SA96170263B1 - مشتقات بيريميدين ثنائي أون pyrimidinedione, ثلاثي آزين ثنائي أون triazinedione على أنها مضادات مستقبل ألفا-1-الأدرينالي - Google Patents

مشتقات بيريميدين ثنائي أون pyrimidinedione, ثلاثي آزين ثنائي أون triazinedione على أنها مضادات مستقبل ألفا-1-الأدرينالي Download PDF

Info

Publication number
SA96170263B1
SA96170263B1 SA96170263A SA96170263A SA96170263B1 SA 96170263 B1 SA96170263 B1 SA 96170263B1 SA 96170263 A SA96170263 A SA 96170263A SA 96170263 A SA96170263 A SA 96170263A SA 96170263 B1 SA96170263 B1 SA 96170263B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
methyl
pyrimidinedione
piperazin
compound
Prior art date
Application number
SA96170263A
Other languages
English (en)
Inventor
ايريك بي. سوجرن
سول هايمي - فيجروا
فرانسيسكو اكس تالماس
ديفيد جيه مورجانز جيه آر
آرتورو بيريز - مدرانو
آنجل جوزمان
تود آر الوورثي
جورج آر. فيستر
فرانسيسكو جيه لوبز - تايبا
جاري دبليو . بانتل
Original Assignee
اف.هوفمان-لاروش ايه جى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اف.هوفمان-لاروش ايه جى filed Critical اف.هوفمان-لاروش ايه جى
Publication of SA96170263B1 publication Critical patent/SA96170263B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بمضادات مستقبل ألفا-١- أدرينالي a1 -adrenoceptor antagonistsa جديدة من الصيغة I:حيث R4 ،R3 ،R2 ،R1 وR5 هي كما تحدد في المواصفة؛ والأملاح salts المقبولة دوائيا من ذلك، باستخدامها كعوامل علاجية، وبطرق لصناعتها.

Description

¥ مشتقات بيريميدين ثنائي أونّ ‎«pyrimidinedione‏ بيريميدين ثلاثي أون ‎«pyrimidinetrione‏ ‏ثلاثي آزين ثنائي ‎triazinedione Od‏ على أنها مضادات مستقبل ألفا- ‎١‏ - الأدرينالي الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمشتقات جديدة ل: ‎[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]-, [3-[4-phenylpiperazin-1-yl)-2 ,2-dimethyl-‏ ‎propyl]- and [1-(4-phenylpiperazin-1-yl-methyl)cycloprop-1 -ylmethyl]-2,4(14,3H)-‏ ‎pyrimidinedione, 2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione, 5,6-dihydro-2,4(1H,3H)- °‏ ‎pyrimidinedione and 1,2,4-triazine-3 ,5(2H,4H)-dione‏ على أنها مضادات للمستقبل ألفا-١-‏ الأدريناليّ ‎coy-adrenoceptor antagonists‏ واستخداماتها عوامل علاجية؛ وطرائق تصنيعها. المستقبلات الأدرينالية- ‎oy‏ تُحدث الحالة المتقلصة لنسيج عضلة ملساء. على سبيل ‎JB ٠‏ يؤدي الإفراط في النشاط ‎ja ld sand‏ عضلة ملساء وعائية التي 5 ‎Cha‏ ‏ارتفاع ضغط الدم. وهكذا؛ نجد مضادات مستقبل الأدرينالي-» استعمالا على أنها عوامل مضادة لارتفاع الضغط. ويسبب تنبيه مستقبل الأدرينالي-ين ‎Loaf‏ تقلص عضلة ملساء الإحليلية وعنق المثانة؛ مما يودي إلى زيادة المقاومة تجاه التدفق البولي. إذن؛ فمضادات مستقبل ‎oy a)‏ مفيدة في معالجة حالات ‎ve‏ تتعلق مباشرة أو بطريقة غير مباشرة باعتلال سلا في المسالك البولية؛ وبخاصة الانسداد الناتج من تضخم ‎(JG wg yt‏ حميد ‎(BPH) benign prostatic hyperplasia‏ ‎.(Lepor, 11. The Prostate Supplement. 1990, 3, 75-84)‏ وعلى أية حال فإن كمية المضاد الأدرينالي 00 اللازم لإحداث تأثير علاجي بالنسبة إلى التدفق البولي؛ يمكن أن يسبب انخفاضًا شديدًا ‎Us jie‏ في ضغط الدم و/أو كبح الميكانية حيث بها يحافظ على ضغط الدم الطبيعي أثناء ‎٠‏ - التغيرات في الحالة (أي؛ لتخفيض ضغط الدم). ‎(oY‏ فإنه من المرغوب مضادات-:ر»ه يمكن أن تخفض انتقائيا الإفراط في نشاط المستقبل الأدرينالي-:0 في العضلة الملساء في الجهاز البروستاتي و/أو مجرى البول الأسفل؛ دون التأثير على ضغط الدم أو التسبب في فرط انخفاض ضغط الدم. ‎WO-A-9616949 ais,‏ عن المركب: ‎AYN‏ v 2-(3-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazino)-propyl)-3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4- triazine
CFa
Oren 0 ١ 0
H
‏الذي يمكن أن يستعمل في علاج الإكتئاب»؛ (الشقيقة) وفرط ضغط الدم.‎ ‏عن المركب:‎ EP-A-000220 ‏يكشف‎ ° 3-(3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl)-5,6-dihydrouracil-dihydrochloride
MH
‏ل )لو‎ CH, RS ٠ 2HCI 0 ‏الذي يمكن أن يستعمل في علاج (الشقيقة). إن مركبات الوثيقة هذه لها تأثيرات خافضة للضغط‎ ‏أيضا.‎ ‏ذي الصيغة:‎ 4-phenyl-1 -piperazinyl ‏عن مشتقات‎ JP-A-03044379 ‏يكشف‎ yo
R! ‏م‎ ‎SOILS ‎0 X ‏يقل‎ R%, ‏أن ملقط‎ alkoxy hydro ‏على أنها عوامل خافضة للضغط؛ حيث إن أ يقل‎ ‘hydrogen ‏يتل‎ X «saccharide ‏أى تليّة‎ acylamino ‏مجموعة‎ camino ‏مجموعة‎ chydrogen 2 ‏إلى‎ ١ ‏و« يمثل عددًا صحيحًا من‎ halo alkyl ‏عن مركبات يمكن أن تلخص بالصيغة:‎ TP-A-02184667 ‏ضمن مركبات أخرى يكشف‎ vo
OR?
GO To 9 . ‏التي تحجز مستقبل أدرينالي-:© في الوتين (الأورطي) والإحليل.‎ ‏عن أنواع من مركبات تتضمن مركبات يمكن أن توجز بالصيغة:‎ WO-A-9317007 ‏يكشف‎ ‎BO +e)
Q ==)
AYN
¢ وهي ما ذكر أنها نشيطة عند المستقبلين ‎SHT As ap‏ هذه المركبات مفيدة في علاج؛ من جملة أمور أخرى؛ اضطرابات ارتفاع ضغط الدم ‎Shas‏ المجرى البولي. ضمن مركبات أخرى يكشف )1995( 471-477 ,)50(6 ‎Farmaco,‏ 11 عن مركبات حلقية ثلائية ‎tricyclic‏ لها الصيغة: 1 0 2-0-7 ‎o H .‏ يكشف ‎(Chemical Abstracts 122:282093u)‏ عن مركب حلقي ثنائي ‎Pelanserin‏ ‎oY‏ ‎EOD =‏ 0 مضاد مستقبل 5-1112 قوي بخواص تحجز مستقبل أدرينالي-:» وتأثيرات تدني ضغط الدم. يكشف ([106:188841 ‎(Chemical Abstracts‏ عن ‎Trazodone‏ ‏0 ‎Oe‏ ‎Ve‏ 0 غير ‎i‏ ذو بنية حلقية ثنائية ‎bicyclic‏ ‏في جانب أول يتعلق هذا الطلب بمركب الصيغة ]: تمص اح ‎XI ANA ~~ R®‏ 2 ‎I‏ ‎vo‏ حيث: ‎R!‏ هو ‎¢2,2,2-trifluoroethoxy‏ ‎R?‏ هو ‎halo‏ أو ‎¢(Cy.¢)alkyl 4 hydroxy hydro‏ ‎hydro Leads R's R?‏ أو ‎methyl‏ أو هما سويًا ‎¢ethylene‏ و ‎rR’‏ هو: ‎AYN‏
°
‎R‏ ل ‎Ny‏ ‏ب ‎—N‏ ‏2 ‎J R’‏ حيث: 27 مر ‎R® «C(R®) J N‏ هى ‎pyridylmethyl si cyclohexylmethyl si methyl 5 hydro‏ أن ‎biphenylmethyl sf thienylmethyl § furylmethyl pyrazinylmethyl‏ أو مجموعة ‎٠‏ مختارة من ‎phenyl benzyl‏ (تستبدل حيث يقع على المجموعة اختياريًا من بديل إلى ثلاثة بدائل لخرى تختار من ‎fluoro sf chloro‏ أو ‎methyl‏ أو ‎(methoxy‏ و18 هو ‎hydro‏ أو ‎methyl § hydroxymethyl‏ أو ‎ethyl‏ و13 فى ‎‘methyl sl hydro‏ وأملاح ‎salts‏ ‎Ns‏ أكسيدات ‎N-oxides‏ مقبولة منها صيدلانيًا. إن جانبًا ثان من هذا الاختراع هو تركيب ‎Nae‏ يحتوي على مركب الصيغة 1 في مزيج ‎٠‏ مع يواغ واحد أو أكثر من أسوغة ‎excipients‏ مناسبة. إن جانبًا ‎Els‏ من هذا الاختراع هو عمليات لإعداد مركبات الصيغة 1. الوصف التفصيلي للاختراع ما لم يذكر خلاف ‎cll‏ فإن للمصطلحات الآتية المستعملة في المواصفة وفي عناصر الحماية لها المدلولات المبينة بعد: ‎vo‏ إن ‎"alkyl"‏ كما في ‎(Cia)alkylthio‏ أى ‎(Crg)alkyl‏ أو ‎«(Cre)alkyloxy‏ يعني ‎Gi‏ ‎hydrocarbon‏ مشبعًا مستقيمًا أو متفرعًا لذا 553 ‎sand‏ عدد ذرات القحم ‎carbon atoms‏ المعينة ببديل مستبدل اختياريًا مع ذرة هالوجين واحد إلى ثلاث ذرات ‎Si) halo‏ متطااطلادلىر0) ذو ‎Jo‏ اختيارنضا يتضمن ‎cethylthio «methylthio‏ ‎2-trifluoroethylthio‏ ,2,2« وما شابه ذلك؛ 5 ‎(Crg)atkyl‏ ذو البديل اختياريًا ‎Ceca‏ 01601 ‎«tert-butyl «sec-butyl «isobutyl «butyl <dsopropyl «propyl cethyl «trifluoromethyl ٠‏ وما شابه ذلك؛ ‎(Cre)alkyloxys‏ ذو البديل ‎Lo lial‏ يتضمن ‎«difluoromethoxy methoxy‏ ‎butoxy <isopropoxy «propoxy ¢2,2,2-trifluoroethoxy «ethoxy «trifluoromethoxy‏ ‎cterz-butoxy «sec-butoxy «isobutoxy‏ وما شابه ذلك). ‎"alkanoyl" s‏ يعني الشق ‎-C(O)R‏ ذا ذرة واحدة إلى عدد من ذرات الفحم المعيّنة (مثلاء ‎butyryl «propionyl «acetyl «formyl ve‏ وما شابه ذلك). ‎AY)‏
‎"cycloalkyl" 5‏ كما في ‎(Csg)cycloalkyl‏ أو ‎«(Cs.6)cycloalkyl-(Ci.4)alkyl‏ أو ‎(Ca.)cycloalkyloxy‏ أو ‎«(Cye)cycloalkyl(Cia)-alkyloxy‏ يعني شق ‎hydrocarbon‏ أحادي الحلقة (أو حلقي أحادي ‎Bde‏ ذا ثلاث ذرات إلى عدد من ذرات الفحم المعيّنة ‎Ha)‏ ‎(Cyg)cycloalkyl‏ يتضمن الشقوق ‎tcyclohexyl 5 cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl‏ ‎(Csg)eycloalkyloxys ٠‏ يتضمن الشقوق ‎cyclopentyloxy «cyclobutyloxy «cyclopropyloxy‏ ‎.(cyclohexyloxy s‏ ‎"aryl"‏ كما في ‎aaryl(Cra)alkyloxy s aryloxy caryl(Cj.a)alkyl caryl‏ يعني 8 عضويًا مشتقًا من ‎aromatic hydrocarbon‏ يتألف من ‎١‏ إلى ‎VE‏ ذرة فم ويتضمن ‎carbocyclic aromatic‏ أحادية الحلقة أو حلقات متكثفة (متااف ‎naphthyl phenyl‏ ‎cphenanthrenyl canthracenyl ٠‏ وما شابه ذلك) ذات بديل اختياريًا بشق واحد إلى شقين مختارين كلا على حدة من ‎halo‏ وممدن. و"71ة116:6:0 كما في ‎heteroaryloxy heteroaryl (Ci) alkyl ‘heteroaryl‏ ‎cheteroaryl(Ci.4)alkyloxy‏ يعني شقا عضويًا مشتقا من ‎aromatic hydrocarbon‏ يتألف من © إلى ‎١‏ ذرة؛ ‎١‏ إلى © منها هي ذرات مغايرة ‎hetero atoms‏ مختارة من له © أو قي ‎ve‏ ويتضمن حلقات أروماتية أحادية الحلقة ‎aromatic‏ وحلقية غير متجانسة متكثفة ‎heterocyclic‏ ‏وكربو حلقية متكثفة ‎carbocyclic‏ وحلقية غير متجانسة ‎heterocyclic‏ (متثاف ‎<thienyl‏ تصق ‎«isoxazolyl «pyrimidinyl «pyrrolyl‏ الامعفمعى ‎ «indolyl‏ الإمعنطازرط ]عوط ‎«pyridyl «imidazolyl «perimidinyl «pterdinyl «isoquinolyl «purinyl disobenzofuranyl‏ ‎«pyrazolyl‏ 0272101 وما شابه ذلك) ببديل واحد اختياريًا إلى بديلين مختارين ‎US‏ على حدة ‎ Y-‏ من ‎halo‏ ومصمن. و ‎"carbamoyl"‏ يعني ‎.aminocarbonyl‏ ‎"halo"‏ يعني ‎si chloro si fluoro‏ مصواط أر مو و ‎"tetramethylene”‏ يعني الشق ‎.-CH,.(CH,),.CH;-‏ ‎Ao gens’‏ ركزة ‎"leaving group‏ ذات المعنى ‎has,‏ بها تقليديا في ‎To‏ كيمياء عضوية تشييدية؛ بمعنى؛ أن ذرة أو مجموعة يمكن إزاحتها تحت شروط الكلة ‎alkylating‏ ‏وتتضمن ‎alkanesulfonyloxy s halogen‏ أو ‎«arenesulfonyloxy‏ مثل ‎«methanesulfonyloxy‏ ‎AY‏
«thienyloxy tosyloxy benzeensulfonyloxy «ethanesulfonyloxy ‏وما شابه ذلك.‎ ctetrahalophosphaoxy «dihalophosphinoyloxy
و'قاعدة عضوية معدنية ‎"organometallic base‏ يعني قاعدة يمكن أن تتفاعل مع مركب عضوي لتعطي مركبًا 'ممعدن ‎'metalated‏ ب الصيغة )12-316 ‎Met! Cua‏ فيها هو أي عنصر
© معدني موجب كهربيًا أحادي التكافؤ؛ وكما هو معهود قاعدة ‎alkyl‏ معدني ويفضل قاعدة ألكيل
معدن قلوي ‎n-butylpotassium -butylsodium «n-butyllithium is) alkyl‏ وما شابه ذلك).
و"حيوان ‎"animal‏ يتضمن آأدميين؛ غير آدمية من ذوات ‎Sle gl)‏ كلاب قطط؛ أرانب» ماشية؛ خيول؛ خراف؛ ماعز؛ ‎Jes‏ وغير ذوات الثدي؛ ‎Se‏ طيورء وما شابه ذلك.
‎Tad ١‏ يتضمن؛ بصفة خاصة؛ أي حالة غير صحية لحيوان أو جزء منه ويتضمن حالة غير صحية التي يمكن أن تتسبب بعلاج طبي أو بيطري يستخدم على ذلك الحيوان. كأن يكون؛ "الأشار الجانبية” لهذا العلاج؛ ويمكن أن تتسبب مصادفة.
‏و"اختياري ‎"optional‏ أو "اختياريًا ‎"optionally‏ يعني أن الحدث أو الظرف المذكور لاحقا قد
‏يحدث أو لا يحدث؛ وأن الوصف يتضمن حالات يحصل فيها الحدث أو الظرف وحالات لا يحدث
‎ve‏ فيها ذلك. فمثلا؛ العبارة؛ المجموعة التي 'تستبدل اختياريا بذرة واحدة إلى ثلاث ذرات ‎"halo‏ تعني أن المجموعة المشار إليها قد تستبدل أو لا تستبدل لتدخل كما تقع ضمن نطاق الاختراع.
‎de gana’‏ حماية ‎"protective group‏ لها المعنى المرتبط ‎Bald‏ بها في كمياء عضوية
‏تشييدية؛ بمعنى؛ مجموعة تحجز انتقائيًا جانبًا ‎Yad‏ واحدًا في مركب متعدد الوظيفة بحيث يمكن أن
‏يجرى تفاعل كيميائي انتقائيًا على موقع آخر غير محمي فعال؛ ويمكن انتزاعها بسهولة بعد اكتمال
‎Y.‏ التفاعل المراد.
‏و"عامل حماية ‎"protective agent‏ يعني ‎Sle‏ سيتفاعل مع مركب متعدد الوظيفة ويؤدي إلى مجموعة حماية على ذرات ‎nitrogen‏ فعالة. ‎‘protected cess’‏ بخصوص مركب أو مجموعة يعني مشتق مركب أو مجموعة الجانب الفعال فيه أو فيها محجوب بمجموعة حماية. ‎Yo‏ و"انتزاع الحماية ‎"deprotecting‏ يشير إلى انتزاع أي مجموعة أو مجموعات حماية موجودة بعد أن أجري التفاعل المختار. ‎AY)‏
A
‏إن "مقبول صيدلانيا" يعني أنه مفيد في إعداد تركيب صيدلاني؛ هو بوجه عام آمن؛ غير سام‎ ‏سواء حيويًا أو بخلاف ذلك مما هو غير مرغوب وبتضمن ما هو مقبول للاستخدام البيطري‎ ‏وكذلك الاستخدام الصيدلاني الآدمي.‎ ‏يعني أملاحًا مقبولة‎ ‘pharmaceutically acceptable salts ‏و”أملاح مقبولة صيدلانيًا‎ ‏وتحوز الفعالية الدوائية المنشودة. تتضمن هذه الأملاح أملاح إضافة‎ Gal ‏صيدلانيًاء كما ذكر‎ 0 ‏متكونة مع حموض غير عضوية مثل:‎ acid addition salts ‏حمض‎ ‎hydrobromic acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, : Jie organic acids ‏وما شابه ذلك؛ أو مع حموض عضوية‎ acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulonic acid, p- chlorobenzene-sulfonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclopentanepropionic acid, ٠١ 1,2-ethanedisulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hexanoic acid, heptanoic acid, 0-)4- hydroxybenzoyl)-benzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, lactic acid, lauryl sulfuric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, 4-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-1-carboxylic vo acid, 4,4-methylenebis(3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid), muconic acid, 2- naphthalenesulfonic acid, oxalic acid, 3-phenylpropionic acid, propionic acid, pyruvic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, tertiary butylacetic acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, ‏وما شابه ذلك.‎ ov ‏هذه الأملاح‎ base addition salts ‏تتضمن أملاح مقبولة صيدلانيًا أيضا أملاح إضافة قاعدة‎ ‏يمكن أن تتكوّن إذا ما وجد بروتونات حمضية قابلة لأن تتفاعل مع قواعد غير عضوية أو قواعد‎ «calcium hydroxide s «aluminum hydroxide ‏عضوية. تتضمن قواعد غير عضوية مقبولة‎ ‏تتضمن قواعد‎ sodium hydroxides sodium carbonate s spotassium hydroxide 5 <N-methylglucamine s «ethanolamine y «diethanolamine ‏عطوية مقبولسة‎ Yo ‏وما شابه ذلك.‎ ctrimethamine s «triethanolamine s
AYN
‎Ng‏ أكسيد ‎(N-oxide‏ إذا كان يرجع إلى مركب من الصيغة ‎J‏ فيعني مركبًا تأكسدت فيه ذرات النيتروجين ‎nitrogens‏ إلى 0-17. ويمكن أن تحدّ ‎ON‏ أكسيدات مركبات من الصيغة 1 بطرائق معروفة لأولئك الماهرين في هذا المجال. و"الكمية المجدية صديدلاتيًا ‎“therapeutically effective amount‏ تعني الكمية؛ التي إذا ‎Cadac 0‏ حيواثًا لعلاج مرض ماء؛ تكون كافية لتحدث علاجًا للمرض. والمصطلح "كمية كافية ‎quantity sufficient‏ (.0.5)' يعني إضافة كمية كافية لبلوغ وظيفة معينة؛ على سبيل المثال؛ للوصول بمحلول ما إلى الحجم المنشود ‎gl)‏ + )0( و"علاج ‎"treating‏ أو 'معالجة ‎"treatment‏ مرض ما بتضمن: ‎)١(‏ منع المرض من الوقوع في حيوان؛ قد يكون عرضة للمرض لكنه لم يتعرض بعد أو لم ‎ve‏ تظهر أعراض المرض؛ ‎(Y)‏ تثبيط المرض» ‎ra‏ إيقاف تطوره؛ أو (7) التخفيف من المرض؛ ‎(nar‏ التسبب في تراجع المرض. والتماكب ‎isomerism‏ ظاهرة مركبات لها صيغة جزيئية متطابقة لكن تختلف في طبيعة أو تسلسل ارتباط ذراتها أو في ترتيب ذراتها في الفراغ. فالمتماكبات ‎isomers‏ التي تختلف في ‎١‏ - ترتيب ذراتها في الفراغ تسمى 'متماكبات فراغية ‎stereoisomers‏ المتماكبان الفراغيان اللذان لا يمثلاآن صورة وأصلاًٌ ولا ينطبق أحدهما على الآخر ‎diastereomers (J sia‏ والمتماكبان الفراغيان اللذان يمثل أحدهما صورة للآخر ولكن لا ينطبقان ‎Lol‏ يسميان متماكبين صوريين تسمى ‎"enantiomers"‏ أو أحيانا متماكبان ضوئيان ‎isomers‏ 000081. ويقال لذرة الفحم المرتبطة ب أربعة أبدال غير متطابقة 'مركز يدوي ‎“chiral center‏ ‎Ye‏ إن مركبًا ذا مركز يدوي واحد له شكلان صوريان بيدوية متضادة. وقد يوجد ‎La)‏ متماكب صوري فردي أو مزيجًا من متماكبين. والمزيج الذي يتضمن كميتين متساويتين من شكلي المتماكبين الصوريين كل بمفرده وبيدوية مقابلة يسمي "'مزيجًا راسميًا ‎os racemic mixture‏ كان لمركب أكثر من مركز يدوي واحد يكون له أزواج من متماكبات صورية وفقا ل ‎QV‏ حيث هو عدد المراكز اليدوية. والمركبات بأكثر من مركز يدوي واحد يمكن أن توجد ‎Lal‏ صنو فرديًا ‎Yo‏ أو مزيج أصناء؛ ويسمى "مزيجًا صنريًا ‎diastereomeric mixture‏ عند وجود ‎Se‏ يدوي واحد يمكن أن يميز متماكب فراغي بالترتبب الفراغي المطلق لذاك المركز اليدوي. يرجع الترتيب الفراغي المطلق إلى ترتيب الأبدال في الفراغ تلك المرتبطة ‎AYN‏
Vo (Cahn ‏بالمركز البدوي. تترتب الأبدال المرتبطة بالمركز اليدوي المعنية طبقا لقاعدة تستسل‎ ‏و6108 ويوضح الرمز المطلق 1 أو 5 بين قوسين يليه علامة وصسل ثم الاسم‎ 40 ‏الكيميائي للمركب.‎ ‏يمكن أن توجد مركبات الصيغة 1 متماكبات فراغية فرادية أو مزائج من متماكبات فراغية.‎ ‏على سبيل المثال؛ مركبات الصيغة ] التي فيها 147 هو مجموعة من الصبغة (ج) أو (د) يمكن أن‎ ٠ ‏في الموضسيين © و/أو 1 من الشطر‎ Aen ‏تحتوي على مراكز‎ ‏عند وجود مركزين يدويين في الموضعين © و“‎ . 5,6-dihydro-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏فإنه يحتمل وجود زوجين من المتماكبات الصورية (أي؛ الزوج المتماكبي الصوري‎ ‏والزوج المتماكبي الصوري‎ cis ‏متماكبا سيز‎ Leg ‏ويعزى أيضًا إلى‎ 5565/5568 ‏من أجل أغراض الطلب الراهنء فإذا‎ trans ‏55,68/55,69؛ ويعزى أيضًا إلى متماكبي- ترانس‎ ٠ ‏تعلق مركب من الصيغة 1 بالاسم أو بالصيغة ولم يحدد الترتيب الفراغي يلزم أن يفهم أن الإشارة‎ ‏إنما هي إلى كل الهيئات الفراغية المحتملة للمركب.‎ ‏لقواعد التسمية المقبولة والمتوافقة عمومًا مع‎ Lah 1 ‏الصيغة‎ OLS ja ‏تسمى‎ ‏وَل زوع‎ methoxy ‏هر‎ R} ‏فيه‎ Cua 1] ‏مثال ذلك؛ مركب الصيغة‎ "Chemical Abstracts ‏منها هو 11700: يسمى‎ JS ٠ 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yljpropyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidinedione ‏يسمى‎ ‘methyl ‏هو‎ R75 CH ‏هو‎ Z ‏بحيث أن‎ 4-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-6-methyl-1,2,4-triazine- 3,5(2H,4H)-dione Y. methyl ‏هو‎ R73 N ‏هو‎ Z ‏حيث أن‎ ‏الدوائيات وصلاحياتها للاستعمال‎ ‏لمركبات الاختراع هذا بطريقة إجراءات متميزة‎ og pe) ‏لقد تحددت دوائيات المستقبل‎ ‏(معترف بها).‎ ou-adrenoceptor ‏لقد وأصفت اختبارات معملية لقياس الأثر النسبي لمركبات الاختبار على‎ Yo ‏أحدث انقباضًا في عضلة ملساء وتينية معزولة من جرذون وعضلة مثانة بولية ملساء معزولة من‎ ‏ووصفت اختبارات معملية لقياس الأثر النسبي لمركبات اختبار على‎ FA ‏أرنب ذكرت في المثال‎
AYN
١ ‏بولية عزلت‎ Ale ‏أحدث انقباضًا في عضلة ملساء شريائية؛ وبروستاتية ومن‎ 01-2060007 ‏وصفت في المثال 4؟. ووصفت اختبار حيوي لقياس آثار خفض ضغط الدم لمركبات‎ ٠ ‏من آدمي‎ ‏ذكرت في المثتال‎ (LIEK ‏اختبار على جرذان ذات ضغط دم عادي وأخر ى ذات ضغط دم مرتفع‎ ‏ووصيف اختبار داخل جسم حي لقياس أثر مركبات اختبار على صيانة منعكسة لضغط الدم‎ 8 ‏ووصف اختبار داخل‎ .4١ ‏الأساسي إستجابة لتغير وضعي من مستلق إلى قائم؛ وصف في المثال‎ ٠ ‏جسم حي لقياس الأثر النسبي لمركبات اختبار على زيادات أحدثت من مستقبل أدرينالي-0 في‎
AY ‏وصف في المثال‎ (Jia) ‏ضغوط الدم وداخل‎ ‏وقد وجد أنها تثشبط‎ Wl ‏وباختصار؛ فقد اختبرت مركبات هذا الاختراع بالإجراءات المذكورة‎ ‏انتقائيا مستقبلات أدرينالية-رن التي تحدث الحالة المتفصلة من عضلة ملساء بروستاتية ومسلك‎
SL ‏بولي أدنى . ولسوف تنقص مركبات هذا الاختراع من المقاومة في تدفق البول؛ بدون إحداث‎ ٠ ‏خفض ضغط الدم و/أو فرط انخفاض ضغط الدم الموضعي المصاحب لمضادات مستقبل‎ ‏المذكور آنقا. تبعًا لذلك؛ فمركبات الاختراع هذا مفيدة في معالجة حالات تتعلق‎ = Jd ‏مباشرة أو بطريقة غير مباشرة بعائق اعتلال في المسالك البولية؛. خصوصنًا إعاقة نتيجة فرط‎ ‏التنسّج البروستاتي الحميد.‎ ‏التعاطي والتركيب الصيدلانى:‎ ١ ‏مركبات الصيغة 1 بكميات فعالة علاجيا عن طريق أي من الطرائق المقبولة‎ and ‏عمومًا؛‎ ‏والمعتادة المعروفة في المجال؛ سواء بمفردها أو بالانضمام إلى مركب آخر من الصيغة 1 أو إلى‎ ‏على حدة المرضء‎ Bl ‏على نطاق واسع بشدة‎ Ladle ‏عامل علاجي آخر . قد تتنوع كمية فعالة‎ ‏والسن وصحة المريض نسبيًاء قوة المركب المستخدم وعوامل أخرى. يمكن أن تتراوح كميات‎ ‏ميكروجرام لكل كجم من وزن الجسم‎ ١١ ‏فعالة علاجيا من مركبات صيغة 1 من‎ ٠ ‏والمعهود هو‎ lag ‏مجم لكل كجم من وزن الجسم (مجم/ كجم)‎ ١ ‏(ميكروجرام/ كجم) يوميًا إلى‎ ‏ومنه فإنّ كمية فعالة علاجيا‎ Lag ‏ميكروجرام/ كجم/‎ ٠١ ‏ميكروجرام/ كجم/ كل يوم إلى‎ ١ ‏والمعهود‎ Gag ‏مجم/‎ Are ‏ميكروجرام/ يوميًا إلى‎ A ‏كجم يمكن أن تتراوح من‎ Ae ‏لإنسان وزنه‎ ‏مجم/ يوميًا.‎ ١8 ‏هو 860 ميكروجرام/ يوميًا إلى‎ ‏هذه الأمراض؛ بدون تجريب غير ضصروري‎ Jie ‏سوف يمكن لماهر عادي في مجال معالجة‎ Yo ‏معتمدًا على معرفة شخصية والكشف لهذا الطلب؛ للتحقق من كمية فعالة علاجبًا من مركب‎ ‏الصيغة 1 لمرض معين.‎
AYN
VY
‏وعلى العموم؛ تُعطى مركبات الصيغة ] تركيبات صيدلانية بأحد الطرائق الآتية: الفم» عن‎ ‏(مثلا. في العضل» في الوريد أو‎ Ua ‏عبر الجلدء داخل الأنف أو تحميلة) أو‎ OB) ‏طريق البدن‎ ‏تحت الجلد). ويمكن أن تأخذ التركيبات شكل أقراص؛ حبوب؛ كبسولات؛ أجسام شبه صسلبة؛‎ ‏مساحيق؛ وصفات إطلاق مدعومة؛ محاليل؛ معلقات؛ إلكسيرات» ضبوب (رذاذات)؛ أو أي تركيب‎ ‏ملائم آخر. وتتكون عموماء من مركب الصيغة 1 بضم سواغ واحد على الأقل مقبول صيدلانيًا. إن‎ ٠ ‏الأسوغة المقبولة غير سامة؛ تسهل أخذ الدواء؛ ولا تؤثر عكسيا على الفائدة العلاجية لمركب‎ ‏الصيغة 1. إن مثل هذا السواغ قد يكون صلبًا أو سائلآ أو شبه صلب؛ أو؛ في حالة تركيب رذاذي؛‎ ‏وأن يكون متاحًا عمومًا للماهرين في هذا المجال.‎ Uke «glucose «talc «cellulose «starch ‏سروغة صيدلانية صسلبة النسًا‎ jaa esilica ‏الطباشضينء هلام‎ (ads) ‏السشعيرء الأرزء‎ «gelatin «sucrose ‏عوواعمل‎ ٠ «sodium chloride «glycerol monostearate «sodium stearate «magnesium stearate ‏حليب مجفف نزعت قشدته؛ وما شابه ذلك. يمكن أن نختار الأسوغة سائلة وشبه صلبة من الماءء‎
Ail gn ‏وزيوت متنوعة؛ بما فيها زيوت من النفط أو‎ propylene glycol «glycerol ethanol ‏زيت الفول السوداني؛ زيت فول الصوياء زيت معدني؛ زريت‎ Sle) ‏أو نباتية أو مصدر صناعي‎ ‏السمسم؛ وما شابه ذلك). تتضمن مواد حاملة سائلة مفضلة؛ وبخاصة بالنسبة لمحاليل قابلة للحقن؛‎ ١ -glycols 5 ‏مائي‎ dextrose «saline ‏مدان‎ «cla
AL, ‏ويمكن أن تستعمل غازات مضغوطة لتشتيت المركب من الصيغة 1 في شكل‎ «carbon dioxide ‏ثتائي أكسيد القحم‎ nitrogen ‏غازات خاملة مناسبة لهذا الغرض هي‎ ‏وما شابه ذلك. وثمة مواد صيدلانية حاملة مناسبة أخرى ومستحضراتها مذكورة‎ 010086 oxide : ‏في‎ ٠
AR. Alfonso Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 17th ed. Easton, Pa.:
Mack Publishing Company. ‏قد تتباين الكمية من مركب من الصيغة 1 في التركيب بشكل واسع بالاعتماد على نوع‎ ‏المستحضرء وحجم جرعة وحدة ونوع الأسوغة وعوامل أخرى معروفة لأوائك الماهرين في مجال‎ ‏وزن‎ 7٠١ ‏العلوم الصيدلانية. وعمومًاء لسوف تتكون التركيبة النهائية من 7050000909 وزتًا إلى‎ ve ‏والباقي يكون للسواغ أو‎ Wg 7١ ‏إلى‎ Bas 70.0000 ‏يفضل‎ of ‏من المركب من الصيغة‎ ‏للأسوغة.‎ ‎AY)
يفضل أن تعطى التركيبة الصيدلائية في شكل جرعة وحدة فرادية للعلاج المستمر أو في شكل جرعة وحدة فرادية وقت ما يريد؛ إذا لزم إسعاف الأعراض. ثمة وصفات صيدلانية نموذجية تحتوي مركبًا من الصيغة 1 مذكورة في مثال ‎TY‏ ‎oo‏ مركبات ‎Jalal‏ ‏يمكن أن تعد مركبات الصيغة 1 بالعملية المذكورة في مخطط التفاعل ‎١‏ الآتي: ‎RIR*‏ ‏تك ‏اج ِ ‎I~‏ — ‎pt‏ ‎X‏ ‏5. انتزاع اتحماية عند ‎Pagal‏ ‏فج ‎Rt ad‏ مغن زا“ ‎J‏ يج
1
حيث ‎L‏ هي المجموعة الركزة وكل من ‎RY RP RY‏ و8 و18 هو كما ذكر في ملخص ‎٠‏ > الاختراع (مع مراعاة) الصيغة ]. ‎leg‏ العموم؛ يمكن أن تعد مركبات الصيغة آ بألكلة ‎alkylating‏ ‏مركب ‎1-phenylpiperazine‏ ذي بسديل اختياري من الصيغة "مع مركب من الصيغة ‎oY‏ مشتق محمي منه (منها)؛ ثم انتزاع الحماية عند الضرورة. يمكن أن تجرى الألكلة ‎A‏ عند ‎٠٠١‏ إلى ‎PTO‏ والمعهود هو عند ‎١٠٠٠‏ إلى ‎OY ee‏ ويفضل عند ‎8١ ae‏ إلى ‎(oA‏ وتحتاج من ساعة واحدة إلى ؟ ساعات (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ‎(YE‏ فيما بعد). بدلا من ذلك؛ يمكن أن يجرى التفاعل في مذيب عضوي ‎Jala‏ مناسب ‎«(DMF) N,N-dimethylformamide 5 «acetonitrile Sh)‏ ‎«(NMP) N-methylpyrrolidione 5‏ وأي مزيج مناسب من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل ‎AY)‏
١ «potassium carbonate s «sodium carbonate Si) ‏مع وجود قاعدة مناسبة‎ (acetonitrile
Joa dyed Ia SL ay 2,4 6-trimethylpyridine s «cesium carbonate sodium iodide (Mis) L—3 ial iodide ‏وبوجود ملح‎ (potassium carbonate ‏وما‎ ctetramethylammonium iodide Jie tetraalkylammonium iodides <ithium iodide ‏إلى‎ 7١ ‏والمعهود عند‎ 8s ‏إلى‎ 5٠ ‏من‎ (sodium iodide ‏شابه ذلك؛ وما شابه ذلك يفضل‎ ٠
Yo ‏ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال‎ VY ‏8م ويفضل في مكثف راد؛ يتطلب 6 إلى‎ ‏فيما بعد).‎ ‏بأية وسيلة تزيل مجموعة‎ nitrogen ‏يمكن أن ينجز انتزاع الحماية عند وجود مجموعة حماية‎ ‏وصف تفصيلي للتقنيات الممكن أن تطبق على‎ Ad ‏الحماية وتعطي الناتج المنشود بمردود معقول.‎ ‏وإزالتها يمكن أن يوجد في:‎ Ales ‏مجموعات‎ ٠
T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. ‏تجرى طريقة انتزاع حماية مناسبة عندما تكون مجموعة الحماية‎ (JB ‏على سبيل‎ ‏في مذيب عضوي‎ tetrabutylammonium fluoride ‏مع‎ 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl «(HMPA) hexamethylphosphoramide ‏أو‎ «(THF) tetrahydrofuran ‏خامل مناسب (متاف‎ ve ‏إلى 200( والمعهود‎ ٠١ ‏من‎ (THE ‏من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل‎ phe ‏أو أي مزيج‎ ‏ساعة (لمزيد من التفصيل‎ YE ‏إلى ©7”م ويفضل عند حوالي 58م؛ ويتطلب من +4 إلى‎ ١0 ‏عند‎ ‏فيما بعد) . ويجرى انتزاع الحماية عندما تكون مجموعة الحماية‎ YY ‏انظر المثال‎ ‏مركز في مذيب مناسب؛ والمعهود مزيج‎ hydrochloric acid ‏مع‎ methoxymethyl ‏وأي مزيج‎ [isopropanol [ethanol [methanol ‏(مثاف ماء/‎ )1:1-484 ) alcohol ‏ماء/‎ ¥. ‏إلى‎ Yo ‏من‎ )1:7( isopropanol ‏مناسبة؛ وما شابه ذلك) ويفضل ماء/‎ alcohols ‏ملاثم من‎
VE ‏ويتطلب من ؟ إلى‎ ereflux ‏إلى ”م ويفضل تحت مكثف راد‎ 7٠١ ‏والمعهود من‎ ؛م٠‎ ‏ساعة.‎ ‏موجودة في مركب‎ hydroxy ‏إضافة إلى ذلك؛ ينبغي أن تحمي أي مجموعة من مجموعات‎ «para-methoxybenzyl «benzyl ‏مناسبة (مستاف‎ Alea ‏اللصيغة ؟ أو ¥ بمجموعة‎ Yo ‏الحامية‎ benzyl ‏ثمة طريقة ملائمة لإزالة‎ (benzyl ‏وما شابه ذلك؛ ويفضل‎ <1-naphthylmethyl
Si) ‏وذلك بالهدرجة الحفزية. تجرى الهدرجة بحفاز مناسب‎ hydroxy ‏لمجموعة‎ ‎AYN
Vo ‏أو‎ «palladium hydroxide «(Pd/C /Y +) palladium on carbon ٠ ammonium formate ‏في وجود‎ (Pd/C 71 +) ‏ويفضل‎ «lls ‏وما شابه‎ palladium acetate ‏أي‎ «isopropanol «methanol «ethanol SG) alcohol ‏وفي مذيب ملاثم؛ والمعهود هو‎ ‏إلى 211( والمعهود من‎ ov ‏من‎ methanol ‏وما شابه ذلك) ويفضل‎ calcohols ‏مزيج ملام من‎ ‏بمعالجة المركسب‎ benzyl ‏إلى 217 ويفضل تحت مكثف راد. وبدلا من ذلك؛ تزال مجموعة‎ ١؟‎ ‏(رطل لكل بوصة مربعة)؛‎ psi © + ‏ومن ضغط صفر إلى‎ hydrogen ‏المحمي بالحفاز في جو من‎ ‏(رطل لكل‎ psi Vo ‏(رطل لكل بوصة مربعة) ويفضل عند حوالي‎ psi Ye ‏إلى‎ ٠١ ‏والمعهود من‎ ‏إلى 77*م ويفضل عند 6 أهم.‎ YT ‏إلى ٠٠م والمعهود من‎ ٠١0 ‏بوصة مربعة)؛ من‎ ‏بالعملية المبينة في مخطط‎ RS ‏وبدلا عن ذلك؛ يمكن أن 38 مركبات من الصيغة 1 حيث فيها‎ ‏الآتي:‎ ١ ‏التفاعل‎ ١
R’ a3 R® = ‏صر‎ ‎SO ‎| (tf ‏(لصيغة‎ HR ١ ‏؟. إزالة الحماية عند الضرورة‎ 81 ‏3م‎ 4 ‏حير وو‎ R®
R2
I
‏و83 و8 و85 كما ذكر في ملخص الوصسف‎ RE RY ‏هي مجموعة ركزة وأي من‎ L ‏حيث‎ ‎.1 ‏العام للاختراع (مع مراعاة) الصيغة‎
HRS ‏ثمة طريقة بديلة لإعداد مركبات الصيغة 1 تشمل ألكلة مركب من الصيبغة‎ vo ‏مشتق منه محمي؛ مع مركب من الصيغة © ومن ثم انتزاع الحماية عند‎ S(t ‏(الصبغة‎ ‎«sodium carbonate Mie) ‏الضرورة. تجرى الألكلة في وجود قاعدة مناسبية‎
AY)
يا ‎benzyltrimethylammonium chloride «tetrabutylammonium fluoride‏ مع ‎(potassium carbonate (tetrabutylammonium hydroxide «sodium hydroxide‏ ‎«sodium hydride «cesium carbonate‏ وما شابه ذلك يفضل ‎(potassium carbonate‏ وفي مذيب عضوي خامل مناسب ‎acetonitrile «THF (DMF ie)‏ مزائج من ‎toluene‏ وماء؛ أي 0 مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل ‎(THF‏ من ‎٠١‏ إلى 228 والمعهود من ‎٠‏ إلى 6؟*م؛ ويفضل عند حوالي ١٠"م؛‏ ويتطلب من ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة ‎asa)‏ من التفصيلات انظر المثال ‎"٠‏ و١3‏ فيما بعد) ‎٠‏ يجرى انتزاع الحماية كما هو مبين في مخطط تفاعل ‎١‏ ‏وبدلاً من ذلك. تنجز ألكلة مركب الصيغة ؛ بمعالجة مركب الصيغة ؛ مع عامل ‎silylating agent ab wy‏ مناسب ‎(HMDS) 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane Sis)‏ ‎<hexamethylsiloxane «N,O-bistrimethylsilylacetamide‏ وما شابه ذلك يفضل ‎(HMDS‏ ‏في مذيب عضوي خامل مناسسب (إستلا ‎NMP DMF trifluoromethanesulfonic acid‏ ‎ctoluene «<DME «THF‏ وأي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك. يفضل ‎(trifluoromethanesulfonic 40‏ من ‎٠٠١‏ إلى 86٠”م؛‏ والمعهود من ‎١5١‏ إلى ‎LVA‏ ‏00 ويفضل عند حوالي 200( لمدة من 7 إلى ‎YE‏ ساعة ومن ثم يتفاعل مع ‎١‏ مولار مكافئ من مركب السصيغة © بدون تخفيف أو في مذيب عضوي خامل مناسب ‎Si)‏ ‎¢1,2-dichlorobenzene toluene «l= benzene « trifluoromethanesulfonic acid‏ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك « يفضل ‎(trifluoromethanesulfonic acid‏ من ‎١‏ ‏إلى ١٠٠”م؛‏ والمعهود من ‎٠١‏ إلى ١١٠٠م‏ ويفضل عند حوالي ‎(Ve‏ لمدة من 7#9, إلى ‎Vo‏ ‎٠‏ ساعة. يستمر بالعمل كما ذكر أعلاه حيث ‎Sel‏ المركب الآتي من الصيغة 1 ذو الصيغة ‎{4-[2-methoxyphenylpiperazin-1-yl]propyl}-5 ,6-dimethyl-2,4(1 H,3H)-‏ -3(-1 ‎pyrimidinedione fumarate,‏ درجة الانصهار 1-1 ‎PY‏ التحليل: المحسوب بالنسبة ل ‎«C 1Co0H2sN403.CoHa0n‏ مقف آل بترت كل ‎EY‏ ,)#4 رجد: ‏ متم تل للك ال ‎JANET‏ ‎YO‏ مركبات الصيغة ؟: مركبات الصيغة ¥ متاحة تجاريًا ويمكن أن تعدّ بطرائق معروفة لأولئك الماهرين في هذا المجال. على سبيل ‎(JB‏ يمكن أن تعدّ مركبات الصيغة 7 بتفاعل مركب الصيغة 6: ‎AYN‏
فا ‎rR!‏ ‏+ ‏حيث ‎R!‏ و82 هما كما ذكر في الملخص الاختراع (بمراعاة) ‎J Apa ll‏ تفاعله مع ‎-bis(chloroethyl)-amine hydrochloride‏ يمكن أن ينجز التفاعل مع قاعدة موجودة مناسبة؛ والمعهود قاعدة نتروجينية ‎«NV, N-diisopropylethylamine triethylamine Ole)‏ وما شابه م ذلك) أو قاعدة ملح ‎«sodium carbonate «potassium carbonate a) carbonate‏ ‎cesium carbonate‏ وما شابه ذلك) ويفضل ‎potassium carbonate‏ وملح إيوديد ‎iodide‏ ‏موجود اختياريا (مثلا. ‎tetraalkylammonium iodides lithium iodide sodium iodide‏ مثل ‎«tetramethylammonium iodide‏ وما شابه ذلك؛ يفضل ‎(sodium iodide‏ في مذيب عضوي خامل مناسب ‎«2-methoxyethyl ether (diglyme) «fert-butanol «n-butanol Oho)‏ ‎xylene «2-ethoxyethanol ٠‏ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك»؛ يفضل ‎(diglyme‏ من ‎٠١١‏ إلى ‎PNY‏ والمعهود من ‎١40‏ إلى 6٠”م‏ ويفضل تحت مكثف راد 07 ويتطلب من ؟ إلى ‎YE‏ ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر ‎OF JES‏ فيما بعد). وبدلا من ذلك؛ يمكن أن يجرى التفاعل بدقة من ‎١٠١‏ إلى ‎TT‏ والمعهود من ‎١8١‏ إلى ١٠٠”م‏ ويفضل عند حوالي ‎VAL‏ ويتطلب من * إلى © ساعات. ‎yo‏ يفضل أن يُجرى التفاعل بتفاعل ‎bis(chloroethyl)amine hydrochloride‏ مع ملح إضافة حمض من مركب الصيغة 1« يفضل ملح ‎hydrochloride‏ في مذيب مناسب ‎xylenes io)‏ ‎«n-hexanol «o-dichlorobenzene «diglyme‏ أي مزيج ملاثم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل ‎))1:٠١( n-hexanol/o-dichlorobenzene‏ من ‎٠١‏ إلى ‎VA‏ والمعهود من ‎٠٠‏ إلى ‎VA‏ ويفضل تحت مكثف راد؛ ويتطلب من ساعة ‎١‏ إلى ‎A‏ ساعات (لمزيد من © التفصيلات انظر المثال ‎VE‏ فيما بعد). ويمكن؛ أيضا أن تعد مركبات الصيغة ؟ لدى تفاعل مركب من الصيغة ‎HV‏ ‏51 ‎So‏ ‎v‏ ‎AYN‏
YA
