PL165917B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165917B1
PL165917B1 PL90301231A PL30123190A PL165917B1 PL 165917 B1 PL165917 B1 PL 165917B1 PL 90301231 A PL90301231 A PL 90301231A PL 30123190 A PL30123190 A PL 30123190A PL 165917 B1 PL165917 B1 PL 165917B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
PL90301231A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney B Hargreaves
Paul W Marshall
Bernard J Mcloughlin
Stuart D Mills
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898909054A external-priority patent/GB8909054D0/en
Priority claimed from GB898910548A external-priority patent/GB8910548D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of PL165917B1 publication Critical patent/PL165917B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami nopirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe ( 1-10C)alkilowa, (3-6C)alkenylowa, (3-6C)cykloalkilo- wa, fenylowa, fenylo(1 -4C)alkilowa lub (3-6C)cykloalkilo- ( 1-4C)alkilowa, R2 oznacza grupe aminowa, ( 1-4C)alkilo- aminowa, dialkiloaminowa zawierajaca do szesciu ato- mów wegla, ( 1-6 c )alkilowa, (3-6C)alkenylowa, fenylowa, fenylo(1-4C)alkilowa, (3 -6C)cykloalkilowa lub (3-6C)- cykloalkilo(1-4C)alkilowa, R6 oznacza grupe aminowa, ( 1-4C)alkiloaminowa, dialkiloaminowa zawierajaca do szesciu atom ów wegla, pirolidynowa lub piperydynowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe ( 1-4C)alkilowa lub (3- 6C)alkenylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe (3- 6C)cykloalkilo(1-4C)alkilowa, ( 1-6C)alkilowa, (3-6C)- alkenylowa, (3-6C)alkinylowa lub fenylo(1-4C)alkilowa lub R4 oznacza grupe ( 1-4C)alkilenowa lub (2-4C)alkeny- lenowa przylaczona do atomu azotu grupy Q.A.N-, przy czym jedna z grup wiazacych moze ewentualnie zawierac podstawnik ( 1-4C)alkilowy, fenylowy lub fenylo(1-4C)- alkilowy i jedna z grup wiazacych uzupelnia skutkiem tego pierscien wlaczajac dwa sasiednie atomy wegla Q, atomy wegla grupy A i sasiedni atom azotu grupy -A.N-; A oznacza bezposrednie wiazanie z grupa -N(R4)- lub grupe ( 1-6C)alkdenowa lub oksy(2-6C)alkilenowa, w której grupa oksy jest oddalona o co najmniej 2 atomy wegla od grupy -N (R 4)-, Q oznacza grupe pirydylowa, furylowa, tienylowa lub fenylowa, Y oznacza fizjologi- cznie dopuszczalny anion; ... . . . znamienny tym, ze zwiazek aminowy o wzorze 3, w którym R2 , R4, R5, R6 , A i Q maja wyzej podane znaczenie,.. . W Z Ó R 1 W Z Ó R 1a W Z Ó R 1 b PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o korzystnym wpływie na układ krążenia, a zwłaszcza o korzystnym wpływie modulowanym przez węzeł zatokowy.
Chociaż znanych jest wiele związków o korzystnym wpływie na układ krążenia, dotychczas nie odkryto zadowalających środków, które modulują węzeł zatokowy u zwierząt ciepłokrwistych a w szczególności u ludzi w korzystny selektywny i użyteczny medycznie sposób tak, aby środki były użyteczne w leczeniu zaburzeń krążenia związanych z nieodpowiednio podwyższoną liczbą skurczów serca (to znaczy mających działanie zwalniające czynność serca) i miały jeszcze minimalny
165 917 wpływ na parametry hemodynamiczne takie jak ciśnienie krwi lub pojemność minutowa serca. Celem wynalazku jest dostarczenie takiego środka, który między innymi ma własności zwalniające czynność serca.
W poszukiwaniu nowych środków farmakologicznie czynnych obszernie badano pochodne pirymidyny. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 725 600 opisanych jest szereg pochodnych aminopirymidyny o własnościach kardiotonicznych. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 339 453 opisane są różne sole 4-aminopirydyniowe jako środki grzybobójcze i antybakterie.
Pochodne pirymidyny są również znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 502 912, który dotyczy zastosowania tych pochodnych do wytwarzania związków policyklicznych, użytecznych w przemyśle barwników.
Brytyjski opis patentowy nr 1 229413 opisuje pewne pochodne pirymidyny o zastosowaniu grzybobójczym lub szkodnikobójczym.
Opis patentowy DE nr 3 717 480 dotyczy pewnych pirymidyn o zastosowaniu chwastobójczym.
Opis patentowy EP-0 139613 dotyczy pochodnych pirymidyny o zastosowaniu agrochemicznym, zaś EP-0 322 133 opisuje pochodne chinazoliny stosowane do leczenia chorób przewodu pokarmowego.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 845 425 dotyczą pochodnych 4-amino6-podstawione-pirymidyny o zastosowaniu jako środki moczopędne.
Żadna z wymienionych wyżej publikacji nie opisuje pochodnych pirymidyny wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe pochodne aminopirymidyny wykazują nieoczekiwane i korzystne działanie modulujące węzeł zatokowy. W związku z powyższym są użyteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych związanych z podwyższoną częstością akcji serca. Takie właściwości w odniesieniu do znanych aminopirymidyn nigdy dotychcza nie były opisane.
Sposobem według wynalazku wytwarzane są pochodne aminopirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (4-7C)cykloalkilową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cyld.oalkilo(1-4C)alkilową, jeden z podstawników R2 i Re oznacza zasadową grupę wybraną z grupy aminowej, (1-6C)alkiloaminowej, dialkiloaminowej zawierającej do ośmiu atomów węgla, pirolidynowej, piperydynowej i morfolinowej a drugi z podstawników R2
R6 oznacza atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkilową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową lub oba podstawniki R2 i R6 oznaczają zasadowe grupy niezależnie wybrane z powyżej zdefiniowanych grup zasadowych i R5 oznacza atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową lub (3-6C)alkenylową, lub R2 oznacza grupę zasadową zdefiniowaną powyżej, a Rs i R6 razem tworzą grupę (3-6C)alkilenową lub razem z dodatkowymi atomami węgla z pierścienia pirymidynowego uzupełniają pierścień benzenowy, R4 oznacza atom wodoru, grupę (3-5C)cyldoalkilo(1-4C)alkilową, (1-6C)alkilową, (36C)alkenylową, (3-6C)alkinylową, lub fenyIo(1-4C)alkilową; lub R4 oznacza grupę (1-4C)alkilenową, lub (2-4C)alkenylenową, przyłączoną do atomu azotu grupy Q.A.N-, przy czym grupy wiążące mogą ewentualnie nieść podstawnik (1-4C)alkilowy, fenylowy lub fenylo(1-4C)alkilowy lub grupy wiążące uzupełniają w ten sposób pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla Q, atomy węgla grupy A i sąsiedni atom azotu grupy -A.N-; A oznacza bezpośrednie wiązanie z grupą -N(R4)- lub grupę (1-6C)alkilenową lub oksy(2-6C)alkilenową, w której grupa oksy jest co najmniej atomy węgla od grupy -N(R4)-; Q oznacza grupę pirydylową, furylową, tienylową lub część fenylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion, i w których jedna lub więcej grup fenylowych lub benzenowych może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników wybranych z atomów chlorowca, grup (1-4C)alkilowych, (3-6C)alkenylowych, (1-4C)alkoksylowych, cyjanowych, trifluorometylowych, nitrowych, karboksylowych, (1-4C)alkiloaminowych, dialkiloaminowych zawierających do 6 atomów węgla, (1-4C)alkilotio, (1-4C)alkilosulfinylowych, (1-4C)alkilosulfonylowych i (1-4C)alkilenodioksylowych, lecz wyłączając te związki, w których:
165 917 (a) Rl oznacza grupę alkilową, R2 oznacza grupę aminową lub alkiloaminową, R4 oznacza atom , wodoru lub grupę alkilową, R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, R6 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkilową lub alkoksylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie i Q oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkilową lub alkoksylową:
(b,) R1 oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę aminową, R4 i r5 oznaczają atomy wodoru, R6 oznacza grupę metylową i Q.A- oznacza niepodstawioną grupę fenylową, lub (c) Ri, r5 i r6 oznaczają grupy metylowe, R2 oznacza grupę metyloaminową, R4 oznacza atom wodoru i Q.A- oznacza grupę 3,5-dimetylofenylową, -r2 oznacza grupę metylotio, Ri, r4 i r6 oznaczają grupy metylowe i w każdym z nich Y ma wyżej podane znaczenie.
Jest zrozumiałe, że gdy R4 oznacza atom wodoru lub gdy R2 lub Re oznaczają grupy aminowe lub alkiloaminowe, pochodne aminowe wytwarzane sposobem według wynalazku mogą występować w innej formie tautomerycznej niż przedstawiona we wzorze 1 lub w mieszaninie jednej lub więcej możliwych form tautomerycznych. Jest również zrozumiałe, że gdy jeden z podstawników w związkach o wzorze 1 zawiera centrum chiralne, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą występować i być wyodrębniane w postaci optycznie czynnej lub racemicznej. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie, tautomeryczne, optycznie czynne lub racemiczne formy związku o wzorze 1, które mają wspomniane wcześniej korzystne działanie farmakologiczne.
Związki o wzorze 1 są solami czwartorzędowymi i w pewnych przypadkach, na przykład gdy R2 i r6 oznacza grupę alkiloaminową i druga z grup R2 lub R6 ma wyżej podane znaczenie, mogą być przekształcane, na przykład przez reakcję z czwartorzędowym wodorotlenkiem amoniowym (a zwłaszcza w postaci makrosiatkowej żywicy) w odpowiednie niejonowe postacie bezwodnych zasad o wzorze la lub 1b odpowiednio, (lub w ich tautomeryczne formy, gdy R4 oznacza atom wodoru lub gdy druga z grup R2 i Re oznacza grupę aminową lub alkiloaminową). Takie niejonowe związki o wzorze 1a lub 1b, w których „alk“.oznacza grupę (1-6C)alkilową, również wchodzą w zakres wynalazku i mogą być łatwo przekształcane w czwartorzędową sól, na przykład przez reakcję z odpowiednim kwasem o wzorze H.Y.
Gdy podstawnik R1 oznacza grupę alkilową, na przykład grupę (1-7C)alkilową taką jak metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa lub heptylowa, szczególnie korzystne są grupa metylowa i etylowa.
Gdy podstawnik R2 lub R6 oznacza grupę alkilową, szczególnie korzystna jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa lub izobutylowa.
Gdy podstawniki R\ r2, r4, r5 lub Re oznaczają grupy alkenylowe, szczególnie korzystne są na przykład grupy allilowe, but-2-enylowe, but-3-enylowe, 2-metylo-2-propenylowe lub pentylowe.
Gdy podstawnik R1 oznacza grupę cykloalkilową, szczególnie korzystnie jest to grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa a dla podstawnika R2 lub Re szczególnie korzystna jest grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R\ R2, r4 lub Re, gdy oznacza on grupę fenylo( 1-4C)alkilową lub dla podstawnika fenylo(1-4C)alkilowego,'któryjest częścią grupy R.4, jest na przykład grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa.
Korzystną grupą dla podstawnika R1, R2, r4 lub R6, gdy oznacza on grupę cykloalkiloalkilową jest na przykład grupa cyklopropylometylowa, cyklopentylometylowa, cykloheksylometylowa lub 2-(cykloheksylo)etylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R5, gdy oznacza on grupę alkilową jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa lub butylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R2 lub R6, gdy oznacza on grupę alkoksyalkilową jest na przykład grupa metoksymetylowa, etoksymetylowa, 2-metoksyetylowa lub 2-etoksyetylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika r5 i r6, gdy razem tworzą grupę (36C)alkilenową, jest na przykład grupa trimetylenowa, tetrametylenowa, pentametylenowa lub grupa o wzorze -CH2 · C(CH3)2 · CH2- lub -CH2 · C(CH3)2 · CH2CH2.
165 917
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R4, gdy oznacza on grupę alkilową, jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, secbutylowa lub pentylowa, a zwłaszcza grupa metylowa i najkorzystniej etylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R4, gdy oznacza on grupę alkinylową, jest na przykład grupa prop-2-ynylowa lub but-2-ynylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R2 lub Re, gdy oznacza on grupę alkiloaminową, jest na przykład grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa lub butyloaminowa, i gdy oznacza on grupę dialkiloaminową, jest na przykład grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, metylopropyloaminowa lub dipropyloaminowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R4, gdy oznacza on grupę alkilenową lub alkenylenową przyłączoną do atomu azotu grupy A.Q.N-, jest na przykład grupa metylenowa, etylidenowa, etylenowa, izopropylidenowa, trimetylenowa, tetrametylenowa, winylenowa lub 1,3propenylenowa i szczególnie korzystną grupą dla podstawnika, który może być obecny w takiej grupie wiążącej, jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, fenylowa, benzylowa, 1-fenyloetylowa lub 2-fenyloetylowa (część benzenowa w czterech ostatnich grupach sama może być ewentualnie podstawiona jak zdefiniowano powyżej).
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika A, gdy oznacza on grupę alkilenową, jest na przykład grupa metylenowa, etylenowa, trimetylenowa lub tetrametylenowa, z których każda może być ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami metylowymi; i gdy oznacza on grupę oksyalkilenową, jest na przykład grupa oksyetylenowa, oksytrimetylenowa, metylenoksyetylenowa lub etylenoksyetylenowa, z których każda może być ewentualnie podstawiona jedną lubdwiema grupami metylowymi.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika A jest grupa metylenowa lub etylenowa, lub wiązanie bezpośrednie.
