NO177054B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO177054B NO177054B NO905519A NO905519A NO177054B NO 177054 B NO177054 B NO 177054B NO 905519 A NO905519 A NO 905519A NO 905519 A NO905519 A NO 905519A NO 177054 B NO177054 B NO 177054B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- methyl
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 69
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 84
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 54
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- RLZBTLHXOONORX-UHFFFAOYSA-O 6-indol-1-yl-n,2,3-trimethylpyrimidin-3-ium-4-amine Chemical compound CC1=[N+](C)C(NC)=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 RLZBTLHXOONORX-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- IBRMXQKDYIRNHN-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-6-(3-ethylindol-1-yl)-n,3-dimethylpyrimidin-3-ium-4-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC)=CN1C1=CC(NC)=[N+](C)C(CC)=N1 IBRMXQKDYIRNHN-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- PUBBXRHYTJEALC-UHFFFAOYSA-O 6-(3-ethyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-n,2,3-trimethylpyrimidin-3-ium-4-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC)CN1C1=CC(NC)=[N+](C)C(C)=N1 PUBBXRHYTJEALC-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- KDWKMCKFRYDLDB-UHFFFAOYSA-O 6-(3-ethylindol-1-yl)-n,2,3-trimethylpyrimidin-3-ium-4-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC)=CN1C1=CC(NC)=[N+](C)C(C)=N1 KDWKMCKFRYDLDB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- DWWDBFXVDKARNG-UHFFFAOYSA-N n,2,3-trimethyl-6-(3-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)pyrimidin-3-ium-4-amine;iodide Chemical compound [I-].CC1=[N+](C)C(NC)=CC(N2C3=CC=CC=C3C(C)C2)=N1 DWWDBFXVDKARNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHTWLOLFNBNQOH-UHFFFAOYSA-O n,2,3-trimethyl-6-(3-propylindol-1-yl)pyrimidin-3-ium-4-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCC)=CN1C1=CC(NC)=[N+](C)C(C)=N1 UHTWLOLFNBNQOH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 10
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 7
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 abstract description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- JASUSRFZNVUXRL-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium-1-amine Chemical class N[N+]1=CC=CN=C1 JASUSRFZNVUXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 150000005698 chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 4
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNVNMEQYZOCXNK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC(C)=CC(Cl)=N1 XNVNMEQYZOCXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- WEOXJYJFSPKVQD-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-4-ylindole Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=NC=N1 WEOXJYJFSPKVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGWBYELHDOEVCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-n,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC(C)=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 JGWBYELHDOEVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEMVOFYMJVFNIN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 GEMVOFYMJVFNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LQFLWKPCQITJIH-UHFFFAOYSA-N n-allyl-aniline Chemical compound C=CCNC1=CC=CC=C1 LQFLWKPCQITJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXHMFGKQLQSURO-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-2-(methylamino)pyrimidin-4-one Chemical compound CNC1=NC(=O)C=C(C)N1C KXHMFGKQLQSURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKULNXFBAGCRHI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyrimidin-4-yl)indole Chemical compound C1=NC(C)=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 PKULNXFBAGCRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPDKODCRWQOA-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-6-methyl-2-(methylamino)pyrimidin-4-one;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCN1C(C)=CC(=O)N=C1NC ZDXPDKODCRWQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFMPFVQWGROGGF-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-6-propyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCC1=CC(O)=NC(NCC)=N1 MFMPFVQWGROGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTFBAXSPXZDKC-UHFFFAOYSA-N 2-imino-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(N)=NC2=C1 SDTFBAXSPXZDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- WCMQNIFRUICAGZ-UHFFFAOYSA-N 2-n-but-2-enyl-6-methyl-4-n-phenylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC=CCNC1=NC(C)=CC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 WCMQNIFRUICAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 description 2
- UCFWAXMQWSZNGE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(C)=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 UCFWAXMQWSZNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=N1 DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFAZODWQFAWXCO-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazolin-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=NC(Cl)=C21 FFAZODWQFAWXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVKGGSBCBNRQDO-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-yl-n,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC(C)=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 LVKGGSBCBNRQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNZSVEIPQWPBJO-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 QNZSVEIPQWPBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKNINYYRLKTSHQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2,4-dimethyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1CC(C)C2=CC=CC=C2N1NC1=CC(C)=NC(N)=N1 JKNINYYRLKTSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKWIHJWZXBXQY-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydroindol-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 VLKWIHJWZXBXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSJDXPBZLVKXKJ-UHFFFAOYSA-N 6-indol-1-yl-2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 FSJDXPBZLVKXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHCLRSRHBAFOGF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-n-(2-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1CCC2=CC=CC=C2N1NC1=CC(C)=NC(N)=N1 MHCLRSRHBAFOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanamine Chemical compound [NH3+]C.CC([O-])=O DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229960003305 alfaxalone Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000035559 beat frequency Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- IKNJTAQJUKGGOU-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-chloro-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCCCNC1=NC(C)=CC(Cl)=N1 IKNJTAQJUKGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODRZAZBEQWAOGU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxin-2-one Chemical compound O=C1COC=CO1 ODRZAZBEQWAOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRNYJRNZHGOSJ-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-4-n-(4-methylsulfanylphenyl)pyrimidin-1-ium-2,4-diamine;iodide Chemical compound [I-].C1=CC(SC)=CC=C1NC1=CC(C)=[N+](C)C(N)=N1 NFRNYJRNZHGOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUUCATXNSGWOFI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(SC)=NC(=O)C=C1C VUUCATXNSGWOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQBXSSZNCNDCBD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=S)NC(=O)C=C1C IQBXSSZNCNDCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKGFNUKVIEJBF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-one Chemical compound CSC1=NC(=O)C=C(C)N1C1CCCCC1 XGKGFNUKVIEJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFBJPDBPNUTEV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-6-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=S)N1C1CCCCC1 AAFBJPDBPNUTEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUJRBIQEBUTHSA-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCCN1C(C)=CC(=O)N=C1SC HUJRBIQEBUTHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 1-iodoheptane Chemical compound CCCCCCCI LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLIVCNYRWKIPC-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=NC=N1 XZLIVCNYRWKIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNPSOAOENINXMR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C)C(C)NC2=C1 NNPSOAOENINXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRNQOFIQPGJDQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2NC(C)CC(C)C2=C1 XBRNQOFIQPGJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCJRUJXIBAFSJO-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-trimethyl-1,3-dioxan-4-one Chemical compound CC1OC(=O)CC(C)(C)O1 FCJRUJXIBAFSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEIGTQANCGMRE-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCNC1=NC(=O)C=C(C)N1 QUEIGTQANCGMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRWRJDVVXAXGBT-UHFFFAOYSA-N 2-Methylindoline Chemical compound C1=CC=C2NC(C)CC2=C1 QRWRJDVVXAXGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCOBZGGQXIZLY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-methoxyphenyl)-6-methylpyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1N1C(N)=NC(=O)C=C1C JFCOBZGGQXIZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRVZWAMWQQRCT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-cyclohexyl-6-methylpyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(=O)N=C(N)N1C1CCCCC1 UKRVZWAMWQQRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUGVXCHGASIZAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1CCCC2=C1C(=O)N=C(N)N2 MUGVXCHGASIZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAKAVWHEZJLKHJ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-chloro-n-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=CC(NC)=N1 CAKAVWHEZJLKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=N1 LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKQVDMIAGTYDFN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCN=C(N)N.CCN=C(N)N UKQVDMIAGTYDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JZICUKPOZUKZLL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2NC(C)CCC2=C1 JZICUKPOZUKZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLPFDYAQYBDHH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-phenylpyrimidine-4,6-dione Chemical compound CC1=NC(=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 JXLPFDYAQYBDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUCBEPLKVWGCW-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,1,6-tetramethyl-4-n-(2-phenylethyl)pyrimidin-1-ium-2,4-diamine;bromide Chemical compound [Br-].CC1=[N+](C)C(NC)=NC(N(C)CCC=2C=CC=CC=2)=C1 HGUCBEPLKVWGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- GOVXKUCVZUROAN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=CNC2=C1 GOVXKUCVZUROAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNKPMDGABDOGKH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].NC1=[N+](C)C(C)=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 DNKPMDGABDOGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWUWQGVRKFICIM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-1-ethylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2CC1 RWUWQGVRKFICIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSKPQMNZYICLKE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-1-heptylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CCCCCCC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2CC1 KSKPQMNZYICLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXADZHKWDXDRH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-1-propylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CCC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2CC1 UVXADZHKWDXDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBCKAYHFCQCMQA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-n,1,6-trimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].CC1=[N+](C)C(NC)=NC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=C1 VBCKAYHFCQCMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJPSQMYNJHXNRL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].CC1C(C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC(C)=[N+](C)C(N)=N1 DJPSQMYNJHXNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZMFZQDQSPASU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;bromide Chemical compound [Br-].NC1=[N+](C)C(C)=CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 QEZMFZQDQSPASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylthio) aniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C=C1 YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVWHYPUEEAXFGA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].CC1=CC(Cl)=NC(N)=[N+]1C SVWHYPUEEAXFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEGABLVWMDPLAR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-heptyl-n,6-dimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCC[N+]1=C(C)C=C(Cl)N=C1NC FEGABLVWMDPLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTLNLOHFQGIGLV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-amine Chemical compound C1CCCC2=NC(N)=NC(Cl)=C21 BTLNLOHFQGIGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXAFYBSVXMQEP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-ethyl-6-propylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCCC1=CC(Cl)=NC(NCC)=N1 KKXAFYBSVXMQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSVXWKPDICEFR-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-yl-1-methylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](C)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1 AUSVXWKPDICEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZMJQRVDJUZBMZ-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-yl-1-pentylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CCCCC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1 IZMJQRVDJUZBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYRKLHWMZOAKED-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-yl-1-propylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CCC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1 VYRKLHWMZOAKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDPUYYOHZKBFJL-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-yl-n,1,6-trimethylpyrimidin-1-ium-2-amine;iodide Chemical compound [I-].CC1=[N+](C)C(NC)=NC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=C1 WDPUYYOHZKBFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXVDWUGIWJPMTO-UHFFFAOYSA-N 4-n,1,6-trimethyl-4-n-(2-phenylethyl)pyrimidin-1-ium-2,4-diamine;iodide Chemical compound [I-].C=1C(C)=[N+](C)C(N)=NC=1N(C)CCC1=CC=CC=C1 AXVDWUGIWJPMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIIBWCIRNHVBD-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3,5-dimethylphenyl)-1-ethyl-6-methylpyrimidin-1-ium-2,4-diamine;iodide Chemical compound [I-].N1=C(N)[N+](CC)=C(C)C=C1NC1=CC(C)=CC(C)=C1 KNIIBWCIRNHVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWUYVCHXXGAYDE-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3,5-dimethylphenyl)-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC=2N=C(N)N=C(C)C=2)=C1 YWUYVCHXXGAYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZBWJXGPZUEKC-UHFFFAOYSA-N 4-n-(4-chlorophenyl)-4-n-ethyl-6-n,2-dimethylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C=1C(NC)=NC(C)=NC=1N(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 LUZBWJXGPZUEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPZDXATCGECMU-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(4-aminoanilino)ethyl]benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NCCNC1=CC=C(N)C=C1 BOPZDXATCGECMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFAHUQFVCGHASP-UHFFFAOYSA-N 4-n-ethyl-1-methyl-4-n-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-1-ium-2,4-diamine;iodide Chemical compound [I-].N=1C(N)=[N+](C)C=2CCCCC=2C=1N(CC)C1=CC=CC=C1 HFAHUQFVCGHASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTMOBLQPDLDIIG-UHFFFAOYSA-N 4-n-ethyl-4-n-(4-methoxyphenyl)-6-n,2-dimethylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C=1C(NC)=NC(C)=NC=1N(CC)C1=CC=C(OC)C=C1 WTMOBLQPDLDIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYDSYDAMACZJD-UHFFFAOYSA-N 4-n-ethyl-6-n,2-dimethyl-4-n-(4-methylphenyl)pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C=1C(NC)=NC(C)=NC=1N(CC)C1=CC=C(C)C=C1 ULYDSYDAMACZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVXIGXFTHXHYFL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydroindol-1-yl)pyrimidin-4-amine Chemical class C1=NC(N)=CC(N2C3=CC=CC=C3CC2)=N1 GVXIGXFTHXHYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTKIZBAFGJSEIM-UHFFFAOYSA-N 6-(3-ethylindol-1-yl)-n,2-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC)=CN1C1=CC(NC)=NC(C)=N1 LTKIZBAFGJSEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHNGYWHLLJFNQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC(Cl)=N1 KVHNGYWHLLJFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEECWMKBPZQCIF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-ethyl-n-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=CC(NC)=N1 LEECWMKBPZQCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNANRGHPXMUJQC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(=O)C=C(Cl)N1 QNANRGHPXMUJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCUVRPSUKLRHT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-3-phenylpyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 JZCUVRPSUKLRHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSAYHQQUDKQNAC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC(Cl)=N1 SSAYHQQUDKQNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVPZEVZEMNVSAS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n,2-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound CNC1=CC(Cl)=NC(C)=N1 TVPZEVZEMNVSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFGNVUMHVGDSEU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methyl-2-propylpyrimidin-4-amine Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=CC(NC)=N1 BFGNVUMHVGDSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCFZJNOLRRXEX-UHFFFAOYSA-N 6-indol-1-yl-2,3-dimethylpyrimidin-3-ium-4-amine;iodide Chemical compound [I-].NC1=[N+](C)C(C)=NC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)=C1 LZCFZJNOLRRXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKCJPCMSUTANW-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(methylamino)-1-phenylpyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1=NC(=O)C=C(C)N1C1=CC=CC=C1 MLKCJPCMSUTANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOLMFFIITUQBJI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-methylsulfanyl-1-phenylpyrimidin-4-one Chemical compound CSC1=NC(=O)C=C(C)N1C1=CC=CC=C1 XOLMFFIITUQBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHBLLCUQBZVVMP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-n-phenylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(C)=CC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 FHBLLCUQBZVVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALHPVUWRWEAQR-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical class CSC1=CC=NC(=O)N1 NALHPVUWRWEAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKOCDWUINVPQZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-6-methyl-1-phenylpyrimidin-4-one Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC(=O)N=C(N)N1C1=CC=CC=C1 COKOCDWUINVPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001008 atrial appendage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LEEHHPPLIOFGSC-UHFFFAOYSA-N cyclohexylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1CCCCC1 LEEHHPPLIOFGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)OCC KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N ethylammonium acetate Chemical compound CC[NH3+].CC([O-])=O QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000005694 halopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PBNXODYCBNIJEZ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexylcarbamothioyl)-3-oxobutanamide Chemical compound CC(=O)CC(=O)NC(=S)NC1CCCCC1 PBNXODYCBNIJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYYXZSVUFYEWRK-UHFFFAOYSA-N n-ethylaniline;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCNC1=CC=CC=C1 BYYXZSVUFYEWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical class NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling
av nye heterocykliske forbindelser, og mer spesifikt, nye aminopyrimidinderivater som har gunstige virkninger på det kardiovaskulære system (og spesielt gunstige virkninger modulert via den sino-atriale knute).
Bakgrunn for oppfinnelsen
Selv om adskillige forbindelser er kjent for å ha
medisinsk nyttige virkninger på det kardiovaskulære system,
har det hittil ikke eksistert tilfredsstillende midler som modulerer virkningen av den sino-atriale knute i varmblodige dyr, innbefattet mennesket, på en gunstig, selektiv og medisinsk anvendelig måte, slik at midlene er egnet ved behandling av kardiovaskulære forstyrrelser forbundet med en uheldig, forhøyet hjertefrekvens (dvs. ved å ha en
bradykardisk virkning) og likevel har minimale virkninger på andre hemodynamiske parametere, så som blodtrykk eller minuttvolum. Det er et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe
et slikt middel som bl.a. har bradykardiske egenskaper.