R! fluoro ‏ويفضل‎ halogen atom ‏مجموعة ركزة؛ والمعهود ذرة هالوجين‎ AL ‏حيث فيها‎ ‏تفاعله مع 1-0106:22106 ممعدن‎ «J ‏هما كما ذكر في ملخص الاختراع (بمراعاة) الصيغة‎ RZ
Joa i lithium 1-piperazinide ‏محمي اختياريساء والمعهود المحمي‎ 1-piperazine ‏ومن ثم تتنتسزع الحماية. يعد المركب‎ Jithium 4-benzyl-1-piperazinide ‏محمي في مذيب عضوي خامل مناسب يفضل‎ piperazine ‏الممعدن المحمي لدى تبريد محلول من‎ ٠ ‏أي مزيج ملائم من مذيبات‎ «diglyme cmonoglyme «diethyl ether («THF ‏(مثلفء‎ ether a ‏والمعهود من -0؟‎ ؛م٠١و‎ Vem ‏من ما بين‎ (THF ‏يفضل‎ cells ‏مناسبة؛ وما شابه‎ ‏معدني ويفضل‎ alkyl ‏والمعهود قاعدة‎ idee ‏ويفضل إلى حوالي صفرتم؛ إضافة قاعدة عضوية‎ «n-butylsodium «n-butyllithium ‏متاق‎ alkyl ‏توي‎ Gre ‏قاعدة‎ ‏عند معدل بحيث تظل درجة‎ o(n-butyllithium ‏وما شابه ذلك يفضل‎ «n-butylpotassium ٠
Vem ‏ثم يترك التفاعل ليستمر عند‎ pe ‏ويفضل أقل من‎ a2) 0 ‏حرارة التفاعل أقل من‎ ‏دقائق إلى ساعة‎ ٠١ ‏إلى © "م ويفضل عند حوالي 5؟”م؛ لمدة من‎ ٠١- ‏من‎ EVEN PINS ‏واحدة.‎ ‏ممعدن ما بين‎ 1-piperazine ‏بتبريد محلول يحتوي على‎ Y ‏يُجرى التفاعل مع مركب الصيغة‎
V ‏ويفضل إلى حوالي صفرام؛ إضافة مركب الصيغة‎ OV rs £07 ‏والمعهود من‎ V0 Te ne ‏إلى 5م ويفضل عند حوالي‎ ١5 ‏إلى ٠7م والمعهود من‎ ٠١- ‏ثم يترك التفاعل ليستمر من‎ ‏طريقة ملائمة في انتزاع الحماية عندما تكون مجموعة‎ A ‏ساعة.‎ EA ‏8؟م؛ لمدة © دقيقة إلى‎ palladium on carbon 7٠١ ‏وذلك بالمعالجة بحفاز مناسسب (مثلاء‎ benzyl ‏الحماية‎ ‎7٠١ ‏وما شابه ذلك يفضل‎ «pallacium acetate «palladium hydroxide «(Pd/C 71 +) ‏(رطل لكل بوصة مربعة)؛ والمعهود‎ psi 9٠0 ‏في جو هيدروجيني عند ضغط صفر إلى‎ (Pd/C 0*٠ ‏(رطل لكل بوصة‎ psi Ve ‏(رطل لكل بوصة مربعة) ويفضل عند حوالي‎ psi 7١0 ‏إلى‎ ٠١نم‎ ‏وأي‎ «isopropanol methanol cethanol ‏(مثلاء‎ alcohol ‏مربعة)؛ وفي مذيب ملاتم؛ والمعهود‎ ‏إلى ١٠*تم؛ والمعهود من‎ Ye ‏من‎ «methanol ‏وما شابه ذلك) ويفضل‎ calcohols ‏مزيج ملائم من‎ ‏؟؟ إلى "م وبفضل عند © ؟"م. ثمة تفصيلات إضافية عن خطوات التفاعل المذكورة في هذه‎ ‏فيما بعد.‎ OT ‏الفقرة والفقرة السابقة متوفرة في المثال‎ vo ‏تشمل تفاعل‎ pyrrol-loyl ‏طريقة ملائمة لإعداد مركب من الصيغة ¥ حيث 18 فيها‎ A «4-(2-aminophenyl)-piperazine-1 -carbaldehyde ‏محمي» يفضل‎ 4-(2-aminophenyl)piperazine
AYN
٠ ‏ومن ثم انتزاع الحماية . يجرى التفاعل مع‎ 2,5-dimethoxytetrahydrofuran ‏مع‎ ‏مركن‎ acetic acid Me) ‏في مذيب مناسب؛ والمعهود حمض‎ 1-56 ‏أي مزيج ملاثم من حموض مناسبة؛ وما شابه ذلك)‎ «trifluoroacetic acid «propionic acid ‏ويفضل تحت‎ VY 0 ‏إلى‎ ٠١١ ‏إلى 0٠5٠م والمعهود من‎ ٠٠١ ‏مركز؛ من‎ acetic acid ‏ويفضل‎ ‏مكثف رادء ويتطلب من ساعة واحدة إلى ؟ ساعات. يمكن أن ينجز انتزاع الحماية بقاعدة قوية‎ ٠ ‏أي مزيج ملائم من‎ «potassium hydroxide lithium hydroxide «sodium hydroxide i) alcohol ‏في مذيب مناسب؛ والمعهود‎ (sodium hydroxide ‏قواعد مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل‎ ‏وما شابه ذلك)‎ alcohols ‏أي مزيج ملائم من‎ «isopropanol «methanol «ethanol «Ji ‏ثم؛‎ ١ ‏إلى 0200 ويفضل عند حوالي‎ on ‏إلى 210( المعهود من‎ ٠١ ‏من‎ cmethanol ‏ويفضل‎ ‏ويتطلب من ؟ إلى + ساعات.‎ ٠ ‏لدى تفاعل‎ 4-(2-aminophenyl)piperazine-1-carbaldehyde ‏يمكن أن يعد ال‎ ‏ليعطا.ل_سسي‎ piperazine-1-carbaldehyde ‏مع‎ 1 -chloro-2-nitrobenzene ‏نسم اختزال. يجبسرى التفاع ل‎ 4-(2-nitro-phenyl)piperazine-1-carbaldehyde acetonitrile ‏طخل‎ (DMF ‏في مذيب مناسب (مثلا‎ 2-nitrobenzene 1-carbaldehyde ‏بين‎ ‏من 0© إلى ١٠٠”م؛ والمعهود‎ (DMF ‏أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل‎ 00 ‏ساعة. يمكن أن يبخر‎ on ‏إلى‎ 5١0 ‏ويفضل عند حوالي ١٠٠”م؛ ويتطلب من‎ GPA ‏إلى‎ ٠١ ‏من‎ ‏وما شابه‎ «stannous chloride «nickel boride ‏الاختزال بعامل اختزال كيميائي مناسب (مثاذ‎ «methanol ‏(مثلا [مصقطا‎ alcohol ‏في مذيب مناسب؛ والمعهود‎ (nickel boride ‏يفضل‎ «ll ‏إلى‎ ٠٠ ‏من‎ methanol ‏وما شابه ذلك) ويفضل‎ calcohols ‏أي مزيج ملائم من‎ «isopropanol
Yo ‏إلى ”م ويفضل عند حوالي 01( يتطلب من ساعة واحدة إلى‎ 8٠0 ‏16ئم؛ والمعهود من‎ 0 ٠ ov ‏ساعة. بدلا من ذلك؛» يمكن أن ينجز الاختزال في جو 1170:0860 تحت ضغط من صفر إلى‎ psi ٠١ ‏(رطل لكل بوصة مربعة) ويفضل تحت حوالي‎ psi Te ‏إلى‎ ٠١ ‏والمعهود من‎ 1 «(Pd/C 7) +) palladium on carbon 71٠١ ‏(رطل لكل بوصة مربعة)؛ مع حفاز مناسب (مثلاء‎ ‏وفي مذيب‎ )00/0© 7٠١ ‏وما شابه ذلك يفضل‎ palladium acetate «palladium hydroxide ‏أي مزيج ملائم من‎ isopropanol «methanol «ethanol ‏(مثلاء‎ alcohol ‏مناسب؛ والمعهود‎ Yeo
LIV ‏إلى 0 والمعهود من ؟؟ إلى‎ ٠١ ‏من‎ cemethanol ‏وما شابه ذلك) ويفضل‎ 58
AY)
Y. ‏تفصيلات إضافية عن خطوات التفاعل في‎ Ad ‏ساعة.‎ 4٠ ‏ويفضل عند © 7”م؛ يتطلب من © إلى‎ ‏فيما بعد.‎ VY ‏هذه الفقرة والفقرة السابقة متوفرة في المثال‎ ‏يشمل انتزاع ميثيل‎ hydroxy ‏ثمة طريقة ملائمة لإعداد مركب الصيغة ؟ حيث 2ع‎ ‏يُنجز انتزاع الميثيل بالتسخين في‎ methoxy R? ‏مركب من الصيغة ؟ حيث‎ de-methylating ‏أي مزيج‎ pyridine hydrochloride «ls hydrobromic acid ‏حمض مائي مناسب (مثل‎ 0 ‏إلى‎ ٠٠١ ‏مائي) من‎ hydrobromic acid dua ‏ملاثم من حموض مناسبة؛ وما شابه ذلك‎ ‏ساعة‎ Ye ‏لمدة من * إلى‎ cdl) ‏إلى 560٠م ويفضل تحت مكثف‎ ١٠١ ‏م؛ والمعهود من‎ 0s ‏بعد).‎ Led VA ‏(لمزيد من التفصيلات انظر المثال‎ ‏مركبات الصيبغة ؟:‎ ‏عموماء يمكن أن تعد مركبات الصيغة ؟ بألكلة مركب من اللصيغة 11-87 (الصيغة ؛)؛ أو‎ ١
PA ‏مشتق محمي منه؛ مع مركب من الصيغة‎ ‏تم‎ ‎L A L
A
‏مجموعة ركزة و13 و14 هما كما ذكر في ملخص الاختراع (العام للاختراع)‎ L ‏حيث‎ ‏ومن ثم انتزاع الحماية عند الضرورة. يُجرى التفاعل في وجود قاعدة‎ oI ‏(مع مراعاة) الصيغة‎ tetra-n-butylammonium fluoride Je tetraalkylammonium halide Si) ‏مناسبة‎ ٠ ‏وما شابه‎ cbenzyltrimethylammonium chloride «tetra-n-butylammonium bromide ‏مع‎ tetraalkylammonium chloride «tetraalkylammonium hydroxide ‏نلك‎ ‏ومسا شابه ذلك يفضل‎ potassium carbonate potassium hydroxide (DMF (THF ‏وفي مذيب عضوي خامل مناسب (متلاف‎ (tetra-n-butylammonium bromide ‎cacetonitrile - ٠‏ مزائج من ‎toluene‏ وماء؛ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل ‎(DMF‏ من ‎٠١‏ إلى 5؟تم؛ وكما هو معهود من ‎٠٠١‏ إلى ‎Fe‏ ويفضل عند حوالي ‎Se‏ ‏ويتطلب من ساعة واحدة إلى ‎TE‏ ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال 019 فيما بعد). قد توجه الألكلة إلى إحدى أو كلتي ذرتي نيتروجين الحلقة الثانوية الموجودة في مركب الصيغة ‎OF‏ ‏يمكن أن تسهل مجموعة ‎nitrogen Ales‏ مناسبة من توجيه الألكلة. تشمل مجموعات حماية ‎«tert-butyloxycarbonyl «2-(trimethylsilyl)-ethoxy-methyl «methoxymethyl ‏مناسية‎ Yo ‎AYN
ص ‎<benzyloxycarbonyl‏ وما شابه ذلك؛ يفضل ‎-methoxymethyl‏ يُجرى انتزاع الحماية بالعمل كما ذكر ‎Gil‏ (مع مراعاة) مخطط التفاعل ‎١‏ (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ‎٠١‏ فيما بعد). يمكن أن تعد مركبات ‎Apa J‏ ؟ حيث ‎RS‏ هو ‎hydro‏ بانتزاع بنزيلية 48 © للمركب المقابل من الصيغة ؟ ‎R6 Cua‏ هو 56021. يجرى انتزاع البنزيلية 0 بتملات أمونيوم ‎ammonium formate‏ في وجود حفاز ‎1٠١ iw) palladium‏ ‎palladium hydroxide ZY + (Pd/C 1) +) palladium on carbon‏ مبلل. على ‎«carbon‏ ‎palladium‏ أسود ‎٠‏ وما شابه ‎cell‏ يفضل ‎(PA/C 7٠‏ وفي مذيب مناسب؛ والمعهود ‎aloohol‏ ‏(مثلف ‎<2-ethoxyethanol «ethanol «methanol‏ أي مزيج ملائم من ‎alcohols‏ مناسبة؛ وما شابه ذلك) ويفضل 608001 من 0 © إلى 210 والمعهود من 67 إلى 176"م ويفضل تحت ‎٠‏ مكتثف رادء ويتطلب من ؟ إلى 97 ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ‎١‏ ؛ فيمابعد). يمكن أن تعدّ مركبات الصيغة ؟ حيث ‎RS‏ مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن ‎RE‏ هو ‎«(Cyg)alkyl‏ أى ‎«(Cs)cycloalkyl‏ المللةزم1)0وللة-0:.»(07010) أو مجموعة مختارة من ‎aryl(C;.4)alkyl‏ و ‎Cass) heteroaryl(Cy.s)alkyl‏ يستبدل ‎heteroaryl 5 aryl‏ اختياريا أيضا بشق واحد إلى ثلاثة شقوق تختار من ‎(aryl s (Cre)alkyl «(Cre)alkyloxy cyano chalo‏ يمكن أن ‎١‏ تعد بتفاعل المركب المقابل من الصيغة ؟ ‎RE Cua‏ هو ‎hydro‏ مع ‎١‏ جزيء جرامي مكافئن من عامل الكلة ملاتم ‎«4-methylbenzyl bromide benzyl bromide «iodomethane His)‏ ‎«thien-2-ylmethyl bromide «pyrazin-2-ylmethyl bromide «cyclohexylmethyl bromide‏ ‎‘biphenyl-2-ylmethyl bromide «fur-3-ylmethyl bromide‏ وما شابه ذلك) في وجود قاعدة مناسبة ‎«cesium carbonate «potassium carbonate «sodium carbonate i)‏ ‎«sodium hydride +٠‏ وما شابه ذلك « يفضل ‎(potassium carbonate‏ . يُجرى التفاعل في مذيب مناسب ‎«DMF (THE (NMP (DMF Sle)‏ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل ‎(DME‏ من 177 إلى ١اثم؛‏ والمعهود من 60 إلى 16نم ويفضل عند حولي ‎Sr‏ ‏ويتطلب من © إلى 14 ساعة. يمكن أن تعد مركبات من الصيغة ؟ حيث ‎hydroxy L‏ وقع وفع هما ‎ethylene‏ حلمهة ‎YO‏ مركب مقابل هو ‎1-(1-cyanocycloprop-1 -ylmethyl)-2,4(1H,3H)pyrimidinedione‏ أو -3 أو ‎-(1-cyanocycloprop-1-ylmethyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione‏ 1 على التوالي؛ ليعطي الحمض المقابل ‎-cyclopropanecarboxylic acid‏ 1< يتفاعل الحمض ‎carboxylic acid‏ كم
YY
‏المقابل ومن ثم تختزل‎ methoxycarbonyl carboxylate ‏ليعطي‎ methyl chloroformate ‏مع‎ ‎hydrochloric acid ‏مع حمض (مثلاء‎ nitrile ‏يمكن أن تنجز الحلمهة بتسخين‎ carboxylate ‏ال‎ ‏أي مزيج ملائم من حموض‎ «trifluoroacetic acid «sulfuric acid «acetic acid ‏مركن‎ ‏مركز‎ hydrochloric acid 5 ‏مركز‎ acetic acid ‏مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ والمعهود مزيج من‎ ‏إلى .دق‎ ٠ ‏مركز) من‎ hydrochloric acid/acetic acid pan ‏حجم/‎ 77١ ‏ويفضل حوالي‎ ٠ ‏إلى ١٠”م ويفضل تحت مكثف راد؛ لمدة من ساعة واحدة إلى © ساعات.‎ ٠٠١ ‏والمعهود من‎ ‏في مذيب عضوي‎ methoxycarbonyl carboxylate ‏إلى‎ carboxylic acid ‏يجرى تحول‎ ‏أي مزيج‎ «ether «1,2-dichloroethane «methylene chloride THF ‏خامل مناسب (مسثلاء‎ nitrogen cargon ‏تحت جو خامل (مثاف‎ (THF ‏ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل‎ ian ‏والمعهود من صفر إلى ١٠”م ويفضل عند حوالي‎ م٠١‎ Ym ‏.وما شابه ذلك) من‎ ٠ ‏بعامل اختزال كيميائي مناسب‎ carboxylate ‏إلى ساعتين. يمكن أن ينجز اختزال‎ ١.7 ‏ويتطلب من‎ ‏وما شابه ذلك؛ يفضل‎ dithium borohydride «sodium borohydride Sha) ‏إلى ١٠”م ويفضل عند حوالي‎ ٠١ ‏من صفر إلى © 7”م؛ والمعهود من‎ (sodium borohydride ‏م؛ يتطلب من ساعة واحدة إلى ؟ ساعات. يمكن أن تعدّ مركبات اللصيغة ؟ حيث آهي‎ ٠ ‏وذلك بمعالجة المركب المقابل من الصيغة ؟‎ ethylene ‏رفع هما‎ R3 5 methanesulfonyloxy ‏مد‎ ‎Si) ‏في مذيب عضوي خامل مناسب‎ methanesulfonyl chloride ‏مع‎ hydroxy ‏هي‎ L cua ‏وأي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛. وما‎ pyridine «dichloroethane «methylene chloride مث٠١ ‏والمعهود من صفر إلى‎ (OF 0 ‏من صفر إلى‎ (methylene chloride ‏شابه ذلك يفضل‎ ‏إلى ساعتين.‎ v0 ‏ويفضل عند حوالي صفرتم؛ يتطلب من‎
Sl ‏بمع_ببب__ب__تسة‎ Y. 3- and 1-(1-cyanocycloprop-1-ylmethyl)-2,4(1 H,3H)pyrimidinediones ‏الملائم بألكلة‎ 1-(1-eyanocycloprop-1 -ylmethy})-2,4,5(1H,3H,5H)-pyrimidinetriones ‏أن‎ ‏أو المشتق المحمي منه» ب‎ HR ‏مركب مسن اللسصيغة‎ ‏وُجرى الألكلة في وجود قاعدة‎ -1-cyanocycloprop-1-yl-methyl methanesulfonate «potassium carbonate «potassium hydride «sodium hydride Sa a) ve ‏وفي مذيب عضوي‎ (sodium hydride ‏وما شابه ذلك؛ بفضل‎ clithium hexamethyldisilazide ‏أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه‎ cacetonitrile «THF (DMF ‏خامل مناسب (مثلا؛‎
AYA
YY
‏إلى ٠٠م ويفضل عند حوالي .دفي‎ 5٠ ‏والمعهود من‎ Ve ‏إلى‎ ٠١ ‏من‎ (DME ‏ذلك. يفضل‎ ‏ساعة.‎ YE ‏ويتطلب من ؛ إلى‎ ‏بمعامللة‎ 1-cyanocycloprop-1-ylmethyl methanesulfonate ‏يعد المركب‎ ‏في مذيب عضوي خامل‎ methanesulfonyl chloride ‏ب‎ 1-cyanocycloprop-1-ylmethanol ‏أي مزيج ملائم من مذيبات‎ «pyridine «dichloroethane «methylene chloride ‏مناسب (مثاف‎ © ‏من صفر إلى #©7ءم؛ والمعهود من صسفر‎ (methylene chloride ‏مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل‎ ‏إلى ساعتين.‎ ١,9 ‏إلى ١٠”م ويفضل عند حوالي الصفر“المئوي؛ ويتطلب من‎ 1-cyano-propane-1-carboxylic acid ‏بتحويل‎ 1 -cyanocycloprop-1-ylmethanol 3 .carboxylate ‏ومن ثم تختزل ال‎ methoxycarbonyl-1-cyanopropane- l-carboxylate ‏إلى‎ ‏ومن ثم الاختزال إلى‎ methoxycarbonyl carboxylate ‏إلى‎ carboxylic acid ‏ويجرى تحويل‎ ٠ ‏في إعداد مركبات الصيغة ؟ من‎ LET ‏لما ذكر‎ Alles ‏المقابل يُجرى بطريقة‎ alcohol ‏المقابل . لتفصيلات إضافية عن خطوات التفاعل المذكورة في‎ 1-cyclopropanecarboxylic acid ‏فيما بعد.‎ YY ‏هذه الفقرة والفقرات الثلاث السابقة متوافرة في المثال‎ ‏مع‎ 1,2-dibromoethane ‏بتفاعل‎ 1-cyanocyclopropane-1-carboxylic acid ‏يمكن أن يعد‎ ‏الرابعي‎ ammonium hydroxide ‏في وجود‎ Jeli <= ‏أرطاء.‎ cyanoacetate ٠ itetrabutylammonium hydroxide «triethylbenzyl-ammonium hydroxide ‏إمثلاء‎ Al ‏والمعهود‎ car ‏من صفر إلى‎ (triethylbenzylammonium hydroxide ‏يفضل‎ lly ‏وما شابه‎ ‏إلى ساعتين (لمزيد من التفصيلات‎ ١.9 ‏ويفضل عند حوالي 77ءم؛ يتطلب من‎ oF ‏إلى‎ ٠١ ‏من‎ ‎.((RK. Singh, S. Danishefsky, J. Org. Chem. (1975) 40, 2969) ‏انظر‎ ‏يمكن أن تعد 17- أكسيدات من مركبات الصيغة ؟ بمعاملة شكل غير مؤكسد من مركب‎ 6 ‏عتعلمموم‎ acid «trifluoroperacetic acid Sh) ‏؟ مع عامل أكسدة‎ Ara ‏وما شابه ذلك) في مذيب‎ :3-chloroperoxybenzoic acid «peracetic acid «perbenzoic acid ‏يفضل‎ amethylene chloride ‏مُيَلجّن مقل‎ hydrocarbon Sia) ‏عضوي خامل مناسب‎ ‏إلى 5م والمعهود من صفر إلى ١٠*م ويفضل عند حوالي‎ ٠١- ‏من‎ (methylene chloride
YT ‏ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال‎ VE ‏الصفر المثوي؛ ويتطلب من ساعة واحدة إلى‎ vo ‏فيما بعد).‎ :4 ‏مركبات الصيغة‎ ‏ام‎
Ye ‏مركبات الصيغة ؟ متاحة تجاريًا أو يمكن أن تُعدّ بطرائق معروفة لأولئك الماهرين العاديين‎ ‏لدى‎ hydro 1 ‏في هذا المجال. على سبيل المثال؛ يمكن أن تعد مركبات الصيغة ؛ حيث فيها‎ ‏حيث 17 هو كما ذكر في الوصف العام‎ R'CH,C(O)OR ‏من الصيغة‎ acetic acid ester ‏تفاعل‎ ‏وما شابه‎ «methyl methoxyacetate «ethyl isovalerate ‏(مثلاء‎ ١ ‏للاختراع فيما يتعلق بالصيغة‎ 3-oxopropionate ‏المقابل» وبتفاعل‎ 3-oxopropionate ‏ليعطي‎ ethyl formate ‏ذلك) تفاعله مع‎ © ‏ومن ثم تحويل‎ Jal 2-thioxo-4(1H,3H)-pyrimidineone ‏ليعطي‎ thiourea ‏مع‎ ‎acetic acid ester ‏المقابل. يُجرى التفاعل بين‎ pyrimidinedione ‏إلى‎ thioxopyrimidineone «sodium hydride «sodium Oia) ‏الرطاه في وجود قاعدة مناسبة‎ formate;
Sia) ‏وما شابه ذلك) في مذيب مناسب‎ sodium ethoxide «potassium hydride ‏أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ ويفضل‎ «THF ethanol «diethyl ether ©: 22) ‏إلى 560*م؛ والمعهود من صفر إلى 5م ويفضل عند حوالي‎ ٠١- ‏من‎ (diethyl ether ‏في مذيب مناسبء والمعهود‎ thiourea ‏إلى 90 ساعة. يجرى التفاعل مع‎ 5١0 ‏ويتطلب من‎ ‏وما شابه‎ alcohols ‏من‎ atthe ‏أي مزيج‎ «isopropanol «methanol «ethanol ‏(مثلا‎ alcohol ‏ويفضل عند حوالي‎ PAs ‏إلى‎ ©٠0 ‏والمعهود من‎ 2) re ‏إلى‎ ٠١ ‏من‎ cethanol ‏ذلك) ويفضل‎ ‎١‏ #لاام؛ ويتطلب من ساعة واحدة إلى ‎٠‏ ساعات. ينجز تحول ‎thioxopyrimidineone‏ إلى ‎pyrimidinedione‏ بحمض مائي (مثلاء ‎hydrochloric acid‏ مركز) في مذيب مناسب (مثلا ‎{DMSO cethanol «sla‏ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة وما شابه ذلك) من ‎VY ee‏ والمعهود من 70 إلى ١٠٠7م‏ ويفضل عند حوالي ١٠٠م؛‏ ويتطلب من ساعتين إلى ‎١١‏ ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ‎oY‏ فيما بعد). ‎Y.‏ ويمكن إعداد مركبات الصيغة ‎Cus‏ 145 هي مجموعة من الصيغة )1( حيث أن 16 هي ‎«(Cs.g)cycloalkyl 5 «(Cig)alkyl‏ أو ‎(Cag)cyclo-alkyl(Ci4)alkyl‏ أو مجموعة ‎lide‏ 5 من ‎4)alkyl‏ نعائصة و1تكللة(م 1616:0710 ‎cua)‏ يستبدل اختياريًا ‎heteroaryl 5 aryl‏ أيضا بشق واحد إلى ثلاثئة شقوق مختارة من ‎(Crgalkyl «(Cy )alkyloxy «cyano halo‏ و ‎(aryl‏ يمكن إعدادها بتفاعل المركب المقابل من الصيغة ؛ حيث ‎RE‏ هي ‎hydro‏ مع جزيء جرامي مكافئ ‎Ye‏ واحد ‎molar‏ 1 من عامل ألكلة ملاتم في وجود قاعدة مناسبة. يجرى التفاعل بإجراء كالمذكور آنقا بالنسبة لألكلة مركبات الصيغة ؟ ‎Cua‏ 185 هي ‎hydro‏ (لمزيد من التفصيلات انظر المثال 0 فيما ‎AY
Yo وبدلا من ذلك؛ يمكن أن تعد مركبات الصيغة ؛ حيث ‎RS‏ هي مجموعة من الصيغة )1( بحيث ‎of «(Cie)alkyl so a 4 of‏ اتلكللةلم)-ماعنرومتفاقط ‎aryl(Crq)alkyl i‏ أو ‎heteroaryl(Cyg)alkyl‏ ومشتقات محمية معينة من مركبات الصيغة ؛ أو حيث 187 هي مجموعة من الصيغة (أ) يمكن أن تعد بمعاملة مركب مقابل من الصيغة ؛ حيث ‎R®‏ هي ‎hydro‏ م بمعاملته بعامل سيللة مناسب ‎«(HMDS) 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane Sis)‏ ‎chexamethylsiloxane «N,O-bistrimethylsilylacetamide‏ وما شابه ذلك؛ يفضل ‎(HMDS‏ في مذيب عضوي خامل مناسب (متلا ‎«NMP DMF trifluoromethanesulfonic acid‏ ‎toluene <DME «THF‏ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك» يفضل
PVA ‏إلى‎ ١5٠ ‏والمعهود من‎ PVA ‏إلى‎ ٠٠١ ‏من‎ (trifluoromethanesulfonic acid ‏ساعة ومن ثم يعامل ب١ جزيء جرامي مكافئ‎ TE ‏إلى‎ ١ ‏ويفضل عند حوالي 40م لمدة من‎ ٠ ‏وما شابه ذلك) ميرف‎ 0271 bromide «methoxymethyl acetate Sa) AY ‏من عامل‎ أو في مذيب عضوي خامل مناسب ‎«dl benzene trifluoromethanesulfonic acid Sie)‏ ‎<1,2-dichloroethane «toluene‏ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل ‎(trifluoromethanesulfonic acid‏ من ‎٠١‏ إلى ١٠٠”م؛‏ والمعهود من ‎٠١‏ إلى ١٠٠”م‏ ويفضل ‎die ve‏ حوالي ‎OV‏ لمدة من ‎١.76‏ إلى 15 ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر ‎TB‏ فيما بعد). ويمكن إعداد مركبات الصيغة ؛ حيث 14 هي مجموعة من الصيغة (أ) حيث 187 هي ‎cyano‏ ‏وذلك بتفاعل ‎(Z)-1-cyano-2-ethoxy-N-ethoxycarbonyl-acrylamide‏ بمركب من الصيغة أو مشتق محمي منه؛ حيث ‎RS‏ هي كما ذكر في الوصف العام للاختراع فيما يتعلق بالصيغة 1. يُجرى التفاعل في مذيب مناسب ‎Sia)‏ ما ‎«2-methoxyethanol cethanol‏ أي مزيج ‎YL‏ ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل ماء) من ‎٠‏ إلى ١٠٠*م؛‏ والمعهود من ‎5٠‏ إلى ٠م‏ ويفضل عند حوالي ١٠"م؛‏ ويتطلب من )+ إلى ساعتين (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ‎١‏ فيما بعد). ا ‏يمكن إعداد مركبات محمية من الصيغة ؛ حيث 18 هي مجموعة من الصيغة ‏(أ) وذلك بتفاعل مركب مقابل من الصيغة ؛ حيث 187 هي ‎hydro‏ مع عامل حماية مناسب ‎cdi-fert-butyldicarbonate «2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride Sa) Ye‏ وما شابه ذلك). مثال ‎cell‏ يمكن إعداد مركب محمي من اللصيغة ؛ بحيث تكون مجموعة الحماية ‎2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl‏ وذلسك بتفاعل المركب غير المحمي مع ‎AY
A
Sia) ‏في وجود قاعدة مناسبة‎ 2-(trimethylsilyl)ethoxy-methyl chloride ‏وما‎ «sodium hydride «potassium carbonate «diethylaniline «diisopropylethylamine ‘THF «methylene chloride Ha) ‏في مذيب مناسسب‎ (sodium hydride ‏شابه ذلك؛ يفضل‎ ‏إلى‎ Te ‏والمعهود من‎ OY ‏من درجة صفر إلى‎ (DMF ‏وما شابه ذلك. يفضل‎ (NMP (DMF ‏ساعة (لمزيد من التفصيلات‎ ١١ ‏ويفضل عند حوالي 77عم؛ يتطلب من ساعة واحدة إلى‎ م27١0‎ ‏بعد).‎ Lad ‏انظر المثال لاء‎ ‏ويمكن إعداد مركب من الصيغة ؛؟ حيث 18 هي مجموعة من الصيغة‎ hydro s— ‏رثا‎ ~(CHa)sr Let bee ‏هو عن ترثع‎ Z ‏بحيث أن‎ 0 ‏يمكن إعداده بالحلمهمة‎ (5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H,3H)-quinazoline-dione ‏(بمعنى؛‎ ‏(الحلمهة) بحمض (مثلاء‎ Gad 4-ethoxy-5,6,7,8-hexa-hydro-2(3H)-quinazolineone Ve «methanol «ethanol ‏(مئاف‎ alcohol ‏في مذيب مناسبء؛ والمعهود‎ (hydrochloric acid ‏إلى‎ e+ ‏من‎ «ethanol ‏وما شابه ذلك) ويفضل‎ «alcohols ‏أي مزيج ملائم من‎ «isopropanol ens +0 ‏ويفضل عند حوالي 510 ويتطلب من‎ V0 ‏5م والمعهود من 30 إلى‎ ‏(المزيد من التفصيلات انظر:‎
C. Bischoff and E. Schroder, ‏زل‎ prakt. Chemie 1985, 327, 129-132). Yo
J eld 4-ethoxy-5,6,7,8-hexahydro-2(3H)-quinazolineone ‏يسا‎ ‎cyanamide g—s ‏يُجرى التفاعل‎ cyanamide ‏ب‎ ethyl 2-oxocyclohexanecarboxylate ‏أي مزيج‎ «isopropanol methanol «ethanol ‏(مثاف‎ alcohol ‏في مذيب مناسب؛ والمعهود في‎ or ‏من ©؟ إلى ١٠٠"م؛ والمعهود من‎ cethanol ‏وما شابه ذلك) ويفضل‎ calcohols ‏ملام من‎ ‏ساعة.‎ 5٠0 ‏ويفضل عند حوالي ©7ام؛ ويتطلب من ساعة واحدة إلى‎ PA ‏إلى‎ ٠ ‏هي مجموعة من الصيغة (ب) بألكلة مركب مقابل‎ RS ‏ويمكن أن تعد مركبات الصيغة ؛ حيث‎ benzyl Sia) Iden ‏عم حيث 7[ هي مجموعة‎ da ‏من‎ ‏وما شابه ذلك) رئع هي‎ «tert-butyloxycarbonyl «2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl dodomethane ‏مع عامل الكلة ملائم (مثات‎ hydro ‏مجموعة من الصيغة (ب) بحيث أن 76 هي‎ «cyclohexylmethyl bromide «4-methylbenzyl bromide ¢benzyl bromide Yeo «fur-3-ylmethyl bromide «thien-2-ylmethyl bromide «pyrazin-2-ylmethyl bromide dae) ‏وما شابه ذلك) ثم تنتزع الحماية. بطريقة مشابهة؛ يمكن‎ «biphenyl-2-ylmethyl bromide
AYN
ل مركب من الصيغة ؛ حيث 185 هي مجموعة من الصيغة (ب) ‎RO‏ هي ‎benzyl‏ بالكلة مركب مقابل من الصيغة ؛ حيث ‎R®‏ هي ‎hydro‏ مع ‎benzyl bromide‏ ومن ثم تنتزع الحماية. تُجرى الألكلة مع " جزيئين جراميين مكافئين من عامل الألكلة على الأقل في وجود كمية زائدة من قاعدة مناسبة ‎«cesium carbonate «potassium carbonate «sodium carbonate Sle)‏ ‎٠‏ علتلنيط وما شابه ذلك يفضل ‎(sodium hydride‏ وفي مذيب مناسب ‎DMF Sis)‏ ‎«(DME «THF (NMP‏ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل ‎(DMF‏ من ‎٠١‏ ‏إلى ‎Ae‏ والمعهود من ‎١‏ إلى ٠2م‏ ويفضل عند حوالي ‎Or‏ يتطلب من ؛ إلى 560 ساعة. يمكن أن ينجز انتزاع الحماية بأي وسيلة تزيل مجموعة الحماية بدون إزالة الشق المشار إليه ب ‎RE‏ مثال ‎ally‏ إذا كانت مجموعة الحماية هي ‎benzyl‏ يمكن أن تنتزع الحماية في شروط - مماثلة لتلك الموصوفة ‎GF‏ في انتزاع بنزيل مركب الصيغة ؟ حيث ‎R®‏ هي بنزيل ‎benzyl‏ (لمزيد من التفصيلات انظر ‎Jl‏ 9؛ ‎Lag‏ بعد). يمكن أن تنتزع الحماية إذا كانت مجموعة الحماية همي ‎2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl‏ في الشروط ‎Ws A‏ بالنسبة لانتزاع حماية مركب محمي من الصيغة 1 بطريقة مشابهة. يمكن أن 203 مركبات الصيغة ؛ ‎Cua‏ 187 هي ‎hydroxymethyl‏ بتفاعل مركب مقابل من ‎٠١‏ الصيغة 4 حيث 187 هي ‎hydro‏ مع ‎-paraformaldehyde‏ يُجرى التفاعل في وجود قاعدة ‎Ale‏ ‎potassium hydroxide « sodium hydroxide Sti)‏ ماني وما شابه ذلك) من ؟ إلى ٠ع‏ والمعهود من ٠؟‏ إلى ١٠"م‏ ويفضل عند حوالي ٠*"م؛‏ ويتطلب ‎fe‏ إلى٠4‏ ساعة (المزيد من التفصيلات انظر المثال ‎Lad oF‏ بعد). يمكن إعداد مركبات الصيغة؛ حيث ‎R’‏ هي ‎hydroxyiminomethyl‏ ‏© - بتحويل مركب مقابل من اللسصيغة ؛ حيث ‎RT‏ هي 070:0 إلى ‎Gh‏ ‎2,4-dioxo-5(1H,3H)-pyrimidinecarbaldehyde‏ عن طريق تفاعل ‎Reimer-Tiemann‏ معدل (انظر )68 21 ,)6(7 ‎((Gupta, VS. and Huennekens, F.M. (1 967), Biochemistry,‏ ومن ثم تفاعل ‎carbaldehyde‏ مسع ‎‘hydroxylamine hydrochloride‏ يُجبرى التحويل إلى ‎carbaldehyde‏ ب ‎chloroform‏ في وجود ‎sodium hydroxide‏ من ‎٠١‏ إلى ١٠٠7م‏ ‎ve‏ والمعهود من ‎٠١‏ إلى 80م ويفضل تحت مكثف راد؛ ويتطلب من ‎١,8‏ إلى 16 ساعة. يُجرى التفاعل مع ‎hydroxylamine hydrochloride‏ في وجود ‎potassium acetate‏ في مذيب مناسب ‎١/١ methanol «sl Sie)‏ ماء/ ‎methanol‏ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ‎AY‏
YA
‏إلى 60م‎ ٠١ ‏إلى ١٠٠ثم؛ والمعهود من‎ 5٠ ‏من‎ (methanol ‏ماء/‎ ١/١ ‏ذلك؛ المفضل مزيج‎ ‏إلى © ساعات. شمة مزيد من التفصيلات عن خطوات‎ ١.7 ‏ويفضل تحت مكثف رادء ويتطلب من‎ ‏فيما بعد.‎ of ‏التفاعل المذكورة أنقًا متوافرة في المثال‎
Jaw heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏ويمكن إعداد مركبسات الصيغة ؛ حيث كع هي‎
Sa) ‏مع عامل ألكلة ملام‎ hydro ‏هي‎ RE ‏اختياري وذلك بتفاعل مركب من الصيغة ؛ حيث‎ © ‏وما شابه ذلك) في وجود‎ «2-bromopyridine (bromobenzene «1-fluoro-4-iodobenzene «copper bronze copper(I) oxide Sa) ‏مصدر نحاس 71 ماسب‎ ‏في مذيب عضوي خامل مناسب‎ (copper(I) oxide ‏وما شابه ذلك؛ يفضل‎ ccopper(D) bromide ‏أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛‎ (NMP «diethylaniline 2,4,6-trimethylpyridine Nia) ‏إلى‎ ١560 ‏إلى ٠م والمعهود من‎ ٠٠١ ‏من‎ (2.,4,6-trimethylpyridine ‏وما شابه ذلك؛ يفضل‎ ٠ ‏ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثقال‎ Yo ‏82م ويفضل تحت مكثف رادء يتطلب من ؛ إلى‎ ‏فيما بعد).‎ 4 ‏هي‎ X ‏ويمكن إعداد مركبات الصيغة ؛ حيث 187 هي مجموعة من الصيغة (ج) بحيث أن‎ ‏وما شابه ذلك)‎ cbenzylurea «urea ‏(مثلا؛‎ HLNC(O)NHR® ‏بتفاعل مركب من الصيغة‎ C(O) ‏هما كما ذكر‎ RES RE ‏من الصيغة :(80(:0)0008)؛ بحيث أن كلا من‎ alkyl malonate ‏د مع‎
Sia) ‏في الوصف العام للاختراع فيما يتعلق بالصيغة 1. يجرى التفاعل في وجود قاعدة‎ ‏وما شابه ذلك يفضل‎ csodium hydride «potassium rert-butoxide «sodium methoxide ‘methanol «ethanol ‏(متاف‎ alcohol ‏في مذيب مناسسبء والمعهود‎ (sodium methoxide ‏إلى‎ 5٠ ‏من‎ «methanol ‏؛» وما شابه ذلك) ويفضل‎ alcohols ‏أي مزيج ملائم من‎ 1500:0001 ‏لام ويفضل تحت مكثف راد (لمزيد من التفصيلات انظر المثال‎ ٠ ‏إلى‎ ١ ‏والمعهود من‎ (Vee Yo ‏فيما بعد).‎ ٠ :# ‏مركبات الصيغة‎
A ‏مركبات الصيغة © بتفاعل مركب من الصيغة ؟ مع مركب من الصيغة‎ (legac ‏تعد؛‎ ‎«potassium carbonate (sodium carbonate ‏يُجرى التفاعل في وجود قاعدة مناسبة (مثلا‎ ‏وفي‎ (potassium carbonate ‏وما شابه ذلك يفضل‎ csodium hydride «cesium carbonate Ye ‏أي مزيج ملائم من مذيبات‎ NMP DMF ٠ acetonitrile ‏مذيب عضوي خامل مناسب (مثلاء‎ ‏إلى ليم‎ 7١ ‏من 80 إلى ©8ثم؛ والمعهود من‎ (acetonitrile ‏مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل‎
AYN
ويفضل تحت مكثف ‎col;‏ ويتطلب من ساعتين إلى ‎VT‏ ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال 4 فيما بعد). ويمكن إعداد مركبات الصيغة © ‎R3 hydroxy Lon‏ و84 كلاهما ‎methyl‏ وذلك بأسيلة ‎acylating‏ مركب من الصيغة ؟ ب ‎3-hydroxy-2,2-dimethylpropionyl halide‏ محمي (مثلا؛ ‎(3-benzyloxy-2,2-dimethylpropionyl chloride‏ ليعطني المركب المقابل والمحمي ‎3-hydroxy-2,2-dimethyl-1 -(4-phenyl-piperazin-1-yl)-1 -propanone‏ ومن ثم ‎hal A a) Eo Jp ng,‏ المركب المقابل: ‎-2,2-dimethyl-3-(4-phenylpiperazin-1 -yl)-1-propanol‏ تجرى الأسيلة في مذيب مناسب (مثلاء ‎«methylene chloride «benzene‏ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك) ‎٠‏ ويتطلب من ‎١١‏ إلى ‎x‏ ساعات عند حوالي الصفر"المئوي. ويمكن إنجاز الاختزال بعامل اختزال كيميائي مناسب (مثلاء ‎dithium aluminum hydride‏ وما شابه ذلك) في مذيب مناسب ‎Oa)‏ ‎«THF‏ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك) ويتطلب من ساعة واحدة إلى ‎٠‏ ساعة تحت مكثف راد. يجرى انتزاع الحماية بصورة ملائمة عندما تكون مجموعة الحماية هي ‎benzyl‏ ‏بهدرجة حفزية تحول- طوري ‎phase-tranfer catalytic hydrogenation‏ (مسثا ‎«Pd/C ammonium formate ve‏ وما شابه ذلك) في ‎cr lia Gude‏ والمعهود ‎J) alcohol‏ ‎«methanol‏ أي مزيج ملاثم من ‎alcohols‏ مناسبة؛ وما شابه ذلك)ء لمدة ساعتين إلى ‎Ve‏ ساعة تمت مكف راد. ويمكن أن بول ‎J T-propanol‏ يقابل مسن ‎1-chloro-2,2-dimethyl-3-(4-phenylpiperazin-1 -yl)propane‏ لدى تفاعله مع عامل هلجنة ‎halogenating agent‏ مناسب (مثلا ‎«p-toluenesulfonyl chloride‏ وما شابه ذلك) في مذيب © .- مناسب (مثلاء ‎«pyridine «methylene chloride‏ أي مزيج ‎phe‏ من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك) يتطلب من ‎١١‏ إلى ‎١١‏ ساعة عند حوالي ‎TO‏ ‎CL‏ المحمسي ‎3-hydroxy-2,2-dimethylpropionyl halide‏ بميثلسة ‎ethyl cyanoacetate methylating‏ ليعطي ‎«2-cyano-2-methylpropionic acid‏ يختزل ‎propioonic 10‏ ويحمسسى ‎3-hydroxy-2,2-dimethyl propanenitrile lax)‏ ‎ve‏ وبهلجنة المركب المحمي ‎3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile‏ ليعطي المركب المحمي ‎3-hydroxy-2,2-dimethylpropionic acid‏ ومن ثم يحول ال ‎propionic acid‏ إلى ‎acid halide‏ مقابل. يمكن إنجاز الميثلة بعامل ميثلة مناسب ‎ciodomethane ia)‏ وما شابه ذلك) ‎AY‏
Ye. ‏وما شابه ذلك) في مذيب‎ ctriethylbenzyl ammonium hydroxide ‏في وجود قاعدة (مثلاء‎ ‏أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك) ويتطلب من ساعة واحدة‎ cele Nia) ‏مناسب‎ ‎— propionic acid ‏تفاعل‎ sad ‏يُجرى الاختزال‎ Ye ‏ساعة عند حوالي‎ Y ‏إلى‎ ‏إلى ساعتين من -# إلى الصفر المئثوي ومن ثم التقاعل‎ ١١ ‏لمدة من‎ methyl chloroformate ‏وما شابه ذلك) في مذيب مناسب‎ «sodium borohydride EN ‏.مع عامل اختزال كيميائي مناسب‎ ٠ ‏ساعة واحدة إلى ؛ ساعات‎ sad ‏أي مزيج ملاتم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك)‎ (THF tw) ‏ليتفاع_ل‎ benzyl ‏أما الحماية فيمكن أن تنجز بحيث تكون مجموعة الحماية‎ 2X ‏عند حوالي‎ ‏لمدة‎ benzyl bromide ‏مع‎ 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile ‏المركب غير المحمي‎
Se) Ale ‏ويمكن أن تنجز الحلمهة في قاعدة‎ 220m ‏ساعة واحدة إلى ؛ ساعات عند حوالي‎
Nia) alcohol ‏وما شابه ذلك) في مذيب مناسب؛ والمعهود‎ sodium hydroxide ye ‏ساعة‎ VY ‏مناسبة؛ وما شابه ذلك)؛ لمدة ساعتين إلى‎ alcohols ‏أي مزيج ملاتم من‎ «methanol ‏بعامل هلجنة مناسب (مثلاء‎ acid halide ‏تحت مكثف راد. ويمكن أن ينجز التحول إلى‎ ‏أي‎ «methylene chloride «benzene ‏وما شابه ذلك) في مذيب مناسب (مثلاء‎ «oxalyl chloride ‏مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك) وبتطلب من ساعة واجدة إلى 7 ساعات عند‎ ‏ثمة تفصيلات إضافية عن خطوات التفاعل المذكورة في هذه الفقرة والفقرة السابقة‎ TO Ja v0 ‏فيما بعد.‎ (YA ‏متوافرة في المثال‎ :+ ‏مركبات الصيغة‎ ‏المقابل. ويمكن أن يحدث الاختزال‎ nitrobenzene ‏باختزال‎ T ‏يمكن إعداد مركبات الصيغة‎ ‏بعامل اختزال كيميائي مناسب أو بالهدرجة الحفزية ويجرى بطريقة مماثلة للمذكورة آنقا بالنسبة‎ ‏في إعداد لمركب من الصيفغة ؟‎ 4-(2-nitrophenyl)-1 -piperazinecarbaldehyde ‏الاختزال‎ ٠ ‏المناسب لإعداد مركبات الصيغة + متاح تجاريًا أو‎ nitrobenzenes s .pyrrol-1-yl ‏حيث لج هو‎ ‏يمكن أن يعد‎ Sie ‏يمكن إعداده بطرائق معروفة للماهرين العاديين في هذا المجال. من ذلك‎ ‏ملائم (مثلاء‎ alcohol ‏مع‎ 2 _fluoronitrobenzene ‏المناسب وذلك بتفاعل‎ 2-oxynitrobenzenes col 1h ‏وما شابه‎ «2,2 2-trifluoroethanol «ethanol «methanol ‏مثل‎ (Cy.6)alcohol ‏وما شابه ذلك؛‎ 2-cyclohexylethanol «cyclopropylmethanol Jie (Cig)cycloalcohol ٠ ‏وما شابه‎ cbenzylalcohol (ie aryl(Ci.a)-alcohol ‏وما شابه ذلك؛‎ «phenol Jie arylalcohol ‏مل‎ hetero(Cy.¢)alcohol ‏وما شابه ذلك؛‎ «2-pyridinol ‏مقل‎ heteroalcohol ‏ذنلك؛‎ ‎AY