Szczególnie korzystne grupy dla ewentualnych podstawników, które mogą być obecne, jak zdefiniowano powyżej, w części fenylowej lub benzenowej obejmując na przykład:
dla atomów chlorowca dla grupy alkilowej dla grupy alkenylowej dla grupy alkoksylowej dla grupy alkiloaminowej dla grupy dialkiloaminowej dla grupy alkilotio dla grupy alkilosulfinylowej dla grupy alkilosulfonylowej dla grupy alkilenodioksylowej atom fluoru, chloru i bromu, grupę metylową, etylową i propylową, grupę allilową i 2-metylo-2-propenylową, grupę metoksylowąi etoksylową i propoksylową, grupę metyloaminową i etyloaminową, grupę dimetyloaminową i dietyloaminową, grupę metylotio i etylotio, grupę metylosulfonylową i etylosulfinylową, grupę metylosuffonylową i etylosuffonylowąi i grupę metylenodioksylową i izopropylidenodioksylową.
Zazwyczaj korzystne jest, gdy Q oznacza grupę fenylową lub część benzenową, jeżeli są one niepodstawione lub podstawione jednym do trzech podstawnikami.
Szczególnie korzystne grupy dla podstawnika Q obejmują na przykład grupę fenylową,
4-chlorofenylową, 4-metylofenylową, 2-nitrofenylową, 2-metylofenylową, 2-karboksyfenylową, 2-metoksyfenylową, 4-metylotiofenylową, 2,5-dinitrofenylową, 2,5-dimetylofenylową, 3,5-dimetylofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3,5-dibromofenylową, 3,5-dimetoksyfenylową, furylową, tienylową lub pirydylową.
Szczególnie korzystne grupy dla podstawnika Q.A.N(R4)-, gdy R4 oznacza grupę alkilenową lub alkenylenową, obejmują na przykład grupę 1-indolilową, 3-metylo-1-indolilową, 3-etylo-1indolilową, 3-propylo-1-indolilową, 5-bromo-1-indolilową, 5-i^^oro-1-indolilową, 5-fluoro-1indolilową, 5-metylo-1-indolilową, 5-metoksy-1-indolilową, 1-indolinylową, 3-metylo-1-indolinylową, 3-etylo-1-indolinylową, 3-izopropylOi1iindolinylową, 1-indolinylową, 1,2,3,4-tetrahydro1-chinoiilową, 1,2,3,4-tetrahydroi2-izochinolilową, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazyn-4-ylową.
Przykładową korzystną grupą dla R6 jest grupa alkiłoaminowa taka jak metyloaminowa lub etyloaminowa, dla Rs jest atom wodoru, dla Q jest grupa fenylowa ewentualnie podstawiona jak wskazano powyżej i dla A jest bezpośrednie wiązanie.
165 917
Grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, które są szczególnie interesujące, obejmuje związki o wzorze 2, w którym Ra oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)alkenylową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, Rb oznacza grupę (1-6C)alkilową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (36C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, aminową, (1-4C)alkiloaminową lub dialkiloaminową zawierającą do 5 atomów węgla, Rc oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, (16C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (3-6C)alkinylową lub fenylo(1-4C)alkilową, lub Rc oznacza grupę (1-4C)alkilenową lub (2-4C)alkenylenową przyłączoną do atomu azotu grupy Qa.Aa.N-, z których obie grupy wiążące mogą ewentualnie zawierać jako podstawnik grupę (1-4C)alkilową, fenylową lub fenylo(1-4C)alkilową, i z których każda grupa wiążąca tym samym uzupełnia pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla grupy Q, atomy grupy A i atom azotu grupy -Aa.N-, Rd oznacza atom wodoru, Re i Rf są niezależnie wybrane z atomu wodoru i grupy (1-4C)alkilowej lub razem tworzą grupę (3-6C)alkilenową, Qa oznacza grupę fenylową lub pirydylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie do grupy -NRc-, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym jedna lub więcej tych grup fenylowych może ewentualnie być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników niezależnie wybranych z atomu chlorowca, grupy trifluorometylowej, cyjanowej, nitrowej, (1-4C)alkilowej i (1-4C)alkoksylowej.
Specyficzne grupy dla podstawników Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa i Qa obejmują na przykład odpowiednie grupy wymienione powyżej dla podstawników R1, R2, R4, R5, R6, Q i A.
Korzystną grupą dla podstawnika R1 lub Ra jest na przykład grupa metylowa, etylowa, butylowa, fenylowa lub cykloheksylowa, a szczególnie korzystną jest grupa metylowa.
Korzystną grupą dla podstawnika R4 lub Rc jest na przykład grupa metylowa lub etylowa, a szczególnie korzystną jest grupa etylowa.
Jeszcze inną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku szczególnie interesujących, są związki o wzorze 2, w którym Qa oznacza grupę fenylową, Aa oznacza bezpośrednie wiązanie z grupą -N(Rc)-, Ra oznacza grupę (1-7C)alkilową lub (3-6C)alkenylową, Rb oznacza grupę (1-4C)alkilową taką jak metylowa lub etylowa, Rc oznacza atom wodoru, grupę (16C)alkilową taką jak metylowa, etylowa, propylowa lub pentylowa, grupę (3-6C)cykloalkilometylową taką jak cyklopropylometylowa lub grupę (3-6C)alkenylową taką jak allilowa lub but-2-enylowa, lub Rc oznacza grupę (2-4C)alkilenową taką jak etylenowa lub trimetylenowa lub grupę (2-4C)alkenylenową taką jak winylenowa lub 1,3-propenylenowa uzupełniając pierścień przez włączenie dwóch sąsiednich atomów węgla pierścienia benzenowego Qa i atomu azotu grupy -N(Rc)-, Rd oznacza atom wodoru lub grupę (1-4C)alkilową taką jak metylowa lub etylowa, Re i Rf są niezależnie wybrane z atomu wodoru i grupy (1-4C)alkilowej takiej jak metylowa lub etylowa, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym pierścień benzenowy Qa może być ewentualnie niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z atomu chlorowca takiego jak atom fluoru, chloru lub bromu, grupy (1-4C)alkilowej takiej jak metylowa i grupy (1-4C)alkoksylowej takiej jak metoksylowa.
Jeszcze inna szczególnie interesująca grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 2, w którym Qa oznacza grupę fenylową, Aa oznacza wiązanie bezpośrednie z grupą -N(Rc)-, Ra oznacza grupę metylową, etylową lub propylową, Rc oznacza grupę etylową, lub Rc oznacza grupę etylenową lub winylenową uzupełniającą pierścień indolinowy lub indolowy odpowiednio, włączając dwa sąsiednie atomy węgla pierścienia benzenowego Qa i atom azotu grupy -N(Rc)-, Rd oznacza atom wodoru lub grupę metylową, Re oznacza atom wodoru i Rf oznacza grupę metylową lub etylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym pierścień benzenowy Qa może być ewentualnie niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z atomu chlorowca takiego jak fluor, chlor lub brom, grupy (1-4C)alkilowej takiej jak metylowa i grupy (1-4C)alkoksylowej takiej jak metoksylowa.
Szczególnie fizjologicznie dopuszczalne aniony Y obejmują na przykład halogenki takie jak chlorki, bromki lub jodki, siarczany, fluoroborany, fosforany, azotany, octany, benzoesany,
165 917 maślany, cytryniany, winiany, diabenzoilowiniany, fumarany, trifluorooctany, metosiarczany i p-toluenosulfoniany.
Korzystna grupa niejonowych zasad wytwarzanych sposobem według wynalazku, obejmuje związki o wzorze 2a, w którym Ra, Rb, Rc, Rd, Aa i Qa mają wyżej podane znaczenie i „alk“ oznacza grupę (1-4C)alkilową, zwłaszcza metylową lub etylową.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, które są szczególnie interesujące obejmują związki opisane w przykładach wykonania, z których związki opisane w przykładach XII, XXXIX, XLIV, CXXVI, CXXVHI-CXXX, CXXXII, CXXXVII i CXXXIX są szczególnie interesujące.
Związki według wynalazku można wytwarzać standardowymi sposobami z chemii organicznej znanymi i stosowanymi do wytwarzania związków analogicznych strukturalnie, na przykład sposobami opisanymi w pracach dotyczących chemii pirymidyn.
Sposób według wynalazku wytwarzania nowych związków o wzorze 1 polega na tym, że związek aminowy o wzorze 3 poddaje się reakcji z czynnikiem alkilującym o wzorze R1 Z, w któiym Z oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji.
Podstawnik Z korzystnie oznacza halogenek, zwłaszcza jodek, bromek lub chlorek, siarczan lub p-toluenosiarczan.
Reakcję zwykle prowadzi się przez ogrzewanie czynnika alkilującego ze związkiem o wzorze 3, w temperaturze na przykład 40- 120°C i dogodnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, na przykład w eterze takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub eter t-butylometylowy.
Związki wjściowe o wzorze 3 można otrzymać przez reakcję odpowiedniej chlorowcopirymidyny o wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru lub bromu z odpowiednią aminą o wzorze Q. A.N(R4)H, w zakresie temperatur 40-150°C. Reakcję można prowadzić w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika takiego jak (1-4C)alkanol lub N,N-dimetyloformamid lub w stopie samych reagentów. Aminy o wzorze Q AN(R4)H i związki o wzorze 4 są ogólnie znane i mogą być wytwarzane konwencjonalnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie chemii pirymidyn.
Chociaż w zasadzie możliwe jest alkilowanie na obu endocyklicznych atomach azotu, zwykle alkilowanie zachodzi głównie na atomie węgla zawierającym podstawnik R1 we wzorze 1 i mała ilość alternatywnego izomeru może być usunięta w znany dla oczyszczania związków organicznych sposób, na przykład przez chromatografię lub krystalizację frakcyjną. Wyjątek od tej zasady stanowią te związki o wzorze 3, w którym R6 oznacza trzeciorzędową grupę aminową a R2 oznacza grupę inną niż grupa alkiloaminowa. Związki te ulegają alkilowaniu w warunkach procesu głównie na atomie azotu oznaczonym N(3). Pozycję alkilowania można ustalić w standardowy sposób, na przykład przez badanie jądrowego efektu Overhausera na protonowy rezonans magnetyczny próbki.
Przeciwjon Y w związkach o wzorze 1 można łatwo wymienić, na przykład przez reakcję związku o wzorze 1 z odpowiednią solą taką jak sól srebra lub przez chromatografię jonowymienną na kolumnie wypełnionej zasadową makrosiatkową żywicą w postaci jej soli z żądanym przeciwanionem lub w inny znany sposób. Gdy wymagana jest postać niejonowej bezwodnej zasady związku o wzorze 1, na przykład związku o wzorze 1a, 1b lub 2a, można je otrzymać na przykład przez reakcję odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R2 i R6 oznacza grupę alkiloaminową, z makrosiatkową żywicą zawierającą grupy czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego. Proces dogodnie prowadzi się przez wystawienie roztworu związku o wzorze 1 w wodnym rozpuszczalniku takim jak wodny roztwór (1-4C)alkanolu, na przykład metanolu, etanolu lub 2-propanolu, na działanie żywicy w temperaturze otoczenia lub w pobliżu tej temperatury, na przykład przez przesączanie roztworu przez złoże lub przez kolumnę wypełnioną żywicą. Postać anhydro-zasady może następnie dogodnie pracować do postaci jonowej związku o wzorze 1 przez reakcję z odpowiednim kwasem o wzorze Hy.
W związkach wytworzonych sposobem według wynalazku można przeprowadzać przekształcenia jednych grup w inne grupy, stosując standardowe reakcje podstawienia aromatycznego lub konwencjonalne modyfikacje grupy funkcyjnej przed lub bezpośrednio po procesie.
165 917
Takie reakcje i modyfikacje obejmują na przykład wprowadzenie grupy nitrowej lub chlorowcowej, redukcyjne alkilowanie grupy nitrowej, utlenianie grupy alkilotio do grupy alkilosulfonylowej i redukcję grupy alkinylowej lub alkenylowej. Reagenty i warunki reakcji takich procesów są dobrze znane w chemii.
Jak wskazano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają użyteczne własności farmakologiczne i modulują działanie węzła zatokowego u zwierząt ciepłokrwistych w korzystny, selektywny i użyteczny medycznie sposób tak, że środki są użyteczne w leczeniu zaburzeń krążenia związanych z nieodpowiednio podwyższoną liczbą skurczów serca i mają minimalny wpływ na. inne -parametry hemodynamiczne takie jak ciśnienie krwi lub pojemność minutowa serca. Korzystny i selektywny wpływ na układ krążenia można przedstawić stosując jeden lub więcej następujących standardowych technik laboratoryjnych.
a) Działanie zwalniające czynność serca (zmniejszenie szybkości uderzeń samoistnie bijącego wyizolowanego prawego przedsionka serca świnki morskiej).
Technika obejmuje sekcję prawego przedsionka serca świnki morskiej, pobranie ostrożnie bez uszkodzenia obszaru węzła zatokowego. Przedsionek umieszcza się w utlenianym (95% C2, 5% CO 2) roztworze Tyroda (zawierającym 8,0 g NaCl, 0,19 g KCl, 0,025 g MgCk, 0,05 g NaH2PO4, 1,0 g NaHCO3 i 2,7 g glukozy w litrze wody demineralizowanej) między dwoma platynowymi ostrzami, które są przyłączone przez wzmacniacz do konwencjonalnego miernika szybkości, uruchamianego przez potencjał czynnościowy przez przedsionek. Preparat zanurza się w utlenianym roztworze Tyroda w temperaturze 37°C i pozostawia do zrównoważenia przez 30 minut przed dodaniem roztworu badanego związku w mieszaninie dimetylosulfotlenku i Cremoforu EL, rozcieńczanego w razie potrzeby roztworem Tyroda. Dalsze roztwory badanego związku dodaje się kumulując w 15 minutowych odstępach czasu lub gdy zostaje osiągnięty ustalony stan szybkości bicia. Umożliwia to obliczenie IC20, to znaczy mikromolowego stężenia wymaganego do zmniejszenia szybkości bicia o 20%. Typowo, związek o wzorze 1 będzie miał IC20 10 mikromoli lub mniej.
b) Wpływ na siły kurczenia elektrycznie stymulowanego wyizolowanego lewego przedsionka serca świnki morskiej.