Pyrimidinderivater har vært gjenstand for inngående undersøkelser i forbindelse med utviklingen av nye farmakologisk aktive midler. En rekke aminopyrimidinderivater er angitt å ha kardiotoniske egenskaper (US-patent Ser. No. 4.725.600). Forskjellige 4-aminopyrimidiniumsalter er beskrevet som antifungus- og antibakterielle midler (US-patent Ser. No. 4.339.453). Foreliggende oppfinnelse er basert på de uventede og gunstige modulerende virkninger på den sino-
atriale knute av en ny rekke av aminopyrimidinderivater med den nedenfor definerte formel I.
Omtale av oppfinnelsen
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes fremgangsmåter
for fremstilling av et aminopyrimidinderivat med formel I
(vist på formelarket sammen med de andre kjemiske formler som forekommer her) hvor: R<1> er (l-lOC)alkyl, (3-6C)alkenyl, (4-7C)cykloalkyl, fenyl, fenyl(1-4C)alkyl eller (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl;
den ene av R<2> og R<6> er en basisk gruppe valgt fra amino, (1-6C)alkylamino, dialkylamino med opp til åtte karbonatomer, pyrrolidino, piperidino og morfolino; og den andre av R<2> og R<6 >er hydrogen, (1-6C)alkyl, (3-6C)alkenyl, (1-4C)alkoksy(1-4C)-alkyl, fenyl, fenyl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl eller (3-6C)-cykloalkyl(l-4C)alkyl;
eller både R<2> og R<6> er basiske grupper som uavhengig av hverandre er valgt blant de ovenfor definerte basiske grupper; og R<5> er hydrogen, (1-4C)alkyl eller (3-6C)alkenyl;
eller R<2> er en basisk gruppe som definert ovenfor, og R<5> og R<6 >sammen danner (3-6C)alkylen eller, sammen med de tilhørende karbonatomer i pyrimidinringen, utgjør en benzenring;
R<4> er hydrogen, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl, (1-6C)alkyl, (3-6C)alkenyl, (3-6C)alkynyl eller fenyl(1-4C)alkyl; eller R<4 >er et (1-4C)alkylen eller (2-4C)alkenylen bundet til nitrogenatomet i gruppen Q.A.N-, hvor hver av de sammenbindende grupper eventuelt kan ha en (1-4C)alkyl-, fenyl- eller fenyl(1-4C)alkylsubstituent, og hver av de sammenbindende grupper derved danner en ring, som innbefatter to nabostilte karbonatomer i Q, karbonatomet i A og det nabostilte nitrogenatom i gruppen -A.N-; A er en direkte binding til gruppen -N(R<4>)- eller er (1-6C)alkylen eller oksy(2-6C)alkylen hvor oksygruppen befinner seg minst to karbonatomer fra gruppen -N(R4) -; Q er en pyridyl-, furyl-, tienyl- eller fenyl-del;
Y er et fysiologisk akseptabelt anion;
og hvor én eller flere av de nevnte fenyl- eller benzen-deler eventuelt kan være usubstituert eller ha én eller flere substituenter, uavhengig av hverandre, valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, (3-6C)alkenyl, (1-4C)alkoksy, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, (1-4C)alkylamino, dialkylamino med opp til seks karbonatomer, (1-4C)alkyltio, (l-4C)alkylsulfinyl, (1-4C)alkylsulfonyl og (1-4C)alkylendioksy;
men unntatt forbindelser hvori:
(a) R<1> er alkyl, R<2> er amino eller alkylamino, R<4> er hydrogen eller alkyl, R<5> er hydrogen eller alkyl, R<6> er hydrogen eller fenyl som eventuelt har en alkyl- eller alkoksysubstituent, A er en direkte binding og Q er fenyl som eventuelt har en alkyl- eller alkoksysubstituent;
(b R<1> er metyl eller etyl, R<2> er amino, R<4> og R<5> er hydrogen, R<6> er metyl, og Q.A- er usubstituert fenyl; eller (c) R1, R<5> og R<6> er metyl, R<2> er metylamino, R<4> er hydrogen, og Q.A- er 3,5-dimetylfenyl; og hvor Y i en hvilken som helst av disse har den ovenfor angitte betydning.
Når R<4> er hydrogen, eller når R<2> eller R<6> er amino eller alkylamino, kan aminoderivatene i henhold til oppfinnelsen, foreligge i en annen tautomer form enn den som er vist som formel I, eller i en blanding av én eller flere av de mulige tautomere former. Det er dessuten underforstått at når én av substituentene i forbindelser med formel I inneholder et chiralt sentrum, kan forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen forekomme som, og isoleres som, optiske aktive eller racemiske former. Oppfinnelsen innbefatter fremstilling av enhver tautomer, optisk aktiv eller racemisk form av en forbindelse med formel I som har de ovennevnte gunstige farmakologiske virkninger.
Forbindelsene med formel I er kvartære salter, som i enkelte tilfeller for eksempel når R<2> eller R<6> er alkylamino og den andre av R<2> og R<6> har en av de ovenfor definerte betydninger, kan omdannes, for eksempel ved behandling med et kvartært ammoniumhydroksyd (og spesielt et slikt i form av en makro-retikulær harpiks) til de tilsvarende ikke-ioniske anhydro-baseformer med formel henholdsvis Ia eller Ib., (eller til en tautomer form av disse når R<4> er hydrogen eller når den andre av gruppene R<2> og R<6> er amino eller alkylamino). Fremstilling av slike ikke-ioniske former med formel Ia eller Ib, hvor alk står for (1-6C)alkyl utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Disse ikke-ioniske former kan lett omdannes til den kvartære saltform, for eksempel ved behandling med en passende syre med formel H.Y.
En særlig betydning for R<1> når den alkyl, er for eksempel (1-7C)alkyl, så som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heptyl, hvorav betydningene metyl og etyl i alminnelighet foretrekkes.
En særlig betydning for R<2> eller R<6> når den er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl eller isobutyl.
En særlig betydning for R<1>, R<2>, R<4>, R<5> eller R<6> når den er alkenyl, er for eksempel allyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 2-metyl-2-propenyl eller pentenyl.
En særlig betydning for R<1> når den er cykloalkyl, er for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og for R<2> eller R<6>, for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
En særlig betydning for R<1>, R2, R4 eller R<6> når den er fenyl(1-4C)alkyl eller for en fenyl(1-4C)alkylsubstituent som er en del av R<4>, er for eksempel benzyl, 1-fenyletyl eller 2-fenyletyl.
En særlig betydning for R<1>, R<2>, R<4> eller R<6> når den er cykloalkyl-alkyl, er for eksempel cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl eller 2-(cykloheksyl)etyl.
En særlig betydning for R<5> når den er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl.
En særlig betydning for R<2> eller R<6> når den er alkoksyalkyl er for eksempel metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksyetyl eller 2-etoksyetyl.
En særlig betydning for R<5> og R<6> når de sammen utgjør (3-6C)alkylen, er for eksempel trimetylen, tetrametylen, pentametylen eller en gruppe med formel -CH2 • C (CH3) 2 • CH2- eller —CH2•C(CH^)2•* •
En særlig betydning for R<4> når den er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl eller pentyl, hvorav betydningene metyl og spesielt etyl er særlig foretrukket.
En særlig betydning for R<4> når den er alkynyl, er for eksempel prop-2-ynyl eller but-2-ynyl.
En særlig betydning for R<2> eller R<6> når den er alkylamino, er for eksempel metylamino, etylamino, propylamino eller butylamino, og når den er dialkylamino, for eksempel dimetylamino, dietylamino, metylpropylamino eller dipropylamino.
En særlig betydning for R<4> når den er alkylen eller alkenylen bundet til nitrogenatomet i gruppen Q.A.N-, er for eksempel metylen, etyliden, etylen, isopropyliden, trimetylen, tetrametylen, vinylen eller 1,3-propenylen; og en særlig betydning for en substituent som kan forekomme på en slik bundet gruppe, er for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, fenyl, benzyl, 1-fenyletyl eller 2-fenyletyl (hvor benzen-delen av en hvilken som helst av de siste fire grupper selv eventuelt kan være substituert som ovenfor).
En særlig betydning for A når den er alkylen, er for eksempel metylen, etylen, trimetylen eller tetrametylen, hvorav en hvilken som helst eventuelt kan ha én eller to substituenter; og når den er oksyalkylen, for eksempel oksyetylen, oksytrimetylen, metylenoksyetylen eller etylenoksyetylen, hvor en hvilken som helst av disse eventuelt har én eller to metylsubstituenter.
En foretrukket betydning for A er for eksempel en direkte binding, metylen eller etylen.
Særlig betydninger for eventuelle substituenter som kan forekomme som ovenfor definert på en fenyl- eller benzen-del innbefatter for eksempel: for halogen - fluor, klor og brom;
for alkyl - metyl, etyl og propyl;
for alkenyl - allyl og 2-metyl-2-propenyl;
for alkoksy - metoksy, etoksy og propoksy;
for alkylamino - metylamino og etylamino;
for dialkylamino - dimetylamino og dietylamino;
for alkyltio - metyltio og etyltio;
for alkylsulfinyl - metylsulfinyl og etylsulfinyl;
for alkylsulfonyl - metylsulfonyl og etylsulfonyl; og for alkylendioksy - metylendioksy og isopropylidendioksy.
Når Q er en fenyl- eller benzen-del, er det i alminnelighet foretrukket at den er usubstituert eller har opp til tre substituenter.
Spesifikke betydninger for Q innbefatter for eksempel fenyl, 4-klorfenyl, 4-metylfenyl, 2-nitrofenyl, 2-metylfenyl, 2- karboksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 4-metyltiofenyl, 2,5-dinitro-fenyl, 2,5-dimetylfenyl, 3,5-dimetylfenyl, 3,5-diklorfenyl, 3,5-dibromfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, furyl, tienyl og pyridyl.
Spesifikke betydninger for gruppen Q.A.N(R4) - når R<4> er alkylen eller alkenylen, innbefatter for eksempel 1-indolyl, 3- metyl-l-indolyl, 3-etyl-l-indolyl, 3-propyl-l-indolyl, 5-brom-l-indolyl, 5-klor-l-indolyl, 5-fluor-l-indolyl, 5-metyl-1-indolyl, 5-metoksy-l-indolyl, l-indolinyl, 3-metyl-l-indolinyl, 3-etyl-l-indolinyl, 3-isopropyl-l-indolinyl, 1-indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-kinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl og 3,4-dihydro-l,4-benzoksazin-4-yl.
Som eksempel er en foretrukket betydning for R<6 >alkylamino, så som metylamino eller etylamino, for R<5 >hydrogen, for Q fenyl (eventuelt substituert som angitt ovenfor) og for A en direkte binding.
En gruppe forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen som er av særlig interesse omfatter slike forbindelser med formel II hvor: Ra er (1-lOC)alkyl, (3-6C)alkenyl, fenyl, fenyl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl eller (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl; Rb er (1-6C)alkyl, fenyl, fenyl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl eller (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl, amino, (1-4C)alkylamino eller dialkylamino med opp til 6 karbonatomer; Rc er hydrogen, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl, (1-6C)alkyl, (3-6C)alkenyl, (3-6C)alkynyl eller fenyl(1-4C)alkyl; eller Rc er (1-4C)alkylen eller (2-4C)alkenylen bundet til nitrogenatomet i gruppen Qa.Aa.N-, hvor hver av de sammenbindende grupper eventuelt kan ha en (1-4C)alkyl-, fenyl- eller fenyl(1-4C)alkylsubstituent og hver av de sammenbindende grupper derved utgjør en ring som omfatter to nabostilte karbonatomer av Q, atomene i A og nitrogenet i gruppen
-Aa.N-; Rd er hydrogen; Re og Rf uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og(1-4C)alkyl, eller sammen danner (3-6C)alkylen; Qa er fenyl eller pyridyl; Aa er en direkte binding til gruppen -NRc-; Y er et fysiologisk akseptabelt
anion; og hvor én eller flere av nevnte fenyl-deler eventuelt kan være usubstituert eller ha én eller flere substituenter, uavhengig valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy.
Spesifikke betydninger for Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa og Qa innbefatter for eksempel relevante betydninger som ovenfor er nevnt for R1, R2, R4, R5, R6, Q og A.
En foretrukket betydning for R<1> eller Ra, er for eksempel metyl, etyl, butyl, fenyl eller cykloheksyl, hvorav metyl er særlig foretrukket.
En foretrukket betydning for R<4> eller Rc er for eksempel metyl eller etyl, hvorav etyl er særlig foretrukket.
En annen gruppe av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen som er av særlig interesse omfatter forbindelser med formel II hvor Qa er fenyl; Aa er en direkte binding til gruppen -N(Rc)-; Ra er (1-7C)alkyl eller (3-6C)alkenyl; Rb er (l-4C)alkyl (så som metyl eller etyl); Rc er hydrogen, (l-6C)alkyl (så som metyl, etyl, propyl eller pentyl), (3-6C)cykloalkylmetyl (så som cyklopropylmetyl), eller (3-6C)alkenyl (så som allyl eller but-2-enyl); eller Rc er (2-4C)alkylen (så som etylen eller trimetylen) eller (2-4C)alkenylen (så som vinylen eller 1,3-propenylen) som utgjør en ring som inkluderer to nabostilte karbonatomer i benzenringen Qa og nitrogenatomet i gruppen -N(Rc)-; Rd er hydrogen eller (1-4C)alkyl (så som metyl eller etyl); Re og Rf uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (1-4C)alkyl (så som metyl eller etyl); Y er et fysiologisk akseptabelt anion; og hvor benzenringen Qa eventuelt kan være usubstituert eller ha én eller to substituenter uavhengig av hverandre valgt fra halogen (så som fluor, klor eller brom), (1-4C)alkyl (så som metyl) og (1-4C)alkoksy (så som metoksy).
Enda en foretrukket gruppe forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen som er av spesiell interesse omfatter forbindelser med formel II hvor Qa er fenyl; Aa er en direkte binding til gruppen -N(Rc)-; Ra er metyl eller etyl; Rb er metyl, etyl eller propyl; Rc er etyl; eller Rc er etylen eller vinylen som slutter henholdsvis en indolin- eller indolring, som inkluderer to nabostilte karbonatomer i benzenringen Qa og nitrogenatomet i gruppen -N(Rc)-; Rd er hydrogen eller metyl; Re er hydrogen og Rf er metyl eller etyl; Y er et fysiologisk akseptabelt anion; og hvor benzenringen Qa eventuelt kan være usubstituert eller ha én eller to substituenter uavhengig av hverandre valgt fra halogen (så som fluor, klor eller brom), (l-4C)alkyl (så som metyl) og (1-4C)alkoksy (så som metoksy).
Særlig fysiologisk akseptable mot-anioner Y innbefatter, for eksempel halogenid (så som klorid, bromid eller jodid), sulfat, fluorborat, fosfat, nitrat, acetat, benzoat, butyrat, citrat, tartrat, dibenzoyltartrat, fumarat, trifluoracetat, metosulfat og p-toluensulfonat.
En foretrukket gruppe ikke-ioniske anhydro-baser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, omfatter en forbindelse med formel II hvor Ra, Rb, Rc, Rd, Aa og Qa har en av de betydninger som er definert ovenfor og alk står for (l-4C)alkyl (spesielt metyl eller etyl).
Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen som er av særlig interesse, innbefatter forbindelsene beskrevet i de etterfølgende eksempler hvor, forbindelsene beskrevet i Eksempel 20, 51, 56, 145, 147-149, 151, 156 og 158 er av spesiell interesse. Sistnevnte forbindelser, som beskrevet her (eller, bortsett fra den ikke-ioniske anhydro-baseform beskrevet i første del av Eksempel 56 i form av et alternativt fysiologisk akseptabelt mot-ion) utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I, Ia eller Ib kan oppnås etter vanlige fremgangsmåter som innen den organisk kjemi allerede er kjent som anvendelige for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser, for eksempel slike fremgangsmåter som er beskrevet i vanlige oppslagsverker angående pyrimidinenes kjemi. Slike fremgangsmåter for fremstilling av de nye forbindelsene med formel I og de ikke-ioniske former derav er som følger, hvor de forskjellige generiske radikalene kan ha en hvilken som helst av de tidligere definerte betydninger:-(a) En aminoforbindelse med formel III omsettes med et alkyleringsmiddel med formel R<1>.Z, hvor Z er en passende utgående gruppe.
En foretrukket betydning av Z, er for eksempel halogenid (spesielt jod, brom eller klor), sulfat og p-toluensulfat.