نط ‎2-pyridinemethanol‏ ومسساشابه ذلك ؛ ‎(—s‏ قفي وجسود قاعدة قوية (مثلا ‎«potassium hydride «sodium hydride «potassium tert-butoxide‏ ‎lithium hexamethyldisilazide‏ وما شابه ذلك؛ ويفضل ‎-(potassium tert-butoxide‏ يُجرى التفاعل في ‎cada‏ مناسب (مثلاء ‎sh «tert-butylmethylether (THF «1,2-dimethoxyethane‏ 0 مزيج ملائم من المذيبات؛ وما شابه ذلكء ويفضل ‎(1,2-dimethoxyethane‏ من -؟ إلى ‎T+‏ ‏والمعهود من ‎Ye YT‏ ويفضل عند حوالي -١٠م؛‏ ويتطلب من ‎١,7‏ إلى ساعتين (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ١١؛‏ فيما بعد). ‎Yas‏ من ذلك يمكن أن يعد المركب المناسب ‎2-oxynitrobenzenes‏ بتفاعل 001عطم2-0100 مقابل مع مركب من الصيغة ‎Ldn RL‏ هي مجموعة ركزة (المعهود ‎((methanesulfonyloxy) ٠‏ ولج هي ‎«2-propynyl‏ ومجموعة مختارة من ‎(Crg)alkyl‏ ‎(Cs.g)cyclo-alkyl(Cra)alkyl 5 (Cs.¢)cycloalkyl 5‏ (بحيسث أن ‎Alda eo send‏ بديل اختياري ذرة واحدة إلى ثلاث ذرات من ‎(halo‏ أو ‎dc gana‏ مختارة من ‎aryl (Cra)alkyl‏ والطلة(ب )1616:0871 (بحيث أن ‎heteroaryl s aryl‏ ذات بديل اختياري بشق واحد إلى ثلاثة شقوق مختارة من ‎«(aryls (Crg)alkyl «(Cig)alkyloxy «cyano halo‏ في وجود قاعدة ‎Ne‏ مناسبة؛ والمعهود قاعدة نتروجينية ‎«N,N-diisopropylethylamine «triethylamine a)‏ وما شابه ذلك) أو قاعدة ملح ‎carbonate‏ (متاا ‎«sodium carbonate «potassium carbonate‏ ‎ccesium carbonate‏ وما شابه ذلك) ويفضل ‎«potassium carbonate‏ في مذيب عضوي خامل مناسب (مثلاء ‎(DMSO (THF (NMP (DMF‏ أي مزيج ‎Ske‏ من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ‎col‏ يفضل ‎(DMF‏ من ‎1١‏ إلى ‎Ve‏ والمعهود من ‎١50‏ إلى ١٠٠٠م‏ ويفضل عند حوالي ‎fee‏ يتطلب من ‎٠١‏ إلى ‎YE‏ ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ‎OY‏ فيما بعد). مركبات الصيغة 7: مركبات الصيغة ‎١7‏ متاحة تجاريًا أو يمكن إعدادها بطرائق معروفة للماهرين العاديين في هذا المجسال ‎Sab‏ يمكن إعداد مركب من الصيغة ‎١‏ حيث ‎fluoro a led L‏ ولج هي ‎oxazol-2-yl‏ و12 هي ‎hydro‏ (بمعنىئء ‎(2-fluoro-1-oxazol-2-ylbenzene‏ ‎vo‏ وذلك ‎2-fluorobenzoic acid chloride J—eclin‏ مع ‎2-bromoethylamine hydrobromide‏ ‎2-fluoro-1-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)benzene sand‏ ومن ثم أكسدة ‎.0Xidizing‏ يجرى التفاعل مع ‎2-bromomethylamine hydrobromide‏ في وجود قاعدة مناسبة؛ والمعهود قاعدة ف vy ‏وما شابه ذلك»؛ يفضل‎ «N,N-diisopropylethylamine «triethylamine ‏نتروجينية (مثلتء‎ «toluene «DMF «methylene chloride benzene ‏وفي مذيب مناسب (مثاق‎ (triethylamine (VV ‏إلى‎ #٠ ‏من‎ (benzene ‏أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل‎ «THF ‏ساعة.‎ ٠١ ‏ويتطلب من ساعتين إلى‎ cd) ‏إلى ١١٠”م ويفضل تحت مكثف‎ ٠٠١ ‏والمعهود من‎ cnickel peroxide hydrate Sia) ‏يمكن إجراء الأكسدة بعامل أكسدة مناسب‎ ‏في مذيب مناسب‎ (neckel peroxide hydrate ‏وما شابه ذلك»؛ يفضل‎ «manganese dioxide ‏من‎ aha ‏أي مزيج‎ «decalin ¢1,2-dichloroethane «methylene chloride ‏(مثلا.ء ممععمعط‎ ‏إلى‎ 5٠ ‏والمعهود من‎ Ve ‏إلى‎ ٠١ ‏من‎ (benzene ‏مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل‎ ‏ساعة. ثمة تفصيلات إضافية عن‎ 5١٠ ‏ويفضل تحت مكثف رادء؛ ويتطلب من ساعتين إلى‎ م٠٠‎ ‏فيما بعد.‎ Vo ‏خطوات العملية المذكورة في هذه الفقرة متوافرة في المثال‎ ٠ ‏عمليات إضافية:‎
X ‏ويمكن إعداد مركبات الصيغة 1 حيث 187 فيها هي مجموعة من الصيغة (ج)؛ بحيث أنّ‎ ‏أو مجموعة من الصيغة (د)؛ بحيث أن أحد 185 هو‎ ccis-hydroxy ‏هو‎ R® ‏وأحد‎ CH(OH) ‏هي‎ ‎RS ‏لمركب مقابل من الصيغة 1 حيث‎ hydroxylating ‏(وذلك بعملية هيدروكسلة‎ <cis-hydroxy ‏يمكن‎ CH ‏هي مجموعة من الصيغة )1( أو (ب)؛ على التوالي؛ بحيث أنّ 7 هي‎ 00 formic acid Sas) ‏بالمعاملة بحمسض‎ Al So nell A lee ‏أن تثتجسرى‎
Sia) ‏مناسب‎ Sle ‏في مذيب‎ N-bromosuccinimide ‏وما شابه ذلك)‎ etrifluoroacetic acid ‏ماء) من‎ DMSO 1:0 ‏وما شابه ذلك؛ يفضل‎ (DMF DMSO ‏إلى 3:1 مزائج مائية من‎ 49
YE ‏يتطلب من ؛ إلى‎ Ys ‏ويفضل عند حوالي‎ TO ‏إلى‎ ٠١ ‏صفر إلى 45م والمعهود من‎ sodium bicarbonate ‏بمعاملة ذلك بقاعدة مائية مناسبة (مثاذ‎ PH 7-8 ‏ساعةء يليه بالتعادل حتى‎ x. ‏وما شابه ذلك»؛ يفضل‎ «disodium hydrogen phosphate «potassium bicarbonate ‏مائي»‎ ‏إلى‎ ٠١ ‏يفضل عند حوالي ١٠*م لمدة‎ PT ‏إلى‎ ٠١- ‏مائي) من‎ sodium bicarbonate ‏فيما بعد).‎ (Yo ‏دقيقة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال‎ ٠ ‏وذلك بانتزاع بنزلة‎ hydro ‏فيها هي‎ R® ‏ويمكن إعداد مركبات الصيغة 1 حيث‎ ‏تجرى عملية انتزاع البنزلة‎ benzyl ‏فيها هي‎ R® ‏مركب من الصيغة 1 حيث‎ de-benzylating Yo led RE ‏بالنسبة لانتزاع بنزلة مركب من الصيغة ؟(أ) حيث‎ Wl ‏لتلك المذكورة‎ Allee ‏في ظروف‎ ‏فيما بعد).‎ FY ‏(لمزيد من التفصيلات انظر المثال‎ benzyl ‏هي‎ ‎AY)
vy «(Cs)cycloalkyl «(Crglalkyl ‏هي‎ Lg R® ‏حيث‎ T ‏ويمكن إعداد مركبات الصيغة‎ ‏أو مجموعة مختارة من أتنوللة (مر)ائصة و اتوللة (ب) تلصد ماع‎ (Cs)cycloalkyl(Cius)alkyl (halo ‏ذواتا بديل بشق واحد إلى ثلاثة شضقوق مختارة من‎ heteroaryl 5 aryl ‏مجموعة‎ Cun)
R6 ‏وذلك بتفاعل مركب من الصيغة 1 حيث‎ (aryl ‏أو‎ (Cre)alkyl «(Cie)alkyloxy «cyano ‏الوخصوط‎ bromide «dimethylsulfate Si) ‏مع عامل ألكلة ملاثم‎ 20:0 a gd ٠ «pyrid-2-ylmethyl chloride «cyclohexylmethyl bromide «4-methylbenzyl bromide «pyrazin-2-yl-methyl bromide «4-chlorobenzyl chloride «1,6-dimethylbenzyl chloride <biphenyl-2-yl-methyl bromide «fur-3-ylmethyl bromide «thien-2-ylmethyl bromide ‏وما شابه ذلك). والمعهود أن يجرى التفاعل في وجود قاعدة مناسبة (متلا‎ «tetrabutylammonium fluoride J——— 4a tetraalkylammonium halide ٠ tetraalkylammonium hydroxide ‏وما شابه ذلك‎ <benzyltrimethylammonium chloride ‏وما‎ «potassium carbonate «potassium hydroxide ‏مع‎ tetraalkylammonium chloride
Oia) ‏وفي مذيب عضوي خامل مناسب‎ (tetrabutylammonium fluoride ‏شابه ذلك؛ يفضل‎ ٠١ ‏من‎ (THF ‏أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل‎ «DMF «DME (THF ‏ويتطلب من ساعة واحدة إلى‎ (OF + ‏إلى 220 ويفضل عند حوالي‎ 7٠0 ‏والمعهود من‎ p00 ‏إلى‎ ١ ‏فيما بعد).‎ (TY ‏ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال‎ 7٠ ‏ذواتا بديل‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏فيها‎ R® ‏يمكن إعداد مركبات الصيغة 1 حيث‎
Se) ‏مع عامل الكلة ملائم‎ hydro ‏هي‎ 185 Cua 1 ‏اختياري وذلك بتفاعل مركب من الصيغة‎ ‏2-010000071؛ وما شابه ذلك) في وجود‎ 0108 0100006026086 «1 -fluoro-4-10dobenzene «copper bronze copper(I) oxide Sis) ‏مناسب‎ copper source lad jas Y ‏في مذيب عضوي خامل مناسب‎ (copper(]) oxide ‏يفضل‎ «lls ‏وما شابه‎ ccopper(l) bromide ‏أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛‎ (NMP «diethylaniline 2,4,6-trimethylpyridine ‏(مثلدء‎ ‏إلى‎ ١5١ ‏والمعهود من‎ PVA ‏إلى‎ ٠٠١ ‏من‎ (2,4,6-trimethylpyridine ‏وما شابه ذلك يفضل‎ ‏ساعة.‎ YE ‏ويفضل تحت مكثف راد؛ يتطلب من ؛ إلى‎ م١782‎ halogenating ‏فيها هي 1810 وذلك بهلجنة‎ R? ‏إعداد مركبات الصيغة 1 حيث‎ (Sag Yo ‏يمكن إجراء الحلمهة بعامل هلجنة مناسب‎ hydro ‏مركب من الصيغة 1 حيث 87 فيها هي‎ (DMSO DMF (Mis) ‏وما شابه ذلك) في مذيب عضوي خامل مناسب‎ (NBS (NCS Sa)
AYN ve ‏مزيج ملائم‎ sl NMP «(DMPU) 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone ‏إلى‎ Ye ‏والمعهود من‎ 0) on ‏الصفر إلى‎ (DMF ‏من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلكء يفضل‎ ‏ويفضل عند حوالي ١٠"م؛ يتطلب من ساعة واحدة إلى 8 ساعة.‎ م٠‎ ‏مركبات الصيغة 1 أملاح إضافة حمض مقبولة صيدلانيًا وذلك بتفاعل أشكال‎ dae) ‏ويمكن‎ ‎Yay ‏القاعدة الحرة من مركب من الصيغة 1 مع حمض غير عضوي أو عضوي مقبول صيدلانيًا.‎ ٠ ‏من ذلك؛ يمكن إعداد أملاح إضافة قاعدة مقبولة صيدلانيًا لمركبات الصيغة 1 وذلك بتفاعل أشكال‎ ‏الحمض الحر لمركبات الصيغة 1 مع قواعد غير عضوية أوعضوية مقبولة صيدلانيًا. ثمة قواعد‎ ‏غير عضوية وعضوية مناسبة في إعداد أملاح مقبولة صيدلانيًا من مركبات الصيغة 1 مبينة في‎ 1 ‏من ذلك؛ يمكن إعداد أشكال الملح لمركبات من الصيغة‎ Yas ‏قسم التعريفات من هذا الطلب.‎ ‏باستخدام أملاح المواد الأولية أو الوسيطة.‎ ٠ ‏ويمكن إعداد أشكال الحمض الحر أو القاعدة الحرة لمركبات من الصيغة 1 من شكل ملح‎ ‏مركبات من الصيغة 1 في‎ Jad ‏إضافة قاعدة أو ملح إضافة حمض مقابل. فمثلاً. يمكن أن‎
Sha) ‏شكل ملح إضافة حمض إلى القاعدة الحرة المقابلة بمعاملة ذلك بقاعدة مناسبة‎ ‏وما شابه ذلك). ويمكن أن حول‎ sodium hydroxide ammonium hydroxide ‏محلول‎ ‏مركبات من الصيغة 1 في شكل ملح إضافة قاعدة إلى الحمض الحر المقابل بمعاملة ذلك بحمض‎ 5 ‏وما شابه ذلك).‎ hydrochloric acid ٠ Mie) ‏مناسب‎ ‏أكسيدات من المركبات من الصيغة 1 بمعاملة شكل غير مؤكميد من مركب من‎ IN ‏يمكن إعداد‎ «perbenzoic acid «permaleic acid strifluoroperacetic acid ‏الصيغة 1 بعامل أكسدة (مثلاء‎ ‏وما شابه ذلك) في مذيب عضوي خامل‎ ameta-chloroperoxybenzoic acid «peracetic acid ‏عند حوالي الصفر"المئوي.‎ (methylene chloride ‏مهلجنة مثل‎ hydrocarbon Ola) ‏مناسب‎ -. © ‏أكسيد مادة أولية ملائمة.‎ AN ‏من ذلك؛ يمكن إعداد 17- أكسيدات من مركبات الصيغة 1 من‎ Yau ‏ويمكن إعداد مركبات من الصيغة 1 في شكل غير مؤكسد وذلك من 17- أكسيدات مركبات‎ «triphenyl phosphine «sulfur dioxide csulfur 3a) ‏الصيغة 1 بمعاملة ذلك بعامل اختزال‎ ‏وما‎ «tribromide «phosphorus trichloride «sodium borohydride lithium borohydride ‏وما‎ «Sl dioxane «ethanol acetonitrile Sia) ‏شابه ذلك) في مذيب عضوي خامل مناسب‎ ve ‏شابه ذلك) من الصفر إلى 80"م.‎ ‏ام‎ vo ‏ومما يتضح للماهر العادي في هذا المجال؛ فإنه يمكن أن تعد مركبات من الصيغة 1 على أنها‎ ‏متماكبات فرادية أو على مزائج متماكبات. ثمة متماكبات هي أصناء لها خواص فيزيائية مميزة‎ ‏قابليات للذوبانء فعالية؛ وما شابه ذلك) وتفصل بسهولة‎ lle ‏درجات انصهار؛ درجات‎ Sl) ‏يمكن أن تفصل بالتحليل الكروماتوجرافي أو؛‎ lie ‏بالإستفادة من هذه الإختلافات. فالأصناء؛‎ ‏يفضل. بتقنيات فصل/ إنحلال تقوم على إختلافات في قابلية الذوبان. ويمكن أن تفصل المتماكبات‎ ٠ ‏الضوئية لدى تفاعل مزيج راسمي بعامل تحلل فعال ضوئيًا لتشكيل زوج من مركبات صنوية.‎ ‏بالنسبة لفصل الأصناء وتستعاد المتماكبات‎ Gil ‏عندئذ تفصل المتماكبات بأي من التقنيات المذكورة‎ ‏وبينما‎ racemization ‏وسيلة عملية لا ينتج في الراسمية‎ sb ‏مع عامل التحلل؛‎ AEN ‏الضوئية‎ ‎J ‏يمكن أن ينجز فصل المتماكبات الضوئية باستخدام مشتقات صنوية تكافؤية من مركبات الصيغة‎ ‏فإنه يفضل معقدات قابلة للانفصال؛ كأملاح صنوية بلورية. من الحموض المناسبة الفصل‎ ٠ «malic acid y cmandelic acid y <o-nitrotatranilic acid «tartaric acid .camphorsulfonic acid 5 ‏بوجه علب‎ 2-arylpropionic acids s ‏ويمكن فصل متماكبات فرادية لمركبات من الصيغة 1 بطرائق من هذا القبيل مثل التبلور‎ ‏المباشر أو الإنتقائي أو بأي طريقة أخرى معروفة للماهر العادي في هذا المجال. ثمة وصف أكثر‎ ‏تفصيلا للتقنيات الممكن استخدامها لفصل المتماكبات الفراغية لمركبات الصيغة 1 يمكن أن يوجد‎ ١ ‏في:‎ ‎Jean Jacques, Andre Collet, Samuel 11. Wilen, Enantiomers, Racemates and
Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981). ‏وبدلاً من ذلك ؛ يمكن إعداد متماكبات فرادية من مركبات الصيغة 1 باستخدام أشكال تماكبية من‎ ‏المواد الأولية.‎ yy :] ‏وبإختصار؛ فإن جانبًا من هذا الاختراع هو عملية في إعداد مركب من الصيغة‎
F RS Re
CN 7 \/
LA TN NTT
I
‏حيث:‎ ‏بذرة واحدة إلى ثلاث ذرات‎ LAT ‏المجموعة بديل اختياري‎ Cus) (Cre)alkyloxy ‏ل هو‎ ¢(halo vo
AYN
لزه ‎R?‏ هي ‎hydroxy <hydro <halo‏ أر توللة(ي)؛ تروت كلاهما ‎hydro‏ أو ‎methyl‏ أو هما معا ‎tethylene‏ و 0 هي: ‎Re‏ 0 ‎MN‏ ‎—N 2‏ ‎I‏ ‏0 ‏° حيث: 2 هو ‎«C(R”) SN‏ بحيث يكون ‎{(C1¢)alkyl chydro R®‏ ‎R®‏ هو ‎chydro‏ مجموعة مختارة من أتوللةل».,©)؛ أو ‎(Cs.g)cycloalkyl(Cy.4)alkyl‏ ‏أو مجموعة مختارة من ‎heteroaryl (Ci) alkyl aryl(Cy)alky! heteroaryl aryl‏ (حيث ‎heteroaryl aryl‏ ذواتا بديل اختياري آخر بشق واحد إلى ‎ADE‏ شقوق مختارة من ‎¢(Ci)alkyl chalo(Cig)alkyloxy ٠‏ } ‎R’‏ هو ‎(Cra)alkyl hydro‏ (حيث المجموعة بديل اختياري آخر ب ‎hydroxy‏ واحد)؛ والأملاح المقبولة صيدلانيًا و17- أكسيدات منه؛ تشتمل هذه العملية على: (أ) ألكلة مركب من الصيغة ‎LY‏ ‏4 3 كر ‎v‏ ‏00 أو مشتق محمي منه؛ حيث ‎L‏ هي مجموعة ركزة وكل من 83 ‎ROG RY‏ هم كما ذكر ‎Lal‏ فيما يتعلق بالصيغة ‎of‏ مع مركبً من الصيغة ‎HY‏ ‏5 : ‎oC‏ ‎N__ NH‏ / عم ¥ أو مشتق محمي منه؛ حيث كل من 18 و82 كما ذكر آنا فيما يتعلق بالصيغة ‎ol‏ ومن ثم انتزاع الحماية عند الضرورة؛ أو 0 (ب) ألكلة مركب من الصيغة 11-8 بمركب من الصيغة 10 ‎AY)‏
مم ‎R®‏ 8 ‎NN XK L‏ 7 نا ‎RN‏ ‏° ‏حيث ‎L‏ هي مجموعة ركزة وكل من ‎RPGR? RP RY‏ هي كما ذكر أعلاه فيما يتعلق بالصيغة ]؛ و ‎(a)‏ اختياريًا ‎Lind‏ انتزاع مجموعة بنزيل مركب من الصيغة 1 حيث ‎R®‏ هي ‎benzyl‏ ‏© ليعطي مركبًا من الصيغة 1 حيث ‎R®‏ هي ‎thydro‏ ‏(د) اختياريا ‎Laff‏ ألكلة مركب من الصيغة 1 حيث ‎R®‏ هي ‎hydro‏ ليعطي مركبًا من الصيغة ‎I‏ ‎R® Cua‏ هي ‎(Cag)cycloalkyl(Caalkyl 5 «(Crg)alkyl‏ أو مجموعة مختارة من ‎caryl‏ ‎aryl(Cj.q)alkyl «heteroaryl‏ و ‎heteroaryl 5 aryl us) heteroaryl(Cy.4)alkyl‏ ذواتا بديل اختياري بشق واحد إلى ثلاثة شقوق مختارة من ‎{((Crealkyl «(Cre)alkyloxy halo‏ ‎(a) ١‏ اختياريًا ‎Laff‏ أكسدة مركبٍ من الصيغة ‎T‏ لبعطي مشتقا من ‎ON‏ أكسيد؛ (و) اختياريًا أيضا اختزال مشتق 87- أكسيد لمركب من الصيغة 1 إلى شكل غير مؤكسد؛ (ز) اختياريًا ‎Lad‏ تحوّل مركبً من الصيغة 1 إلى ملح مقبول صيدلانيًا؛ و (ح) اختياريًا ‎Lad‏ تحوّل شكل ملح لمركب من الصيغة ! إلى شكل غير ملحي. في أي من العمليات ‎AY)‏ يشير رجوع إلى الصيغة 1 إلى صيغة ما بحيث أن ‎RP RZ‏ مد لس كع عل كعل عل وهي كما ذكر في أوسع تعريفاتها المذكورة في الوصف العام للاختراع؛ مع العمليات المطبقة بوجه خاص ‎Tha‏ على النموذجات المفضلة الراهنة. الأمثلة مثال ‎١‏ ‎1-(4-Methoxybenzyl)-5-cvano-2.4(1 H 3 H)-pyrimidinedione‏ ص فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ض ؛ حيث 187 هو مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن ‎Z‏ هي ‎4-methoxybenzyl sa R® «CH‏ ول ‎.Cyano sa‏ ‎(AL‏ مسزيج مسن ‎(2)-1-cyano-2-ethoxy-N-ethoxycarbonylacrylamide‏ ‏( جي ‎(m mol 4,€Y co = 1,Y3) 4-methoxybenzylamine «(m mol £,V\‏ وماء ‎(ml V0)‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎LL 6 OV‏ برد مزيج التفاعل وعومل ب ‎ml) 10N hydrochloric acid ve‏ 1). جمعت المواد الصلبة؛ وغسلت بالماء؛ وجففثت تحت ضصغط ‎AY)‏
بص متنخفض (في الهاء) وبلورت ثانيسة في ‎chloroform/ethanol‏ معطية ‎YAA) 1-benzyl-5-cyano-1 -(4-methoxybenzyl)-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione‏ مجم ‎(mmol ¥,+1‏ مثال 7 ‎5-prop-2-y1-2.4(1H.3H)-pyrimidinedione °‏ فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ؛ حيث ‎RY‏ مجموعة من الصيغة )1( بحيث أنّ ‎(CH Z‏ ‎R®‏ هو ‎R’ hydro‏ هو ‎.prop-2-yl‏ ‏برد معلق من ‎YA) sodium‏ جي ‎(m mol ١7,8‏ في ‎diethyl ether‏ جاف ‎(ml YY)‏ إلى الصفر"المئنوي وأضيف بالتنقيط مزيج من ‎«(m mol YoY «nl ٠.١ £) ethyl isovalerate‏ ‎diethyl ethers (m mol ٠١6 «ml 5 ) ethyl formate ٠‏ جاف ‎(ml ١9(‏ )35 المزيج ‎sad‏ ‎A‏ ساعة عند الصفر“المئوي وترك ليستقر لمدة ‎TE‏ ساعة عند 75م ثم ركز في الخواء. قلبت التليّة لمدة ‎١‏ ساعات تحت مكثف راد مع ‎thiourea‏ )2,40 جي ‎ethanol 5 (m mol YA‏ مطلق ‎(ml £6)‏ ركز المزيج وأنيبت التلقّة في ماء (40 ‎(ml‏ سل المحلول ب ‎«diethyl ether‏ وعومل ب ‎hydrochloric acid‏ مركز 235 إلى الصفر”المئوي. جمعت المواد ‎eo‏ الصلبة وبلورت من جديد في ‎ethanol‏ علقت البلورات في ‎chloroacetic acid‏ مائي ‎12٠١‏ ‎(ml VY)‏ 3( المعلق لمدة ‎A‏ ساعات تحت مكثف راد ثم بُرّد. جمعت المواد الصلبة وبلورت من جديد في ‎ethanol‏ معطية ‎5-prop-2-y1-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ درجة الانصهار ا حتفا . بالعمل كما في المثال ؟؛ لكن باستبدال ‎methyl methoxyacetate‏ مكان ‎ethyl isovalerate‏ ‎+٠‏ فأعطى ‎.5-methoxy-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‏مثال ؟ ‎5-hvdroxvmethyl-2.4(1 H.3H)-pyrimidinedione‏ فيما ‎AL‏ إعداد مركب من الصيغة ؛ حيث ‎RO‏ مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن ‎Z‏ هو ‎(CH‏ ‎RS,‏ هو ‎hydroxymethyl sa rR’ hydro‏ ‎g2 OA Yo‏ من ‎uracil‏ )4 جي اريم ‎paraformaldehyde y «(im mol‏ )¥ جم) ‎(ml) Y2) 0.42N potassium hydroxide s‏ لمدة 0 ساعة عند ‎HA P00‏ مزيج التفاعل بالماء ‎(ml Yo)‏ ثب مع راتينج استبدال أيوني 50 ‎HI Saat) Dowex®‏ ‎AYN‏ v4 ‏وبرد. جمعت المواد الصلبة وبلورت‎ ml 70 ‏ركز في الخواء إلى حجم‎ on ‏عين)؛‎ <٠ 5-hydroxymethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏معطية‎ (ml © ١( ‏من جديد في الماء‎ ‏تم (تفكك 000 051م46607).‎ ٠-76٠١ ‏درجة الانصهار‎ (mmol 15,0 4 aa 8 ) £ ‏مثال‎ ‎5-hydroxyiminomethyl-2.4(1H,3H)-pyrimidinedione ° (CH ‏هو‎ Z ‏مجموعة من الصيغة )1( بحيث أنّ‎ RY ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ؛ حيث‎
Jhydroxyiminomethyl ‏ولّ© هر‎ hydro ‏هر‎ R®, «ml VY) Ze. sodium hydroxide «(m mol ‏جي ذا‎ 1) uracil ‏من‎ z2 Cras ‏إضافي‎ chloroform ‏سخن تحت مكثف راد وأضيف‎ «(ml ©) chloroform (m mol Ye. ‏دقيقة. سْصَ المزيج ؛ ساعات تحت مكثف راد ثم ركز عند ٠٠م باستخدام‎ ١١ ‏خلال‎ (ml Ye) ٠ ‏حمل‎ .5N hydrochloric acid ‏وعومل المحلول ب‎ (ml ©) ‏مائية. أذيبت التليّة في ماء‎ Lala ‏بالتصويل بالماء معطا‎ Dowex® 50 ‏المطلول كروماتوجرافقا على‎ {mmol ١٠7 «an 4 ) 2,4-dioxo-5(1H,3H)-pyrimidinecarbaldehyde
VY,A ‏جم‎ ),V4) 2,4-dioxo-5(1 H,3H)-pyrimidinecarbaldehyde ‏سحن مزيج من‎ ‏تحت مكثف راد ومن ثم أضيف مزيج من‎ (ml ‏وماء (©؟‎ (ml YO) ‏وامصقطاع‎ «(m ‏مد لقع‎ ca» },YA) potassium acetates «(m mol VY ‏مجي‎ 4+) hydroxylamine hydrochloride ‏المزيج وجمعت المواد الصلبة؛ وغسلت بالماء وبلورت من‎ 33 .)001 V0) eles (mmol VY 5-hydroxyimino-methyl-2,4(1.H,3H)-pyrimidinedione ‏معطية‎ methanol [ele ‏جديد في‎ (mmol ٠١ ‏جي‎ 1,14) > Jiu . 1-benzyl-5-methvl-2.4(1 4,3 H)-pyrimidinedione (CH ‏هو‎ Z ‏مجموعة من الصيغة )1( بحيث أنّ‎ R ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة € حيث‎ .methyl s» ‏هئ اجخددط و27‎ R® 1) ‏جم‎ Y+,00) benzyl bromides «(m mol 1١ ‏جي‎ V,1A) thymine ‏قب مزيج من‎
VY ‏لمدة‎ (ml 4+) DMF (m mol ١١١ ‏جم‎ VV, ¢) potassium carbonate s ((m mol Ye
Jedd ‏وأستخلص بخلات‎ (ml ovr) ‏مزيج التفاعل في ماء‎ Lola ‏ساعة عند 75ثم.‎ ‏وجقف (050ه01) وركز في‎ «(ml Ve x0) ‏غسل ما تجمع بالاستخلاص بالماء‎ (ml Yo 0 xT) ‏ام‎
الخواء. بلورت التلسة في ‎acetate/hexane‏ لاطاء معطيسة ‎mol 5,5 cas .4( 1-benzyl-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione‏ ««)ء؛ درجة الانصهار ‎LIVTIV‏ ‏وبالعمل كما في المثال ©؛ لكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان ‎benzyl bromide‏ و/أو ‎S-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ٠‏ أعطى المركبات الآتية من الصيغتين ؟ و؟: باستبدال ‎3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione and pyrid-4-ylmethyl‏ ‎chloride‏ ‏أعطى ‎3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione; ١‏ باستبدال ‎5-ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‏أعطى ‎1-benzyl-5-ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione,‏ ‎١5‏ درجة الانصهار 0100-108 باستبدال ‎5-propyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‏أعطى ‎1-benzyl-5-propyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione;‏ 9 باستبدال ‎5-trifluoromethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione‏ أعطى ‎1-benzyl-5-trifluoromethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione,‏ ‎da‏ الانصهار 2140-148 ‎Ye‏ باستبدال ‎6-methyl-1,2 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione‏ أعطى ‎AY)‏
ف ‎4-benzyl-6-methyl-1,2,4-triazine-3 ,5(2H ,AH)-dione,‏ درجة الانصهار 49 1-1 ‎(OV‏ ‏باستبدال ‎2.,4-dioxo-5(1 H,3H)-pyrimidinecarbal dehyde‏ ‎shel eo‏ ‎1-benzyl-2,4-dioxo-5(1H,3H)-pyrimi dinecarbaldehyde;‏ باستبدال ‎6-cyano-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimi dinedione‏ أعطى ‎1-benzyl-6-cyano-5-methyl-2,4(1 H 3H)-pyrimidinedione; y.‏ باستبدال ‎2,4(1H3H)-pyrimidinedione‏ ‏أعطى ‎1-benzyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione;‏ ‏باستبدال ‎4-methoxybenzyl bromide‏ أعطى ‎1-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2,4(1 H3H)-pyrimidinedione;‏ باستبدال ‎A-dimethylbenzyl bromide Y.‏ 2 أعطى ‎1-(2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione;‏ باستبدال ‎2-methylbenzyl bromide‏ © أعطى ‎1-(2-methylbenzyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-p yrimidinedione;‏ باستبدال ‎AYN‏
و ‎biphenyl-3-ylmethyl bromide‏ أعطى ‎1-biphenyl-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione;‏ باستبدال ‎cyclohexylmethyl bromide >‏ أعطى ‎1-cyclohexylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione;‏ ‏باستبدال ‎pyrazin-2-ylmethyl chloride‏ ‎٠‏ أعطى ‎1-pyrazin-2-ylmethyl-5-methyl-2,4(1 4,3 H)-pyrimidinedione;‏ باستبدال ‎pyrid-4-ylmethyl chloride‏ أعطى ‎1-pyrid-4-ylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione; Yo‏ باستبدال ‎pyrid-3-ylmethyl chloride‏ أعطى ‎1-pyrid-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione;‏ 9 باستبدال ‎fur-2-ylmethyl chloride‏ أعطى ‎1-fur-2-ylmethyl-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione;‏ باستبدال ‎fur-3-ylmethyl chloride Yo‏ ‎shel‏ ‎1-fur-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione;‏ ‎AYN‏
باستبدال ‎thien-2-ylmethyl chloride‏ أعطى ‎1-thien-2-ylmethyl-5-methyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione;‏ ° باستبدال ‎methyl iodide‏ أعطى ‎1,5-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione.‏ ‏مثال + ‎1-methoxymethyl-5-methyl-2.4(1H.3H )-pyrimidinedione ١‏ فيما يأتي إعداد مركبٍ من مشتق محمي من الصيغة ؛ حيث 187 هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أنّ 7 هر ‎R’ 5 «C(CH;3)‏ هو ‎methyl‏ والمجموعة الحامية هي ‎.methoxymethyl‏ ‏سخن مزيج من ‎V+ +) thymine‏ جي حلا ‎trifluoromethanesulfonic acid «(mol‏ ‎(mol Y,4A aml €) A) HMDS (m mol ٠١ «ml Y )‏ لمدة ‎١١‏ ساعة مع التقليب عند ‎٠‏ م ‎Ne‏ وسخن تحت مكثف راد لمدة قصيرة ثم فطّر في الخواء عند ‎2A‏ لإزالة فائض ‎HMDS‏ عومل المزيج — ‎٠( trifluoromethanesulfonic acid‏ لس ‎(m mol ٠‏ ثم أضسيف ‎(mol + AY aml AA) methoxymethyl acetate‏ عند معدل بحيث لا تتجاوز درجة حرارة التفاعل 046م. سكن المزيج لمدة ‎٠‏ 5 دقيقة عند ‎Ve‏ شم قطر في الخواء لإزالة ‎Seals S304 trimethylsilyl acetate‏ ثانوبًا. علب مزيج التفاعل في ‎isopropanol‏ ‎Clay (ml ٠ ) Tv‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. جمعت المواد الصلبة؛ وغسلت ب ‎ethyl acetate‏ وجففت ‎1-methoxymethyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione a hse‏ )1 جي ‎Amol +, TA‏ وبالعمل كما في المثال ‎co‏ ولكن بإحلال مواد أولية مختلفة مكان ‎thymine‏ و/أو ‎cmethoxymethyl acetate‏ أعطى المركبات الآتية من الصيغة 4: ‎Yo‏ وبالقيام بعملية استبدال ‎benzyl bromides 5.6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ أعططلسى ‎-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ 1 درجة الانصهار ‎YA4A=YAY‏ ¢ ‎AY‏ tt 5-methoxymethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione J ai— lew ‏وبالقيام‎ ‎«1-benzyl-5-methoxymethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ benzyl bromide ‏درجة الانصهار 174 1قى؛‎ benzyl bromide ; 6-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏وبالقيام بعملية استبدال‎ ‏درجة الانصهار 2776-7778م؛‎ 1 “benzyl-6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ oe 5-hydroxyiminomethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏وبالقهيام بعملية استدال‎ -— lel benzyl bromide ; ‏1؟؛ درجسة الانطصهار‎ -benzyl-5-hydroxyiminomethyl-2,4(1 #,3H)-pyrimidinedione ¢ ‏م‎ YVE-YVYY hel 2,2 2-trifluoroethyl p-toluenesulfonate ‏بعملية استدال‎ ally Ve .1-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ٠ ‏مثال‎ ‎1-[2-(trimethvlsilylethoxymethvl]-2.4(1 7 )-pyrimidinedione ‏هو مجموعةمن‎ RO ‏فيما يأتي إعداد مركب محمي من الصيغة ؛ حيث‎ ‏والمجموعة الحامية هي‎ hydro ‏هو‎ Ry CH ‏هو‎ Z ‏الصيغة (أ) وبحيث أن‎ eo .2-(trimethylsilylethoxy)methylbenzyl ‏«)افيزيت‎ mol © مج١(‎ 760 sodium hydride ‏غسل محلول من‎
DMF ‏خفف المحلول ب‎ ssid’ joa I ‏ورد إلى‎ (ml Y+xY) hexanes ‏معدني بال‎ ٠3١ Pa (m mol e+ ‏جي‎ 2,7) uracil ‏ل0) ثم أضيف وعلى دتعات‎ Yer) aml AA) 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride ‏دقيقة. عومل المزيج بس‎ “٠ ‏وترك يسخن إلى *؟ثم واستقر لمدة ؛ ساعات. خفف مزيج التفاعل‎ (mmol ‏غسلت المستخلصات مجتمعة‎ (ml) ext) diethyl ether ‏واستخلص ب‎ (ml ©) ‏بالماء‎ ‎silica ‏بفصل لوني على هلام‎ ASH ‏بالأجاج جفف (,048050)؛ ورشح ثم ركز. نقيت‎ i asa (V:Y) ethyl acetate/hexanes ‏بسب‎ Giga dll ‏ل‎ cama VA) 1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Yo . ‏م‎ ١77-17١ ‏؛ درجة الانصهار‎ (m mol
AYN
£0 وبالعمل كما في المثال ‎ov‏ ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان ‎uracil‏ و/أو ‎2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride‏ أعطى المركبات المحمية الآتية من الصيغة ؟: ‎A leas dl ally‏ استدال ‎5-prop-2-yl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione‏ ‎Ll di-zert-butyl dicarbonate‏ _— ‎‘tert-butyl 5-prop-2-yl-2,4-di-oxo-(14,3H)-1-pyrimidinecarboxylate ٠‏ وبالقام بعملية استدال ‎5-methylthio-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‎lel 0-21 dicarbonate s‏ _— ‎¢tert-butyl S-methylthio-2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidine-carboxylate‏ وبالقيسام ‎A lew‏ استدال ‎5-fur-2-y1-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‎Lei 01-1 dicarbonate s ٠‏ _—- ‎stert-butyl 5-fur-2-yl-2,4-dioxo-(1H,3 H)-1-pyrimidine-carboxylate‏ وبالقيام بعملية اسستدال ‎5-methoxy-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ أعطسى ‎¢1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione‏ وبالقيسام بعملية استدال ‎5-hydroxymethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione‏ أعطى مد ‎.1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4-(LH,3H)-pyrimidinedione‏ ‏مثال ‎A‏ ‎and 3-(4-Fluorophenvyl)-5-methyl-2.4(1H.3H)-pyrimidinedione‏ -1 ‎Led‏ يأتي ‎of je dle)‏ من الصيغة ؛ حيث 187 هو مجموعة من الصيغة )1( وبحيث أنّ 2 هو ‎R®, «CH‏ هو ‎R’ 5 4-fluorophenyl‏ هو ‎methyl‏ ومركب من الصيغة ؛ حيث 17 هو مجموعة ‎Yo‏ من الصيغة (ب) وبحيث أن 7 مو ‎R75 4-fluorophenyl sa RE «CH‏ هر ‎methyl‏ ‏سخن مزيج من ‎1-fluoro-4-iodobenzenes «(m mol 75.7 can ©) thymine‏ (خغارة جي ‎«ml ©‏ 3ر7 امم صا ‎copper(I) oxides‏ (؟1 جسي %,¥£ ‎(m mol‏ ‎(ml ٠٠١( 2,4,6-trimethylpyridine 5‏ سْحّن تحت مكثف راد ولمدة ‎١7‏ ساعة مع التقليب وتحت جو من أرجون. يبرد مزيج التفاعل بعدئذ إلى ثم وخفف ب ‎methylene chloride‏ ‎(ml ٠0» fe sulfuric acid ——— Joes (ml ٠١( vo‏ ورزكز. ‎Cow‏ ‎aol‏ بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام 511168 والتصويل ب ‎ethyl acetate [hexane‏ ‎1-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione L— laa (V:Y)‏ ‎AY)‏
‎VA 5(‏ جني ‎mol AY‏ نر درجبسسسة ‎lpm‏ التح لاي ‎Y, v4) 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione 5‏ جي ‎٠١١‏ ‎ds «(m mol‏ الانصهار 9 171-77ثم. وبالعمل كما في المثال ‎A‏ ولكن بإحلال ‎bromobenzene‏ مكان ‎1-fluoro-4-iodobenzene‏ ‏أعطى ‎S-methyl-1 -phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ درجة الانصهار ‎PY 1-7٠١‏ ‎daa 5-methyl-3-phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 5‏ الانصهار 0-7698 ‎OY‏ ‏مثال 1 ‎3-benzyl-5-methyl-2.4(1H.3H )-pyrimidinedione‏ ‎Led‏ يأتي إعداد مركب من الصيغة ؛ حيث دز هو مجموعة من الصيغة (ب) بحيث أنّ ‎Z‏ هو ‎<٠‏ تتم ركع هو ‎R's benzyl‏ هو 1ط1061. ‎A‏ مزيج مسن ‎3-dibenzyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidine-dione‏ 1 )¥ جي 1,0 ‎«(m mol‏ و75 ‎palladium‏ على فحم )¥ جم) 5 ‎0.4N ammonium formate‏ ‎Yo)‏ لص في ‎(methanol‏ لمدة ساعة ونصف تحت مكثف راد. رشح ‎Sa‏ ‏مزيج التفاعل وركز في الخواء. نقيت التلية بفصل لوني عمودي على هلام ‎silica‏ بالتصويل ب مد ‎methanol/methylene chloride‏ )9°:°( معط'ٍ سسا ‎«3-benzyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione‏ درجة الانصهار ‎PY YA‏ وبالعمل كما في المثال 4؛ ولكن بإحلال مواد أولية مختلفة مكان 010016 نستموم-(2,4)177,377-ابطاع د 5- انوعد 3-010, 1. أعذت المركبات الآتية من الصيغة ؛: ‎Y.‏ وبالقيام بعملية استبدال ‎2,4-dibenzyl-6-methyl-1 2.4-triazine-3,5(2H4H)-dione‏ أعطى ‎2-benzyl-6-methyl-1,2,4-triazine-3 S(2H,AH)-dione‏ درجة الانصهار ناح ‎ta)‏ ‏وبالقيام بعملية استدال ‎,3-dibenzyl-5,6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione‏ 1 أعطى ‎¢3-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(1H,31)-pyrimidinedione‏ ‎Yo‏ وبالقيام بعملية استبدال ‎3-dibenzyl-6-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidine-dione‏ 1 أعطى ‎.3-benzyl-6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‏مثل ‎٠١‏ ‎AYN‏ ty 1-benzyl-5.5-dimethyl-2.4,6(1H.3H.5H )-pyrimidinetrione
X ‏من الصيغة ؛ حيث 185 هو مجموعة من الصيغة (ج) بحيث أنّ‎ Spa ‏فيما يأتي إعداد‎ methyl ‏هر‎ R® US benzyl ‏هر‎ R®5 C(O) ‏هو‎ ‏جم؛‎ ١1 ( benzylurea ¢((m mol ٠5ر3‎ can ,Y£Y) sodium methoxide ‏سحن مزيج من‎ (ml ٠١( methanol s (m mol ٠١ ‏جي‎ 5 ) diethyl dimethylmalonates «(m mol ٠١ر0٠‎ ‏ثم‎ a2 ‏عند‎ (ml Yr) ‏تحت مكثف راد ولمدة 7 ساعات. ركز مزيج التفاعل وقلبت التليّة بالماء‎ ‏جمعت المواد الصلبة؛ وغسلت بالماء وجففت معطية‎ hydrochloric acid ‏أضيف‎ ‏درجة الانشصهار‎ 1 -benzyl-5,5-dimethyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione
ALITY
١ ‏مثل‎ َ 4-fluoro-2-(2.2 2-trifluoroethoxy)aniline ‏هو‎ R?, 2,2 2-trifluoromethoxy s—& ©! ‏حيث‎ ١ ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة‎ .4 ‏في الموضع‎ 0 ‏ردغة من‎ (mol AA cml 14 ‏جي‎ AA) trifluoroethanol ‏أضيف محلول من‎ (ml Yée) 1 2-dimethoxyethane ‏في‎ (mol ‏خخ‎ «ax AAA) potassium fert-butoxide ٠ ‏المزيج مدة‎ Aaa ‏بحيث تظل درجة حرارة التفاعل دون ١١هم. برد‎ ‏ساعة ونصف من درجة صفر إلى 20 وأضيف خلال ساعتين ونصف إلى محلول من‎ (ml Ye.) 1,2-dimethoxyethane ‏في‎ (mol ‏جي دخ‎ YY0) 2.4-difluoronitrobenzene ‏ومن ثم أضيف‎ OV om ‏عند <١٠م. برد المزيج مدة ساعة واحدة عند‎
Yo ‏سْصَ المزيج إلى‎ (ml ٠١١ ‏جم‎ VT) potassium dihydrogen phosphate ‏محلول مائي‎ ¥: ‏(لا جم). خفف المزيج ب‎ ol potassium dihydrogen phosphate ‏وأضيف‎ ‏وفصلت الطبقة العضوية؛ وخففت ب‎ (ml Ye +) ‏وماء‎ (ml ٠٠١( methyl tert-butyl ether
Celite ‏رضحت عبر‎ (ml £++XY) ‏ثم غسلت بالماء‎ ¢(ml ٠ ) methyl zerz-butyl ether 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)nitrobenzene ‏؟ جم) وركزت في الخواء معطية‎ ) (mmol ‏تركلا‎ «ax VY) vo ‏مجم) في‎ 3١( ‏على فحم‎ palladium hydroxide IY ‏هدرجت رذغة من‎ ‏ساعة مع التقلبب ثم أضيف محلول من‎ VY sal (ml ‏(؟‎ ethyl acetate
AYN tA (ml 1) ethyl acetate ‏في‎ (m mol ١١ «> Y) 4-fluoro-2-trifluoroethoxynitrobenzene «(ml V+) ethyl acetate ‏وغسلت ب‎ <Celite ‏عبر‎ zi) ‏ساعة مع التقليب؛‎ ٠١6 ‏هدرج المزيج مدة‎ ‏وركزت في‎ (isopropanol ‏في‎ m mol ٠١ «ml ¥) M ¢,Y hydrogen chloride ‏ب‎ GLEN ethyl acetate ‏وركزت الردغة وخففت ب‎ (ml Yo) ethyl acetate ‏الخواء. استخلصت التليّة ب‎ (Rel VV ‏وقلبت الردغة مدة‎ (ml ©) ethyl acetate ‏01)ء ركزت مرة أخرى وخففت ب‎ Yo) ٠ ‏مدة © ساعات. جمعت المواد الصلبة؛ وغسلت ب‎ Lili (ml V+) ethyl acetate — ‏ثم خففت‎