Technika obejmuje sekcję lewego przedsionka serca świnki morskiej do utlenianego roztworu Tyroda. Następnie przedsionek zaciska się w poliakrylanowym uchwycie zawierającym dwie stymulujące elektrody ze stali nierdzewnej. Wolny koniec przedsionka (zwykle przydatek przedsionkowy) jest połączony jedwabną nitką z izometrycznym przetwornikiem siły. Następnie przedsionek umieszcza się pod spoczynkowym napięciem 1 g i pozostawia do zrównoważenia w utlenianym roztworze Tyroda przez 20 minut przed stymulowaniem do bicia 2,5 Hz, 3 mS pulsu przy 1,5 krotnym napięciu progowym (zwykle w zakresie 3 - 7 V). Następnie dodaje się roztwór (10~5M lub mniej) badanego związku (sporządzony zasadniczo jak w powyższym punkcie (a) lecz z zastosowaniem roztworu soli fizjologicznej zamiast roztworu Tyroda) i mierzy się wpływ jego na siłę kurczenia się. W ten sposób można otrzymać porównanie wpływu z wpływem roztworu kontrolnego bez badanego związku. Typowo, przy stężeniu w zakresie 1-30 mikromoli związków o wzorze 1 następuje 15% zmniejszenie siły kurczenia.
c) Działanie zwalniające czynność serca u szczurów pod narkozą.
Technika obejmuje stosowanie szczurów Wistar (gatunek Alderley Park), które są wstępnie znieczulane przez dożylną iniekcję alfaksalonu/alfadalonu w dawce 1,5 ml na kg wagi. Polietylenową rurkę wprowadzono do żyły szyjnej i znieczulenie utrzymuje się alfaksalonu/alfadalonu w dawce 0,025-0,12 ml na kg na minutę. Polietylenową rurkę wprowadza się również do tętnicy i łączy z przetwornikiem ciśnienia napełnionym roztworem soli fizjologicznej. Sygnał tętniczego ciśnienia krwi stosuje się do uruchomienia wewnętrznie kalibrowanego miernika szybkości pracy serca i przetwornik kalibruje się manometrem rtęciowym. Napięcie miernika szybkości pracy serca i przetwornika ciśnienia są następnie rejestrowane jednocześnie na standardowym wykresie rejestratora. Po cewnikowaniu preparat szczura pozostawia się do ustabilizowania przez 10 minut. Następnie podaje się roztwór badanego związku (sporządzony jak w punkcie (a) powyżej
165 917 w objętości 1 ml na kg) przez rurkę w żyle w czterech kumulujących się dawkach w 5 minutowych odstępach czasu. Dla każdego związku stosuje się grupę pięciu szczurów. Następnie można oznaczyć wpływ na szybkość pracy serca i ciśnienie krwi w porównaniu z iniekcją kontrolną. Typowo, związek o wzorze 1, przy zastosowaniu powyższej procedury będzie wymagał dożylnej dawki 5 mg/kg lub mniej do wywołania zmniejszenia 30% szybkości pracy serca (jest to dawka ED 30).
Korzystny wpływ badanego związku na układ krążenia, na przykład na zwalnianie czynności serca bez niekorzystnego wpływu na siłę serca, ciśnienie krwi i/lub pojemność minutową serca można również oznaczać u znieczulonych psów i u psów, u których częstoskurcz jest indukowany przez ćwiczenie. Zwykle związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują znaczące i najczęściej selektywne działanie zwalniające czynność serca, jak dowiedziono przez aktywność w co najmniej dwóch wymienionych powyżej testach. Nie obserwuje się widocznej toksyczności przy stosowaniu związków o wzorze 1 w powyższym teście in vivo, w dawkach kilku wielokrotności w stosunku do tych, przy których widać znaczące zwalnianie czynności serca.
Dla zilustrowania związek opisany w przykładzie XXXIX ma IC 20 około 10'6m w teście (a) i ma ED 30 0,3 mg/kg przy podaniu dożylnym, dla zmniejszenia szybkości pracy serca w teście.
(c). Inne związki o wzorze 1 podane przykładowo zazwyczaj wykazują aktywność tego samego rzędu.
Gdy stosowne są do leczenia chorób układu krążenia takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego u zwierząt ciepłokrwistych, a w szczególności u ludzi, uważa się, że związek o wzorze 1 będzie podawany doustnie, dożylnie lub w inny odpowiedni medycznie sposób taki jak przez inhalację, wdmuchiwanie, podawanie pod język lub przez skórę tak, aby dawka w ogólnym zakresie na przykład 0,01 mg do 10 mg na kg wagi ciała mogła być otrzymana. Jednakże jest zrozumiałe, że dokładna dawka będzie się zmieniać w zależności od charakteru i stanu chorobowego oraz wieku i płci leczonego pacjenta.
Zazwyczaj sole pirymidynowe o wzorze 1 lub pokrewne niejonowe anhydro-zasady podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznych, to jest razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Dogodnie można wytwarzać poszczególne sole pirydyniowe o wzorze 1 in situ, stosując odpowiednią anhydro-zasadę i wprowadzając kwas o wzorze HX podczas wytwarzania określonego preparatu.
Kompozycje mogą mieć różne postacie dawkowania. Mogą być w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego, w postaci czopków do stosowania doodbytniczego, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do podawania metodą iniekcji dożylnych lub domięśniowych, w postaci roztworu aerozolowego lub roztworu do rozpylania do podawania przez inhalacje, w postaci proszku razem z farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym stałym nośnikiem takim jak laktoza do podawania przez wdmuchiwanie, lecz w postaci plastrów na skórę do podawania poprzez skórę. Kompozycje mogą dogodnie być w postaci dawek jednostkowych zawierających na przykład 5-20 mg związku o wzorze 1.
Kompozycje można otrzymywać w konwencjonalny sposób, stosując farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki i nośniki dobrze znane w tej dziedzinie. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego dogodnie mogą być formowane z powłoką taką jak powłoka rozpuszczająca się dopiero w jelitach, na przykład oparta na octano-ftalanie celulozy, w celu zminimalizowania rozpuszczania składnika aktywnego o wzorze 1 w żołądku lub zamaskowania nieprzyjemnego smaku.
Kompozycje zawierające związek wytwarzany sposobem według wynalazku mogą zawierać również jeden lub więcej środków znanych i wykorzystywanych w chorobach lub stanach sercowonaczyniowych przewidzianych do leczenia. I tak mogą one zawierać obok składnika aktywnego o wzorze 1, jeden lub więcej innych znanych środków wybranych z inhibitorów agregacji płytek, antagonistów zwieracza gruczołu krokowego lub inhibitorów syntezy (takich jak antagoniści tromboksanu A2 lub inhibitory syntazy), inhibitorów cyklooksagenazy, środków hipolipidemicznych, środków przeciwko nadciśnieniu (takich jak inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitory reniny lub antagoniści angiotensyny), środków inotropowych, antagonistów β-adrenergicznych, środków trombolitycznych, wasodilatorów i antagonistów kanału wapniowego.
165 917
Obok wykorzystywania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do leczenia, można je również stosować jako narzędzia farmakologiczne w rozwoju i standaryzacji systemu testów do oceny nowych środków sercowo-naczyniowych na zwierzętach doświadczalnych takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy.
Wynalazek jest zilustrowany w następujących przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu. W przykładach, jeśli nie podano inaczej:
(i) odparowanie prowadzi się metodą odparowania rotacyjnego pod próżnią, (ii) operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej, to znaczy w zakresie 18-26°C, (iii) błyskową chromatografię kolumnową lub ciśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzi się na żelu krzemionkowym (albo Fluka Kieselgel 60 (nr katalogowy 60738) otrzymany z Fluka AG, Buchs, Szwajcaria albo Merck Kieselgel Art. 9385 otrzymany z E. Merck, Darmstadt, RFN), iv) wydajności podane są tylko dla ilustracji, (v) widma protonowe NMP zwykle wyznaczano przy 200 MHz w deuterowanym dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, stosując tetrametylosilan (TMS) jako wzorzec wewnętrzny i wyrażano jako przesunięcia chemiczne (wartość delta) w częściach na milion względem TMS, stosując konwencjonalne skróty i oznaczenia głównych pików: s - singlet, m - multiplet, t - triplet, br -szeroki, d - dublet.
(vi) wszystkie produkty końcowe charakteryzowano przez mikroanalizę, spektroskopię NMR i/lub spektroskopię masową, i (vii) stosowano konwencjonalne skróty dla indywidualnych rodników i rozpuszczalników reakcji, na przykład Me - metyl, Et - etyl, Pr - propyl, Pr' - izopropyl, Bu - butyl, Bu' - izobutyl, Pg -fenyl, EtOAc - octan etylu, Et2O - eter, MeCN - acetonitryl, MeOH - metanol, EtOH - etanol, Pr'OH - 2-propanol, H 2O - woda.
Przykład I. Mieszaninę 2,2mM 2-amino-4-N-etyloanilinopirymidyny, 6,5mM bromku allilu i 1 ml dioksanu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Wytrącony osad zebrano przez filtrację, przemyto dioksanem i eterem a następnie wysuszono. W ten sposób otrzymano jodek 1-allilo-2-amino-4-N-etyloanilinopiry^mic^yniowy o temperaturze topnienia 174-176°C, mający właściwą mikroanalizę i widmo NMR. Wydajność procesu wynosiła 60%. (Uwaga: miejsce czwartorzędowania potwierdzono konwencjonalnym badaniem jądrowym Overhausera).
Pirymidynową substancję wyjściową otrzymano w następujący sposób:
Mieszaninę 4,63 mM 4-chloro-2-aminopirymidyny i 1,0 ml (9,2 mM) N-aniliny ogrzewano jako stop w temperaturze 95-100°C przez 15 godzin. Pozostałość rozdzielono między 50 ml chlorku metylenu i 50 ml 2M kwasu solnego i mieszano przez 15 minut. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano ponownie dalszymi porcjami (2X20 ml) chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne przemywano sukcesywnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką (po 50 ml każdorazowo), wysuszono (MgSO4) a następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałą stałą substancję roztarto z eterem i heksanem i oddzielono przez filtrację otrzymując z wydajnością 17% 2-amino-4-N-etyloanilinopirymidynę o temperaturze topnienia 188-190°C.
Przykłady II- IV. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie I, stosując odpowiednią podstawioną pirymidynę o wzorze 3 i odpowiedni czynnik alkilujący o wzorze R1Y, które ogrzewano razem przez około 18 godzin. Otrzymano następujące związki o wzorze 1, w którym Q = fenyl, A - bezpośrednie wiązanie, R5 = Re = H, które wszystkie krystalizowano z metanolu i eteru:
Przykład R2 R1 R4 Y t t. °C wydajn %
II NH2 Prc · CH2 Et Br 215-216 57
III NH2 benzyl Et Cl 254-256 65*
IV NH2 allil Pr Br 175-177 39
(1) * otrzymany jako częściowy hydrat (0,25 H 2O) (2) Prc · CH2 oznacza grupę cyklopropylometylową
Uwagi
165 917
Wyjściową 2-amino-4-N-propyloanilinopirymidynę stosowaną w przykładzie IV otrzymano w analogiczny sposób do opisanego dla analogicznych związków pośrednich w przykładzie I, w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 82-84°C z wydajnością 89%.
Przykład V. Roztwór 212 mg (1 mM) 2-amino-4-(indolin-1-ylo)pirymidyny w 15 ml N,Ndimetyloformamidu (DMF) traktowano 1 ml jodku etylu. Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez 15 godzin i wytrącony osad odsączono i przemyto octanem etylu. W ten sposób otrzymano 280 mg (79% wydajności) jodku 1-etylo-2-amino-4-(indolin-1-ylo)pirymidyniowego o temperaturze topnienia >310°C.
Mikroanaliza dla wzoru C14H17N 4I · O, 0,5H znaleziono: C 44,2 H 4,8 N 15,1% obliczono: C 44,6 H 4,8 N 14,9%
NMR: 1,2-1,4 (3H, t, CH2CH3), 3,2-3,4 (2H, t, indolino-3CH2), 3,95-4,1 (2H, q, CH2CH3), 4,1-4,3 (2H, t, indolino-2CH2), 6,55-6,65 (1H, d, pirymidyno-5H), 7,1-7,4 (3H, kompleks, aromatyczny), 8,1-8,2 (1H, d, indolino-7H), 8,25-8,5 (2H, br, NH2), 8,63-8,73 (1H, d, pirymidyno-6H).
Substancję wyjściową otrzymano w następujący sposób:
Zawiesinę 1,3 g (10 mM) 2-amino-4-chloropirymidyny w 30 ml dioksanu traktowano 2,4 g (20 mM) indoliny i mieszaninę ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze 95 - 100°C. Wytrącony produkt oddzielono z ochłodzonej mieszaniny przez filtrację i zawieszono w mieszaninie 30 nm 2-propanolu i 6g łusek wodorotlenku potasu w 10ml wody. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 95-100°C przez godzinę. Gorący roztwór 2-propanolu oddzielono od warstwy wodnej i pozostawiono do ochłodzenia. Stały produkt krystalizowano z 2-propanolu otrzymując 1,9 g (89,6%) 2-amino-4-(indolin-1-ylo)pirymidyny jako stałą substancję o temperaturze topnienia 177-179°C.