Reaksjonen utføres i alminnelighet ved å oppvarme alkyleringsmidlet med forbindelsen med formel III ved en temperatur på for eksempel 40-120°C, og utføres hensiktsmessig i et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel i en eter, så som dioksan, tetrahydrofuran eller t-butyl-metyleter.
Utgangsmaterialene med formel III kan for eksempel fremstilles ved å omsette det tilsvarende halogenpyrimidin med formel IV, hvor X er klor eller brom, med det passende amin med formel Q.A.N(R<4>)H ved en temperatur i området for eksempel 40-150°C. Denne spesielle omsetningen kan foretas i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som en (1-4C)alkanol eller N,N-dimetylformamid, eller som en smelte av kun reagensene. Aminene med formel Q.A.N(R<4>)H og forbindelsene med formel IV er i alminnelighet forbindelser som er kjente eller kan fremstilles gjennom konvensjonell teknikk som er velkjent på området organisk- dg pyrimidinkjemi.
Selv om det i prinsippet er mulig at alkyleringen kan skje på en hvilken som helst av de endocykliske nitrogenatomene, skjer alkyleringen i alminnelighet hovedsakelig på det viste nitrogen som har R<1> i formel I. Eventuelle små mengder av den alternative isomer kan fjernes etter velkjente metoder for rensing av organiske forbindelser, for eksempel ved kromatografi eller ved fraksjonert krystallisasjon. Hovedunntaket for dette er forbindelser med formel III, hvor R<6> er en tertiær aminogruppe og R<2> er forskjellig fra alkylamino, som er forbindelser som alkyleres under omsetningsbetingelsene (a), hovedsakelig på nitrogenatomet angitt med N(3) og hvor for betydningene R<2> og R<6>, de tilsvarende forbindelser med formel I best fremstilles gjennom de nedenfor beskrevne prosesser (b) eller (c). Alkyleringsposisjonen kan fastslås gjennom standardteknikker, for eksempel ved undersøkelser av den nukleære Overhauser-effekt på den proton-magnetiske resonans av angjeldende prøve. (b) Et pyrimidiniumsalt med formel V, hvori X er en egnet
utgående gruppe, omsettes med et amin med formel Q.A.N(R<4>)H.
Det fremgår at prosessen er analog med den som ovenfor er beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialer med formel IV, og analoge betingelser kan i alminnelighet benyttes. Prosessen utføres således i alminnelighet ved høyere temperatur, for eksempel 20-150°C, og i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som en (1-4C)alkanol eller N,N-dimetyl-formamid.
En særlig egnet utgående gruppe X er for eksempel halogen (spesielt klor eller brom), diklorfosfinoyl [-0.P0.C12], eller dibromfosfinoyl [-O.PO.Br2]. Sistnevnte to grupper kan hensiktsmessig innføres in situ ved å omsette det tilsvarende pyrimidinon med henholdsvis fosforksyklorid eller -oksybromid, for eksempel som beskrevet i de etterfølgende eksempler, f Anmerkning: fagmannen vil innse at den nøyaktige identitet av gruppen X i alminnelighet ikke er avgjørende for prosess (b)].
Pyrimidiniumsaltene med formel V kan alternativt oppnås analogt med den ovenfor angitte prosess (a), det vil si ved omsetning av et halogenpyrimidin med formel IV med det passende alkyleringsmiddel med formel R-^Z, og spesielt et jodid eller bromid med formel R<1>.I eller R<1>.Br. Disse pyrimidinoner kan selv oppnås etter standardmetoder, for eksempel når R<1> er fenyl eller lignende, som beskrevet i sammenheng med de senere Eksempler 1-8. (c) For de forbindelser hvor R<5> er amino, alkylamino eller dialkylamino, som definert ovenfor, omsettes et pyrimidiniumsalt med formel VI, hvor X er en egnet utgående gruppe, med det passende amin valgt blant ammoniakk, (1-6C)alkylamin, dialkylamin med opp til 6 karbonatomer, pyrrolidin, piperidin og morfolin, eller et salt derav med en (1-4C)alkansyre (så som eddiksyre).
Det vil innses at prosessen er analog med den ovenfor beskrevne prosess (b) , og analoge betraktninger og reaksjons-betingelser kommer i alminnelighet til anvendelse. Generelt vil det bli benyttet et overskudd av utgangsaminet eller et alkansyresalt derav. Utgangsforbindelsene med formel VI kan oppnås på lignende måte som forbindelsene med formel V.
Mot-anionet Y" i forbindelser med formel I kan lett skiftes ut, for eksempel ved å omsette forbindelsen I med et passende salt, så som et sølvsalt, eller ved ionebytter-kromatografi på en kolonne av et basisk makro-retikulært resin, i form av dets salt med det ønskede mot-anion, eller etter en annen konvensjonell metode. Når den ikke-ioniske anhydro-baseform av en forbindelse med formel I fordres (for eksempel en forbindelse med formel Ia, Ib eller Ila) kan den for eksempel oppnås ved omsetning av den passende forbindelse med formel I hvor én av R<2> og R<6> er alkylamino, med et makro-retikulært resin, som inneholder kvartære ammoniumhydroksyd-grupper. Prosessen utføres hensiktsmessig ved å utsette en oppløsning av forbindelsen med formel I i et vandig oppløsningsmiddel, så som en vandig (1-4C)alkanol (for eksempel metanol, etanol eller 2-propanol) for resinet, ved eller nær romtemperatur, for eksempel ved å la oppløsningen strømme langsomt over en seng, eller gjennom en kolonne, av resinet. Anhydro-baseformen kan deretter føres tilbake til en anionisk form med formel I, ved omsetning med den passende syre med formel H.Y.
Det vil også innses at enkelte av de forskjellige eventuelle substituentene i forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, kan innføres gjennom vanlige aromatiske substitusjonsreaksjoner eller frembringes ved konvensjonelle modifikasjoner av funksjonellle grupper, enten før eller umiddelbart etter prosess (a), (b) eller (c), og disse metoder omfattes også av oppfinnelsen. Slike reaksjoner og modifikasjoner innbefatter for eksempel innføring av nitrogrupper eller halogen, reduktiv alkylering av nitrogrupper, oksydasjon av alkyltio til alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl og reduksjon av alkynyl eller alkenyl. Reagensene og reaksjonsbetingelsene for slike omsetninger er velkjent på fagområdet.
Som nevnt ovenfor har forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen nyttige farmakologiske egenskaper og modulerer virkningen av den sino-atriale knute i varmblodige dyr på en gunstig, selektiv og medisinsk anvendelig måte, slik at midlene egner seg ved behandling av kardiovaskulære forstyrrelser forbundet med forhøyet hjertefrekvens og med minimale virkninger på andre hemodynamiske parametere, så som blodtrykk eller minuttvolum. De gunstige og selektive virkningene på det kardiovaskulære system kan demonstreres ved å benytte én eller flere av de etterfølgende standardiserte laboratorieteknikker. a) Bradykardisk virkning (reduksjon av slagfrekvensen av spontant bankende isolert høyre atrium i marsvin).
Denne teknikk innebærer forsiktig dissekering av det høyre atrium fra et marsvinhjerte slik at området for den sino-atriale knute ikke skades. Atriet anbringes i oksygenert (95% 02; 5% C02) Tyrode-oppløsning [inneholdende 8,0 g NaCl, 0,19 g KC1, 0,025 g MgCl2, 0,05 g NaH2P04, 1,0 g NaHC03, 0,2 g CaCl2 og 2,7 g glukose per liter deionisert vann] mellom to platinastifter som via en forsterker er forbundet med en konvensjonell frekvensmåler, utløst av aksjonspotensialene over atriet. Preparatet bades i oksygenert Tyrode-oppløsning ved 37°C og får stabiliseres i 30 minutter før tilsetning av en oppløsning av testforbindelsen i en blanding av dimetylsulfoksyd og Cremophor EL, fortynnet etter behov med Tyrode-oppløsning. Ytterligere oppløsninger av testforbindelse tilsettes deretter kumulativt med 15 minutters intervaller eller når slagfrekvensen har nådd steady-state. Dette muliggjør beregning av en IC20 (dvs. den mikromolare konsentrasjon som trengs for å redusere slagfrekvensen med 20%) . En typisk IC20-verdi for en forbindelse med formel I vil være 10 mikromolar eller mindre. b) Virkning på kontraksjonskraften av elektrisk stimulert venstre atrium isolert fra marsvin.
Denne teknikk innebærer dissekering av det venstre atrium fra et marsvinhjerte i oksygenert Tyrode-oppløsning. Atriet klemmes deretter fast i en holder av polyakrylatplast inneholdende to stimuleringselektroder av rustfritt stål. Den frie ende av atriet (the atrial appendage) festes med silketråd til en isometrisk kraft-transducer. Atriet settes deretter under et hvilestrekk på 1 g og får stabiliseres i oksygenert Tyrode-oppløsning i 2 0 minutter før det stimuleres til banking ved bruk av 2,5 Hz, 3 mS pulser ved 1,5 ganger terskelspenningen (vanligvis i området 3-7V), en oppløsning (10-<5>M eller mindre) av testforbindelsen [fremstillet i det vesentlige som ovenfor under (a), men ved bruk av fysiologisk saltoppløsning i stedet for Tyrode-oppløsning] blir deretter tilsatt og virkningen på kontraksjonskraften målt. På denne måten kan virkningen sammenlignes med effekten av en kontrolloppløsning uten testforbindelse. Ved konsentrasjoner i området 1-30 mikromolar oppviser forbindelser med formel I <15% reduksjon av kontraksj onskraften.
c) Bradykardisk virkning i anestetiserte rotter.
Denne teknikk innebærer bruk av Wistar-rotter (Alderley
Park-stamme) som pre-anestetiseres ved intravenøs injeksjon av alphaxalone/alphadalone (1,5 ml/kg). En polyetylenkanyle føres inn i vena jugularis og bedøvelsen opprettholdes ved infusjon av alphaxalone/alphadalone med en hastighet på 0,025-0,12 ml per kg per minutt. En polyetylenkanyle innføres også i arteria carotis og forbindes med en trykk-transducer fylt med fysiologisk saltoppløsning. Det arterielle blodtrykksignal ble benyttet for å utløse en internt kalibrert hjertefrekvens-måler og transduceren kalibreres med et kvikksølvmanometer. Utgangssignalet fra hjertefrekvens-måleren og trykk-transduceren tegnes deretter opp simultant ved hjelp av en vanlig skriver. Etter innføring av kanylene fikk rottepreparatet stabiliseres i 10 minutter. En oppløsning av en testforbindelse [fremstillet som ovenfor under (a), i et volum på 1 ml per kg] ble deretter ført inn gjennom venekanylen i 4 kumulative doser adskilt med intervaller på 5 minutter. En gruppe på 5 rotter ble benyttet for hver testforbindelse. Virkningene på hjertefrekvens og blodtrykk ble deretter bestemt og sammenlignet med virkningen av en kontrollinjeksjon. En forbindelse med formel I som er aktiv ved bruk av denne fremgangsmåte, vil typisk fordre en i.v dose på 5 mg/kg eller mindre for å gi 30% reduksjon av hjertefrekvensen (dvs. ED30-dosen).
De gunstige virkningene av en testforbindelse på det kardiovaskulære system, så som bradykardiske virkninger uten uheldige effekter på hjertestyrke, blodtrykk og/eller minuttvolum, kan også bestemmes i anestetiserte hunder og i hunder hvor takykardi er indusert gjennom antrengelse. Generelt, oppviser forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, signifikante og hovedsakelig selektive bradykardiske virkninger, hvilket viser seg gjennom virkning i minst to av de ovennevnte forsøksteknikker. I alminnelighet ses ingen påfallende toksisitet hos forbindelser med formel I i de ovennevnte in vivo forsøksteknikker, selv i doser som er flere ganger høyere enn de som frembringer signifikante bradykardiske virkninger.
Som illustrasjon kan nevnes at forbindelsen beskrevet i Eksempel 51, hadde en IC20 på ca. 10~<6>M i test (a) og en ED30 på 0,2 mg/kg i.v. for reduksjon av hjertefrekvensen i test (c). Andre forbindelser med formel I som er nevnt i senere eksempler, vil i alminnelighet oppvise virkninger av samme størrelsesorden som det vil fremgå av de nedenforstående testresultater:
Fotnote til tabell:
Testresultatene i den overstående tabell svarer til resultatene oppnådd ved test (c) og er uttrykt som ED30 verdier (mg/kg), som er den dose som gir 30% reduksjon av hjertefrekvensen; bortsett fra når de er merket <*>, hvor resultatet er det som ble oppnådd ved test (a) og er uttrykt ved IC20 verdi (juM) , som er den konsentrasjon som trengs for å redusere slagfrekvensen med 20%.
Ved bruk i behandlingen av sykdommer i det kardiovaskulære system, så som myokardieischemi i varmblodige dyr (og spesielt mennesket), vil en forbindelse med formel I bli administrert peroralt, intravenøst eller ved annen medisinsk akseptabel administrasjonsmåte (så som inhalasjon, innblåsning, sublingvalt eller transdermalt) slik at en dose i det generelle området på for eksempel 0,01 mg til 10 mg per kg legemsvekt mottas. Det vil imidlertid være klart at den nøyaktig gitte dose nødvendigvis vil variere med sykdommens natur og grad og pasientens alder og kjønn.
I alminnelighet vil pyrimidiniumsaltene med formel I (eller de beslektede ikke-ioniske anhydro-baser) bli administrert i form av et farmasøytisk preparat, hvilket vil si sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel. Det vil også være klart at det kan være hensiktsmessig å fremstille et spesielt pyridiniumsalt med formel I in situ, ved å benytte de passende anhydro-baser og innføre en syre med formel HX i løpet av fremstillingen av en bestemt formulering.
Et preparat kan ha en rekke forskjellige doseringsformer. Det kan for eksempel være i form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for oral administrasjon, i form av et suppositorium for rektal administrasjon; i form av en steril oppløsning eller suspensjon for administrasjon ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon; i form av en aerosol- eller en nebulisator-oppløsning eller suspensjon for inhalasjonsadministrasjon; i form av et pulver, sammen med farmasøytisk akseptable inerte, faste fortynningsmidler, så som laktose, for innblåsningsadministrasjon; eller i form av et hudplaster for transdermal administrasjon. Preparatene kan hensiktsmessig være i enhetsdoseform og for eksempel inneholde 5-200 mg av forbindelsen med formel I.
Et preparat kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter ved bruk av farmasøytisk akseptable fortynnings- og bæremidler som er velkjent på området. Tabletter og kapsler for peroral administrasjon kan hensiktsmessig gis et overtrekk, så som et enterisk overtrekk (for eksempel basert på celluloseacetatftalat) for å svekke oppløsningen av virkestoffet med formel I i mavesekken eller for å maskere ubehagelig smak.
Preparatene kan også inneholde ett eller flere midler som er egnet for de aktuelle sykdommer eller tilstander i hjerte-karsystemet. De kan således foruten forbindelsen med formel I, for eksempel inneholde ett eller flere kjente midler valgt blant blodplateaggregasjons-hemmere, prostanoidkonstriktor-antagonister eller syntasehemmere (så som tromboksan A2-antagonister eller syntasehemmere), cyklooksygenase-hemmere, hypolipidemiske midler, antihypertensive midler (så som hemmere av angiotensin-konverterende enzym, renin-hemmere eller angiotensin-antagonister), inotrope midler, beta-adrenerge antagonister, trombolytiske midler, vasodilatorer og kalsium-kanal-antagonister.
