 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
US20080217501A1 (en) * 2007-02-14 2008-09-11 Chad Jensen Power a-frame
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TWI401023B (zh) * 2008-02-06 2013-07-11 Du Pont 中離子農藥
WO2012135697A2 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Inc. Novel rho kinase inhibitors and methods of use
WO2018187652A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine h4 modulators
US10793551B2 (en) 2017-10-19 2020-10-06 Effector Therapeutics Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB815833A (en) * 1956-09-26 1959-07-01 Boots Pure Drug Co Ltd Phenanthridine compounds
BE492034A (fi) * 1948-11-05
US2784124A (en) * 1953-07-01 1957-03-05 Howard R Moore Method of coating ferrous metal surface and composition therefor
US2748124A (en) * 1954-05-06 1956-05-29 Searle & Co 1-(4-anilino-2-pyrimidino)-3-alkylureas
US2845425A (en) * 1956-10-04 1958-07-29 Lilly Co Eli Substituted aminopyrimidines
DE1241832B (de) * 1963-02-23 1967-06-08 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrimidiniumverbindungen
DE1445740A1 (de) * 1963-09-04 1968-11-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Bispyrimidinium-Verbindungen
GB1229413A (fi) * 1967-06-14 1971-04-21
IN142539B (fi) * 1974-05-10 1977-07-23 Ciba Geigy India Ltd
US4339453A (en) * 1979-07-23 1982-07-13 Merck & Co., Inc. Antimicrobial aminopyrimidinium salts
EP0139613A1 (de) * 1983-08-29 1985-05-02 Ciba-Geigy Ag N-(2-Nitrophenyl)-4-aminopyrimidin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
DE3717480A1 (de) * 1987-05-23 1988-12-01 Shell Agrar Gmbh & Co Kg Neue herbizid und mikrobizid wirksame 2,6-diaminopyrimidine
IL88507A (en) * 1987-12-03 1993-02-21 Smithkline Beckman Intercredit 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
GR1000371B (el) 1992-06-30
GR900100304A (en) 1991-09-27
PL165917B1 (pl) 1995-03-31
IL94062A (en) 1995-11-27
CA2014457A1 (en) 1990-10-21
DE69013112D1 (de) 1994-11-10
CN1024793C (zh) 1994-06-01
HU903555D0 (en) 1991-05-28
JPH03505741A (ja) 1991-12-12
AU635260B2 (en) 1993-03-18
IE63502B1 (en) 1995-05-03
PT93823B (pt) 1996-09-30
IE901258L (en) 1990-10-21
NO905519D0 (no) 1990-12-20
PT93823A (pt) 1990-11-20
YU79990A (en) 1991-10-31
NO905519L (no) 1991-02-20
FI906307A0 (fi) 1990-12-20
IL94062A0 (en) 1991-01-31
RU2108329C1 (ru) 1998-04-10
US5223505A (en) 1993-06-29
GB9007964D0 (en) 1990-06-06
AU5435490A (en) 1990-11-16
CN1047080A (zh) 1990-11-21
DK0422178T3 (da) 1994-12-19
ATE112561T1 (de) 1994-10-15
MY105637A (en) 1994-11-30
SI9010799A (en) 1995-08-31
KR920700203A (ko) 1992-02-19
FI95377C (fi) 1996-01-25
EP0422178A1 (en) 1991-04-17
WO1990012790A1 (en) 1990-11-01
NO177054B (no) 1995-04-03
PL165502B1 (pl) 1994-12-30
MW9090A1 (en) 1991-11-13
EP0422178B1 (en) 1994-10-05
HU209586B (en) 1994-08-29
DE69013112T2 (de) 1995-01-26
JP2528218B2 (ja) 1996-08-28
NZ233292A (en) 1992-05-26
NO177054C (no) 1995-07-12
HUT56080A (en) 1991-07-29
GB2230527A (en) 1990-10-24
ES2064727T3 (es) 1995-02-01
CA2014457C (en) 1999-09-28
HRP930793A2 (en) 1996-08-31
GB2230527B (en) 1993-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95377B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP1742945B1 (de) Substituierte phenylaminopyrimidine
US5945426A (en) Derivatives of pyrimidine for treating acute cerebrovascular disorders
SA96170263B1 (ar) مشتقات بيريميدين ثنائي أون pyrimidinedione, ثلاثي آزين ثنائي أون triazinedione على أنها مضادات مستقبل ألفا-1-الأدرينالي
EP1515965B1 (de) Phenylaminopyrimidine und ihre verwendung als rho-kinase inhibitoren
DE102010034699A1 (de) Pyrimidinderivate
US20090181986A1 (en) Substituted heterocyclic compounds
JPH04273878A (ja) 複素環式化合物及びその製法
US5332737A (en) Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system
DE10201240A1 (de) Substituierte Alkyluracile und ihre Verwendung
CA2032743A1 (en) Diazine derivatives
DD297406A5 (de) Pyrimidinderivate
Gueremy et al. 4-Amino-6-chloro-2-piperazinopyrimidines with selective affinity for. alpha. 2-adrenoceptors
Gaffar et al. Design, synthesis and evaluation of novel indolyl pyrimidine carbohydrazides as antifungal agents
PL165715B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych am inopirymidyny PL

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: ZENECA LIMITED

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: ZENECA LIMITED