A hee a ie ‏وجففت في الخواء‎ (ml ¥) ethyl acetate «(m mol ٠١4 ‏؟ جم‎ 5( 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline hydrochloride
SOY 1-707 ‏الانصهار‎ Aa ٠١ ‏مثل‎ ’ 2-(2.2.2-trifluoroethoxy)aniline ‏و12 هو‎ 2,2, 2-trifluoromethoxy ‏هو‎ R!' ‏مركب من الصيغة 7 حيث‎ dae) ‏فيما يأتي‎ hydro ((m mol Yo ca aA ,A) 2-nitrophenol ‏سخن مزيج من‎ ‏سا‎ mol ١١ ip a Tt YY) 2,2,2-trifluoroethyl ~~ para-toluenesulfonates Ye ‏ساعة‎ ١١ ‏سخن مدة‎ (ml ٠٠١( DMF 5 (m mol ١76 ‏جي‎ ١ A,Y) potassium carbonate 5 ‏واستخلص‎ (ml ٠٠١( ‏برد بعدئذ مزيج التقاعل ؛ وخفف بالماء‎ PVE ‏عند‎ ‏المواد المستخلصة مجتمعة بمحلول مشبع من‎ clue (ml 50677 £121) hexanes/ether ‏ب‎ ‏ورشضحت وركزت معطية‎ «(NaSOy) ‏وأجاج؛ جففت‎ (ml V+ «xY) sodium bicarbonate ‏زيثا.‎ (mmol ١١١7 aa ¥ Y) 1 -(2,2 2-trifluoroethoxy)-2-nitrobenzene ٠ ٠ «(m mol 1A ‏جي‎ ٠1 -(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-nitrobenzene ‏هدرج مزيج من‎ ‏ساعة مع التقليب‎ VA ‏مدة‎ (ml Av) ‏مطلق‎ ethanol s (pase ٠ ( platinum oxide hydrate ‏(رطل لكل بوصة مربعة). )8 بعدئذ مزيج التفاعل وركز. ونقيت‎ psi 10 ‏عند 2710 وضغط‎ ‏معطية‎ (1:4) ethyl acetate/hexane ‏بالتصويل ب‎ silica ‏بفصل لوني عمودي على هلام‎ AOL ‏درجة الانصهار 4 - #دثم.‎ (mol 8 5,5 can ٠١ ) 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Yo 1-[2-(2.2 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine
AY
£4 hydro sa R* 52,2, 2-trifluoroethoxy ss R' Cua ¥ ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة‎ ((m mol ١٠,5 ‏جسي‎ Y,A0) 2-(2,2 2-trifluoroethoxy)aniline ‏سشكن مزيج من‎ «(m mol ١٠,54 cam ¥,77) bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride 4 (m mol ¥ ‏جي‎ +, £2) sodium iodide «(m mol ١٠4,1 ‏جي‎ ¥,+1) potassium carbonate s ‏ساعات. ثم برد مزيج‎ A ‏تحت مكثف راد ولمدة‎ (ml YLT) bis(2-methoxyethyl)ether s ٠ ‏واستخلص ب‎ (ml Yr) ele ‏مركزء؛ ثم صنب في‎ ammonium hydroxide ‏التفاعل» وعومل ب‎ ‏والمدّان‎ (ml ¥exY) ‏غسلت المواد المستخلصة مجتمعة بالماء‎ (ml 7077( ethyl acetate ‏وركزت في الخواء. نقيت التليّة بفصل كروماتوجرافي عمودي‎ (MgSO,) ‏جففت‎ (ml Vex) ‏معطية‎ (0:10) methanol/methylene chloride ‏بالتسصويل بس‎ silica ‏على هلام‎ ‏درجة‎ ¢(m mol ١١7 ‏جسم‎ Y,47) 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl piperazine ٠
VAY OY ‏الانصهار‎ ‏مواد أولية مختلفة مكان‎ Pal ‏ولكن‎ OF ‏وبالععمل كما في المثال‎ ‏أعدت المركبات الأتية من الصيغة ؟:‎ 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline ‏أعطمطسسى‎ 4-chloro-2-methoxyaniline Jag LLL all ‏بهيئفسسة زيسسست؛ وبامستدال‎ 1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-piperazine ٠٠ o_o loci 4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline
Gypsy Ah Sie 1-[4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine ‏ابللسورة مسن‎ 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Jan ‏أعطسسى‎ alcohol —— hydrochloric acid Jy laa ‏جديد في‎ i ay 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]-piperazine hydrochloride v. ‏يعطلسى‎ 5-fluoro-2-methoxyaniline ‏باستدال‎ «PY A=Y LT laa WI
Ma WIA a jn (]-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazine (—————— hei 4-fluoro-2-ethoxyaniline Jai — uly ‏1871م‎ ‏على هيئنسة زبت؛ وباسقتدال‎ 1-(4-fluoro-2-ethoxyphenyl)piperazine 1-(2-trifluoromethoxyphenyl)-piperazine acl 2-(trifluoromethoxy)aniline ٠ ‏من‎ 3 s—hll y4-fluoro-2-methoxyaniline ‏على هينفة زيت؛ وباستدال‎ ‏أعطلسسى‎ alcohol ‏فسي‎ hydrochloric acid ‏جدبد في مجل_ول‎
AY)
OY EY Yl ‏درجة‎ «1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine hydrochloride ¢]-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-piperazine ‏أعطى‎ S-chloro-2-methoxyaniline ‏باستبدال‎ ‎hai 5-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Jail 2-aminobiphenyl ‏وباستدال‎ ¢1-[S-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine ‏هيئقسة زيست؛ وباسقتدال‎ lo 1-biphenyl-2-ylpiperazine helo hydrochloric acid ‏والبلورة من جديد في محلول‎ 4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline ‏درجة‎ <1-[4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ ‏أعطى‎ 4-methoxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline ‏مم (تفكك)؛ وباستبدال‎ ٠ ‏الانصهارن.‎ ‎Man Uy ¢1-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine ‏وباستدال‎ ¢1-(2-trifluoromethylphenyl)-piperazine lei 2-trifluoromethylaniline ٠ ‏درجسة الانسصهار‎ (1-(2-n-propylphenyl)-piperazine ‏أعطسى‎ 2-n-propylaniline ‏أعط_سى‎ 2-neopentoxyaniline Jai uli ‏؟ثم؛‎ 1-77 ‏أعطسى‎ 2-(2-propynyloxy)aniline Jails ‏1؛‎ -(2-neopentoxyphenyl)-piperazine ‏أعططسى‎ 2-cyclopropylaniline ‏وباستبدال‎ ¢ 1-[2-(2-propynyloxy)phenyl]-piperazine
ATTY 4 ‏درجة الانصهار‎ 1 -(2-cyclopropyl-phenyl)piperazine dihydrochloride ‏مد‎ ‏وباستدال‎ ¢1-(2-benzylphenyl)-piperazine ‏أعطسى‎ 2-benzylaniline Jai us ‏وباستبدال‎ tN-(2-piperazin-1-ylphenyl)-acetamide ‏أعطى‎ N-(2-aminophenyl)acetamide —_— hl N-(2-aminophenyl)trifluoroacetamide
Maps ¢N-(2-piperazin-1-yl-phenyl)-trifluoroacetamide <1-(4-methyl-2-methoxyphenyl)-piperazine —— hcl 4-methyl-2-methoxyaniline ٠ ‏أعططسى‎ 2-bromo-4-fluoroaniline ‏21م وباستدال‎ 1-7 ١7 ‏درجة الانصهار‎
Now lg ¢1-(2-bromo-4-fluorophenyl)piperazine -_ lel 2,4-di(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline ‏تدال‎ Lg ¢1-[2,4-di(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine ‏أعطى‎ 2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-2-methylaniline Ye 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4-methylphenyl]piperazine. 4 ‏مثال‎ ‎AYN
‎1-[4-fluoro-2-(2.2.2-trifluoroethoxy )phenvl]piperazine‏ فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ¥ حيث ‎R!‏ هو ‎R%, 2.2 2-trifluoroethoxy‏ هو ‎fluoro‏ ‏في الموضع 4 . : سخن مزيج من ‎VET) bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride‏ جي ‎{mmol A+‏ -2 ‎٠١( (4-fluoro-2,2,2-trifluoroethoxy)aniline hydrochloride ٠‏ جي ‎o(m mol AY‏ أعد كما في المثال ‎(ml £) n-hexanol s (ml ٠ ) o-dichlorobenzenes ٠١‏ لمدة ؛ ساعات تحت مكثف راد. ترك مزيج التفاعل يبرد إلى ‎PA‏ ثم ‎CEA‏ ببطء ب ‎(ml ++) ethyl acetate‏ وترك ليبرد إلى © ؟تم. جمعت المواد الصلبة؛ وغسلت ب ‎(ml Y +) ethyl acetate‏ وجففت في ‎i te tee sled‏ ‎١ ) 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine dihydrochloride ٠‏ جم؛ رك ‎«(mmol‏ درجة الانصهار ‎YY mY A‏ ‎to ge‏ ‎2-fluoro-1-oxazol-2-ylbenzene‏ ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ‎١‏ حيث ‎L‏ هي ‎R's fluoro‏ هو ‎oxazol-2-yl‏ و12 هو م ‎hydro‏ ‏منص مزيج من ‎(m mol 77,١4 (m= £,0) 2-fluorobenzoic acid‏ ‎DMF «(ml AY «aml £,) ) oxalyl chloride‏ (قطرتين) ‎(ml +) methylene chloride‏ لمدة ساعتين تحت مكشف راد. ترك مزيج التفاعل ليبرد إلى ‎Ye‏ ‏ثم فلب لمدة ‎١‏ ساعة تقرييا ‎Ey‏ أضيفت التليّة ببطء إلى ملق من ‎.Y) 2-bromoethylamine ~~ hydrobromide ٠٠‏ © جني ‎triethylamine 5 «(m mol YA‏ ‎Vir dm GA (ml ٠ ) benzene s (m mol Y1+ «ml YY)‏ ساعة تحت ‎Cte‏ راد؛ وثرك ليبرد إلى 1#تم؛ قلب لمدة ‎١١‏ ساعة إضافية وخفف بالماء. فصلت الطبقة المائية واستخلص ب ‎<u ds (ml © + xY) methylene chloride‏ المواد المستخلصة مجتمعة ‎(MSOs)‏ وركزت. ثم نقيت التلقّة على ‎Ye‏ هلام ‎silica‏ بالفصل الكروماتوجرافيًا العمودي بالتصويل ب ‎ethyl acetate/hexanes‏ )1:2( معطية ‎2-fluoro-1 -(4,5-dihydro-oxazol-2-yl)benzene‏ ( 7 جي ‎(mmol ٠١١4‏ ‎AYN‏
SY
‏جسم‎ £,2) 2-fluoro-1 -(4,5-dihydrooxazol-2-yl)benzene ‏سخن مسزيج من‎ ‏ساعة تحث‎ YE sad (ml 50( benzene s (a> V) nickel peroxide hydrate « (m mol YV,¥
I cy ‏رشح وركز بالتبخير بالدوار.‎ B20 ‏مكثف راد. ترك مزيج التفاعل ليبرد إلى‎ ethyl acetate/hexanes ‏بالفصل الكروماتوجرافي العمودي بالتصويل ب‎ silica ‏على هلام‎ (mmol ¥,+V cas +,0) 2-fluoro-1-oxazol-2-ylbenzene ‏معطية‎ (Yio) oo ‏مثل‎ ‎1-(2-oxazol-2-ylphenyl)piperazine ‎hydro ‏رقع هو‎ oxazol-2-yl ‏هو‎ R! ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ؟ حيث‎ ‏وإلى‎ (ml Yo) THF 5 (m mol ٠١7 ‏جي‎ 51 ( N-benzylpiperazine ‏برد مزيج من‎ «ml ‏ترك‎ chexanes ‏في‎ 1 ,8( n-butyllithium ‏درجة الصفر المئثوية ثم أضيف‎ ٠ ‏ساعة واحدة‎ sad ‏برد المزيج لمدة ١٠؟ دقيقة مع التقليب عند الصفر”المئوي؛ قلب‎ (mmol V4 2-fluoro-1-oxazol-2-ylbenzene ‏عند 15م ثم برد إلى الصفر المئثوية وأضيف‎ ‏ثم قلب لمدة 0 دقيقة‎ Ye ‏إلى‎ Bad ‏ببطء. ترك مزيج التفاعل‎ (m mol 1, ‏جي‎ )Y) ‏غسلت‎ (ml 7١ 77( ethyl acetate ‏واستخلصت ب‎ Ald) ‏وخفف بالماء. فصلت الطبقة‎ ‏بالفصل‎ silica ‏جففت (,14880) وركزت ثم نقيت التليّة على هلام‎ «ally ‏المستخلصات مجتمعة‎ . 4-benzyl-1-(2- ‏معطية‎ (1:3) ethyl acetate/hexanes ‏الكروماتوجرافي العمودي بالتصويل ب‎ (mmol 57 can «Ar ©) oxazol-2-ylphenyl)piperazine ca +11) 4-benzyl-1-(2-0xazol-2-ylphenyl)-piperazine ‏كب مزيج من‎ ‏على فحم‎ 17١ palladium ‏«)؛ وقد حصل عليه على غرار الفقرة السابقة؛‎ mol Y,A¢ ‏فلب لمدة ؛ ساعات عند 75م في جو من هيدروجين‎ (ml ٠ ) methanol s ‏جم)‎ ١( ٠ ‏(رطل لكل بوصة مربعة). رشح مزيج التفاعل بعدئذ ثم ركز بالتبخير بالدوار معطبًا‎ psi ٠ (mmol ١ ‏بن جي‎ ) 1-(2-oxazol-2-ylphenyl)piperazine ‏أعطى‎ 2,4-difluoro-1-0xazol-2-yl-benzene ‏وبالعمل كما في المثال 6٠؛ ولكن بإحلال‎ .1-(4-fluoro-2-oxazol-2-ylphenyl)piperazine 1١ ‏مثل‎ 2 1-(2-pyrrol-1-ylphenyl)piperazine hydro s RZ pyrrol-1-yl ‏هر‎ R! Cua ¥ ‏يأتي إعداد مركب من الصيغة‎ Led
AYN oY (m mol £),0 ‏جي‎ 1,08 ( 1-chloro-2-nitrobenzene ‏سخن مزيج مسن‎ tA sal G3 (ml VA) DMF (m mol 51.5 ‏جي‎ V) piperazine-1-carboxaldehyde s ethyl acetate ‏ساعة عند ١٠٠م. برد مزيج التفاعل بعدئذ ؛ وخفف بالماء واستخلص ب‎ ‏ورشحت وركزت أما الثليّة‎ (MSOs) ‏(؟ مرات). غسلت المستخاصات مجتمعة بالماء؛ ثم جففت‎ ‏بالتصويل ب‎ silica ‏بالفصل الكروماتوجرافي العمودي على هلام‎ Coma Ee ‏معطيب__سسسسة‎ )7:14( methanol /methylene chloride (mmol ٠١١ ‏جي‎ YY) 4-(2-nitrophenyl)piperazine-1-carbaldehyde 10,Y ‏جم‎ T,0V) 4-(2-nitrophenyl)piperazine-1-carbaldehyde ‏ب مزيج من‎ ethanol 5 ‏على فحم‎ 7٠١ palladium ‏وقد حصل عليه على غرار الفقرة السابقة‎ ((m mol 28: VO ‏ساعة تقريبا عند 75م في جو من هيدروجين‎ ١١ ‏فب لمدة‎ )01950( ٠ ‏(رطل لكل بومصسة مربعة). رشح مزيج التفاعل بعدئذ ثم ركز مطبًا‎ ia pndm mol VE) ‏جسم؛‎ ١ ) 4-(2-aminophenyl)piperazine-1 -carbaldehyde ‏الانصهار 77-174 1ثم.‎
LY ‏جسم‎ VY) 4-(2-aminophenyl)piperazine-1-carbaldehyde ‏سخن مزيج من‎ ‏مركز‎ acetic acid 5 (m mol AT ‏بلجي‎ Y) 2,5-dimethoxytetrahydrofuran «(m mol ‏د‎ ‎addy Dalen ‏ساعة تحت مكتف راد. برد مزيج التفاعل بعدئذ في‎ ١,75 ‏لمدة‎ (ml ‏(؛5‎ ‏صة‎ lata ‏غسات المادة‎ methylene chloride ‏بالماء/ لج واستخلص بس‎ ‏ثم‎ «(MgSOy) ‏ومن ثم بالماء ؛ وجففت‎ Sle sodium hydroxide ‏ب‎ methylene chloride ‏فنقيت بفصل كروماتوجرافي عمودي‎ Al Lal ‏رشضحت وركزت.‎ ‏معطية‎ (Y,0/4V,0) methanol /methylene chloride ‏بالتصويل ب‎ silica ‏على هلام‎ - © ‏على هيئة‎ (mmol ‏ٌ,ء‎ (aa 7 ( 4-(2-pyrrol-1 -ylphenyl)-piperazine-1-carbaldehyde ‏زيت.‎ ‏جم‎ 1١7( 4-(2-pyrrol-1 -ylphenyl)piperazine-1-carbaldehyde ‏سخن مزيج من‎ ‏لمدة‎ (ml ٠١( methanol s (m mol ١١ cae ¢¢.) sodium hydroxide «(m mol £,¢ (ml Yo) ‏تقريبًا ثم فُسَّم بين الماء‎ 0Ye ‏ساعة عند 0٠2م. ترك مزيج التفاعل ليبرد إلى‎ Evo dichloroethane ‏بس‎ ia tats ‏فصلت الطبقة المائية‎ (ml ¥+) dichloroethane ; ‏المتجمعة بمذان وجففت (و16200). ثم نقبت‎ dichloroethane ‏مستخلصات‎ clue (ml 7١77( ‏كم‎ of ‏إلى‎ ١ ‏بالتصويل بمزيج مستوى متدرج من‎ silica ‏التلية بفصل كروماتوجرافي عمودي على هلام‎ ‏معطيبسسسرسسسسسة‎ 010101061706 [triethylamine +) /methanol 7 o (mmol ¥,¢ ‏جمء؛‎ +, YY) 1-(2-pyrrol-1-yl-phenyl)piperazine ‏مكان‎ 4-chloro-3-nitrotoluene ‏بإحلال‎ Uy) VY ‏وبالعمل كمافي المثال‎ -1-(4-methyl-2-pyrrol-1-ylphenyl)piperazine hel 1-chloro-2-nitrobenzene ٠ ‏مثل 18 ض‎ 1-[2-(2.2.2-trifluoroethoxy)-4-hydroxyphenyl piperazine hydro ‏روث هر‎ 2,2,2-trifluoroethoxy ‏هو‎ R! ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ؟ حيث‎ 1 -[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4-methoxyphenyl piperazine ‏سخن مزيج من‎ ‏ساعة تحت مكثف‎ ١١ ‏لمدة‎ (ml 0) 748 ‏مائي‎ hydrobromic acids (m mol 4 ‏جم؛‎ LAY) ٠ ethanol ‏راد. ترك مزيج التفاعل يبرد شم ركز في الخواء. أذيبت لتليّة في‎ ‏تقريبا وبرد المحلول إلسى الصفر المئشوي. جمعت‎ e700 ‏عند‎ (ml V+) ‏وجففت في الخواء عند 20م تقريبًا‎ (ml) XT) ‏بارد‎ ethanol ‏المواد الصلبة؛ وغسلت ب‎ ‏درجة‎ 1 -[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4-hydroxyphenyl piperazine hydrobromide ‏معطية‎ ‏فكانت‎ CoH 3 F3Np Op. (HBr) 511:0 ‏م. التحليل: بالحساب وفقا ل‎ ١14-146 ‏الانصهار‎ ae ‏يل ار آل 7ر4 روجد: م 141 آل لاخر آل تارف‎ $47 (C 8 ‏مثال‎ ‎1-methoxymethyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2.4(1 H.3H)-pyrimidinedione ‏منهما‎ JS RY, ‏وتئع‎ «chloro RL ‏فيما يأتي إعداد مشتق محمي كمركب من الصيغة ؟ حيث‎ ‏و85 هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن 7 هي 011؛ وأ18 هو 106071 ومجموعة‎ hydro ‏هو‎ >» -methoxymethyl ‏الحماية هي‎ l-methoxymethyl-5-methyl-2,4(1 4,3 H)-pyrimi-dinedione ‏سخن مزيج مسن‎ ‏جم‎ Y1,Y) sodium hydroxide s 1 ‏أعد على غرار المثال‎ «(mol +, A ‏جف‎ ٠ذ(‎
DMF 5 (m mol ٠١ <a V+,4) tetra-n-butylammonium bromide 5 «(mol +,V¢ ‏على‎ dan ‏حتى‎ PTO ‏إلى‎ Ye ‏سخن مع التقلبب بعنف من‎ )01 Yo.) vo 1-bromo-3-chloropropane ‏وأضيف‎ 2°Ye ‏محلول متجانس تقريبًا. برد المزيج بعدئذ إلى‎
Vo ‏سخن المزيج لمدة ١7١ساعة مع النقليب من‎ -(mol Ye ‏ادك‎ VY,e)
AY)
co ‏استخلصت‎ (ml ٠٠0١( ‏ومساء‎ (ml Yo) ethyl acetate ‏إلى *#؟ م ثم سم بين‎ ‏وغسلت المستخلصات مجتمعة ب‎ (ml ‏بل‎ ethyl acetate ‏الطبقة المائية ب‎ ‏ورشحت ثم ركزت في الخواء معطية‎ (MgSQy) ‏مخفف وماء؛ ثم جففت‎ sodium hydroxide ١١1 -methoxymethyl-3-(3 -chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏على هيئة زيت.‎ (mol ١.17 as ٠ ‏وبالعمل كما في المثال 18 ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان‎ ‏من‎ AY) ‏أعطت المركبات‎ 1 _methoxymethyl-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏الصيغة ¥ أو مشتق محمي منها:‎ ci 1 -benzyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jag ub ‏الانصهار‎ da 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(LH,3H)-pyrimidine-dione ١ ‏مت دم؛‎ hci 4-benzyl-6-methyl-1,2 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione ‏ال‎ an bg «2-(3-chloropropyl)-6-methyl-1 2 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione hcl 2-benzyl-6-methyl-1 2 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione ‏وبامقدال‎ ‎¢4-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione ٠ ‏أعطى‎ 1 -(4-methoxybenzyl)-5-cyano-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione ‏وباستدال‎ ‎¢3-(3-chloropropyl)-1- (4-methoxy-benzyl)-5-cyano- 2,4(1H 3H)-pyrimidinedione ‏1أعطلسى‎ -benzyl-5-ethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Jan ub ‏على هيئة زيت؛‎ 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-ethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏أعطللسمى‎ 1 _benzyl-5-propyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Man ul Y. ‏على هيئة زيث؛‎ 1 “benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-propyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione ‏أعطى‎ {-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏وباستبدال‎ ‏على‎ 3 -chloropropyl)-1- [2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏هيئة زيت؛‎ hcl 1 “benzyl-6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jan lg 9 ¢1-benzyl-3-(3-chloropropyl) -6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione
AYN ac] 3-benzyl-6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jan ub ¢3-benzyl-1-(3 -chloropropyl)-6-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidine-dione ‏أعطلسسى‎ 5-methyl-1 -phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jap uy ¢3-(3-chloropropyl)-3 -methyl-1-phenyl-2,4(1H,3H) -pyrimidine-dione ac 5-methyl-3-phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jag bs ° «1-3 -chloropropyl)-5-methyl-3 -phenyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidine-dione ‏أعطي‎ | -(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,4(11,3 H)-pyrimi-dinedione Jan bg ¢3-(3-chloropropyl)-1 -(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏أعططسى‎ 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimi-dinedione Jan Lbs ¢1-(3-chloropropyl)-3 -(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione | ٠ hci 1 “benzyl-5-cyano-2,4(1H,3H)-pyrnimidinedione Jan ub ¢1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5 -cyano-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ 1 -biphenyl-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jan bs ¢1-biphenyl-3-ylmethyl-3-(3 -chloro-propyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطلسى‎ 1 _(2-methylbenzyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione Jas Wb vo ¢3-(3-chloropropyl)-1 -(2-methylbenzyl)-5 -methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ 1 (2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏وباستبدال‎ ‎¢3-(3-chloropropyl)-1 _(2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4( 1H 3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ 1 -(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione Jan ul ¢3-(3-chloropropyl)-1 -(4-methoxy-benzyl)-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione Ye ‏أعطى‎ 1 _cyclohexylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏وباستدال‎ ‎¢3-(3-chloropropyl)-1 -cyclohexylmethyl-5 -methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏أعطسسى‎ 5-methyl-1 _pyrazin-2-yl-2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione Jan bg ¢3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1 -pyrazin-2-yl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطمسى‎ 1 -benzyl-2,4-dioxo-5( 1H,3H)-pyrimidine-carbaldehyde Jan ub Yo ¢1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-2 ,4-diox0-5( 1H,3H)-pyrimidinecarbaldehyde
AY ov ‏أعطمسسى‎ 1-fur-2-yl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jab uly s ¢]1-fur-2-yl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1/4,3 H)-pyrimidinedione ‏أعط<سسى‎ 1,5-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jai ul ¢3-(3-chloropropyl)-1,5-dimethyl-2,4(14,3 H)-pyrimidinedione ‏أعطسسى‎ 5-methyl-1-thien-2-y1-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione Jags bg ° ¢3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-thien-2-yl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ac 1-fur-3-yl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione Jas uly ¢1-fur-3-yl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 4,3 H)-pyrimidinedione ‏أعطملسسسى‎ 5-methyl-1-pyrid-4-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jap — bs ¢3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ٠ o— hel 1-benzyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jas uh ¢1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-2,4(1 4,3 H)-pyrimidinedione ‏أعطسسى‎ 5-methyl-1-pyrid-3-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏وباستدال‎ ‎| ¢3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-3-yl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione —— hci S-methyl-1-pyrid-2-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏وبإمتدال‎ vo ¢3-(3-chloropropy!)-5-methyl-1-pyrid-2-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطسى‎ 3-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏وباستدال‎ ‎¢3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطسى‎ 1-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏وباستدال‎ ‎i sy «1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione | ٠ £OVE-VY ‏الانصهان‎ ‏أعطلسى‎ 3-benzyl-5 _methyl-2 A(1H,3H)-pyrimidinedione Jag lg ‏على هيئة زيت؛‎ (3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidine-dione ‏أعططسى‎ 1-benzyl-5-trifluoromethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidine-dione ‏وباستدال‎ ‎ia 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-trifluoromethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione | Yo
FOV) lea] ‏وباستبدال‎ ‎AY)
SA
5-hydroxymethyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxy-methyl]-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-(3-chloropropyl)-5-hydroxymethyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethox ymethyl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione; ‏وباستبدال‎ ° 1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl}-5-methoxy-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione hel 3-(3-chloropropyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4(1 H,3 H)- pyrimidinedione; tert-butyl S-prop-2-yl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidinecarboxylate ‏وباستدال‎ Ve ‏أعطى‎ ‎tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5-prop-2-yl-2,4-dioxo-(1 4,3 H)-1-pyrimidine- carboxylate; ‏أعطى‎ 1-(2,2,2-trifluoroethoxy)-S-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Jian ul ¢3-(3-chloropropyl)-1-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione Vo tert-butyl 5-methylthio-2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidinecarboxylate ‏وباستدال‎ ‏أعطى‎ ‎tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5-methylthio-2,4-dioxo-(1H,3 H)-1-pyrimidine- carboxylate; ‏أعطى‎ tert-butyl 5-fur-2-y1-2,4-dioxo-(1H,3H)-1 -pyrimidinecarboxylate Jarl Y. -tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5-fur-2-yl-2,4-dioxo-(1 H,3 H)-1-pyrimidine-carboxylate ٠١ ‏مثال‎ ‎3-(3-chloropropyl)-S-methyl-2.4(1 H.3H)-pyrimidinedione
R’ 5 hydro Legis JS ‏و83 و85‎ «chloro ‏حيث ,آ هي‎ V ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة‎ methyl ‏و17 فى‎ hydro sa ‏و25‎ «CH ‏هو‎ Z ‏هو مجموعة من الصبغة )0 بحيث أن‎ Yo ‏مزيج من‎ CAL 1-methoxymethyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione
AY)
حت (625؟ جي )+ ‎(ml ٠٠١( isopropanol s (mol‏ سكن إلى 10م ثم أضيف إلى ‎hydrochloric acid‏ مركز تحت مكثف راد ‎(ml ٠٠0(‏ عند معدل بحيث يظل مزيج التفاعل عند درجة حرارة المكثف الراد معتدلة. سخن المزيج لمدة ؟ ساعات تحت مكثف راد ثم قطر لإزالة ناتج ثانوي ‎methanol‏ سخن المزيج لمدة أربع ساعات ونصف عند ‎AY‏ ثم برد ‎٠‏ إلى ‎FO‏ ومن ثم صب في ماء )+10 ‎(ml‏ ؛ وشبع ب ‎sodium hydroxide‏ ومن ثم استخلص ب ‎(ml <8 ( ethyl acetate‏ غسلت المستخلصات المتجمعة بس ‎sodium bicarbonate‏ بالماء وركزت في الخواء . ولدى البلورة من جديد للتلية في ‎isopropanol toluene‏ ‎Vi) +)‏ د ‎(ml‏ وجمعت المواد الصلبة؛ ثم غسلت ب ‎hexanes‏ وجففت عند يم ‎V0)‏ جسم من المحصول الأول). ركزت السوائل الأمسلية وجمعت المواد الصلبة؛ ‎٠‏ ّم جففت (المحصول الثاني) وضم إلى المحصول الأول معطا ‎V4,A) 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione‏ جي 54 ‎mol‏ ص)ء ‎Aa‏ الانصهار 7-145 ‎DPV‏ ‏مثل ١؟‏ ‎3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2.4(1H.3H )-pyrimidinedione‏ ‎vo‏ فيما يأتي إعداد مركبٍ من الصيغة ؟ حيث ‎L‏ هي ‎RP chloro‏ و5 كل منهيما ‎RS, hydro‏ هو مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن ‎Z‏ هو ‎«CH‏ ركز مر ‎R7shydro‏ هر ‎methyl‏ ‏سخن مزيج من ‎1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4( 1H 3H)-pyrimidinedione‏ ‎١(‏ جمء ‎mol 7,5١‏ )ء ‎el‏ على غرار المثال ‎71٠١ palladium ٠9‏ على ‎(ams ١( pnb‏ ‎(ml ¥¢+) 0.1 M ammonium formate [methanol‏ لمدة ؟ ساعات تحت مكشف راد في ‎cargon 0 ٠٠‏ ترك مزيج التفاعل يبرد إلى 070 ثم رشح وركز في الخواء. أما التلية فتقيت بالفصل الكروماتوجرافي العمودي على هلام ‎silica‏ بالتصويل ب ‎(VV) ethyl acetate-hexane‏ معطية ‎+,2Y) 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione‏ جي 29 ‎«(m mol‏ ‎Aa‏ الانصهار ‎AINSI‏ ‎deadly‏ كما في المثال ‎YY‏ ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان ‎«1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Yo‏ أعطى المركبات الآثية من الصيغة ؟ أو مشتق محمي منها: ‎AYA‏
4-benzyl-2-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2H,4H)-dione ‏باستدال‎ ‎¢2-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione ‏أعطى‎ ‎2-benzyl-2-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2H 4H)-dione ‏وباستبدال‎ ‎¢4-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione ‏أعطى‎ ‎3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(14, 3 H)-pyrimidinedione ‏وبامتتدال‎ ° ¢1-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5 6-dimethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏وباستبدال‎ ‎¢1-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione ‏وباستدال‎ ‎¢1-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione shel ٠ 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-trifluoromethyl-2,4(1/,3 H)-pyrimidinedione ‏وباسستبدال‎ ‎¢3-(3-chloropropyl)-5-trifluoromethyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione ‏وباستقؤدال‎ ‎«3-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‏أعطى‎ 1 -benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-ethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏وباستبدال‎ vo ¢3-(3-chloropropyl)-5-ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione baci 1-benzyl-5-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidine-trione ‏وباستدال‎ ‎ ¢5-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione ‎1 -benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione Jas ub .3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ¥-
YY ‏مثال‎ ‎1-(1-benzyl-5-methyl-2.4-dioxo-(1 4,3 H)-pyrimidin-3-ylmethyl) cycloprop-1- ylmethyl methanesulfonate ‏و25 كل‎ RY cmethanesulfonyloxy ‏فييا‎ L ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ¥ حيث‎ benzyl ‏رع هو مجموعة من الصيغة 0 بحيث أن 7 هر يز رك هو‎ tetramethylene ‏منيما‎ Yo .methyl ‏ولج هو‎
AYN
WN
«((m mol YA ‏جي‎ 7 1-cyano- 1 -propanecarboxylic acid ‏برد مزيج من‎ ‏إلى ما بين -دمم‎ (ml Ye) THF (m mol 772 «ml ¥,¥) ‏جاف‎ triethylamine 5
THF 5 (m mol 5 «aml ١ ,V) methyl chloroformate ‏والصفر"المئوي وأضيف مزيج من‎ ‏بمعدل بحيث تظل درجة حرارة مزيج التفاعل بين -*"م والصفر"المئوي. قلب المزيج‎ (ml ٠ ‏بردت‎ {ml ٠١**( THE ‏ب‎ asm ‏إلى الصفر*المئوي ثم رشح (بالغسيل‎ Shy am © ‏م‎ ‎sodium borohydride ‏وأضيف إلى مزيج من‎ arogn ‏الرشاحة المتجمعة إلى الصفر“المئنوي تحت‎ ‏ساعتين عند #؟ثي‎ a ‏عند‎ (ml VY,e) elas (mmol 27,5 ‏جم‎ Ye £) sodium bicarbonate ‏وركز . عوملت 45 المزيج ب‎ 7٠١ hydrochloric acid ‏وعومل ب‎ ‏غسلت الطبقة العضوية بالمِدّان ¢ وجففت (504ع08 ثم‎ ethyl acetate ‏واستخلصت ب‎ ٠ ‏بالتصويل ب‎ silica ‏بفصل كروماتوجرافي وميضي على هلام‎ BEN ‏ركزت حتى الجفاف. ونقيت‎ ٠ ١١,5 ‏1ر1 جيم‎ 1) 1-cyanocyclo-prop- 1-ylmethanol ‏معطية‎ (¥:Y) ethyl acetate/hexane ‏على هيئة زيت.‎ (mmol ade ‏)؛ حصل‎ mol 44,4 a 7١ 1 —cyanocycloprop-1-ylmethanol ‏برد مزيج من‎ methylene chloride s (m mol 1 ‏خرةً‎ «ml ١ ) triethylamine 5 ‏على غرار الفقرة السابقة؛‎ methanesulfonyl chloride ela ‏إلى ما بين الصفر و#تم ثم أضسيف‎ argon ‏تحت‎ (ml YA) ‏مد‎ ‏برد المزيج ؟ ساعات مع التقليب من صفر إلى ©”م؛ ثم خفف بالماء‎ ٠ (m mol ‏حرق‎ «ml ‏(لا حر‎ ‏وخقفف‎ 70 sodium bicarbonate ‏المستخلص ب‎ Jue methylene chloride ‏واستخلص ب‎ .1-cyano-cycloprop-1-ylmethyl methanesulfonate ‏ثم ركز حتى الجفاف معطيًا‎ (MgSO4) (ml YA) DMF 5 1 -cyanocycloprop-1-ylmethyl methanesulfonate ‏من‎ z= ‏أضيف‎ ‏جي‎ 1 -benzyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏إلى مزيج من‎ “٠ ‏جزئ‎ la EAA ‏جم‎ ٠ (760 sodium hydride ((m mol £Y,¥
Ve ‏من صفر إلى 20 سسخن المزيج‎ (ml ١7( DMF 5 ‏جرامي)‎ ‎ammonium chlorides (ml Y +) ‏ثم خفف بالماء‎ P00 ‏ساعة من 45 إلى‎ ‏وجفف‎ (am ‏المستخلص بالماء ثم‎ Jus . ethyl acetate ‏واستخلص ب‎ (ml ٠٠ ( ‏مشبع‎ ‏نم ركز حت الجفاف. ونقيت التلّة بالف صل‎ (MgSO) ve ‏معطيًا‎ (1:1) ethyl acetate/hexane ‏الكروماتوجرافي الومبضي على هلام 48 بالتصويل ب‎ 1-benzyl-3-(1-cyanocycloprop-1 -ylmethyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione
AYN
(كر١٠ ‎(mmol ¥o,Y can‏ ‎A‏ مزيج من ‎1-benzyl-3-(1-cyanocycloprop-1-ylmethyl)-5-methyl-2,4(1 H 3H)-pyrimidinedione‏ ‎٠ )‏ جي ‎hydrochloric acid (m mol ¥V,¢) acetic acids «(m mol Yo,¥‏ مركز ‎(ml VEE)‏ تحت مكثف راد لمدة ساعتين. خفف مزيج التفاعل بعدئذ بالماء ‎(ml Ye)‏ واستخلص — ‎.methylene chloride‏ استخلص المستخلص ب ‎Je sodium hydroxide‏ ‎YT)‏ مرات). ‎Jase‏ الطور المائي المتجمبع ب ‎7٠١ hydrochloric acid‏ واستخلص ب ‎Jue methylene chloride‏ ما استخلص ب ‎«sll methylene chloride‏ وجفف (,50ع101) ثم ركز حتى الجفاف معطيًا ‎1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-( 1H,3H)-pyrimidin-3-ylmethyl)-1- ١‏ ‎cyclopropanecarboxylic acid‏ ‎Y)‏ دا جي ‎(mmol Yo,‏ برد مريج من ‎1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)-pyrimidin-3-ylmethyl)-1-‏ ‎cyclopropanecarboxylic acid Vo‏ ‎(ml ١7 8( THF 5 (m mol £2,% «ml 1,£%) triethylamine «(m mol Yo cpa VV)‏ برد إلى درجة الصفر المئوية وأضيف مزيج من ‎¥,YY) methyl chloroformate‏ لس 7 ‎(m mol‏ و1117 ‎(ml Y+)‏ بمعدل بحيث تظل درجة حرارة مزيج التفاعل عند ‎gel? jal)‏ المزيج ‎BREST‏ مع التقليب من صصفر إلى ١نم‏ ثم رشح ‎٠‏ (بالغسيل جيدًا ب ‎(ml ٠ X¥) THF‏ بردت الرشاحة المتجمعة إلى الصفر*المئوي تحت ‎argon‏ ‎Canal‏ إلى مزيج من ‎Y,Y4) sodium borohydride‏ جي ‎(m mol AY‏ روماء ‎(ml Y¥,¥)‏ عند > ‎LPN‏ قلب المزيج ساعتين؛ وخفف بالماء ‎Yo)‏ 0[1)؛ ثم عومل ب ‎hydrochloric acid‏ ‎٠‏ وخفف بالمِدان ( ‎(ml ٠‏ واستخلص ب ‎ethyl acetate‏ (؛ ‎(ml ٠٠١7‏ غسلت المستخلصات متجمعة ‎«fie‏ وجففت ‎(MgS0s)‏ وركزت حتى الجفاف. نقيت التلبّة بالفصل ‎vo‏ الكروماتوجرافي الوميضي على هلام ‎silica‏ بالتصويل ب ‎ethyl acetate/hexane‏ (7:؟) معطية ‎1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1 H,3 H)-pyrimi-din-3-ylmethyl)cycloprop-1-‏ ‎ylmethanol‏ ‎AY‏