Mikroanaliza dla wzoru C12H12N 4 · H 2O znaleziono: C 62,2 H 6,2 N 23,8% obliczono: C 62,6 H 6,1 N 24,3%
Przykłady VI -VII. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie V, stosując jodek propylu lub heptylu. Otrzymano następujące związki:
Przykład VI: jodek 2-amino-4-(indolin-1-ylo)- 1-propylopirydyniowy, jako stałą substancję o temperaturze topnienia > 310°C, z wydajnością 42%; i
Przykład VII: jodek 2-amino-4-(indolin-1-ylo)-1-heptylopirydyniowy, jako substancję o temperaturze topnienia 219-221°C, z wydajnością 57%.
Przykład VIII. Mieszaninę 210 mg 2-amino-4-(indol-1-ilo)pirymidyny (1 mM) i 1 ml jodku metylu w 5 ml dioksanu ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 95 - 100°C. Mieszaninę ochłodzono i wytrącony produkt zebrano przez filtrację, przemyto octanem etylu a następnie krystalizowano z metanolu. Tak otrzymano 280mg (79,5%) jodku 2-amino-4-(indol-1-iio)-1-metylopirydyniowego o temperaturze topnienia 295 - 296°C (z rozkładem).
Mikroanaliza dla wzoru CC HC N4I znaleziono: C 44,3 H 3,6 N 15,5% obliczono: C 44,3 H H,7 N 15,9%
NMR: 3,71 (3H, s, N-CH3), 6,95-7,05 (1H, d, indolo-3H), 7,3-7,45 (3H, kompleks, aromatyczny), 7,45-7,55 (1H, d, pirymidyno-5H), 7,65-7,75 (1H, kompleks, indolo-7H), 8,15-8,25 (1H, d, indolo-2H), 8,45-8,55 (1H, d, pirymidyno-6H), 8,8-9,5 (2H, br, NH2).
Stosowany jako substancja wyjściowa indol otrzymano w następujący sposób:
Mieszaninę 2,6 g (12 mM) 2-amino-4-(indolin-1-ylo)pirymidyny i 260 mg 30% wag./wag. palladu na węglu w 15 ml eteru difenylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono 100 ml chlorku metylenu i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz zatężono pod próżnią i pozostały olej rozcieńczono
165 917 13
200 ml heksanu. Wytrąconą stałą substancję zebrano przez filtrację i przemyto heksanem. Otrzymano 2,1 g (81,5%) 2-amino-4-(indol-1-ilo)pirymidyny o temperaturze topnienia 163-165°C.
Mikroanaliza dla wzoru C12H10N4:
znaleziono: C 68,5 H 4,6 N 26,2% obliczono: C 68,6 H 4,8 N 26,7%.
Przykład IX-XI. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie VIII stosując jodek etylu, propylu lub pentylu jako czynnik alkilujący przez 18 godzin zamiast 2 godzin. Otrzymano następujące związki o wzorze 1:
Przykład IX: jodek 2-amino-1-etylo-4-(indol-1-ilo)pirymidyniowy, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 248-250°C (z rozkładem), po krystalizacji z metanolu i z wydajnością 59%;
Przykład X: jodek 2-amino-4-(indol-1-ilo)pirymidyniowy, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 256-258°C (z rozkładem), po krystalizacji z układu metanol/eter i z wydajnością 32%: i
Przykład XI: jodek 2-amino-4-(indol-1-ilo)-1-pentylopirymidyniowy, jako stałą substancję wydzieloną w postaci metanolanu, o temperaturze topnienia 134-136°C, po krystalizacji z układu metanol/eter i z wydajnością 25%.
Przykład XII. Mieszaninę 14,01 g (61,5 mM) 6-metylo-2-metyloamino-4-N-metyloanilinopirymidyny, 10,7 ml (172 mM) jodku metylu i 140 ml dioksanu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono. Substancję stałą zebrano przez filtrację, przemyto 10 ml dioksanu i 100 ml heksanu a następnie krystalizowano z 2-propanolu. Otrzymano 15,38g (67,6% wydajności) jodku l,6-dimetylo-2-metyloamino-4-N-metyloanilinopirymidyniowego o temperaturze topnienia 212-213°C.
Mikroanaliza dla wzoru C14H19NI znaleziono: C 45,6 H 5,1 N 15,4 % obliczono: C 45,52 H 5,17 N 15,13%
NMR: 2,2-2,4 (3H, s, CH3), 2,85-3,15 (3H, br, NHCHa), 3,4 (3H, s, N4-CH3), 3,5 (3H, s, N-CH3), 5,7-5,85 (1H, br, pirymidyno-5H), 7,35-7,6 (5H, kompleks, aromatyczny), 8,1-8,25 (1H, br, NH).
Uwaga. miejsce czwartorzędowania potwierdzono konwencjonalnym badaniem jądrowym Qerhausera
Stosowaną jako substancję wyjściową pirymidynę otrzymano w następujący sposób:
Mieszaninę 21,0 g (133 mM) 4-chloro-6-metylo-2-metyloaminopirymidyny (opisanej w brytyjskim opisie patentowym nr 152327) i 15,69 g (146 mM) N-metyloaniliny ogrzewano jako stop w temperaturze 95-100°C przez 15 godzin. Pozostałość rozdzielono między 200 ml chlorku metylenu i 200 ml 2M kwasu solnego a następnie mieszano przez 15 minut. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano ponownie dalszymi porcjami chlorku metylenu (2X25 ml). Procedurę powtórzono i połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostały olej krystalizowano z heksanu otrzymując 21,8 g (72% wydajności) 6-metylo-2metyloamino-4~N-metyloanilinopirymidyny o temperaturze topnienia 114-114,5°C.
Mikroanaliza dla wzoru C13H16N4I znaleziono: C 68,2 H 7,1 N 24,7 % obliczono: C 68,39 H 7,06 N 24,54%.
Przykłady XIII-XXXVI. Potwrrznoo procedurę opisaną w przykładzie XII, stosując odpowiednią podstawioną pirymidynę o wzorze 3 i czynnik alkilujący o wzorze R1Y. Otrzymano następujące związki o wzorze 1, w którym R1 = R6 = CH3, R5 = H, Y = jodek;
165 917
Przykład R2 R4 QA rozp. krystal 1.1. °c wyd. %
Xlll NHCH3 Et fenyl EtOAc/EtOH 158 -160 58
XIV NHCH3 Pr fenyl EtOAc/Me2CO 166 -167 52
XV NHCH3 Pr fenyl Me2CO 217 -210 50
XVl NHCH3 allil fenyl EtOAc/EtOH 152 -153 50
XVII NHCH3 Bu fenyl EtOAc 160,5-161,5 48
XVIII NHCH3 pentyl fenyl EtOAc/EtOH 160 -162 51
XIX NHCH3 H fenyl EtOH 202 -203 55
XX NHCH3 Me 4-chlorofenyl Pr'OH 206 -208 68
XXI NHCH3 Me 4-metylofenyl Pr'OH 205 -206 44
XXII NHCH3 allil 2,5-dimetylofenyl EtOAc/EtOH 142 -145 60
XXIII NHCH3 pentyl 2,5-dimetylofenyl EtOAc 177 -178 43
XXIV nh2 Me fenyl Pr'OH 250 -251,5 40
XXV NH2 H 2-nitrofenyl EtOH/H2O 265 -267 36
XXVI NH2 H 4-chlorofenyl EtOH/H2O 278 -280 7
XXVII NH2 H 2-karboksyfenyl H2O 185 -186 38
XXVIII NH2 H 3,5-dimetylofenyl EtOH 265 -266 46
XXIX NH2 H 3,5-dichlorofenyl EtOAc/EtOH 310 -311x 26
XXX NH2 H 3,5-dibromofenyl EtOH 276 -278 33
XXXI NH2 Me 2,5-dimetylofenyl dioksan 236 -237 21
XXXII NH2 Me 3,5-dimetoksyfenyl EtOAc/EtOH 276 -277 56
XXXIII NMe2 H fenyl EtOH 220 -222 46
XXXIV NMe2 H 3,5-dimetylofenyl EtOH 230 -23P 28
XXXV NMe2 H 3,5-dimetylofenyl EtOH 237 -238 48
XXXVI NMe2 H fenyl Pr'OH 133 -133 32
χκ wydzielono jako p-toluenosulfoman x temperatura topnienia towarzyszył rozkład
Przykład XXXVll. Podobnie otrzymano jodek 1,6-dimetylo-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1chinoliloamino)-2-metyloaminopiiymidymowy jako stałą substancję o temperaturze topnienia 128-130°C, z wydajnością 28%, przez reakcję 6-metylo-4-(1,2,3,‘4--etrahydro-1-chinoliloamino)-2metyloaminopirymidyny z jodkiem metylu.
Wyjściowe pirymidyny o wzorze 3 (R6 = CH3, R5 = H) otrzymano w analogiczny sposób do opisanego dla substancji wyjściowej stosowanej w przykładzie XII, przy czym miały one następujące własności:
wzór 3 R2 R4 Q A rozp. krystal t t. °C wyd. %
1 NHMe Et fenyl heksan 125 - 127 62
2 NHMe Pr fenyl cykloheksan 43
3 NHMe Pr' fenyl EtOAc 151 - 152 34
4 NHMe allil fenyl - 114- 116 61
5 NHMe Bu fenyl heksan 102 - 104 21
6 NHMe pentyl fenyl - 85- 87 47
7 NHMe H fenyl EtOAc 135- 136 61
8 NHMe Me 4-chlorofenyl heksan 127- 120 35
0 NHMe Me 4-metylofenyl heksan 128 - 120 40
10 NHMe allil 2,5-dimetylofenyl Et2O 05- 07 53
11 NHMe pentyl 2,5-dimetylofenyl Et2O/pentan 07- 00 30
12 NH2 Me fenyl heksan/EtOAc 149- 150 35
13 NH2 H 2-nitrofenyl butanol 188-180 50
14 NH2 H 4-chlorofenyl butanol 214-^17 30
15 NH2 H 2-karboksyfenyl H20 303 (rozkład) 60
16 NH2 H 3,5-dimetylofenyl EtOAc/heksan 171 - 173 63
17 NH2 H 3,5-dichlorofenyl acetonitryl 175- 176 61
18 NH2 H 3,5-dibromofenyl acetonitryl 179-181 43
10 NH2 H 3,5-dimetoksyfenyl EtOAc/heksan 140 - 150 31
20 NH2 Me 2,5-dimetylofenyl etanol 179- 181x 21
21 NMe2 H fenyl heksan/EtOAc 134- 135 35
22 NMe2 H 2,5-dimetylofenyl pentan 110- 111 48
23 NMe2 H 3,5-dimetylofenyl heksan 80- 81 34
24 NMe2 Me fenyl Et2O xx 166 - 167 78
x wydzielono jako fumaran xx wydzielono jako dibenzoilowinian
165 917
Podobnie otrzymano substancję wyjściową dla przykładu XXXVII, to jest 6-metylo-4(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinoliloamino)-2-metyloaminopirymidynę, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 215-216°C, z wydajnością 41%, w postaci chlorowodorku, przez reakcję
4-chloro-6-metylo-2tmetyIo-aminopirymidyny z 1,2,3,4-tetrahydrochinoliną.
Przykład XXXVIII. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie XII, z wydajnością 33% otrzymano jodek 1,6-dimetylot4-(1tindolilo)-2-metyloaminopirymidyniowy jako stałą substancję o temperaturze topnienia 304 - 305°C przez reakcję 4t(łtindoliilo)-6tmetylot2metyloaminopirymidyny z jodkiem metylu.
Substancję wyjściową otrzymano w następujący sposób:
Mieszaninę 2,4 g (0,01 M) 4-(1tindolinylo)t6-metylo-2-metyloaminopiΓymidyny, 0,24 g 30% palladu na węglu i 10 ml i 10 ml eteru difenylowego ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez godzinę. Następnie usunięto katalizator przez filtrację a przesącz rozcieńczono dużą objętością 100 ml heksanu. Otrzymano bladożółtą stałą substancję, którą krystalizowano z 2-propanolu otrzymując 1,47 g (62%) 4-(1-indolilo)-6-metylot2tmetyloaminopirymidyny o temperaturze topnienia 160- 162°C.
Mikroanaliza dla wzoru C14H14N 4: znaleziono: C70,5 H5,8 N23,6%, obliczono: C70,6 H5,9 N23,5%.
4-(1tindolinylo)t6-metylo-2-metyloaminopirymidynę otrzymano z wydajnością 45% w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300°C, stosując podobny proces do opisanego dla analogicznego związku pośredniego w przykładzie XX lecz podając reakcji 4-chlorot6-metylot 2tmetyloaminopirymidynę z indoliną.
Przykład XXXIX. 0,7g (2,9mM) 2tMetylot6-metyloamino-4-N-etyloanilinopirymidyny, 0,54 ml (8,7 mM) jodku metalu i 20 ml dioksanu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostały syrop krystalizowano przez dodanie acetonu. Stałą substancję zebrano przez filtrację, przemyto acetonem a następnie krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,55 g (50% 'wydajności) jodku 1,2dimetylo-6-metyloaminot4tN-etyloanilinopiϊydyniowego o temperaturze topnienia 175- 177°C.
Mikroanaliza dla wzoru C15H21N5I: znaleziono: C 46,8 H5,6 N 14,3%, obliczono: C 46,88 H5,5 N 15,58%.
NMR: 1,1-1,2 (3H, t, CH 2CH 3), 2,6 (3H, s, CH3), 2,6-2,7 (3H, d, NHCH3), 3,5 (3H, s, N-CH2), 3,9-4,1 (2H, q, CH2CH3), 5,15 (łH, s, pirymidyno-5H), 7,3-7,65 (5H, kompleks, aromatyczny), 7,8-7,95 (1H, br, NH).
(Uwaga. miejsce czwartorzędowama potwierdzono konwencjonalnym badaniem jądrowym Overhausera)
Powtórzono procedurę opisaną powyżej, stosując zamiast jodku metylu chlorek metylu. Otrzymano chlorek 1 ^-dimetylo^-metyloamino-^N-etyloanilmopirymidyniowy w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 202-203°C.