Foruten deres bruk i terapeutisk medisin, er forbindelsene med formel I også egnet som farmakologiske hjelpemidler ved utvikling og standardisering av testsystemer for vurdering av de nye kardiovaskulære midler i forsøksdyr, så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de etterfølgende ikke-begrensende eksempler, hvor om intet annet er angitt:-(i) inndampninger er foretatt ved rotasjonsfordampning i vakuum;
(ii) operasjoner ble utført ved romtemperatur, dvs. i området 18-26°C; (iii) hurtigkromatografi (flash column chrornatography) eller middels trykk væskekromatografi (MPLC) ble foretatt på
silikagel [enten Fluka Kieselgel 60 (katalog no. 60738) fra Fluka AG, Buchs, Schweitz, eller Merck Kieselgel Art. 9385, fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland]; (iv) utbytter er kun gitt for illustrasjon og utgjør ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige; (v) proton NMR-spektra ble vanligvis bestemt ved 200 MHz i deuterert dimetylsulfoksyd som oppløsningsmiddel ved bruk av tetrametylsilan (TMS) som intern standard, og er uttrykt som kjemisk skift (delta-verdier) ppm (i parts per million) i forhold til TMS ved bruk av konvensjonelle forkortelser for betegnelse av hovedtoppene: s, singlett, m, multiplett, t, triplett, br, bred, d, dublett; (vi) alle sluttprodukter ble karakterisert ved elementanalyse, NMR- og/eller massespektroskopi; og (vii) konvensjonelle forkortelser er benyttet for individuelle radikaler og oppløsningsmidler for omkrystallisasjon, for eksempel, Me = metyl, Et = etyl,
Pr = propyl, Pr<*> = isopropyl, Bu = butyl, Bu<1> = isobutyl,
Ph = fenyl; EtOAc etylacetat, Et20 = eter, MeCN = acetonitril, MeOH = metanol, EtOH = etanol, Pr<1>0H = 2-propanol, H20 = vann.
Eksempel 1
En blanding av 1,4-dihydro-l-heptyl-6-metyl-2-metylamino-4-pyrimidinon-monohydrat (0,75 g, 2,9 mM) og fosforoksyklorid (3,5 ml, et overskudd) ble oppvarmet ved en bad-temperatur på 130°C i 2,5 timer. Overskudd av fosforoksyklorid ble fjernet ved fordampning. Residuet ble blandet med toluen (20 ml) og flyktig materiale fordampet. Fremgangsmåten ble gjentatt med en ytterligere porsjon toluen (20 ml) for å gi 4-klor-l-heptyl-6-metyl-2-metylamino-pyrimidiniumklorid som et rått faststoff. Dette materialet ble blandet med etanol (5 ml) og N-metylanilin (0,8 g, 7,5 mM). Den oppnådde oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Etanolen ble fjernet ved fordampning, hvorpå vann (10 ml) ble tilsatt til residuet. Den vandige blandingen ble ekstrahert med eter (4 x 10 ml) og ekstraktene kassert. Den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid (4 x 10 ml). Vann ble fjernet fra ekstraktene ved filtrering gjennom fase-separerende filterpapir og oppløsningsmidlet fordampet. Det oppnådde brune, oljeaktige residuet krystallisert ved utgnidning med eter til et hvitt faststoff (0,742 g). Faststoffet ble omkrystallisert fra aceton-eter for å gi l-heptyl-6-metyl-2-metylamino-4-N-metylanilinopyrimidiniumklorid som et krystallinsk faststoff (0,49 g, 46% utbytte), smp. 154-155°C;
Elementanalyse, C2oH31N4Cl. 0,25 H20:
C, 65,3; H, 8,6; N, 15,2%
Funnet: C, 65,7; H, 8,6; N, 14,9%;
NMR: 0,9 (3H, t, CH3), 1,3 [10H, kompleks, (CH2)5], 2,36 (3H, s, CH3), 2,9 (3H, br, NCH3), 3,5 (3H, s, N-CH3), 4,0 (2H, t, NCH2), 5,8 (1H, br, aromatisk), 7,4-7,6 (5H, kompleks, aromatisk), 8,65 (1H, br, NH).
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av N-etylanilin. Det ble således oppnådd 4-N-etylanilino-l-heptyl-6-metyl-2-metylaminopyrimidiniumklorid (0,527 g, 48% utbytte), smp. 126-128°C;
Elementanalyse, C21<H>33<N>4C1:
C, 66,9; H, 8,8; N, 14,9%
Funnet: C, 66,7; H, 9,0; N, 14,5%
NMR: 0,87 (3H, t, CH3), 1,2 (3H, t, CH3), 1,26 [10H, kompleks, (CH2)5], 2,3 (3H, s, CH3), 3,0 (3H, br, NCH3), 4,0 (4H, kompleks, NCH2), 5,6 (1H, br, aromatisk), 7,3-7,6 (5H, kompleks, aromatisk).
Pyrimidinon-utgangsmaterialet i Eksempel 1 og 2 ble fremstillet som følger:-
(i) En oppløsning av heptylamin (9,66 g, 84 mM) i metylenklorid (30 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 2H-3,4-dihydro-6-metyl-2-tiokso-l,3-oksazin-4-on (6 g, 42 mM) i metylenklorid (120 ml). Den resulterende oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur i 16 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. En blanding av
residuet i eddiksyre (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 0 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet renset ved hurtig-kromatografi på Fluka Kieselgel 60 ved bruk av eter som elueringsmiddel for å gi 2,3-dihydro-l-heptyl-6-metyl-2-tiokso-4(H)-pyrimidinon som et faststoff med tilfredstillende elementanalyse. (ii) Tioksoforbindelsen (2,42 g, 1,01 mM) fra (i) ovenfor i acetonitril (30 ml) og metyljodid (4 ml, et overskudd) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet ristet med en blanding av metylenklorid (20 ml) og mettet vandig natriumkarbonat-oppløsning (30 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (2 0 ml) og vannet fjernet ved filtrering gjennom fase-separerende filterpapir. Fjerning av oppløsningsmidlet ved fordampning ga et oljeaktig residuum, som langsomt gikk over i fast form for å gi 1,4-dihydro-l-heptyl-6-metyl-2-metyltio-4-pyrimidinon (2,2 g) som et faststoff som ble benyttet uten videre rensing. (iii) Metylammoniumacetat (14 g, et overskudd) ble tilsatt til metyltioforbindelsen (2,2 g) fra (ii) ovenfor. Blandingen ble kokt ved en bad-temperatur på 175-180°C i 0,5 time og fikk anledning til å avkjøles. Vann (10 ml) ble tilsatt, hvorpå den oljeaktige blanding ble ekstrahert med metylenklorid (4 x 10 ml). Vannet ble fjernet fra ekstraktene ved filtrering gjennom fase-separerende filterpapir. Fordampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble behandlet med vann (10 ml). Det utfelte krystallinske faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 1,4-dihydro-l-heptyl-6-metyl-2-metylamino-4-pyrimidinon-monohydrat (1,68 g, 65% utbytte), smp. 100-103°C; Elementanalyse, C13<H>22N30.H20: C, 61,4; H, 9,4; N, 16,5%
Funnet: C, 61,5; H, 9,8; N, 16,7%
Eksempel 3- 8
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av det passende 4-klor-l-substituert-pyrimidinderivat med formel V (X = Cl) [oppnådd in situ fra det tilsvarende 4-pyrimidinon] og det passende anilin. De følgende forbindelser med formel I (R<5>=H, R<6>=CH3, A=direkte binding, Q=fenyl, Y=C1"<> >ble således oppnådd:-
Utgangsmaterialet for Eksempel 3 ble fremstillet som følger:-(i) Cykloheksyltiourea (27,8 g, 176 mM) og 2,6,6,-trimetyl-1,3-dioksin-4-on (90%, 36 ml, 229 mM) ble oppvarmet ved en bad-temperatur på 12 0°C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble utgnidd med eter. Det oppnådde faststoff ble renset ved filterkromatografi på silika (Fluka Kieselgel 60) ved bruk av metylenklorid/pentan (1:1) som eluent. Det
oppnådde materiale ble renset ved videre kromatografi på silika (Kieselgel 60) ved bruk av etylacetat/pentan (1:4) som eluent. Det ble således oppnådd l-cykloheksyl-3-(3-oksobutanoyl)tiourea (17,7 g, 42%) som et faststoff, smp. 100-102°C; m/e: 242 (M+) . (ii) En blanding av det ovenfor oppnådde tiourea (10,7 g, 44 mM) og p-toluensulfonsyre (10,7 g, 56 mM) ble oppvarmet i tilbakeløpskokende i etanol (80 ml) i 18 timer. Oppløsningen ble avkjølt til 5°C. Det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering for å gi 1-cykloheksy1-2,3-dihydro-6-mety1-2-tiokso-4(1H)-pyrimidinon (3,6 g, 36%), smp. 240-243°C;
Elementanalyse, C1:1<H>15N20S:
C, 58,9; H, 7,1; N, 12,5%
Funnet: C, 59,1; H, 7,3; N, 12,4%
(iii) En blanding av den ovenfor oppnådde tioksoforbindelse (2,96 g, 13,2 mM) og metyljodid (8,8 ml, et overskudd) ble kokt under tilbakeløpskjøling i acetonitril (10 ml) i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet ristet med en blanding av mettet vandig natriumkarbonat (50 ml) og etylacetat (50 ml). Den vandige fase ble videre ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi 1-cykloheksyl-1,4-dihydro-6-metyl-2-metyltio-4-pyrimidinon som et rått faststoff (3,1 g), som ble benyttet uten videre rensing. [En prøve fra en gjentagelse av fremstillingen ble omkrystallisert fra etylacetat/petroleter (kp. 60-80°C) for å gi et faststoff med smp. 184-186°C og elementanalyse, <C>12<H>18<H>2O<S: >C, 60,5; H, 7,6; N, 11,8%
Funnet: C, 60,5; H, 7,9; N, 11,8%].
(iv) En blanding av ovennevnte metyltioforbindelse
(3,1 g) og ammoniumacetat (15 g) ble oppvarmet til 180°C (bad-temperatur) i 2 timer. Flere porsjoner (5 g) av ammoniumacetat ble tilsatt med 20 minutters mellomrom. Blandingen ble deretter avkjølt og tilsatt vann (50 ml). Den vandige blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (8 x 30 ml), hvorpå de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet. Det halvfaste residuet ble oppløst i etanol (50 ml) og konsentrert vandig natriumhydroksyd (5 ml). Det flyktige materiale ble fjernet ved fordampning. Residuet ble behandlet med etanol (50 ml) og deretter med 2M saltsyre til pH <3. Oppløsningsmidlene ble deretter fjernet fra den sure blandingen. Det faste residuet ble ekstrahert med varm metanol og ekstraktene klarnet ved filtrering. Filtratet ble inndampet og residuet omkrystallisert fra etanol/2-propanol (1:1 volumdeler) og deretter fra etanol. Det ble således oppnådd 2-amino-l-cykloheksyl-1,4-dihydro-6-metyl-4-pyrimidinon-hydroklorid (0,98 g, 30% basert på tioksoforbindelse), smp. 225-226°C, med tilfredsstillende elementanalyse.
Utgangsmaterialet fra Eks. 7 ble fremstillet som følger:-
N-(4-metoksyfenyl)tiourea (18,2 g, 100 mM) og 2,6,6-trimetyl-1,3-dioksin-4-on (21,3 g, 150 mM) ble oppvarmet ved 140°C (bad-temperatur) i 30 minutter. Det faste produkt ble avkjølt, behandlet med etanol (100 ml), kokt i 10 minutter, avkjølt og det faste produkt isolert ved filtrering. Mer dioksinon (21,3 g) ble tilsatt til materialet ovenfor og blandingen oppvarmet til 140°C i 20 minutter til. Etanol (50 ml) ble deretter tilsatt til den avkjølte blandingen, som så ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 minutter. Blandingen ble avkjølt og det faste produkt isolert ved filtrering for å gi 2,3-dihydro-l-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-tiokso-4(1H)-pyrimidinon (17,9 g, 72% utbytte), smp. 248-249°C;
Elementanalyse, C12H12N2OS:
C, 58,1; H, 4,8; N, 11,3%
Funnet: C, 58,2; H, 4,9; N, 11,0%.
De nødvendige metyltiopyrimidinoner for fremstillingen i Eksempel 4-8 ble oppnådd analogt med beskrivelsen for det tilsvarende utgangsmateriale i Eksempel 3:-
(1) l,4-dihydro-6-metyl-2-metyltio-l-fenyl-4-pyrimidinon (nødvendig for Eksempel 4-6 og 8): oppnådd som et faststoff i 67% utbytte, smp. 225°C (dekomp.) etter utgnidning med aceton; og (2) l,4-dihydro-6-metyl-l-(4-metoksyfenyl)-2-metyltio-4-pyrimidinon (nødvendig for Eksempel 7): oppnådd som et faststoff i 73% utbytte, smp. 211-213°C etter omkrystallisasjon fra acetonitril. De nødvendige aminopyrimidinoner ble oppnådd analogt med beskrivelsen for det tilsvarende utgangsmaterialet i Eksempel 3:-(3) 1,4-dihydro-6-metyl-2-metylamino-l-fenyl-4-pyrimidinon-hydroklorid (nødvendig for Eksempel 4 og 5): oppnådd som et faststoff, smp. 199-200°C i 90% utbytte, etter rensing ved hurtigkromatografi på silika (Kieselgel 60) ved bruk av metylenklorid/metanol (9:1, volumdeler) som eluent; (4) 2-amino-l,4-dihydro-6-metyl-l-fenyl-4-pyrimidinon-acetat (nødvendig for Eksempel 6 og 8): oppnådd som et faststoff, smp. 269-271°C i 42% utbytte, etter omkrystallisasjon fra eter/eddiksyre; og (5) 2-amino-l,4-dihydro-l-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-4-pyrimidinon-hydroklorid (nødvendig for Eksempel 7): oppnådd som et faststoff, smp. 287-289°C i 56% utbytte, etter omkrystallisasjon fra etanol.
Eksempel 9
En blanding av 2-amino-4-N-etylanilinopyrimidin
(2,2 mM), allylbromid (6,5 mM) og dioksan (1 ml) ble oppvarmet til 100°C i 1,5 timer. Det utfelte faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dioksan og eter og deretter tørket. Det ble således oppnådd l-allyl-2-amino-4-N-etylanilinopyrimidiniumjodid i 60% utbytte, smp. 174-176°C; med tilfredsstillende elementanalyse og NMR-spektrum.
r Anmerkning: stillingen for den kvartære gruppe ble bekreftet ved konvensjonelle nukleære Overhauser-undersøkelser]
Pyrimidin-utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:-
En blanding av 4-klor-2-aminopyrimidin (4,63 mM) og N-anilin (1,0 ml, 9,2 mM) ble oppvarmet som en smelte til 95-100°C i 15 timer. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid (50 ml) og 2M saltsyre (50 ml) og omrørt i 15 minutter. Den organiske fase ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert på nytt med ytterligere porsjoner metylenklorid (2 x 20 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltvann (50 ml av hver), tørket (MgS04) , hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. Det gjenværende faststoff ble utgnidd med eter og heksan og fraskilt ved filtrering for å gi 2-amino-4-N-etylanilinopyrimidin i 17% utbytte, smp. 188-190°C.
Eksempel 10- 12
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 9 ble gjentatt men ved bruk av det passende substituerte pyrimidin med formel III og passende alkyleringsmiddel med formel R-^Y oppvarmet sammen i ca. 18 timer. De følgende forbindelser med formel I (Q=fenyl, A=direkte binding, R<5>=R<6>=H) ble oppnådd, samtlige omkrystallisert fra metanol og eter:-
Anmerknin<g>: (1) <*> oppnådd som et partielt hydrat (0,25 H20).
(2) Pr<c>.CH2 står for cyklopropylmetyl.
Det nødvendige utgangsmateriale 2-amino-4-N-propylanilinopyrimidin i Eksempel 12, ble fremstillet analogt med beskrivelsen for det tilsvarende mellomprodukt i Eksempel 9, og ble oppnådd som et faststoff, smp. 82-84°C i 89% utbytte.
Eksempel 13
En oppløsning av 2-amino-4-(indolin-l-yl)pyrimidin
(212 mg; 1 mM) i varm N,N-dimetylformamid (DMF, 15 ml) ble behandlet med etyljodid (1 ml). Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 15 timer, hvorpå det faste bunnfall ble frafiltrert og vasket med etylacetat. Det ble således derved l-etyl-2-amino-4-(indolin-l-yl)pyrimidiniumjodid (280 mg, 79%), smp. >310°C;
Elementanalyse, C14H17N41. 0 , 5H20:
C, 44,6; H, 4,8; N, 14,9%
Funnet: C, 44,2; H, 4,8; N, 15,1%
NMR: 1,2-1,4 (3H, t, CH2CH3) , 3,2-3,4 (2H, t, indolin-3CH2), 3,95-4,1 (2H, q, CH2CH3) , 4,1-4,3 (2H, t, indolin-2CH2), 6,55-6,65 (1H, d, pyrimidin-5H), 7,1-7,4 (3H, kompleks, aromatisk), 8,1-8,2 (1H, d, indolin-7H), 8,25-8,5 (2H, br, NH2), 8,63-8,73 (1H, d, pyrimidin-6H).
Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:-
En suspensjon av 2-amino-4-klorpyrimidin (1,3 g; 10 mM) i dioksan (30 ml) ble behandlet med indolin (2,4 g; 20 mM) og blandingen oppvarmet i 18 timer ved 95-100°C. Det utfelte produkt ble fraskilt fra den avkjølte blandingen ved filtrering og suspendert i en blanding av 2-propanol (30 ml) og en oppløsning av kaliumhydroksyd-spon (6 g) i vann (10 ml). Denne blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 95-100°C i 1 time. Den varme 2-propanoloppløsningen ble fraskilt fra det vandige lag og fikk avkjøles. Det faste produktet ble omkrystallisert fra 2-propanol for å gi 2-amino-4-(indolin-l-yl)pyrimidin som et faststoff (1,9 g, 89,6%), smp. 177-179°C;
Elementanalyse, C12<H>12<N>4.H20:
C, 62,6; H, 6,1; N, 24,3%
Funnet: C, 62,2; H, 6,2; N, 23,8%.
Eksempel 14- 15
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 ble gjentatt under bruk av propyl- eller heptyljodid. De følgende forbindelser ble derved oppnådd:-
( Eksempel 14): 2-amino-4-(indolin-l-yl)-1-propylpyrimidiniumjodid, som et faststoff, smp. >310°C, i 42% utbytte; og
( Eksempel 15): 2-amino-4-(indolin-l-yl)-1-heptylpyrimidiniumjodid, som et faststoff, smp. 219-221°C, i 57% utbytte.
Eksempel 16
En blanding av 2-amino-4-(indol-l-yl)pyrimidin (210 mg, 1 mM) og metyljodid (1 ml) i dioksan (5 ml) ble oppvarmet i
2 timer til 95-100°C. Blandingen ble avkjølt og det utfelte produkt oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og deretter krystallisert fra metanol. Det ble således oppnådd 2-amino-4-(indol-l-yl)-1-metyl-pyrimidiniumjodid (280 mg; 79,5%), smp. 295-296°C (dekomp.)
Elementanalyse, C13<H>13<N>4I:
C, 44,3; H, 3,7; N, 15,9%
Funnet: C, 44,3; H, 3,6; N, 15,5%.
NMR: 3,71 (3H, S, N-CH3), 6,95-7,05 (1H, d, indol-3H), 7,3-7,45 (3H, kompleks, aromatisk), 7,45-7,55 (1H, d, pyrimidin-5H), 7,65-7,75 (1H, kompleks, indol-7H), 8,15-8,25 (1H, d, indol-2H), 8,45-8,55 (1H, d, pyrimidin-6H), 8,8-9,5 (2H, br, NH2).
Indol-utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:-En blanding av 2-amino-4-(indolin-l-yl)pyrimidin
(2,6 g, 12 mM) og 30 vekt% palladium på kull (260 mg) i difenyleter (15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (100 ml) og filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble
konsentrert i vakuum og den gjenværende olje fortynnet med heksan (200 ml). Det utfelte faststoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med heksan. Det ble således oppnådd 2-amino-4-(indol-l-yl)-pyrimidin (2,1 g; 81,5%), smp. 163-165°C;
Elementanalyse, ci2Hio<N>4<:>
C, 68,6; H, 4,8; N, 26,7%
Funnet: C, 68,5; H, 4,6; N, 26,2%.
Eksempel 17- 19
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 16 ble gjentett ved bruk av etyl-, propyl- eller pentyljodid som alkyleringsmiddel i 18 timer i stedet for 2 timer. De følgende forbindelser med formel I ble derved oppnådd:-( Eksempel 17): 2-amino-l-etyl-4-(indol-l-yl)pyridiniumjodid, som et faststoff, smp. 248-250°C (med dekomponering), etter omkrystallisasjon fra metanol og i 59% utbytte;
( Eksempel 18): 2-amino-4-(indol-l-yl)-1-propylpyrimidiniumjodid, som et faststoff, smp. 256-258°C (med dekomponering), etter omkrystallisasjon fra metanol/eter og i 32% utbytte; og
( Eksempel 19): 2-amino-4-(indol-l-yl)-1-pentylpyrimidiniumjodid, som et faststoff (isolert som et metanolat), smp. 134-136°C, etter omkrystallisasjon fra metanol/eter og i 25% utbytte.
Eksempel 2 0
En blanding av 6-metyl-2-metylamino-4-N-metylanilino-pyrimidin (14,01, 61,5 mM), metyljodid (10,7 ml, 172 mM) og dioksan (140 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Blandingen ble avkjølt. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dioksan (10 ml) og heksan (100 ml) og deretter omkrystallisert fra 2-propanol. Det ble således oppnådd 1,6-dimetyl-2-metylamino-4-N-metylanilinopyrimidiniumjodid (15,38 g, 67,6% utbytte), smp. 212-213°C.
Elementanalyse, C14H19NI:
C, 45,52; H, 5,17; N, 15,13%
Funnet: C, 45,6; H, 5,1; N, 15,4%.
NMR: 2,2-2,4 (3H, s, CH3), 2,85-3,15 (3H, br, NHCH3), 3,4 (3H, s, N4-CH3) , 3,5 (3H, s, N-CH3) , 5,7-5,85 (1H, br, pyrimidin 5-H), 7,35-7,6 (5H, kompleks, aromatisk), 8,1-8,25 (1H, br, NH) .
[Anmerkning: stillingen for den kvartære gruppe ble bekreftet ved konvensjonelle nukleære Overhauser-undersøkelser]
Pyrimidin-utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:-
En blanding av 4-klor-6-metyl-2-metylaminopyrimidin (21,0 g, 133 mM; beskrevet i UK-patent, Ser. No. 152327) og N-metylanilin (15,69 g, 147 mM) ble oppvarmet som en smelte til 95-100°C i 15 timer. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid (2 00 ml) og 2M saltsyre (200 ml) og deretter omrørt i 15 minutter. Den organiske fase ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert på nytt med flere porsjoner metylenklorid (2 x 25 ml). Prosessen ble gjentatt, hvorpå de kombinerte organiske lagene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet. Det gjenværende faststoff ble omkrystallisert fra heksan for å gi 6-metyl-2-metylamino-4-N-metylanilinopyrimidin (21,8 g, 72% utbytte), smp. 114-114,5°C.
Elementanalyse, C13<H>16<N>4,
C, 68,39; H, 7,06; N, 24,54%
Funnet: C, 68,2; H, 7,1; N, 24,7%
Eksempel 21- 46
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 20 ble gjentatt ved bruk av det passende substituerte pyrimidin med formel III og alkyleringsmiddel med formel R-^Y. De følgende forbindelser med formel I (R<1>=R<6>=CH3, R<5>=H; Y" = jodid) ble således oppnådd:-
Eksempel 21- 46
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 20 ble gjentatt ved bruk av det passende substituerte pyrimidin med formel III og alkyleringsmiddel med formel R-^Y. De følgende forbindelser med formel I (R<1>=R<6>=CH3, R<5>=H; Y" = jodid) ble således oppnådd:-
Eksempel 46
Ved å benytte en analog fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, men gå ut fra den kjente forbindelse 1,6-dimetyl-2-metylaminopyrimidin-4-on (Agai et al., Period. Polytech.
Chem. Eng., 1974, 18, 47) som deretter ble omsatt med fosforoksyklorid for å danne det tilsvarende reaktive kvartære derivat, ble det oppnådd 1,6-dimetyl-2-metylamino-4-(N-metyl-3-fenoksy-
i propylamino)pyridiniumklorid, som et faststoff, smp. 167-169°C (omkrystallisert fra aceton/vann) i 22% utbytte (partielt hydrat: 0,25 H20).
Eksempel 47- 49
En blanding av 2-amino-4-klor-l,6-dimetylpyrimidiniumjodid (1,43 g, 5 mM), N-allylanilin (0,67 g, 5 mM), dioksan (15 ml)
og N,N-dimetylformamid (15 ml) ble oppvarmet til 90-100°C i 15 timer. Det flyktige materialet ble fjernet ved fordampning og residuet krystallisert fra etanol for å gi 4-N-allylanilino-2-amino-1,6-dimetylpyrimidiniumjodid (Eksempel 47), (0,35 g, 15% utbytte), smp. 271-272°C;
Elementanalyse, C15HigN4I:
C, 47,1; H, 4,97; N, 14,66;
Funnet: C, 46,8; H, 5,0; N, 14,9.
NMR (200 MHz): 2,3 (3H, s, C. CH3) , 3,45 (3H, s, N.CH3), 4,5-4,6 (2H, d, NCH2), 5,1-5,25 (2H, s+d, CH=CH2), 5,65-5,8 (1H, br, pyrimidin 5H), 5,8-6,0 (1H, m, CH=CH2), 7,3-7,6 (5H, kompleks, aromatisk), 8,0-8,4 (2H, br, NH2).
[Anmerkning: utgangs-aminoklorpyrimidinet kan fremstilles som beskrevet av Ainley et al., i J. Chem. Soc, 1953, 59-70].
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte ble følgende forbindelser med formel I oppnådd: ( Eksempel 48): 2-amino-4-N-etylanilino-l,6-dimetylpyrimidinium-jodid, som et faststoff i 25% utbytte, smp. 231-232°C (omkrystallisert fra 2-propanol), ved bruk av N-etylanilin i stedet for N-allylanilin; og
( Eksempel 49): 2-amino-4-(p-metyltioanilino)-l,6-dimetyl-pyrimidinium jodid, som et faststoff i 51% utbytte, smp. 260-262°C (omkrystallisert fra vann) ved bruk av p-metyltioanilin i stedet for N-allylanilin.
Eksempel 5 0
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 20, ble 1,6-dimetyl-4-(1-indolyl)-2-metylamino-pyrimidiniumjodid oppnådd som et faststoff i 33% utbytte, smp. 304-305°C, ved omsetning av 4-(1-indolyl)-6-metyl-2-metylamino-pyrimidin med metyljodid.
Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:-
En blanding av 4-(1-indolinyl)-6-metyl-2-metylaminopyrimidin (2,4 g, 0,01M), 30 vekt% palladium på kull (0,24 g) og difenyleter (10 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under argonatmosfære i 1 time. Katalysatoren ble deretter frafiltrert. Filtratet ble fortynnet med et stort volum heksan (100 ml). Dette ga et blekgult faststoff som ble omkrystallisert fra 2-propanol for å gi 4-(1-indolyl)-6-metyl-2-metylaminopyrimidin (1,47 g, 62%), smp. 160-162°C;
Elementanalyse, C14H14N4:
C, 70,6; H, 5,9; N, 23,5%
Funnet: C, 70,5; H, 5,9; N, 23,6%
4-(1-indolinyl)-6-metyl-2-metylaminopyrimidinet ble oppnådd i 45% utbytte som hydrokloridsaltet, smp. >300°C etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet for det analoge mellomprodukt i Eksempel 20 men ved å omsette 4-klor-6-metyl-2-metylaminopyrimidin med indolin.
Eksempel 51
En blanding av 2-metyl-6-metylamino-4-N-etylanilinopyrimidin (0,7 g, 2,9 mM), metyljodid (0,54 ml, 8,7 mM) og dioksan (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Blandingen ble avkjølt. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og den gjenværende sirup krystallisert ved tilsetning av aceton. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og deretter omkrystallisert fra etylacetat for å gi 1,2-dimetyl-6-metylamino-4-N-etylanilinopyridiniumjodid (0,55 g, 50% utbytte), smp. 175-177°C;
Elementanalyse, C15H21N5I:
C, 46,88; H, 5,5; N, 14,58%
Funnet: C, 46,8; H, 5,6; N, 14,3%
NMR: 1,1-1,2 (3H, t, CH2CH3), 2,6 (3H, s, CH3) , 2,6-2,7 (3H, d, NHCH3), 3,5 (3H, s, N-CH3), 3,9-4,1 (2H, q, CH2CH3), 5,15 (1H,
s, pyrimidin 5-H), 7,3-7,65 (5H, kompleks, aromatisk), 7,8-7,95 (1H, br, NH).
[ Anmerkning: stillingen for den kvartære gruppe ble bekreftet ved konvensjonelle nukleære Overhauser-undersøkelser]
Pyrimidin-utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:-
En blanding av 4-klor-2-metyl-<r-~ .ylaminopyrimidin
(2,0 g, 12,7 mM) og N-etylanilin (3,06 g, 25,4 mM) ble oppvarmet som en smelte til 160°C i 3 timer. Residuet ble avkjølt og tilsatt aceton (10 ml). Det resulterende faststoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med aceton. Det ble således oppnådd 2-metyl-6-metylamino-4-N-etylanilinopyrimidin (2,25 g) som hydrokloridsaltet. Saltet (2,25 g, 7,9 mM) ble oppløst i 2-propanol (50 ml) og tilsatt en oppløsning av kaliumhydroksyd (0,44 g, 7,9 mM) oppløst i et minimalt volum vann. Blandingen ble oppvarmet til 90°C i 5 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det resulterende faststoff ble omrørt med vann (25 ml) og deretter oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket ved 100°C for å gi 2-metyl-6-metylamino-4-N-etylanilinopyrimidin (1,4 g, 46% utbytte), smp. 144-145°C. Elementanalyse, C14H18N4: C, 69,4; H, 7,5; N, 23,1%
Funnet: C, 69,1; H, 7,5; N, 22,8%
Eksempel 52- 54
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 51 ble gjentatt ved bruk av det passende substituerte pyrimidin med formel III og alkyleringsmidlet med formel R^-.Y. De følgende forbindelser med formel I (A=direkte binding, R<1>=R2=CH3, R<5>=H, Y"=jodid) ble således oppnådd:-
( Eksempel 52): 1,2-dimetyl-6-amino-4-N-etylanilinopyrimidinium-jodid, som et faststoff, smp. 195-196°C (omkrystallisert fra etylacetat) i 65% utbytte.
( Eksempel 53): 1,2-dimetyl-6-metylamino-4-N-metylanilino-pyrimidiniumjodid, som et faststoff, smp. 198-200°C (omkrystallisert fra 2-propanol) i 50% utbytte; og
( Eksempel 54): 1,2-dimetyi-6-etylamino-4-N-metyianilino-pyrimidiniumjodid, som et faststoff, smp. 212-213°C (omkrystallisert fra aceton) i 49% utbytte.
Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet analogt med utgangsmaterialet i Eksempel 51 og hadde følgende egenskaper :-
a) 6-amino-2-metyl-4-N-etylanilinopyrimidin, som et faststoff, smp. 126-127°C (utgnidd med eter) i 71% utbytte; b) 2-metyl-6-metylamino-4-N-metylanilinopyrimidin, som et faststoff, smp. 123-124°C (utgnidd med eter) i 60% utbytte;
og
c) 6-etylamino-2-metyl-4-N-metylanilinopyrimidin, som et faststoff, smp. 87-89°C (utgnidd med metylenklorid) i 80%
utbytte.
Eksempel 55
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 51, ble 1,2-dimetyl-4-(1-indolyl)-6-aminopyrimidinium-jodid oppnådd som et krystallinsk faststoff i 27% utbytte, smp. 286°C (med dekomponering), (etter omkrystallisasjon fra metanol), ved omsetning av 6-amino-4-(l-indolyl)-2-metylpyrimidin med metyljodid.
Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:-
En blanding av 6-amino-4-(1-indolinyl)-2-metylpyrimidin (4,5 g, 20 mM), 30 vekt% palladium på kull (0,45 g) og difenyleter (15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i argonatmosfære i 1 time. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet fortynnet med heksan (100 ml) for å gi 6-amino-4-(1-indolyl)-2-metylpyrimidin (4,25 g, 95%) som et blekgult faststoff, smp. 176-177°C,
Elementanalyse, C13H12N4:
C, 69,64; H, 5,36; N, 25,0
Funnet: C, 69,5; H, 5,5; N, 24,4%
6-amino-4-(1-indolinyl)-2-metylpyrimidin ble oppnådd som et faststoff, smp. 209-210°C, på lignende måte som beskrevet for det analoge mellomprodukt i Eksempel 51, ved omsetning av 6-amino-4-klor-2-metylpyrimidin med indolin.