> )4,07 جمء ‎(mmol 7٠١7‏ درجة الانصهار 0 ‎AY,‏ ‏برد مزيج من ‎1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)-pyrimidin-3-ylmethyl)cycloprop-1-‏ ‎ylmethanol‏ ‎٠‏ )1,40 جي 1,0 ‎methylene chlorides (m mol 4,8 «ml ٠١ 7( triethylamine «(m mol‏ ‎(ml Ye)‏ برد إلى ما بين الصفر إلى 20 تحت أرجون وأضيف ببطء ‎methanesulfonyl‏ ‎chloride‏ (15,» لصن ‎(mmol AA‏ قلب المزيج وبرد ساعتين من الصفر المئوي إلى #"م؛ ثم خفف بالماء ‎(ml Yo)‏ واستخلص ب ‎methylene chloride‏ غسلت المستخلصات ب ‎sodium bicarbonate‏ 25/0 جففت ‎(MgSOs)‏ وركزت معطية ‎1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3 H)-pyrimidin-3-yl-methyl)cycloprop-1- Ye‏ ‎ylmethyl-methanesulfonate.‏ ‏مثل ‎Yr‏ ‎3-(3-chloropropyh)-5-methyl-2.4-dioxo-(1 4.3 H)-pyrimidin-1 -ylmethylpyridine-1-‏ ‎oxide‏ ‎Vo‏ فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ؟ حيث آ هي ‎«chloro‏ 7 هر ‎«CH‏ ‏و83 و87 كل منهما ‎R75 hydro‏ هو مجموعة من اللصيغة )1( بحيث أن ‎RC‏ هو ‎-oxidopyrid-4-ylmethyl‏ 1و8 هو ‎.methyl‏ ‏برد مزيج من ‎3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-yl-2,4-(1H,3 H)-pyrimidinedione‏ ‎¢(m mol ١,84 can ١84(‏ حصل عليه على غرار المثال ى ‎(ml Y+) methylene chlorides‏ ‎٠‏ - إلى الصفر المئوي؛ وعومل ب ‎3-chloroperoxybenzoic acid‏ (مستوى تقني 00,+ جم ".؟ ‎(mmol‏ قلب ‎٠١‏ ساعات ومن ثم قسم بين ‎sodium bicarbonate‏ ماني ‎(ml ©) methylene chloride (ml ١(‏ فصلت الطبقة العضوية؛ وغسلت ب ‎٠١ >١( 7٠١ sodium sulfate‏ ل0) ‎(ml ٠١7١( Olde‏ ثم ركزت في الخواء معطية ‎3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3 H)-pyrimidin-1-yl-methylpyridine-I-‏ ‎oxide - Yo‏ تع جي ‎(mmol ٠١7‏ ‎Ye Ji‏ ‎AY)‏
" ‎3-{3-[4-(4-chloro-2-methoxyphenyl )piperazin-1-yl]propvl}-5-methyl-2.4( 1H3H)-‏ ‎pyrimidinedione‏ ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ‎١‏ حيث فيها !+ ‎R? (methoxy s—‏ هو ‎chloro‏ في الموضع ‎cf‏ و83 و13 كل منهما هو ‎RS; hydro‏ هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن 7 هو لص ركع هو ‎R’ hydro‏ هى ‎.methyl‏ ‎A‏ مزيج من ‎3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione‏ ‎YT)‏ مجم ‎een elim mol ٠,16‏ قال ‎١‏ ‎fm mol +, (aa ٠ ) 1-(4-chloro-2-methoxy-phenyl)piperazine 5‏ أعدّ على غرار المثال ‎OY‏ لمدة ساعتين مع التقليبب من ‎٠8١‏ إلى 160 ترك ‎٠‏ يبردإلى 8م شم نقي بالفصل اللوني شريحة رقيقة تمهيدي على ملام ‎Joga ll silica‏ بس ‎[methylene chloride‏ ‎(Y:V) (V2) +27 — ammonium hydroxide/methanol/methylene chloride)‏ معطيا ‎[4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)-‏ -3{-3 ‎pyrimidinedione.‏ ‎٠5‏ أعيد بلورة القاعدة الحرة من جديد في محلول من ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ لتعطي: ‎[4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)-‏ -3{-3 ‎pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار 87١-؛ ‎٠8‏ م. نسب العناصر حسابيًا: وفقا ل ‎«C :CoHysCINGO30(HCl)y‏ ماتلمفقب ‎¢0,8Y (H‏ ال كخأ ند وجد بالفعل: 0 48,55 ؛ ‎(H‏ لخر ال م ددا ‎Y.‏ وبالعمسل كما في ‎Daly SVE Jd‏ مادة أولية مختلفة مكان ‎4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine‏ ‏و/أو ‎(3-(3-chloropropyl)-S-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ أعطى المركبات الآتية من الصيغة 1: وباستبدال ‎1-[4-chloro-2-(2,2,2-trifluorocthoxy)phenyl]-piperazine‏ والبلورة من جديد ‎»٠‏ في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎bel alcohol‏ ‎[4-(4-chloro-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5-‏ -3{-3 ‎methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione fumarate,‏ ‎AY‏
درجة الانصهار ‎67-٠‏ م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎(C :CapHyuCINO50CH Oy‏ 4 م ‎FH‏ كم كل ‎¢/q,0V‏ الموجبود بالفعل: م 474 كل ‎¢£,VA‏ إل 78,80 وباستبدال ‎1-(2-fur-2-ylphenyl)piperazine and 1 -tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4-‏ ‎dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidinecarboxylate °‏ والبلورة من جديد في محلول من ‎oxalic acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎[4-(2-fur-2-ylphenyl)-piperazin-1 -ylpropyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)-‏ -3{-3 ‎pyrimidinedione oxalate,‏ درجة الانصهار 775-؟؟ م ؛ وباستبدال ‎1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)piperazine and 1-tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5- Ye‏ ‎methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1 -pyrimidinecarboxylate‏ والبلورة من جديد في محلول من ‎hydrobromic acid‏ في 160101 أعطى ‎[4-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-3-methyl-2,4(1 H,3H)-‏ -3{-3 ‎pyrimidinedione hydrobromide,‏ ‎yo‏ درجة الانصهار 55أحمة م التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎«C :C1gH23FN4O5eHBr‏ ‎(Hs), YE‏ لف ال حل الموجود بالفعل: م 66 ‎IVY GN 6,8) (He),‏ وباستبدال ‎-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-tert-butyl 3-(3-‏ 1 ‎chloropropyl)-5-methylthio-2,4-dioxo-(1 H,3H)-1-pyrimidine-carboxylate‏ ‎٠‏ أعطى ‎3-{3-[4-(4-fluoro-2-(2 2,2-trifluoroethoxyphenyl)-piperazin-1 -yl}propyl}-5-methyl-‏ ‎2,4(1H 3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار 1856-187تم (تفكك)؛ التحليل : المحسوب وفقا للصيغة ‎:CooHysFaN4O30 HCI‏ ‎5١ (HELA LC‏ آل 71437 الموجود بالفعل: © 51ر43 كل ترم إل ‎YA‏ دك ‎ve‏ وباستبدال ‎_[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and tert-butyl 3-(3-‏ 1 ‎chloropropyl)-5-prop-2-yl-2,4-dioxo-(1 H,3H)-1-pyrimidine-carboxylate‏ ‎AYN‏ ht ‏أعطى‎ ‎3-{3-[4-(2-(4-fluoro-2,2 ,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-5-prop- 2-y1-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, aa LW ‏؛ التحليم_ل: المحسوب‎ a Yoi-Y 1 ‏الاإنصهار‎ ian ‏لل 80 0 )67 الموجود بالفعل:‎ 0, VY ‏؛ 1ل‎ 4514 «C :CyyHpsFaN4O3e(HCL), 5.(H20)os © ‏وباستبدال‎ 7) +, £Y ‏ل‎ ¢0,1Y ‏آل‎ ¢£4,0V ‏ن‎ ‎1 -[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5- fur-2-yl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1 -pyrimidinecarboxylate hel alcohol ‏في‎ oxalic acid ‏والبلورة من جديد في محلول من‎ 3-{3-[4-(2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-fur-2-yl- ١ 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione oxalate, (C :Ca3HosF3N4020C, Hy 0 ‏؟”م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ 1-٠ ‏درجة الانصهار ؟‎ 3.0) ON ‏تل تحر‎ YA ‏اخ 5؛ آل 8ل/ار4؛ آل 45ر4 7؛ الموجود بالفعل: م‎ re ‏مثل‎ ‎1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxvyphenyl )piperazin-1-yl]propyl}-S-methyl-2.4(1 H.3H)- vo pyrimidinedione ‏و10 كل منها‎ RY R25 cmethoxy ‏فيها هو‎ R' ‏حيث‎ ١ ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة‎ ‏هو‎ RT sbenzyl ‏و18 هو‎ CH ‏هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن 2 هو‎ Rs hydro ‏هر‎ ‎.methyl ‎1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏قُلب مزيج من‎ Y. ق١ ‏غرار المقال‎ led gla Bym mol LAY ‏مجيء‎ ٠ ) ‏جي‎ YT) sodium iodides ((m mol ‏لاخ‎ aa TV) 1-(2-methoxyphenyl)piperazine 5 (ml ©) acetonitrile s (m mol YAY cana YT ) potassium carbonate 5 «(m mol Y,Ve ‏واستخلص ب‎ (ml Ye) ele ‏ساعات تحت مكثف راد. صب مزيج التفاعل بعدئذ في‎ A ‏لمدة‎ ‏جففت المستخلصات مجتمعة (250ه07) وركز في‎ (ml Vo XY) methylene chloride ve ‏بالتصويل ب‎ silica ‏الخواء. نقيت التلية بالفصل الكروماتوجرافي العمودي على هلام‎ ‏معطيًا‎ )١:١( ethyl acetate/hexane
AYN
TY
1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione ‏على هيئة زيت. بلورت القاعدة الحرة من جديد في محلول من‎ (mmol 1,74 ‏مجم؛‎ Av) ‏معطيًا‎ alcohol ‏في‎ hydrochloric acid 1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl] propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- ° pyrimidinedione hydrochloride, «C :CagH3N,O30(HCL), ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ 218A 80 ‏درجة الانصهار‎ ‏ألا ل‎ ON ‏الأمكف: تل كارت‎ (Corda ‏الموجود‎ ؛٠١ءال‎ 6 NN ‏1ل لاذرا؛‎ $04 AA ‏بإحلال مادة أولية مختلفة‎ Sve ‏وبالعمل كما في مثال‎ ‏و/أو‎ 3-(3-chloropropyl)-1 -benzyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏مكسان‎ ٠ ‏تحضر المركبات الآتية من الصيغة 1 أو مشتقات محمية‎ 1-(2-methoxyphenyl)-piperazine ‏منها:‎ ‎3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏وباستتدال‎ ‏أعطى‎ ‎3-benzyl-1- {3-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1 -yllpropyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- vo pyrimidinedione hydrochloride, (C :CaeH3N4O30(HCl), ‏درجة الانصهار 4 ١٠7-١١؟”م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ‏ففمقة؛ كل لمت إل لابح‎ (C ‏مخركة؛ آل لادرة؛ كل لا 71 الموجود بالفعل:‎ hel 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine ‏وباستبدال‎ ‎1-benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2 -trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5- ٠ methyl-2.4(1 H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, (C :Cp Ha FsN4O30 HCl ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ £220A9-AY ‏الانصهار‎ 2a ‏كل تحرف إل أرقلت‎ ¢07,Y+ ‏الموجود بلفعل: و‎ £3,717 (N 61,0 ‏281؛ آل‎ ‏أعطى‎ 1-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine ‏وباستبدال‎ ‎1-benzyl-3-{3-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl- yo 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,
AYN
TA
© Cael FN4Os0(HCD), ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ 231Y=1T0 ‏درجة الانصهار‎ ‏ىر‎ ON LY eH ‏الموجود بالفعل: 0 تقراف‎ 71 TAN UT ‏لخرلاة؛ آل‎ ‏والبلورة من جديد‎ 1 -[4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine ‏وباستبدال‎ ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏في محلول من‎ 1-benzyl-3-{3-[4-(4-chloro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl }- ° 5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, (C :CyrH3F3N4030CH 04 ‏م؛ التحليل : المحسوب وفقًا للصيغة‎ ١٠8-157 ‏درجة الانصهار‎ ‏كل تارق كل يكت‎ £00,YY 0 ‏الموجود بالفعل:‎ ¢£A YAN £0,TY ‏1ل‎ 00,0 V 3-(3-chloropropyl)-1-benzyl-5 ,6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏وباستبدال‎ ‏أعطى‎ ٠ 1-benzyl-3-{3- [4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5,6-dimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione hydrochloride, © :CyrHaNOso (HCD); ‏درجة الانصهار 41-774 £2 التحليل: المحسوب وفقا للصيفة‎ ‏كل اي دل‎ VA ‏قم كل الات ال 52 الوجود بالفتعل: و 77ر10 كل‎ ‏أعطى‎ 1 -(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine ‏وباستبدال‎ Vo 1-benzyl-3-{3- [4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, © Cogs FN4O58 (HCL); ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ؛م٠8‎ 0-١978 ‏درجة الانصهار‎ ١ ON ‏تل ابت‎ eV, EY ‏تمت ال تاب الموجود بالتعل: و‎ (H ‏معراانف‎ ‎hel 1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine ‏باستبدال‎ 7 1-5 ‏1-3لوجده‎ - {3-[4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yllpropyl}-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, (C :CogHy CINGO30(HCI), ‏للصيفة‎ Gy ‏التحليل: المحسوب‎ ¢2VATVAL ‏درجة الانصهار‎ 74,30 (N ‏؛ ل 2,47 لل 710 الموجود بالفعل: 0 00,07 كل عدر‎ 07 3-(3-chloropropyl)-1-benzyl-5 -trifluoromethyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione ‏وباستبدال‎ Yeo ‏أعطى‎ ‎AYN
‎1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5-trifluoromethyl-‏ ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار 41-7560 0 التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة ‎«C :CaHygF3N4O30(HC),‏ ‎(H 7‏ 0,47 إل 77ر4 /؛ المروجرد بالفعل: و 457 ف كل برف إل 9,09/¢ ° وباستبدال ‎3-(3-chloropropyl)-5-cyano-1-(4-methoxybenzyl)-2,4-(1H,3 H)-pyrimidinedione‏ أعطى ‎5-cyano-1-(4-methoxybenzyl)-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-‏ ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ ‎٠‏ درجة الانصهار ‎LLY EA-Y EA‏ (تفكك)؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 5 ‎:Cy7H3 N5O40(HCI),‏ ‎(C‏ لأترلاه؛ آل غارة؛ آل 7,43 71؛ الموجود بالفعل: و ‎IA‏ امب كل تق ال ‎SAVY‏ ‏وباستبدال ‎1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine‏ والبلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎hel alcohol‏ ‎1-benzyl-3-(3-(4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-‏ ‎5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, Vo‏ درجة الانصهار ‎7-١5‏ ١”م؛‏ التحليل: المحسوب 885 للصيغة ‎«C :Cy7H30FaN4O30CH404‏ 7د كل رد كل ‎¢/A,TY‏ الموجود بالفعل: 0 اام كل ‎0,YA‏ كل عم وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloro)-propyl-1-(2,4-‏ ‎dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Y.‏ أعطى ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-(2,4-dimethyl-‏ ‎benzyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار ‎١5-١١١7‏ ١٠”م؛‏ التحليل: المحسوب 185 للصيغة ‎«C :CooH37F3N4O30(HCl)‏ ‎Yo‏ 100,06 تل ‎AAS NUNN‏ الموجود بالفعل: و رفم ‎ATEN 1H‏ وباستبدال ‎AYN‏
‎-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 3-(3-chloro)-propyl-1-(2-‏ 1 ‎methylbenzyl)-2,4(1 H3H)-pyrimidine-dione‏ أعطى ‎2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-1 -(2-methyl-‏ 2,2(-2[-4{-3(-3 ‎benzyl)-2,4( | H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, °‏ درجة الانصهار ‎4-١977‏ 7٠”م؛‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎(C :CasH34F3N4O30HCT‏ كخثرلاة؛ تل تارت كل مترحكك الموجود بالفعل: و تخركلام كل لك ‎(N‏ 05 7/4( وباستدال ‎3-(3-chloropropyl)-1-benzyl-5 -propyl-2,4(1H,3H) -pyrimidinedione‏ أعطى ‎1-benzyl-3-(3- [4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5-propyl-2,4( 1H,3H)- ١‏ ‎pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار ‎٠١١‏ 047 لم؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎(C :CsHeNO30 HCI‏ ‎lov.‏ تل حارلا كل خخ 71؛ الموجود بالفعل: 0 افق كل اك إل ‎Ye VE‏ وباستبدال ‎3-(3-chloropropyl)-1 “benzyl-5-ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ أعطى ‎1-benzyl-3-{3 -[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5-ethyl-2,4(1H,3H)- vo‏ ‎pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الاأنصهار ‎(PY ASVAY‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎(C :Cy7H34N4O30(HCl),‏ 1.,00 تل لالارة؛ كل 45ر١‏ )4 الموجود بالفعل: 0 0 تيل ‎SLAT‏ إل ع د وباستبدال ‎-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-biphenyl-3-yl-methyl-3-(3- Y.‏ 1 ‎chloropropyl)-5 -methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ أعطى ‎1-biphenyl-3-ylmethyl-3-(3- {4-[2-(2 2. 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}-‏ ‎propyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ ‎YO‏ درجة الانصهار ؟9-؛ م التحليل : المحسوب وفقا للصيغة ‎«C :C33HasF3N4O30HCI‏ د كت كل لالارف كل كان الموجود بالفعل: © 15ر1ت: كل تحرف ‎JASN‏ ‏وباستبدال ‎AYN‏
إلا ‎2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1 -benzyl-5-‏ 1-2-2 ‎ethyl-2,4(1H,3H) -pyrimidinedione‏ أعطى ‎1-benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2, 7-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1 -yl]propyl}-5-ethyl-‏ ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, °‏ درجة الانصهار ‎ANAS‏ 22 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎:CagH13F3N4O50 HCI‏ عه تدخ كل لارة؛ إل كلارقك الموجود ‎(Cady‏ حر كل ارت إل ‎ANY‏ ‏وباستبدال ‎-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 1-(3-chloropropyl)-3 -benzyl-5-‏ 1 ‎methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ys‏ أعطى ‎3-benzyl-1-{3-[4-(4-fluoro-2 -methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-‏ ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار ١٠717-7تم؛‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎«C :CagHa FN4O30(HC)y‏ مد ‎UNH VAN‏ ال ىدان الموجود بالفعل: 0 فرلا كل ارك ‎IVY ON‏ وباستبدال ‎2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1 -benzyl-5,6-‏ 1-2-2 ‎dimethyl-2,4(1H, 3H)-pyrimi-dinedione‏ أعطى ‎1-benzyl-3-(3-(4-[2-(2 2.2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-5,6- Ye‏ ‎dimethyl-2 4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار ‎€PYYYYTY‏ التحليل: المحسوب رفقا للصيغة ‎(C :Cy5H33FaN O30 (HC);‏ لالارخة؛ آل ,£7 لل 27ر5 7؛ الموجود بالفعل: ‎C‏ ارخ كل ¢2,37 ‎(N‏ معمرفكت وباستبدال ‎2.2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-(3-chloropropyl)-3-benzyl-3- Yo‏ 2(-2[-1 ‎methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidine-dione‏ أعطى ‎AYN‏
YY
3-benzyl-1-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione hydrochloride, .C :Cp7H31F3N4O30(HC) ‏درجة الانصهار 217147114 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة و‎ 4,67 ‏6ر4 7؛ الموجود بالفعل: © 0£,90 تل تدرف لل‎ N 0,13 ‏1ل‎ 05851 ‎s‏ وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3 -chloropropyl)-1-‏ ‎cyclohexylmethyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione‏ ‏أعطى ‎1-cyclohexylmethyl-3-(3-{4-[2-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}-‏ ‎propyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, Ve‏ ‎4a‏ الانصهار ١7١-77١٠"م؛‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎:Cp7HyF4NO30 HC‏ © 4 آل ‎CLAN‏ آل ‎1١7‏ الموجود بالفعل: © )0 ‎0A,‏ لل ‎TA‏ إل ‎JAY‏ ‏وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-3 -chloropropyl)-1-pyrazin-2-‏ ‎ylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Vo‏ ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl }propyl)-5-methyl-1-‏ ‎pyrazin-2-ylmethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione fumarate,‏ درجة الانصهار ‎١٠-١494‏ 8 التحليل : المحسوب ‎Wy‏ للصيغة ‎«C :CysHgF3NgO30C4H4O4‏ ‎toV, 0A ٠‏ 1ل 6 كره؛ آل لمر 1//؛ الموجود بالفعل: 0 لأخركم كل ارم كل مرجت وباستبدال ‎1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3-6602 1-1-3 -chloropropyl)-5-‏ ‎methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione‏ ‏أعطى ‎3-benzyl-1- {3-[4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yllpropyl}-5-methyl- Yo‏ ‎2,4(1H 3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ ‎AY)‏
درجة الانصهار 22190-0188 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎:CaH3 CINGO30(HCI),‏ ؛ 7 آل كرت آل £13,384 الموجود بالفعل: ‎¢00,AY (C‏ تل قد لل ‎/a.A0‏ ‏وباستبدال ‎-[4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-benzyl-1-(3-‏ 1 ‎chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione °‏ أعطى ‎3-benzyl-1-(3- {4-[4-chloro-2-(2 2 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-‏ ‎S-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار 707-751ثم؛ التحليل: المحسوب ‎G5‏ للصيغة ‎«C :CorHaF;CINSO30 HCI‏ ‎(N ¢0,84 (H toV,00 0 ٠‏ 75,ر74؛ الموجود بالفعل: ‎oF VE (C‏ كل أرق ال ‎JAF‏ ‏وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-‏ ‎propyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione‏ ‏أعطى ‎1-benzyl-3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-5- Vo‏ ‎propyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار ‎€2V VA‏ التحليل: المحسوب ‎Gay‏ للصيغة ‎:CroH;sF3N4O30 HCI‏ و ابرق ‎(H‏ 7ر1 ‎(N‏ 45 7؛ الموجود بالفعل: و محقم تل 13ت لل ‎¢78.eY‏ ‏وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1 -benzyl-3-(3-chloropropyl)-5- Y.‏ ‎trifluoromethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione‏ أعطى ‎1-benzyl-3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5-‏ ‎trifluoromethyl-2,4(1 4,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ ‎vo‏ درجة الانصهار ‎¢2VTV=AY0‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎«C :Cy7HpsFeNsO0 HC‏ 2؛ آل 51ر؛ آل ٠ر74‏ الموجود بالفعل: 0 44ر7 كل تأرط إل كم وباستبدال ‎AY)‏
ل ‎1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-2,4-dioxo-5(1H,3 H)-pyrimidine-carbaldehyde‏ والبلورة من جديد في محلول من ‎fumaric aci‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-2,4-dioxo-5(1 H,3 H)-‏ ‎pyrimidinecarbaldehyde fumarate,‏ 0 درجة الانصهار 48 ٠١”م؛‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎:CreH3oN4040(CaHaO4)o.s‏ ع 7ر56 كل $101 ‎ON‏ ألا 71؛ الموجود بالفعل: و 40ت كل 1,70 إل انحل وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-‏ ‎cyano-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‎٠‏ أعطى ‎1-benzyl-3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl}-piperazin-1-yl } propyl)-S-cyano-‏ ‎2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار ‎17-١47‏ 1تم؛ التحليل: المحسوب وفقا لللصيغة م10 ‎:CorHpsF3NsO30(HCD)‏ 0ن بعرلاة؛ آل غارة؛ ا 717,47 الموجود بالفعل: م 0 0 “,رمم ‎(N ¢o,YY (H‏ كح رذ وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1-fur-2-‏ ‎ylmethyl-5-methyl-2.4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‏أعطى ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} propyl)- 1-fur-2-yl-methyl- ٠‏ ‎5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار 4-177 ‎VV‏ التحليل: المحسوب ‎Gig‏ للصيغة ‎«C :CasHpoF3N, O48 (HCI),‏ ‎(H 2) ,A)‏ ¢0,¥4 لل 13ر4 7؛ الموجود بالفعل: ‎(C‏ 45ر61 كل ¢,¢0 آل 79,00 وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-3- Yo‏ ‎trifluoromethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidine-dione‏ أعطى ‎AY)‏
ول ‎[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin- 1-y1}propyl)-5-trifluoromethyl-‏ -4{-3(-3 ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار ‎Y= YYO‏ ¢2¥ التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة ‎.C :CaoHpFsN;O3e(HCD)‏ 7 ل 47 ؛ لل 4 ‎7٠.0‏ الموجود بالفعل: © 47717 كل 4م إل المرككت ° وباستبدال ‎-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1,5-dimethyl-‏ 1 ‎2,4(1H 3 H)-pyrimidine-dione‏ أعطى ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-tn fluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-1,5-dimethyl-‏ ‎2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, ye‏ درجة الانصهار ‎ELYIT=YNY‏ التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة ‎(C Cy Ha7F3NO3e (HCL),‏ تلق تل ‎(No,‏ نخد الموجود بالفعل: 0 59ر4 ؛ كل مخرف إل الى د وباستبدال ‎-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 1-(3-chloropropyl)-5-methyl-‏ 1 ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ve‏ أعطى ‎[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)-‏ -3{-1 ‎pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار ‎١597-1875‏ م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎(C :C1oHasFN;O30(HCl),‏ > 400لار4ة آل 1ارة؛ كل 7,17 1؛ الموجود بالفعل: © فينم كل ارك ين اح ‎AY‏ ‏وباستبدال ‎-[2-(2,2,2-triflucroethoxy)phenyl piperazine and 1-(3-chloropropyl)-3-benzyl-5,6-‏ 1 ‎dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‏والبلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-3-benzyl-5,6- Yo‏ 2,2(-2[-4{-3(-1 ‎dimethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione fumarate,‏ ‎AYN‏
درجة الانصهار 75١-77٠”م؛‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎(C :CagHisF3sN4O50C,H0;‏ 7 تل ‎¢0,At‏ كل مك الموجود بالفعل: ‎(C‏ ؟1ر68؛ كل الخترض لل مكل وباستبدال ‎1-[4-chloro-2-(2 2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 1-3 ~-chloropropyl)-5-‏ ‎methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione °‏ أعطى ‎1-(3-{4-[4-chloro-2-(2 2.2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-‏ ‎methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochlonde,‏ ‎2a‏ الانصهار 06-705 77 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎(C :CyeHpsCIF3N4O50 (HC),‏ ‎0٠‏ 7270 1ل بار كل دار 71/؛ الموجود بالفعل: و 9ر475 كل ارم ‎VAY ON‏ وباستبدال ‎1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine and 1-(3-chloropropyl)-5-methyl-‏ ‎4(1H 3H)-pyrimidinedione‏ ,2 أعطى ‎1-{3-[4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- veo‏ ‎pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار 50-154 ٠”م؛‏ التحليل: المحسوب 185 للصيغة ‎«C :Cy9HasCIN4O30(HCL),‏ 8 آل ارت كل ‎YAY‏ الموجود بالفعل: © 4575 تك مق ال ‎Ve‏ ‏وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1- Y.‏ ‎thien-2-ylmethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‏أعطى ‎{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-5-methyl-1-thien-‏ -3(-3 ‎2-y1-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ ‎ve‏ درجة الانصهار ؟ 02-10 )22 التحليل: المحسوب وفقًا للصبغة ‎«C :CysHaoSF3N4O50(HCI),‏ 07 آل ‎6A‏ ,¢0 لل 4ر7 الموجود بالفعل: ‎(C‏ ذم كل ارم كل ؟امرككت وباستبدال كم
VY
1 -[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-2,4- dioxo-5(1H,3H)-pyrimidine-carbaldehyde ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 1-benzyl-3-(3-(4-[2-(2,2 2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-2,4- dioxo-5(1H,3H)-pyrimidinecarbaldehyde fumarate, ° ‏و‎ :Cp7HpoF3N,040CaH Og ‏درجة الانصهار 78١2م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ‏آل 4 ٠ره؛ كل 3تر7؛ الموجود بالفعل: 0 ؟كركاة؛ كل ارم إل نكمت‎ to, 0A ‏وباستبدال‎ ‎1 _[4-hvdroxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione ye ‏أعطى‎ ‎3-(3-{4- [4-hydroxy-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-5- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, (C :CagHysFaN Ose HCI ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ¢2VEY=YTY ‏درجة الانصهار‎ ‏مارم ال 00 د‎ (H ¢£3,1Y © ‏مد 17ر4ة؛ آل €0,08 آل 1.7 1؛ الموجود بالفعل:‎ ‏وباستبدال‎ ‎1 -[2-(2,2,2-triflucroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1-fur-3- ylmethy!-5-methyl-2,4(1 H 3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-tur-3 -yl-methyl- ٠ 5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, © :CasHyoF3NgOge (HCL), ‏م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ١71-1748 ‏درجة الانصهار‎ ‏إل تارق‎ to,Yo (H 506,55 (C ‏الل نايك الموجود بالفعل:‎ t0,0Y (H ¢o+,¥1 ‏وباستبدال‎ ‎1- [2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl- Yo 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎
AYN
YA
1-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5,6-dimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, درجة الانصهار )0 ‎VY‏ $27 التحليل: المحسوب ‎By‏ الصيغة ‎:Cq Hy7FiN4030CH Os‏ ع ؛ 1ل ١1رة؛‏ كل 3 )/¢ الموجود بالفعل: ‎(C‏ 47ر7 ‎(H‏ الأرمب لل ‎1١‏ ‏° وباستبدال ‎3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione‏ ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎hel alcohol‏ ‎di(3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl }-5-methyl-1-pyrid-4-yl-‏ ‎methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate,‏ ‎٠‏ درجة الانصهار 0 ‎¢22VIY=Y‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎(C :(CasH31N503),0CaH Oy‏ ‎TTY‏ آل خدرة؛ ‎(VT, TA GN‏ الموجود بالفتعل: و 4 تت تك مارت إل ممم وباستبدال ‎3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione‏ ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎3-benzyl-1-{3-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5 ,6-dimethyl-‏ ‎2.4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, yo‏ درجة الانصهار 5-1564 )62 التحليل: المحسوب وفقا لنلصيغة ‎(C :Cy7H3aN4070C,H04‏ 78 لكل تأرت ال مارك الموجود بالفعل: 0 64517 ؛ كل لحار آل الارك وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 3 -(3-chloropropyl)-5-methyl-1-‏ ‎pyrid-4-ylmethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Y.‏ ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في 2100101 أعطى ‎2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5-methyl-1-pynd-‏ 2,2(-2[-4{-3(-3 ‎4-ylmethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione fumarate,‏ درجة الانصهار ‎YET‏ )2 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎(C :CagH3oFsN5050CsH Oy‏ ‎vo‏ دتمل 84 ‎(No,‏ 414,30 الموجود بالفغل: و 25أر5ف كل 0,00 ال ‎JY RY)‏ وباستبدال ‎hel 3-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimi-dinedione‏ ‎AY)‏ va 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl} -6-methyl-2 4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride, «C :C19HN4030(HC); ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ 22YTE-YTY ‏درجة الاتصهار‎ ‏)بجي‎ ON ‏بالفعل: 0 ١1ر21 كل ارخ‎ en gall 717,27 ON €7,TA ‏ل‎ 4 ‏وباستبدال‎ ° 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-benzyl-3-(3 -chloropropyl)- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎1-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenylpiperazin-1-yl} propyl)- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride; ١ 74,64 ‏ف راف كل ترف إل‎ :CagHpoF3N4O10(HCI); ‏التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة‎ ‏تل ار إل ارك‎ oT, YY ‏الموجود بالفعل: و‎ ‏وباستبدال‎ ‎1-[4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5- methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione vo ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ hydrobromic acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-(3-(4-[4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenylpiperazin-1-yl} propyl)-S-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrobromide, «C :CyHy7F3N4O30HBr ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيفغة‎ (20 =A ‏الانصهار‎ da ‏كل ترف أل لمح‎ ¢6A VY © ‏آل دلا 1 الموجود بالفعل:‎ 0,8) (H (LATA ¥. ‏وباستبدال‎ ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-6-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione ‏أعطى‎ ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenylpiperazin- 1-71 } propyl)-6-methyl- Yo 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,