Pirymidynę stosowaną jako substancję wyjściową otrzymano w następujący sposób:
Mieszaninę 2,0 g (12,7 mM) 4-chlorot2-metylo-6-metyloaminopirymidyny i 3,06 g (25,4mM) Ntetyloaniliny ogrzewano jako stop w temperaturze 160°C przez 3 godziny. Pozostałość ochłodzono i dodano 10 ml acetonu. Otrzymaną stałą substancję zebrano przez filtrację i przemyto acetonem. Otrzymano 2,25 g 2-metylot6-metyloaminot4-NtetyloamlinopiIymidyny jako chlorowodorek, 2,25 g tej soli (7,9 mM) rozpuszczono w 50 ml 2-propanolu i dodano roztwór 0,44 g (7,9 mM) wodorotlenku potasu rozpuszczonego w minimalnej objętości wody. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 5 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną stałą substancję zmieszano z 25 ml wody a następnie zebrano przez filtrację, przemyto wodą i wysuszono w temperaturze 100°C otrzymując 1,4 g (46% wydajności) 2-metylo-6-metyloamino-4-Ntetyloamlinopirymidyny o temperaturze topnienia 144- 145°C.
165 917
Mikroanaliza dla wzoru C14H1ŚN4: znaleziono: C69,1 H7,5 N22,8%, obliczono: C 69,4 H7,5 N23,1%.
Przykłady XL-XLII. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie XXXIX, stosując odpowiednio podstawioną pirymidynę o wzorze 3 i czynnik alkilujący o wzorze R? Y, Otrzymano w ten sposób następujące związki o wzorze 1, w którym R1= R2 = CH 3, R5 = H, Y_ = jodek:
Przykład XL: jodek 1,2-dimetylo-6-amino-4-N-etyloanilinopirymidyniowy, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 195 - 196°C (krystalizowaną z octanu etylu), z wydajnością 65%;
Przykład XLI: jodek 1,2-dimetylo--6metyloamino-4-N-metyloaniiinopirydyniowy, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 198 - 200°C (krystalizowaną z 2-propanolu), z wydajnością 50%; i
Przykład XLII: jodek, 1,2-dlmetylo--6etyloamino-4-N-metyloanlllnopirymidynio'wy > jako stałą substancję o temperaturze topnienia 212-213°C (krystalizowaną z acetonu), z wydajnością 49%.
Potrzebne substancje wyjściowe otrzymano w analogiczny sposób do opisanego dla substancji wyjściowych z przykładu XXXIX i miały one następujące własności:
a) 6-amino-2-metylo-4-N-etyloanilinopirymidynę, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 126- 127°C (roztartą z eterem), z wydajnością 71%;
b) 2-metylo-6-metyloamino-4-N-metyloanilinopirymidynę, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 123- 124°C (roztartą z eterem), z wydajnością 60%; i
c) 6-etyloamino-2-metylo-4-N-metyloanilinopirymidynę, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 87 - 89°C (roztartą z chlorkiem metylenu), z wydajnością 80%.
Przykład XLIII. Stosując podobną procedurę do opisanej w przykładzie XXXIX, otrzymano z wydajnością 27%, jodek 1,2-dimetylo-4-(1-indolilo)-6-aminopirydyniowy, jako stałą krystaliczną substancję o temperaturze topnienia 286°C (z rozkładem), po krystalizacji z metanolu, przez reakcję 6-amino-4-(1-indolilo)-2-metyiopirymidyny z jodkiem metylu.
Substancję wyjściową otrzymano w następujący sposób:
Mieszaninę 4,5 g (20 mM) 6-amino-4-(1-indolinylo)-2-metylopirymidyny, 0,45 g 30% wag../ /wag. palladu na węglu i 15 ml eteru difenylowego ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez godzinę. Substancję stałą usunięto przez filtrację i przesącz rozcieńczono 100 ml heksanu otrzymując 4,25 g (92%) 6-amino-4-(1-indolilo)-2-metyiopirymidyny, jako bladożółtą stałą substancję o temperaturze topnienia 176- 177°C.
Mikroanaliza dla wzoru CCH12N4: znaleziono: C 69,5 H 5,:5 N 24,4%, obliczono: C 69,64 H5,36 N 25,0%.
6-Amino-4-(1-indolinylo)-2-metylopirymidynę otrzymano jako stałą substancję o temperaturze topnienia 209 - 210°C, w podobny sposób do opisanego dla analogicznego związku pośredniego w przykładzie XXXIX, przez reakcję 6-amino-4-chloro-2-metylopirymidyny z indoliną.
Przykład XLIV. Kolumnę z żywicą anionowymienną w postaci czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego otrzymano z Amberlite* IRA400 (postać chlorkowa), eluując żywicę 1M roztworem wodorotlenku sodu, aż eluat nie będzie zawierał wolnych jonów chlorkowych a następnie przemywając wodą demineralizowaną, aż eluat osiągnie pH = 7 i następnie 500 ml 10% obj./obj. etanolu/wody. Następnie mieszaninę 10,0g jodku 1,2-(dimetylo-^metyloamino-4-Netyloanilinopirydyniowego i 200 ml 1Q%o obj./obj. etanolu/wody załadowano do kolumny (przybliżona objętość żywicy 100 ml). Kolumnę eluowano 10% obj./obj. etanolu/wody w ilości 1 litra. Białą stałą substancję, która krystalizowała z eluatu, zebrano przez filtrację i krystalizowano z układu etanol/woda otrzymując 0,93 g 1,2-dimetylo-6-metyloamino-4-N-etyloamlinoplrymidyny o temperaturze topnienia 82-83°C.
165 917
Mikroanaliza dla wzoru C15H20N 4: znaleziono: C70.1 H7,8 N21,9%, obliczono: C70,3 H7,84 N 21,86%.
NMR: (200 MHz, DMSOde): 1,09 (3H, t, -CH 2CH3), 2,38 (3H, s, pirymidyno-2-CH3), 2,53 (3H, s, =N-CH3), 3,36 (3H, s, pirymidyno N(1>CH3), 3,88 (2H, q, -CH2CH3), 4,78 (1H, s, pirymidyno 5-H), 7,22-7,34 (3H, kompleks, aromatyczny), 7,40-7,50 (2H, kompleks, aromatyczny).
Przesącz destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do zmniejszenia objętości do około 400 ml. pH roztworu ostrożnie doprowadzono do 6,65 przez dodanie kwasu M-solnego. Następnie mieszaninę odparowano do sucha i roztarto z octanem etylu. Białą krystaliczną stałą substancję krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i 2-propanolu otrzymując 4,69 g chlorku 1,2-dimetylo-6metyloamino-4-N-etyloanilinopirymidyniowego o temperaturze topnienia 201,5-202,5°C.
Mikroanaliza dla wzoru C15H 21N4O: znaleziono: C61,2 H7,3 N 19,1%, obliczono: C61,5 H7,2 N19,1%.
NMR: (200 MHz, DMSOde): 1,14 (3H, t, -CH2CH3), 2,61 (3H, s, pirymidyno-2-CH3), 2,63 (3H, s, NHCH3), 3,65 (3H, s, pirymidyno-N/1-CH3), 4,01 (2H, q, -CH2-CH3), 5,13 (1H, s, pirymidyno-5H), 7,32-7,61 (5H, kompleks, aromatyczny), 8,87 (1H, s, NH).
* Ambrrhte jest nazwą hnndlową, wlasoości Rotai and Hass Co ).
Przykłady XLV - LXIV. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie XII, otrzymano następujące związki o wzorze 1, w którym R1 =Re = CH3, R5 = H, Y= jodek:
Przykład R2 R4 Q.A rozp krystal. t t. °C wyd %
XLV NHMe Et 4-mbtylofbayl MeGH/EtOAc 196-199 88
XLVI NH krotyl H fenyl MeOH/EtOAc 220-221 14
XLVII NHMe 2-butynyl fenyl Pr'OH 191-183 47
XLVHI NHZ 2-propynyl fenyl Pr'OH 232-234 62
XLIX NHEt Et fenyl Pr'OH 172-173 39
L NHEt Mc fenyl Pr'OH 183-184 39
LI NHEt allil fenyl EtOAc 104-106 46
LII NHPr' Me fenyl Pr'OH/Et2O 165-166 37
LIII NHBu Me fenyl Mb2CO/Et2O+ 146-147 40
Uwaga: krotyl jest równoważnikiem Z-butenylu + roztarto z rozpuszczalnikiem.
W podobny sposób otrzymano następujące związki o wzorze 1, w którym R6 = CH3, RS = H, Q.A = fenyl, V=jodek:
Przykład R1 R2 R4 Rozp. kry stal. 1.1. °C wyd %
LIV Et NH2 H HO 263 - 265 63 (rozkł.)
LV Et NH2 Me Pr'OH 213-214 39
LVI Pr NH2 Me Mj2CO 199 - 202 13
LVII Et NHMe Et Pr'OH 146- 148 58 (rozkł.)
LVUI Et NH2 Et Pr'OH 223 - 224 39
LIX Pr NH2 Et cykloheksan 184- 188 31
LX allil NH2 Et Pr'OH 202 - 203 35
LXI Me piperydyno Et Ch2Cl2+ 160- 162 17
+ roztarto z rozpuszczalnikiem
Przykład LXII: podobnie otrzymano jodek 2-nmino-1-etylo-4-(3,5-dimttylonniliao)-6metylopiryminyniooy, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 226- 227°C, z wydajnością 28%, przez reakcję 2-nmino-4-(3,5-dimetyloamlino)-6-mttylopiryminyny z jodkiem etylu;
Przykład LxIII: podobnie otrzymano jodek 2-amino-1,6-nimttylo-4-(2-metylo-1,2,3,4tttrnhydro-1-chinoliloamino)pirydyniooy, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 216218°C, z wydajnością 32%, przez reakcję 2-amino-6-metylo-4-(2-mety^(^-1,2,3,‘^'^t^t^1^r:^^y<^ro-1chinolilonmino)pirymidyay z jodkiem metylu: i
165 917
Przykład LXIV: podobnie otrzymano jodek 2-amino-1,6-dimetylo-4-(2,4-dimetylo 1,2,3,4tetrahydro-1-chinoliloamino)pirymidyniowy, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 140142°C, z wydajnością 8%, przez reakcję 2-amino-6-metylo-4-(2,4-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydro-1chinoliloamino)pirymidyny z jodkiem metylu.
Potrzebne pirymidyny wyjściowe o wzorze 3, w którym R6 = CH 3, R5 = H, otrzymano w analogiczny sposób do opisanego dla substancji wyjściowej z przykładu XII i miały następujące własności:
(Uwaga substancję wyjściową dla przykładu XLVHI otrzymano przez alkilowanie roztworu substancji wyjściowej dla przykładu
L1V w DMF za pomocą bromku propargilu, stosując wodorek sodu jako zasadę)
Wzór 3 dla przykładu R2 1 R4 Q A rozpuszczaln. krystalizacji 1.1 °C % wyd
XLV NHMe Et 4-metylofenyl Uwaga (a) 138-140 44
XLVI NH krotyl H fenyl Uwaga (a) olej 28
XLVII NHMe 2-butynyl fenyl EtOAc 141 -143 57
XLV1II nh2 -CHj-C-CH fenyl cykloheksan 106-108 50
XLIX NHEt Et fenyl Uwaga (a) 91- 93 76
L NHEt Me fenyl heksan 89- 90 37
LI NHEt allil fenyl Pr'OH 11^-113 61
LII NHPr Me fenyl Et2O 77- 79 85
LIII NHBu Me fenyl Uwaga (a) 146-147 54
LIV NHZ H fenyl EtOAc 161-163 48
LV nh2 Me fenyl heksan/EtOAc 148-150 35
LVI-
LVIII NHMe Et fenyl heksan 125-127 62
LVIII-IX nh2 Et fenyl Uwaga (a) 113-114 64
LXI piperydyno Et fenyl olej 99
LXII nh2 H 3,5-Me2-fenyl EtOAc/heksan 171-173 63
Uwagi. krotyl jest równoważnikiem 2-butenylu (a) oczyszczano przez chromatografię na krzemionce stosując octan/etylu/heksan jako eluent
Wyjściową 2-butyloamino-4-chloro-6-metylopirymidynę potrzebną do otrzymania związku o wzorze 3 dla przykładu LIII, otrzymano w następujący sposób:
8,4 g (0,046 M) 2-Butyloamino-6-metylopirymidyn-4-onu traktowano 5 ml tlenochlorku fosforu. Nastąpiła gwałtowna reakcja. Gdy reakcja uspokoiła się, mieszaninę ogrzewano w temperaturze-90°C przez 30 minut. Otrzymany pomarańczowy syrop ochłodzono i dodano do wody w celu rozłożenia nadmiaru tlenochlorku fosforu. Wodny roztwór doprowadzono do pH 7, stosując 2M roztwór wodorotlenku sodu. Otrzymany biały osad ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 8,1 g 2-butyloamino-4-chloro-6metylopirydyny, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 35 - 36°C, z wydajnością 88%.
Wyjściową 5-anilino-2-krotyloamino-6-metylopirymidynę potrzebną do wytwarzania związku o wzorze 3 dla przykładu XLVI, otrzymano w następujący sposób:
Mieszaninę 1 g 2-amino-4-anilino-6-metylopirymidyny (5 mM, 0,4 g/5,5 mM) węglanu potasu, 0,61 ml bromku krotylu i 25 ml acetonu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik i pozostałość roztarto z chlorkiem metylenu. Ekstrakty chlorku metylenu połączono i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostały syrop oczyszczano przez błyskową chromatografię stosując Merck 9835 krzemionkę (200 g) i eluując 5% obj./obj. metanolu/chlorku metylenu. Tak otrzymano 0,36g 4-anilino-2-krotyloamino-6-metylopirymidyny, w postaci lepkiego oleju, który stosowano bez charakteryzowania.