Eksempel 5 6
En kolonne av kvartært ammoniumhydroksyd-anion-bytter
resin ble fremstillet fra Amberlite<*> IRA400 (kloridform) ved eluering av resinet med natriumhydroksyd (IM oppløsning) inntil eluatet var fritt for klorid-ioner, hvorpå den ble vasket med deionisert vann (inntil eluatet hadde pH=7) og deretter med 10 volum% etanol/vann (500 ml). En blanding av 1,2-dimetyl-6-metylamino-4-N-etylanilinopyrimidiniumjodid (10,0 g) og 10
volum% etanol/vann (200 ml) ble deretter påsatt kolonnen (resinvolum ca. 100 ml). Kolonnen ble eluert med 10 volum% etanol/vann (1 L). Det hvite faststoffet som krystalliserte fra eluatet, ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol/vann for å gi 1,2-dimetyl-6-metylimino-4-N-etylanilino-pyrimidin (0,93 g), smp. 82-83°C.
Elementanalyse, C15H20N4,
C, 70,3; H, 7,84; N, 21,86%
Funnet: C, 70,1; H, 7,8; N, 21,9%
NMR (200 MHZ, DMS0d6): 1,09 (3H, t, -CH2CH3), 2,38 (3H, s, pyrimidin-2-CH3), 2,53 (3H, s, =N-CH3), 3,36 (3H, s, pyrimidin N(1)-CH3), 3,88 (2H, q, -CH2CH3), 4,78 (1H, s, pyrimidin, 5-H), 7,22-7,34 (3H, kompleks, aromatisk), 7,40-7,50 (2H, kompleks, aromatisk).
Filtratet ble destillert under redusert trykk for å
redusere volumet til ca. 400 ml. Oppløsningen ble justert forsiktig til pH 6,65 ved tilsetning av IM saltsyre. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet og utgnidd med etylacetat.
Det hvite krystallinske faststoff ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og 2-propanol for å gi 1,2-dimetyl-6-metylamino-4-N-etylanilinopyrimidiniumklorid (4,69 g), smp. 201,5-202,5°C.
Elementanalyse, C15H21N4Cl,
C, 61,5; H, 7,2; N, 19,1%
Funnet: C, 61,2; H, 7,3; N, 19,1%
NMR (200 MHz, DMSOd6): 1,14 (3H, t, -CH2CH3), 2,61 (3H, s, pyrimidin-2-CH3), 2,63 (3H, s, NHCH3), 3,65 (3H, s, pyrimidin-N(l)CH3), 4,01 (2H, q, -CH2-CH3), 5,13 (1H, s, pyrimidin-5-H), 7,32-7,61 (5H, kompleks, aromatisk), 8,87 (1H,
s, NH).
[<*> Amberlite sr et varemerke tilhørende Rohm and Haas Co.]
Eksempel 57- 76
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet
i Eksempel 20, ble følgende forbindelser med formel I (R<1>=R6=CH3, r<5>=h; Y~=jodid) oppnådd:-
Anmerkning: krotyl er ekvivalent med 2-butenyl
+ utgnidd med oppløsningsmiddel
De følgende forbindelser med formel I (R<6>=CH3, R<5>=H, Q.A-fenyl; Y~ =jodid) ble oppnådd på tilsvarende måte:-
( Eksempel 74) : 2-amino-l-etyl-4-(3,5-dimetylanilino)-6--metyl-pyrimidiniumjodid ble på tilsvarende måte oppnådd som et faststoff i 28% utbytte, smp. 226-227°C, ved omsetning av 2-amino-4-(3,5-dimetylanilino)-6-metylpyrimidin med etyljodid; ( Eksempel 75): 2-amino-l,6-dimetyl-4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-kinolylaminopyrimidiniumjodid ble på tilsvarende måte oppnådd som et faststoff i 32% utbytte, smp. 216-218°C, ved omsetning av 2-amino-6-metyl-4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinolylamino)-pyrimidin med metyljodid; og
( Eksempel 76): 2-amino-l,6-dimetyl-4-(2,4-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinolylamino)pyrimidiniumjodid ble på tilsvarende måte oppnådd som et faststoff i 8% utbytte, smp. 140-142°C, ved omsetning av 2-amino-6-metyl-4-(2,4-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinolylamino )pyrimidin med metyljodid.
De nødvendige utgangs-pyrimidiner med formel III (R<6>=CH3, R<5>=H) ble oppnådd analogt med utgangsmaterialet i Eksempel 20
og hadde følgende egenskaper:-
[ Anmerkning: utgangsmaterialet i Eksempel 60 bie dannet ved alkylering av en oppløsning av utgangsmaterialet i Eksempel 66
i DMF med propargylbromid under bruk av natriumhydrid som base].
Anmerkning: krotyl er ekvivalent med 2-butenyl (a): renset ved kromatografi på silika ved bruk av etylacetat/heksan som eluent.
Det nødvendige utgangsmaterialet 2-butylamino-4-klor-6-metylpyrimidin for fremstilling av forbindelse III i Eksempel 65, ble fremstillet som følger:-2-butylamino-6-metylpyrimidin-4-on (8,4 g, 0,046 M) ble behandlet med fosforoksyklorid (5 ml). En kraftig reaksjon fulgte. Etter at reaksjonen hadde avtatt, ble den resulterende blanding oppvarmet til 90°C i 30 minutter. Dette ga en orange sirup som ble avkjølt og tilsatt til vann for å dekomponere overskudd av fosforoksyklorid. Den vandige oppløsningen ble justert til pH 7 ved bruk av 2M natriumhydroksydoppløsning. Det resulterende hvite bunnfall ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet for å gi 2-butylamino-4-klor-6-metylpyrimidin (8,1 g) som et faststoff, smp. 35-36°C i 88% utbytte.
Det nødvendige utgangsmateriale 4-anilino-2-krotylamino-6-metylpyrimidin for fremstillinge av forbindelse III i Eksempel 58, ble fremstillet som følger:-
En blanding av 2-amino-4-anilino-6-metylpyrimidin (1 g)
(5 mM), kaliumkarbonat (0,4 g, 5,5 mM), krotylbromid (0,61 ml)
(5 mM) og aceton (25 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet utgnidd med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble kombinert og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Den gjenværende sirup ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av Merck 9835 silika (200 g) under eluering med 5 volum% metanol/metylenklorid. Det ble således oppnådd 4-anilino-2-krotylamino-6-metylpyrimidin som en viskøs olje (0,36 g) som ble benyttet uten karakterisering.
Utgangsmaterialet 2-amino-6-metyl-4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinolylamino)pyrimidin i Eksempel 75 ble oppnådd som et faststoff i 32% utbytte, smp. 140-142°C, ved omsetning av 4-klor-6-metyl-2-metylaminopyrimidin med 2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin. Tilsvarende ble utgangsmaterialet 2-amino-6-metyl-4-(2,4-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinolylamino)pyrimidin i Eksempel 76, oppnådd som et faststoff i 44% utbytte, smp. 144-146°C, ved omsetning av 4-klor-6-metyl-2-metylaminopyrimidin med den kjente forbindelsen 2,4-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (Chemical Abstracts Registry No. 67525-06-8).
Eksempel 77- 102
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 20 ble gjentatt ved bruk av det passende substituerte pyrimidin med formel III og alkyleringsmiddel med formel R<1>.I. De følgende forbindelser med formel I (Q.A=fenyl, <5>=H, Y"=jodid) ble oppnådd:-
De nødvendige utgangs-pyrimidiner med formel III (Q.A=fenyl, R<5>=H) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 20 og hadde følgende egenskaper:-
De følgende forbindelser med formel I ble oppnådd på tilsvarende måte:-
( Eksempel 101): 2-amino-4-(N-etylanilino)-5,6,7,8-tetrahydro-l-metylkinazoliniumjodid oppnådd som et partielt hydrat (0,25 H20), smp. 221-223°C (etter omkrystallisasjon fra metanol/eter) i 48% utbytte ved omsetning av metyljodid med 2-amino-(4-N-etyl-anilino)-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin; [sistnevnte forbindelse ble selv oppnådd som et faststoff, smp. 132-134°C, i 11%
utbytte ved omsetning av 2-amino-4-kior-5,6,7,8-tetrahydro-kinazoiin med N-etylaniiin;].
( Eksempel 102): 2-amino-4-(N-etylanilinc)-1-metylkinazolinium-jodid ble oppnådd på tilsvarende måte som et faststoff, smp. 252-254°C (dekomp.) (omkrystallisert fra metanol/eter) i 37%
utbytte ved omsetning av metyljodid med 2-amino-(4-N-etyl-anilino)-kinazolin; [sistenevnte forbindelse ble selv oppnådd som et faststoff, smp. 168-170°C, i 11% utbytte, ved omsetning av 2-amino-4-klorkinazolin med N-etylanilin;].
Enkelte av klorpyrimidinene med formel IV (X=C1, R<5>=H) som ble benyttet som utgangsmaterialer i Eksempel 77-102, er kjente forbindelser og er beskrevet i de følgende referanser:-
(a) R<6>=H, R<2>=NH2; Tetrahedron, 1968, 24, 3595; (b) R<5>=Et, R<2>=NH2; Belgisk patent 657, 135, Jan. 15, 1965; og (c) R<6>=CH2CH2Ph, R<2>.NH2; J. Org. Chem., 27, 1717. Fremgangsmåten som de øvrige klorpyrimidiner med formel IV (X=C1, R<5>=H) ble fremstillet etter, er illustrert gjennom den følgende fremstilling av 4-klor-2-etylamino-6-propylpyrimidin:-(a) Etyl 3-okso-heksanoat (4,74 g; 30 mM) og N-etyl-guanidinsulfat (4,08 g; 30 mM) ble oppløst i en oppløsning av natrium (1,4 g; 0,65 g atom) i etanol (100 ml), hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling på et damp-bad i 18 timer. Eddiksyre (5 ml) ble tilsatt til den avkjølte blandingen som deretter ble omrørt i 10 minutter. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet. Residuet ble fordelt mellom vann (50 ml) og metylenklorid (50 ml). Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med metylenklorid (50 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble krystallisert fra cykloheksan for å gi 2-etylamino-4-hydroksy-6-propylpyrimidin som et faststoff (4,6 g; 85% utbytte), smp. 108-110°C. (b) En blanding av 2-etylamino-4-hydroksy-6-propylpyrimidin (1,81 g, 10 mM) og fosforoksyklorid (15 ml) ble oppvarmet til 100°C i 18 timer. Overskuddet av fosforoksyklorid ble fjernet under redusert trykk og residuet dekomponert med is-vann (50 ml). Oppløsningen ble gjort basisk med konsentrert vandig ammoniakk og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Ekstraktene
ble kombinert cg tørket, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 4-klcr-2-etyiamino-S-propylpyrimidin (1,79 g; 90% utbytte) som en olje som ble benyttet uten rensing.
Andre.klorpyrimidiner med formel IV (X=C1, R<5>=H) ble oppnådd ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte fra de korresponderende hydroksypyrimidiner med formel IV (X=OH, R<5>=H). De sistnevnte forbindelsene hadde følgende egenskaper:-
Utgangsmaterialet 2-amino-4-klorkinazolinderivatene (hvorfra 2-amino-4-N-etylanilino-utgangsmaterialene for Eksempel 101 og 102 ble fremstillet) ble oppnådd på tilsvarende måte som ovenfor for klorpyrimidinene og ble benyttet uten rensing.
2-amino-4-hydroksykinazolinderivatene, benyttet som utgangsmaterialer, ble selv oppnådd som faststoff, smp. >300°C ved bruk av fremgangsmåter beskrevet i litteraturen (for eksempel 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroksy-kinazolin, Chem. Pharm. Bull. (Japan), 1986, 34, 4150; 2-amino-4-hydroksy-kinazolin: Ree. trav. chim. Pays. Bas., 1960, 79, 443).
Eksempel 103- 109
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 47, ble de følgende forbindelser med formel I (angitt nedenfor) oppnådd:-
Eksempel 110- 112
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 20, men ved å gå ut fra det passende 4-(indol-l-yl)-6-metyl-pyrimidin med formel 2 (angitt nedenfor) og alkyleringsmiddel med formel R<1>.1, ble de følgende forbindelser med formel 3 (angitt nedenfor; R<6>=CH3) oppnådd:-
Indolyl-utgangsmaterialene fra Eksempel 110 og 113 ble fremstillet på tilsvarende måte som i Eksempel 20 og Eksempel 50, ved dehydrogenering av det passende 4-(indolin-l-yl)pyrimidin med 30 vekt% palladium-på-kull under tilbakeløpskoking med difenyleter i argonatmosfære. Det nødvendige 2-amino-4-(l-indolinyl)-6-metylpyrimidin-utgangsmaterialet ble oppnådd som et faststoff, smp. 242-244°C i 48% utbytte, på tilsvarende måte som beskrevet for det analoge mellomprodukt i Eksempel 13, ved omsetning av 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin med indolin.
Det gjenværende indolyl-utgangsmateriale med formel 2 ble oppnådd ved alkylering av det passende indol med det nødvendige klorpyrimidin i DMF ved bruk av en base, så som en 60 vekt% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje.
De følgende 4-(indol-l-yl)-6-metylpyrimidinderivater med formel 2 (R<6>=CH3) ble derved oppnådd:-
Eksempel 123- 125
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet
i Eksempel 20, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd:-
( Eksempel 123): 1,6-dimetyl-4-(indolin-l-yl)-2-metylamino-pyrimidiniumjodid, som et faststoff, smp. >300°C (omkrystallisert fra DMF) i 74% utbytte, ved å gå ut fra 4-(indolin-l-yl)-6-metyl-2-metylaminopyrimidin [beskrevet ovenfor i forbindelse med Eksempel 50];
( Eksempel 124): 2-amino-l,6-dimetyl-4-(indolin-l-yl)pyrimidinium-jodid, som et faststoff, smp. 274-276 (omkrystallisert fra etanol), i 43% utbytte, ved å gå ut fra 2-amino-4-(indolin-l-yl )-6-metylpyrimidin, som selv ble oppnådd i 64% utbytte som et faststoff, smp. 157-159°C (omkrystallisert fra cykloheksan),
ved bruk av en lignende fremgangsmåte som for det analoge utgangsmaterialet i Eksempel 50, men med 2-metylindolin i stedet for indolin; og
( Eksempel 125): 2-amino-l,6-dimetyl-4-(2,3-dimetylindolin-l-yl)pyrimidiniumjodid, som et faststoff, smp. 279-281°C
(omkrystallisert fra stand) i 55% utbytta, ved å gå ut fra 2-amino-6-metyi-4-(2,3-dimetyiindoiin-l-yl)pyrimidin, som selv ble oppnådd i 50% utbytte som et faststoff, smp. 179-181°C (omkrystallisert fra etylacetat) ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som for det analoge utgangsmaterialet i Eksempel 50, men med 2,3-dimetylindolin i stedet for indolin.
Eksempel 126- 130
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet
i Eksempel 51, men ved å gå ut fra det passende substituerte pyrimidin med formel III og metyljodid, ble følgende forbindelser med formel I (Q.A=fenyl;R1=R2=CH3, R<5>=H; Y-=jodid) oppnådd:-
Anmerkning: Prc = cyklopropyl
De nødvendige utgangsmaterialer med formel III ble fremstillet på tilsvarende måte som for utgangsmaterialene i Eksempel 51, fra de passende klorpyrimidiner med formel IV (X=C1) og hadde følgende egenskaper:-
Anmerkning: ?rc = cyklopropyl
<*> med tilfredsstillende NMR-spektrum
Eksempel 131- 135
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 51 ble gjentatt ved bruk av det passende substituerte pyrimidin med formel III og metyljodid. De følgende forbindelser med formel I ble derved oppnådd (Q.A=fenyl, Ri=CH3, R<5>=H, R6=NHCH3; Y"<=>jodid):-
De nødvendige utgangsmaterialer med formel III (Q.A=fenyl, R<2>=CH3, R<5>=H) ble fremstillet på analog måte som utgangsmaterialet i Eksempel 51, fra det passende klorpyrimidin med formel IV (X=C1) og hadde følgende egenskaper:-
De nødvendige klorpyrimidin-utgangsmaterialene med formel (IV) ble selv fremstillet ved tilsetning av det passende 2-substituert-4,6-diklorpyrimidin til en alkoholoppløsning av det nødvendige amin under avkjøling til lavere enn 10°C. Reaksjons-blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur, hvorpå oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble fordelt mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase ble tørket (MgSO,.) og konsentrert i vakuum for å gi den nødvendige forbindelse med formel IV (X=C1):-(a) 4-klor-2-etyl-6-metylaminopyrimidin, oppnådd som et faststoff, smp. 80-81°C; (b) 4-klor-6-metylamino-2-propylpyrimidin, oppnådd som et faststoff, smp. 30-40°C; og (c) 2-butyl-4-klor-6-metylaminopyrimidi , oppnådd som en olje.
Eksempel 136- 139
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 51 ble gjentatt ved bruk av det passende substituerte pyrimidin med formel III og alkyleringsmiddel med formel R<1>.Y. De følgende forbindelser med formel I (R<4>=Et, R2=CH3, R5=H, R<6>=NHCH3) ble derved oppnådd:-
A = en direkte binding
De nødvendige utgangsmaterialer med formel III ble fremstillet analogt med fremgangsmåten beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 51, men ved bruk av det passende N-etylanilin:-a) 4-(N-etyl-4-metylanilino)-2-metyl-6-metylaminopyrimidin oppnådd som et faststoff, smp. 140-143°C, i 70% utbytte; b) 4-(N-etyl-4-metoksyanilino)-2-metyl-6-metylamino-pyrimidin,•oppnådd som et faststoff, smp. 116-118°C, i 71%
utbytte; og
c) 4-(N-etyl-4-kloranilino)-2-metyl-6-metylaminopyrimidin, oppnådd som et faststoff, smp. 133-136°C, i 79% utbytte.
[Anmerkning: det nødvendige utgangsmaterialet med formel III i Eksempel 139 er beskrevet i Eksempel 51]
Eksempel 140- 144
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 56, ble følgende 1,2-dimetyl-6-metylamino-4-N-etylanilinopyridiniumsalter oppnådd ved omsetning av 1,2-dimetyl-6-metylimino-4-N-etylanilinopyrimidin med den passende syre:-
Eksempel 145- 154
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 51, men gå ut fra det passende substituerte 4-(indol-l-yl)pyrimidin med formel 2 og metyljodid, ble de følgende 4-(indol-l-yl)-l,2-dimetyl-6-metylaminopyrimidinium-salter av formel 3 (R<1>=R2=CH3 og R<6>=NHCH3, bortsett fra angitte unntak) oppnådd:-
Utgangs-4-(indol-l-yl)pyrimidinene med formel 2 i Eksempel 145, 149 og 150 ble oppnådd fra det passende indolin og klorpyrimidin ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som for det analoge utgangsmaterialet i Eksempel 55.
Fremstillingen av utgangs-4-(indol-l-yl)-pyrimidinene med formel 2 i Eksempel 146, 147 og 151-154 er illustrert gjennom den etterfølgende fremstilling av utgangsmaterialet i Eksempel 148:-
En blanding av 3-etylindol (1,45 g, 10 mM), natriumhydrid (60 vekt% oljedispersjon) (0,44 g, 11 mM) og tørr DMF (10 ml) ble omrørt under argonatmosfære. Etter at brusingen hadde gitt seg, ble en blanding av 4-klor-2-metyl-6-metylaminopyrimidin (1,575 g, 10 mM) og DMF (15 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 110°C i 20 timer og avkjølt, tilsatt vann (10 ml) og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble oppløst i metylenklorid og renset ved hurtigkromatografi på silika (Merck 9385) ved bruk av eter som elueringsmiddel for å gi 4-(3-etyl-l-indolyl)-2-metyl-6-metylaminopyrimidin som et faststoff (0,64 g, 25%), smp. 161-162°C (etter omkrystallisasjon fra etylacetat);
Elementanalyse, C16H18N4<:>
C, 72,18; H, 6,77; N, 21,05%
Funnet: C, 72,4; H, 6,9; N, 21,1%
Egenskapene til de forskjellige utgangsmaterialene med formel 2 i Eksempel 145-154 er sammenstillet nedenfor:-
4-(indolin-l-yl)-6-aminopyrimidiner med formel 4 (angitt nedenfor) nødvendig for utgangsmaterialene med formel 2 i henholdsvis Eksempel 145, 149 og 150, ble oppnådd på tilsvarende måte som for det analoge mellomprodukt i Eksempel 51, ved omsetning av det passende substituerte indolin med det nødvendige klorpyridin, og hadde følgende egenskaper:-
Eksempel 155- 155
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 51 ble de følgende 1-indolinylforbindelser med formel
5 (angitt nedenfor) oppnådd ved omsetning av det passende indolin med formel 4 (R<6>=NHCH3) med metyljodid:-
Utgangs-indolinene med formel 4 er enten beskrevet ovenfor (dvs. i forbindelse med Eksempel 145 og 149) eller kan oppnås på analog måte ved omsetning av det passende substituerte indolin med det nødvendige klorpyrimidinderivat. De følgende ytterligere utgangsmaterialer med formel 4 (R<6>=NHCH3) ble derved oppnådd:-
Eksempel 159
En blanding av 4-N-etylanilino-2-metyl-l-fenylpyrimidin-6-on (0,6 g, 1,76 mM) og fosforoksyklorid (6 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Overskudd av fosforoksyklorid ble fjernet ved fordampning. Residuet ble oppløst i toluen og oppløsningsmidlet fordampet. Prosessen ble gjentatt og det oljeaktige residuet (inneholdende det tilsvarende kloridsalt av diklorfosfinoylderivatet av utgangs-pyrimidinonet ble langsomt tilsatt til en omrørt oppløsning av metylamin i etanol (10 ml av 33 vekt%). Etter 16 timer ble oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble tilsatt IM natriumhydroksydoppløsning (10 ml) og blandingen ekstrahert med eter (2 x 10 ml). Ekstraktene ble tørket ved filtrering gjennom fase-separerende papir og behandlet med eterisk hydrogenklorid. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol/eter for å gi 4-N-etylanilino-2-metyl-6-metylamino-l-fenylpyridiniumklorid (0,364 g), smp. >330°C;
Elementanalyse, C20H23N4C1. 0 , 75H20 :
C, 65,2; H, 6,7; N, 15,2%
Funnet: C, 64,8; H, 6,6; N, 15,2%
NMR (200 MHz): 1,1 (3H, t, CH3) , 2,7 (3H, S, CH3), 3,8 (3H, S, CH3), 4,0 (2H, q, CH2) , 5,24 (1H, s, CH), 7,1-7,3 (10H, kompleks, aromatisk H).
Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:-
(i) En blanding av 2-metyl-l-fenyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-4,6-dion (oppnådd etter fremgangsmåten til L.B. Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk. SSSR, 1962, 145, 323), (2,02 g, 10 mM) og fosforoksyklorid (10 ml) ble oppvarmet til 100°C i 1 time. Overskudd av fosforoksyklorid ble fjernet ved fordampning og residuet tilsatt til is-vann under omrøring. Natriumkarbonat ble tilsatt til den omrørte blandingen inntil det ikke var mer gassutvikling. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 20 ml) og ekstraktene tørket ved filtrering gjennom fase-separerende papir. Filtratet ble fortynnet til et volum på 250 ml med metylenklorid og underkastet filtreringskromatografi på silika (Merck 7736). Det ble således oppnådd 4-klor-2-metyl-1-fenylpyrimidin-6-on (1,1 g), smp. 109-110°C;
NMR (200 MHz): 2,28 (3H, s, CH3), 6,5 (1H, s, CH), 7,15-7,6 (kompleks, 5 aromatisk H). (ii) En blanding av det ovenfor oppnådde klorpyrimidinon (1,1 g, 50 mM) og N-etylanilin (1,81 g, 15 mM) ble oppvarmet til 180°C (utvendig temperatur) under argon i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og tilsatt eter (15 ml). Bunnfallet av N-etylanilin-hydroklorid ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet og residuet fordelt mellom 10% natriumkarbonat-oppløsning og metylenklorid. Det organiske lag ble tørket ved filtrering gjennom fase-separerende papir og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silika (Merck 9385) ved bruk av 3:1 volumdeler etylacetat og heksan som elueringsmiddel for, etter omkrystallisasjon fra etylacetat/- heksan, å gi 4-N-etylanilino-2-metyl-l-fenylpyrimidin-6-on (0,68 g), smp. 131-132°C;
NMR (200 MHz): 1,21 (3H, t, CH3) , 2,1 (3H, S, CH3), 3,9 (2H, q, CH2), 5,1 (1H, s, CH), 7,14-7,55 (kompleks, 10 aromatisk H).
Eksempel 160
En blanding av 1,2-dimetyl-4-N-etylanilinopyrimidin-6-on (1,13 g, 4,65 mM) og fosforoksyklorid (10 ml) ble oppvarmet til 100°C i 4 timer. Overskudd av fosforoksyklorid ble fjernet ved fordampning. Den gjenværende gummi (inneholdende det korresponderende kloridsalt av diklorfosfinoylderivatet av utgangs-pyrimidinonet) ble oppløst i etanol (10 ml). Til denne oppløsningen ble det dråpevis under omrøring og is-avkjøling tilsatt en 32 vekt% oppløsning av metylamin i etanol (10 ml) slik at temperaturen ikke oversteg 30°C. Oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 2 timer etter at tilsetningen var fullført. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet fordelt mellom 10% vekt/vol natriumkarbonatoppløsning (20 ml) og eter (20 ml). Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med metylenklorid (4 x .10 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og inndampet til en gummi (1,3 g) som ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og eter for å gi 1,2-dimetyl-4-N-etylanilino-6-metylaminopyrimidiniumklorid som et faststoff (0,81 g), smp. 202-203°C.
Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:-
(i) 4-klor-6-hydroksy-2-metylpyrimidin (1,3 g, 10 mM) og N-etylanilin (5 ml) ble oppvarmet til 200°C under argon i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med etanol (10 ml). Det således oppnådde krystallinske faststoff ble isolert ved filtrering, vasket med etanol og tørket for å gi 4-N-etylanilino-6-hydroksy-2-metylpyrimidin (1,28 g), smp. 265-266°C;
NMR (200 MHz): 1,0-1,1 (3H, t, CH3) 2,0 (3H, s, CH3) , 3,9 (2H, q, CH2), 4,5 (IK, s, CH), 7,2-7,5 (kompleks, 5 aromatisk H), 11,5-11,64 (1H, br, NH). (ii) En blanding av det ovenfor oppnådde anilinopyrimidin (1,15 g, 50 mM), metyljodid (1,9 ml, 0,03 mmol) og kaliumhydroksyd-flak (0,56 g, 10 mM) i etanol (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Ytterligere porsjoner kaliumhydroksyd (0,56 g) og metyljodid (1,9 ml) ble deretter tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 3 timer til. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet fordelt mellom 2M natriumhydroksyd (25 ml) og eter (25 ml). Eterlaget ble fraskilt, tørket (MgS04) og eteren fordampet for å gi 1,2-dimetyl-4-N-etylanilino-pyrimidin-6-on som en olje (1,13 g);
NMR (200 MHZ): 1,17 (3H, t, CH3) , 2,45 (3H, s, CH3) , 3,4 (3H, s, CH3), 3,92 (2H, q, CH2) , 5,05 (1H, s, CH), 7,1-7,47 (kompleks,
5 aromatisk H).
Eksempel 161- 186
Den generelle fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra det passende 1,2-disubstituerte-6-metylpyrimidin-l-on med formel 6 (angitt nedenfor) for in situ å fremstille kloridsaltet av diklorfosfinoylderivatet av utgangs-pyrimidinonet, hvor sistnevnte så ble omsatt med N-etylanilin eller N-metylanilin for å gi de følgende forbindelser med formel I (Q.A=fenyl; R<6>=CH3; R<5>=H; Y-=C1"):-
Utgangs-1,2-disubstituert-6-metylpyrimidin-4-oner med formel 6 ble oppnådd analogt med beskrivelsen i del (i)-(iii) i Eksempel 2, dvs. ved omsetning av det passende l-substituert-6-metyl-2-metyltiopyrimidin-4-on med formel 7 (angitt nedenfor) med metylammoniumacetat, ammoniumacetat eller etylammoniumacetat, hvor formel-7-forbindelsene ble oppnådd ved metylering av de korresponderende tioner med formel 8 (angitt nedenfor). De sistnevnte ticner bie fremstillet etter fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i del (i) og (ii) i Eksempel 3.
Pyrimidin-4-oner med formel 6 hadde følgende egenskaper:-
Utgangs-tioner med formel 8 i Eksempel 178 og 186 ble oppnådd som beskrevet av Agai et al., Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47 og Vesttysk OLS No. 252729 (publisert 8. januar 1976).
Eksempel 187- 188
Den generelle fremgangsmåte beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved å gå ut fra den kjente forbindelsen 1,6-dimetyl-2-metylaminopyrimidin-4-on (Agai et al., Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47) og fosforoksyklorid for å fremstille det korresponderende reaktive derivat som deretter ble omsatt med det passende amin med formel Q.A.NHR<4>. De følgende forbindelser med formel I (R<1>=R<6>=CH3) ble således oppnådd:-
( Eksempel 187) : 1,6-dimetyl-2-metylamino-4-(N-etyl-2-(2-metoksyfenoksyetylamino)pyrimidiniumklorid, som et faststoff, smp. 170-171°C (omkrystallisert fra aceton) i 40% utbytte (partielt hydrat: 0,5 H20; og
( Eksempel 188) : 1,6-dimetyl-2-metylamino-4-(N-metyl-2-fenyletyl-amino)pyrimidiniumbromid blandet med 33% klorid), som et faststoff, smp. 219-221°C (omkrystallisert fra 2-propanol/eter)
i 44% utbytte.
Eksempel 189- 190
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 47 men med det passende amin med formel Q.A.NHR<4>,
ble de følgende forbindelser med formel I (R<1>=R<6>=CH3) oppnådd:-
( Eksempel 189): 2-amino-l,6-dimetyl-4-(N-metyl-2-fenyletylamino)-pyrimidiniumjodid, som et faststoff, smp. 168-169°C (omkrystallisert fra 2-propanol/eter) i 45% utbytte;
( Eksempel 190): 2-amino-l,6-dimetyl-4-(N-etyl-2-(2-metoksy-fenoksyetylamino)pyrimidiniumjodid, som et faststoff, smp. 138-140°C (omkrystallisert fra aceton/vann) i 23% utbytte; og ( Eksempel 191): 2-amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yl)-1,6-dimetylpyrimidiniumbromid, som et faststoff, smp. 275-276°C (omkrystallisert fra etanol) i 12% utbytte (partielt hydrat: 0,25 H20).
Eksempel 19 2
Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 160, men med dimetylamin i stedet for metylamin, ble 1,2-dimetyl-6-dimetylamino-4-N-etylanilinopyrimidiniumklorid oppnådd som et glassaktig faststoff i 76% utbytte;
NMR (200 MHz; d6-DMS0): 1,16 (3H, t, CH2CH3), 2,64 (3H, s, pyrimidin-2-CH3), 2,8 [6H, s, N(CH3)2], 3,65 (3H, s, pyrimidin-l-CH3), 4,06 (2H, g, CH2CH3), 5,54 (1H, br s, pyrimidin-5H), 7,3-7,65 (5H, kompleks, fenyl).
Eksempel 193
Det etterfølgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse med formel I eller et alternativt ugiftig salt derav, som kan anvendes humanmedisinsk, terapeutisk eller profylaktisk:-
"Forbindelse X" står for en typisk forbindelse med formel I eller et alternativt ugiftig salt derav, som beskrevet i de foregående eksempler.