AYN
مم درجة الانصهار 770-718تم؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎:CapHasFs NOs (HCI),‏ © ‎VV, YY (Nt, 86 (H ٠‏ الموجود بالفعل: ‎¢EV,A0‏ تل ملف لل ل نحت وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-3 -chloropropyl)-5-methyl-1-‏ ‎pyrid-3-ylmethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidincdione °‏ ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-5-methyl-1 -pyrid-‏ ‎3-ylmethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione fumarate,‏ درجة الانصهار ‎=V eA‏ 62110 التحليل: المحسوب ‎Gy‏ للصبغة ‎:CagH30F3N5030C4Hs04‏ ع ‎t07,00 ٠‏ 1ل آحرة؛ ‎٠١ (N‏ 71؛ الموجود بالفعل: ‎(H 0%, YY (C‏ امف ال م حت وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5 -methyl-1-‏ ‎phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione‏ ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl} propyl)-5-methyl-1- Vo‏ ‎phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione fumarate,‏ ‎4a‏ الانصهار 247180 التحليل: المحسوب ‎Gig‏ للصيغة ‎:Ca6Ha0F3N4030CH Oy‏ ع 265 ؛ كل ‎YA‏ ,0 كل 679,47 الموجود بالفعل: ‎(C‏ تارمم ‎(H‏ 0,20 إل ربكا وباستبدال ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-(3-chloropropyl)-5-methyl-3- Y.‏ ‎phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione‏ ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎1-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl } propyl)-S-methyl-3-‏ ‎phenyl-2,4(1 H,3H)-pyrimi-dinedione fumarate;‏ ‎vo‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيفغة ‎:CpeHpoF3N4030C HO‏ م لكام كل ترم لل ‎AQF‏ الموجود بالفعل: 0 ‎(H oY, YY‏ معد ال ترم وباستبدال ‎shel 1-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimi-dinedione‏ ‎AYN‏
AY
1-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-6-methyl-2,4(1H,3 H)- pyrimidinedione hydrochloride, (C :C oH eNO (HC), ‏الانصهار 70-774؟م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ Aa ‏كدان‎ CN CUFT GH ‏71؛ الموجود بالفعل: و انم‎ 7,17 GN ‏آل تترة؛‎ 4 ‏وباستبدال‎ ّ 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-(3-chloropropyl)-6-methyl- 2,4(1H 3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎1-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-6-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, ١ © ‏درجة الانصهار 4-717 ١1تم؛ التحليل: المحسوب وفقا لنلصيغة ((ا10)»:و0بالرطبيتام:‎ ‏كل 60,67 لل علدا‎ ¢£V,87 0 ‏آل 711,77 الموجود بالفعل:‎ co, 88 ‏؛ آل‎ 4٠ ‏وباستبدال‎ ‎1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3 -(3-chloropropyl)-6-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione vo ‏أعطى‎ ‎3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-6-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride, «C :C1oHsFN4O30(HCl); ‏للصيغة‎ Gay ‏التحليل: المحسوب‎ (OTYYV=YTE ‏درجة الانصهار‎ ‏كل تابك ال رركت‎ 84,0 oC ‏الموجود بالفعل:‎ VY, 0A ‏كل لآرت؛ ال‎ £9, Ys ‏وباستبدال‎ ‎1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3-3 -chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid- 3-ylmethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-1-pyrid-3- Yo ylmethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione fumarate;
AY)
AY
‏و قلاف كل بخ إل‎ :CysH30FN5O30CHiO4 ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيفغة‎ ‏الموجود بالفعل: و احم تل قرفال كر‎ 1 54 ‏وباستبدال‎ ‎1-(4-fluoro-2-ethoxyphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-ethyl-2,4(1 4,3 H)- pyrimidinedione ° ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ hydrobromic acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-{3-[4-(4-fluoro-2-ethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl} -5-ethyl-2,4(1 H,3 H)- pyrimidinedione hydrobromide, «C :Cy HooFN,O30 HBr ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ 27 YV-YYE ‏درجة الانصهار‎
AVN 0, 8A ‏الموجود بالفغعل: 0 77ر44 كل‎ ¢/3,A% (N ‏40ف.4 ىنكل در‎ ٠ ‏وباستبدال‎ ‎1-(4-fluoro-2-oxazol-2-ylphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ oxalic acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-{3-[4-(4-fluoro-2-oxazol-2-ylphenyl)-piperazin-1-yl]propyl} -5-methyl- vo 2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione oxalate, ‏ع‎ :Co HogFN50:0CoH,04 ‏التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة‎ £57) 0 = YoY ‏درجة الانصهار‎ ‏آل ,ره آل 7,51 71؛ الموجود بالفعل: و الأر6 م كل تأرف كل جح‎ 75 ‏وباستبدال‎ ‎1-(2-oxazol-2-ylphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 4,3 H)- Ye pyrimidinedione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ oxalic acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-{3-[4-(2-oxazol-2-ylphenyl)piperazin-1-yl]propyl }-S-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione oxalate, ‏ع‎ :Cy1HysN5030CoH, 04 ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ €9710-Y1 4 ‏درجة الانصهار‎ vo ١ ‏كل بلارف كل مل‎ 00,YY 0 ‏الموجود بالفغل؛‎ ¢/VY,A0 ‏كل )1,0 آل‎ 27
AY)
AY
3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-2-ylmethyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione ‏وباستبدال‎ ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl}propyl}-5-methyl-1-pyrid-2-ylmethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate ‏و‎ :CysH; N5O30(C4H404)1 so (Ha0)g 2s ‏بهيئة 558 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ oo
IVY YY GN NY ‏الموجود بالفعل: © فرك تل‎ 11,10 (N 7,07 ‏اارق؛ آل‎ ‏وباستبدال‎ ‎1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3-3 -chloropropyl)-6-methyl- 2,4(1H 3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ٠ 3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-6-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride, (C :C1oH,sFN4O30(HCI); ‏للصيغة‎ iy ‏التحليل: المحسوب‎ 0X YA=YYY ‏الانصهار‎ da ‏حك‎ VY ON $0,AY ‏آل 14ر71 الموجود بالفعل: 0 7ر4 ؟ كل‎ €1,Y 0H ‏تخ ؛‎ ‏ولدى‎ 2-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione Jan ub Vo ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏البلورة من جديد في محلول من‎ di(2- {3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl }-6-methyl-1,2,4-triazine- 3,5(2H,4H)-dione) fumarate, «C :(C15HasN503),0Ca HO ‏للصيغة‎ Gig ‏درجة الانصهار 797-775؟"م؛ التحليل: المحسوب‎ ‏تل قمعت ال رخدت‎ ¢07,2Y 0 ‏لاقرة؛ لل 10ر3 71؛ الموجود بالفعل:‎ (H 07,47 0٠ ‏وباستبدال‎ ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 4-(3-chloropropyl)-6-methyl- 1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione ‏أعطى‎ alcohol fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ di[4-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl }propyl)-6-methyl-1,2,4- Yo triazine-3,5(2H,4H)-dione] fumarate,
AYN
كم درجة الانصهار 47 45-7 ؟تم؛ التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة ‎:(C19H24F3N503),0CaH4Oy‏ ‎C‏ ملم كل مره ل 579 71/؛ الموجود بالفعل: ‎(H :ف1ر7١ «C‏ تمق ال ‎VEY‏ ‏وباستدال ‎4-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione‏ ولسدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎4-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl } -6-methyl-1,2,4-triazine- °‏ ‎3,5(2H,4H)-dione) fumarate,‏ ‎4a‏ الانصهار ‎١-7١4‏ 7م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎«C :C1gH25N5O30 CHO,‏ 4 ؛ ‎(H‏ 14ر1 ‎(N‏ 45 1/؛ الموجود بالفعل: ‎¢0¢,YA (C‏ تل ارت كل متب ‎١‏ ‏وباستبدال ‎1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 4-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2.4- Ve‏ ‎triazine-3,5(2H,4H)-dione‏ ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎4-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-propyl ( -6-methyl-1,2,4-‏ ‎triazine-3,5(2H,4H)-dione) fumarate,‏ : ‎da 0 eo‏ الانصهار 622190087 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎«C :CisH2sN5O30C4Hs04‏ ‎Vo‏ )0 كل بحر لل 77ر17 الموجود بالفعل: ‎¢01,4Y «C‏ كل تقرف ال 51ر1 وباستبدال ‎1-(2-trifluoromethoxyphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-ethyl-‏ ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‏© ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎hydrobromic acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎3-{3-[4-(2-trifluoromethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-propyl } -5-ethyl-2,4(1 H,3 H)-‏ ‎pyrimidinedione hydrobromide,‏ درجة الانصهار 4 727-7"م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 25 ‎«C :CyoHasF3N4O30(HBI)g‏ ملام كل ١لارة؛‏ إل 717,04 المروجرد بالفعل: ‎(C‏ 4 تق كل تمت ‎ON‏ ١1ر7١‏ ‎Yo‏ وباستبدال ‎1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-‏ ‎ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione‏ ‎AYN‏
Ao
I" 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluorethoxy-phenyl)piperazin-1 -yllpropyl}-5-ethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione hydrochloride,
C :Cy Hy FaN4O3e(HCl)2 ‏م ؛ التحليل : المحسوب وفقًا للصيغة‎ YAA=YAT ‏درجة الانصهار‎ ‏450اف تل للامم ال لم الموجود بالفعل؛ و 17 رافق تل تارم ال لخد‎ oo ‏وباستبدال‎ ‎1 _[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-6- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy-phenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-6-methyl- ١ 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, ‏و‎ :CpoHaFaN4O30(HCl), ‏درجة الانصهار 778-7786تم؛ التحليل : المحسوب وفقا للصيغة‎ 71 ‏حك‎ ON ‏الموجود بالفعل: © 14ر3 كل محر‎ VAT ‏كل ترد لل‎ 7 ‏وباستبدال‎ ‎1 [2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo- Vo (1H,3 H)-pyrimidin-3-ylmethyl)cycloprop- 1-ylmethyl methanesulfonate ‏أعطى‎ ‎1-benzyl-3-(1-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl}-piperazin-1 -ylmethyl} cycloprop-1-ylmethyl)-5-methyl-2,4 (1H 3H)-pyrimi-dinedione ‏على هيئة زيت؛‎ oY ‏وباستبدال‎ ‎1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 1-benzyl-3-(3-chloro-propyl)-5,5- dimethyl-2,4,6(1 H3H,5H)-pyrimidinetrione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 1-benzyl-3-{3 -[4-(4-fluoro-2-methoxy-phenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5,5-dimethyl- ٠ 2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione fumarate,
AY)
A
‏المحعسوب وفقا لللصيغة‎ id dail VTA ‏درجسة الانصهار‎ ‏آل 7,88 لا 14 7؛ الموجود بالفعل:‎ VY), AC :CyH33FN4O49(CaHyO4)o s0(H,0)0 5 ١١١١7 ‏مارك ال‎ (H ‏الامنتب‎ (C ‏وباستبدال‎ ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5,5- ° dimethyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 1-benzyl-3-(3-(4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl } propyl)-S,5- dimethyl-2,4,6(1H,3 H,5H)-pyrimidinetrione fumarate, «C :CogH33F3NgO40CqHaOy ‏درجة الانصهار 77-19706٠"م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ 0. ‏كل ترق ال مار‎ oA YC ‏الموجود بالفعل:‎ ¢/A 80 (N ‏17ره؛‎ (H ‏م‎ ‎1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-S,5-dimethyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione ‏وباستبدال‎ ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,5-dimethyl- 2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione fumarate, Vo :C7H3aN4040CH4 040 (CH4O)g 5 ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ 220A ‏درجة الانصهار‎ 416 ‏كفك لل‎ (HY :لعفلاب ‏:تل 3,70 آل ١/1ارة7؛ الموجود‎ 11,6 «C ‏وباستبدال‎ ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-(3-chloropropyl)-3-(4- fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1/1,3 H)-pyrimidinedione Y. ‏أعطى‎ ‎1-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl ( propyl)-3-(4- fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, ‏درجة الانطصهار ١177-77ئم؛ التحلبل: المحسوب وفقا للصيغة‎ 0 ‏آل 41 /؛ الموجود بالفعل:‎ 0,1) (H 3 ‏م (و(0120)ة:(0::)110باليقييتامة: و‎ ‏ال 11ر5‎ 51 (H ‏لبتم‎ ‏وباستبدال‎ ‏ام‎
AY
1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1-pyrid-4- ylmethyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl }-1-pyrid-4-ylmethyl-5- methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione fumarate ° ‏خف‎ Y «C :CysH30FNsO30(CaHi04)1 5 ‏على هيئة رغوة؛ التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة‎ 71١١ N,V) ‏عاره؛ لل )734,94 الموجود بالفعل: 0 61/57 كل‎ H ‏وباستبدال‎ ‎1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1-(4- fluorophenyl)-5-methyl-2,4-(1H,3 H)-pyrimidinedione Ve ‏أعطى‎ ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-1-(4- fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, ‏درجة الانصهار 118-17676ئم؛ التحلبيل: المحسوب وفقا لللصيغة‎ © ‏إل 679,17 الموجود بالفعل:‎ ¢0,00 (H ¢07,Y¢ ‏م وولطمتتي0)ة0::1101البقبيتابية: ىك‎ ‏تنكف كل كلارمف ال تارك‎ ‏وباستبدال‎ ‎1-(2-pyrrol-1-ylphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione shel vl 3-{3-[4-(2-pyrrol-1-ylphenyl)piperazin-1-yl}-propyl}-5-methyl-2,4(1 4,3 H)- pyrimidinedione hydrobromide, «C :CyHp7N5O,0HBr ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ €0¥0Y-Y 44 ‏درجة الانصهار‎
VEE NY ‏الموجود بالفعل: و 600,69 1ل‎ $V ‏مره آل يي‎ (H 6+ ‏وباستبدال‎ Yo 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2 4- dioxo-(1H,3H)-pyrimidin-1-ylmethylpyridine 1-oxide
AYN
AA
‏أعطى‎ ‎3-(3-{4-[2-2,2 2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl1}-propyl)-5-methyl-2,4- dioxo-(1H,3H)-pyrimidin-1 -ylmethylpyridine 1-oxide fumarate, : CHF 3N5040(CaHaO4)y 5 ‏التحليل: المحسوب وفقا للصبغة‎ ؛مت١‎ "77-٠7١0 ‏درجة الانصهار‎ ‏جحرحقك‎ (N ‏1ر؛ لا 05 ؛ الموجود بالفعل: 0 4,26 6؛ كل قارف‎ 5 8 7١ 0 ‏وباستبدال ض‎ 1 -(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1-(2,2,2- trifluoroethoxy)-3-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-{3- [4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-1-(2,2,2-trifluoro- Ve ethoxy)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrobromide, ‏ع‎ :Cy HagFsN4O30HBr ‏للصيفغة‎ L385 ‏”م؛ التحليل: المحسوب‎ ٠87-١74 ‏درجة الانصهار‎ ‏مض كل فى د الموجود بالفعل: 0 فى تل دارم ل دجب د‎ (H ‏ل‎ ‏وباستبدال‎ ‎3-(3-chloropropyl)-1 -[2-(trimethylsilyl)ethoxy-methyl] -2,4(1H,3H)- vo pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-(3-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione; ‏وباستبدال‎ ١ 1-[4-fluoro-2-(2,2,2 -trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-3 -chloropropyl)-1- [2-(trimethylsilyl) ethoxy-methyl]-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine- 1-yl}propyl)-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2 4(1H,3H)-pyrimidinedione; Yo ‏وباستبدال‎ ‎AYN
م ‎-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 2-(3-chloropropyl)-6-methyl-4-‏ 1 ‎-(trimethylsilyl)ethoxy-methyl] -1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione‏ 2[ أعلى ‎[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl} propyl)-6-methyl-4-[2-‏ -4{-3(-2 ‎(trimethylsilyl)ethoxymethyl] -1,2,4-triazine-3,5 (2H,4H)-dione; °‏ وباستبدال ‎-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 2-(3 -chloropropyl)-6-methyl-4-[2-‏ 1 ‎(trimethylsilyl)ethoxy-methyl 1-1,2,4-triazine-3,5(24, 4H)-dione‏ ‎hel‏ ‎[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yllpropyl}-6-methyl-4- [2- Ve‏ -3{-2 ‎(trimethylsilyl)ethoxymethyl] -1,2,4-triazine-3 ;35(2H,4H)-dione;‏ وباستبدال ‎-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazine and 3-(3 -chloropropyl)-5-‏ 1 ‎hydroxymethyl-1 -[2-(trimethylsilyl)ethoxymethy!] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‎shel ٠‏ ‎3-(3-{4-[4-fluoro -2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl} propyl)-5-‏ ‎hydroxymethyl-1- [2-(trimethyl-silyl)ethoxymethy!] -2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione;‏ وباستبدال ‎1-(2-chlorophenyl)piperazine and 3 -(3-chloropropyl)-5-methyl-1 -[2-‏ ‎(trimethylsilylethoxymethyl]-2,4( 1H 3H)-pyrimidinedione 2‏ أعطى ‎[4-(2-chlorophenyl)-piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-1 -[2-(trimethylsilyl)‏ -3{-3 ‎ethoxy-methyl]-2,4(14, 3H)-pyrimidinedione;‏ وباستبدال ‎[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5- Yo‏ -1 ‎fluoro-1- [2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4( 1H 3 H)-pyrimidinedione‏ ‎hel‏ ‎AY‏
3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetho xy)-phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5- fluoro- 1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2 ,4(1H,3H)-pyrimidinedione; ‏وباستبدال‎ ‎1 -[2-(4-fluoro-2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5- chloro-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2 ,4(1H,3H)-pyrimidinedione ° ‏أعطى‎ ‎3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetho xy)-phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-5-chloro- 1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl-2,4 (1H,3H)-pyrimidinedione; ‏وباستبدال‎ ‎1-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 1-[2-(trimethylsilyl) Ve ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4(1H,3H)-p yrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propy!)-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏على هيئة زيت؛‎ ve ‏وباستبدال‎ ‎1-[2-(2 2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-[2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl]-3-hydroxymethyl-2,4(1H, 3 H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoro-etho xy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-1-[2- Y. (trimethylsilyl)-ethoxymethyl]-5 -hydroxymethyl-2,4(1H,3H)-pyrimi dinedione ‏على هيئية زيت؛‎ ‏وباستبدال‎ ‎1 -[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethxy)phenyl]-piperazine and 2-(3-chloropropyl)-6- methyl-4-[2-(trimethyl-silyl)ethoxymethy] -1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione yo ‏أعطى‎ ‎AYN
2-(3-(4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl } propyl)-6-methyl- 4-[2-(trimethylsilyl)ethoxy-methyl]-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione.
Yt 3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2.2.2-trifluoroethoxy)-phenvl]piperazin-1-yl} propyl)-5- dimethylamino-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethvl]-2,4(1 5.3 H)-pyrimidinedione ° ‏فيما يأتي إعداد مشتق محمي لمركب من اللصيغة]]حيث 17هو‎ ‏و18 هو‎ hydro ‏في الموضع 4؛ و83 و8 كل منهما‎ fluoro ‏هو‎ RZ «2,2, 2-trifluoroethoxy مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن 7 هو ‎R75 «CH‏ هو ‎dimethyl amino‏ ومجموعة الحماية هي ‎-2-(trimethylsilyl)ethoxy-methyl‏ ‎٠‏ يُسحّن مزيج من ‎3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl}-piperazin-1-yl} propyl)-3-‏ ‎chloro-1-[2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl]-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione‏ ‎«(m mol +,A¢ can +0)‏ وقد أعدّ على غرار ‎dimethyl-amine «Yo‏ مائي ).¢/ ¥ ‎(ml‏ ‎ethanol ,‏ (؟ ‎(ml‏ في أنبوبة محكمة الغلق لمدة ؟ ساعات عند 20 ركز مزيج التفاعل ونقيت ‎Ja dA HE ve‏ الكروماتوجرافي العمودي على هلام 51168 بالتصويل ب ‎methanol/methylene chloride‏ (ف4ي + ‎(ammonium hydroxide ZY‏ معطيًا ‎3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl }propyl)-5-‏ ‎dimethylamino-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione‏ ‎(mmol +,£f can +7)‏ tv ‏مثل‎ . 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluoroethoxyphenyl)piperazin-1-yl propyl} -2.4(1.H.3 H)- pyrimidinedione ‏رثع‎ R75 ‏رثقل‎ 2,2,2-trifluoroethoxy sa R' ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة 1 حيث‎ هي ‎hydro‏ و18 هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن ‎Z‏ هو ‎CH‏ و18 ‎R73‏ هما ‎hydro‏ ‎vo‏ قُلب مزيج من ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-y1} -propyl)-1-[2-‏ ‎(trimethylsilyl)ethoxy-methyl}-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏ ‏/
ay tetrabutylammonium fluoride 2 ‏على غرار مقال‎ el ‏وقد‎ (m mol +0 ‏مجمء؛‎ 777( ‏ركز مزيج التفاعل بعدئذ ونقيت التليّة بالفصل‎ YS ‏ساعة عند‎ YE (ml ©) THE (m mol ¥) ‏معطية‎ ethyl acetate ‏بالتصويل ب‎ silica ‏الكروماتوجرافي العمودي على هلام‎ 3-(3-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-2 ,4)177,377(- pyrimidinedione ° ‏وقد بلورت القاعدة الحرة من جديد في محلول من‎ (m mol 5 ‏مجي‎ ٠ ) ‏معطية‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride 3-(3-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-2 AH, 3H)- pyrimidinedione hydrochloride, ‏ع‎ CoH F3N4O30 (HCL), ‏للصيغة‎ G5 ‏التحليل: المحسوب‎ LOY ‏59-7؟‎ EY ‏درجة الانصهار‎ 0 ‏ديك‎ ON 0 VA ‏الموجود بالفعل: م ذرحت؛ كل‎ 01,08 (N20) (Ht A ‏ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان‎ TY ‏وبالعمل كما في المثال‎ 3-(3-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-1-{2- (trimethylsilyl)etho xy-methyl]-2,4(1H,3H) -pyrimidinedione :] ‏أعطى المركبات الآتية من الصيغة‎ 10 ‏وباستبدال‎ ‎3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}-propyl)-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxy-methyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hel alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)- Y. 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, ‏ع‎ :C1gHpF4NqO10CaH Og ‏درجة الانصهار 897١تم. التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ‏مان الموجرد بالتعل: و 5ن ف كل ماك ال على دالت‎ (N ‏ممم كل لخر‎ ‏وباستبدال‎ ‎2-)3-)4-12-2 2, 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-6-methyl-4- [2- Yo (trimethylsilyl)ethoxy-methyl]-1 2,4-triazine-3,5(2H 4H)-dione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎
AY)
اد ‎di[2-(3- {4-[2-(2,2,2-tyrifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl }propyl)-6-methyl-‏ ‎1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione] fumarate,‏ ‎4a‏ الانصهار 9-717 )627 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎:(C19Ha4F3N503),0C4H404‏ ‎C‏ 437 ف ف ‎(H‏ رم ال ‎VE EY‏ الموجود بالفعل: نا كتركذ لل ارق ال ماب ‎١‏ ‏° وباستبدال ‎2-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl} -6-methyl-4-[2-‏ ‎(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione‏ ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎shel alcohol‏ ‎2-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl }-6-methyl-1,2,4-triazine-‏ ‎3,5(2H,4H)-dione fumarate, ٠١‏ درجة الانصهار 7-701 ‎OY‏ ‏وباستبدال ‎{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1 -yl}-propyl)-5-‏ -3(-3 ‎hydroxymethyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4( 1H 3H)-pyrimidinedione‏ ‎١‏ ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumraic acid‏ في ‎hel alcohl‏ ‎{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1 -yl}propyl)-3-‏ -3(-3 ‎hydroxymethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione fumarat,‏ درجة الانصهار ‎229A)‏ التحليل: المحسوب ‎Ey‏ للصيغة يو(ي0ويتان )07 باارطبمتامن: ع حل ف كل 41د كل ار 7/1 الموجود بالفغل: ‎(C‏ 44ر43 لل 4ف ال يا ‎Y.‏ وباستبدال ‎3-{3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-1 -[2-(trimethylsilyl)‏ ‎ethoxymethyl]-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione‏ ‏أعطى ‎3-{3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3 H)-‏ ‎pyrimidinedione hydrochloride, Yo‏ ‎AY)‏ q¢ ‏درجة الانصهار 17-750 ثم؛ التحليل: المحسوب وفقا لللصيغة‎ ‏77,57/؛ الموجود بالفعل: )؛‎ ON 77 ‏بن‎ OY, YY (C :C13H23 CIN, Oz 0 HCle(H, 0) 15
LIV, 08 ‏م كل نرت ال‎ ‏وباستبدال‎ ‎3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl piperazin- 1-yl}-propyl)-5- ° fluoro-1-[2 -(trimethylsilyl)-ethoxymethyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenylJpiperazin- 1-yl} propyl)-5-fluoro- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, «C :C19H21FsN4030(HCl), ‏للصيغة‎ Gy ‏درجة الانصيهار 4-1787ملتم؛ التحليل: المحسوب‎ ٠
VAY ON ‏مر‎ (H ‏الموجود بالفعل: م جمدي‎ 00 VE ‏با 7 يل 4,44 ؛ ل‎ ‏وباستبدال‎ ‎3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)-phenylJpiperazin- 1-yl}-propyl)-5- chloro-1 -[2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ vs 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-tri fluoroethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-S-chloro- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, ‏71تم؛ التحلي_ل: المحسوب وفق ا للصيغة‎ 7-7٠١ ‏درجة الان__صهار‎ ‏-74,79؛ الموجود بالفعل:‎ ON ‏ل 1 ؛‎ st V,YA «C *C19H21F4N4O30C4H,040(CH, 0), 5
Ja, A ON 78 JH Ev, 88 C 7 ‏وباستبدال‎ ‎3-(3-{4- [4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl|piperazin- 1-yl}-propyl)-5- dimethylamino-1- [2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2, 2,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-5- Yo dimethylamino-2,4(1 H 3H)-pyrimidine-dione fumarate,
AY q0 ‏ل‎ :Cy HpFuN5O30C HO ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ؛م”٠8‎ ١87 ‏درجة الانصهار‎ ‏كل مارم ال ترركت‎ 00 AY © ‏الموجود بالفعل:‎ (1), AN ‏حم آل .ره أل‎ ‏وباستبدال‎ ‎3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl}-propyl)-1-[2- ‎(trimethylsilyl)ethoxy-methyl]-5-methoxy-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione ° ‏أعطي‎ ‎3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl } propyl)-5- methoxy-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, «C :CpHaaFuN4O40(HC), ‏للصيغة‎ Gy ‏التحليل: المحسوب‎ ¢22VAS=YAN ‏درجة الانصهار‎ ‏ني‎ ON ‏71؛ الموجود بالفعل: 0 حم ف كل الف‎ ١1 ‏لخر لل‎ (H 0,06 ٠ ‏وباستبدال‎ ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl ( propyl)-1-{2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏أعطي‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenylpiperazin-1-yl ( propyl)-5-hydroxymethyl- Vo 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, ‏ع‎ :CaoHasF3N4048CoH 0p ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ €2°V EY ‏درجة الانصهار‎ ‏74,ر5؛ آل 43ر4 ؛ الموجود بالفعل: م 01,10 كل تفرد لل ار كو‎ (H ‏841؛‎ ‎ٍ ‏وباستبدال‎ ‎2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl } -propyl)-6- Ye methyl-4-[2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl]-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl } propyl)-6- methyl-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione fumarate, :C1oHy3FaN5030(CaHaOu)o 5 ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ¢2Y 07-704 ‏درجة الانصهار‎ Yo 1714 ‏ا لبف ل‎ (H 629,017 ‏لل 6/1700 الموجود بالفعل: و‎ ¢£,9Y ‏م 17ر4 ؛ كل‎ 74 ‏مثال‎ ‎AYN
ا ‎1-bromo-3-{4-[2-(2.2.2-trifluoroethoxv)phenyl]-piperazin-1-yl} propane‏ فيما يأتي إعداد مركب من السصيغة © حيث ]1 هي ‎aR bromo‏ ‎2-trifluoroethoxy‏ ,2,2« تع وتع ‎hydro» R*‏ سخن مزيج من ‎YTV) 4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine‏ جي ‎LY‏ ‎I-bromo-3-chloropropane 5 «(mmol ٠‏ (15,74 جني 4 ‎¢((m mol 4٠١ «ml‏ ‎),AA) potassium carbonate‏ جي 1 ‎sad (ml €+) acetonitrile s (m mol YT,‏ 16 ساعة تحت مكثف راد في ‎Largon‏ ترك مزيج التفاعل يبرد إلى ‎BV‏ رشح وركز في الخواء. ركزت ‎AH) Lad‏ عند 4.21 الخواء لإزالة ‎1-bromo-3-chloropropane‏ الزائد. ثم نقيت التلية بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام ‎silica‏ بالتصويل ب ‎ethyl acetate/hexane‏ ‎a Shed hea (VY)‏ ‎l-chloro- and 1-bromo-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propane‏ ‎(e109)‏ ‎ARISE‏ ‎1-Chloro-2,2-dimethvl-3- {4-[2-(2,2.2-trifluoro-ethoxy)phenvl]piperazin-1-vl}‏ ‎propane vo‏ فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة 0 حيث ‎L‏ فيها هي ‎R'ychloro‏ هو ‎R*5R? hydro ss R? «2,2 2-trifluoroethoxy‏ هما ‎.methyl‏ ‏لب مزيج مسن ‎ethyl cyanoacetate‏ )© جي ؟ ‎«(m mol 54 «nl‏ ‎V+, 0) tricthylbenzylammonium chloride‏ جي ¢£ ‎iodomethane y «(m mol‏ ‎(ml AA) 75٠ sodium hydroxides (m mol YVV «ml VY) ٠‏ ساعتين عند ‎LOY‏ خفف مزيج التفاعل بعدئذ بالماء ‎(ml YY)‏ وفصل الطور المائي وغسل ب ‎diethyl ether‏ ثم عومل ب ‎hydrochloric acid‏ مركز واستخلص ب ‎(ml © ١”( diethyl ether‏ غسلت المستخلصات مجتمعة بمذان ‎٠9: ١(‏ ا)» نم جففت (01850 وركزت معطيسسة ‎(mmol ١# «ax ).7( 2-cyano-2-methylpropionic acid‏ ‎Yo‏ برد مزيج من ‎2-cyano-2-methylpropionic acid‏ )1,£ جسي ‎«(m mol 1:١‏ ‎triethylamine‏ جاف )1,1 ‎(ml V+) THF 5 (m mol £1,% «ml‏ إلسى مابين -دثم والصفر"المئوي في ‎argon‏ وأضيف ‎.(m mol 47,7 anl ¥,¢) methyl chloroformate‏ غلب ‎AYN‏
Vv ms ‏المزيج لمدة ساعة واحدة؛ قم رشح عند صفر *منوي (بالغسيل‎ ‏ب ع111)؛ وبرد مرة أخرى إلى الصفر المنوي في 8:808 ثم أضيف مزيج من‎ ‏بمعدل بحيث تظل درجة‎ (ml Y2) ‏وماء بارد‎ (mmol ٠١8 ‏جم؛‎ £,)) sodium borohydride ‏حرارة مزيج التفاعل أقل من ١٠”م. قلب المزيج لمدة ساعتين ونصف عند ١٠م ثم عومل ب‎ ‏لن) واسستخلص بس‎ EY) ‏وغعسل بمذان‎ 7٠١ hydrochloric acid ‏م‎ ‎(MgSO) ‏غسلت المستخلصات مجتمعة بمحلول ملحي؛ ثم جففت‎ (ml ؛١7*؛(‎ ethyl acetate fhexanes ‏ب‎ Ji seal silica ‏وركزت. ونقيّت التليّة بالفصل الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏(ار جسيمي‎ 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanenitrile ‏معطيا‎ ):77( ethyl acetate (mmol 7.١ hexane ‏ب‎ (m mol 19,7 ‏مجي‎ 717,1( 710 sodium hydride ‏غسل محنلول من‎ ١ ‏برد المعلق إلى -١٠١م ثم أضيف مزيج من‎ (ml Y) DMF ‏وغلق في‎ (ml YXY) ‏برد‎ (ml A) DMF (m mol ٠,1 «aa 3, ¢) 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanenitrile benzyl bromide ‏إلى -#ثم ثم أضيف‎ ٠١- ‏ساعتين ونصف مع تقليب عند‎ sad ‏المزيج‎ ‏بُرد المزيج لمدة ساعتين مع التقليب عند -90م؛ وخفف بالماء‎ (mmol ١7,9 ml VY) ‏غسلت المستخلصات مجتمعة بالماء‎ (ml V XY) diethyl ether ‏واستخلص ب‎ (ml ٠١( ٠ ‏وركزت معطية‎ (MSOs) ‏نسم جففت‎ (ml VX) ‏وبمذان‎ (ml) XY) (mmol ٠,١ (aa ¥,0) 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropanenitrile «(m mol ٠١ ‏جم‎ 2 ( 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropanenitrile ‏سحن مزيج من‎ ‏ساعات تحت مكثف‎ A ‏لمدة‎ (ml ١٠٠١( methanol s (ml V+) 7٠١ ‏مائي‎ sodium hydroxide «(ml ٠١» 7( dichloromethane ‏وغسل المحلول ب‎ (ml 7٠١( ‏راد ثم ركز. أذيبت التليّة في ماء‎ © ‏غسلت‎ (ml ٠١” 4( ethyl acetate ‏واستخلص ب‎ 7٠١ hydrochloric acid ‏ب‎ Jase ‏وركزت معطية‎ (MgSO) ‏المستخلصات مجتمعة بماء وبمدان؛ قم جففت‎ (mmol ‏ا‎ «ax ٠1( 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropionic acid «(m mol V,® <a—= 1,1) 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropionic acid ‏برد مزيج من‎ ‏(قطرتين) بُرّد إلى ما بين الصفر و#"م ثم أضيف ببطء‎ DMF 5 (ml ٠١( benzene Ye