Wyjściową 2-amino-6-metylo-4-(2-metylo-1,2,3,4--etrahydro-1-chinoliloamino)pirymidynę dla przykładu LXIII otrzymano jako stałą substancję o temperaturze topnienia 140-142°C, z wydajnością 32, przez reakcję 4-chloro-6-metylo-2-metyloaminopirymidyny z 2-metylo-1,2,3,4tetrahydrochinoliną. Podobnie wyjściową 2-amino-6-metylo-4-(2,4-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydro1-chinoliloamino)pirymidynę dla przykładu LXIV, otrzymano z wyjściową 44% jako stałą substancję o temperaturze topnienia 144-146°C, przez reakcję 4-chloro-6-metylo-2-metyloamino165 917 19 pirymidyny ze znanym związkiem 2,4-dimetylOi1,2,3,4-tetrahydrochinoliną (Chemical Abstracts Registry nr 67525-06-8).
Przykłady LXV - XC. Powtórzono procedurę z przykładu XII, stosując odpowiednio podstawioną pirymidynę o wzorze 3 i czynnik alkilujący o wzorze R'I. W ten sposób otrzymano następujące związki o wzorze 1, w którym Q.A = fenyl, r5 = H, Y = jodek:
Przykład R1 R2 R4 R5 rozp. krystal 1.1 °C wyd. %
LXV Me NHz Me Et Me0HEt20 22(6-230+ 64
LXVI Me nh2 Me Pr dioksan PrTOH/EtO 206-210x 62
LXVII Me NH2 Me Bu 173-174 62
lxvtii Me NH2 Me Bu' Pr'OH/Et2O 167-168 48
LXIX Me NH2 Me PhCH2CH2 Pr'OH/Et2O 175-180 44
LXX Me NH2 Me 3-butenyl Pr'OH/Et2O 148-150 53
LXXI Et NH2 Me Et MeOH/Et2O 194-196Χ 23
LXXII Et NH2 Me Pr MeOH/Et2O 199 - 201Χ 18
LXXIII Me NHMe Me Et MeOH/Et2O 208-210Χ 26
LXXIV Me nh2 Et Et McOH/Et2O 236-238Χ 16
LXXV Me NH2 Et Pr MeOH/Et2O PrrOH/Et2O 198-200Χ 59
LXXVI Me NH2 Et Bu 147-148 35
LXXVII Me nh2 Et pentyl Pt'OH/Et2O 164-166 66
LXXVU1 Me nh2 Et 3-butenyl Pr'OH/Et2O 133-134 39
LXXIX Me nh2 Et EtOCH Pr'OH/Et2O 208-212 74
LXXX Me NHMe Et Et MeOH/EtzO 158-160 35
LXXXI Me NHMe Et Pr MeOH/EtzO 143-145 31
LXXXII Et nh2 Et Et MeOH/EtzO 190-192Χ 38
LXXXIII Et NH2 Et Pr MeOH/Et2O 196- 198Χ 51
LXXXIV Me NHEt Me Et MeOHTEt2O 183-186Χ 48
LXXXV Me NHEt Me Pr MeOH/Et2O 168-170Χ 39
LXXXVI Me NHEt Et Et MeOH/EtzO PrOH/Et2O 160-16Χχ 44
LXXXVII Me NHEt Et CH2OEt 130-131 58
LXXXVIII Et NHEt Et Et MeOH/EtzO 165-167 29
Uwagi x temperaturze topnienia towarzyszył rozkład + otrzymany jako częściowy metanolan (0,5 MeOH)
Potrzebne wyjściowe pirymidyny o wzorze 3, w którym Q.A = fenyl, r5 = H, otrzymano w analogiczny sposób do opisanego dla substancji wyjściowej z przykładu XII i miały one następujące własności:
wzór 3 dla przykładu R2 R4 R6 rozp. krystal 1.1. °c wyd. %
LXV NH2 Me Et Et2O 105-106 14
LXVI NH2 Me PT Et2O/heksan 104-106 24
LXXII
LXVII NH2 Me Bu heksan 66- 67 65
LXVIII NH2 Me Bu' heksan 107-109 78
LX1X NH2 Me PhCH2CH2 Et2O/heksan 110-111 55
LXX NH2 Me 3-butenyl heksan 46- 48 46
LXX1II NHMe Me Et + 84- 88 17
LXXIV NH2 Et Et + 115-117 87
LXXV NH2 Et Pr + 93- 95 64
LXXVI NH2 Et Bu heksan 87- 88 44
LXXVII NH2 Et pentyl heksan 102-103 86
LXXIX NH2 Et EtOCH2 + 126-128 32
LXXVIII NH2 Et 3-butenyl heksan 79- 81 46
LXXX NHCH3 Et Et + 118-122 U
LXXXI NHCH3 Et Pr + 80- 82 8
LXXXIV NHEt Me Et + olej 20
LXXXV NHEt Me Pr + olej 44
LXXXVI,
LXXXVIII NHEt Et Et + 68- 72 61
LXXXVII NHEt Et EtOCH2 heksan 50- 51 55
+ oczyszczano przez błyskową chromatografię na krzemionce stosując 0,5 obj./obj metanolu w dichlorometanie jako eluent i stosowano bez dalszego oczyszczania.
Następujące związki o wzorze 1 otrzymano w podobny sposób:
Przykład LXXXIX: jodek 2-amlno-4-(Nietyloanllino)-S,6,7,8-ietrahydro-1imetyloch|i nazoliniowy w postaci częściowego hydratu (0,25 H2O) o temperaturze topnienia 221-223°C
165 917 (po krystalizacji z układu metanol/eter), z wydajnością 48%, przez reakcję jodku metylu z 2-amino(4-N-etyloanilino)-5,6,7,8-tetrahydrochinazoliną (ten ostatni związek otrzymano jako stałą substancję o temperaturze topnienia 132- 134°C, z wydajnością 11%, przez reakcję 2-aminz-4-chloro5,6,7,8;tetrahydrochinazzliny z N-etyloaniliną).
Przykład XC: jodek 2-amino-4-(N-etyloanilinz)-1-metylzchinazzliniowy w postaci stałej substancji o temperaturze 252-254°C (z rozkładem), po krystalizacji z układu metanol/eter z wydajnością 37%, przez reakcję jodku metylu z 2-aminz-(‘4-N-etyloanilino)chinazoliny (ten ostatni związek otrzymano jako stałą substancję o temperaturze topnienia 168- 170°C z wydajnością 11%, przez reakcję 2-amino-4-chlzrochinazoliny z N-etyloaniliną).
Niektóre chloropirymidyny o wzorze 4, w którym X = Cl, R5 = H, stosowane jako substancje wyjściowe w przykładach LXV-XC są związkami znanymi i są opisane w następujących publikacjach:
(a) R6 = H, R2 = NH2: tetrahedron, 1968, 24, 3595;
(b) R6 = Et, R2 = NH2; patent belgijski nr 657 135; i (c) R6 = CH2CH2Ph, r2 = NH2: J. Org. Chem. 27, 1717.
Proces, według którego otrzymano inne chloropirymidyny o wzorze 4, w którym X = Cl, i R5 = H, jest zilustrowany następująco przy wytwarzaniu 4-chloro-2-etyloamino-6-przpylopirymidyny:
(a) 4,74 g (30 mM) 3-Oksopentanokarboksylanu etylu i 4,08 g (30 mM) N-etyloguanidyny rozpuszczono w roztworze otrzymanym przez rozpuszczenie 1,4 g (0,65 gram atomu) sodu w 100 ml etanolu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, na łaźni parowej przez 18 godzin. Do ochłodzonej mieszaniny dodano 5 ml kwasu octowego i mieszano przez 10 minut. Nierozpuszczalne substancje usunięto przez filtrację i przesącz odparowano. Pozostałość rozdzielono między 50 ml wody i 50 ml chlorku metylenu. Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z cykloheksanu otrzymując 4,6 g (85% wydajności) 2-etyloamino-4-hydroksy-6-propylopirymidyny w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 108- 110°C.
(b) Mieszaninę 1,81 g (10mM) 2-etyloaminz-4-hydΓoksy-©pΓzpylopirymidyny i 15ml tlenochlorku fosforu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozłożono za pomocą 50 ml lodu z wodą. Roztwór zanalizowano stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahowano octanem etylu (3 X 50 ml). Ekstrakty połączono, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1,79 g (90% wydajności) 4-chlorz-2-etyloamino-6-propylopirymidyny jako olej, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Inne chloropirymidyny o wzorze 4, w którym X = Cl i Rs = H, otrzymano postępując w podobny sposób z odpowiednich hydroksypirymidyn o wzorze 4, w którym X = Oh i r5=H. Ostatnie związki miały następujące własności:
Numer R2 Re rozp. krystal t t.oC wyd. %
I NH2 Bu + 212-216 85
2 NH2 Bu' + 231-234 30
3 NH2 3-butenyl + 186-189 83
4 NH2 pentyl + 188-191 79
5 NH2 EtOCH2 + 244-245 69
6 NHMe Et EtOAc 204-208 46
7 NHMe Pr EtOAc 190-192 54
8 NHEt Et cykloheksan 144-116 39
9 NHEt CH2OEt cykloheksan 106-108 54
+ roztarto z eterem i stosowano bez dalszego oczyszczania
Większość chloropirymidyn o wzorze 4, w którym X = Cl i R5 = H stosowano bez charakteryzowania, lecz następujące zostały scharakteryzowane:
165 917
Numer R2 R6 rozp. krystal. t t. °c % wyd.
1 NC2 Bu Et2O/heksan 58- 59 50
2 NH2 Bu' Et2O/heksan 104-106 33
3 NH2 pentyl Et2O/heksan 58- 59 29
Wyjściowe pochodne 2-amino-4-chlorochinazoliny (z których otrzymano wyjściowe substancje 2-amino-4-N-etyloanilinowe dla przykładów LXXXIX i XC. Otrzymano w analogiczny sposób do powyższych chloropirymidyn i stosowano bez oczyszczania.
Wyjściowe pochodne 2-amino-4-hydroksychinazoliny otrzymane jako stałe substancje o temperaturze topnienia > 300°C, stosując procedurę opisaną w literaturze (na przykład dla 2-amino5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroksychinazoHny) Chem. Pharm. Buli. (Japonia) 1986, 34, 4150 (dla 2-amino-4-hydroksychinazoliny - Rec. trav. cgim. Pays. Bas., 1960, 79, 443).
Przykłady XCl - CIII. Postępując w analogiczny sposób do opisanego w przykładzie XII, lecz wychodząc z odpowiedniej 4-(indol- 1-ilo)-6-metylopirymidyny o wzorze 5 i czynnika alkilującego o wzorze R1I, otrzymano następujące związki o wzorze 6, w którym R6 = C^:
Przykład R1 R2 X B rozp. krystal. 1.1. °c % wyd.
XCI Et NHMe H C dioksan* 294-295 6
XCII Me NCMe C 2-Me EtOH^O 301-302+ 43
XCIII Me NHMe 5-MeO H EtOC/C2O 304-305+ 31
XCIV Me NH2 C C EtOC/Et2O 295-296 55
XCV Et NC2 C C EtOH r 28-4-286 7
XCVI Me NH2 5-MeO C HaO/EtOC 297-298 47
XCVII Me NH2 C 2-Me EtOC/H2O 286-288 43
XCVIII Me NC2 5-Cl C EtOH^O 288-290 37
XCIX Me NC2 5-CN C EtOH 280-282 10
c Me NH2 5-Br H EtOH/CbO 295-296 41
CI Me NC2 5-Me H EtOH/CkO 287-288 37
CII Me NH2 7-aza C EtOC/CfcO 285+ 9
CIII Me NC2 5-F H MeOH 279-2281 15
+ z rozkładem, κ roztarto z rozpuszczalnikiem
Indolilowe substancje wyjściowe dla przykładu XCI i XCIV otrzymano w podobny sposób do przykładu XII i przykładu XXXVIII, przez dehydrogenację odpowiedniej 4-(indohn-1-ylo)pirymidyny za pomocą 30% wag./wag. palladu na węglu, ogrzewanej pod chłodnicą zwrotną z eterem difenylowym w atmosferze argonu. Żądaną wyjściową 2-amino-4~(1-indoiinylo)-6-metylopirymidynę otrzymano jako stałą substancję o temperaturze topnienia 242 - 244°C, z wydajnością 48%, w podobny sposób do opisanego dla analogicznego związku pośredniego w przykładzie V, przez reakcję 2-aminO)4-chloΓO)6-metylopirymidyny z indoliną.
Pozostałe indolilowe substancje wyjściowe o wzorze 5 otrzymano przez alkilowanie odpowiedniego indolu z potrzebną chloropirymidyną w DMF, stosując jako zasadę 60% wag./wag. dyspersję wodorku sodu w oleju mineralnym.
W ten sposób otrzymano następujące pochodne 4-(indol-1-ilo)-6-metylopirymidyny o wzorze 5, w którym r6 = CC3:
zw o wzorze 5 dla przykładu R2 X B rozp krystal. t t. °c % wyd.