Formuleringene ovenfor kan oppnås etter konvensjonelle velkjente fremgangsmåter innen det farmasøytiske felt. Tablettene kan overtrekkes på konvensjonell måte, eksempelvis for å endre oppløsnings/disintegrasjons-egenskapene eller forbedre smak eller stabilitet. For eksempel kan et overtrekk av celluloseacetatftalat påføres tablettene for å gi en formulering som først og fremst frigjør hovedmengden av virkestoff i eller nær den nedre del av f ordøyelsessystem'~J"
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidinderivater med formel I:
hvor R<1> er (1-lOC)alkyl, (3-6C)alkenyl, (4-7C)cykloalkyl, fenyl, fenyl(1-4C)alkyl eller (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl;
den ene av R<2> og R6 er en basisk gruppe valgt fra amino, (1-6C)alkylamino, dialkylamino med opp til åtte karbonatomer, pyrrolidino, piperidino og morfolino; og den andre av R<2> og R<6 >er hydrogen, (1-6C)alkyl, (3-6C)alkenyl, (1-4C)alkoksy(1-4C)-alkyl, fenyl, fenyl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl eller (3-6C)-cykloalkyl(1-4C)alkyl;
eller både R<2> og R<6> er basiske grupper som uavhengig av hverandre er valgt blant de ovenfor definerte basiske grupper; og R<5> er hydrogen, (1-4C)alkyl eller (3-6C)alkenyl;
eller R<2> er en basisk gruppe som definert ovenfor, og R<5> og R<6 >sammen danner (3-6C)alkylen eller, sammen med de tilhørende karbonatomer i pyrimidinringen, utgjør en benzenring;
R<4> er hydrogen, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl, (1-6C)alkyl, (3-6C)alkenyl, (3-6C)alkynyl eller fenyl(1-4C)alkyl; eller R<4 >er et (1-4C)alkylen eller (2-4C)alkenylen bundet til nitrogenatomet i gruppen Q.A.N-, hvor hver av de sammenbindende grupper eventuelt kan ha en (1-4C)alkyl-, fenyl- eller fenyl-(1-4C)alkylsubstituent, og hver av de sammenbindende grupper derved danner en ring, som innbefatter to nabostilte karbonatomer i Q, karbonatomene i A og det nabostilte nitrogenatom i gruppen -A.N-; A er en direkte binding til gruppen -N(R<4>)- eller er (1-6C)alkylen eller oksy(2-6C)alkylen
hvor oksygruppen befinner seg minst to karbonatomer fra gruppen -N(R<4>)-; Q er en pyridyl-, furyl-, tienyl- eller fenyldel;
Y er et fysiologisk akseptabelt anion;
og hvor én eller flere av de nevnte fenyl- eller benzen-deler eventuelt kan være usubstituert eller ha én eller flere substituenter, uavhengig av hverandre, valgt fra halogen, (1-4C)-alkyl, (3-6C)alkenyl, (1-4C)alkoksy, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, (1-4C)alkylamino, dialkylamino med opp til seks karbonatomer, (1-4C)alkyltio, (1-4C)alkylsulfinyl, (1-4C)alkylsulfonyl og (1-4C)alkylendioksy;
men unntatt de forbindelser hvori: (a) R<1> er alkyl, R<2> er amino eller alkylamino, R<4> er hydrogen eller alkyl, R<5> er hydrogen eller alkyl, R<6> er hydrogen eller fenyl som eventuelt har en alkyl- eller alkoksysubstituent, A er en direkte binding og Q er fenyl som eventuelt har en alkyl- eller alkoksysubstituent; (b) R<1> er metyl eller etyl, R<2> er amino, R<4> og R<5> er hydrogen, R<6> er metyl, og Q.A- er usubstituert fenyl; eller (c) R1, R<5> og R<6> er metyl, R<2> er metylamino, R4 er hydrogen, og Q.A- er 3,5-dimetylfenyl; og hvor Y i en hvilken som helst av disse har den ovenfor angitte betydning,
eller en ikke-ionisk form av en forbindelse med formel I som har strukturen Ia eller Ib:
(eller en tautomer struktur av disse når R<4> er hydrogen eller når den andre av R<2> og R<6> er amino eller alkylamino), hvor "alk" står for (1-6C)alkyl og R<1>, R2, R4, R5, R<6> og Q.A har de betydninger som er definert ovenfor; karakterisert ved at a) en aminoforbindelse med formel III:
omsettes med et alkyleringsmiddel med formel R-^Z, hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5>,R<6> og Q.A er som definert ovenfor, og Z er en egnet utgående gruppe; b) et pyrimidiniumsalt med formel V:
omsettes med et amin med formel Q.A.N(R4)H7 hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5>' <R>6, Y og Q.A er som definert ovenfor, og X er en egnet utgående gruppe; eller c) for de forbindelser hvor R<6> er amino, (1-6C)alkylamino, dialkylamino med opp til 6 karbonatomer, pyrrolidino, piperidino eller morfolino, omsettes et pyrimidiniumsalt med formel VI:
hvor R<1>, R2, R<4>, R<5>, Y og Q.A er som definert ovenfor, og X er en egnet utgående gruppe, med det passende amin valgt fra ammoniakk, (1-6C)alkylamin, dialkylamin med opp til 6 karbonatomer, pyrrolidin, piperidin og morfolin, eller et salt derav med en (1-4C)alkansyre;
hvoretter, når det ønskes et annet mot-anion Y, omsettes forbindelsen med formel I med et passende metallsalt av det ønskede mot-anion eller ionebyttes med et basisk resin i form av dets salt med det ønskede mot-anion;
og hvoretter, når en ikke-ionisk form av en forbindelse med formel I ønskes, omsettes en forbindelse med formel I hvor en av R<2> eller R<6> er amino eller (1-6C)alkylamino, og den annen av R<2> og R<6>, og R<1>, R<4>, R<5>, Q, A og Y har de ovenfor angitte betydninger, med en sterk base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Q er fenyl; A er en direkte binding til gruppen -N(Rc)-; R<1> er metyl eller etyl; R<2> er metyl, etyl eller propyl; R<4> er etyl; eller R<4> er etylen eller vinylen som fullfører henholdsvis en indolin- eller indolring, inkludert to nabostilte karbonatomer i benzenringen Q og nitrogenatomet i gruppen -N(R<4>)-; R<5> er hydrogen eller metyl; R<6> er gruppen -N(Re)Rf hvor Re er hydrogen og Rf er metyl eller etyl; Y er et fysiologisk akseptabelt anion; og hvor benzenringen Q eventuelt kan være usubstituert eller ha én eller to substituenter uavhengig valgt fra fluor, klor, brom, metyl og metoksy,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav l, hvor Y er et halogenid-ion og pyrimidinium-mot-kationet er valgt fra 1,6-dimetyl-2-metylamino-4-N-metylanilinopyrimidinium-, 1,2-dimetyl-6-metylamino-4-N-etylanilinopyrimidinium-, 1,2-dimetyl-4-(1-indolyl)-6-metylaminopyrimidinium-, 1,2-dimetyl-4-(3-metyl-l-indolyl)-6-metylaminopyrimidinium-, 1,2-dimetyl-4-(3-etyl-l-indolyl)-6-metylaminopyrimidinium-, 2-etyl-4-(3-etyl-l-indolyl)-l-metyl-6-metylaminopyrimidinium-, 1, 2-dimetyl-6-metylamino-4-(3-propyl-l-indolyl)pyrimidinium-, 1,2-dimetyl-4-(3-metyl-l-indolinyl)-6-metylaminopyrimidinium-jodid, og 1,2-dimetyl-4-(3-etyl-l-indolinyl)-6-metylaminopyrimidinium, fortrinnsvis forbindelsen l,2-dimetyl-6-metylamino-4-N-etyl-anilinopyrimidiniumklorid eller -jodid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,2-dimetyl-6-metylamino-4-N-etylanilinopyrimidiniumklorid eller jodid,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,2-dimetyl-6-metylamino-4-N-etylanilinopyrimidin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898909054A GB8909054D0 (en) | 1989-04-21 | 1989-04-21 | Amino heterocycles |
GB898910548A GB8910548D0 (en) | 1989-05-08 | 1989-05-08 | Heterocyclic compounds |
PCT/GB1990/000595 WO1990012790A1 (en) | 1989-04-21 | 1990-04-19 | Pyrimidine derivatives |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO905519D0 NO905519D0 (no) | 1990-12-20 |
NO905519L NO905519L (no) | 1991-02-20 |
NO177054B true NO177054B (no) | 1995-04-03 |
NO177054C NO177054C (no) | 1995-07-12 |
Family
ID=26295250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO905519A NO177054C (no) | 1989-04-21 | 1990-12-20 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidinderivater |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5223505A (no) |
EP (1) | EP0422178B1 (no) |
JP (1) | JP2528218B2 (no) |
KR (1) | KR920700203A (no) |
CN (1) | CN1024793C (no) |
AT (1) | ATE112561T1 (no) |
AU (1) | AU635260B2 (no) |
CA (1) | CA2014457C (no) |
DE (1) | DE69013112T2 (no) |
DK (1) | DK0422178T3 (no) |
ES (1) | ES2064727T3 (no) |
FI (1) | FI95377C (no) |
GB (1) | GB2230527B (no) |
GR (1) | GR1000371B (no) |
HR (1) | HRP930793A2 (no) |
HU (1) | HU209586B (no) |
IE (1) | IE63502B1 (no) |
IL (1) | IL94062A (no) |
MW (1) | MW9090A1 (no) |
MY (1) | MY105637A (no) |
NO (1) | NO177054C (no) |
NZ (1) | NZ233292A (no) |
PL (2) | PL165502B1 (no) |
PT (1) | PT93823B (no) |
RU (1) | RU2108329C1 (no) |
SI (1) | SI9010799A (no) |
WO (1) | WO1990012790A1 (no) |
YU (1) | YU79990A (no) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9012592D0 (en) * | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
GB9022644D0 (en) * | 1990-10-18 | 1990-11-28 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
JP2002503662A (ja) | 1998-02-17 | 2002-02-05 | テュラリク インコーポレイテッド | 抗ウイルス性ピリミジン誘導体 |
ES2361146T3 (es) | 1998-03-27 | 2011-06-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih. |
DE19851421A1 (de) * | 1998-11-07 | 2000-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung |
AU775360B2 (en) | 1999-09-24 | 2004-07-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiviral compositions |
US6410726B1 (en) | 2000-01-12 | 2002-06-25 | Tularik Inc. | Arylsulfonic acid salts of pyrimidine-based antiviral |
CA2446980A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Argyrios G. Arvanitis | Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
MXPA05001096A (es) | 2002-07-29 | 2005-11-23 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina. |
US7687625B2 (en) | 2003-03-25 | 2010-03-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
AU2004253967B2 (en) * | 2003-07-03 | 2010-02-18 | Cytovia, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
US8178671B2 (en) | 2003-07-30 | 2012-05-15 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2, 4-pyrimidinediamine compounds |
CN1867560A (zh) | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 武田药品工株式会社 | 4-嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途 |
JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
CN102079743B (zh) | 2004-03-15 | 2020-08-25 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
WO2006068770A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
WO2006068978A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
DE602006010979D1 (de) | 2005-01-19 | 2010-01-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
CA2604551A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-03-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Jak kinase inhibitors and their uses |
CA2609716C (en) | 2005-05-26 | 2014-10-14 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Process for preparing 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile |
DK1942898T4 (da) | 2005-09-14 | 2014-06-02 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes |
KR101368988B1 (ko) | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
US20090221610A1 (en) * | 2006-01-31 | 2009-09-03 | Yale University | Compositions and Methods for Treating Cognitive Disorders |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
TW200904437A (en) * | 2007-02-14 | 2009-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor |
US20080217501A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-09-11 | Chad Jensen | Power a-frame |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
TWI401023B (zh) * | 2008-02-06 | 2013-07-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
US9616064B2 (en) | 2011-03-30 | 2017-04-11 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Rho kinase inhibitors and methods of use |
US10172856B2 (en) | 2017-04-06 | 2019-01-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine H4 modulators |
EP3697777A1 (en) | 2017-10-19 | 2020-08-26 | eFFECTOR Therapeutics, Inc. | Benzimidazole-indole inhibitors of mnk1 and mnk2 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB815833A (en) * | 1956-09-26 | 1959-07-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | Phenanthridine compounds |
BE492034A (no) * | 1948-11-05 | |||
US2784124A (en) * | 1953-07-01 | 1957-03-05 | Howard R Moore | Method of coating ferrous metal surface and composition therefor |
US2748124A (en) * | 1954-05-06 | 1956-05-29 | Searle & Co | 1-(4-anilino-2-pyrimidino)-3-alkylureas |
US2845425A (en) * | 1956-10-04 | 1958-07-29 | Lilly Co Eli | Substituted aminopyrimidines |
DE1241832B (de) * | 1963-02-23 | 1967-06-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidiniumverbindungen |
DE1445740A1 (de) * | 1963-09-04 | 1968-11-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Bispyrimidinium-Verbindungen |
GB1229413A (no) * | 1967-06-14 | 1971-04-21 | ||
IN142539B (no) * | 1974-05-10 | 1977-07-23 | Ciba Geigy India Ltd | |
US4339453A (en) * | 1979-07-23 | 1982-07-13 | Merck & Co., Inc. | Antimicrobial aminopyrimidinium salts |
EP0139613A1 (de) * | 1983-08-29 | 1985-05-02 | Ciba-Geigy Ag | N-(2-Nitrophenyl)-4-aminopyrimidin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
DE3717480A1 (de) * | 1987-05-23 | 1988-12-01 | Shell Agrar Gmbh & Co Kg | Neue herbizid und mikrobizid wirksame 2,6-diaminopyrimidine |
IL88507A (en) * | 1987-12-03 | 1993-02-21 | Smithkline Beckman Intercredit | 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1990
- 1990-04-06 IE IE125890A patent/IE63502B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-09 GB GB9007964A patent/GB2230527B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-11 IL IL9406290A patent/IL94062A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 NZ NZ233292A patent/NZ233292A/en unknown
- 1990-04-12 CA CA002014457A patent/CA2014457C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-19 YU YU00799/90A patent/YU79990A/xx unknown
- 1990-04-19 DE DE69013112T patent/DE69013112T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-19 AU AU54354/90A patent/AU635260B2/en not_active Ceased
- 1990-04-19 AT AT90906289T patent/ATE112561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-19 WO PCT/GB1990/000595 patent/WO1990012790A1/en active IP Right Grant
- 1990-04-19 RU SU4894489A patent/RU2108329C1/ru active
- 1990-04-19 EP EP90906289A patent/EP0422178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-19 ES ES90906289T patent/ES2064727T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-19 HU HU903555A patent/HU209586B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-19 KR KR1019900702652A patent/KR920700203A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-04-19 DK DK90906289.5T patent/DK0422178T3/da active
- 1990-04-19 JP JP2506034A patent/JP2528218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-20 PL PL90284871A patent/PL165502B1/pl unknown
- 1990-04-20 PT PT93823A patent/PT93823B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-20 SI SI9010799A patent/SI9010799A/sl unknown
- 1990-04-20 US US07/513,304 patent/US5223505A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-20 PL PL90301231A patent/PL165917B1/pl unknown
- 1990-04-21 CN CN90103931A patent/CN1024793C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-21 MY MYPI90000670A patent/MY105637A/en unknown
- 1990-04-23 GR GR900100304A patent/GR1000371B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-12-06 MW MW90/90A patent/MW9090A1/xx unknown
- 1990-12-20 FI FI906307A patent/FI95377C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 NO NO905519A patent/NO177054C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-06 HR HRP-799/90A patent/HRP930793A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU635260B2 (en) | Aminopyrimidinum salts sino-atrial node modulated effects | |
DE60318177T2 (de) | Rho-kinase inhibitoren | |
JP4276376B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
JP2721147B2 (ja) | α1−アドレナリン受容体拮抗剤としてのピリミジンジオン、ピリミジントリオン、トリアジンジオン、テトラヒドロキナゾリンジオン誘導体 | |
JP5124471B2 (ja) | 置換二環式ピリミドン誘導体 | |
EP3789386A1 (en) | Pyrimidine compound and pharmaceutical use thereof | |
JP3068875B2 (ja) | アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 | |
DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
US5332737A (en) | Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system | |
AU641960B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
HU195487B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
DD297406A5 (de) | Pyrimidinderivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2003 |