PL165715B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych am inopirymidyny PL - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- nopirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe (1 -10C)alkilowa, (3-6C)alkenylowa, (4-7C)cykloalkilo- wa, fenylowa, fenylo-(1-4C)alkilowa lub (3-6C)cyklo- alkilo-(1 -4C)alkilowa, R2 oznacza grupe aminowa, (1- 6C)alkiloaminowa, dialkiloaminowa, zawierajaca do osmiu atomów wegla, pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, atom wodoru, grupe (1-6C)alkilowa, (3- 6C)alkenylowa, (1 -6C)alkoksy(1 -4C)alkilowa, fenylowa, fenylo(1 -4C)alkilowa, (3-6C)cykloalkilowa lub (3-6C)- cykloalkilo(1 -4C)alkilowa, R6 oznacza grupe aminowa, (1 -6C)alkiloaminowa, dialkiloaminowa zawierajaca do szesciu atomów wegla, pirolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe (1-4C)- alkilowa lub (3-6C)alkenylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilowa, (1 -6C)alkilowa, (3-6C)alkenylowa, (3-6C)alkinylowa lub fenylo(1 -4C)- alkilowa, lub R4 oznacza grupe (1 -4C)alkilenowa lub (2-4C)alkenylowa przylaczona do atomu azotu grupy Q. A.N-, przy czym jedna z grup wiazacych moze ewen- tualnie zawierac podstawnik (1 -4C)alkilowy, fenylowy lub fenylo(1 -4C)alkilowy i jedna z grup wiazacych uzu- pelnia skutkiem tego pierscien wlaczajac dwa sasiednie atomy wegla Q, atomy wegla grupy A i sasiedni atom azotu grupy -A-N-; A oznacza bezposrednie wiazanie z grupa -N(R4)- lub grupe (1 -6C)alkilenowa lub oksy(2- 6C)alkilenowa, w której grupa oksy jest oddalona o co najmniej 2 atomy wegla od grupy -N(R4)-, Q oznacza grupe pirydylowa, furylowa, tienylowa lub fenylowa, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion;... A i Q maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze sól pirymidyniowa o wzorze 3,... WZÓR 1 a PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o korzystnym wpływie na układ krążenia, a zwłaszcza o korzystnym wpływie modulowanym przez węzeł zatokowy.

Chociaż znanych jest wiele związków o korzystnym wpływie na układ krążenia, dotychczas nie odkryto zadowalających środków, które modulują węzeł zatokowy u zwierząt ciepłokrwistych, a w szczególności u ludzi, w korzystny selektywny i użyteczny medycznie sposób tak, aby środki były użyteczne w leczeniu zaburzeń krążenia związanych z nieodpowiednio podwyższoną liczbą skurczów serca (to znaczy mających działanie zwalniające czynność serca) i miały jeszcze minimalny wpływ na parametry hemodynamiczne, takie jak ciśnienie krwi lub pojemność minutowa serca. Celem wynalazku jest dostarczenie takiego środka, który między innymi ma własności zwlaniające czynność serca.

W poszukiwaniu nowych środków farmakologicznie czynnych obszernie badano podchodne pirymidyny. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 725 600 opisanych jest szereg pochodnych aminopirymidyny o własnościach kardiotonocznych. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 339 453 opisane są różne sole 4-aminopirydyniowe jako środki grzybobójcze i antybakteryjne.

Pochodne pirymidyny są również znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 502912, który dotyczy zastosowania tych pochodnych do wytwarzania związków policyklicznych, użytecznych w przemyśle barwników.

Brytyjski opis patentowy nr 1 229413 opisuje pewne pochodne pirymidyny o zastosowaniu grzybobójczym lub szkodnikobójczym. Opis patentowy DE nr 3 717 480 dotyczy pewnych pirymidyn o zastosowaniu chwastobójczym. Opis patentowy EP-0 139 613 dotychy pochodnych pirymidyny o zastosowaniu agrochemicznym, zaś EP-0 322 133 opisuje pochodne chinazoliny stosowane do leczenia chorób przewodu pokarmowego.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 845 425 dotyczy pochodnych 4-amino6-podstawione-pirymidyny o zastosowaniu jako środki moczopędne.

Żadna z wymienionych wyżej publikacji nie opisuje pochodnych pirymidyny wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe pochodne aminopirymidyny wykazują nieoczekiwane i korzystne działanie modulujące węzeł zatokowy. W związku z powyższym są użyteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych związanych z podwyższoną częstością akcji serca. Takie właściwości w odniesieniu do znanych aminopirymidyn nigdy dotychczas nie były opisane.

Sposobem według wynalazku wytwarzane są pochodne aminopirymidyny o wzorze 1, w którym R? oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (4-7C)cykloalkilową, fenylową, fenylo-(1-4C)alkilową lub (3-6C)cykloalkilo-(1-4C)alkilową, R² oznacza grupę aminową, (16C)alkiloaminową, dialkiloaminową zawierającą do ośmiu atomów węgla, pirolidynową, piperydynową i morfolinową, atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (1-4C)alkoksy(14C)alkilową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, R^e oznacza grupę aminową, (1-6C)alkiloaminową, dialkiloaminową, zawierającą do sześciu atomów węgla, pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, R⁵ oznacza atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową lub (3-6C)alkenylową, R⁴ oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkilo(14C)alkilową, (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (3-6C)alkinylową lub fenylo(1-4C)alkilową albo R⁴ oznacza grupę (1-4C)alkilenową lub (2-4C)alkenylenową przyłączoną do atomu azotu grupy Q.A.N-, przy czym grupy wiążące mogą ewentualnie zawierać podstawnik (1-4C)alkilowy, fenylowy lub fenylo(1-4C)alkilowy lub grupy wiążące uzupełniają w ten sposób pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla Q, atomy węgla grupy A i sąsiedni atom azotu grupy -A-N-; A oznacza bezpośrednie wiązanie z grupą -N(R⁴)- lub grupę (1-6C)alkilenową lub oksy(2-6C)alkilenową, w której grupa oksy jest oddalona co najmniej 2 atomy węgla od grupy -N(R4)-; Q oznacza grupę pirydylową, furylową, tienylową lub fenylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion, i w których jedna lub więcej grup fenylowych lub benzenowych może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników wybranych z atomu chlorowca, grup (14C)alkilowych, (3-6C)alkenylowych, (1-4C)alkoksylowych, cyjanowych, trifluorometylowych, nitrowych, karboksylowych, (1-4C)alkiloaminowych, dialkiloaminowych zawierających do 6 węgla, (1-4C)alkilotio, (1-4C)alkilosulfinylowych, (1-4C)alkilosulfonylowych i (1-4C)alkilenodioksylowych.