1 2 3 4 5
XCI NHMe H C p?oh 160-162 62
XCII NHMe H 2-Me cykloheksan 163-165 54
XCIII NHMe 5-MeO C EtOAc 188-189 47
XCIV
XCV NH2 C C CHzCk* 178-180 56
XCVI NC2 5-MeO C EtOH 179-180 28
XCVII NC2 H 2-Me EtOAc 186-188 48
165 917
1 2 '3 4 5
XCVIII NH2 5-Cl H EtOAc 193-195 42
XCIX NH2 5-CN H EtOAc 210-212 56
C NH2 5-Br H Me2CO 194-196 21
Cl NH2 5-Me H EtOAc 186-188 33
CII NH2 7-aza H cykloheksan 171-173 35
CIII NH2 5-F H EtOAc 198-200 38
“ roztarto z rozpuszczalnikiem
Przykłady CIV - CVI. Stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie XII, otrzymano następujące związki o wzorze 1:
Przykład CIV: jodek 1,6-dimetylo-4-(indolin-1-ylo)t2-metyloaminopirydyniowy, jako substancję stałą o temperaturze topnienia > 300°C (krystalizowaną z DMF), z wydajnością 74%, wychodząc z 4-(indolin-1tylo)-6-metylo-2-metyloaminopirymidyny (opisanej powyżej w związku z przykładem XXXVIII);
Przykład CV: jodek 2-amino-1,6-dimetylo-'4-(indolln-1tylo)-pirymidyniowy, jako substancję stałą o temperaturze topnienia 274-276°C (krystalizowaną z etanolu), z wydajnością 43%, wychodząc z 2-amino-4-(indolin-1-ylo)-6-metylopirymidyny, którą otrzymano z wydajnością 64% jako substancję stałą o temperaturze topnienia 157-159°C (krystalizowaną z cykloheksanu) w procesie podobnym do opisanego dla analogicznej substancji wyjściowej w przykładzie XXXVIII, z zastosowaniem 2-metyloindoliny zamiast indoliny; i
Przykład CVI: jodek 2-amino-1,6-dimetylo-4-(2,3-tdmetyloindolin-1-ylo)pirymidyniowy, jako stałą substancję o temperaturze topnienia 279 - 281°C (krystalizowaną z etanolu), z wydajnością 55%, wychodząc z 2tamino-6-metylo-4-(2,3-dimetyloindolin-1-ylo)pirymidyny, którą otrzymano z wydajnością 50% jako stałą substancję o temperaturze topnienia 179- 181°C (krystalizowaną z octanu etylu) w procesie podobnym do opisanego dla analogicznej substancji wyjściowej w przykładzie XXXVIII, przy zastosowaniu 2,3-dimetyloindoliny zamiast indoliny.
Przykłady CVIItCXI. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z odpowiednio podstawionej pirymidyny o wzorze 3, w którym Q.A = fenyl, R1 = R2 = CH3, R5 = H, Y=jodek, otrzymano następujące związki:
Przykład R4 R6 rozp. krystal. 1.1. °C % wyd
CVII Me NH2 2-propanol 228-230 86
CVIII allil NHMe EtOAc/MeOH 68- 71 59
CIX 2-butynyl NHMe EtOAc/MeOH syrop 15
CX Pr NHMe EtOAc 139-140 38
CXI Prc · CH2 NHMe EtOAc 147-149 47
Uwaga Prc = cyklopropyl
Potrzebne substancje wyjściowe o wzorze 3 otrzymano w analogiczny sposób do opisanego dla substancji wyjściowych z przykładu XXXIX z odpowiednich chloropirymidyn o wzorze 4, w którym X = Cl i miały one następujące własności:
wzór 3 dla przykładu R4 R6 rozpusz krystalizacji 1.1 °C % wyd.
CVII Me NH2 CH2Cl2 128-130 53
CVIII allil NHMe Et2O 98-101 43
CIX 2-butynyl NHMe - syrop 45
CX Pr NHMe heksan 114-114,5 53
CXI Prc · CH2 NHMe heksan 98-100 28
Uwaga
Prc = cyklopropyl, x = zadowalające widmo NMR
165 917
Przykłady CXII-CXVI. Powtórzono proces opisany w przykładzie XXXIX, stosując odpowiednio podstawioną pirymidynę o wzorze 3 i jodek metylu. W ten sposób otrzymano następujące związki o wzorze 1, w którym Q.A = fenyl, R1=CC3, R5 = C, r6 = NCCC3, Y- = CC3:
Przykład R4 R2 rozp. krystal. 1.1. °c % wyd.
CXII Me Et Pr'OH/Et2O 173-174 41
CXIII Me H P/OH^O 172-173 81
CXIV Et Et EtOAc 146-147 44
cxv Et Pr Me2<CO/Et2O 127-130 27
CXVI Et Bu MeOH/Et2O 144-146 19
Niezbędne substancje wyjściowe o wzorze 3, w którym Q.A = fenyl, R2 = CC3 i R5 = C, otrzymano w analogiczny sposób do opisanego dla substancji wyjściowej w przykładzie XXXIX, z odpowiedniej chloropirymidyny o wzorze 4, w którym X = Cl. Związki miały następujące własności:
Numer R4 R2 roztarcie z rozpuszcza! t1. °c % wyd.
CXII Me Et CH 2Cl2 98-100 71
CXIII Et H PriOH/Et2O 113-114 44
CXIV Et Et EH 2Cl2 97-99 63,5
cxv Et Pr CH 2CL 69- 71 22
CXVI Et Bu heksan 77- 75,5 31
Potrzebne chloropirymidyny stosowane jako substancje wyjściowe o wzorze 4 wytwarzano przez dodanie odpowiedniej 2-podstawionej 4,^dichloropirymidyny do alkoholowego roztworu koniecznej aminy, chłodząc do temperatury poniżej 10°C. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono między wodę i chlorek metylenu. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując żądany związek o wzorze 4, w którym X = Cl:
(a) 4-chlorO)2)etylo-6-metyloaminopirymidynę, otrzymaną jako stałą substancję o temperaturze topnienia 80-81°C;
(b) 4-chloro-6-metyloamino-2-propylopirymidynę, otrzymaną jako stałą substancję o temperaturze topnienia 30-40°C; i (c) 2-butylo-4-chloro-6-metyloaminopirymidynę, otrzymaną w postaci oleju.
Przykłady CXVII-CXX. Powtórzono proces opisany w przykładzie XXXIX, stosując odpowiednią podstawioną pirymidynę o wzorze 3 i czynnik alkilujący o wzorze R1 Y. W ten sposób otrzymano następujące związki o wzorze 1, w którym R4 = Et, R2 = CHł, R5 = H, R6 = NHC^:
A = wiązanie bezpośrednie
Przykład Q A- R1 Y rozp. krystal. 11. °c % wyd
CXVII p-tolil Me I MeOH/Et2O 188-191 31
CXVIII p-anizyl Me 1 EtOH 211-214 40
CXIX p-Cl-fenyl Me I MeOH/Et2O 243-245 60
cxx fenyl Et BF4 EtOAc* 126-128 8
* rozcieńczono z rozpuszczalnikiem
Niezbędne substancje wyjściowe o wzorze 3 wytworzono w analogiczny sposób do opisanego dla substancji wyjściowej przykładu XXXIX, lecz stosując odpowiednią N-etyloanilinę:
a) 4-(N)etylo-4-metyloamlino)-2-metylO)6-metyloaminopirymidynę, otrzymaną jako stałą substancję o temperaturze topnienia 140- 143°C, z wydajnością 70%;
b) 4-(N-etylo--4metoksyanilino)-2-metylo-6-metyloaminopirymidynę, otrzymaną jako substancję o temperaturze topnienia 116- 118°C, z wydajnością 71%; i
c) 4-(N-etylo--4-chloroanilino)-2-metylo-6-metyloaminopirymidynę, otrzymaną jako stałą substancję o temperaturze topnienia 13(3- 136°C, z wydajnością 79%.
(Uwaga. wymagana substancja wyjściowa o wzorze 3 dla przykładu CXX jest opisana w przykładzie XXXIX).
165 917
Przykłady CXXI-CXXV. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie XLIV, otrzymano następujące sole 1,2-dimetylot6-metyloamino-4-N-etyloanilmopirydynioot przez reakcję 1,2-dimetylOt6-metyloimino-4-N-btyloanllinoplryminyny z odpowiednim kwasem:
Przykład Sól rozp. kryethllahcei t t. °C % wyd.
CXXI fumaran acbtoaitryl 152-154 80
CXXII benzoesan heksan* 46- 47 93
CXXIII wodorosiarczan PrOH/EtiO 146-147 58
CXXIV octan heksan* 43- 45 62
cxxv maślan Et2O/hbkaan 52- 58 56
* roztarto z rozpuszczalnikiem
Przykłady CXXVI - CXXXV. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z odpowiednio podstawionej 4-(indolt1tilo)pirymidyny o wzorze 5 i jodku metylu otrzymano następujące sole 4-(indol-1tilo)-1,2-dimetylo-6-metyloaminopirydyaiooe o wzorze 6, w którym R1 = R2 = CH3 i Re = NHCH3, z wyjątkiem związków wskazanych:
Przykład X B rozp krystn.lia. 1.1. °C % wyd.
CXXVI H H MeOH 270-272 14
CXXVII + H 3-Me MeOH (rozkład) 276-277 7
CXXVIII H 3-Mj EtOH/H2O 257-258 24
CXXIX H 3-Et EtOH 259-260 16
CXXX * H 3-Et EtOH 249-250 24
CXXXI** H 3-Et EtOH 240-242 21
CXXXII H 3-Pr EtOH 245-247 35
CXXXIII H 3-Ph MeOH/HjO 254,5-255,5 20
CXXXIV H 3-Pr' H2O 251 -252 4
CXXXV 5-MjO H MeOH 309-310 8
+ R6 = NH2 * = R2 = Et **R6 = NHEt
Wyjściowe 4-(indol-1tllo)pirymidyay o wzorze 5 dla przykładu CXXVI, CXXX i CXXXI otrzymano z odpowiedniej indoliny i c0loroplryminyay postępując w podobny sposób do stosowanego dla analogicznej substancji wyjściowej w przykładzie XLIII.
Sposób wytwarzania wyjściowych 4-(indol-1-ilo)pirymldya o wzorze 5 dla przykładów CXXVII, CXXVIII i CXXXII - CXXXV jest zilustrowany przez wytwarzanie substancji wyjściowej dla przykładu CXXIX:
Mieszaninę 1,45 g (10 mM) 3-etyloindolu, 0,44 g (11 mM) wodorku sodu (60% wag^wag. dyspersja olejowa) i 10 ml suchego DMF mieszano w atmosferze argonu. Gdy ustało burzenie się, dodano 1,575 g (10 mM) 4-chlorot2-metylo-6-mttyloaminopirymidyny i 15 ml DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez 20 godzin, ochłodzono, dodano 10 ml wody i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i oczyszczano przez błyskową chromatografię na krzemionce (Merck 9385) stosując eter jako duen i otrzymano 0,64 g (25%) 4-(3-etylo-1-indolilo}t2-mttylo-6-metyloamlnopiryminyay jako stałą substancję o temperaturze topnienia 161 - 162°C (po krystalizacji z octanu etylu).
Mikroannliza dla wzoru C16H18N4: znaleziono: C 72,4 H 6,9 N 21,1%, obliczono: C 72,18 Pi 6,77 N 21.05%.
Poniżej zestawione są własności różnych substancji wyjściowych o wzorze 5 dla przykładów
CXXVI - CXXXV:
165 917
wzór 5 dla przykładu H B R3 Re rozp. krystal. 1.1. °C % wyd.
CXXVI H H Me NHMe EtzO 153-154 65
CXXVII H Me Me NH2 EtOAc 183-184 29
CXXVIII H Mc Me NHMe EtOAc/heksan 156-157 32
CXXIX H Et Me NHMe EtOAc 161-162 25
CXXX H Et Et NHMe cykloheksan 128-130 58
CXXXI H Et Me NHEt cykloheksan 117-118 44
CXXXII H Pr Me NHMe EtOAc* 144-146 31
CXXXIII H Ph Me NHMe Et2O 151-152 35
CXXXIV H Pr' Me NHMe heksan 130-131 40
cxxxv 5-MeO H Me NH2 EtOAc 162-164 31
* roztarto z rozpuszczalnikiem * z rozkładem
Wyjściowe indoliny o wzorze 7 zostały albo opisane w związku z przykładami CXXVI i CXX lub mogą być otrzymane w analogiczny sposób przez reakcję odpowiedniej podstawionej indoliny z wymaganą pochodną chloropirymidyny. Tak więc otrzymano dalsze substancje wyjściowe o wzorze 7, w którym R6 = NHCH 3:
Związek nr B R2 rozp. krystaliiz. 1.1. °C % wyd.