Yo ‏قلب المزيج لمدة ساعة ونصف ما بين‎ (mmol ١١,١ «aml +,9A) oxalyl chloride ‏وركز المحلول مرة أخرى (يكرر مرة‎ (ml ٠١( benzene ‏وركز. أذيبت التليّة في‎ To ‏كم‎ aA ‏وبرد المحلول إلى الصفر“المئوي وأضيف إلى‎ (ml 1) benzene ‏واحدة). أذيبت التليّة بعدئذ في‎ ‏جم‎ Y,V) 1-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl piperazine ‏مزيج بارد (صفر 555°( من‎ ‏ساعة عند الصفر المئنوي ثم أضيف‎ ١٠١ sad ‏برد المزيج‎ .)01 ١( benzene s (m mol ‏رخ‎ ‎ml ٠١ ‏دقيقة إضافية؛ خفف ب‎ 7١ ‏قلب المزيج لمدة‎ .)© mol 7٠١7 aml ¥) triethylamine ‏غسلت‎ (ml YoxT) methylene chloride ‏مشبع واستخلص ب‎ 20 carbonate ‏من‎ © ‏ثم ركزت. ونقيت التلقّة بالفصل‎ (MgSO) ‏وجففت‎ (ml VX) ‏المستخلصات مجتمعة بالماء‎ ‏معطية‎ )7:48( ethyl acetate/hexanes ‏بالتصويل ب‎ silica ‏الكروماتوجرافي على هلام‎ 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-1-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl }-1- propanone (mol 1, ‏ل(خرتجي‎ ٠ (ml ©) THF 5 (m mol YY,A ‏جي‎ +, £4) lithium aluminum hydride ‏برد معلق من‎ ‏إلى الصفر"المثوي أو 0*0 ثم أضيف إلى محلول من‎ 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-1-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl }- 1-propanone ‏سخن المزيج لمدة ساعتين تحسث‎ THF ‏من‎ ml VY ‏في‎ (mol 1,4 ‏جسي‎ Y,A) ‏م‎ ‏راد؛ ثم خفف ببٍطء بالماء؛ ورشضح وركز. أذيبت التلقّة بالماء‎ Se ‏المستخلصات مجتمعة بالماء‎ clue (ml ‏(؛707‎ methylene chloride ‏واستخلص المحلول ب‎ ‏وركزت. ومن ثم نقيت الثليّة بالفصل الكروماتوجرافي على‎ (MgS04) ‏ثم جففت‎ (ml 157١( ‏معطية‎ (Y:A) ethyl acetate/hexanes ‏بالتصويل ب‎ silica ‏هلام‎ ‎3.benzyloxy-2,2-dimethyl-1- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1- Ye yl}propane (mol 1,Y ‏جي‎ Y,1) ‏سخن مزيج من‎ 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-1-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} propane Yo ve ‏مثال‎ ‎AYN
‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluoroethoxy)phenyl]phenyl]piperazi-1-y! } propyl]-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydro-2,4(1H,3 H)-quinazolinedione‏ ما يأتي هو مستحضر مركب من الصيغة 1 حيث أ18 هي ‎methoxy‏ و87 ‎R75‏ و87 كل منها ‎Jie‏ ‎RY hydro‏ هي مجموعة من الصيغة ‎(a)‏ بحيث أنّ 2 هي ‎R®5 CRY)‏ هي ‎benzyl‏ رع رن
م هما سويًا ‎tetramethylene‏ ‏سحن مزيج من ‎5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H,3 H)-quinazolindedione‏ ‎(665mg, 4mmol)‏ و(ع1,48) من المركب: ‎1-chloro-and 1-brom-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazi-1-yl } -propane,‏ وقد أعد على غرار ما ورد في مثال ‎(552mg, 4mmol) potassium carbonate y «YA‏ سخن ‎١١0٠‏ ساعة عند 15م تحت الأرجون ‎Ar‏ ‏ثم بُرّد مزيج التفاعل إلى ©7تم؛ ثم رشح 5 ‎Jud‏ ب ‎methylene chloride‏ وركّز في الخواء عند ‎AY‏ ثقيت التلية ‎TLC (residue)‏ بالفصل اللوني بطبقة رقيقة من ‎silica gel‏ و ‎(eluting)‏ ‏بالتصويل ب )95:5( ‎methylene chloride/methanol‏ معطيًا ‎3-(3-14-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl } prpyl)-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎2,4(1H,3H)quinazolinedione(838mg,1,8mmol) vo‏ درجة الانصيهار ‎YO u= YEA‏ 2° ؛ التحعليل: بالنسبة للسصيفغة المجمللة: ‎le C, 49.56; H, 5.97; N, 10.05% :— hi Co3H30F3N,03 HCL (H,0), 5‏ ‎C, 47.26; H, 5.90; N, 9.55%‏ وبالعمل كما في المثال ‎oF‏ ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان: ‎1-chloro-and 1-bromo-3-{4-[2-(2,2,,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}- Y.‏ ‎propane‏ ‏أعطى المركبين الأتيين من الصيغة ]: باستبدال: ‎1-chloro- and 1-bromo-3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propane‏ ‎shel Yo‏ ‎3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎2,4(1H,3H)quinazolinedione‏ ‎AY)‏
١
Pe Lead ‏درجة الانتصهار 177-730ثم؛ التحليل: بالنسبة للصيغة‎ le C, 53.99; H, 636; N, 11.45% ‏نظريا:‎ C20H29FN,05.(HC1).(H>0)p 5
C, 52.75; H, 6.28; N, 11.03% ‏وباسبتدال‎ ‎1-chloro- and 1-bromo-3- [4-(2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propane 2 ‏المركب الأتي:‎ aed 3-{3- [4-(2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5,6,7,8-tetrahydro-2 A(1H3H) quinazolinedione ‏التحليل: بالنسبة للصيغة المجملة:‎ ؛مثا١‎ 4-7٠١ ‏درجة الانتصهار‎ le C, 55.41; H, 6.89; N, 11.75% ‏نظرييا:‎ C22H30N405.(HCY),. (H20)0 5 Ve -C, 55.19; H, 6.95; N, 11.55% ammonium formate , ‏"جم)؛‎ A) 7٠١ palladium on carbon y «(mol 1 ‏جسم؛‎ Y,0) ‏تحت مكثف راد ولمدة ساعة. ترك مزيج‎ (ml ٠٠ ( methanol , (m mol 24,1 ax YA) methanol ‏(بالغسيل جيدًا ب‎ celite ‏يبرد إلى ©؟تم تقريبًاء؛ ثم رشح فوق‎ Jeli) ‏وركز. أذيبت التلية في ماءء واستخلص المحلول ب‎ ((ml ٠١( ‏مشبع‎ sodium carbonates ‏م‎ ‏جففت المستخلصات مجتمعة (ب50ع018) وركزت. ثم نقيت‎ (ml Y XY) methylene chloride (Y:A) ethyl acetate/hexanes ‏بالتصويل ب‎ silica ‏التلية بالفصل الكروماتوجرافي على هادم‎ ‏معطية‎ ‎2,2-dimethyl-3-{4-[2-(2,2,2-tri fluoro-ethoxy)phenyl]piperazin- 1-y1}-1-propanol -(mol 5,١ ‏جم؛‎ ١ 1) Y. ‏قلب مزيج من‎ 2,2-dimethyl-3-{4- (2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin- 1-y1}-1-propanol «(mmol ¥,4 «ml +,¢ ) triethylamine s «(mol Y,4 —— a4) 4-dimethylaminopyridine , «(m mol Y,¢ ‏مجسم؛‎ TVA) p-toluenesulfonyl chloride 4 ‏ساعات عند درجة حرارة ما بين‎ A (ml) ©) methylene chloride s (m mol +,Y4 ‏مج‎ Yo) vo ‏إلى ©7"م. رشح مزيج التفاعل بعدئذ وركز ونقيت التلية بفصل كروماتوجرافي على هلام‎ ٠٠ ‏معطية‎ ):4 ©) ethyl acetate/hexanes ‏بالتصويل ب‎ silica
AY
٠١١ 1-chloro-2,2-dimethyl-3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl} propane (mol +, TY ‏مجي‎ YYA) ؟١ ‏مثال‎ ‎1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-hydroxyiminomethyl ° -2.4(1H3H \-pyrimidinedione > RY RP; (R? 5 cmethoxy ‏فيها هو‎ R' ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة 1 حيث‎ ‏هر‎ R75 benzyl ‏وك هو‎ «CH ‏هو مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن 7 هي‎ R® 5 hydro -hydroxyiminomethyl 1-bromo-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propane ‏قب مزيج مسن‎ ١
Yo Jha ‏غرر‎ len cl (m mol 3, cama, 9) ¥,0 ‏جسي‎ AY) 1-benzyl-5-hydroxyiminomethyl-2,4(1 4,3 H)-pyrimidinedione s acetonitrile s (m mol ١7,6 «(»—= ¢,0) tetrabutylammonium fluoride 5 ((m mol ‏مزيج التفاعل بعدئذ في الخواء وأذيبت التلية في‎ S00 ‏ساعة عند‎ Yi sad (ml ©) ‏ونقي بفصل‎ (ml 9 XV) ‏وبمدّان‎ (ml 0X7) ‏غسل المحلول بالماء‎ (ml ©+) ethyl acetate ٠ ‏كروماتوجرافي على طبقة رفيقة مهيأة على هلام 8هنان: بالتصويل ب‎ ‏معطبًا‎ 7١ ammonium hydroxide 5 (©: 4) methanol/methylene chloride 1-benzyl-3-(3-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-hydroxyimino- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى بلورة القاعدة الحرة من جديد في محلول من‎ .(m mol 7 ‏مجم؛‎ YOO). ‏أعطت‎ alcohol 1-benzyl-3-(3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-hydroxyiminomethyl- 2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione fumarate, ‏ع‎ :Cy6H31N35040CaH404 ‏للصيغة‎ LG 5 ‏؟تم؛ التحليل: المحسوب‎ 00-١148 ‏درجة الانصهار‎
JAVAY ‏,ةمكل مك كل‎ (CC ‏للارقم كل تر ؛ كل 1,17 1/؛ الموجود بالفعل:‎ ye ‏وبالعمل كما في مثال ١©؛ ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان‎
AY
٠ 1-bromo-3- [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propane and/or 1-benzyl-5- hydroxyiminomethyl-2,4(14, 3H)-pyrimidinedione :] ‏أعطى المركيات الآتية من الصيغة‎ ‏وباستبدال‎ ‎1-chloro-3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 ;2-trifluoro-ethoxy)phenyi] -piperazin-1-yl} propane ° and 5,6-dihydro-2,4(14, 3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ hydrochloric acid ‏والبلورة من جديد في محلول من‎ 3-)3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5,6- dihydro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, «C :CioH2aFyN5030(HCI); ‏لنلصيغة‎ Gy ‏درجة الانصهار 184-17م؛ التحليل: المحسوب‎ ٠
SAV YAN 0) (H 47.44 ‏الموجود بالفعل: م‎ 71 AY ON ‏حر‎ GH c£8 ‏باستبدال‎ ‎1-chloro-2,2-dimethyl-3- {4- [2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl] -piperazin-1- yl}propane and 1 -benzyl-5-methyl-2 4( 1H,3H)-pyrimidinedione shel ١ 1-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}-2,2- dimethylpropyl)-5-methyl-2 ,4(1H,3H)-pyrimidinedione. rY Ji 3-{3-[4-(2-methoxyphenvl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-2.4(1H30)- pyrimidinedione 0 ‏وغل ول و7 كل منها‎ cmethoxy ‏هو‎ Les 8! Cua 1 ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة‎ 54 R's hydro ‏هو‎ R®, «CH ‏و هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن 7 هي‎ hydro -methyl ‏مزيج من‎ AM 1-benzyl-3-{3 -[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5 -methyl-2 4(1H 3 H)- Yo pyrimidinedione
AYN
ل ‎A+ 9)‏ مجم ‎mol VA‏ «)ء؛ وقد أعد على غرار مثال ‎palladium on carbons «Yo‏ ‎Ave) 70s‏ مجم) ‎m mol YA «ml YA+) 0.1 N ammonium formate‏ في ‎(methanol‏ سْحّن تحت مكثف راد لمدة ‎٠١‏ ساعات. رشح مزيج التفاعل ‎Maas‏ وركز في الخواء. وقد نقّت ‎All‏ ‏عن طريق فصل كروماتوجرافي عمودي على هلام ‎V+) silica‏ جم) بالتصويل ب ‎ethyl acetate‏ ‎٠‏ معطية ‎3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)-‏ ‎pyrimidinedione‏ ‎Aa ((m mol ٠748 cana £04)‏ الانصهار ‎PAVE TA‏ تبلور القاعدة الحرة من جديد في محلول من ‎hydrochloric acid‏ في ‎methanol‏ معطية ‎3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1 H,3H)- Ve‏ ‎pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار ‎LOY EA=Y E20‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎:C oH N,O30(HC):‏ ع 4م م تل ‎¢1,VY‏ ال مان الموجود بالفتغعل: و 07 ‎(Ho),‏ لمكت آل مما وبالعمل كما في مثال ‎TY‏ ولكن بإحلال مواد أولية أخرى مكان ‎1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- Vo‏ ‎pyrimidinedione,‏ ‏أعدت المركبات الآتية من الصيغة 1: وباستبدال ‎1-benzyl-3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} -propy}l)-5-‏ ‎propyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidine-dione Y.‏ أعطى ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl } propyl)-5-propyl-‏ ‎2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione hydrochloride,‏ درجة الانصهار ‎TV=1V0‏ 2( التحليل: المحسوب ‎Bg‏ للصيغة ‎«C :CyyHpoF3N4O30(HCI),‏ ‎Yo‏ دحم ؛ آل 0 ¢1,0 ‎ON‏ 71,77 الموجود بالفعل: © ‎1١ (ON 0,80 (H ¢4A,AE‏ وباستبدال ‎AYN‏
٠ 3-benzyl-1-{3-[4-(2-methoxvphenyl)piperazin-1-yllpropyl }-S-methyl-2,4(1 H,3 H)- pyrimidinedione
أعطى ‎1-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-propyl}-5-methyl-2 4(1H,3H)-‏ ‎pyrimidinedione hydrochloride, °‏ 45 الانصهار 45؟7-7؛ 7م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎«C :C19H6N4O030(HCl);‏ بتر كل كدر لال 4ر17 الموجود بالفعل: و ‎(H 07 FY‏ مركت كل 157 وباستبدال ‎1-benzyl-3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl }-5-methyl-‏ ‎2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione i‏ أعطى ‎3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3 H)-‏ ‎pyrimidinedione hydrochloride,‏ ‎4a‏ الانصهار ‎47-74٠0‏ 7”م؛ التحليل: المحسوب ‎«C :CoHasFN4O30(HCL); dapat Wy‏ مد ‎(Ho VA‏ 00 ؛ ال 707,61 الموجود بالتغعل: و تتم كل تمت كل 1777 وباستبدال ‎1-benzyl-3- {3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl)piperazin-1-yl]-propyl}-5-‏ ‎methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione‏ ‏أعطى ‎3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl}propyl ( -S-methyl- Y.‏ ‎2,4(1H 3 H)-pyrimidine-dione hydrochloride,‏ 45 الانصهار ‎€0YV=1T9‏ التحليل: المحسوب ‎dy‏ للصيغة ‎«C :CyoHasF3N4O30(HC);‏ 4/47 آل 0,8 آل ‎VY VA‏ الموجود بالفعل: و 1 ‎4A,‏ كل درف ‎SNL ANN‏ وباستبدال ‎1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yljpropyl}-5,6-dimethyl- Yo‏ ‎2,4(1H 3H)-pyrimidinedione‏ أعطى كم
٠. 3-3 -[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin- 1-yl}propyl}-5 ,6-dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidine hydrochoride, © :CopHasN,O0(HCD), ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ LY TAYTY ‏درجة الانصهار‎ ‏تبج‎ GN ‏كل لالارت‎ oY, YY ‏الموجود بالفعل: ع‎ ¢/VY, 0A ‏خلارك إل‎ (H 7 : ‏وباستبدال‎ ° 1-benzyl-3-(3- [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl}propyl}-5-methoxymethyl- 2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-{3- [4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]propyl}-5-methoxymethyl-2,4(1 HJ3H)- pyrimidinedione fumarate ١ ‏ع ارخف كل‎ :CopHagNOusCaHyO4 ‏على هيئة رغوة؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎
IVY, AY ‏لاذرة؛ لال )4,8 )67 الموجود بالفعل: 0 7ارتف كل لل كلل‎ ‏وباستبدال‎ ‎1-benzyl-3-{3-[4-(5 _fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5 -methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Vo ‏أعطى‎ ‎3-3 _[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride, ‏ع‎ :CoHasFN4O30(HCD), ‏درجة الانصهار 770تم (تفكك)؛ التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة‎ ‏رعف؛ كل ارك ال حم عدن‎ «C ‏الموجود بالفعل:‎ ¢/1Y,0V ‏الارفة؛ ل 16ر1 ؛ آل‎ ٠ ‏وباستبدال‎ ‎1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5-trifluoromethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-{3- [4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl}propyl}-5-trifluoro-methyl-2,4(1 H3H)- Yo pyrimidinedione hydrochloride,
AYA
٠١ «C ‏درجة الانصهار 7 7م (تفكك)؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :([0:)110بللرطميتاو:‎ ‏رار‎ ON ‏تلم كل $2,771 إل 78ر7 71؛ الموجود بالفتعل: و 6ف كل ترم‎ ‏وباستبدال‎ ‎1-benzyl-3-{3-[4-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1- ‎yllpropyl}-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ° ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من‎ 3-{3-[4-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl } -5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, «C :Cp0H24N4030C Hay ‏درجة الانصهار 2147-040 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ¢/9,4Y ‏66ر21؛ كل امم ال‎ (C ‏لل 1,4 7؛ الموجود بالفعل:‎ 0,0 FV ‏تل‎ 0), 60 yo ‏وباستبدال‎ ‎1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-ethyl-2,4(1 H,3 H)- pyrimidinedione ‏أعطى‎ ‎3-(3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-propyl }-5-ethyl-2,4(1 H,3H)- Yo pyrimidinedione hydrochloride, «C :CooHgN4O30(HCl) ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ¢0V 47-744 ‏درجة الانصهار‎ ‏7ر717‎ ON LVN ‏آل 717,77 الموجود بالفعل: 0 7635م تل‎ ¢1,AA ‏لاخركة؟ كل‎ ‏وباستبدال‎ ‎1-benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl)piperazin-1-ylj-propyl }-S-ethyl- ٠ 2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione ‏أعطى‎ ‎3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl]propyl } -5-ethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, «C :Cy HyN4O30(HCL), ‏درجة الانصهار 7654١71-1٠"م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ vo 711,٠١ No, AY ‏14ره؛ آل 51 71؛ الموجود بالفعل: 0 )64,0 كل‎ (H ‏7ر45‎ ‏وباستبدال‎ ‎AYN
ل١‏ ‎3-benzyl-1-{3-[4-(2-(2,2,2 -trifluoroethoxy)-phenyl)piperazin-1 -yl]-propyl}-5-‏ ‎methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione‏ ‏أعطى ‎-trifluoro-ethoxy)phenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-‏ 2,2,2(-2(-4[-3{-1 ‎2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione hydrochloride, °‏ درجة الانصهار 07-709 7"م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎:CooH2sF5NaO30(HCT),‏ © 7/72 ؛ ‎(H‏ 2,04؛ ل 7 ١,٠71؛‏ الموجود بالفعل: 0 5114 بل ار ل ‎١١7‏ ‏وباستبدال ‎1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-propyl-2,4(1H,3 H)-‏ ‎pyrimidinedione ٠١‏ أعطى ‎3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl] -propyl}-5-propyl-2,4(1H,3 H)-‏ ‎pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار 771-/77تم؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 9 ‎:C21H3oN4O30(HCL)‏ نا م ارقم ‎VFA GH‏ لل 717,74؛ الموجود بالفعل: 20 6574 كل ‎HANSEN STV‏ وباستبدال ‎1-benzyl-3-{3- [4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl)piperazin-1 -yl]-propyl}-5,6-‏ ‎dimethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimi-dinedione‏ ‎hel‏ ‎[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5,6-dimethyl- Y.‏ -3{-3 ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار 4-194 )£0 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎C :CatHy7F3NaO30(HCD,‏ 7ر6 ؛ كل ملاره؛ ‎ZY ,VY (N‏ الموجود بالفعل:؛ 0 11ر48 كل ‎0A‏ إل /الأر ‎OV‏ ‏وباستبدال ‎1-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1 -yl}-propyt)-5,5- Yo‏ ‎dimethyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione‏ ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎AYN‏
Ye A 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-5,5 -dimethyl- 2,4,6(1H 3H,5H)-pyrimidinetrione fumarate, ‏درجة الانصهار ١٠٠تم؛ التحليل: المحعسووب وفقا للصيغة‎ ‏م(0يلنا) ورتين )ف بالا طبيلارين: ارت آل لالآارة؛ كل 679,47 الموجود‎ ‏مد‎ (N 0,4) (H ‏مركم‎ (C ‏هه بالفعل:‎ ‏وباستبدال‎ ‎1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,5-dimethyl- ‎2.4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione ‏أعطى‎ alchol ‏في‎ fumaric acid ‏والبلورة من جديد في محلول من‎ 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl} -5,5-dimethyl-2,4,6(1H,3H,5H)- Ye pyrimidinetrione fumarate, :CaoH sN 3040 CoH 040(H20)0 5 ‏للصيغة‎ Ey ‏الانصهار 62197 التحليل: المحسوب‎ 4a 1 OA ON ‏رت‎ GH ‏تقب‎ Y (Cordell ‏ا 01,0 آل ات ككل )0,8 )6 الموجود‎ C ‏وباستبدال‎ ‎1-benzyl-3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl }-2,2- Vo dimethylpropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ‏أعطى‎ alcohol ‏في‎ fumaric acid ‏والبلورة من جديد في محلول من‎ 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl}-2,2-dimethylpropyl)-5- methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione fumarate, © :CooHaoFiN4O30CH, 04 ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ¢2V 454-١57 ‏الانصهار‎ dan Y,
JAVA ‏تخرة /؛ الموجود بالفعل: 0) االاركم؛ كل لمرة؛ إل‎ (N ¢0,AT (H ‏الاب ؛‎ ‏وباستبدال‎ ‎1-benzyl-3-(3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5,5-dimethyl- ‎2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimi-dinetrione ‏أعطى‎ alcoho ‏في‎ fumaric acid ‏والبلورة من جديد في محلول من‎ ٠ 3-{3- [4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5,5-dimethyl- 2,4,6(1H 3H 5H)-pyrimidinetrione fumarate,
AYN
.+ درجة الانصهار ‎eV)‏ التعليل: المحعوب وفقا لللصيغة (10) و0 بتا) :ب بلاتطبيلمين: ‎(H 08,1 «C‏ تفرة؛ آل 711,96 الموجود بالفعل: و امب لل مارت ‎١9 ON‏ وباستبدال ‎1-benzyl-3-(1-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl-methyl} °‏ ‎cycloprop-1-yl-methyl)-5-methyl-2,4(1/{,3H)-pyrimidinedione‏ ‏ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎3-(1-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-ylmethyl} cycloprop-1-yl-‏ ‎methyl)-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione fumarate,‏ ‎٠‏ على هيئة رغوة؛ التحليل: المحسوب ‎Ey‏ للصيغة 5 ‎«C :CypHyFsN4O30(C4H04)1‏ تراه ‎(H‏ )0,7 لل 14ر7/؛ الموجود بالفغعل: 0 57:11 كل تقرف ‎JAAN‏ ‏وباستبدال ‎1-benzyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyljcycloprop-1-yl-methyl}-‏ ‎5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione‏ ‎ae‏ ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]cycloprop-1-yl-methyl }-5-methyl-‏ ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate :‏ بهيئة رغوة؛ التحليل: المحسوب رثا للصيغة ‎:Cy Hs N4O30CH Oy‏ ا ‎(H oA VY‏ ¢1,09 ‎AEN‏ ,0 1/؛ الموجود بالفعل: ‎0A YA (C‏ تل بمرت كل تقر ‎SY‏ ‎١‏ وباستبدال ‎1-benzyl-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]-piperazin-1-‏ ‎yl}propyl)-5,5-dimethyl-2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione‏ ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎propyl)-5,5-‏ ( أ- ماهد وزو[ امعط( (07ط2,2,2-0111110101)-4-1101010-2]-4)-3)-3 ‎dimethyl-2,4,6(1H,3 H,5 H)-pyrimidinetrione fumarate, Yo‏ ‎AYN‏
YY aa ‏التعليل: المحووب وفق_ا لل‎ YY ‏درجبة الانصهار‎ ‏ع لالارة؛ كل فرة؛ للا 03 171؛ الموجود‎ :CyHpeFiN4O040(CsHaO4)p 50 (H20)1 25 ‏ترك‎ (Neo, gt ‏بالفعل: و 14ر44 ؛ تل‎ 73 ‏مثال‎ ‎3-{3-[4-(2-methoxvphenyl)piperazin-1-ylpropyl}-1.5-dimethyl-2.4(1 4.3 H)- ° pyrimidinedione
R’ ‏و‎ hydro ‏رع هو‎ (methoxy s+ led R! ‏فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة 1 حيث‎ ‏هما‎ R75 ‏و85‎ «CH ‏هي‎ Z ‏و18 هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن‎ hydro ‏هما‎ RY .methyl ‏قلب خليط من‎ ٠ 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione ٠,57 ‏مجي‎ 117( dimethyl sulfate ت١ ‏وقد أعد كما في مثال‎ (mmol ٠,97 ‏مجم‎ 00) ‏لمدة أربع‎ (THF mmol ٠١ ‏لد‎ ٠ ( 0.13 tetrabutylammonium fluoride 5 (m mol ‏ركز مزيج التفاعل بعدئذ في الخواء ونقيت التلية بفصل كروماتوجرافي‎ YO ‏ساعات عند‎ ae ‏معطية:‎ ethyl acetate ‏بالتصويل ب‎ silica ‏عمودي على هلام‎ 3-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-1,5 -dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidine-dione, alcohol ‏في‎ hydrochloric acid ‏بهيئة زيت. ولدى بلورة القاعدة الحرة من جديد في محلول من‎
Ciel YL 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-1,5 -dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride, ‏ع‎ :CypHagN4O30 (HCL), ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ L22¥0A=Y 01 ‏درجة الانصهار‎ ‏للخت ال لمم نل‎ (H ‏الموجود بالفعل: نا د‎ ¢/VY, 0A ‏كارت ال‎ (H ‏كف‎ ‏ولكن بإحلال مواد أولية أخرى مكان‎ TY ‏وبالعمل كما في مثال‎ Yo 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5 -methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione and/or dimethyl sulfate,
AY)
١ :1 ‏وقد أعدت المركبات الآتية من الصيغة‎ ‏باستبدال‎ ‎1-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H, 3H)- pyrimidinedione shel 0 1-{3-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-propyl}-3,5-dimethyl-2 ,4)177,377(- pyrimidinedione hydrochloride, ‏د‎ :CooHpsN4O30(HCI), ‏التحليل: المحسوب وفقا للصيغة‎ ¢22Y 44-747 ‏درجة الانصهار‎ ‏جد‎ 0A N ‏كل تخ رك‎ 0%, Ve :لعتفلاب ‏71؛ الموجود‎ 8 (N ‏آل خلارة؛‎ ¢o¥, AY ‏وباستبدال‎ ٠ 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl ‏01م[‎ }-5S-methyl- 2.4(1H 3H)-pyrimidinedione and 4-chlorobenzyl chloride ‏أعطى‎ ‎1-(4-chlorobenzyl)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethox y)phenyl)piperazin-1-yl}- propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, vo ‏و‎ :Cy7H3oClF3N4O30 HC! ‏التحليل: المحسوب 85 للصيغة‎ ¢:2V VY IV ‏الانصهار‎ As 74,07 ‏إل‎ ¢0,Y¢ ‏.فم كل‎ (C ‏7؛ الموجود بالفعل:‎ 27 (N 2,7) ‏؛ آل‎ 8 ‏باستبدال‎ ‎3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1-yljpropyl}-5-methyl- ‎2,4(1H 3H)-pyrimidinedione and 3-chlorobenzyl chloride Yo ‏أعطى‎ ‎1-(3-chlorobenzyl)-3-{3- [4-(2-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]- propyl }-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, © :Cy7H3oCIF3N4 O38 HC ‏للصيغة‎ Gig ‏التحليل: المحسوب‎ ¢ 00 44-1١47 ‏درجة الانصهار‎ ‏مركم كل كارف ال تتركل‎ (Cail asa gall ‏مف آل ارق آل .رة/؛‎ vo ‏وباستبدال‎ ‎AYN
3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl propyl }-5 -methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione and 2-picolyl chloride hydrochloride
ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl propyl} -5-methyl-1-pyrid-‏ ‎2-ylmethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione fumarate, °‏ درجة الانصهار ‎Fo) TE‏ )£2 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎«C :C6H3oF3N5030 CH Oy‏ لدرخ يل £0,869 ‎(N‏ 0 )7 الموجود بالفعل: 0 ‎¢00,AY‏ كل كر ‎AVY, 00 ON‏ وباستبدال -1لبطاعد- 5- (الوطر هو[ ‎3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl‏ ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione and 2-chlorobenzyl chloride ٠١‏ أعطى ‎1-(2-chlorobenzyl)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]-‏ ‎propyl}-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار ‎€22V ٠7-١٠١‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎«C :Cy7H30CIF3N; O30 HCL‏ ‎(N to, YY (H ٠8 vo‏ 7 7؛ الموجود بالفعل: و ¢0¢,49 تل حارم إل حفرة؛ وباستبدال ‎3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1 -yljpropyl}-5-methyl-‏ ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione and 2,6-dimethylbenzyl chloride‏ ولدى البلورة من جديد في محلول من ‎fumaric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin- 1 -yl}propyl}-5-methyl-1-(2,6- 7‏ ‎dimethylbenzyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate,‏ درجة الانصهار ‎VY 4-١7١‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎:CooH35F3N4O30C HO‏ نا ‎0A £‏ كل 1,09 ‎4A YT ON‏ المروجود بلفعل: م ترجف كل كارت ‎ATTN‏ و وباستبدال ‎3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl } propyl)-5 -methyl- Yo‏ ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione and 4-methylbenzyl chloride‏ أعطى ‎AYN‏
‎-(4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin- 1-y1}propyl)-1-(4-‏ 3-3 ‎methylbenzyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,‏ درجة الانصهار )2147-18( التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎:CasHasFyN3O50(HCD),‏ © ‎(H 43‏ 34رة؛ لكل 17ر74؛ الموجود بالفعل: © ارك كل 10,43 ‎ON‏ ضرحت ‎re Je. |‏ ‎1-(4-methoxybenzyl)-3-{3-[4-( 2-methoxyphenvl)piperazin-1-vl]propyl}-2 A4-dioxo-‏ ‎S(1H3H)-pvrimidinecarboxamide‏ ‎Led‏ يأتي إعداد مركب من الصيغة 1 حيث !8 فيها هو ‎(R?5 methoxy‏ لع ‎R*5‏ > ‎hydro‏ رئع هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أنّ هي ‎RS, «CH‏ هى ‎4-methoxyphenyl‏ ‎٠‏ ولط هو ‎.carbamoyl‏ ‏سخن مزيج من ‎5-cyano- 1-(4-methoxybenzyl)-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]propyl}-‏ ‎2,4(1H,3 H)-pyrimidine-dione‏ ) £0 مجمء ‎(mmol ١.97‏ وقد أعدّ كما في مثال ©« و2610 ‎(ml ¢) trifluoroacetic‏ ملحن ¢ ‎١‏ أيام تحث ‎ie‏ راد. ركز مزيج التفاعل بعدئذ في الخواء وأذيبت ‎All‏ في ‎Jue methylene chloride‏ المحلول ب ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎7٠١‏ ثم بالماء؛ وجفقف ‎«(Na2SOq)‏ ثم رشح وركز في الخواء. ونقيت التلية بفصل كروماتوجرافي على طبقة رقيقة مهيأة على هلام ‎silica‏ بالتصويل ب ‎(T:4Y) methanol /methylene chloride‏ معطية ‎1-(4-methoxybenzyl)-3- {3 -[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-2,4-dioxo-‏ ‎S(1H,3H)-pyrimidinecarboxamide Y.‏ على هيئة رغوة. ولدى بلورة القاعدة الحرة من جديد في محلول من ‎hydrochloric acid‏ في ‎alcohol‏ أعطى ‎1-(4-methoxybenzyl)-3-{3- [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-2,4-dioxo-‏ ‎5(1H,3H)-pyrimidinecarboxamide hydrochloride,‏ ‎Yo‏ درجة الانصهار ‎OY‏ ١-6١تم.‏ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ‎:Cp7H33NsOse(HCl),‏ ع 01 ل 7ر1 آل 143 1؛ الموجود بالفعل: م ‎(Hor, Yo‏ ابحرم ‎JAYAY ON‏ مثال ‎Yo‏ ‏كم
١٠6 cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxyv)phenvli-piperazin-1-yl} propvl)-5.6- dihvdroxv-5-methyl-5.6-dihvdro-2.4(1 H.3 H)-pyrimidinedione 2,2,2-trifluoroethoxy ‏مركبٍ من الصيغة 1 حيث أي فييا‎ cis-isomers ‏إعداد‎ Jil Led ‏هو مجموعة من الصيغة (جب)‎ R75 170:0 ‏هما‎ RY 5 ‏في الموضع 4؛ و83‎ fluoro ‏هو‎ RZ ‏والآخر‎ hydroxy ‏وشق واحد من شقوق 18 هو‎ hydro ‏هي (011)011؛ و15 هو‎ X ‏بحيث أن‎ ٠ .methyl ‏برد مزريج من‎ ‏مساحو 10ح - [ البمعطم- (بو«مطا2,2,2-1111111010)-4-1111010-2]-3-14)-3‎ 1-21 ( propyl)-5- methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidine-dione ‏جم‎ +A) trifluoroacetic acids ‏وقد أعد كما في مثال أ‎ ((m mol 7,27 ‏جم‎ ٠17( ٠ ap ly ‏ل0)‎ YY) DMSO, (ml + AY) ‏وماء‎ »)« 001 17 0°C (pm ba ‏برد إلى‎ (m mol ٠٠١ aml ‏جم/ لس ف‎ ¥, + ¥) N-bromosuccinimide ‏وفثب لمدة‎ 75 sodium bicarbonate ‏ب‎ Jase 5 ‏و©59. قلب المزيج في الظلام عند ©7*م؛‎ ‏غسلت‎ (ml Yexg) ‏ثم استخلص بخلات إثيل‎ (ml ٠١( ‏ساعة واحدة؛ ثم خفف بالماء‎ ‏وركزت ثم نقيت التلية‎ (MESO) ‏جففت‎ (ml Fox) +1:1( ‏المستخلصات مجتمعة بالماء/ بمدّان‎ ١ methanol/methylene chloride ‏بالتصويل ب‎ silica ‏بفصل كروماتوجرافي وميضي على هلام‎ ‏معطية‎ (V:4Y) cis-3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperain-1-yl } propyl)-5,6- dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ‏ولدى بلورة القاعدة الحرة من جديد‎ a0 Vr ‏درجة الانصهار‎ (mmol ٠.١7 ea ‏(194.ء‎ ‏أعطت‎ methanol ‏في‎ fumraic acid ‏في محلول من‎ )٠.0٠ cana »449( cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl}-piperain-1-yl} propyl)-5,6- dihydroxy-S-methyl-5,6-dihydro-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione fumarate ‏التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة‎ ¢2V 00 ‏درجة الانصهار‎ (mmol +, AY ‏مجم؛‎ £47)
CEAYY 0 ‏لل 47 /؛ الموجود بالفعل:‎ 0,04 (H ‏4م ؛‎ (C ‏و بللكرشيلتم:‎ بالتبتو١‎ Yo 47) ‏لل م ال‎ ‏ولكن بإحلال‎ (Fo ‏وبالعمل كما في مثال‎
AY
١١٠ 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione
مكان ‎3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-3-‏ ‎methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione °‏ أعطى ‎cis-3-(3-(4-[2-(2,2 _2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-5 ,6-dihydroxy-‏ ‎S-methyl-5,6-dihvdro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate,‏ ‎lea WIA an‏ 7#١-71١تم.‏ التعليل: المحوب وفقا اللصيغة ‎(Ha 0) 7s ٠‏ و00 ياب )و0 با جمد : ‎¢£3,1Y C‏ كل ‎(No, VA‏ 71.27 الموجود بالفعل: و 77ر54 ‎(H‏ مدرد أل مل ل ‎ire Ji‏ أذيب ‎cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-5,6-‏ ‎dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, vo‏ وقد أعدت كما ذكر ‎Jal‏ في ‎ethanol‏ إلى تركيز ‎٠١‏ مجم/ ‎cin .ml‏ جزء ‎Y‏ ل0 إلى عمود ‎Yoo XY) Chiralpak AS‏ سم)؛ وصول — ‎diethylamine [ethanol /hexane‏ )+3:4,%:),+( عند ‎fml A‏ دقيقة؛ بمتابعة المصوّل بالإمتصاص بأسعة ‎UV‏ عند ‎YYA‏ نانومتر. يفصل المصوّل ‎(+)-enantiomer‏ الأول ؛ ثم المصول ‎(-)-enantiomer‏ 4 . 7 وبعد حقن وتصويل متكررين؛ جمعت الأجزاء الغنية ‎a‏ فى 08000062©-(+) وركزت فأعطت ‎٠‏ مجم ‎(m mol V,YA)‏ من القاعدة الحرة. أذيبت هذه المادة في ‎methanol‏ دافئ ‎(ml V+)‏ وأضيف ‎٠ EA) fumaric acid‏ مج ‎mol ٠,748‏ ) وأذيب. فحصل على معلق من مسحوق ناعم عند إضافة ‎(ml Yo) ethyl acetate‏ علق المعلق عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم رشح وجفف في الخواء. ولدى بلورة المواد الصلبة من جديد أعطت 400 مجم من ‎(+)-enantiomer | Ye‏ من ‎cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)pheny!]-piperazin-1-yl}propyl)-5,6-‏ ‎dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione fumrate:‏ ‎IN‏
ا درجة الانصهار 0 ‎YAY,‏ حارتثلتي ‎Ja (MeOH «vt = c) VY, Y+ [alp‏ الناتج باستخدام عمود ‎Chiralpak AS‏ تحليلى؛ ووجد أنه يتكون من 744,5 ‎(+)-enantiomer‏ ارا ‎.(-)-enantiomer‏ ‏وبالمثل. جمعت الأجزاء الغنية جدًا ب ‎(-)-enantiomer‏ وركزت فأعطت ‎Os‏ مجم من القاعدة الحرة. ‎cd‏ هذه المادة فى ‎methanol‏ دافقئ ‎«(ml ٠١(‏ وأضيف ‎fumaric acid‏ ‎VY)‏ مجم) وأذيب. فحصل على معلق من مسحوق ناعم عند إضافة ‎(ml Yo) ethyl acetate‏ ‎Ghd) Fi‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم رشح وجفف في الخواءء؛ ليعطي ‎YOU‏ مجم من ‎(-)-enantiomer‏ من ‎cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl} propyl)-5,6-‏ ‎dihydroxy-5-methyt-5 ,6-dihydro-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione fumrate: ٠١‏ درجة الانصهار درق احخلالتي ولم] = ‎®ve,‏ و = ‎Ja (MeOH «+, tA‏ الناتج باستخدام عمود ‎«lad Chiralpak AS‏ ووجد أنه يتكون من 751,54 ‎A 5 (-)-enantiomer‏ -)+( ‎.enantiomer‏ ‎J‏ ‎trans-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2.2.2-trifluoro -ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)- Vo‏ ‎5.6-dihydroxy-5-methyl-5.6-dihydro-2 A(1H3H)-pyrimidinedione‏ فيما يأتي إعداد ‎trans-isomers‏ مركب من اللصيغة 1 حيث ‎Lea R‏ لمطا2,2,2-010:0 ‎R?‏ هو ‎fluoro‏ في الموضع ولع ‎RY‏ هما ‎hydro‏ رئع هو مجموعة من الصيغة (ج) بحيث أن ‎X‏ هو (011)011؛ و15 هو ‎hydro‏ وشق واحد من شقوق ‎٠‏ 0 164 هو ‎hydroxy‏ والآخر ‎methyl‏ ‏سخن مزيج من ‎cis-3-(3- {4-fluoro-2-(2 2 2-trifluoro-ethoxy)phenyl]-piperazin-1 -yl}propyl)-5,6-‏ ‎dihydroxy-5-methyl-5 ,6-dihydro-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione‏ ‎٠ )‏ مجم ‎mol VEY‏ ).وقد أعد كمافي فال ‎Yo‏ ‎Y) para-toluenesulfonic acid mono hydrates Yo‏ نجي ‎(ml £1) DMSO (m mol ١7‏ سحن ‎VE‏ ساعة عند ‎٠‏ 08م. ترك المزيج يبرد إلى 8م تقريبًاء ويصبح ‎PH‏ متعادلاً بالمعاملة ب ‎sodium bicarbonate‏ مشبع واستخلص ب ‎(ml 7١7 €) ethyl acetate‏ غسلت المستخالصات ‎AYN |‏
ا مجتمعة بالماء ‎(ml Yo)‏ وبمدّان؛ ثم ‎(MgSO) Cues‏ وركزت. ونقيت التلية لدى فرشها على ألواح ‎slugs silica‏ وجرت مرتين ب ‎(V:47) methanol [methylene chloride‏ معطية ‎trans-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 ,2-trifluoro -ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-‏ ‎5,6-dihydroxy-5-methyl-5 ,6-dihydro-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione‏ ‎١ .7( oe‏ مجمء ‎(mmol ١.7١‏ على هيئة رغوة. مثل © فيما يأتي وصفات صيدلانية نموذجية تحتوي على مركب من الصيغة ]: وصفة فموية محلول نموذجي للإعطاء عن طريق الفم يحتوي على: مركب من الصيغة 1 ‎٠‏ مجم حمض الليمون أحادي الماء ‎٠٠‏ مجم ‎VA Citric Acid Monohydrate‏ مجم هيدروكسيد الناثريوم (الصوديوم) ‎Sodium Hydroxide‏ تابل (منكّه) ماء كمية كافية حتى ‎ml ٠٠١‏ ‎0٠‏ وصفة الوريد محلول نموذجي للإعطاء في الوريد يحتوي على: مركب من الصيغة ‎٠١-٠ I‏ مجم ‎Dextrose Monohydrate‏ كمية كافية حتى يصبح معادلا إسوي التوتر أو حمض الليمون أحادي الماء متساوي التتاضح ‎Citric Acid Monohydrate‏ 8 مجم هيدروكسيد ‎ps A‏ 4 مجم ‎Sodium Hydroxide‏ كمية كافية حتى ‎mi)‏ ‏ماء للحقن وصفة أقراص شكل قرص نموذجي من مركب من الصيغة 1 يحتوي على: كم
YYA
7 1 ‏مركب من الصيغة‎
NY Microcrystalline Cellulose
A Stearic Acid 0 Colloidal Silica
TA ‏مثال‎ ‏فى المعمل ¢ تمحيص وظيفي في نسيج معزول من أرنب‎ o-Adrenoceptor ‏ينالي‎ SY) ‏المستقبل‎ ‏وجرذون‎ ‏يوصف ما يأتي تمحيصات مخبرية لقياس التأثير النسبي لمركبات الاختبار على‎ ‏أحدث انقباضًا في عضلة وتينية ملساء معزولة من جرذون وعضلة مثانة‎ oy-Adrenoceptor ٠ ‏بولية ملساء معزولة من أرنب.‎ ‏(يتكون في تركيزات‎ Krebs ‏عزل الوتين الصدري من الجرذان وعمس مباشرة في محلول‎ (CaCl, ‏رج‎ KCl ¢© «dextrose ¢Yo (NaHCO; ؛١‎ 6 (NaCl ‏جرامي:‎ i ‏مللي‎ ‏ل‎ corticosterone ¢+,-¥ «cocaine ¢\,Y KH,PO, ‏ارد‎ MgSO4 ¢V,@ ‏سُلخت الأوتنة خالية‎ (0) dndomethacing ¢ +) «ascorbic acid ¢+, +) «propranolol ٠ ‏من أنسجة دخيلة ثم قطعت حلقة مقطعًا عرضيًا حوالي © مم في الطول؛ من الجزء الأكثر قربًا.‎ ‏محافضًا‎ Kreb's ‏وغطست في محلول‎ ml ٠ ‏علقت لحلقات الوتينية شاقوليًا في حمامات أنسجة‎ ‏وهُوي بمواظبة بمزيج غاز من 180 0 و75 00. وقد استخدام على حلقة‎ PTV ‏عليه عند‎ ‏جرام طوال‎ ١ ‏جرام وبعد ذلك ضبط دوريًا من جديد ليحافظ على توتر ساكن‎ ١ ‏وتينية توتر ساكن‎ ‏التمحيص.‎ (eye ‏فرّغت المثانات البولية وعزلت من الأرانب. تررحت المثانات خالية من الأنسجة الدخيلة ثم‎ ‏استقطعت حلقة مقطع عرضي من نسيج عنق المثانة فوق الإحليل إلى حوالي ثلث الطريق إلى‎ ‏المثانة. قطع عنق المثانة موازيًا لألياف العضلة الطولية لتعطي مقطعًا مسطحًا من نسيج العضلة ثم‎ ‏قطع المقطع المسطح موازيًا للعضلة الطولية ليعطي شرائح مسطحة متعددة. علقت شرائح أنسجة‎ ‏محافظا عليه عند ام مع‎ Kreb's ‏ل20 وغمست في محلول‎ ٠ ‏المثانة شاقوليًا في حمام أنسجة‎ Ye ‏ساكن على‎ igi ‏المواظبة على تهوية بمزيج غاز من 758 02 و75 ;385.00 استخدام © جم‎ ‏جرام وبعد ذلك أعيد ضبطه‎ ١ ‏شريحة المثانة البولية. تركت الشرائح تسترخي إلى توتر ساكن‎ ‏جرام خلال زمن التمحيص.‎ ١ ‏على توتر ساكن‎ Bila ‏دوريًا‎ ‎AYN
لقد ترك مستحضرا! الحلقة الوتينية وشريحة المثانة البولية للتوازن لمدة ‎٠١‏ دقيقة؛ ‎Jas ol‏ محلول الحمام خلالها كل ‎١١‏ دقيقة. ثم عرض النسيج إلى محلول حمام يحتوي على ‎norepinephrine‏ )).+ إلى ‎٠‏ ميكروجزئ جرامي) ‎Wag‏ أحدث انقباض في حالة مستقرة ‎Uae‏ النسيج إلى محلول حمام خال من 0076010601106 مع إبدال المحلول مرتين كل © دقائق ‎٠‏ ا لمدة ‎To‏ دقيقة. عضت الحلقات الوتينية إلى ‎norepinephrine‏ وعرضت شرائح المثانة البولية إلى ‎phenylephrine‏ بطريقة تركيز تراكمي. وهذا يعني أن النسيج المعزول عرض لمحلول حمام يحتوي على عتبة تركيز من أي من ‎norepinephrine‏ أو ‎phenylephrine‏ حتى تحرز استجابة انقباضية مستقرة ثم زيد تركيز المادة المساعدة تراكميًا زيادة ‎١9‏ لوغاريتم حتى تحقق استجابة قصوى أو قريًا من القصوى. وقد أحدث ‎norepinephrine‏ انقباضًا موجِهًا ‎co-Adrenoceptor — 0٠‏ متوفقا على تركيز ‎norepinephrine‏ للحلقات الوتينية. وأحدث ‎phenylephrine‏ انقباضًا ‎lea se‏ بالمستقبل الأدرينالي-ه؛ ‎Le‏ على تركيز ‎phenylphrine‏ ‏لشرائح المثانة البولية. ثم ‎pale‏ النسيج إلى محلول خال من المادة ‎aclu‏ مع إبدال المحلول مرتين كل © دقائق لمدة ‎TY‏ دقيقة. وبعد أن استقر على توتر الخط الرئيسي وضبط من جديد إلى ‎١‏ جرام؛ 5 .عرض النسيج إلى محلول حمام يحتوي على مركب اختبارء مع ‎Jad‏ المحلول كل 10 دقيقة لمدة ‎٠‏ دقيقة. وفي وجود مركب ‎Jay)‏ عرض النسيج مرة أخرى لأي من ‎norepinephrine‏ أو ‎phenylephrine‏ بطريقة تركيز تراكمي؛ بزيادة تركيز المادة المساعدة حتى ‎doy‏ إلى استجابة قصوى أو قريبًا من القصوى. لقد حددت نسبة تركيز ‎(CR)‏ المادة المساعدة اللازم لإحداث استجابات متكافئة ‎Ula‏ سواء في ‎٠‏ عدم وجود ووجود مركب الاختبار. اعتمادا على نسبة التركيز وعلى تركيز التجربة (بالمولار) لمركب الاختبار؛ وعلاقة اللوغاريتم السالب لثابت التفكك ‎(pA)‏ لكل من مركب الاختبار عند «مادومدعلخذ-ره: ‎led‏ على ذلك 8 للنسيج الوتيني ولنسيج المثانة البولية وبالعمل كما في مثال ‎FA‏ أختير مركبات الصيغة 1 ووجد أنها تكبح ‎Li‏ الإنقباضات المحدثة ل :8.0:6000000-:» في عضلة . ملساء من مثانة بولية عزلت من أرنب: وعلى العكس من ‎prazosin «dd‏ وهو مضاد ‎AYN‏
YY. ‏كبح انتقائيا انقباضات محدثقة من‎ BPH ‏لعلاج‎ bas a,-Adrenoceptor ‏ل‎ ‏في عضلة ملساء وتينية عزلت من جرذون.‎ 01-4000007
Ta ‏مثال‎ ‏مخبربًّاء تمحيص وظيفي فى نسيج معزول من آدمى‎ ay-Adrenoceptor ‏يوصف ما يأتي تمحيصات مخبرية لقياس التأثير النسبي لمركبات اختبار على‎ > ‏المحدثة انقباضات في عضلة ملساء شريائية ومن مثانة بولية فصلت من‎ a-Adrenoceptor . ‏أدمي‎ ‏مباشسرة في محلول ملحي‎ Can he ‏حصل على أوعية دموية شريانية آدمية بعد الوفاة‎
Krebs ‏ساعة من إزالة النسيج الشرياني المعزول وضع في مخلول‎ Ye ‏فسيولوجي بارد. خلال‎ «dextrose ¢Y° (NaHCO; 165 «(NaCl ‏(يتكون من تركيزات بالمللي جزيئني جرامي:‎ ٠ «cocaine ٠7 (KHPOs 7 MgSO; ‏8.؟؛‎ «CaCl, ‏مل‎ KCl ‏؛‎ ‎؛.١‎ «ascorbic acid ¢+,+ +) «propranolol ‏كبن ؛‎ «corticosterone ٠ ‏و‎ ‏شرحت الشرايين خالية من نسيج دخيل ثم قطعت حلقات بمقطع‎ (+50) dndomethacin ‏وغطست‎ 81 ٠١ ‏نسيج‎ plan ‏علقت الحلقات الشريانية شاقوليًا في‎ Yosh ‏عرضي حوالي ¥ ملليمتر‎
CO, 70.50, 130 ‏في محلول 858 محافظا عليه عند ”م بمواظبة التهوية بمزيج غاز من‎ ٠ ‏جرام بعد ذلك ضبط دوريًا ليحافظ على توتر‎ ١,5 ‏إلى‎ ١ ‏وقد طبّق على كل حلقة توتر ساكن‎ ‏جرام طوال دوام الاختبار.‎ ١ ‏ساكن‎ ‏حصيل على نسيج عضلة ملساء للبروستاتا وعنق مثانة آدميين بعد عمليات جذرية في جذع‎ ‏أو عمليات جذع بروستاتا جذرية ثم غمست مباشرة في‎ cystoprostatectomies ‏مثاني بروستاتي‎ ‏شرح نسيج البروستاتا والمثانة الخالي من نسيج دخيل ثم قطعت شرائح نسيجي‎ Kreb's ‏محلول‎ Y- ‏حمام نسيج‎ ml ٠١ ‏سم طولاً و* إلى © ملليمتر عرضنًا وعلقت شاقوليًا رأسيا في‎ VY ‏إلى‎ 00A ‏وبمواظبة التهوية بمزيج غاز من 130 مو‎ LTV ‏وغطست في محلول 85 محافظا عليه عند‎ ‏جرام وبعد ذلك ضبطها‎ ١ ‏إلى‎ ١76 ‏و75 002. وقد طبّق على كل شريحة عضلية توتر ساكن‎ ‏جرام طوال دوام الاختبار.‎ ١ ‏دوريًا للمحافظة على توتر ساكن‎ (Aida ٠١ ‏تركت مستحضرات شريحة الحلقة الشريانية والبروستاتا وعنق المثانة للتوازن لمدة‎ Yo ‏ثم عرض النسيج لمحلول حمام يحتوي على‎ ٠ ‏دقيقة‎ ١١ ‏محلول الحمام خلال المدة كل‎ JY ‏إلى انقباض بحالة مستقرة‎ J's ‏ميكروجزئ جرامي) وحالما‎ ٠ ‏إلى‎ ١( norepinephrine ‏كم‎
١7١ ‏عرض النسيج إلى محلول حمام خال من 020:©010601106» مع إبدال المحلول مرتين كل © دقائق‎ ‏البروستاتا وشريحة عنق المثانة إلى‎ ١ ‏دقيقة. ثم عُرّضت الحلقة الشريانية لمستحضر‎ ٠ add ‏إلى محلول حمام‎ ase ‏بطريقة تركيز تراكمي. وهذا يعني أن النسيج المعزول‎ norepinephrine ‏حتى توصل إلى استجابة انقباضية لحالة مستقرة ثم‎ norepinephrine ‏يحتوي على عتبة تركيز من‎ ‏لوغاريتم حتى أحرزت استجابة قصوى أو قريبًا‎ ١6 ‏تراكميًا بزيادة‎ norepinephrine ‏زيد تركيز‎ ©
Al i WA Glad ‏انقباضًا في مستحضرات‎ o-Adrenoceptor ‏من القصوى. لقد أحدث‎ norepinephrine ‏والبروستاتية وشريحة عنق المثانة بناء على تركيز‎ * ‏المحلول مرتين كل‎ Jabs norepinephrine ‏من‎ Ji ‏عرض النسيج بعدئذ إلى محلول‎
Ue ‏جرام؛‎ ١ ‏دقيقة. وبعد أن استقر توتر الخط القاعدي وضبط من جديد إلى‎ Ye ‏دقائق لمدة‎ +0 ‏دقيقة لمدة‎ ١١ ‏يحتوي على مركب الاختبار؛ مع إبدال المحلول كل‎ ples ‏النسيج إلى محلول‎ ٠ ‏بطريقة تركيز‎ norepinephrine ‏دقيقة. وفي وجود مركب الاختبارء عرض النسيج مرة أخرى إلى‎ ‏حتى تحققت استجابة قصوى أو قريبًا من القصوى.‎ norepinephrine ‏تراكمي ؛ بزيادة تركيز‎ ‏اللازمة لإحداث استجابات فعالة متكاففة‎ norepinephrine ‏من‎ (CR) ‏لقد تحددت نسبة تركيز‎ (molar) ‏في عدم وجود ووجود مركب الاختبار . اعتماذًا على نسبة التركيز؛ وتركيز تمحيص‎ ‏مركب الاختبار والعلاقة:‎ Ve
Light ‏طم = - لوغاريتم‎ a-adrenoceptor ‏لكل مركب اختبار عند‎ (pA?) ‏فقد قُدّر اللوغاريتم السلبي لثابت التفكك‎ ‏بالنسبة لمستحضرات الحلقة الشريانية والبروستاتا وشريحة عنق المثانة.‎ ‏فقد اختيرت مركبات الصيغة 1 ووجد أنها تكبح انتقائيا انقباضات‎ (FA ‏وبالعمل كما في مثال‎ ‏في عضلة ملساء بروستاتية وعنق مثانة؛ عزلت من آدمي. وعلى‎ oy-adrenoceptor— ‏محذثة‎ ‏بشكل غير انتقائي الانقباضصات المحدثشة‎ prazosin ‏العكس من ذلك فقد كبح‎ Ye ‏ب تمامعهمدتوخ-ره لكل من عضلة ملساء بروستاتية/ عنق مثانة معزولة وعضلة ملساء‎ ‏شريانية معزولة من أدمي.‎ ‏مثل 45 ذ‎ ‏جرذون في جسم حي؛ تمحيص ضغط الدم‎ ‏(حيويًا) لقباس تأثير مركبات الاختبار على ضغط الدم في جرذان‎ Us ‏يوصف ما يأتي تمحيصنًا‎ Yo ‏سوية ضغط الدم وعالية ضغط الدم عفويًا.‎
AYN
صلومت جرذان سوية ضغط الدم أو عالية ضغط الدم عفويًا )0 إلى ‎١468‏ كجم) لمدة ‎VA‏ ‏ساعة ثم خُذرت ب ‎wether‏ عُزل الوريد الفخذي الأيمن وفتّي بقصيبة من ‎polyethylene‏ مملوءة بمائع لتناول ‎ALD‏ من مواد الاختبار. عُزل الشريان الفخذي الأيمن وني بقصيبة من ‎polyethylene‏ مملوءة بمانع وموصولة بمحول طافي (ترجام) ضغط خارجي لرصد متوسط 0 ضغط دم شرياني ‎MAP)‏ ‏ضعت الجرذان في ‎SIE‏ وتركت تستعيد عافيتها من التخدير. بعد مدة ‎Tr‏ دقيقة بالنسبة للاستقرار أعطيت مركبات الاختبار أو الناقل عبر الوريد ؛ ورصد ضغط الدم باستمرار» على الأقل ؛ ساعات بعد التعاطي. وبالعمل كما في مثال ‎١‏ ؛ اختبرت مركبات الصيغة 1 ووجد أنها أقل 52 ‎iS:‏ من ‎prazosin‏ ‎٠‏ الإحداث تأثيرات مُحْقّضَةٌ للضغط. مثل ١؛‏ جرذون ‎(o>‏ تمحيص استجابة الميل يوصف ما يأتي ‎Us land‏ في جرذان ذات ضغط دم سوي لقياس نزوع مركبات الاختبار في كبح مُنعَكَس صيانة مستويات ضغط الدم الأساسي استجابة للميل الشاقولي. ‎Cia goa vo‏ جرذان ذات ضغط سوي ‎Yo)‏ إلى 58 كجم) لمدة ‎VA‏ ساعة ‎ether — Co das‏ ‎Joe‏ الوريد الفخذي الأيمن وفْتي بقصيبة من ‎polyethylene‏ مملوءة بمائع لتعاطي برشانة من مواد الاختبار. عزل الشريان الفخذي الأيمن وقنّي بقصيبة من ‎polyethylene‏ مملوءة بمائع ووصلت بمحول ضغط طافي (ترجام) خارجي لرصد متوسط ضغط الدم الشرياني ‎(MAP)‏ ‎oi‏ الجرذان في وضع استلقاء وتركت حتى استفاقت من التخدير. بعد ‎Te‏ دقيقة بالنسبة ‎Te‏ للاستقرار أعطيت مركبات اختبار أو سواغ؛ بالوريد ؛ ورصد ضغط الدم باستمرارء؛ في حين نزعت (مالت) الجرذان شاقوليًا ‎"٠‏ إلى ‎Te‏ من الاستلقاء بعد ‎Te ١٠6‏ £05 دقيقة من تعاطي العلاج. ض وبالعمل كما في مثال ١4؛‏ اختبرت مركبات من الصيغة 1 ووجد أنها أقل قوة بكثير من ‎prazosin‏ في كبح الصيانة المنعكسة على مستويات ضغط دم أساسي استجابة للميل الشاقولي. ‎og -‏ في جسم حي؛ ‎paid‏ ضغط الدم وداخل الإحليل (المبال) ‎AYN‏
ل يوصف ما يأتي ‎Canad‏ حيويًا لقياس التأثير النسبي لمركبات اختبار على تنبيه عصب خثلي المستحث يزيد في ضغط داخل الإحليل ويزيد ‎cid phenylephrine‏ ضغط الدم الانبساطي في كلب مخدر. نومت كلاب مهجنة ( ‎٠‏ إلى ‎7١‏ كجم) لمدة ‎١١‏ إلى ‎VA‏ ساعة وخدرت ‎pentobarbital sodium ٠‏ (* ؟ مجم/ كجم؛ في الوريد). ‎lad‏ أنبوبة داخل الحنجرة ثم ‎Cod‏ ‏الرئتان ميكانيكيا بهواء الغرفة. ‎Je‏ الوريد الفخذي الأيمن 85 بقصيبتين من ‎cpolyethylene‏ ‏واحدة لتعاطي تقيع مستمر من ‎pentobarbital sodium‏ (© إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم/ ساعة) والأخرى لتعاطي برشانة من مواد الاختبار. عُزل الشريان الفخذي الأيمن وقُنّي بقصيبة من ‎polyethylene‏ ‏إلى الوتين والبطنية مملوءة بمائع ووصلت بمحوّل ضغط طافي خارجي لرصد الضغط الوتيني ‎٠‏ الانبساطي ‎(DAP)‏ كشفت المثانة بشق أمامي في منتصف البطن وفررغت من البول عبر إيرة قياس ‎Cull YY‏ المثانة بطعنة شق بقثطرة بالون مليء بماء؛ ووصل بمحوّل ضغط ‎ith‏ خارجي لرصد ضغط البروستاتا داخل الإحليل ‎Jk (UP)‏ العصب الخثلى الأيمن ‎(HGN)‏ بحذر واحتراس ووصل ب ‎Dastre's electrode‏ لتنبيه العصب. ترك المستحضر ليستقر؛ على الأقل ‎9٠‏ دقيقة واقتضى أن يكون ثابثا بالأساس ‎TUP‏ لا يقل ‎ve‏ عن ‎Yo‏ دقيقة قبل بدء برنامج التمحيص. ثبّه ‎HON‏ ) متحي الى ‎٠١ Hz ٠١‏ دعي نبض متتالي لمدة ‎٠١‏ ثوان) لإحداث زيادة يمكن قياسها ب ‎TUP‏ ثم أعطى ‎(EP) phenylephrine‏ برشانة دفعة )20 إلى ‎٠7‏ ميكروجرام/ كجم؛ في الوريد) لإحداث زيادة يمكن قياسها ب ‎DUP‏ ‏أعيد تنبيه ‎HON‏ وحقن برشانة ‎PE‏ كل © دقائق حتى أخرز ثلاث زيادات يمكن انتساخها متتابعة بغير انقطاع ب 1107 5 ‎hel DAP‏ سواغ ( ‎١‏ إلى ‎ml ٠.7‏ كجم) وبعد ‎Yo‏ دقيقة أعيد التنبيه ‎٠‏ !1102 وحقن برشانة ‎PE‏ ثم أعطي مركب اختبار وبعد ‎Yo‏ دقيقة أعيد التنبيه ‎HON‏ وحقن برشانة ‎PE‏ وقد أعطى مركب الاختبار بمعدل كل ‎٠‏ دقيقة تقريبًا؛ بزيادة الجرعة حتى بلوغ أقصى كبح أو قريبًا من الأقصى في زيادات ‎DAP 5 TUP‏ وبالعمل كما في مثال ‎EY‏ اختبرت مركبات الصيغة 1 ووجد أنها تكبح انتقائيًا نوعيا الزيادات المستحثة بتنبيه ‎HGN‏ ب ‎JUP‏ وعلى العكس من ذلك ‎٠‏ فإن ‎prazosin‏ كبح الزبادات ب ‎TUP‏ ‎DAP YO‏ بطريقة مماثلة. ‎AYN‏

Claims (2)

  1. خلا عناصر_الحماية ‎compound بكرم-١ ١‏ من الصيغة ]: تتح اح ازا لطي ‎I‏ ‏- ‎t‏ حيث: ‎R! °‏ هو ‎2-trifluoroethoxy‏ 2 ¢2 ‎R? 1‏ هو ‎<halo‏ أو ‎«hydrogen‏ أو ‎¢(Cp.)alkyl hydroxy‏ لا ‎R*,R’‏ كلاهما ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ أو هما معا ‎tethylene‏ و ‎Rr’ A‏ هو:
    0ل ‎—N 2‏ ب ‎rR 4‏ 0 ‎Ye‏ حيث: ‎R® «C(R%) IN a7 ١‏ فو ‎«methyl hydrogen‏ أو ‎«cyclohexylmethyl‏ أو ‎«pyridylmethyl‏ أو ‎ «pyrazinylmethyl‏ أو ‎furylmethyl‏ أو الجطاعساردعنط» أو ‎biphenylmethyl ٠‏ أو مجموعة مختارة من ‎phenyl 5 benzyl‏ (حيث يكون البديل اختياريا على ‎NE‏ مجموعة من شق واحد إلى ثلاثة شقوق مختارة من متفلته؛ § ‎«fluoro‏ أو ‎methyl‏ أو ‎(methoxy eo‏ ولع هي ‎hydroxymethyl si hydro‏ أو ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ولع هو ‎hydro‏ أو 1 للاطاء0”؛ وأملاح ‎Nj salts‏ أكسيدات ‎N-oxides‏ منها مقبولة صيدلانيًا. ‎١‏ *- المركب 4 من عنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎R!‏ هو ‎2-trifluoroethoxy‏ 22« و7 هو ‎«CH Y‏ رخس ‎RY RS‏ هي ‎hydrogen‏ روئع هو ‎hydrogen‏ و12 هو ‎cmethyl‏ تحديدًا: 1و ‎2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-y1} propyl)-5-methyl-‏ 2,2(-2[-4{-3(-3 ‎2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ¢‏ والأملاح المقبولة منها صيدلانيًا. ‎١‏ ؟- المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ؟ وهو: ‎AYN‏
    ١٠١١© 3-(3-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-y1}propyl)-5-methyl- Y 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride. 1 ‏هو لإلامطاه2,2,2-01100:0. وهو‎ R! ‏حيث‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ —£ ١ ‏و2 هو‎ hydro ‏هر‎ R® 5 hydrogen ‏هما‎ RY RY, ct ‏في الموضع‎ fluoro ‏تك رط هر‎ Y ‏تحديدًا:‎ cmethyl Y 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2 2.2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-3- ¢ methyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione ° ‏ل والأملاح المقبولة منها صيدلانيًا.‎ ‏من عنصر الحماية ؛ حيث هو:‎ compound ‏المركب‎ -* ١ 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl} propyl)-5- Y methyl-2,4( 1H 3H)-pyrimidinedione fumarate. ¥ ‏هو‎ Z52,2,2-trifluoroethoxy ‏هو‎ R! ‏حيث‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -١ ١ ‏و2‎ hydrogen ‏هو‎ R® 5 hydrogen ‏هما‎ RGR ct ‏في الموضع‎ fluoro ‏رئع هو‎ «CH Y ‏تحديدًا:‎ ethyl ‏هو‎ Y 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-5 -ethyl- ¢ 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ° ‏والأملاح المقبولة منها صبدلانيًا.‎ 1 ‏من عنصر الحماية 7 حيث هو:‎ compound ‏المركب‎ -١ ١ 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-5 -ethyl- Y
  2. 2.4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride. Y ‏هو‎ Z 5 2,2,2-trifluoroethoxy ‏هو‎ R! ‏حيث‎ ١ ‏المركب 4 من عنصر الحماية‎ =A 0 ‏ولع‎ hydrogen s» ‏رقع‎ hydrogen ‏هما‎ RY, ‏ولط‎ ct ‏في الموضع‎ fluoro ‏رع هو‎ «CH Y ‏تحديدًا:‎ hydroxymethyl ‏هو‎ 1 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}propyh-5- ¢ hydroxymethyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione ° LY apa ‏والأملاح المقبولة منها‎ 1 ‏حيث هو:‎ A ‏المركب 40 من عنصر الحماية‎ - 5 ١ AYN
    AR 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-3- Y hydroxymethyl-2,4(1F,3H)-pyrimidinedione fumarate. ‏و‎ ‏يشمل كمية مجدية علاجيا من مركب من‎ pharmaceutical composition ‏تركيب صيدلاني‎ -٠١ 0١ ‏مقبول صيدلانيًا.‎ excipient ‏إلى 4 مجموعًا مع سواغ‎ ١ ‏أي عنصر من عناصر الحماية‎ salts ‏والأملاح‎ 5-١ ‏في إعداد مركب من أي عنصر من عناصر الحماية‎ process Adee -١١ ١ ‏منهاء تشتمل العملية على:‎ N-oxides ‏أكسيدات‎ Ng ‏المقبولة صيدلانبًا‎ Y ‏مركب من الصيغة ؟:‎ 8 ay 00 r ‏4ج 3م‎ L A RS Y 1 ‏توت هي‎ R® ‏من‎ JS leaving group ‏ركزة‎ ic sana ‏هي‎ L ‏أو مشتق منه محمي؛ حيث‎ ‏فيما يتعلق بالصيغة 1؛ مع مركب من الصيغة ؟:‎ ١ ‏كما ذكر في عنصر الحماية‎ ١
    = ‏يسرم‎ ‎Lr NF H Y ‏ل‎ ‎I ‏فيما يتعلق بالصيغة‎ ١ ‏أو مشتق منه محمي؛ حيث 18و82 هما كما ذكر في عنصر الحماية‎ A ‏عند الضرورة؛ أو‎ de-protecting ‏ومن ثم تنتزع الحماية‎ 4 ‏حيث 87 هو كما ذكر في عنصر الحماية‎ HART ‏(ب) ألكلة 48 مركب من الصيغة‎ ١ :#* ‏بمركب من الصيغة‎ ١ ١١ ‏ثم _ ام‎ R* Sys ‏ال"‎ - R 2 ‏ب‎ ‏هي كما ذكر في‎ RY R® 5 ‏ول‎ (R' ‏وكل من‎ leaving group ‏هو مجموعة ركزة‎ L ‏حيث‎ VY J ‏فيما يتعلق بالصيغة‎ ١ ‏عنصر الحماية‎ benzyl ‏هرو‎ RS ‏مركب من الصيغة 1 حيث‎ de-benzylating ‏(ج) انتزاع مجموعة بنزيل‎ yo ¢shydrogen ‏هو‎ RE ‏من الصيغة 1 حيث‎ US ja ‏معطيًا‎ Vi ‏من الصيغة‎ US ya Glaze hydrogen ‏هو‎ RE ‏(د) ألكلة 8 مركب من الصيغة 1 حيث‎ vy thydrogen ‏ماعدا‎ ١ ‏له المعاني المذكورة في عنصر الحماية‎ R® cual VA AY
    ا ‎va‏ (ه) أكسدة ‎oxidizing‏ مركب من الصيغة ] لإعطاء مشتق 7<- أكسيد؛ ‏7 (و) اختزال ‎Nisa reducing‏ أكسيد من مركب الصيغة ]1 إلى شكل غير ‎a Sha‏ ‎«unoxidized form 79‏ ‎YY‏ (ز) تحويل ‎converting‏ مركب الصيغة 1 إلى ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانيًا؛ أو ‎Tr‏ (ح) تحويل شكل ملح ‎salt form‏ من مركب الصيغة ] إلى شكل غير ملح ‎.non-salt form‏ ‎-١١ ١‏ مركبات ‎compounds‏ طبقا لأي عنصر من عناصر الحماية ‎9-١‏ على أنها مواد فعالة ‎Y‏ صيدلانيًا؛ وبخاصة لمعالجة مرض يتضمن مباشرة أو بطريقة غير مباشرة إعاقة المجرى ‎r‏ البولي ‎Gd)‏ بسبب تضخم البروستاتا الحميد. ‎-١ ©.‏ استخدام مركبات ‎Gib‏ لأي عنصر من عناصر الحماية ‎A)‏ في تصنيع الأدوية
    ‎.medicaments Y‏ ‎-١40١‏ استخدام مركبات متطابقة مع عنصر الحماية ‎١7‏ في تصنيع أدوية ‎medicaments‏ لمعالجة ‎Y‏ مرض يتضمن؛ بطريقة مباشرة أو غير مباشرة؛ إعاقة المجرى البولي الأسفل بسبب تضخم البروستاتا الحميد. ‏م
SA96170263A 1995-06-09 1996-08-26 مشتقات بيريميدين ثنائي أون pyrimidinedione, ثلاثي آزين ثنائي أون triazinedione على أنها مضادات مستقبل ألفا-1-الأدرينالي SA96170263B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48918395A 1995-06-09 1995-06-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA96170263B1 true SA96170263B1 (ar) 2006-05-23

Family

ID=23942748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA96170263A SA96170263B1 (ar) 1995-06-09 1996-08-26 مشتقات بيريميدين ثنائي أون pyrimidinedione, ثلاثي آزين ثنائي أون triazinedione على أنها مضادات مستقبل ألفا-1-الأدرينالي

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0748800B1 (ar)
JP (1) JP2721147B2 (ar)
KR (1) KR100446877B1 (ar)
CN (1) CN1118459C (ar)
AR (1) AR003428A1 (ar)
AT (1) ATE201016T1 (ar)
AU (1) AU710754B2 (ar)
BR (1) BR9602705A (ar)
CA (1) CA2178548A1 (ar)
CO (1) CO4700472A1 (ar)
CZ (1) CZ290004B6 (ar)
DE (1) DE69612698T2 (ar)
DK (1) DK0748800T3 (ar)
ES (1) ES2157366T3 (ar)
GR (1) GR3036307T3 (ar)
HK (1) HK1013065A1 (ar)
HU (1) HU223594B1 (ar)
IL (1) IL118519A (ar)
MA (1) MA23899A1 (ar)
MY (1) MY113499A (ar)
NO (1) NO309424B1 (ar)
NZ (1) NZ286720A (ar)
PE (1) PE46497A1 (ar)
PL (1) PL188061B1 (ar)
PT (1) PT748800E (ar)
RU (1) RU2175322C2 (ar)
SA (1) SA96170263B1 (ar)
SG (1) SG45486A1 (ar)
TR (1) TR970073A2 (ar)
TW (1) TW340846B (ar)
UY (1) UY24257A1 (ar)
ZA (1) ZA964561B (ar)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
ATE294779T1 (de) 1997-10-31 2005-05-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Arylpiperidinopropanol und arylpiperazinopropanol derivate und die selbe enthaltende pharmazeutika
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
DE69931100T2 (de) * 1998-03-30 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zu Fabrikation von Alpha 1l-Adrenorezeptor Antagonisten
SK932001A3 (en) * 1998-07-21 2001-08-06 Ranbaxy Lab Ltd ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL AS UROSELECTIVEì (54) ALPHA1-ADRENOCEPTOR BLOCKERS
AU1979799A (en) * 1998-07-21 2000-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
WO2000029386A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
MXPA02006848A (es) 2000-01-25 2002-12-13 Neurocrine Bioscience Inc Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina.
CN1230423C (zh) * 2000-11-30 2005-12-07 兰贝克赛实验室有限公司 可有效用作尿－选择性α1－肾上腺素能受体封阻剂的1,4－双取代的哌嗪衍生物
WO2003011841A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7723344B2 (en) 2003-08-13 2010-05-25 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
CN102134230B (zh) 2004-03-15 2019-06-28 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1655288A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-10 Institut Pasteur Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents
CN101068798B (zh) 2004-12-20 2010-05-12 卫材R&D管理有限公司 1-环丙基甲基-4-[2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006126635A1 (ja) * 2005-05-25 2006-11-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. ［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
SI1942898T2 (sl) 2005-09-14 2014-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa
CN102675221A (zh) * 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102008030091B4 (de) 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
RU2449994C1 (ru) * 2011-03-10 2012-05-10 Светлана Алексеевна Мещерякова 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность
WO2012129074A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Corcept Therapeutics, Inc. Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
GB201318886D0 (en) * 2013-10-25 2013-12-11 Givaudan Sa Improvements i or relating to organic compounds
ES2819830T3 (es) 2016-03-17 2021-04-19 Hoffmann La Roche Derivado de 5-etiol-4-metil-pirazol-3-carboxamida que tiene actividad como agonista de TAAR
JPWO2021085389A1 (ar) * 2019-10-28 2021-05-06
EP4344545A1 (en) * 2021-04-28 2024-04-03 Nippon Soda Co., Ltd. Agricultural and horticultural fungicidal composition

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
JPH0344379A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Yamasa Shoyu Co Ltd Ｎ↑３―ピペラジノウラシル誘導体
JP2814600B2 (ja) * 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
HRP930210A2 (en) * 1992-02-25 1995-06-30 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
AU710754B2 (en) 1999-09-30
HUP9601529A2 (hu) 1998-09-28
CN1118459C (zh) 2003-08-20
HK1013065A1 (en) 1999-08-13
HU223594B1 (hu) 2004-09-28
PL188061B1 (pl) 2004-12-31
NO309424B1 (no) 2001-01-29
HU9601529D0 (en) 1996-07-29
CZ290004B6 (cs) 2002-05-15
KR100446877B1 (ko) 2004-11-06
PT748800E (pt) 2001-10-30
UY24257A1 (es) 2000-12-29
ZA964561B (en) 1996-12-09
HUP9601529A3 (en) 2000-02-28
IL118519A (en) 1999-12-22
TR970073A2 (tr) 1997-02-21
EP0748800A2 (en) 1996-12-18
EP0748800B1 (en) 2001-05-09
IL118519A0 (en) 1996-09-12
BR9602705A (pt) 1998-09-08
NZ286720A (en) 1998-08-26
GR3036307T3 (en) 2001-10-31
DE69612698T2 (de) 2001-12-06
KR970001344A (ko) 1997-01-24
RU2175322C2 (ru) 2001-10-27
DE69612698D1 (de) 2001-06-13
DK0748800T3 (da) 2001-08-27
CA2178548A1 (en) 1996-12-10
PL314635A1 (en) 1996-12-23
PE46497A1 (es) 1997-12-04
SG45486A1 (en) 1998-01-16
AU5469096A (en) 1996-12-19
CO4700472A1 (es) 1998-12-29
NO962412L (no) 1996-12-10
JPH09100269A (ja) 1997-04-15
ATE201016T1 (de) 2001-05-15
TW340846B (en) 1998-09-21
AR003428A1 (es) 1998-08-05
NO962412D0 (no) 1996-06-07
JP2721147B2 (ja) 1998-03-04
EP0748800A3 (en) 1996-12-27
ES2157366T3 (es) 2001-08-16
CZ169696A3 (en) 1997-01-15
MY113499A (en) 2002-03-30
MA23899A1 (fr) 1996-12-31
CN1149051A (zh) 1997-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA96170263B1 (ar) مشتقات بيريميدين ثنائي أون pyrimidinedione, ثلاثي آزين ثنائي أون triazinedione على أنها مضادات مستقبل ألفا-1-الأدرينالي
AU635260B2 (en) Aminopyrimidinum salts sino-atrial node modulated effects
EP1144405B1 (de) Triazolverbindungen mit dopamin-d3-rezeptoraffinität
DE69917296T2 (de) Neue substituierte triazolverbindungen
US5859014A (en) Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
IE850069L (en) Pyridazinones, cyanoguanidines.
EP0475898A1 (de) Azacyclische Verbindungen
EP3348547B1 (en) Benzimidazole derivatives as nav 1.7 (sodium channel, voltage-gated, type ix, alpha subunit (scn9a)) inhibitors for treating pain, dysuria and multiple sclerosis
SK162798A3 (en) Benzoxazinone dopamine d4 receptor antagonists
DE69629454T2 (de) Antipsychotische 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituierte piperidine derivate
MXPA03008269A (es) Derivados quimicos y su aplicacion como agente antitelomerasa.
JPS60214778A (ja) Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
HU195786B (en) Process for producing 5-substituted-6-aminopyrimidine-derivatives and pharmaceutical preparations containing same
US4766123A (en) Methylamidine compounds
EP0239667B1 (de) 5- oder 6-substituierte-beta-carbolin-3-carbonsäureester
EP1156047B1 (en) 6-substituted-7- heteroquinoxaline carboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both
JPWO2018168894A1 (ja) 重水素化ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途
DD297406A5 (de) Pyrimidinderivate
JPH0680056B2 (ja) フエニルピリダジノン誘導体および強心剤