165 715

Jest zrozumiałe, że gdy R4 oznacza atom wodoru lub gdy R² lub R6 oznaczają grupy aminowe lub alkiloaminowe, pochodne aminowe wytwarzane sposobem według wynalazku mogą występować w innej formie tautomerycznej niż przedstawiona we wzorze 1 lub w mieszaninie jednej lub więcej możliwych form tautomerycznych. Jest również zrozumiałe, że gdy jeden z podstawników w związkach o wzorze 1 zawiera centrum chiralne, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą występować i być wyodrębniane w postaci optycznie czynnej lub racemicznej. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie tautomeryczne, optycznie czynne lub racemiczne formy związku o wzorze 1, które mają wspomniane wcześniej korzystne działanie farmakologiczne.

Związki o wzorze 1 są solami czwartorzędowymi i w pewnych przypadkach, na przykład gdy R2lubR6 ' oznacza grupę alkiloaminową i druga z grup R2 lub R6 ma wyżej podane znaczenie, mogą być przekształcone, na przykład przez reakcję z czwartorzędowym wodorotlenkiem amoniowym (a zwłaszcza w postaci makrosiatkowej żywicy) w odpowiednie niejonowe postacie bezwodnych zasad o wzorze 1a lub 1b odpowiednio, (lub w ich tautomeryczne formy, gdy R4 oznacza atom wodoru lub gdy druga z grup R2 i R6 oznacza grupę aminową lub alkiloaminową). Takie niejonowe związki o wzorze 1a lub 1b, w których alk oznacza grupę (1-6C)alkilową, również wchodzą w zakres wynalazku i mogą być łatwo przekształcane w czwartorzędową sól, na przykład przez reakcję z odpowiednim kwasem o wzorze H.Y.

Gdy podstawnik R1 oznacza grupę alkilową, na przykład grupę (1-7C)alkilową taką jak metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa lub heptylowa, szczególnie korzystne są grupa metylowa i etylowa.

Gdy podstawnik R2 oznacza grupę alkilową, szczególnie korzystna jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa lub izobutylowa.

Gdy podstawniki R1, R2, r4 lub R5 oznaczają grupy alkenylowe, szczególnie korzystne są na przykład grupy allilowe, but-2-enylowe, but-3-enylowe, 2-metylo-2-propenylowe lub pentylowe.

Gdy podstawnik R1 oznacza grupę cykloalkilową, szczególnie korzystne jest to grupa cyklopropylowa, cyklubutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa, a dla podsta wnika R szczególnie korzystna jest grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa.

Szczególnie korzystną grupę dla podstawnika R\ r2 lub R4, gdy oznacza on grupę fenylo((14C)alkilową lub dla podstawnika fenylo(1-4C)alkilowego, który jest częścią grupy R4, jest na przykład grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa.

Korzystną grupą dla podstawnika R¹, R2 lub R4, gdy oznacza on grupę cykloalkilową jest na przykład grupa cyklopropylometylowa, cyklopentylometylowa, cykloheksylometylowa lub 2-(cykloheksylo)etylowa.

Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R5, gdy oznacza on grupę alkilową jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa lub butylowa.

Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R2, gdy oznacza on grupę alkoksyalkilową jest na przykład grupa metoksymetylowa, etoksymetylowa, 2-metoksyetylowa lub 2-etoksyetylowa.

Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R4, gdy oznacza on grupę alkilową, jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, secbutylowa lub pentylowa, a zwłaszcza grupa metylowa i najkorzystniej etylowa.

Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R4, gdy oznacza on grupę alkinylową, jest na przykład grupa prop-2-ynylowa lub but-2-ynylowa.

Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R2 lub R6, gdy oznacza on grupę alkiloaminową, jest na przykład grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa lub butyloaminowa, i gdy oznacza on grupę dialkiloaminową, jest na przykład grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, metylopropyloaminowa lub dipropyloaminowa.

Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R4, gdy oznacza on grupę alkilenową lub alkenylenową przyłączoną do atomu azotu grup A.Q.N-, jest na przykład grupa metylenowa, etylidenowa, etylenowa, izopropylidenowa, trimetylenowa, tetrametylenowa, winylenowa, lub

1,3-propenylenowa i szczególnie korzystną grupą dla podstawnika, który może być obecny w takiej grupie wiążącej, jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, fenylowa, benzylowa, 1-fenyloetylowa lub 2-fenyloetylowa (część benzenowa w czterech ostatnich grupach sama może być ewentualnie podstawiona jak zidentyfikowano powyżej).

165 715

Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika A, gdy oznacza on grupę alkilenową, jest na przykład grupa metylenowa, etylenowa, trimetylenowa lub tetrametylenowa, z których każda może być ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami metylowymi; i gdy oznacza on grupę oksyalkilenową, jest na przykład grupa oksyetylenowa, oksytrimetylenowa, metylenoksyetylenowa lub etylenoksyetylenowa, z których każda może być ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami metylowymi.

Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika A jest grupa metylenowa lub etylenowa lub wiązanie bezpośrednie.

Szczególnie korzystne grupy dla ewentualnych podstawników, które mogą być obecne, jak zdefiniowano powyżej, w części fenylowej lub benzenowej obejmując na przykład:

— dla atomów chlorowca - atom fluoru, chloru i bromu, — dla grupy alkilowej - grupę metylową, etylową i propylową, — dla grupy alkenylowej - grupę allilową i 2-metylo-2-propenylową, — dla grupy alkoksylowej - grupę metoksylową, etyoksylową i propoksylową, — dla grupy alkiloaminowej - grupę metyloaminową i grupę etyloaminową, — dla grupy dialkiloaminowej - grupę dimetyloaminową i dietyloaminową, — dla grupy alkilotio - grupę metylotio i etylotio, — dla grupy alkilosulfinylowej - grupę metylosulfinylową i etylosulfinylową, — dla grupy alkilosulfonylowej - grupę metylosulfonylową i etylosulfonylową, i — dla grupy alkilenodioksylowej - grupę metylenodioksylową i izopropylidenodioksylową.

Zazywzzaj korzystne jest, gdy Q oznacza grupę fenylową lub część benzenową, jeżeli są one niepodstawione lub podstawione jednym do trzech podstawnikami.

Szczególnie korzystne grupy dla podstawnika Q obejmują na przykład grupę fenylową,

4-chlorofenylową, 4-metylofenylową, 2-nitrofenylową, 2-metylofenylową, 2-karboksyfenylową, 2-metoksyfenylową, 4-metylotiofenylową, 2,5-dinitrofenylową, 2,5-dimetylofenylową, 3,5-dimetylofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3,5-dibromofenylową, 3,5-dimetoksyfenylową, furylową, tienylową lub pirydylową.

Szczególnie korzystne grupy dla podstawnika Q.A.N(R⁴)-, gdy R⁴ oznacza grupę alkilenową lub alkenylenową, obejmują na przykład grupę 1-indolilową, 3-metylo-1-indolilową, 3-etylo-1indolilową, 3-propylo-1-indolilową, 5-bromo-1-indolilową, 5-chloro-1-indolilową, 5-fluoro-1indolilową, 5-metylo-1-indolilową, 5-metoksy-1-indolilową, 1-indolinylową, 3-metylo-1-indolinylową, 3-etylo-1-indolinylową, 3-izopropylo-1-indolinylową, 1-indolinylową, 1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolilową, 1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolilową, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazyn-4-ylową.

Przykładową korzystną grupą dla R⁶ jest grupa alkiloaminowa taka jak metyloaminowa lub etyloaminowa, dla R⁵jest atom wodoru, dla Q jest grupa fenylowa ewentualnie podstawiona jak wskazano powyżej i dla A jest bezpośrednie wiązanie.

Grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, które są szczególnie interesujące, obejmuje związki o wzorze 2, w którym Ra oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)alkenylową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, Rb oznacza grupę (1-6C)alkilową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (36C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, aminową, (1-4C)alkiloaminową lub dialkiloaminową zawierającą do 6 atomów węgla, Rc oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, (16C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (3-6C)alkinylową lub fenylo(1-4C)alkilową, lub Rc oznacza grupę (1-4C)alkilenową lub (2-4C)alkenylenową przyłączoną do atomu azotu grupy Qa.Aa.N-, z których obie grupy wiążące mogą ewentualnie zawierać jako podstawnik grupę (1-4C)alkilową, fenylową lub fenylo(1-4C)alkilową, i z których każda grupa wiążąca tym samym uzupełnia pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla grupy Q, atomy grupy A i atom azotu grupy -Aa.N-, Rd oznacza atom wodoru, Re i Rf są niezależnie wybrane z atomu wodoru i grupy (1-4C)alkilowej lub razem tworzą grupę (3-6C)alkilenową, Qa oznacza grupę fenylową lub pirydylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie do grupy -NRc-, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym jedna lub więcej tych grup fenylowych może ewentualnie być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników niezależnie wybranych z atomu chlorowca, grupy trifluorometylowej, cyjanowej, nitrowej, (1-4C)alkilowej i (1-4C)alkoksylowej.

165 715

Specyficzne grupy dla podstawników Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa i Qa obejmują na przykład odpowiednie grupy wymienione powyżej dla podstawników R¹, R², R⁴, R5, r6, Q i A.

Korzystną grupą dla podstawnika R1 lub Ra jest na przykład grupa metylowa, etylowa, butylowa, fenylowa lub cykloheksylowa a szczególnie korzystną jest grupa metylowa.

Korzystną grupą dla podstawnika R⁴ dla Rc jest na przykład grupa metylowa lub etylowa a szczególnie korzystną jest grupa etylowa.

Jeszcze inną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku szcżególnie interesujących, są związki o wzorze 2, w którym Qa oznacza grupę fenylową, Aa oznacza bezpośrednie wiązanie z grupą -N(Rc)-, Ra oznacza grupę (1-7C)alkilową lub (3-6C)alkenylową, Rb oznacza grupę (1-4C)alkilową taką jak metylowa lub etylowa, Rc oznacza atom wodoru, grupę (16C)alkilową taką jak metylowa, etylowa, propylowa lub pentylowa, grupę (3-6C)cykloalkilometylową taką jak cyklopropylometylowa lub grupę (3-6C)alkenylową taką jak allilowa lub but-2-enylowa. lub Rc oznacza grupę (2-4C)alkilenową taką jak etylenowa lub trimetylenową lub grupę (2-4C)alkenyłenową taką jak winylenowa lub 1,3-propynylenowa uzupełniając pierścień przez włączenie dwóch sąsiednich atomów węgla pierścienia benzenowego Qa i atomu azotu grupy -N(Rc)-, Rd oznacza atom wodoru lub grupę (l-4C)alkilową taką jak metylowa lub etylowa, Re i Rf są niezależnie wybrane z atomu wodoru i grupy (1 -4C)al kilo wej takiej jak metylowa lub etylowa, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w któiym pierścień benzenowy Qa może być ewentualnie niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z atomu chlorowca takiego jak atom fluoru, chloru lub bromu, grupy (1-4C)alkilowej takiej jak metylowa i grupy (1-4C)alkoksylowej takiej jak metoksylowa.

Jeszcze inna szczególnie interesująca grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 2, w którym Qa oznacza grupę fenylową, Aa oznacza wiązanie bezpośrednie z grupą -N(Rc)-, Ra oznacza grupę metylową, etylową lub propylową, Rc oznacza grupę etylową, lub Rc oznacza grupę etylenową lub winylenową uzupełniającą pierścień indolinowy lub indolowy odpowiednio, włączając dwa sąsiednie atomy węgla pierścienia benzenowego Qa i atom azotu grupy -N(Rc)-, Rd oznacza atom wodoru lub grupę metylową, Re oznacza atom wodoru i Rf oznacza grupę metylową lub etylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym pierścień benzenowy Qa może być ewentualnie niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z atomu chlorowca takiego jak fluor, chlor lub brom, grupy (1-4C)alkilowej takiej jak metylowa i grupy (1-4C)alkoksylowej takiej jak metoksylowa.

Szczególnie fizjologicznie dopuszczalne aniony Y obejmują na przykład halogenki takie jak chlorki, bromki lub jodki, siarczany, fluoroborany, fosforany, azotany, octany, benzoesany, maślany, cytryniany, winiany, dibenzoilowiniany, fumarany, trifluorooctany, metosiarczany i p-toluenosulfoniany.

Korzystna grupa niejonowych zasad wytwarzanych sposobem według wynalazku, obejmuje związki o wzorze 2a, w którym Ra, Rb, Rc, Rd, Aa i Qa mają wyżej podane znaczenie, i alk oznacza grupę (1-4C)alkilową, zwłaszcza metylową lub etylową.

Związki według wynalazku można wytwarzać standardowymi sposobami z chemii organicznej znanymi i stosowanymi do wytwarzania związków analogicznych strukturalnie, na przykład sposobami opisanymi w pracach dotyczących chemii pirymidyn.

Sposób według wynalazku wytwarzania nowych związków o wzorze 1 polega na tym, że sól pirymidyniową o wzorze 3, w którym R\ R², r4, r5, Q, A i Y mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą wybraną z amoniaku, (1-6C)alkiloaminy, dialkiloaminy zawierającej do 6 atomów węgła, pirolidyny, piperydyny i morfoliny lub jej solą z kwasem (1-4C)alkanokarboksylowym takim jak kwas octowy.

Proces zazwyczaj prowadzi się w podwyższonej temperaturze, np. 20-250°C, w obecności rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak (1-4C)alkanol lub N,N-dimetyloformamid. Zazwyczaj stosuje się nadmiar wyjściowej aminy lub jej soli z kwasem alkanokarboksylowym. Związki wyjściowe o wzorze 3 można otrzymać przez reakcję chlorowcopirymidyny o wzorze 4 z odpowiednim czynnikiem alkilującym o wzorze R1Z, a w szczególności jodkiem lub bromkiem o wzorze R I lub R¹Br. Pirymidynony można otrzymać standardowymi procesami.

165 715

Szczególnie dogodną grupą odszczepialną X jest na przykład chlorowiec, zwłaszcza chlor lub brom, grupa dichlorofosfinoilowa (-O.PO.Cl2) lub dibromofosfinoilowa (-O.PO.Br2). Dwie ostatnie grupy można dogodnie wprowadzać in situ w reakcji odpowiedniego pirymidynonu z tlenochlorkiem lub tlenobromkiem fosforu. Jest oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie, że dokładne określenie grupy X jest ogólnie krytyczne w procesie według wynalazku.

Przeciwjon Y w związkach o wzorze 1 można łatwo wymienić, na przykład przez reakcję związku o wzorze 1 z odpowiednią solą taką jak sól srebra lub przez chromatografię jonowymienną na kolumnie wypełnionej zasadową makrosiatkową żywicą w postaci jej soli z żądanym przeciwanionem lub w inny znany sposób. Gdy wymagana jest postać niejonowej bezwodnej zasady związku o wzorze 1, na przykład związku o wzorze 1a, 1b lub 2a, można je otrzymać na przykład przez reakcję odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R2 i R^e oznacza grupę alkiloaminową, z makrosiatkową żywicą zawierającą grupy czwartorzędowe wodorotlenku amoniowego. Proces dogodnie prowadzi się przez wystawienie roztworu związku o wzorze 1 w wodnym rozpuszczalniku takim jak wodny roztwór (1-4C)alkanolu, na przykład metanolu, etanolu lub 2-propanolu, na działanie żywicy w temperaturze otoczenia lub w pobliżu tej temperatury, na przykład przez przesączanie roztworu przez złoże lub przez kolumnę wypełnioną żywicą. Postać anhydrozasady może następnie dogodnie powracać do postaci jonowej związku o wzorze 1 przez reakcję z odpowiednim kwasem o wzorze HY.

W związkach wytworzonych sposobem według wynalazku można prowadzić przekształcenia jednych grup w inne grupy, stosując standardowe reakcje podstawienia aromatycznego lub konwencjonalne modyfikacje grupy funkcyjnej przed lub bezpośrednio po procesie. Takie reakcje i modyfikacje obejmują na przykład wprowadzenie grupy nitrowej lub chlorowcowej, redukcyjne alkilowanie grupy nitrowej, utlenianie grupy alkilotio do grupy alkilosulfinylowej lub alkilosulfonylowej i redukcję grupy alkinylowej lub alkenylowej. Reagenty i warunki reakcji takich procesów są dobrze znane w chemii.

Jak wskazano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają użyteczne własności farmakologiczne i modulują działanie węzła zatokowego u zwierząt ciepłokrwistych w korzystny, selektywny i użyteczny medycznie sposób tak, że środki są użyteczne w leczeniu zaburzeń krążenia związanych z nieodpowiednio podwyższoną liczbą skurczów serca i mają minimalny wpływ na inne parametry homodynamiczne takie jak ciśnienie krwi lub pojemność minutowa serca. Korzystny i selektywny wpływ na układ krążenia można przedstawić stosując jeden lub więcej następujących standardowych technik laboratoryjnych.

a) Działanie zwalniające czynność serca (zmniejszenie szybkości uderzeń samoistnie bijącego wyizolowanego prawego przedsionka serca świnki morskiej)

Technika obejmuje sekcję prawego przedsionka serca świnki morskiej, pobranie ostrożnie bez uszkodzenia obszaru węzła zatokowego. Przedsionek umieszcza się w utlenianym (95% O 2, 5% CO 2) roztworze Tyroda (zawierającym 8,0 g NaCl, 0,19 g KCl, 0,025 g MgCl2, 0,05 g NaH2PO4, 1,0 g NaHCOe i 2,7 g glukozy w litrze wody demineralizowanej) między dwoma platynowymi ostrzami, które są przyłączone przez wzmacniacz do konwencjonalnego miernika szybkości, uruchamianego przez potencjał czynnościowy przez przedsionek. Preparat zanurza się w utlenionym roztworze Tyroda w temperaturze 37°C i pozostawia do zrównoważenia przez 30 minut przed dodaniem roztworu badanego związku w mieszaninie dimetylosulfotlenku i Cremoforu EL, rozcieńczonego w razie potrzeby roztworem Tyroda. Dalsze roztwory badanego związku dodaje się kumulująco w 15 minutowych odstępach czasu lub gdy zostaje osiągnięty ustalony stan szybkości bicia. Umożliwia to obliczenie IC 20, to znaczy mikromolowego stężenia wymaganego do zmniejszenia szybkości bicia o 20%. Typowo, związek o wzorze 1 będzie miał IC20 10 mikromoli lub mniej.

b) Wpływ na siły kurczenia elektrycznie stymulowanego wyizolowanego lewego przedsionka serca świnki morskiej.

Technika obejmuje sekcję lewego przedsionka serca świnki morskiej do utlenianego roztworu Tyroda. Następnie przedsionek zaciska się w poliakrylanowym uchwycie zawierającym dwie stymulujące elektrody ze stali nierdzewnej. Wolny koniec przedsionka (zwykle przydatek przedsionkowy) jest połączony jedwabną nitką z izometrycznym przetwornikiem siły. Następnie przedsionek umieszcza się po spoczynkowym napięciu 1 g i pozostawia do zrównoważenia w utlenianym roztworze Tyroda przez 20 minut przed stymulowaniem do bicia 2,5 Hz, 3mS pulsu przy 1,5

165 715 krotnym napięciu progowym (zwykle w zakresie 3-7 V). Następnie dodaje się roztwór (10”5m lub mniej) badanego związku (sporządzony zasadniczo jak w powyższym punkcie (a) lecz z zastosowaniem roztworu soli fizjologicznej zamiast roztworu Tyroda) i mierzy się wpływ jego na siłę kurczenia się. W ten sposób można otrzymać porównanie wpływu z wpływem roztworu kontrolnego bez badanego związku. Typowo, przy stężeniu w zakresie 1-30 mikromoli związków o wzorze 1 następuje 15% zmniejszenie siły kurczenia.

c) Działanie zwalniające czynność serca u szczurów pod narkozą

Technika obejmuje stosowanie szczurów Wistar (gatunek Alderley Park), które są wstępnie znieczulone przez dożylną iniekcję alfaksalonu/alfadalonu w dawce 1,5 ml na kg wagi. Polietylenową rurkę wprowadzono do żyły szyjnej i znieczulenie utrzymuje się alfaksalonu/alfadalonu w dawce 0,025-0,12 ml na kg na minutę. Polietylenową rurkę wprowadza się również do tętnicy szyjnej i łączy z przetwornikiem ciśnienia napełnionym roztworem soli fizjologicznej. Sygnał tętniczego ciśnienia krwi stosuje się do uruchomienia wewnętrznie kalibrowanego miernika szybkości pracy serca i przetwornik kalibruje się manometrem rtęciowym. Napięcie miernika szybkości pracy serca i przetwornika ciśnienia są następnie rejestrowane jednocześnie na standardowym wykresie rejestratora. Po ceownikowaniu preparat szczura pozostawia się do ustabilizowania przez 10 minut. Następnie podaje się roztwór badanego związku (sporządzonyjak w punkcie (a) powyżej w objętości 1 ml na kg) przez rurkę w żyle w czterech kumulujących się dawkach w 5 minutowych odstępach czasu. Dla każdego związku stosuje się grupę pięciu szczurów. Następnie można oznaczyć wpływ na szybkość pracy serca i ciśnienie krwi w porównaniu z iniekcją kontrolną. Typowo, związek o wzorze 1, przy zastosowaniu powyższej procedury będzie wymagał dożylnej dawki 5 mg/kg lub mniej do wywołania zmniejszenia 30% szybkości pracy serca (jest to dawka ED30).

Korzystny wpływ badanego związku na układ krążenia, na przykład na zwalnianie czynności serca bez niekorzystnego wpływu na siłę serca, ciśnienie krwi i/lub pojemność minutową serca można również oznaczać u znieczulonych psów i u psów, u których częstoskurcz jest indukowany przez ćwiczenie. Zwykle związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują znaczące i najczęściej selektywne działanie zwalniające czynność serca, jak dowiedziono przez aktywność w co najmniej dwóch wymienionych powyżej testach. Nie obserwuje się widocznej toksyczności przy stosowaniu związków o wzorze 1 w powyższym teście in vivo, w dawkach kilku wielokrotności w stosunku do tych, przy których widać znaczące zwalnianie czynności serca.

Dla zilustrowania, jodek 1,2-dimetylo-6-metyloamino-4-N-etyloanilinopirydyniowy ma IC20 około 10”⁶ M w teście (a) i ma ED 30 0,3 mg/kg przy podaniu dożylnym, dla zmniejszenia szybkości pracy serca w teście (c). Inne związki o wzorze 1 podane przykładowo zazwyczaj wykazują aktywność tego samego rzędu.

Gdy stosowane są do leczenia chorób układu krążenia takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego u zwierząt ciepłokrwistych, a w szczególności u ludzi, uważa się, że związek o wzorze 1 będzie podawany doustnie, dożylnie lub w inny odpowiedni medycznie sposób taki jak przez inhalację, wdmuchiwanie, podawanie pod język lub przez skórę tak, aby dawka w ogólnym zakresie na przykład 0,01 mg do 10 mg na kg wagi ciała mogła być otrzymana. Jednakże jest zrozumiałe, że dokładna dawka będzie się zmieniać w zależności od charakteru i stanu chorobowego oraz wieku i płci leczonego pacjenta.

Zazwyczaj sole pirymidyniowe o wzorze 1 lub pokrewne niejonowe anhydro-zasady podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznych, to jest razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem i nośnikiem. Dogodnie można wytwarzać poszczególne sole pirydyniowe o wzorze 1 in situ, stosując odpowiednią anhydro-zasadą i wprowadzając kwas o wzorze HX podczas wytwarzanego określonego preparatu.

Kompozycje mogą mieć różne postacie dawkowania. Mogą być w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego, w postaci czopków do stosowania doodbytniczego, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do podawania metodą iniekcji dożylnych lub domięśniowych, w postaci roztworu arezolowego lub roztworu do rozpylania do podawania przez inhalację, w postaci proszku razem z farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym stałym nośnikiem tak jak laktoza do podawania przez wdmuchiwanie, lub w postaci plastrów na skórę do podawania poprzez skórę. Kompozycje mogą dogodnie być w postaci dawek jednostkowych zawierających na przykład 5-20 mg związku o wzorze 1.

165 715

Kompozycję można otrzymywać w konwencjonalny sposób, stosując farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki i nośniki dobrze znane w tej dziedzinie. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego dogodnie muszą być formowane z powłoką taką jak powłoka rozpuszczająca się dopiero w jelitach, na przykład oparta na octano-ftalanie celulozy, w celu zminimalizowania rozpuszczania składnika aktywnego o wzorze 1 w żołądku lub zamaskowania nieprzyjemnego smaku.

Kompozycje zawierające związek wytwarzany sposobem według wynalazku mogą zawierać również jeden lub więcej środków znanych i wykorzystywanych w chorobach lub stanach sercowonaczyniowych przewidzianych do leczenia. I tak mogą one zawierać obok składnika aktywnego o wzorze 1, jeden lub więcej innych znanych środków wybranych z inhibitorów agregacji płytek, antagonistów zwieracza gruczołu krokowego lub inhibitorów syntazy (takich jak antagoniści tromboksanu A2 lub inhibitory syntazy), inhibitorów cyklooksagenazy, środków hipolipidemicznych, środków przeciwko nadciśnieniu (takich jak inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitory reniny lub antagoniści angiotensyny), środków inotropowych, antagonistów /3-adrenergicznych, środków trombolitycznych, wasodilatorów i antagonistów kanału wapniowego.

Obok wykorzystywania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do leczenia, można je również stosować jako narzędzia farmakologiczne w rozwoju i standaryzacji systemu testów do oceny nowych środków sercowo-naczyniowych na zwierzętach doświadczalnych takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy.

Wynalazek jest zilustrowany w następujących przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu. W przykładach, jeśli nie podano inaczej:

(i) odparowanie prowadzi się metodą odparowania rotacyjnego pod próżnią, (ii) operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej, to znaczy w okresie 18-26°C, (iii) błyskową chromatografię kolumnową lub ciśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzi się na żelu krzemionkowym (albo Fluka Kieselgel 60 (nr katalogowy 60738) otrzymany z Fluka AG, Buchs, Szwajcaria albo Merck Kieselgel Art. 9385 otrzymany z E. Merck, Darmstadt, RFN).

(iv) wydajności podane są tylko dla ilustracji, (v) widma protonowe NMP zwykle wyznaczano przy 200 MHz w deuterowanym dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, stosują tetrametylosilan (TMS) jako wzorzec wewnętrzny i wyrażano jako przesunięcia chemiczne (wartości delta) w częściach na milion względem TMS, stosując konwencjonalne skróty i oznaczenia głównych pików: s - singlet, m - multiplet, t - triplet, br -szeroki, d - dublet, (vi) wszystkie produkty końcowe charakteryzowano przez mikroanalizę, spektroskopię NMR i/lub spektroskopię masową, i (vii) stosowano konwencjonalne skróty dla indywidualnych rodników i rozpuszczalników reakcji, na przykład Me - metyl, Et -etyl, Pr - propyl, Pr‘ - izopropyl, Bu - butyl, Bu' - izobutyl, Ph -fenyl, EtOAc - octan etylu, Et2O - eter, MeCN - acetonitryl, MeOH - metanol, EtOH - etanol, Pr'OH - 2-propanol, H 2O - woda.

Przykład I. Mieszaninę 0,6g (1,76 mM) 4-N-etyloanilino-2-metylo-1-fenylopirymidyn-6onu i 6 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i rozpuszczalnik odparowano. Proces powtórzono i oleistą pozostałość (zawierającą odpowiedni chlorek dichlorodfinoilu) pochodnej wyjściowego pirymidynonu dodawano powoli do mieszanego roztworu metyloaminy w etanolu (10 ml 33% wag./wag.). Po 16 godzinach odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano 10 ml 1M roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę ekstrahowano eterem (2 X 10 ml). Ekstrakty wysuszono filtrując przez bibułę rozdzielającą fazy i traktowano eterowym roztworem chlorowodoru. Osad zebrano przez filtrację i krystalizowano z układu etanol/eter otrzymując 0,364 g chlorku 4-N-etyloanilino-2-metylo-6-metyloamino-1-fenylopirydyniowego o temperaturze topnienia >330°C.

Mikroanaliza dla wzoru C20H23N4CI · 0,75H:

znaleziono C 64,8 H 6,6 N 15,2%, obliczono C 65,2 H 6,7 N 15,2%

165 715

NMR (200 MHz): 1,1 (3H, t, CH3), 2,7 (3H, s, CH3), 3,8 (3H, s, CH3), 4,0 (2H, q, CH2), 5,24 (1H, s, CH), 7,1-7,3 (10H, kompleks, aromatyczny H).

Substancję wyjściową otrzymano w następujący sposób:

(i) Mieszaninę 2,02g (10mM) 2-metylo-1-fenylo-1,4,5,R-tetrazydropirymidyn-4,R-dionu (otrzymanego sposobem opisanym przez L. B. Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk SSSR, 1962,145, 323) i 10 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano w temperaturze 100°C przez godzinę. Nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto przez odparowanie i pozostałość dodano do lodu z wodą mieszając. Do mieszanej mieszaniny dodawano węglan sodu, aż do zaprzestania burzenia się. Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 X 20 ml) i ekstrakty wysuszono przez filtrację przez bibułę rozdzielającą fazy. Przesącz rozcieńczono do objętości 250 ml chlorku metylenu i poddano chromatogarfii filtracyjnej na krzemionce (Merck 7736). Otrzymano 1,1 g 4-chloro-2-metylo-1fenylopirymidyn-R-onu o temperaturze topnienia 109-110°C. NMR (200 MHz), 2,28 (3H, s, CH3), 6,5 (1H, s, CH), 7,15-7,6 (kompleks, 5 aromatycznych H).

(ii) Mieszaninę 1,1 g (50 mM) powyższego chloropirymidynonu i 1,81 g (15 mM) N-etyloaniliny ogrzewano w temperaturze 180°C (temperatura łaźni) w atmosferze argonu przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono i dodano 15 ml eteru. Wytrącony osad chlorowodorku N-etyloaniliny usunięto przez filtrację. Przesącz odparowano i pozostałość rozdzielono między 10% roztwór węglanu sodu i chlorek metylenu. Warstwę organiczną wysuszono przez filtrację przez bibułę rozdzielającą fazy i odparowano. Pozostałość odparowano przez błyskową chromatografię na krzemionce (Merck 9385) stosując 3:1 obj./obj. octanu etylu i heksanu i otrzymano po krystalizacji z układu octan etylu/heskan 0,68 g 4-N-etyloanilino-2-metylo-1-fenylopirymidyn-R-onu o temperaturze topnienia 131-132°C. NMR (200 MHz): 1,21 (3H, t, CH3), 2,1 (3H, s, CH3), 3,9 (2H, q, CH2), 5,1 (1H, s, CH), 7,14-7,55 (kompleks, 10 aromatycznych H).

Przykladl I. Mieszaninę 1,13 g (4,65 mM) 1,2-dimetylo-4-N-etyloanilinopirymidyn-6-onu i 10 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto przez odparowanie. Pozostałą żywicę (zawierającą odpowiedni chlorek pochodnej dichlorofosfinoilowej wyjściowego pirymidynonu) rozpuszczono w 10 ml etanolu. Do tego roztworu wkroplono mieszając i chłodząc lodem, 10 ml 32% wag./wag. roztworu metyloaminy w etanolu tak, aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny po zakończeniu dodawania. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość rozdzielono między 20 ml 10% wag./wag. roztworu węglanu sodu i 20 ml eteru. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 X 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując 1,3 g żywicy, którą krystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru. Otrzymano 0,81 g chlorku 1,2-dimetylo-4-N-etyloanilino-6metyloaminopirydyniowego jako stałą substancję o temperaturze topnienia 202-203°C.

Substancję wyjściową otrzymano w następujący sposób:

(i) 1,3 g (10 mM) 4-Chloro-6-hydroksy-2-metylopirymidyny i 5 ml N-etyloaniliny ogrzewano do 200°C w atmosferze argonu przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i traktowano 10 ml etanolu. Otrzymaną krystaliczną stałą substancję wydzielono przez filtrację, przemyto etanolem i wysuszono otrzymując 1,28 g 4-N-etyloanilino-i)-hydroksy-2-metylopirymidyny o temperaturze topnienia 265-266°C. NMR (200 MHz): 1,0-1,1 (3H, t, CH3), 2,0 (3H, s, CH3), 3,9 (2H, q, CH2), 4,5 (1H, s, CH), 7,2-7,5 (kompleks, 5 aromatycznych H), 11,5-11,64 (1H, br, NH).

(ii) Mieszaninę 1,15 g (50 mM) powyższej anilinopirymidyniny, 1,9 ml jodku metylu, (0,03mmola) i 0,56 (10 mM) płatków wodorotlenku potasu w 50 ml etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Następnie dodano dalsze porcje wodorotlenku potasu (0,56 g) jodku metylu (1,9 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez jeszcze 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozdzielono między 25 ml 2M wodorotlenku sodu i 25 ml eteru. Eterową warstwę oddzielono, wysuszono (MgSO4) i eter odparowano otrzymując 1,13 g 1,2-dimetylo-4-Netyloanilinopirymidyn-6-onu w postaci oleju. NMR (200 MHz): 1,17 (3H, t, CH3), 2,45 (3H, s, 6H3), 3,4 (3H, s, CH3), 3,92 (2H, q, CH2), 5,05 (1H, s, CH), 7,1-7,47 (kompleks, 5 aromatycznych H).

Przykład III. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie II lecz stosując dimetyloaminę zamiast metyloaminy, otrzymano chlorek l,2-dimetylo-^^-d^imet^yloamino-4-N165 715 etyloanilinopirymidyniowy jako szklistą substancję stałą z wydajnością 76%. NMR (200 MHz, da-DMSO): 1,66 (3H, t, CH2CH3), 2,64 (3H, s, pirymidyno-2-CH3), 2,8 (6H, s, N/CH3/2), 3,65 (4H, s, pirymidyno-1-CH3), 4,06 (2H, q, CH2CH3), 5,54 (1H, br s, pirymidyno-5H), 7,3-7,65 (5H, kompleks, fenyl).

Przykład IV. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie II, stosując jako substancje wyjściowe sól pirymidyniową o wzorze 3, w którym R⁵ oznacza atom wodoru, R¹ i R² oznaczają grupy metylowe, Q oznacza grupę fenylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie, R4 oznacza grupę etylową, Y oznacza atom jodu i metyloaminę. Otrzymano jodek 1,2-dimetylo-6-metyloamino-4-Netyloanilinopirydyniowy w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 175-177°C.

Przykład V. Kolumnę z żywicą anionowymienną w postaci czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego otrzymano z IRA400 (postać chlorkowa), eluując żywicę IM roztworem wodorotlenku sodu, aż eluent nie będzie zawierał wolnych jonów chlorkowych a następnie przemywając wodą demineralizowaną, aż eluat osiągnie pH-7 i następnie 500 ml 10% obj./obj. etanolu/wody. Następnie mieszaninę 10,0g jodku 1,2-dimetylo-6-metyloammo-4-N-etyloamlinopirydyniowego i 200 ml 10% obj./obj. etanolu/wody załadowano do kolumny (przybliżona objętość żywicy 100 ml). Kolumnę eluowano 1^%o obj./obj. etanolu/wody w ilości 1 litra. Białą stałą substancję, która krystalizowała z eluatu, zebrano przez filtrację i krystalizowano z układu etanol/woda otrzymując 0,93 g 1,2-dimetylo-6-metyloimino-4-N-etyloanilinopirymidyny o temperaturze topnienia 82-83°C.

Amberlite* *Amberlite jest bazwą handlową, własności Rohm and Haas CO.).

Mikroanaliza dla wzoru C15H20N4:

znaleziono C 70,1 H 7,8 N 21,9 %, obliczono C 70,3 H 7,84 N 21,86%.

NMR (200 MHz, DMSOde): 1,09 (3H, t, -CH2CH3), 2,38 (3H, s, pirymidyno^-CHa), 2,53 (3H, s, =N-CH3), 3,36 (3H, s, pirymidyno N(1)-CH3), 3,88 (2H, q, -CH2CH3), 4,78 (1H, s, pirymidyno 5-H), 7,22-7,34 (3h, kompleks, aromatyczny), 7,40-7,50 (2H, kompleks, aromatyczny).

Przesącz destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do zmniejszenia objętości do około 400 ml. pH roztworu ostrożnie doprowadzono do 6,65 przez dodanie kwasu N-solnego. Następnie mieszaninę odparowano do sucha i roztarto z octanem etylu. Białą krystaliczną stałą substancję krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i 2-propanolu otrzymując 4,69 g chlorku 1,2-dimetylo-6metyIoamibO-4-N-etyloanilibopirymidybiowego o temperaturze topnienia 201,5-202,5°C.

Mikroanaliza dla wzoru C15H21N 4Cl:

znaleziono C 61,2 H 7,3 N 191%, obliczono C 61,5 H 7,2 N 19J%.

NMR (200 MHz, DMSOde): 1,14 (3H, t, -CH2CH3), 2,61 (3H, s, pirymidyno-2-CH3), 2,63 (3H, s, NHCH3), 3,65 (3H, s, pirymidyno N(1)-CH3): 4,01 (2H, q, -CH2-CH3), 5,13 (1H, s, pirymidyno -5-H), 7,32-7,61 (5H, kompleks, aromatyczny), 8,87 (1H, s, NH).

Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie IV, otrzymano następujące sole I,2-dimetylo-6-metyloamino-4-N-etyloabilinopiΓydyniowe przez reakcję 1,2-dimetylo-6-metyloimmo-4-N-etyloanilmopirymidyby z odpowiednim kwasem:

Przykład	Sól	Roz. krystalizacji	t.t.°C	% wyd.
VI	fumaran	acetonitryl	152-154	80
VII	benzoesan	heksan*	46- 47	93
VIII	wodorosiarczan	Pr'OH/Et2O	1<4S-147	58
IX	octan	heksan*	43- 45	62
X	maślan	Et2O/^eksan	52- 58	56

R⁴ r5

q.a! i R⁶

Y® Ń®N R²

WZOR 1

R⁴ RS

ClA.N^^k^N.alk ^NT₂Si

R²

WZOR 1b

Rc

Qa.Aa.f^A^N.alk

N^N

Re

Rf r rq Rb

WZÓR 2a

R⁴ R⁵ ΟΑ,^Χ

N^N

K^R1

WZÓR 3

X JL r6

ΎΎ

N^N

R2

WZÓR 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (4-7C)cykloalkilową, fenylową, fenylo-(14C)alkilową lub (3-6C)cykIoalkilo-(1-4C)alkilową, R² oznacza grupę aminową, (1-6C)alkiloaminową, dialkiloaminową, zawierającą do ośmiu atomów węgla, pirolidynową, piperydynową, morfolinową, atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (1-6C)alkoksy(1-4C)alkilową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, R oznacza grupę aminową, (1-6C)alkiloaminową, dialkiloaminową zawierającą do sześciu atomów węgla, pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, R⁵ oznacza atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową lub (3-6C)alkenylową, R⁴ oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkilo(14C)alkilową, (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (3-6C)alkinylową lub fenylo(1-4C)alkilową, lub R oznacza grupę (1-4C)alkilenową lub (2-4C)alkenylową przyłączoną do atomu azotu grupy Q.A.N-, przy czym jedna z grup wiążących może ewentualnie zawierać podstawnik (1-4C)alkilowy, fenylowy lub fenylo(1-4C)alkilowy i jedna z grup wiążących uzupełnia skutkiem tego pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla Q, atomy węgla grupy A i sąsiedni atom azotu grupy -A-N-; A oznacza bezpośrednie wiązanie z grupą -N(R⁴)- lub grupę (1-6C)alkilenową lub oksy(2-6C)alkilenową, w której grupa oksy jest oddalona o co najmniej 2 atomy węgla od grupy -N(R⁴)-, Q oznacza grupę pirydylową, furylową, tienylową lub fenylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym jedna lub więcej wymienionych grup fenylowych lub benzenowych może być ewentualnie niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników wybranych niezależnie z atomu chlorowca, grupy (1-4C)alkilowej, (3-6C)alkenylowej, (1-4C)alkoksylowej, cyjanowej, trifluorometylowej, nitrowej, karboksylowej, (1-4C)alkiloaminowej, dialkiloaminowej, zawierającej do sześciu atomów węgla, (1-4C)alkilotio, (1-4C)alkilosulfinylowej, (14C)alkilosulfonylowej i (1-4C)alkilenodioksylowej lub niejonowej postaci związku o wzorze 1, w którym R\ r2, R⁴, r5, Q, a i Y mają wyżej podane znaczenie, a R⁶ oznacza grupę (14C)alkiloaminową, która to postać jest przedstawiona wzorem 1a lub 1b (lub jego formy tautomerycznej, gdy R oznacza atom wodoru albo R2 oznacza grupę aminową lub alkiloaminową), w którym „alk oznacza grupę (1-6C)alkilową, a R¹, R2, R, A i Q mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że sól pirymidyniową o wzorze 3, w którym R\ R2, r4, r5, a, Q i Y, mają wyżej podane znaczenie a X oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą wybraną z amoniaku, (1-6C)alkiloaminy, dialkiloaminy zawierającej do sześciu atomów węgla, pirolidyny, piperydyny i morfoliny, lub jej solą z kwasem (1-4C)alkanokarboksylowym, po czym gdy wymagany jest inny przeciwaninon Y, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią solą metalu z żądanym przeciwanionem lub wymianie jonowej z zasadową żywicą w postaci jej soli z żądanym przeciwanionem, a gdy wymagany jest niejonowy związek o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę (1-4C)alkiloamoniową, a R1, R2, r4, r5, a, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, traktuje się silną zasadą.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania chlorku lub jodku 1,2-dimetylo-6-metyloamino-4-N-etyloanilinopirymidyniowego, sól pirymidyniową o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodooru, a R1 oznacza grupę metylową, r2 oznacza grupę metylową, Q oznacza grupę fenylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie, R4 oznacza grupę etylową, Y oznacza atom chloru lub jodu, a X oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji, poddaje się reakcji z metyloaminą.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,2-dimetylo-6metyloimino-4-N-etyloanilinopirymidyny, związek o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, R oznacza grupę metyloaminową, R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę metylową, Q oznacza grupę fenylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie, R4 oznacza grupę etylową a Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion, poddaje się reakcji z silną zasadą.

   165 715