4 3-Me Me EtOAc 164-165 59
5 3-Et Me EtOH 178-180 25
R4 R5
QA.il -γ\^6 N alk
WZOR 1a p4 R5
QA.N y^Nalk
V\i
R2 R
WZÓR 1b
Rc
I
QqAq.N
Rd
Y® N©NX | Ra Rb
WZÓR 2
Re
Rf
Rc Rd da.Aa.N^Ji^N.alk
ΝγΝχ
Rb
Ra
WZÓR 2a
R4 r5
ΝγΝ
R2
WZÓR 3
WZÓR 4
WZÓR 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (3-6C)cykloalkilową, fenylową, fenylo(14C)alkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, R2 oznacza grupę aminową, (1-4C)alkiloaminową, dialkiloaminową zawierającą do sześciu atomów węgla, (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, R6 oznacza grupę aminową, (1-4C)alkiloaminową, dialkiloaminową zawierającą do sześciu atomów węgla, pirolidynową lub piperydynową, R5 oznacza atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową lub (3-6C)alkenylową, R4 oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (3-6C)alkinylową lub fenylo(1-4C)alkilową lub R4 oznacza grupę (14C)alkilenową lub (2-4C)alkenylenową przyłączoną do atomu azotu grupy Q.A.N-, przy czym jedna z grup wiążących może ewentualnie zawierać podstawnik (1-4C)alkilowy, fenylowy lub fenylo(1-4C)alkilowy i jedna z grup wiążących uzupełnia skutkiem tego pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla Q, atomy węgla grupy A i sąsiedni atom azotu grupy -A.N-; A oznacza bezpośrednie wiązanie z grupą -N(R )- lub grupę (1-6C)alkilenową lub oksy(2-6C)alkilenową, w której grupa oksy jest oddalona o co najmniej 2 atomy węgla od grupy -N(R4)-, Q oznacza grupę pirydylową, furylową, tienylową lub fenylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym jedna lub więcej wymienionych grup fenylowych lub benzenowych może być ewentualnie niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników wybranych niezależnie z atomu chlorowca, grupy (1-4C)alkilowej, (3-6C)alkenylowej, (1-4C)alkoksylowej, cyjanowej, trifluorometylowej, nitrowej, karboksylowej, (1-4C)alkiloaminowej, dialkiloaminowej zawierającej do sześciu atomów węgla, (1-4C)alkilotio, (1-4C)ałkilosulfinylowej, (1-4C)alkilosulforiylowej i (1-4C)alkilenodioksylowej lub niejonowej postaci związku o wzorze 1, w którym R1, R2, r4, r5, Q, A i Y mają wyżej podane znaczenie, a R6 oznacza grupę (1-4C)alkiloaminową, która to postać jest przedstawiona wzorem 1b (lub jego formy tautomerycznej, gdy R4 oznacza atom wodoru albo r2 oznacza grupę aminową lub alkiloaminową), w którym „alk“ oznacza grupę (1-4C)alkilową, a R1, r2, r5, A i Q mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że związek aminowy o wzorze 3, w którym r2, r4, r5, r6, a i Q mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z czynnikiem alkilującym o wzorze R1Z, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a Z oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji, po czym gdy wymagany jest inny przeciwanion Y, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią solą metalu z żądanym przeciwanionem lub wymianie jonowej z zasadową żywicą w postaci jej soli z żądanym przeciwanionem, a gdy wymagany jest niejonowy związek o wzorze 1, otrzymany związek o wzorze 1, w którym R® oznacza grupę (1-4C)alkiloaminową, a R1, R2, r4, r5, a, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, traktuje się silną zasadą.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania chlorku lub jodku 1,2-dimetylo-6-metyloamino-4-N-etyloanilinopirymidyniowego, związek aminowy o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom wodoru, Re oznacza grupę metyloaminową, R2 oznacza grupę metylową, Q oznacza grupę fenylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie, R4 oznacza grupę etylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R1Z, w którym R1 oznacza grupę metylową a Z oznacza atom chloru lub jodu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,2-dimetylo-6metyloamino-4-N-etyloanilinopirymidyny, związek o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupę metyloaminową, R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę metylową, Q oznacza grupę fenylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie, R4 oznacza grupę etylową a Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion, poddaje się reakcji z silną zasadą.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (4-7C)cykloalkilową, fenylową, fenylo(14C)alkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, r2 oznacza grupę aminową, (1-4C)alkiloaminową lub dialkiloaminową zawierającą do sześciu atomów węgla, Re oznacza atom wodoru,
    165 917 grupę (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkiIową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, R5 oznacza atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową lub (3-6C)alkenylową lub R5 i Re razem tworzą grupę (3-6C)alkilenową lub razem z dodatkowymi atomami węgla z pierścienia pirymidynowego uzupełniają pierścień benzenowy; R4 oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, (1-6C)alkilową, (36C)alkenylową, (3-6C)alkinylową lub fenylo(1-4C)alkilową lub R4 oznacza grupę (1-4C)alkilenową, lub (2-4C)alkenylenową przyłączoną do atomu azotu grupy Q. A.N-, przy· czym jedna z grup wiążących może ewentualnie zawierać podstawnik (1-4C)alkilowy, fenylowy · lub fenyl<^(14C)alkilowy i jedna z grup wiążących uzupełnia skutkiem tego pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla Q, atomy węgła grupy A i sąsiedni atom azotu grupy -A.N-; A oznacza bezpośrednie wiązanie z gTupą -N(R4)- lub grupę (1-6C)alkilenową lub oksy(2-6C)alkilenową, w której grupa oksy jest oddalona o co najmniej 2 atomy węgla od grupy -N(R4)-, Q oznacza grupę pirydylową, furylową, tienylową lub fenylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym jedna lub więcej wymienionych grup fenylowych, lub benzenowych może być ewentualnie niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników wybranych niezależnie z atomu chlorowca, grupy (1-4C)alkilowej, (3-6C)alkenylowej, (1-4C)alkoksylowej, cyjanowej, trifluorometylowej, nitrowej, karboksylowej, (1-4C)alkiloaminowej, dialkiloaminowej zawierającej do sześciu atomów węgla, (1-4C)aIkilotio, (1-4C)alkilosulfinylowej, (1-4C)alkilosulfonylowej i (14C)alkilenodioksylowej, z wyłączeniem związków, w których (a) R1 oznacza grupę alkilową, R2 oznacza grupę aminową lub alkiloaminową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, Re oznacza atom wodoru lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkilową lub alkoksylową, A oznacza wiązanie bezpośrenie i Q oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkilową lub alkoksylową, (b) R1 oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę aminową, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, Re oznacza grupę metylową i Q. A- oznacza niepodstawioną grupę fenylową, lub (c) R\ r5 i Re oznaczają grupy metylowe, R2 oznacza grupę metyloaminową, R4 oznacza atom wodoru i Q.A- oznacza grupę 3,5-dimetylofenylową, R2 oznacza grupę metylotio, R\ R4 i Re oznacza grupy metylowe; i w każdym z nich Y ma wyżej podane znaczenie lub niejonowej postaci związku o wzorze 1, w którym R1, R2, r4, r5, q, a i Y mają wyżej podane znaczenie, a Re oznacza grupę (1-4C)alkiloaminową, która to postać jest przedstawiona wzorem 1a (lub jego formy tautomeiycznej, gdy R4 oznacza atom wodoru albo r2 oznacza grupę aminową lub alkiloaminową), w którym „alk“ oznacza grupę (1-4C)alkilową, a R\ r2 r5, A i Q mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że związek aminowy o wzorze 3, w którym R , R , R , R , A i Q mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z czynnikiem alkilującym o wzorze R1Z, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a Z oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji, po czym gdy wymagany jest inny przeciwanion Y, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią solą metalu z żądanym przeciwanionem lub wymianie jonowej z zasadową żywicą w postaci jej soli z żądanym w przeciwanionem, a gdy wymagany jest niejonowy związek o wzorze 1, otrzymany związek o wzorze 1, w którym Re oznacza grupę (1-4C)alkiloaminową, a R\ R2, R4, r5, A, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, traktuje się silną zasadą.
PL90301231A 1989-04-21 1990-04-20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL PL165917B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898909054A GB8909054D0 (en) 1989-04-21 1989-04-21 Amino heterocycles
GB898910548A GB8910548D0 (en) 1989-05-08 1989-05-08 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL165917B1 true PL165917B1 (pl) 1995-03-31

Family

ID=26295250

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90301231A PL165917B1 (pl) 1989-04-21 1990-04-20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL
PL90284871A PL165502B1 (pl) 1989-04-21 1990-04-20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90284871A PL165502B1 (pl) 1989-04-21 1990-04-20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5223505A (pl)
EP (1) EP0422178B1 (pl)
JP (1) JP2528218B2 (pl)
KR (1) KR920700203A (pl)
CN (1) CN1024793C (pl)
AT (1) ATE112561T1 (pl)
AU (1) AU635260B2 (pl)
BG (1) BG93508A (pl)
CA (1) CA2014457C (pl)
DE (1) DE69013112T2 (pl)
DK (1) DK0422178T3 (pl)
ES (1) ES2064727T3 (pl)
FI (1) FI95377C (pl)
GB (1) GB2230527B (pl)
GR (1) GR1000371B (pl)
HR (1) HRP930793A2 (pl)
HU (1) HU209586B (pl)
IE (1) IE63502B1 (pl)
IL (1) IL94062A (pl)
MW (1) MW9090A1 (pl)
MY (1) MY105637A (pl)
NO (1) NO177054C (pl)
NZ (1) NZ233292A (pl)
PL (2) PL165917B1 (pl)
PT (1) PT93823B (pl)
RU (1) RU2108329C1 (pl)
SI (1) SI9010799A (pl)
WO (1) WO1990012790A1 (pl)
YU (1) YU79990A (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
BR9908004A (pt) 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
BRPI9909191B8 (pt) 1998-03-27 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
DE19851421A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
JP4919566B2 (ja) 1999-09-24 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗ウイルス組成物
US6410726B1 (en) * 2000-01-12 2002-06-25 Tularik Inc. Arylsulfonic acid salts of pyrimidine-based antiviral
CZ20033053A3 (en) * 2001-05-14 2004-05-12 Bristol@Myersásquibbápharmaácompany Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1984660B (zh) * 2003-07-03 2010-12-15 美瑞德生物工程公司 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06010571A (es) 2004-03-15 2007-02-16 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipeptidil peptidasa.
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
JP2008540436A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
CA2609716C (en) 2005-05-26 2014-10-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for preparing 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
WO2007089774A2 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Yale University Compositions and methods for treating cognitive disorders
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
TW200904437A (en) * 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
US20080217501A1 (en) * 2007-02-14 2008-09-11 Chad Jensen Power a-frame
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TWI468407B (zh) * 2008-02-06 2015-01-11 Du Pont 中離子農藥
WO2012135697A2 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Inc. Novel rho kinase inhibitors and methods of use
WO2018187652A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine h4 modulators
EP3697777A1 (en) 2017-10-19 2020-08-26 eFFECTOR Therapeutics, Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of mnk1 and mnk2

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB815833A (en) * 1956-09-26 1959-07-01 Boots Pure Drug Co Ltd Phenanthridine compounds
BE492034A (pl) * 1948-11-05
US2784124A (en) * 1953-07-01 1957-03-05 Howard R Moore Method of coating ferrous metal surface and composition therefor
US2748124A (en) * 1954-05-06 1956-05-29 Searle & Co 1-(4-anilino-2-pyrimidino)-3-alkylureas
US2845425A (en) * 1956-10-04 1958-07-29 Lilly Co Eli Substituted aminopyrimidines
DE1241832B (de) * 1963-02-23 1967-06-08 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrimidiniumverbindungen
DE1445740A1 (de) * 1963-09-04 1968-11-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Bispyrimidinium-Verbindungen
GB1229413A (pl) * 1967-06-14 1971-04-21
IN142539B (pl) * 1974-05-10 1977-07-23 Ciba Geigy India Ltd
US4339453A (en) * 1979-07-23 1982-07-13 Merck & Co., Inc. Antimicrobial aminopyrimidinium salts
EP0139613A1 (de) * 1983-08-29 1985-05-02 Ciba-Geigy Ag N-(2-Nitrophenyl)-4-aminopyrimidin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
DE3717480A1 (de) * 1987-05-23 1988-12-01 Shell Agrar Gmbh & Co Kg Neue herbizid und mikrobizid wirksame 2,6-diaminopyrimidine
IL88507A (en) * 1987-12-03 1993-02-21 Smithkline Beckman Intercredit 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
FI906307A0 (fi) 1990-12-20
HU903555D0 (en) 1991-05-28
CN1024793C (zh) 1994-06-01
JPH03505741A (ja) 1991-12-12
RU2108329C1 (ru) 1998-04-10
YU79990A (en) 1991-10-31
DE69013112T2 (de) 1995-01-26
GR1000371B (el) 1992-06-30
NO177054B (no) 1995-04-03
CA2014457C (en) 1999-09-28
US5223505A (en) 1993-06-29
FI95377C (fi) 1996-01-25
BG93508A (bg) 1993-12-24
KR920700203A (ko) 1992-02-19
EP0422178A1 (en) 1991-04-17
NO905519D0 (no) 1990-12-20
MY105637A (en) 1994-11-30
WO1990012790A1 (en) 1990-11-01
DK0422178T3 (da) 1994-12-19
FI95377B (fi) 1995-10-13
EP0422178B1 (en) 1994-10-05
PT93823A (pt) 1990-11-20
NO177054C (no) 1995-07-12
NZ233292A (en) 1992-05-26
GB2230527A (en) 1990-10-24
IL94062A0 (en) 1991-01-31
ATE112561T1 (de) 1994-10-15
GB2230527B (en) 1993-05-05
NO905519L (no) 1991-02-20
PL165502B1 (pl) 1994-12-30
HRP930793A2 (en) 1996-08-31
GB9007964D0 (en) 1990-06-06
PT93823B (pt) 1996-09-30
CN1047080A (zh) 1990-11-21
ES2064727T3 (es) 1995-02-01
IE63502B1 (en) 1995-05-03
AU5435490A (en) 1990-11-16
HU209586B (en) 1994-08-29
IE901258L (en) 1990-10-21
JP2528218B2 (ja) 1996-08-28
CA2014457A1 (en) 1990-10-21
SI9010799A (en) 1995-08-31
HUT56080A (en) 1991-07-29
MW9090A1 (en) 1991-11-13
GR900100304A (en) 1991-09-27
DE69013112D1 (de) 1994-11-10
AU635260B2 (en) 1993-03-18
IL94062A (en) 1995-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL165917B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL
PL184093B1 (pl) Nowe związki pirydo [ 2,3-d] pirymidynowe i kompozycje je zawierające
NL8903143A (nl) Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
CA3149846A1 (en) Quinoline derivatives as protein kinase inhibitors
EP1907389B1 (en) Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein
PL147636B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of isoquinoline
JPH03181473A (ja) 複素環式化合物、その製造方法、これを含有する心臓血管障害の治療用の医薬およびその製造のための中間体
NO871766L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(de)isokinolin-1,3-dioner.
CN117886815A (zh) 白叶藤碱盐衍生物及其在防治植物病毒和杀菌方面的应用
JP2860688B2 (ja) インドール誘導体
DE69027300T2 (de) 1,2-dihydro-2-oxoquinoxalinderivate, deren herstellung und verwendung in der therapie
PL165715B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych am inopirymidyny PL
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
DD297406A5 (de) Pyrimidinderivate
JPS6031834B2 (ja) 新規の１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン類
JPS61275278A (ja) 新規５−Ｈ−ピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその製造方法
Oostveen Ring transformations in reactions of pyrimidine and N-alkylpyrimidinium salts with nucleophile
PL167014B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azolu
CH353012A (de) Verfahren zur Herstellung von Deviraten des Pyrimido-(5,4-d)-pyrimidins
DE4025358A1 (de) Heterocyclische imidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung