SA96170263B1 - مشتقات بيريميدين ثنائي أون pyrimidinedione, ثلاثي آزين ثنائي أون triazinedione على أنها مضادات مستقبل ألفا-1-الأدرينالي - Google Patents
مشتقات بيريميدين ثنائي أون pyrimidinedione, ثلاثي آزين ثنائي أون triazinedione على أنها مضادات مستقبل ألفا-1-الأدرينالي Download PDFInfo
- Publication number
- SA96170263B1 SA96170263B1 SA96170263A SA96170263A SA96170263B1 SA 96170263 B1 SA96170263 B1 SA 96170263B1 SA 96170263 A SA96170263 A SA 96170263A SA 96170263 A SA96170263 A SA 96170263A SA 96170263 B1 SA96170263 B1 SA 96170263B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- pyrimidinedione
- piperazin
- compound
- Prior art date
Links
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 33
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 title description 3
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 title description 2
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 title description 2
- BFGQTWYXWNCTSX-UHFFFAOYSA-N triazine-4,5-dione Chemical class O=C1C=NN=NC1=O BFGQTWYXWNCTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 275
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 68
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 62
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- -1 methyl hydrogen Chemical compound 0.000 claims description 57
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- QVEDOQSCNLZPJX-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CNC(=O)N1 QVEDOQSCNLZPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 5
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 claims 1
- VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 3-methyluracil Chemical compound CN1C(=O)C=CNC1=O VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100024007 Neurofilament heavy polypeptide Human genes 0.000 claims 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 108010091047 neurofilament protein H Proteins 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 160
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 123
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 123
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 113
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 98
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 239000002585 base Substances 0.000 description 41
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 41
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 41
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 29
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 27
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 19
- STALANBIHAODET-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine Chemical group FC(F)(F)COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 STALANBIHAODET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 15
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 15
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 15
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- WBXQIAKHNGXXCJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 WBXQIAKHNGXXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAVTXRUVHZTXBA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CNC(=O)N(CCCCl)C1=O PAVTXRUVHZTXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YSEWXFSLNGJJAO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 YSEWXFSLNGJJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZADZZEZAWMZYEC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 ZADZZEZAWMZYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 5
- PPXUHEORWJQRHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isovalerate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)C PPXUHEORWJQRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFBWEIMTNJWBCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NC=CO1 DFBWEIMTNJWBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FRFYTPKVNGOKBH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=NC=C1 FRFYTPKVNGOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYIAUQYGZRRMRN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)N(CCCCl)C(=O)N1 LYIAUQYGZRRMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWXFHHXOVMQARV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile Chemical compound OCC(C)(C)C#N WWXFHHXOVMQARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOXQGUQJESLPCG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminophenyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CC=C1N1CCN(C=O)CC1 FOXQGUQJESLPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 4
- QCIKJNCYPRDVQN-UHFFFAOYSA-N (1-cyanocyclopropyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1(C#N)CC1 QCIKJNCYPRDVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYYNRYYAJBOYDK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCBr)CC1 GYYNRYYAJBOYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLQYQKGEMGRCAF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2,2-dimethylpropyl)-4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine Chemical compound C1CN(CC(C)(CCl)C)CCN1C1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F KLQYQKGEMGRCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMCQBAJOOAMKBX-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound OCC1(C#N)CC1 QMCQBAJOOAMKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSGIAVUJLKAGPF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 KSGIAVUJLKAGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNHQGNHVHHZPTA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CC=C1 YNHQGNHVHHZPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 3
- GIGLAIRYCCEWSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1C1=NC=CO1 GIGLAIRYCCEWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPKISUMKCULUNR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound COC(=O)C(O)=O CPKISUMKCULUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHAMXGZMZZWRCA-UHFFFAOYSA-N 5-formyluracil Chemical compound OC1=NC=C(C=O)C(O)=N1 OHAMXGZMZZWRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 3
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 3
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 3
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 3
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000008512 pyrimidinediones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 3
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 3
- PLPXLBZAVAOZQS-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=c1cc[nH]c(=O)[nH]1 PLPXLBZAVAOZQS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GKMIDMKPBOUSBQ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyluracil Chemical compound CC1=CN(C)C(=O)NC1=O GKMIDMKPBOUSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAXORHBYDHQFHF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-pyrrol-1-ylphenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1N1C=CC=C1 SAXORHBYDHQFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGCIEJQYIPOEI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCBr)CC1 FPGCIEJQYIPOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-phenylbenzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBLOUXNYTDMJBY-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COCN1C=C(C)C(=O)NC1=O DBLOUXNYTDMJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIDXKYAKGRBFKF-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 WIDXKYAKGRBFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWAGOONDYJEWHB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl]cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C=CN1CC1(C#N)CC1 YWAGOONDYJEWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCNJNWMZHAGNJI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-2,4-dioxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 QCNJNWMZHAGNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVPOVEAFACRAGZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C#N)=CN1CC1=CC=CC=C1 PVPOVEAFACRAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSMZDMSLZZOCED-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C(F)(F)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 YSMZDMSLZZOCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPYRULIALQLPJV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C(CC)=CN1CC1=CC=CC=C1 LPYRULIALQLPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHQXHAXVJFKZCI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CC=C1 QHQXHAXVJFKZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHCQSTBZNQAZDG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical group O=C1N(CCCCl)C(=O)C(CCC)=CN1CC1=CC=CC=C1 DHCQSTBZNQAZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYBPQVFJJKEBLA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=CN1CC1=CC=CC=C1 VYBPQVFJJKEBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1 KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QOEZRCXOHOVLBF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-phenylmethoxypropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)COCC1=CC=CC=C1 QOEZRCXOHOVLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGPTVHABQNQBSK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)COCC1=CC=CC=C1 LGPTVHABQNQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIKIVGTUYSNUPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F JIKIVGTUYSNUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGNQXOOZRSACBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCCO1 WGNQXOOZRSACBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobutanoic acid Chemical compound CCC(C#N)C(O)=O XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-M 2-methoxypropanoate Chemical compound COC(C)C([O-])=O ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZEFHWMVTDXRWDV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1-(4-fluorophenyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 ZEFHWMVTDXRWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDOQNKLDIPZKJN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1-(cyclohexylmethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C)=CN1CC1CCCCC1 WDOQNKLDIPZKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZSMMBREXACMOX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=CNC(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 XZSMMBREXACMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCAXNVFTQRWAPL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C(C)=CNC2=O)=O)CC1 OCAXNVFTQRWAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVCRLUGZNDEERW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(NC(C)=CC2=O)=O)CC1 PVCRLUGZNDEERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC=O OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVZRUVXWXQVKMU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)-6-methyl-2h-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical group CC1=NNC(=O)N(CCCCl)C1=O VVZRUVXWXQVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USOVRXNIZFSGEU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1OCC(F)(F)F USOVRXNIZFSGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFNMZMIRGLYATQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(F)C=C1OCC(F)(F)F LFNMZMIRGLYATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VBGVWIZIDMFPKA-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxyiminomethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ON=CC1=CNC(=O)NC1=O VBGVWIZIDMFPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CNC(=O)NC1=O KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWRQFMHUBANJJU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[(3-phenylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YWRQFMHUBANJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOCUHJSXOBJIJY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CNC(=O)NC1=O GOCUHJSXOBJIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZDCYPWIIXFPEL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=CNC(=O)N1C1=CC=CC=C1 SZDCYPWIIXFPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOMAEJQBTWAPAN-UHFFFAOYSA-N 5-methylbarbituric acid Chemical compound CC1C(=O)NC(=O)NC1=O GOMAEJQBTWAPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001572354 Lycaena hyllus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N boranylidynenickel Chemical compound [Ni]#B QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDEDOIDXVJXDBW-UHFFFAOYSA-N methoxymethyl acetate Chemical compound COCOC(C)=O MDEDOIDXVJXDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N methyl bromide Substances BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- PXCGTUVJECXLAU-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1C=CNC(=O)N1 PXCGTUVJECXLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;toluene Chemical compound CC(C)O.CC1=CC=CC=C1 FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JJGXMIOYTAPDHX-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(NC(=O)C(C)=N2)=O)CC1.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(NC(=O)C(C)=N2)=O)CC1 JJGXMIOYTAPDHX-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- HGHVHMBVGCQOHL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(NC(=O)C(C)=N2)=O)CC1 HGHVHMBVGCQOHL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZCVVOUVAAFNPMV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-[2,2-dimethyl-3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1C(C)=CNC(=O)N1CC(C)(C)CN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)CC1 ZCVVOUVAAFNPMV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RXVJZBHQWYUTQQ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-[3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-methyl-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(N(CC=3C=CN=CC=3)C=C(C)C2=O)=O)CC1 RXVJZBHQWYUTQQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- HZRXXIIJNOLJAZ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-[[1-[[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl]cyclopropyl]methyl]-5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC2(CN3C(C(C)=CNC3=O)=O)CC2)CC1 HZRXXIIJNOLJAZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- OYCUCEJCLCUJEJ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5,6-dimethyl-1-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1=C(C)C(=O)NC(=O)N1CCCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)CC1 OYCUCEJCLCUJEJ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- UIVSGIQJYVIWIW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-methyl-1-(pyrazin-2-ylmethyl)-3-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)C(=O)C(C)=CN1CC1=CN=CC=N1 UIVSGIQJYVIWIW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- XUEUEHUHRANJPC-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-methyl-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CN=C1 XUEUEHUHRANJPC-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEUJSGDXBNTQMY-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trifluoroethanol Chemical compound OC(F)C(F)F DEUJSGDXBNTQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEERXKHOPDUHFG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.ClC1=CC=CC=C1Cl NEERXKHOPDUHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXIKQWDDFPBBKV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzyl-5,6-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical group O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(C)=C(C)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 IXIKQWDDFPBBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSDBKAHWADVXFU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyluracil Chemical compound CN1C=CC(=O)N(C)C1=O JSDBKAHWADVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATWWNUIZMDGQP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyl-3-phenylmethoxypropyl)-4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine Chemical compound C1CN(C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)CCN1CC(C)(C)COCC1=CC=CC=C1 SATWWNUIZMDGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVHDXULZUFZSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzylphenyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=C(N2CCNCC2)C=1CC1=CC=CC=C1 PJVHDXULZUFZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUZXQNXDFWLGP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound BrC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AJUZXQNXDFWLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOTCFLMBVLKUSS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylphenyl)piperazine;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.C1CC1C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 QOTCFLMBVLKUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKRVRTJVCWZOQS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-diphenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RKRVRTJVCWZOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJFLOVNAPLBKM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxy-4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound CCOC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 HGJFLOVNAPLBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDPEUFJOUCRS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-propylphenyl)piperazine Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FHIDPEUFJOUCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRTFSKVNOUGK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=CC(=O)NC1=O UHNRTFSKVNOUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIITEMFCPUVKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCBr)CC1 GAIITEMFCPUVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWZHLIUWMUUTMK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2,2-dimethylpropyl)-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CC(C)(CCl)C)CCN1C1=CC=CC=C1 UWZHLIUWMUUTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQZHKJREQHUIPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-(4-fluorophenyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=CN(CCCCl)C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 HQZHKJREQHUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCl)CC1 OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYJAUUQMBVQOGV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CN(CCCCl)C(=O)NC1=O VYJAUUQMBVQOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYQOOVZXOFAIEW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-6-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=O)N1CCCCl AYQOOVZXOFAIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUJCQWOCKGJWGX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 BUJCQWOCKGJWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXWWCHWLASTBFT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-methyl-3-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)C(=O)C(C)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 MXWWCHWLASTBFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPKLJIYXQVTPF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1N1CCNCC1 LYPKLJIYXQVTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC=C1CBr WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFPTPXBTIUISM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-phenylbenzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 RTFPTPXBTIUISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDEZLBMDSMNGQA-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)-5-methyl-3-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)C(=O)C(C)=CN1CC1CCCCC1 HDEZLBMDSMNGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAARUIIACXPYNI-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1CCCCC1 BAARUIIACXPYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUQOGCZWBRNRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1=CC=CO1 PSUQOGCZWBRNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKSUQDGJUQCAG-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-ylmethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CO1 IDKSUQDGJUQCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOQGDQVGAFUIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-3-yl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1=COC=C1 AJOQGDQVGAFUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZCGKYBKLGJGE-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-3-ylmethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1=COC=C1 BXZCGKYBKLGJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUIFSBVXYYBXCV-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OCN1C=CC(=O)NC1=O TUIFSBVXYYBXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUYGSGQGOHHGH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-5-methyl-3-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)C(=O)C(C)=C1 AWUYGSGQGOHHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCJVNOKNCFQIS-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-benzyl-5-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl)methyl]cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC2(CC2)C#N)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CC=C1 TYCJVNOKNCFQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLWWWGAZZYLMOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-benzyl-5-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl)methyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(CC2(CC2)C(O)=O)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CC=C1 ZLWWWGAZZYLMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQZBDRYBZCSSJX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-methyl-3-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CC(Cl)=C1 IQZBDRYBZCSSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVFBAWQFBWSBD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OC)C(=O)C(C#N)=C1 QJVFBAWQFBWSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUUGRPFIQGFREJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OC)C(=O)C(C#N)=C1 NUUGRPFIQGFREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBRDJENCOGPNER-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OC)C(=O)C(C(N)=O)=C1 KBRDJENCOGPNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONGFXPIEPBCSJA-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 ONGFXPIEPBCSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NONHMRZXKRBXRX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 NONHMRZXKRBXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNGWYCBBYNSUNX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1 GNGWYCBBYNSUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJYAWWJAQZWHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6-methylpyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(NC(=O)C=C2C)=O)CC1 WTJYAWWJAQZWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNDDGCBWJPGSG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 AYNDDGCBWJPGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYNIBATGVIVLG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)COC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 WQYNIBATGVIVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWXOEYOSHJZNHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)COC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 QWXOEYOSHJZNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOXEPOHKHVSJR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2,4-dioxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 ZEOXEPOHKHVSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEFBVYJCOKRBE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5,6-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(C)C(=O)N(CCCCl)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 KBEFBVYJCOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZROVJQQBNPAS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C=CN1CC1=CC=CC=C1 HNZROVJQQBNPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENWQZZFTVTFHY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[2,2-dimethyl-3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC(C)(C)CN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CC=C1 MENWQZZFTVTFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZBZVLNCIKUJM-WLHGVMLRSA-N 1-benzyl-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carbaldehyde;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(N(CC=3C=CC=CC=3)C=C(C=O)C2=O)=O)CC1 HHZBZVLNCIKUJM-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- OGBCMGSFLDXBDX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C(C)(C)C(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C2=O)=O)CC1 OGBCMGSFLDXBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLNKWUTKNBTHI-WLHGVMLRSA-N 1-benzyl-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C(C)(C)C(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C2=O)=O)CC1 XJLNKWUTKNBTHI-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SWXACSWNXWRDLA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical group COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(N(CC=3C=CC=CC=3)C=C(C2=O)C(F)(F)F)=O)CC1 SWXACSWNXWRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZVKTGIFSPWRV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(N(CC=3C=CC=CC=3)C=C(C2=O)C(F)(F)F)=O)CC1 SVZVKTGIFSPWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRJOPRJEOILBIS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(N(CC=3C=CC=CC=3)C=C(C)C2=O)=O)CC1 ZRJOPRJEOILBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBPKLYLSXQKYHT-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical group O=C1N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OC)C(=O)C(CCC)=CN1CC1=CC=CC=C1 PBPKLYLSXQKYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMDBQUBIBLDKJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical group COC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(N(CC=3C=CC=CC=3)C=C(C)C2=O)=O)CC1 FDMDBQUBIBLDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGLDFGJFPYYQF-WLHGVMLRSA-N 1-benzyl-3-[3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)OCC(F)(F)F)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CC=C1 IUGLDFGJFPYYQF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SVUNKVMQMBSCEN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2(CO)CC2)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CC=C1 SVUNKVMQMBSCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUYCKVCYGLEDBC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1C(C)(C)C(=O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 KUYCKVCYGLEDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFVALOBMBFJIQG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5,6-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(C)C(=O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 CFVALOBMBFJIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIVMHNXXADTRF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(methoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(COC)=CN1CC1=CC=CC=C1 AGIVMHNXXADTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZITBFOXDGAVSPD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(F)(F)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 ZITBFOXDGAVSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPDVROAGFZMQSO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-ethyl-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical group O=C1N(CCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OC)C(=O)C(CC)=CN1CC1=CC=CC=C1 UPDVROAGFZMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFWVEYNEISITH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1CC1=CC=CC=C1 DVFWVEYNEISITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKRKLQSAKDFPCB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-methyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1C(C)C(=O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 IKRKLQSAKDFPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGOPSNZRSUGOSM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CCC)=CN1CC1=CC=CC=C1 GGOPSNZRSUGOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSJJMSKNZVXAND-UHFFFAOYSA-N 1-cyanocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C#N)CC1 KSJJMSKNZVXAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPLDRYODCDLNHB-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C=CC(=O)NC1=O KPLDRYODCDLNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELXKKNILLDRLS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=CN1C1=CC=CC=C1 KELXKKNILLDRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNJKJIFDCXDYMJ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrimidine-2,4-dione hydrobromide Chemical compound Br.O=c1cc[nH]c(=O)[nH]1 UNJKJIFDCXDYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QSKUPSCDXGKLKA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-phenylmethoxy-1-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)CCN1C(=O)C(C)(C)COCC1=CC=CC=C1 QSKUPSCDXGKLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFGSAPRAFBOGB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-phenylmethoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)COCC1=CC=CC=C1 WBFGSAPRAFBOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMLRKQCTGJCBT-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1OCC(F)(F)F CXMLRKQCTGJCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBGYQHRPSDMLSB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxopyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC(=O)NC1=O LBGYQHRPSDMLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRGWGLURRQEPIC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropoxy)aniline Chemical compound CC(C)(C)COC1=CC=CC=C1N PRGWGLURRQEPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBUDXGIGSTILK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-piperazin-1-ylphenyl)-1,3-oxazole Chemical group N=1C=COC=1C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 QNBUDXGIGSTILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCl HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFHPSQFCHUIFTO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyrazine Chemical compound ClCC1=CN=CC=N1 GFHPSQFCHUIFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCOUBUSGHLCDT-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC(F)(F)F ZFCOUBUSGHLCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- PIZWSGUGZTYPMY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6-methyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical group COC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(N(COCC[Si](C)(C)C)C(=O)C(C)=N2)=O)CC1 PIZWSGUGZTYPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFHOGGLXMLEPV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(NC(=O)C=N3)=O)CC2)=C1 ABFHOGGLXMLEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEBPICFPUILYLE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-6-methyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound O=C1N(COCC[Si](C)(C)C)C(=O)C(C)=NN1CCCN1CCN(C=2C(=CC(F)=CC=2)OCC(F)(F)F)CC1 KEBPICFPUILYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOBGCPUQNFAFB-UHFFFAOYSA-N 2-benzylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 DWOBGCPUQNFAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMFXCIATJJKQL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Br YLMFXCIATJJKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine Chemical compound NCCBr IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QDIOFUNDCFWOJY-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-2-methoxycarbonylbutanoic acid Chemical compound CCC(C#N)(C(=O)O)C(=O)OC QDIOFUNDCFWOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CNNNOMZFRQSTMF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-fluoroaniline Chemical compound CCOC1=CC(F)=CC=C1N CNNNOMZFRQSTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJLEUQMMMLOFI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylaniline Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1N CJJLEUQMMMLOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZWRXFPFRACRLO-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 TZWRXFPFRACRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGLRUYXGNMDDM-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OCC#C DRGLRUYXGNMDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKURVXXDGMYSDP-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-aniline Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1N WKURVXXDGMYSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMNLGHBOEGFZGO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1-(furan-2-ylmethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical group O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CO1 ZMNLGHBOEGFZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCNMRIPVTWZNIE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1-(methoxymethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COCN1C=C(C)C(=O)N(CCCCl)C1=O WCNMRIPVTWZNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWJTPYWVIUAMT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)N(CCCCl)C(=O)C(C#N)=C1 ITWJTPYWVIUAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPXDPUPTJARLB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(=O)N(CCCCl)C1=O LBPXDPUPTJARLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAAHEULADJCZQW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5-ethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CNC(=O)N(CCCCl)C1=O UAAHEULADJCZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFQFADPWJTNSP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5-methoxy-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CN(COCC[Si](C)(C)C)C(=O)N(CCCCl)C1=O FTFQFADPWJTNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZXPHMMOBDWSO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CC=N1 NDZXPHMMOBDWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUSMVURQPYUCG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-[(3-phenylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GIUSMVURQPYUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWRNWRGPRLQGG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-phenylpyrimidine-2,4-dione Chemical group O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C)=CN1C1=CC=CC=C1 JAWRNWRGPRLQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DESHENWUINFPRG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyridin-4-ylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)C(C)=CN1C1=CC=NC=C1 DESHENWUINFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEQVOJLZTNUOMS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]-1,3-diazinane-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1CCNC(=O)N1CCCN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 NEQVOJLZTNUOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTVBYSITLPSFG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical group O=C1C(C)=CN(COCC[Si](C)(C)C)C(=O)N1CCCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 XGTVBYSITLPSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVSGXRPTDQDMFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(C)=CNC(=O)N1CCCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 YVSGXRPTDQDMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLVDLEWLVVSUFL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1,5-dimethylpyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(N(C)C=C(C)C2=O)=O)CC1 RLVDLEWLVVSUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJLBUWFPODLGE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-propyl-1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(CCC)=CNC(=O)N1CCCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 FNJLBUWFPODLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJFVLRFWBYNTM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C=3CCCCC=3NC2=O)=O)CC1 XLJFVLRFWBYNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORDHHRMZROXHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[4-hydroxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(C)=CNC(=O)N1CCCN1CCN(C=2C(=CC(O)=CC=2)OCC(F)(F)F)CC1 WORDHHRMZROXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POSBFKDBNZDBLA-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=CN(CCCCl)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 POSBFKDBNZDBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZJVQZBDXHWAM-WLHGVMLRSA-N 3-benzyl-1-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5,6-dimethylpyrimidine-2,4-dione;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(N(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)C(C)=C2C)=O)CC1 BOZJVQZBDXHWAM-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- IRZMLSDYHYEISW-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-[3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(N(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)C(C)=C2)=O)CC1 IRZMLSDYHYEISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDBSJOCOVIJBAE-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5,6-dimethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 FDBSJOCOVIJBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCJJHFRCFJKMJ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-methyl-1-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C)=CN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F KZCJJHFRCFJKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHDVLIBKJPVAI-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=CNC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 HVHDVLIBKJPVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYELMVKBGKTEKS-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(C)=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 AYELMVKBGKTEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEMCZMNCFQONZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)(CO)C)CCN1C1=CC=CC=C1 RVEMCZMNCFQONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OCC(C)(C)C(O)=O RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMGYXLLIYDTNST-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(C=O)CC1 IMGYXLLIYDTNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYICBPLJDPGPB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrol-1-ylphenyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCN1C1=CC=CC=C1N1C=CC=C1 TZYICBPLJDPGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHNOPCGQHCJST-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6-methyl-2h-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C(C)=NNC2=O)=O)CC1 ZUHNOPCGQHCJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HPXSUWJQGNJBLH-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound O=C1C(C)=NN(CCCCl)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 HPXSUWJQGNJBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLRUDTNBNBHCES-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1OCC(F)(F)F KLRUDTNBNBHCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUNCPZWAAYAMT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OCC(F)(F)F)=C1 JYUNCPZWAAYAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YSVIJBXNRJVSBO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(OCC(F)(F)F)=C1 YSVIJBXNRJVSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLMXVMLMGPVRC-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1CCCC2=C1NC(=O)NC2=O DRLMXVMLMGPVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVLJGKJIMBYNP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC(=O)NC(=O)C=1C PZVLJGKJIMBYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURJNFNACYMBQG-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-3-[3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N(C)C)=CN(COCC[Si](C)(C)C)C(=O)N1CCCN1CCN(C=2C(=CC(F)=CC=2)OCC(F)(F)F)CC1 DURJNFNACYMBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQMVIQFSZGTLL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=C(CO)C(=O)NC1=O CHQMVIQFSZGTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZEXJHGIEXQMTI-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COCC1=CNC(=O)NC1=O RZEXJHGIEXQMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical group FC(F)(F)C1=CNC(=O)NC1=O LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHQVFPXAKZMKQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(F)(F)F QVHQVFPXAKZMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTJSEIIKZBRDS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3-chloropropyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=C(Cl)C(=O)N(CCCCl)C1=O IXTJSEIIKZBRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CNC(=O)NC1=O RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGFIEOZMUSPDH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[3-[4-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrobromide Chemical compound Br.O=C1C(CC)=CNC(=O)N1CCCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)CC1 GVGFIEOZMUSPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZUBHRSGQAROM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1N VYZUBHRSGQAROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQXNCVNNQZIPSX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(COCC[Si](C)(C)C)C=C(F)C(=O)N1CCCN1CCN(C=2C(=CC(F)=CC=2)OCC(F)(F)F)CC1 VQXNCVNNQZIPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBGXEHEIRGOBU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethyluracil Chemical compound OCC1=CNC(=O)NC1=O JDBGXEHEIRGOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPUHPDHSMHZQLG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1=CC=CN=C1 WPUHPDHSMHZQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFNYUWFSJJRJI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1=CC=NC=C1 NEFNYUWFSJJRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQIFBDVEGXOCY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[(2-methylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 CQQIFBDVEGXOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZKHFVKEVLTSD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C=C(C)C(=O)NC1=O NIZKHFVKEVLTSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBGXACDTODJFHN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-pyridin-3-ylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1=CC=CN=C1 UBGXACDTODJFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXSEASRNSRAGN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-pyridin-4-ylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1=CC=NC=C1 UAXSEASRNSRAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBNDVDVTYSHRH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carbonitrile Chemical group CC1=C(C#N)NC(=O)NC1=O SYBNDVDVTYSHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOBWVAGWYRNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=CNC(=O)N1CCCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)CC1 RCOBWVAGWYRNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDROJVLHKPMPH-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CSC1=CNC(=O)NC1=O HIDROJVLHKPMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWNKIJNFNJCAHN-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)C1=CNC(=O)NC1=O NWNKIJNFNJCAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHEKLAXXCHLMNM-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical group CCCC1=CNC(=O)NC1=O JHEKLAXXCHLMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZVAQJCRUCLQU-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-3-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(CCC)=CNC(=O)N1CCCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)CC1 MXZVAQJCRUCLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNMZSGXYROVFO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(=O)NC(=O)N1CCCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)CC1 UZNMZSGXYROVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 6-methyluracil Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=O)N1 SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272522 Anas Species 0.000 description 1
- 241001135931 Anolis Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219392 Caenorhabditis elegans cah-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017414 Canapa Nutrition 0.000 description 1
- 244000200747 Canapa Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XRKRRGOBFSANCE-UHFFFAOYSA-N Cl.CN1C=CC(=O)NC1=O Chemical compound Cl.CN1C=CC(=O)NC1=O XRKRRGOBFSANCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101001104102 Homo sapiens X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000724182 Macron Species 0.000 description 1
- 102000004528 Mannose-Binding Protein-Associated Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010042484 Mannose-Binding Protein-Associated Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHCEAOLMXFCPV-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 KCHCEAOLMXFCPV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000350158 Prioria balsamifera Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007013 Reimer-Tiemann formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000709400 Ruba Species 0.000 description 1
- 101150064359 SLC6A1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000364021 Tulsa Species 0.000 description 1
- 102100040092 X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- MQTOGLILUNWLRT-UHFFFAOYSA-M azanium sodium dihydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].[OH-].[Na+] MQTOGLILUNWLRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1 FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOTVPQOAZNKYSI-UHFFFAOYSA-N benzene;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C(F)(F)F SOTVPQOAZNKYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WOIVNLSVAKYSKX-UHFFFAOYSA-N benzyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC1=CC=CC=C1 WOIVNLSVAKYSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N benzylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- VADSUCUPRILOPG-UHFFFAOYSA-M cesium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [Cs+].OC(O)=O.OC([O-])=O VADSUCUPRILOPG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZIPLUEXSCPLCEI-UHFFFAOYSA-N cyanamide group Chemical group C(#N)[NH-] ZIPLUEXSCPLCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KVGWLBBNYLXXSJ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CC1 KVGWLBBNYLXXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UELKSYXXNGHTSE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-dimethylpropanedioate Chemical class CCOC(=O)C(C)(C)C(=O)OCC UELKSYXXNGHTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004534 enameling Methods 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZIVCLZBFDXTA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-prop-2-enoylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)C=C IPZIVCLZBFDXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- FDEQIQCNKZPJQR-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;nickel;hydrate Chemical compound O.[Ni].OO FDEQIQCNKZPJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012332 laboratory investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- WULGDPCILKQNKK-UHFFFAOYSA-N lithium piperazin-4-ide Chemical compound [Li+].C1C[N-]CCN1 WULGDPCILKQNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCCDMGKAXIDXIG-UHFFFAOYSA-L lithium;sodium;diiodide Chemical compound [Li+].[Na+].[I-].[I-] FCCDMGKAXIDXIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CN(C)C=O GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBWHUHKSASUBK-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(F)(F)F YWBWHUHKSASUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPXAYYWSDIKNTP-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1N MPXAYYWSDIKNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- GUWZGMWHDAJAOC-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum;hydrate Chemical compound O.[Pt]=O GUWZGMWHDAJAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WPKPLSFHHBBLRY-UHFFFAOYSA-N pelanserin Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 WPKPLSFHHBBLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005867 pelanserin Drugs 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- BFKXYBJKWUBHQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5-(furan-2-yl)-2,4-dioxopyrimidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(CCCCl)C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C1=CC=CO1 BFKXYBJKWUBHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYIRSUBADFPKPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4-dioxopyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CCCCl)C1=O DYIRSUBADFPKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYRICIZWMWDBV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5-methylsulfanyl-2,4-dioxopyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CSC1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CCCCl)C1=O DIYRICIZWMWDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHHGACEYXLNFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-methylsulfanyl-2,4-dioxopyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CSC1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC1=O DHHHGACEYXLNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)C RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- YPWUSCQEBOYEFU-UHFFFAOYSA-N toluene;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C(F)(F)F YPWUSCQEBOYEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical compound CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع بمضادات مستقبل ألفا-١- أدرينالي a1 -adrenoceptor antagonistsa جديدة من الصيغة I:حيث R4 ،R3 ،R2 ،R1 وR5 هي كما تحدد في المواصفة؛ والأملاح salts المقبولة دوائيا من ذلك، باستخدامها كعوامل علاجية، وبطرق لصناعتها.
Description
¥ مشتقات بيريميدين ثنائي أونّ «pyrimidinedione بيريميدين ثلاثي أون «pyrimidinetrione ثلاثي آزين ثنائي triazinedione Od على أنها مضادات مستقبل ألفا- ١ - الأدرينالي الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمشتقات جديدة ل: [3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]-, [3-[4-phenylpiperazin-1-yl)-2 ,2-dimethyl- propyl]- and [1-(4-phenylpiperazin-1-yl-methyl)cycloprop-1 -ylmethyl]-2,4(14,3H)- pyrimidinedione, 2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione, 5,6-dihydro-2,4(1H,3H)- ° pyrimidinedione and 1,2,4-triazine-3 ,5(2H,4H)-dione على أنها مضادات للمستقبل ألفا-١- الأدريناليّ coy-adrenoceptor antagonists واستخداماتها عوامل علاجية؛ وطرائق تصنيعها. المستقبلات الأدرينالية- oy تُحدث الحالة المتقلصة لنسيج عضلة ملساء. على سبيل JB ٠ يؤدي الإفراط في النشاط ja ld sand عضلة ملساء وعائية التي 5 Cha ارتفاع ضغط الدم. وهكذا؛ نجد مضادات مستقبل الأدرينالي-» استعمالا على أنها عوامل مضادة لارتفاع الضغط. ويسبب تنبيه مستقبل الأدرينالي-ين Loaf تقلص عضلة ملساء الإحليلية وعنق المثانة؛ مما يودي إلى زيادة المقاومة تجاه التدفق البولي. إذن؛ فمضادات مستقبل oy a) مفيدة في معالجة حالات ve تتعلق مباشرة أو بطريقة غير مباشرة باعتلال سلا في المسالك البولية؛ وبخاصة الانسداد الناتج من تضخم (JG wg yt حميد (BPH) benign prostatic hyperplasia .(Lepor, 11. The Prostate Supplement. 1990, 3, 75-84) وعلى أية حال فإن كمية المضاد الأدرينالي 00 اللازم لإحداث تأثير علاجي بالنسبة إلى التدفق البولي؛ يمكن أن يسبب انخفاضًا شديدًا Us jie في ضغط الدم و/أو كبح الميكانية حيث بها يحافظ على ضغط الدم الطبيعي أثناء ٠ - التغيرات في الحالة (أي؛ لتخفيض ضغط الدم). (oY فإنه من المرغوب مضادات-:ر»ه يمكن أن تخفض انتقائيا الإفراط في نشاط المستقبل الأدرينالي-:0 في العضلة الملساء في الجهاز البروستاتي و/أو مجرى البول الأسفل؛ دون التأثير على ضغط الدم أو التسبب في فرط انخفاض ضغط الدم. WO-A-9616949 ais, عن المركب: AYN v 2-(3-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazino)-propyl)-3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4- triazine
CFa
Oren 0 ١ 0
H
الذي يمكن أن يستعمل في علاج الإكتئاب»؛ (الشقيقة) وفرط ضغط الدم. عن المركب: EP-A-000220 يكشف ° 3-(3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl)-5,6-dihydrouracil-dihydrochloride
MH
ل )لو CH, RS ٠ 2HCI 0 الذي يمكن أن يستعمل في علاج (الشقيقة). إن مركبات الوثيقة هذه لها تأثيرات خافضة للضغط أيضا. ذي الصيغة: 4-phenyl-1 -piperazinyl عن مشتقات JP-A-03044379 يكشف yo
R! م SOILS 0 X يقل R%, أن ملقط alkoxy hydro على أنها عوامل خافضة للضغط؛ حيث إن أ يقل ‘hydrogen يتل X «saccharide أى تليّة acylamino مجموعة camino مجموعة chydrogen 2 إلى ١ و« يمثل عددًا صحيحًا من halo alkyl عن مركبات يمكن أن تلخص بالصيغة: TP-A-02184667 ضمن مركبات أخرى يكشف vo
OR?
GO To 9 . التي تحجز مستقبل أدرينالي-:© في الوتين (الأورطي) والإحليل. عن أنواع من مركبات تتضمن مركبات يمكن أن توجز بالصيغة: WO-A-9317007 يكشف BO +e)
Q ==)
AYN
¢ وهي ما ذكر أنها نشيطة عند المستقبلين SHT As ap هذه المركبات مفيدة في علاج؛ من جملة أمور أخرى؛ اضطرابات ارتفاع ضغط الدم Shas المجرى البولي. ضمن مركبات أخرى يكشف )1995( 471-477 ,)50(6 Farmaco, 11 عن مركبات حلقية ثلائية tricyclic لها الصيغة: 1 0 2-0-7 o H . يكشف (Chemical Abstracts 122:282093u) عن مركب حلقي ثنائي Pelanserin oY EOD = 0 مضاد مستقبل 5-1112 قوي بخواص تحجز مستقبل أدرينالي-:» وتأثيرات تدني ضغط الدم. يكشف ([106:188841 (Chemical Abstracts عن Trazodone 0 Oe Ve 0 غير i ذو بنية حلقية ثنائية bicyclic في جانب أول يتعلق هذا الطلب بمركب الصيغة ]: تمص اح XI ANA ~~ R® 2 I vo حيث: R! هو ¢2,2,2-trifluoroethoxy R? هو halo أو ¢(Cy.¢)alkyl 4 hydroxy hydro hydro Leads R's R? أو methyl أو هما سويًا ¢ethylene و rR’ هو: AYN
°
R ل Ny ب —N 2 J R’ حيث: 27 مر R® «C(R®) J N هى pyridylmethyl si cyclohexylmethyl si methyl 5 hydro أن biphenylmethyl sf thienylmethyl § furylmethyl pyrazinylmethyl أو مجموعة ٠ مختارة من phenyl benzyl (تستبدل حيث يقع على المجموعة اختياريًا من بديل إلى ثلاثة بدائل لخرى تختار من fluoro sf chloro أو methyl أو (methoxy و18 هو hydro أو methyl § hydroxymethyl أو ethyl و13 فى ‘methyl sl hydro وأملاح salts Ns أكسيدات N-oxides مقبولة منها صيدلانيًا. إن جانبًا ثان من هذا الاختراع هو تركيب Nae يحتوي على مركب الصيغة 1 في مزيج ٠ مع يواغ واحد أو أكثر من أسوغة excipients مناسبة. إن جانبًا Els من هذا الاختراع هو عمليات لإعداد مركبات الصيغة 1. الوصف التفصيلي للاختراع ما لم يذكر خلاف cll فإن للمصطلحات الآتية المستعملة في المواصفة وفي عناصر الحماية لها المدلولات المبينة بعد: vo إن "alkyl" كما في (Cia)alkylthio أى (Crg)alkyl أو «(Cre)alkyloxy يعني Gi hydrocarbon مشبعًا مستقيمًا أو متفرعًا لذا 553 sand عدد ذرات القحم carbon atoms المعينة ببديل مستبدل اختياريًا مع ذرة هالوجين واحد إلى ثلاث ذرات Si) halo متطااطلادلىر0) ذو Jo اختيارنضا يتضمن cethylthio «methylthio 2-trifluoroethylthio ,2,2« وما شابه ذلك؛ 5 (Crg)atkyl ذو البديل اختياريًا Ceca 01601 «tert-butyl «sec-butyl «isobutyl «butyl <dsopropyl «propyl cethyl «trifluoromethyl ٠ وما شابه ذلك؛ (Cre)alkyloxys ذو البديل Lo lial يتضمن «difluoromethoxy methoxy butoxy <isopropoxy «propoxy ¢2,2,2-trifluoroethoxy «ethoxy «trifluoromethoxy cterz-butoxy «sec-butoxy «isobutoxy وما شابه ذلك). "alkanoyl" s يعني الشق -C(O)R ذا ذرة واحدة إلى عدد من ذرات الفحم المعيّنة (مثلاء butyryl «propionyl «acetyl «formyl ve وما شابه ذلك). AY)
"cycloalkyl" 5 كما في (Csg)cycloalkyl أو «(Cs.6)cycloalkyl-(Ci.4)alkyl أو (Ca.)cycloalkyloxy أو «(Cye)cycloalkyl(Cia)-alkyloxy يعني شق hydrocarbon أحادي الحلقة (أو حلقي أحادي Bde ذا ثلاث ذرات إلى عدد من ذرات الفحم المعيّنة Ha) (Cyg)cycloalkyl يتضمن الشقوق tcyclohexyl 5 cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl (Csg)eycloalkyloxys ٠ يتضمن الشقوق cyclopentyloxy «cyclobutyloxy «cyclopropyloxy .(cyclohexyloxy s "aryl" كما في aaryl(Cra)alkyloxy s aryloxy caryl(Cj.a)alkyl caryl يعني 8 عضويًا مشتقًا من aromatic hydrocarbon يتألف من ١ إلى VE ذرة فم ويتضمن carbocyclic aromatic أحادية الحلقة أو حلقات متكثفة (متااف naphthyl phenyl cphenanthrenyl canthracenyl ٠ وما شابه ذلك) ذات بديل اختياريًا بشق واحد إلى شقين مختارين كلا على حدة من halo وممدن. و"71ة116:6:0 كما في heteroaryloxy heteroaryl (Ci) alkyl ‘heteroaryl cheteroaryl(Ci.4)alkyloxy يعني شقا عضويًا مشتقا من aromatic hydrocarbon يتألف من © إلى ١ ذرة؛ ١ إلى © منها هي ذرات مغايرة hetero atoms مختارة من له © أو قي ve ويتضمن حلقات أروماتية أحادية الحلقة aromatic وحلقية غير متجانسة متكثفة heterocyclic وكربو حلقية متكثفة carbocyclic وحلقية غير متجانسة heterocyclic (متثاف <thienyl تصق «isoxazolyl «pyrimidinyl «pyrrolyl الامعفمعى «indolyl الإمعنطازرط ]عوط «pyridyl «imidazolyl «perimidinyl «pterdinyl «isoquinolyl «purinyl disobenzofuranyl «pyrazolyl 0272101 وما شابه ذلك) ببديل واحد اختياريًا إلى بديلين مختارين US على حدة Y- من halo ومصمن. و "carbamoyl" يعني .aminocarbonyl "halo" يعني si chloro si fluoro مصواط أر مو و "tetramethylene” يعني الشق .-CH,.(CH,),.CH;- Ao gens’ ركزة "leaving group ذات المعنى has, بها تقليديا في To كيمياء عضوية تشييدية؛ بمعنى؛ أن ذرة أو مجموعة يمكن إزاحتها تحت شروط الكلة alkylating وتتضمن alkanesulfonyloxy s halogen أو «arenesulfonyloxy مثل «methanesulfonyloxy AY
«thienyloxy tosyloxy benzeensulfonyloxy «ethanesulfonyloxy وما شابه ذلك. ctetrahalophosphaoxy «dihalophosphinoyloxy
و'قاعدة عضوية معدنية "organometallic base يعني قاعدة يمكن أن تتفاعل مع مركب عضوي لتعطي مركبًا 'ممعدن 'metalated ب الصيغة )12-316 Met! Cua فيها هو أي عنصر
© معدني موجب كهربيًا أحادي التكافؤ؛ وكما هو معهود قاعدة alkyl معدني ويفضل قاعدة ألكيل
معدن قلوي n-butylpotassium -butylsodium «n-butyllithium is) alkyl وما شابه ذلك).
و"حيوان "animal يتضمن آأدميين؛ غير آدمية من ذوات Sle gl) كلاب قطط؛ أرانب» ماشية؛ خيول؛ خراف؛ ماعز؛ Jes وغير ذوات الثدي؛ Se طيورء وما شابه ذلك.
Tad ١ يتضمن؛ بصفة خاصة؛ أي حالة غير صحية لحيوان أو جزء منه ويتضمن حالة غير صحية التي يمكن أن تتسبب بعلاج طبي أو بيطري يستخدم على ذلك الحيوان. كأن يكون؛ "الأشار الجانبية” لهذا العلاج؛ ويمكن أن تتسبب مصادفة.
و"اختياري "optional أو "اختياريًا "optionally يعني أن الحدث أو الظرف المذكور لاحقا قد
يحدث أو لا يحدث؛ وأن الوصف يتضمن حالات يحصل فيها الحدث أو الظرف وحالات لا يحدث
ve فيها ذلك. فمثلا؛ العبارة؛ المجموعة التي 'تستبدل اختياريا بذرة واحدة إلى ثلاث ذرات "halo تعني أن المجموعة المشار إليها قد تستبدل أو لا تستبدل لتدخل كما تقع ضمن نطاق الاختراع.
de gana’ حماية "protective group لها المعنى المرتبط Bald بها في كمياء عضوية
تشييدية؛ بمعنى؛ مجموعة تحجز انتقائيًا جانبًا Yad واحدًا في مركب متعدد الوظيفة بحيث يمكن أن
يجرى تفاعل كيميائي انتقائيًا على موقع آخر غير محمي فعال؛ ويمكن انتزاعها بسهولة بعد اكتمال
Y. التفاعل المراد.
و"عامل حماية "protective agent يعني Sle سيتفاعل مع مركب متعدد الوظيفة ويؤدي إلى مجموعة حماية على ذرات nitrogen فعالة. ‘protected cess’ بخصوص مركب أو مجموعة يعني مشتق مركب أو مجموعة الجانب الفعال فيه أو فيها محجوب بمجموعة حماية. Yo و"انتزاع الحماية "deprotecting يشير إلى انتزاع أي مجموعة أو مجموعات حماية موجودة بعد أن أجري التفاعل المختار. AY)
A
إن "مقبول صيدلانيا" يعني أنه مفيد في إعداد تركيب صيدلاني؛ هو بوجه عام آمن؛ غير سام سواء حيويًا أو بخلاف ذلك مما هو غير مرغوب وبتضمن ما هو مقبول للاستخدام البيطري وكذلك الاستخدام الصيدلاني الآدمي. يعني أملاحًا مقبولة ‘pharmaceutically acceptable salts و”أملاح مقبولة صيدلانيًا وتحوز الفعالية الدوائية المنشودة. تتضمن هذه الأملاح أملاح إضافة Gal صيدلانيًاء كما ذكر 0 متكونة مع حموض غير عضوية مثل: acid addition salts حمض hydrobromic acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, : Jie organic acids وما شابه ذلك؛ أو مع حموض عضوية acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulonic acid, p- chlorobenzene-sulfonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclopentanepropionic acid, ٠١ 1,2-ethanedisulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hexanoic acid, heptanoic acid, 0-)4- hydroxybenzoyl)-benzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, lactic acid, lauryl sulfuric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, 4-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-1-carboxylic vo acid, 4,4-methylenebis(3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid), muconic acid, 2- naphthalenesulfonic acid, oxalic acid, 3-phenylpropionic acid, propionic acid, pyruvic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, tertiary butylacetic acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, وما شابه ذلك. ov هذه الأملاح base addition salts تتضمن أملاح مقبولة صيدلانيًا أيضا أملاح إضافة قاعدة يمكن أن تتكوّن إذا ما وجد بروتونات حمضية قابلة لأن تتفاعل مع قواعد غير عضوية أو قواعد «calcium hydroxide s «aluminum hydroxide عضوية. تتضمن قواعد غير عضوية مقبولة تتضمن قواعد sodium hydroxides sodium carbonate s spotassium hydroxide 5 <N-methylglucamine s «ethanolamine y «diethanolamine عطوية مقبولسة Yo وما شابه ذلك. ctrimethamine s «triethanolamine s
AYN
Ng أكسيد (N-oxide إذا كان يرجع إلى مركب من الصيغة J فيعني مركبًا تأكسدت فيه ذرات النيتروجين nitrogens إلى 0-17. ويمكن أن تحدّ ON أكسيدات مركبات من الصيغة 1 بطرائق معروفة لأولئك الماهرين في هذا المجال. و"الكمية المجدية صديدلاتيًا “therapeutically effective amount تعني الكمية؛ التي إذا Cadac 0 حيواثًا لعلاج مرض ماء؛ تكون كافية لتحدث علاجًا للمرض. والمصطلح "كمية كافية quantity sufficient (.0.5)' يعني إضافة كمية كافية لبلوغ وظيفة معينة؛ على سبيل المثال؛ للوصول بمحلول ما إلى الحجم المنشود gl) + )0( و"علاج "treating أو 'معالجة "treatment مرض ما بتضمن: )١( منع المرض من الوقوع في حيوان؛ قد يكون عرضة للمرض لكنه لم يتعرض بعد أو لم ve تظهر أعراض المرض؛ (Y) تثبيط المرض» ra إيقاف تطوره؛ أو (7) التخفيف من المرض؛ (nar التسبب في تراجع المرض. والتماكب isomerism ظاهرة مركبات لها صيغة جزيئية متطابقة لكن تختلف في طبيعة أو تسلسل ارتباط ذراتها أو في ترتيب ذراتها في الفراغ. فالمتماكبات isomers التي تختلف في ١ - ترتيب ذراتها في الفراغ تسمى 'متماكبات فراغية stereoisomers المتماكبان الفراغيان اللذان لا يمثلاآن صورة وأصلاًٌ ولا ينطبق أحدهما على الآخر diastereomers (J sia والمتماكبان الفراغيان اللذان يمثل أحدهما صورة للآخر ولكن لا ينطبقان Lol يسميان متماكبين صوريين تسمى "enantiomers" أو أحيانا متماكبان ضوئيان isomers 000081. ويقال لذرة الفحم المرتبطة ب أربعة أبدال غير متطابقة 'مركز يدوي “chiral center Ye إن مركبًا ذا مركز يدوي واحد له شكلان صوريان بيدوية متضادة. وقد يوجد La) متماكب صوري فردي أو مزيجًا من متماكبين. والمزيج الذي يتضمن كميتين متساويتين من شكلي المتماكبين الصوريين كل بمفرده وبيدوية مقابلة يسمي "'مزيجًا راسميًا os racemic mixture كان لمركب أكثر من مركز يدوي واحد يكون له أزواج من متماكبات صورية وفقا ل QV حيث هو عدد المراكز اليدوية. والمركبات بأكثر من مركز يدوي واحد يمكن أن توجد Lal صنو فرديًا Yo أو مزيج أصناء؛ ويسمى "مزيجًا صنريًا diastereomeric mixture عند وجود Se يدوي واحد يمكن أن يميز متماكب فراغي بالترتبب الفراغي المطلق لذاك المركز اليدوي. يرجع الترتيب الفراغي المطلق إلى ترتيب الأبدال في الفراغ تلك المرتبطة AYN
Vo (Cahn بالمركز البدوي. تترتب الأبدال المرتبطة بالمركز اليدوي المعنية طبقا لقاعدة تستسل و6108 ويوضح الرمز المطلق 1 أو 5 بين قوسين يليه علامة وصسل ثم الاسم 40 الكيميائي للمركب. يمكن أن توجد مركبات الصيغة 1 متماكبات فراغية فرادية أو مزائج من متماكبات فراغية. على سبيل المثال؛ مركبات الصيغة ] التي فيها 147 هو مجموعة من الصبغة (ج) أو (د) يمكن أن ٠ في الموضسيين © و/أو 1 من الشطر Aen تحتوي على مراكز عند وجود مركزين يدويين في الموضعين © و“ . 5,6-dihydro-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione فإنه يحتمل وجود زوجين من المتماكبات الصورية (أي؛ الزوج المتماكبي الصوري والزوج المتماكبي الصوري cis متماكبا سيز Leg ويعزى أيضًا إلى 5565/5568 من أجل أغراض الطلب الراهنء فإذا trans 55,68/55,69؛ ويعزى أيضًا إلى متماكبي- ترانس ٠ تعلق مركب من الصيغة 1 بالاسم أو بالصيغة ولم يحدد الترتيب الفراغي يلزم أن يفهم أن الإشارة إنما هي إلى كل الهيئات الفراغية المحتملة للمركب. لقواعد التسمية المقبولة والمتوافقة عمومًا مع Lah 1 الصيغة OLS ja تسمى وَل زوع methoxy هر R} فيه Cua 1] مثال ذلك؛ مركب الصيغة "Chemical Abstracts منها هو 11700: يسمى JS ٠ 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yljpropyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidinedione يسمى ‘methyl هو R75 CH هو Z بحيث أن 4-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-6-methyl-1,2,4-triazine- 3,5(2H,4H)-dione Y. methyl هو R73 N هو Z حيث أن الدوائيات وصلاحياتها للاستعمال لمركبات الاختراع هذا بطريقة إجراءات متميزة og pe) لقد تحددت دوائيات المستقبل (معترف بها). ou-adrenoceptor لقد وأصفت اختبارات معملية لقياس الأثر النسبي لمركبات الاختبار على Yo أحدث انقباضًا في عضلة ملساء وتينية معزولة من جرذون وعضلة مثانة بولية ملساء معزولة من ووصفت اختبارات معملية لقياس الأثر النسبي لمركبات اختبار على FA أرنب ذكرت في المثال
AYN
١ بولية عزلت Ale أحدث انقباضًا في عضلة ملساء شريائية؛ وبروستاتية ومن 01-2060007 وصفت في المثال 4؟. ووصفت اختبار حيوي لقياس آثار خفض ضغط الدم لمركبات ٠ من آدمي ذكرت في المثتال (LIEK اختبار على جرذان ذات ضغط دم عادي وأخر ى ذات ضغط دم مرتفع ووصيف اختبار داخل جسم حي لقياس أثر مركبات اختبار على صيانة منعكسة لضغط الدم 8 ووصف اختبار داخل .4١ الأساسي إستجابة لتغير وضعي من مستلق إلى قائم؛ وصف في المثال ٠ جسم حي لقياس الأثر النسبي لمركبات اختبار على زيادات أحدثت من مستقبل أدرينالي-0 في
AY وصف في المثال (Jia) ضغوط الدم وداخل وقد وجد أنها تثشبط Wl وباختصار؛ فقد اختبرت مركبات هذا الاختراع بالإجراءات المذكورة انتقائيا مستقبلات أدرينالية-رن التي تحدث الحالة المتفصلة من عضلة ملساء بروستاتية ومسلك
SL بولي أدنى . ولسوف تنقص مركبات هذا الاختراع من المقاومة في تدفق البول؛ بدون إحداث ٠ خفض ضغط الدم و/أو فرط انخفاض ضغط الدم الموضعي المصاحب لمضادات مستقبل المذكور آنقا. تبعًا لذلك؛ فمركبات الاختراع هذا مفيدة في معالجة حالات تتعلق = Jd مباشرة أو بطريقة غير مباشرة بعائق اعتلال في المسالك البولية؛. خصوصنًا إعاقة نتيجة فرط التنسّج البروستاتي الحميد. التعاطي والتركيب الصيدلانى: ١ مركبات الصيغة 1 بكميات فعالة علاجيا عن طريق أي من الطرائق المقبولة and عمومًا؛ والمعتادة المعروفة في المجال؛ سواء بمفردها أو بالانضمام إلى مركب آخر من الصيغة 1 أو إلى على حدة المرضء Bl على نطاق واسع بشدة Ladle عامل علاجي آخر . قد تتنوع كمية فعالة والسن وصحة المريض نسبيًاء قوة المركب المستخدم وعوامل أخرى. يمكن أن تتراوح كميات ميكروجرام لكل كجم من وزن الجسم ١١ فعالة علاجيا من مركبات صيغة 1 من ٠ والمعهود هو lag مجم لكل كجم من وزن الجسم (مجم/ كجم) ١ (ميكروجرام/ كجم) يوميًا إلى ومنه فإنّ كمية فعالة علاجيا Lag ميكروجرام/ كجم/ ٠١ ميكروجرام/ كجم/ كل يوم إلى ١ والمعهود Gag مجم/ Are ميكروجرام/ يوميًا إلى A كجم يمكن أن تتراوح من Ae لإنسان وزنه مجم/ يوميًا. ١8 هو 860 ميكروجرام/ يوميًا إلى هذه الأمراض؛ بدون تجريب غير ضصروري Jie سوف يمكن لماهر عادي في مجال معالجة Yo معتمدًا على معرفة شخصية والكشف لهذا الطلب؛ للتحقق من كمية فعالة علاجبًا من مركب الصيغة 1 لمرض معين.
AYN
VY
وعلى العموم؛ تُعطى مركبات الصيغة ] تركيبات صيدلانية بأحد الطرائق الآتية: الفم» عن (مثلا. في العضل» في الوريد أو Ua عبر الجلدء داخل الأنف أو تحميلة) أو OB) طريق البدن تحت الجلد). ويمكن أن تأخذ التركيبات شكل أقراص؛ حبوب؛ كبسولات؛ أجسام شبه صسلبة؛ مساحيق؛ وصفات إطلاق مدعومة؛ محاليل؛ معلقات؛ إلكسيرات» ضبوب (رذاذات)؛ أو أي تركيب ملائم آخر. وتتكون عموماء من مركب الصيغة 1 بضم سواغ واحد على الأقل مقبول صيدلانيًا. إن ٠ الأسوغة المقبولة غير سامة؛ تسهل أخذ الدواء؛ ولا تؤثر عكسيا على الفائدة العلاجية لمركب الصيغة 1. إن مثل هذا السواغ قد يكون صلبًا أو سائلآ أو شبه صلب؛ أو؛ في حالة تركيب رذاذي؛ وأن يكون متاحًا عمومًا للماهرين في هذا المجال. Uke «glucose «talc «cellulose «starch سروغة صيدلانية صسلبة النسًا jaa esilica الطباشضينء هلام (ads) السشعيرء الأرزء «gelatin «sucrose عوواعمل ٠ «sodium chloride «glycerol monostearate «sodium stearate «magnesium stearate حليب مجفف نزعت قشدته؛ وما شابه ذلك. يمكن أن نختار الأسوغة سائلة وشبه صلبة من الماءء
Ail gn وزيوت متنوعة؛ بما فيها زيوت من النفط أو propylene glycol «glycerol ethanol زيت الفول السوداني؛ زيت فول الصوياء زيت معدني؛ زريت Sle) أو نباتية أو مصدر صناعي السمسم؛ وما شابه ذلك). تتضمن مواد حاملة سائلة مفضلة؛ وبخاصة بالنسبة لمحاليل قابلة للحقن؛ ١ -glycols 5 مائي dextrose «saline مدان «cla
AL, ويمكن أن تستعمل غازات مضغوطة لتشتيت المركب من الصيغة 1 في شكل «carbon dioxide ثتائي أكسيد القحم nitrogen غازات خاملة مناسبة لهذا الغرض هي وما شابه ذلك. وثمة مواد صيدلانية حاملة مناسبة أخرى ومستحضراتها مذكورة 010086 oxide : في ٠
AR. Alfonso Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 17th ed. Easton, Pa.:
Mack Publishing Company. قد تتباين الكمية من مركب من الصيغة 1 في التركيب بشكل واسع بالاعتماد على نوع المستحضرء وحجم جرعة وحدة ونوع الأسوغة وعوامل أخرى معروفة لأوائك الماهرين في مجال وزن 7٠١ العلوم الصيدلانية. وعمومًاء لسوف تتكون التركيبة النهائية من 7050000909 وزتًا إلى ve والباقي يكون للسواغ أو Wg 7١ إلى Bas 70.0000 يفضل of من المركب من الصيغة للأسوغة. AY)
يفضل أن تعطى التركيبة الصيدلائية في شكل جرعة وحدة فرادية للعلاج المستمر أو في شكل جرعة وحدة فرادية وقت ما يريد؛ إذا لزم إسعاف الأعراض. ثمة وصفات صيدلانية نموذجية تحتوي مركبًا من الصيغة 1 مذكورة في مثال TY oo مركبات Jalal يمكن أن تعد مركبات الصيغة 1 بالعملية المذكورة في مخطط التفاعل ١ الآتي: RIR* تك اج ِ I~ — pt X 5. انتزاع اتحماية عند Pagal فج Rt ad مغن زا“ J يج
1
حيث L هي المجموعة الركزة وكل من RY RP RY و8 و18 هو كما ذكر في ملخص ٠ > الاختراع (مع مراعاة) الصيغة ]. leg العموم؛ يمكن أن تعد مركبات الصيغة آ بألكلة alkylating مركب 1-phenylpiperazine ذي بسديل اختياري من الصيغة "مع مركب من الصيغة oY مشتق محمي منه (منها)؛ ثم انتزاع الحماية عند الضرورة. يمكن أن تجرى الألكلة A عند ٠٠١ إلى PTO والمعهود هو عند ١٠٠٠ إلى OY ee ويفضل عند 8١ ae إلى (oA وتحتاج من ساعة واحدة إلى ؟ ساعات (لمزيد من التفصيلات انظر المثال (YE فيما بعد). بدلا من ذلك؛ يمكن أن يجرى التفاعل في مذيب عضوي Jala مناسب «(DMF) N,N-dimethylformamide 5 «acetonitrile Sh) «(NMP) N-methylpyrrolidione 5 وأي مزيج مناسب من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل AY)
١ «potassium carbonate s «sodium carbonate Si) مع وجود قاعدة مناسبة (acetonitrile
Joa dyed Ia SL ay 2,4 6-trimethylpyridine s «cesium carbonate sodium iodide (Mis) L—3 ial iodide وبوجود ملح (potassium carbonate وما ctetramethylammonium iodide Jie tetraalkylammonium iodides <ithium iodide إلى 7١ والمعهود عند 8s إلى 5٠ من (sodium iodide شابه ذلك؛ وما شابه ذلك يفضل ٠
Yo ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال VY 8م ويفضل في مكثف راد؛ يتطلب 6 إلى فيما بعد). بأية وسيلة تزيل مجموعة nitrogen يمكن أن ينجز انتزاع الحماية عند وجود مجموعة حماية وصف تفصيلي للتقنيات الممكن أن تطبق على Ad الحماية وتعطي الناتج المنشود بمردود معقول. وإزالتها يمكن أن يوجد في: Ales مجموعات ٠
T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. تجرى طريقة انتزاع حماية مناسبة عندما تكون مجموعة الحماية (JB على سبيل في مذيب عضوي tetrabutylammonium fluoride مع 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl «(HMPA) hexamethylphosphoramide أو «(THF) tetrahydrofuran خامل مناسب (متاف ve إلى 200( والمعهود ٠١ من (THE من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل phe أو أي مزيج ساعة (لمزيد من التفصيل YE إلى ©7”م ويفضل عند حوالي 58م؛ ويتطلب من +4 إلى ١0 عند فيما بعد) . ويجرى انتزاع الحماية عندما تكون مجموعة الحماية YY انظر المثال مركز في مذيب مناسب؛ والمعهود مزيج hydrochloric acid مع methoxymethyl وأي مزيج [isopropanol [ethanol [methanol (مثاف ماء/ )1:1-484 ) alcohol ماء/ ¥. إلى Yo من )1:7( isopropanol مناسبة؛ وما شابه ذلك) ويفضل ماء/ alcohols ملاثم من
VE ويتطلب من ؟ إلى ereflux إلى ”م ويفضل تحت مكثف راد 7٠١ والمعهود من ؛م٠ ساعة. موجودة في مركب hydroxy إضافة إلى ذلك؛ ينبغي أن تحمي أي مجموعة من مجموعات «para-methoxybenzyl «benzyl مناسبة (مستاف Alea اللصيغة ؟ أو ¥ بمجموعة Yo الحامية benzyl ثمة طريقة ملائمة لإزالة (benzyl وما شابه ذلك؛ ويفضل <1-naphthylmethyl
Si) وذلك بالهدرجة الحفزية. تجرى الهدرجة بحفاز مناسب hydroxy لمجموعة AYN
Vo أو «palladium hydroxide «(Pd/C /Y +) palladium on carbon ٠ ammonium formate في وجود (Pd/C 71 +) ويفضل «lls وما شابه palladium acetate أي «isopropanol «methanol «ethanol SG) alcohol وفي مذيب ملاثم؛ والمعهود هو إلى 211( والمعهود من ov من methanol وما شابه ذلك) ويفضل calcohols مزيج ملام من بمعالجة المركسب benzyl إلى 217 ويفضل تحت مكثف راد. وبدلا من ذلك؛ تزال مجموعة ١؟ (رطل لكل بوصة مربعة)؛ psi © + ومن ضغط صفر إلى hydrogen المحمي بالحفاز في جو من (رطل لكل psi Vo (رطل لكل بوصة مربعة) ويفضل عند حوالي psi Ye إلى ٠١ والمعهود من إلى 77*م ويفضل عند 6 أهم. YT إلى ٠٠م والمعهود من ٠١0 بوصة مربعة)؛ من بالعملية المبينة في مخطط RS وبدلا عن ذلك؛ يمكن أن 38 مركبات من الصيغة 1 حيث فيها الآتي: ١ التفاعل ١
R’ a3 R® = صر SO | (tf (لصيغة HR ١ ؟. إزالة الحماية عند الضرورة 81 3م 4 حير وو R®
R2
I
و83 و8 و85 كما ذكر في ملخص الوصسف RE RY هي مجموعة ركزة وأي من L حيث .1 العام للاختراع (مع مراعاة) الصيغة
HRS ثمة طريقة بديلة لإعداد مركبات الصيغة 1 تشمل ألكلة مركب من الصيبغة vo مشتق منه محمي؛ مع مركب من الصيغة © ومن ثم انتزاع الحماية عند S(t (الصبغة «sodium carbonate Mie) الضرورة. تجرى الألكلة في وجود قاعدة مناسبية
AY)
يا benzyltrimethylammonium chloride «tetrabutylammonium fluoride مع (potassium carbonate (tetrabutylammonium hydroxide «sodium hydroxide «sodium hydride «cesium carbonate وما شابه ذلك يفضل (potassium carbonate وفي مذيب عضوي خامل مناسب acetonitrile «THF (DMF ie) مزائج من toluene وماء؛ أي 0 مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل (THF من ٠١ إلى 228 والمعهود من ٠ إلى 6؟*م؛ ويفضل عند حوالي ١٠"م؛ ويتطلب من ساعة واحدة إلى YE ساعة asa) من التفصيلات انظر المثال "٠ و١3 فيما بعد) ٠ يجرى انتزاع الحماية كما هو مبين في مخطط تفاعل ١ وبدلاً من ذلك. تنجز ألكلة مركب الصيغة ؛ بمعالجة مركب الصيغة ؛ مع عامل silylating agent ab wy مناسب (HMDS) 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane Sis) <hexamethylsiloxane «N,O-bistrimethylsilylacetamide وما شابه ذلك يفضل (HMDS في مذيب عضوي خامل مناسسب (إستلا NMP DMF trifluoromethanesulfonic acid ctoluene «<DME «THF وأي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك. يفضل (trifluoromethanesulfonic 40 من ٠٠١ إلى 86٠”م؛ والمعهود من ١5١ إلى LVA 00 ويفضل عند حوالي 200( لمدة من 7 إلى YE ساعة ومن ثم يتفاعل مع ١ مولار مكافئ من مركب السصيغة © بدون تخفيف أو في مذيب عضوي خامل مناسب Si) ¢1,2-dichlorobenzene toluene «l= benzene « trifluoromethanesulfonic acid أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك « يفضل (trifluoromethanesulfonic acid من ١ إلى ١٠٠”م؛ والمعهود من ٠١ إلى ١١٠٠م ويفضل عند حوالي (Ve لمدة من 7#9, إلى Vo ٠ ساعة. يستمر بالعمل كما ذكر أعلاه حيث Sel المركب الآتي من الصيغة 1 ذو الصيغة {4-[2-methoxyphenylpiperazin-1-yl]propyl}-5 ,6-dimethyl-2,4(1 H,3H)- -3(-1 pyrimidinedione fumarate, درجة الانصهار 1-1 PY التحليل: المحسوب بالنسبة ل «C 1Co0H2sN403.CoHa0n مقف آل بترت كل EY ,)#4 رجد: متم تل للك ال JANET YO مركبات الصيغة ؟: مركبات الصيغة ¥ متاحة تجاريًا ويمكن أن تعدّ بطرائق معروفة لأولئك الماهرين في هذا المجال. على سبيل (JB يمكن أن تعدّ مركبات الصيغة 7 بتفاعل مركب الصيغة 6: AYN
فا rR! + حيث R! و82 هما كما ذكر في الملخص الاختراع (بمراعاة) J Apa ll تفاعله مع -bis(chloroethyl)-amine hydrochloride يمكن أن ينجز التفاعل مع قاعدة موجودة مناسبة؛ والمعهود قاعدة نتروجينية «NV, N-diisopropylethylamine triethylamine Ole) وما شابه م ذلك) أو قاعدة ملح «sodium carbonate «potassium carbonate a) carbonate cesium carbonate وما شابه ذلك) ويفضل potassium carbonate وملح إيوديد iodide موجود اختياريا (مثلا. tetraalkylammonium iodides lithium iodide sodium iodide مثل «tetramethylammonium iodide وما شابه ذلك؛ يفضل (sodium iodide في مذيب عضوي خامل مناسب «2-methoxyethyl ether (diglyme) «fert-butanol «n-butanol Oho) xylene «2-ethoxyethanol ٠ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك»؛ يفضل (diglyme من ٠١١ إلى PNY والمعهود من ١40 إلى 6٠”م ويفضل تحت مكثف راد 07 ويتطلب من ؟ إلى YE ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر OF JES فيما بعد). وبدلا من ذلك؛ يمكن أن يجرى التفاعل بدقة من ١٠١ إلى TT والمعهود من ١8١ إلى ١٠٠”م ويفضل عند حوالي VAL ويتطلب من * إلى © ساعات. yo يفضل أن يُجرى التفاعل بتفاعل bis(chloroethyl)amine hydrochloride مع ملح إضافة حمض من مركب الصيغة 1« يفضل ملح hydrochloride في مذيب مناسب xylenes io) «n-hexanol «o-dichlorobenzene «diglyme أي مزيج ملاثم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل ))1:٠١( n-hexanol/o-dichlorobenzene من ٠١ إلى VA والمعهود من ٠٠ إلى VA ويفضل تحت مكثف راد؛ ويتطلب من ساعة ١ إلى A ساعات (لمزيد من © التفصيلات انظر المثال VE فيما بعد). ويمكن؛ أيضا أن تعد مركبات الصيغة ؟ لدى تفاعل مركب من الصيغة HV 51 So v AYN
YA
R! fluoro ويفضل halogen atom مجموعة ركزة؛ والمعهود ذرة هالوجين AL حيث فيها تفاعله مع 1-0106:22106 ممعدن «J هما كما ذكر في ملخص الاختراع (بمراعاة) الصيغة RZ
Joa i lithium 1-piperazinide محمي اختياريساء والمعهود المحمي 1-piperazine ومن ثم تتنتسزع الحماية. يعد المركب Jithium 4-benzyl-1-piperazinide محمي في مذيب عضوي خامل مناسب يفضل piperazine الممعدن المحمي لدى تبريد محلول من ٠ أي مزيج ملائم من مذيبات «diglyme cmonoglyme «diethyl ether («THF (مثلفء ether a والمعهود من -0؟ ؛م٠١و Vem من ما بين (THF يفضل cells مناسبة؛ وما شابه معدني ويفضل alkyl والمعهود قاعدة idee ويفضل إلى حوالي صفرتم؛ إضافة قاعدة عضوية «n-butylsodium «n-butyllithium متاق alkyl توي Gre قاعدة عند معدل بحيث تظل درجة o(n-butyllithium وما شابه ذلك يفضل «n-butylpotassium ٠
Vem ثم يترك التفاعل ليستمر عند pe ويفضل أقل من a2) 0 حرارة التفاعل أقل من دقائق إلى ساعة ٠١ إلى © "م ويفضل عند حوالي 5؟”م؛ لمدة من ٠١- من EVEN PINS واحدة. ممعدن ما بين 1-piperazine بتبريد محلول يحتوي على Y يُجرى التفاعل مع مركب الصيغة
V ويفضل إلى حوالي صفرام؛ إضافة مركب الصيغة OV rs £07 والمعهود من V0 Te ne إلى 5م ويفضل عند حوالي ١5 إلى ٠7م والمعهود من ٠١- ثم يترك التفاعل ليستمر من طريقة ملائمة في انتزاع الحماية عندما تكون مجموعة A ساعة. EA 8؟م؛ لمدة © دقيقة إلى palladium on carbon 7٠١ وذلك بالمعالجة بحفاز مناسسب (مثلاء benzyl الحماية 7٠١ وما شابه ذلك يفضل «pallacium acetate «palladium hydroxide «(Pd/C 71 +) (رطل لكل بوصة مربعة)؛ والمعهود psi 9٠0 في جو هيدروجيني عند ضغط صفر إلى (Pd/C 0*٠ (رطل لكل بوصة psi Ve (رطل لكل بوصة مربعة) ويفضل عند حوالي psi 7١0 إلى ٠١نم وأي «isopropanol methanol cethanol (مثلاء alcohol مربعة)؛ وفي مذيب ملاتم؛ والمعهود إلى ١٠*تم؛ والمعهود من Ye من «methanol وما شابه ذلك) ويفضل calcohols مزيج ملائم من ؟؟ إلى "م وبفضل عند © ؟"م. ثمة تفصيلات إضافية عن خطوات التفاعل المذكورة في هذه فيما بعد. OT الفقرة والفقرة السابقة متوفرة في المثال vo تشمل تفاعل pyrrol-loyl طريقة ملائمة لإعداد مركب من الصيغة ¥ حيث 18 فيها A «4-(2-aminophenyl)-piperazine-1 -carbaldehyde محمي» يفضل 4-(2-aminophenyl)piperazine
AYN
٠ ومن ثم انتزاع الحماية . يجرى التفاعل مع 2,5-dimethoxytetrahydrofuran مع مركن acetic acid Me) في مذيب مناسب؛ والمعهود حمض 1-56 أي مزيج ملاثم من حموض مناسبة؛ وما شابه ذلك) «trifluoroacetic acid «propionic acid ويفضل تحت VY 0 إلى ٠١١ إلى 0٠5٠م والمعهود من ٠٠١ مركز؛ من acetic acid ويفضل مكثف رادء ويتطلب من ساعة واحدة إلى ؟ ساعات. يمكن أن ينجز انتزاع الحماية بقاعدة قوية ٠ أي مزيج ملائم من «potassium hydroxide lithium hydroxide «sodium hydroxide i) alcohol في مذيب مناسب؛ والمعهود (sodium hydroxide قواعد مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل وما شابه ذلك) alcohols أي مزيج ملائم من «isopropanol «methanol «ethanol «Ji ثم؛ ١ إلى 0200 ويفضل عند حوالي on إلى 210( المعهود من ٠١ من cmethanol ويفضل ويتطلب من ؟ إلى + ساعات. ٠ لدى تفاعل 4-(2-aminophenyl)piperazine-1-carbaldehyde يمكن أن يعد ال ليعطا.ل_سسي piperazine-1-carbaldehyde مع 1 -chloro-2-nitrobenzene نسم اختزال. يجبسرى التفاع ل 4-(2-nitro-phenyl)piperazine-1-carbaldehyde acetonitrile طخل (DMF في مذيب مناسب (مثلا 2-nitrobenzene 1-carbaldehyde بين من 0© إلى ١٠٠”م؛ والمعهود (DMF أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل 00 ساعة. يمكن أن يبخر on إلى 5١0 ويفضل عند حوالي ١٠٠”م؛ ويتطلب من GPA إلى ٠١ من وما شابه «stannous chloride «nickel boride الاختزال بعامل اختزال كيميائي مناسب (مثاذ «methanol (مثلا [مصقطا alcohol في مذيب مناسب؛ والمعهود (nickel boride يفضل «ll إلى ٠٠ من methanol وما شابه ذلك) ويفضل calcohols أي مزيج ملائم من «isopropanol
Yo إلى ”م ويفضل عند حوالي 01( يتطلب من ساعة واحدة إلى 8٠0 16ئم؛ والمعهود من 0 ٠ ov ساعة. بدلا من ذلك؛» يمكن أن ينجز الاختزال في جو 1170:0860 تحت ضغط من صفر إلى psi ٠١ (رطل لكل بوصة مربعة) ويفضل تحت حوالي psi Te إلى ٠١ والمعهود من 1 «(Pd/C 7) +) palladium on carbon 71٠١ (رطل لكل بوصة مربعة)؛ مع حفاز مناسب (مثلاء وفي مذيب )00/0© 7٠١ وما شابه ذلك يفضل palladium acetate «palladium hydroxide أي مزيج ملائم من isopropanol «methanol «ethanol (مثلاء alcohol مناسب؛ والمعهود Yeo
LIV إلى 0 والمعهود من ؟؟ إلى ٠١ من cemethanol وما شابه ذلك) ويفضل 58
AY)
Y. تفصيلات إضافية عن خطوات التفاعل في Ad ساعة. 4٠ ويفضل عند © 7”م؛ يتطلب من © إلى فيما بعد. VY هذه الفقرة والفقرة السابقة متوفرة في المثال يشمل انتزاع ميثيل hydroxy ثمة طريقة ملائمة لإعداد مركب الصيغة ؟ حيث 2ع يُنجز انتزاع الميثيل بالتسخين في methoxy R? مركب من الصيغة ؟ حيث de-methylating أي مزيج pyridine hydrochloride «ls hydrobromic acid حمض مائي مناسب (مثل 0 إلى ٠٠١ مائي) من hydrobromic acid dua ملاثم من حموض مناسبة؛ وما شابه ذلك ساعة Ye لمدة من * إلى cdl) إلى 560٠م ويفضل تحت مكثف ١٠١ م؛ والمعهود من 0s بعد). Led VA (لمزيد من التفصيلات انظر المثال مركبات الصيبغة ؟: عموماء يمكن أن تعد مركبات الصيغة ؟ بألكلة مركب من اللصيغة 11-87 (الصيغة ؛)؛ أو ١
PA مشتق محمي منه؛ مع مركب من الصيغة تم L A L
A
مجموعة ركزة و13 و14 هما كما ذكر في ملخص الاختراع (العام للاختراع) L حيث ومن ثم انتزاع الحماية عند الضرورة. يُجرى التفاعل في وجود قاعدة oI (مع مراعاة) الصيغة tetra-n-butylammonium fluoride Je tetraalkylammonium halide Si) مناسبة ٠ وما شابه cbenzyltrimethylammonium chloride «tetra-n-butylammonium bromide مع tetraalkylammonium chloride «tetraalkylammonium hydroxide نلك ومسا شابه ذلك يفضل potassium carbonate potassium hydroxide (DMF (THF وفي مذيب عضوي خامل مناسب (متلاف (tetra-n-butylammonium bromide cacetonitrile - ٠ مزائج من toluene وماء؛ أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل (DMF من ٠١ إلى 5؟تم؛ وكما هو معهود من ٠٠١ إلى Fe ويفضل عند حوالي Se ويتطلب من ساعة واحدة إلى TE ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال 019 فيما بعد). قد توجه الألكلة إلى إحدى أو كلتي ذرتي نيتروجين الحلقة الثانوية الموجودة في مركب الصيغة OF يمكن أن تسهل مجموعة nitrogen Ales مناسبة من توجيه الألكلة. تشمل مجموعات حماية «tert-butyloxycarbonyl «2-(trimethylsilyl)-ethoxy-methyl «methoxymethyl مناسية Yo AYN
ص <benzyloxycarbonyl وما شابه ذلك؛ يفضل -methoxymethyl يُجرى انتزاع الحماية بالعمل كما ذكر Gil (مع مراعاة) مخطط التفاعل ١ (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ٠١ فيما بعد). يمكن أن تعد مركبات Apa J ؟ حيث RS هو hydro بانتزاع بنزيلية 48 © للمركب المقابل من الصيغة ؟ R6 Cua هو 56021. يجرى انتزاع البنزيلية 0 بتملات أمونيوم ammonium formate في وجود حفاز 1٠١ iw) palladium palladium hydroxide ZY + (Pd/C 1) +) palladium on carbon مبلل. على «carbon palladium أسود ٠ وما شابه cell يفضل (PA/C 7٠ وفي مذيب مناسب؛ والمعهود aloohol (مثلف <2-ethoxyethanol «ethanol «methanol أي مزيج ملائم من alcohols مناسبة؛ وما شابه ذلك) ويفضل 608001 من 0 © إلى 210 والمعهود من 67 إلى 176"م ويفضل تحت ٠ مكتثف رادء ويتطلب من ؟ إلى 97 ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ١ ؛ فيمابعد). يمكن أن تعدّ مركبات الصيغة ؟ حيث RS مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن RE هو «(Cyg)alkyl أى «(Cs)cycloalkyl المللةزم1)0وللة-0:.»(07010) أو مجموعة مختارة من aryl(C;.4)alkyl و Cass) heteroaryl(Cy.s)alkyl يستبدل heteroaryl 5 aryl اختياريا أيضا بشق واحد إلى ثلاثة شقوق تختار من (aryl s (Cre)alkyl «(Cre)alkyloxy cyano chalo يمكن أن ١ تعد بتفاعل المركب المقابل من الصيغة ؟ RE Cua هو hydro مع ١ جزيء جرامي مكافئن من عامل الكلة ملاتم «4-methylbenzyl bromide benzyl bromide «iodomethane His) «thien-2-ylmethyl bromide «pyrazin-2-ylmethyl bromide «cyclohexylmethyl bromide ‘biphenyl-2-ylmethyl bromide «fur-3-ylmethyl bromide وما شابه ذلك) في وجود قاعدة مناسبة «cesium carbonate «potassium carbonate «sodium carbonate i) «sodium hydride +٠ وما شابه ذلك « يفضل (potassium carbonate . يُجرى التفاعل في مذيب مناسب «DMF (THE (NMP (DMF Sle) أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل (DME من 177 إلى ١اثم؛ والمعهود من 60 إلى 16نم ويفضل عند حولي Sr ويتطلب من © إلى 14 ساعة. يمكن أن تعد مركبات من الصيغة ؟ حيث hydroxy L وقع وفع هما ethylene حلمهة YO مركب مقابل هو 1-(1-cyanocycloprop-1 -ylmethyl)-2,4(1H,3H)pyrimidinedione أو -3 أو -(1-cyanocycloprop-1-ylmethyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione 1 على التوالي؛ ليعطي الحمض المقابل -cyclopropanecarboxylic acid 1< يتفاعل الحمض carboxylic acid كم
YY
المقابل ومن ثم تختزل methoxycarbonyl carboxylate ليعطي methyl chloroformate مع hydrochloric acid مع حمض (مثلاء nitrile يمكن أن تنجز الحلمهة بتسخين carboxylate ال أي مزيج ملائم من حموض «trifluoroacetic acid «sulfuric acid «acetic acid مركن مركز hydrochloric acid 5 مركز acetic acid مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ والمعهود مزيج من إلى .دق ٠ مركز) من hydrochloric acid/acetic acid pan حجم/ 77١ ويفضل حوالي ٠ إلى ١٠”م ويفضل تحت مكثف راد؛ لمدة من ساعة واحدة إلى © ساعات. ٠٠١ والمعهود من في مذيب عضوي methoxycarbonyl carboxylate إلى carboxylic acid يجرى تحول أي مزيج «ether «1,2-dichloroethane «methylene chloride THF خامل مناسب (مسثلاء nitrogen cargon تحت جو خامل (مثاف (THF ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل ian والمعهود من صفر إلى ١٠”م ويفضل عند حوالي م٠١ Ym .وما شابه ذلك) من ٠ بعامل اختزال كيميائي مناسب carboxylate إلى ساعتين. يمكن أن ينجز اختزال ١.7 ويتطلب من وما شابه ذلك؛ يفضل dithium borohydride «sodium borohydride Sha) إلى ١٠”م ويفضل عند حوالي ٠١ من صفر إلى © 7”م؛ والمعهود من (sodium borohydride م؛ يتطلب من ساعة واحدة إلى ؟ ساعات. يمكن أن تعدّ مركبات اللصيغة ؟ حيث آهي ٠ وذلك بمعالجة المركب المقابل من الصيغة ؟ ethylene رفع هما R3 5 methanesulfonyloxy مد Si) في مذيب عضوي خامل مناسب methanesulfonyl chloride مع hydroxy هي L cua وأي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛. وما pyridine «dichloroethane «methylene chloride مث٠١ والمعهود من صفر إلى (OF 0 من صفر إلى (methylene chloride شابه ذلك يفضل إلى ساعتين. v0 ويفضل عند حوالي صفرتم؛ يتطلب من
Sl بمع_ببب__ب__تسة Y. 3- and 1-(1-cyanocycloprop-1-ylmethyl)-2,4(1 H,3H)pyrimidinediones الملائم بألكلة 1-(1-eyanocycloprop-1 -ylmethy})-2,4,5(1H,3H,5H)-pyrimidinetriones أن أو المشتق المحمي منه» ب HR مركب مسن اللسصيغة وُجرى الألكلة في وجود قاعدة -1-cyanocycloprop-1-yl-methyl methanesulfonate «potassium carbonate «potassium hydride «sodium hydride Sa a) ve وفي مذيب عضوي (sodium hydride وما شابه ذلك؛ بفضل clithium hexamethyldisilazide أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه cacetonitrile «THF (DMF خامل مناسب (مثلا؛
AYA
YY
إلى ٠٠م ويفضل عند حوالي .دفي 5٠ والمعهود من Ve إلى ٠١ من (DME ذلك. يفضل ساعة. YE ويتطلب من ؛ إلى بمعامللة 1-cyanocycloprop-1-ylmethyl methanesulfonate يعد المركب في مذيب عضوي خامل methanesulfonyl chloride ب 1-cyanocycloprop-1-ylmethanol أي مزيج ملائم من مذيبات «pyridine «dichloroethane «methylene chloride مناسب (مثاف © من صفر إلى #©7ءم؛ والمعهود من صسفر (methylene chloride مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل إلى ساعتين. ١,9 إلى ١٠”م ويفضل عند حوالي الصفر“المئوي؛ ويتطلب من 1-cyano-propane-1-carboxylic acid بتحويل 1 -cyanocycloprop-1-ylmethanol 3 .carboxylate ومن ثم تختزل ال methoxycarbonyl-1-cyanopropane- l-carboxylate إلى ومن ثم الاختزال إلى methoxycarbonyl carboxylate إلى carboxylic acid ويجرى تحويل ٠ في إعداد مركبات الصيغة ؟ من LET لما ذكر Alles المقابل يُجرى بطريقة alcohol المقابل . لتفصيلات إضافية عن خطوات التفاعل المذكورة في 1-cyclopropanecarboxylic acid فيما بعد. YY هذه الفقرة والفقرات الثلاث السابقة متوافرة في المثال مع 1,2-dibromoethane بتفاعل 1-cyanocyclopropane-1-carboxylic acid يمكن أن يعد الرابعي ammonium hydroxide في وجود Jeli <= أرطاء. cyanoacetate ٠ itetrabutylammonium hydroxide «triethylbenzyl-ammonium hydroxide إمثلاء Al والمعهود car من صفر إلى (triethylbenzylammonium hydroxide يفضل lly وما شابه إلى ساعتين (لمزيد من التفصيلات ١.9 ويفضل عند حوالي 77ءم؛ يتطلب من oF إلى ٠١ من .((RK. Singh, S. Danishefsky, J. Org. Chem. (1975) 40, 2969) انظر يمكن أن تعد 17- أكسيدات من مركبات الصيغة ؟ بمعاملة شكل غير مؤكسد من مركب 6 عتعلمموم acid «trifluoroperacetic acid Sh) ؟ مع عامل أكسدة Ara وما شابه ذلك) في مذيب :3-chloroperoxybenzoic acid «peracetic acid «perbenzoic acid يفضل amethylene chloride مُيَلجّن مقل hydrocarbon Sia) عضوي خامل مناسب إلى 5م والمعهود من صفر إلى ١٠*م ويفضل عند حوالي ٠١- من (methylene chloride
YT ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال VE الصفر المثوي؛ ويتطلب من ساعة واحدة إلى vo فيما بعد). :4 مركبات الصيغة ام
Ye مركبات الصيغة ؟ متاحة تجاريًا أو يمكن أن تُعدّ بطرائق معروفة لأولئك الماهرين العاديين لدى hydro 1 في هذا المجال. على سبيل المثال؛ يمكن أن تعد مركبات الصيغة ؛ حيث فيها حيث 17 هو كما ذكر في الوصف العام R'CH,C(O)OR من الصيغة acetic acid ester تفاعل وما شابه «methyl methoxyacetate «ethyl isovalerate (مثلاء ١ للاختراع فيما يتعلق بالصيغة 3-oxopropionate المقابل» وبتفاعل 3-oxopropionate ليعطي ethyl formate ذلك) تفاعله مع © ومن ثم تحويل Jal 2-thioxo-4(1H,3H)-pyrimidineone ليعطي thiourea مع acetic acid ester المقابل. يُجرى التفاعل بين pyrimidinedione إلى thioxopyrimidineone «sodium hydride «sodium Oia) الرطاه في وجود قاعدة مناسبة formate;
Sia) وما شابه ذلك) في مذيب مناسب sodium ethoxide «potassium hydride أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ ويفضل «THF ethanol «diethyl ether ©: 22) إلى 560*م؛ والمعهود من صفر إلى 5م ويفضل عند حوالي ٠١- من (diethyl ether في مذيب مناسبء والمعهود thiourea إلى 90 ساعة. يجرى التفاعل مع 5١0 ويتطلب من وما شابه alcohols من atthe أي مزيج «isopropanol «methanol «ethanol (مثلا alcohol ويفضل عند حوالي PAs إلى ©٠0 والمعهود من 2) re إلى ٠١ من cethanol ذلك) ويفضل ١ #لاام؛ ويتطلب من ساعة واحدة إلى ٠ ساعات. ينجز تحول thioxopyrimidineone إلى pyrimidinedione بحمض مائي (مثلاء hydrochloric acid مركز) في مذيب مناسب (مثلا {DMSO cethanol «sla أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة وما شابه ذلك) من VY ee والمعهود من 70 إلى ١٠٠7م ويفضل عند حوالي ١٠٠م؛ ويتطلب من ساعتين إلى ١١ ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال oY فيما بعد). Y. ويمكن إعداد مركبات الصيغة Cus 145 هي مجموعة من الصيغة )1( حيث أن 16 هي «(Cs.g)cycloalkyl 5 «(Cig)alkyl أو (Cag)cyclo-alkyl(Ci4)alkyl أو مجموعة lide 5 من 4)alkyl نعائصة و1تكللة(م 1616:0710 cua) يستبدل اختياريًا heteroaryl 5 aryl أيضا بشق واحد إلى ثلاثئة شقوق مختارة من (Crgalkyl «(Cy )alkyloxy «cyano halo و (aryl يمكن إعدادها بتفاعل المركب المقابل من الصيغة ؛ حيث RE هي hydro مع جزيء جرامي مكافئ Ye واحد molar 1 من عامل ألكلة ملاتم في وجود قاعدة مناسبة. يجرى التفاعل بإجراء كالمذكور آنقا بالنسبة لألكلة مركبات الصيغة ؟ Cua 185 هي hydro (لمزيد من التفصيلات انظر المثال 0 فيما AY
Yo وبدلا من ذلك؛ يمكن أن تعد مركبات الصيغة ؛ حيث RS هي مجموعة من الصيغة )1( بحيث of «(Cie)alkyl so a 4 of اتلكللةلم)-ماعنرومتفاقط aryl(Crq)alkyl i أو heteroaryl(Cyg)alkyl ومشتقات محمية معينة من مركبات الصيغة ؛ أو حيث 187 هي مجموعة من الصيغة (أ) يمكن أن تعد بمعاملة مركب مقابل من الصيغة ؛ حيث R® هي hydro م بمعاملته بعامل سيللة مناسب «(HMDS) 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane Sis) chexamethylsiloxane «N,O-bistrimethylsilylacetamide وما شابه ذلك؛ يفضل (HMDS في مذيب عضوي خامل مناسب (متلا «NMP DMF trifluoromethanesulfonic acid toluene <DME «THF أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك» يفضل
PVA إلى ١5٠ والمعهود من PVA إلى ٠٠١ من (trifluoromethanesulfonic acid ساعة ومن ثم يعامل ب١ جزيء جرامي مكافئ TE إلى ١ ويفضل عند حوالي 40م لمدة من ٠ وما شابه ذلك) ميرف 0271 bromide «methoxymethyl acetate Sa) AY من عامل أو في مذيب عضوي خامل مناسب «dl benzene trifluoromethanesulfonic acid Sie) <1,2-dichloroethane «toluene أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل (trifluoromethanesulfonic acid من ٠١ إلى ١٠٠”م؛ والمعهود من ٠١ إلى ١٠٠”م ويفضل die ve حوالي OV لمدة من ١.76 إلى 15 ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر TB فيما بعد). ويمكن إعداد مركبات الصيغة ؛ حيث 14 هي مجموعة من الصيغة (أ) حيث 187 هي cyano وذلك بتفاعل (Z)-1-cyano-2-ethoxy-N-ethoxycarbonyl-acrylamide بمركب من الصيغة أو مشتق محمي منه؛ حيث RS هي كما ذكر في الوصف العام للاختراع فيما يتعلق بالصيغة 1. يُجرى التفاعل في مذيب مناسب Sia) ما «2-methoxyethanol cethanol أي مزيج YL ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل ماء) من ٠ إلى ١٠٠*م؛ والمعهود من 5٠ إلى ٠م ويفضل عند حوالي ١٠"م؛ ويتطلب من )+ إلى ساعتين (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ١ فيما بعد). ا يمكن إعداد مركبات محمية من الصيغة ؛ حيث 18 هي مجموعة من الصيغة (أ) وذلك بتفاعل مركب مقابل من الصيغة ؛ حيث 187 هي hydro مع عامل حماية مناسب cdi-fert-butyldicarbonate «2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride Sa) Ye وما شابه ذلك). مثال cell يمكن إعداد مركب محمي من اللصيغة ؛ بحيث تكون مجموعة الحماية 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl وذلسك بتفاعل المركب غير المحمي مع AY
A
Sia) في وجود قاعدة مناسبة 2-(trimethylsilyl)ethoxy-methyl chloride وما «sodium hydride «potassium carbonate «diethylaniline «diisopropylethylamine ‘THF «methylene chloride Ha) في مذيب مناسسب (sodium hydride شابه ذلك؛ يفضل إلى Te والمعهود من OY من درجة صفر إلى (DMF وما شابه ذلك. يفضل (NMP (DMF ساعة (لمزيد من التفصيلات ١١ ويفضل عند حوالي 77عم؛ يتطلب من ساعة واحدة إلى م27١0 بعد). Lad انظر المثال لاء ويمكن إعداد مركب من الصيغة ؛؟ حيث 18 هي مجموعة من الصيغة hydro s— رثا ~(CHa)sr Let bee هو عن ترثع Z بحيث أن 0 يمكن إعداده بالحلمهمة (5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H,3H)-quinazoline-dione (بمعنى؛ (الحلمهة) بحمض (مثلاء Gad 4-ethoxy-5,6,7,8-hexa-hydro-2(3H)-quinazolineone Ve «methanol «ethanol (مئاف alcohol في مذيب مناسبء؛ والمعهود (hydrochloric acid إلى e+ من «ethanol وما شابه ذلك) ويفضل «alcohols أي مزيج ملائم من «isopropanol ens +0 ويفضل عند حوالي 510 ويتطلب من V0 5م والمعهود من 30 إلى (المزيد من التفصيلات انظر:
C. Bischoff and E. Schroder, زل prakt. Chemie 1985, 327, 129-132). Yo
J eld 4-ethoxy-5,6,7,8-hexahydro-2(3H)-quinazolineone يسا cyanamide g—s يُجرى التفاعل cyanamide ب ethyl 2-oxocyclohexanecarboxylate أي مزيج «isopropanol methanol «ethanol (مثاف alcohol في مذيب مناسب؛ والمعهود في or من ©؟ إلى ١٠٠"م؛ والمعهود من cethanol وما شابه ذلك) ويفضل calcohols ملام من ساعة. 5٠0 ويفضل عند حوالي ©7ام؛ ويتطلب من ساعة واحدة إلى PA إلى ٠ هي مجموعة من الصيغة (ب) بألكلة مركب مقابل RS ويمكن أن تعد مركبات الصيغة ؛ حيث benzyl Sia) Iden عم حيث 7[ هي مجموعة da من وما شابه ذلك) رئع هي «tert-butyloxycarbonyl «2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl dodomethane مع عامل الكلة ملائم (مثات hydro مجموعة من الصيغة (ب) بحيث أن 76 هي «cyclohexylmethyl bromide «4-methylbenzyl bromide ¢benzyl bromide Yeo «fur-3-ylmethyl bromide «thien-2-ylmethyl bromide «pyrazin-2-ylmethyl bromide dae) وما شابه ذلك) ثم تنتزع الحماية. بطريقة مشابهة؛ يمكن «biphenyl-2-ylmethyl bromide
AYN
ل مركب من الصيغة ؛ حيث 185 هي مجموعة من الصيغة (ب) RO هي benzyl بالكلة مركب مقابل من الصيغة ؛ حيث R® هي hydro مع benzyl bromide ومن ثم تنتزع الحماية. تُجرى الألكلة مع " جزيئين جراميين مكافئين من عامل الألكلة على الأقل في وجود كمية زائدة من قاعدة مناسبة «cesium carbonate «potassium carbonate «sodium carbonate Sle) ٠ علتلنيط وما شابه ذلك يفضل (sodium hydride وفي مذيب مناسب DMF Sis) «(DME «THF (NMP أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يفضل (DMF من ٠١ إلى Ae والمعهود من ١ إلى ٠2م ويفضل عند حوالي Or يتطلب من ؛ إلى 560 ساعة. يمكن أن ينجز انتزاع الحماية بأي وسيلة تزيل مجموعة الحماية بدون إزالة الشق المشار إليه ب RE مثال ally إذا كانت مجموعة الحماية هي benzyl يمكن أن تنتزع الحماية في شروط - مماثلة لتلك الموصوفة GF في انتزاع بنزيل مركب الصيغة ؟ حيث R® هي بنزيل benzyl (لمزيد من التفصيلات انظر Jl 9؛ Lag بعد). يمكن أن تنتزع الحماية إذا كانت مجموعة الحماية همي 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl في الشروط Ws A بالنسبة لانتزاع حماية مركب محمي من الصيغة 1 بطريقة مشابهة. يمكن أن 203 مركبات الصيغة ؛ Cua 187 هي hydroxymethyl بتفاعل مركب مقابل من ٠١ الصيغة 4 حيث 187 هي hydro مع -paraformaldehyde يُجرى التفاعل في وجود قاعدة Ale potassium hydroxide « sodium hydroxide Sti) ماني وما شابه ذلك) من ؟ إلى ٠ع والمعهود من ٠؟ إلى ١٠"م ويفضل عند حوالي ٠*"م؛ ويتطلب fe إلى٠4 ساعة (المزيد من التفصيلات انظر المثال Lad oF بعد). يمكن إعداد مركبات الصيغة؛ حيث R’ هي hydroxyiminomethyl © - بتحويل مركب مقابل من اللسصيغة ؛ حيث RT هي 070:0 إلى Gh 2,4-dioxo-5(1H,3H)-pyrimidinecarbaldehyde عن طريق تفاعل Reimer-Tiemann معدل (انظر )68 21 ,)6(7 ((Gupta, VS. and Huennekens, F.M. (1 967), Biochemistry, ومن ثم تفاعل carbaldehyde مسع ‘hydroxylamine hydrochloride يُجبرى التحويل إلى carbaldehyde ب chloroform في وجود sodium hydroxide من ٠١ إلى ١٠٠7م ve والمعهود من ٠١ إلى 80م ويفضل تحت مكثف راد؛ ويتطلب من ١,8 إلى 16 ساعة. يُجرى التفاعل مع hydroxylamine hydrochloride في وجود potassium acetate في مذيب مناسب ١/١ methanol «sl Sie) ماء/ methanol أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه AY
YA
إلى 60م ٠١ إلى ١٠٠ثم؛ والمعهود من 5٠ من (methanol ماء/ ١/١ ذلك؛ المفضل مزيج إلى © ساعات. شمة مزيد من التفصيلات عن خطوات ١.7 ويفضل تحت مكثف رادء ويتطلب من فيما بعد. of التفاعل المذكورة أنقًا متوافرة في المثال
Jaw heteroaryl أو aryl ويمكن إعداد مركبسات الصيغة ؛ حيث كع هي
Sa) مع عامل ألكلة ملام hydro هي RE اختياري وذلك بتفاعل مركب من الصيغة ؛ حيث © وما شابه ذلك) في وجود «2-bromopyridine (bromobenzene «1-fluoro-4-iodobenzene «copper bronze copper(I) oxide Sa) مصدر نحاس 71 ماسب في مذيب عضوي خامل مناسب (copper(I) oxide وما شابه ذلك؛ يفضل ccopper(D) bromide أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ (NMP «diethylaniline 2,4,6-trimethylpyridine Nia) إلى ١560 إلى ٠م والمعهود من ٠٠١ من (2.,4,6-trimethylpyridine وما شابه ذلك؛ يفضل ٠ ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثقال Yo 82م ويفضل تحت مكثف رادء يتطلب من ؛ إلى فيما بعد). 4 هي X ويمكن إعداد مركبات الصيغة ؛ حيث 187 هي مجموعة من الصيغة (ج) بحيث أن وما شابه ذلك) cbenzylurea «urea (مثلا؛ HLNC(O)NHR® بتفاعل مركب من الصيغة C(O) هما كما ذكر RES RE من الصيغة :(80(:0)0008)؛ بحيث أن كلا من alkyl malonate د مع
Sia) في الوصف العام للاختراع فيما يتعلق بالصيغة 1. يجرى التفاعل في وجود قاعدة وما شابه ذلك يفضل csodium hydride «potassium rert-butoxide «sodium methoxide ‘methanol «ethanol (متاف alcohol في مذيب مناسسبء والمعهود (sodium methoxide إلى 5٠ من «methanol ؛» وما شابه ذلك) ويفضل alcohols أي مزيج ملائم من 1500:0001 لام ويفضل تحت مكثف راد (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ٠ إلى ١ والمعهود من (Vee Yo فيما بعد). ٠ :# مركبات الصيغة
A مركبات الصيغة © بتفاعل مركب من الصيغة ؟ مع مركب من الصيغة (legac تعد؛ «potassium carbonate (sodium carbonate يُجرى التفاعل في وجود قاعدة مناسبة (مثلا وفي (potassium carbonate وما شابه ذلك يفضل csodium hydride «cesium carbonate Ye أي مزيج ملائم من مذيبات NMP DMF ٠ acetonitrile مذيب عضوي خامل مناسب (مثلاء إلى ليم 7١ من 80 إلى ©8ثم؛ والمعهود من (acetonitrile مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل
AYN
ويفضل تحت مكثف col; ويتطلب من ساعتين إلى VT ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال 4 فيما بعد). ويمكن إعداد مركبات الصيغة © R3 hydroxy Lon و84 كلاهما methyl وذلك بأسيلة acylating مركب من الصيغة ؟ ب 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionyl halide محمي (مثلا؛ (3-benzyloxy-2,2-dimethylpropionyl chloride ليعطني المركب المقابل والمحمي 3-hydroxy-2,2-dimethyl-1 -(4-phenyl-piperazin-1-yl)-1 -propanone ومن ثم hal A a) Eo Jp ng, المركب المقابل: -2,2-dimethyl-3-(4-phenylpiperazin-1 -yl)-1-propanol تجرى الأسيلة في مذيب مناسب (مثلاء «methylene chloride «benzene أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك) ٠ ويتطلب من ١١ إلى x ساعات عند حوالي الصفر"المئوي. ويمكن إنجاز الاختزال بعامل اختزال كيميائي مناسب (مثلاء dithium aluminum hydride وما شابه ذلك) في مذيب مناسب Oa) «THF أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك) ويتطلب من ساعة واحدة إلى ٠ ساعة تحت مكثف راد. يجرى انتزاع الحماية بصورة ملائمة عندما تكون مجموعة الحماية هي benzyl بهدرجة حفزية تحول- طوري phase-tranfer catalytic hydrogenation (مسثا «Pd/C ammonium formate ve وما شابه ذلك) في cr lia Gude والمعهود J) alcohol «methanol أي مزيج ملاثم من alcohols مناسبة؛ وما شابه ذلك)ء لمدة ساعتين إلى Ve ساعة تمت مكف راد. ويمكن أن بول J T-propanol يقابل مسن 1-chloro-2,2-dimethyl-3-(4-phenylpiperazin-1 -yl)propane لدى تفاعله مع عامل هلجنة halogenating agent مناسب (مثلا «p-toluenesulfonyl chloride وما شابه ذلك) في مذيب © .- مناسب (مثلاء «pyridine «methylene chloride أي مزيج phe من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك) يتطلب من ١١ إلى ١١ ساعة عند حوالي TO CL المحمسي 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionyl halide بميثلسة ethyl cyanoacetate methylating ليعطي «2-cyano-2-methylpropionic acid يختزل propioonic 10 ويحمسسى 3-hydroxy-2,2-dimethyl propanenitrile lax) ve وبهلجنة المركب المحمي 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile ليعطي المركب المحمي 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionic acid ومن ثم يحول ال propionic acid إلى acid halide مقابل. يمكن إنجاز الميثلة بعامل ميثلة مناسب ciodomethane ia) وما شابه ذلك) AY
Ye. وما شابه ذلك) في مذيب ctriethylbenzyl ammonium hydroxide في وجود قاعدة (مثلاء أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك) ويتطلب من ساعة واحدة cele Nia) مناسب — propionic acid تفاعل sad يُجرى الاختزال Ye ساعة عند حوالي Y إلى إلى ساعتين من -# إلى الصفر المئثوي ومن ثم التقاعل ١١ لمدة من methyl chloroformate وما شابه ذلك) في مذيب مناسب «sodium borohydride EN .مع عامل اختزال كيميائي مناسب ٠ ساعة واحدة إلى ؛ ساعات sad أي مزيج ملاتم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك) (THF tw) ليتفاع_ل benzyl أما الحماية فيمكن أن تنجز بحيث تكون مجموعة الحماية 2X عند حوالي لمدة benzyl bromide مع 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile المركب غير المحمي
Se) Ale ويمكن أن تنجز الحلمهة في قاعدة 220m ساعة واحدة إلى ؛ ساعات عند حوالي
Nia) alcohol وما شابه ذلك) في مذيب مناسب؛ والمعهود sodium hydroxide ye ساعة VY مناسبة؛ وما شابه ذلك)؛ لمدة ساعتين إلى alcohols أي مزيج ملاتم من «methanol بعامل هلجنة مناسب (مثلاء acid halide تحت مكثف راد. ويمكن أن ينجز التحول إلى أي «methylene chloride «benzene وما شابه ذلك) في مذيب مناسب (مثلاء «oxalyl chloride مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك) وبتطلب من ساعة واجدة إلى 7 ساعات عند ثمة تفصيلات إضافية عن خطوات التفاعل المذكورة في هذه الفقرة والفقرة السابقة TO Ja v0 فيما بعد. (YA متوافرة في المثال :+ مركبات الصيغة المقابل. ويمكن أن يحدث الاختزال nitrobenzene باختزال T يمكن إعداد مركبات الصيغة بعامل اختزال كيميائي مناسب أو بالهدرجة الحفزية ويجرى بطريقة مماثلة للمذكورة آنقا بالنسبة في إعداد لمركب من الصيفغة ؟ 4-(2-nitrophenyl)-1 -piperazinecarbaldehyde الاختزال ٠ المناسب لإعداد مركبات الصيغة + متاح تجاريًا أو nitrobenzenes s .pyrrol-1-yl حيث لج هو يمكن أن يعد Sie يمكن إعداده بطرائق معروفة للماهرين العاديين في هذا المجال. من ذلك ملائم (مثلاء alcohol مع 2 _fluoronitrobenzene المناسب وذلك بتفاعل 2-oxynitrobenzenes col 1h وما شابه «2,2 2-trifluoroethanol «ethanol «methanol مثل (Cy.6)alcohol وما شابه ذلك؛ 2-cyclohexylethanol «cyclopropylmethanol Jie (Cig)cycloalcohol ٠ وما شابه cbenzylalcohol (ie aryl(Ci.a)-alcohol وما شابه ذلك؛ «phenol Jie arylalcohol مل hetero(Cy.¢)alcohol وما شابه ذلك؛ «2-pyridinol مقل heteroalcohol ذنلك؛ AY
نط 2-pyridinemethanol ومسساشابه ذلك ؛ (—s قفي وجسود قاعدة قوية (مثلا «potassium hydride «sodium hydride «potassium tert-butoxide lithium hexamethyldisilazide وما شابه ذلك؛ ويفضل -(potassium tert-butoxide يُجرى التفاعل في cada مناسب (مثلاء sh «tert-butylmethylether (THF «1,2-dimethoxyethane 0 مزيج ملائم من المذيبات؛ وما شابه ذلكء ويفضل (1,2-dimethoxyethane من -؟ إلى T+ والمعهود من Ye YT ويفضل عند حوالي -١٠م؛ ويتطلب من ١,7 إلى ساعتين (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ١١؛ فيما بعد). Yas من ذلك يمكن أن يعد المركب المناسب 2-oxynitrobenzenes بتفاعل 001عطم2-0100 مقابل مع مركب من الصيغة Ldn RL هي مجموعة ركزة (المعهود ((methanesulfonyloxy) ٠ ولج هي «2-propynyl ومجموعة مختارة من (Crg)alkyl (Cs.g)cyclo-alkyl(Cra)alkyl 5 (Cs.¢)cycloalkyl 5 (بحيسث أن Alda eo send بديل اختياري ذرة واحدة إلى ثلاث ذرات من (halo أو dc gana مختارة من aryl (Cra)alkyl والطلة(ب )1616:0871 (بحيث أن heteroaryl s aryl ذات بديل اختياري بشق واحد إلى ثلاثة شقوق مختارة من «(aryls (Crg)alkyl «(Cig)alkyloxy «cyano halo في وجود قاعدة Ne مناسبة؛ والمعهود قاعدة نتروجينية «N,N-diisopropylethylamine «triethylamine a) وما شابه ذلك) أو قاعدة ملح carbonate (متاا «sodium carbonate «potassium carbonate ccesium carbonate وما شابه ذلك) ويفضل «potassium carbonate في مذيب عضوي خامل مناسب (مثلاء (DMSO (THF (NMP (DMF أي مزيج Ske من مذيبات مناسبة؛ وما شابه col يفضل (DMF من 1١ إلى Ve والمعهود من ١50 إلى ١٠٠٠م ويفضل عند حوالي fee يتطلب من ٠١ إلى YE ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال OY فيما بعد). مركبات الصيغة 7: مركبات الصيغة ١7 متاحة تجاريًا أو يمكن إعدادها بطرائق معروفة للماهرين العاديين في هذا المجسال Sab يمكن إعداد مركب من الصيغة ١ حيث fluoro a led L ولج هي oxazol-2-yl و12 هي hydro (بمعنىئء (2-fluoro-1-oxazol-2-ylbenzene vo وذلك 2-fluorobenzoic acid chloride J—eclin مع 2-bromoethylamine hydrobromide 2-fluoro-1-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)benzene sand ومن ثم أكسدة .0Xidizing يجرى التفاعل مع 2-bromomethylamine hydrobromide في وجود قاعدة مناسبة؛ والمعهود قاعدة ف vy وما شابه ذلك»؛ يفضل «N,N-diisopropylethylamine «triethylamine نتروجينية (مثلتء «toluene «DMF «methylene chloride benzene وفي مذيب مناسب (مثاق (triethylamine (VV إلى #٠ من (benzene أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل «THF ساعة. ٠١ ويتطلب من ساعتين إلى cd) إلى ١١٠”م ويفضل تحت مكثف ٠٠١ والمعهود من cnickel peroxide hydrate Sia) يمكن إجراء الأكسدة بعامل أكسدة مناسب في مذيب مناسب (neckel peroxide hydrate وما شابه ذلك»؛ يفضل «manganese dioxide من aha أي مزيج «decalin ¢1,2-dichloroethane «methylene chloride (مثلا.ء ممععمعط إلى 5٠ والمعهود من Ve إلى ٠١ من (benzene مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل ساعة. ثمة تفصيلات إضافية عن 5١٠ ويفضل تحت مكثف رادء؛ ويتطلب من ساعتين إلى م٠٠ فيما بعد. Vo خطوات العملية المذكورة في هذه الفقرة متوافرة في المثال ٠ عمليات إضافية:
X ويمكن إعداد مركبات الصيغة 1 حيث 187 فيها هي مجموعة من الصيغة (ج)؛ بحيث أنّ أو مجموعة من الصيغة (د)؛ بحيث أن أحد 185 هو ccis-hydroxy هو R® وأحد CH(OH) هي RS لمركب مقابل من الصيغة 1 حيث hydroxylating (وذلك بعملية هيدروكسلة <cis-hydroxy يمكن CH هي مجموعة من الصيغة )1( أو (ب)؛ على التوالي؛ بحيث أنّ 7 هي 00 formic acid Sas) بالمعاملة بحمسض Al So nell A lee أن تثتجسرى
Sia) مناسب Sle في مذيب N-bromosuccinimide وما شابه ذلك) etrifluoroacetic acid ماء) من DMSO 1:0 وما شابه ذلك؛ يفضل (DMF DMSO إلى 3:1 مزائج مائية من 49
YE يتطلب من ؛ إلى Ys ويفضل عند حوالي TO إلى ٠١ صفر إلى 45م والمعهود من sodium bicarbonate بمعاملة ذلك بقاعدة مائية مناسبة (مثاذ PH 7-8 ساعةء يليه بالتعادل حتى x. وما شابه ذلك»؛ يفضل «disodium hydrogen phosphate «potassium bicarbonate مائي» إلى ٠١ يفضل عند حوالي ١٠*م لمدة PT إلى ٠١- مائي) من sodium bicarbonate فيما بعد). (Yo دقيقة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال ٠ وذلك بانتزاع بنزلة hydro فيها هي R® ويمكن إعداد مركبات الصيغة 1 حيث تجرى عملية انتزاع البنزلة benzyl فيها هي R® مركب من الصيغة 1 حيث de-benzylating Yo led RE بالنسبة لانتزاع بنزلة مركب من الصيغة ؟(أ) حيث Wl لتلك المذكورة Allee في ظروف فيما بعد). FY (لمزيد من التفصيلات انظر المثال benzyl هي AY)
vy «(Cs)cycloalkyl «(Crglalkyl هي Lg R® حيث T ويمكن إعداد مركبات الصيغة أو مجموعة مختارة من أتنوللة (مر)ائصة و اتوللة (ب) تلصد ماع (Cs)cycloalkyl(Cius)alkyl (halo ذواتا بديل بشق واحد إلى ثلاثة شضقوق مختارة من heteroaryl 5 aryl مجموعة Cun)
R6 وذلك بتفاعل مركب من الصيغة 1 حيث (aryl أو (Cre)alkyl «(Cie)alkyloxy «cyano الوخصوط bromide «dimethylsulfate Si) مع عامل ألكلة ملاثم 20:0 a gd ٠ «pyrid-2-ylmethyl chloride «cyclohexylmethyl bromide «4-methylbenzyl bromide «pyrazin-2-yl-methyl bromide «4-chlorobenzyl chloride «1,6-dimethylbenzyl chloride <biphenyl-2-yl-methyl bromide «fur-3-ylmethyl bromide «thien-2-ylmethyl bromide وما شابه ذلك). والمعهود أن يجرى التفاعل في وجود قاعدة مناسبة (متلا «tetrabutylammonium fluoride J——— 4a tetraalkylammonium halide ٠ tetraalkylammonium hydroxide وما شابه ذلك <benzyltrimethylammonium chloride وما «potassium carbonate «potassium hydroxide مع tetraalkylammonium chloride
Oia) وفي مذيب عضوي خامل مناسب (tetrabutylammonium fluoride شابه ذلك؛ يفضل ٠١ من (THF أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلك يفضل «DMF «DME (THF ويتطلب من ساعة واحدة إلى (OF + إلى 220 ويفضل عند حوالي 7٠0 والمعهود من p00 إلى ١ فيما بعد). (TY ساعة (لمزيد من التفصيلات انظر المثال 7٠ ذواتا بديل heteroaryl أو aryl فيها R® يمكن إعداد مركبات الصيغة 1 حيث
Se) مع عامل الكلة ملائم hydro هي 185 Cua 1 اختياري وذلك بتفاعل مركب من الصيغة 2-010000071؛ وما شابه ذلك) في وجود 0108 0100006026086 «1 -fluoro-4-10dobenzene «copper bronze copper(I) oxide Sis) مناسب copper source lad jas Y في مذيب عضوي خامل مناسب (copper(]) oxide يفضل «lls وما شابه ccopper(l) bromide أي مزيج ملائم من مذيبات مناسبة؛ (NMP «diethylaniline 2,4,6-trimethylpyridine (مثلدء إلى ١5١ والمعهود من PVA إلى ٠٠١ من (2,4,6-trimethylpyridine وما شابه ذلك يفضل ساعة. YE ويفضل تحت مكثف راد؛ يتطلب من ؛ إلى م١782 halogenating فيها هي 1810 وذلك بهلجنة R? إعداد مركبات الصيغة 1 حيث (Sag Yo يمكن إجراء الحلمهة بعامل هلجنة مناسب hydro مركب من الصيغة 1 حيث 87 فيها هي (DMSO DMF (Mis) وما شابه ذلك) في مذيب عضوي خامل مناسب (NBS (NCS Sa)
AYN ve مزيج ملائم sl NMP «(DMPU) 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone إلى Ye والمعهود من 0) on الصفر إلى (DMF من مذيبات مناسبة؛ وما شابه ذلكء يفضل ويفضل عند حوالي ١٠"م؛ يتطلب من ساعة واحدة إلى 8 ساعة. م٠ مركبات الصيغة 1 أملاح إضافة حمض مقبولة صيدلانيًا وذلك بتفاعل أشكال dae) ويمكن Yay القاعدة الحرة من مركب من الصيغة 1 مع حمض غير عضوي أو عضوي مقبول صيدلانيًا. ٠ من ذلك؛ يمكن إعداد أملاح إضافة قاعدة مقبولة صيدلانيًا لمركبات الصيغة 1 وذلك بتفاعل أشكال الحمض الحر لمركبات الصيغة 1 مع قواعد غير عضوية أوعضوية مقبولة صيدلانيًا. ثمة قواعد غير عضوية وعضوية مناسبة في إعداد أملاح مقبولة صيدلانيًا من مركبات الصيغة 1 مبينة في 1 من ذلك؛ يمكن إعداد أشكال الملح لمركبات من الصيغة Yas قسم التعريفات من هذا الطلب. باستخدام أملاح المواد الأولية أو الوسيطة. ٠ ويمكن إعداد أشكال الحمض الحر أو القاعدة الحرة لمركبات من الصيغة 1 من شكل ملح مركبات من الصيغة 1 في Jad إضافة قاعدة أو ملح إضافة حمض مقابل. فمثلاً. يمكن أن
Sha) شكل ملح إضافة حمض إلى القاعدة الحرة المقابلة بمعاملة ذلك بقاعدة مناسبة وما شابه ذلك). ويمكن أن حول sodium hydroxide ammonium hydroxide محلول مركبات من الصيغة 1 في شكل ملح إضافة قاعدة إلى الحمض الحر المقابل بمعاملة ذلك بحمض 5 وما شابه ذلك). hydrochloric acid ٠ Mie) مناسب أكسيدات من المركبات من الصيغة 1 بمعاملة شكل غير مؤكميد من مركب من IN يمكن إعداد «perbenzoic acid «permaleic acid strifluoroperacetic acid الصيغة 1 بعامل أكسدة (مثلاء وما شابه ذلك) في مذيب عضوي خامل ameta-chloroperoxybenzoic acid «peracetic acid عند حوالي الصفر"المئوي. (methylene chloride مهلجنة مثل hydrocarbon Ola) مناسب -. © أكسيد مادة أولية ملائمة. AN من ذلك؛ يمكن إعداد 17- أكسيدات من مركبات الصيغة 1 من Yau ويمكن إعداد مركبات من الصيغة 1 في شكل غير مؤكسد وذلك من 17- أكسيدات مركبات «triphenyl phosphine «sulfur dioxide csulfur 3a) الصيغة 1 بمعاملة ذلك بعامل اختزال وما «tribromide «phosphorus trichloride «sodium borohydride lithium borohydride وما «Sl dioxane «ethanol acetonitrile Sia) شابه ذلك) في مذيب عضوي خامل مناسب ve شابه ذلك) من الصفر إلى 80"م. ام vo ومما يتضح للماهر العادي في هذا المجال؛ فإنه يمكن أن تعد مركبات من الصيغة 1 على أنها متماكبات فرادية أو على مزائج متماكبات. ثمة متماكبات هي أصناء لها خواص فيزيائية مميزة قابليات للذوبانء فعالية؛ وما شابه ذلك) وتفصل بسهولة lle درجات انصهار؛ درجات Sl) يمكن أن تفصل بالتحليل الكروماتوجرافي أو؛ lie بالإستفادة من هذه الإختلافات. فالأصناء؛ يفضل. بتقنيات فصل/ إنحلال تقوم على إختلافات في قابلية الذوبان. ويمكن أن تفصل المتماكبات ٠ الضوئية لدى تفاعل مزيج راسمي بعامل تحلل فعال ضوئيًا لتشكيل زوج من مركبات صنوية. بالنسبة لفصل الأصناء وتستعاد المتماكبات Gil عندئذ تفصل المتماكبات بأي من التقنيات المذكورة وبينما racemization وسيلة عملية لا ينتج في الراسمية sb مع عامل التحلل؛ AEN الضوئية J يمكن أن ينجز فصل المتماكبات الضوئية باستخدام مشتقات صنوية تكافؤية من مركبات الصيغة فإنه يفضل معقدات قابلة للانفصال؛ كأملاح صنوية بلورية. من الحموض المناسبة الفصل ٠ «malic acid y cmandelic acid y <o-nitrotatranilic acid «tartaric acid .camphorsulfonic acid 5 بوجه علب 2-arylpropionic acids s ويمكن فصل متماكبات فرادية لمركبات من الصيغة 1 بطرائق من هذا القبيل مثل التبلور المباشر أو الإنتقائي أو بأي طريقة أخرى معروفة للماهر العادي في هذا المجال. ثمة وصف أكثر تفصيلا للتقنيات الممكن استخدامها لفصل المتماكبات الفراغية لمركبات الصيغة 1 يمكن أن يوجد ١ في: Jean Jacques, Andre Collet, Samuel 11. Wilen, Enantiomers, Racemates and
Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981). وبدلاً من ذلك ؛ يمكن إعداد متماكبات فرادية من مركبات الصيغة 1 باستخدام أشكال تماكبية من المواد الأولية. yy :] وبإختصار؛ فإن جانبًا من هذا الاختراع هو عملية في إعداد مركب من الصيغة
F RS Re
CN 7 \/
LA TN NTT
I
حيث: بذرة واحدة إلى ثلاث ذرات LAT المجموعة بديل اختياري Cus) (Cre)alkyloxy ل هو ¢(halo vo
AYN
لزه R? هي hydroxy <hydro <halo أر توللة(ي)؛ تروت كلاهما hydro أو methyl أو هما معا tethylene و 0 هي: Re 0 MN —N 2 I 0 ° حيث: 2 هو «C(R”) SN بحيث يكون {(C1¢)alkyl chydro R® R® هو chydro مجموعة مختارة من أتوللةل».,©)؛ أو (Cs.g)cycloalkyl(Cy.4)alkyl أو مجموعة مختارة من heteroaryl (Ci) alkyl aryl(Cy)alky! heteroaryl aryl (حيث heteroaryl aryl ذواتا بديل اختياري آخر بشق واحد إلى ADE شقوق مختارة من ¢(Ci)alkyl chalo(Cig)alkyloxy ٠ } R’ هو (Cra)alkyl hydro (حيث المجموعة بديل اختياري آخر ب hydroxy واحد)؛ والأملاح المقبولة صيدلانيًا و17- أكسيدات منه؛ تشتمل هذه العملية على: (أ) ألكلة مركب من الصيغة LY 4 3 كر v 00 أو مشتق محمي منه؛ حيث L هي مجموعة ركزة وكل من 83 ROG RY هم كما ذكر Lal فيما يتعلق بالصيغة of مع مركبً من الصيغة HY 5 : oC N__ NH / عم ¥ أو مشتق محمي منه؛ حيث كل من 18 و82 كما ذكر آنا فيما يتعلق بالصيغة ol ومن ثم انتزاع الحماية عند الضرورة؛ أو 0 (ب) ألكلة مركب من الصيغة 11-8 بمركب من الصيغة 10 AY)
مم R® 8 NN XK L 7 نا RN ° حيث L هي مجموعة ركزة وكل من RPGR? RP RY هي كما ذكر أعلاه فيما يتعلق بالصيغة ]؛ و (a) اختياريًا Lind انتزاع مجموعة بنزيل مركب من الصيغة 1 حيث R® هي benzyl © ليعطي مركبًا من الصيغة 1 حيث R® هي thydro (د) اختياريا Laff ألكلة مركب من الصيغة 1 حيث R® هي hydro ليعطي مركبًا من الصيغة I R® Cua هي (Cag)cycloalkyl(Caalkyl 5 «(Crg)alkyl أو مجموعة مختارة من caryl aryl(Cj.q)alkyl «heteroaryl و heteroaryl 5 aryl us) heteroaryl(Cy.4)alkyl ذواتا بديل اختياري بشق واحد إلى ثلاثة شقوق مختارة من {((Crealkyl «(Cre)alkyloxy halo (a) ١ اختياريًا Laff أكسدة مركبٍ من الصيغة T لبعطي مشتقا من ON أكسيد؛ (و) اختياريًا أيضا اختزال مشتق 87- أكسيد لمركب من الصيغة 1 إلى شكل غير مؤكسد؛ (ز) اختياريًا Lad تحوّل مركبً من الصيغة 1 إلى ملح مقبول صيدلانيًا؛ و (ح) اختياريًا Lad تحوّل شكل ملح لمركب من الصيغة ! إلى شكل غير ملحي. في أي من العمليات AY) يشير رجوع إلى الصيغة 1 إلى صيغة ما بحيث أن RP RZ مد لس كع عل كعل عل وهي كما ذكر في أوسع تعريفاتها المذكورة في الوصف العام للاختراع؛ مع العمليات المطبقة بوجه خاص Tha على النموذجات المفضلة الراهنة. الأمثلة مثال ١ 1-(4-Methoxybenzyl)-5-cvano-2.4(1 H 3 H)-pyrimidinedione ص فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ض ؛ حيث 187 هو مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن Z هي 4-methoxybenzyl sa R® «CH ول .Cyano sa (AL مسزيج مسن (2)-1-cyano-2-ethoxy-N-ethoxycarbonylacrylamide ( جي (m mol 4,€Y co = 1,Y3) 4-methoxybenzylamine «(m mol £,V\ وماء (ml V0) لمدة ٠١ دقائق عند LL 6 OV برد مزيج التفاعل وعومل ب ml) 10N hydrochloric acid ve 1). جمعت المواد الصلبة؛ وغسلت بالماء؛ وجففثت تحت ضصغط AY)
بص متنخفض (في الهاء) وبلورت ثانيسة في chloroform/ethanol معطية YAA) 1-benzyl-5-cyano-1 -(4-methoxybenzyl)-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione مجم (mmol ¥,+1 مثال 7 5-prop-2-y1-2.4(1H.3H)-pyrimidinedione ° فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ؛ حيث RY مجموعة من الصيغة )1( بحيث أنّ (CH Z R® هو R’ hydro هو .prop-2-yl برد معلق من YA) sodium جي (m mol ١7,8 في diethyl ether جاف (ml YY) إلى الصفر"المئنوي وأضيف بالتنقيط مزيج من «(m mol YoY «nl ٠.١ £) ethyl isovalerate diethyl ethers (m mol ٠١6 «ml 5 ) ethyl formate ٠ جاف (ml ١9( )35 المزيج sad A ساعة عند الصفر“المئوي وترك ليستقر لمدة TE ساعة عند 75م ثم ركز في الخواء. قلبت التليّة لمدة ١ ساعات تحت مكثف راد مع thiourea )2,40 جي ethanol 5 (m mol YA مطلق (ml £6) ركز المزيج وأنيبت التلقّة في ماء (40 (ml سل المحلول ب «diethyl ether وعومل ب hydrochloric acid مركز 235 إلى الصفر”المئوي. جمعت المواد eo الصلبة وبلورت من جديد في ethanol علقت البلورات في chloroacetic acid مائي 12٠١ (ml VY) 3( المعلق لمدة A ساعات تحت مكثف راد ثم بُرّد. جمعت المواد الصلبة وبلورت من جديد في ethanol معطية 5-prop-2-y1-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione درجة الانصهار ا حتفا . بالعمل كما في المثال ؟؛ لكن باستبدال methyl methoxyacetate مكان ethyl isovalerate +٠ فأعطى .5-methoxy-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione مثال ؟ 5-hvdroxvmethyl-2.4(1 H.3H)-pyrimidinedione فيما AL إعداد مركب من الصيغة ؛ حيث RO مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن Z هو (CH RS, هو hydroxymethyl sa rR’ hydro g2 OA Yo من uracil )4 جي اريم paraformaldehyde y «(im mol )¥ جم) (ml) Y2) 0.42N potassium hydroxide s لمدة 0 ساعة عند HA P00 مزيج التفاعل بالماء (ml Yo) ثب مع راتينج استبدال أيوني 50 HI Saat) Dowex® AYN v4 وبرد. جمعت المواد الصلبة وبلورت ml 70 ركز في الخواء إلى حجم on عين)؛ <٠ 5-hydroxymethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione معطية (ml © ١( من جديد في الماء تم (تفكك 000 051م46607). ٠-76٠١ درجة الانصهار (mmol 15,0 4 aa 8 ) £ مثال 5-hydroxyiminomethyl-2.4(1H,3H)-pyrimidinedione ° (CH هو Z مجموعة من الصيغة )1( بحيث أنّ RY فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ؛ حيث
Jhydroxyiminomethyl ولّ© هر hydro هر R®, «ml VY) Ze. sodium hydroxide «(m mol جي ذا 1) uracil من z2 Cras إضافي chloroform سخن تحت مكثف راد وأضيف «(ml ©) chloroform (m mol Ye. دقيقة. سْصَ المزيج ؛ ساعات تحت مكثف راد ثم ركز عند ٠٠م باستخدام ١١ خلال (ml Ye) ٠ حمل .5N hydrochloric acid وعومل المحلول ب (ml ©) مائية. أذيبت التليّة في ماء Lala بالتصويل بالماء معطا Dowex® 50 المطلول كروماتوجرافقا على {mmol ١٠7 «an 4 ) 2,4-dioxo-5(1H,3H)-pyrimidinecarbaldehyde
VY,A جم ),V4) 2,4-dioxo-5(1 H,3H)-pyrimidinecarbaldehyde سحن مزيج من تحت مكثف راد ومن ثم أضيف مزيج من (ml وماء (©؟ (ml YO) وامصقطاع «(m مد لقع ca» },YA) potassium acetates «(m mol VY مجي 4+) hydroxylamine hydrochloride المزيج وجمعت المواد الصلبة؛ وغسلت بالماء وبلورت من 33 .)001 V0) eles (mmol VY 5-hydroxyimino-methyl-2,4(1.H,3H)-pyrimidinedione معطية methanol [ele جديد في (mmol ٠١ جي 1,14) > Jiu . 1-benzyl-5-methvl-2.4(1 4,3 H)-pyrimidinedione (CH هو Z مجموعة من الصيغة )1( بحيث أنّ R فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة € حيث .methyl s» هئ اجخددط و27 R® 1) جم Y+,00) benzyl bromides «(m mol 1١ جي V,1A) thymine قب مزيج من
VY لمدة (ml 4+) DMF (m mol ١١١ جم VV, ¢) potassium carbonate s ((m mol Ye
Jedd وأستخلص بخلات (ml ovr) مزيج التفاعل في ماء Lola ساعة عند 75ثم. وجقف (050ه01) وركز في «(ml Ve x0) غسل ما تجمع بالاستخلاص بالماء (ml Yo 0 xT) ام
الخواء. بلورت التلسة في acetate/hexane لاطاء معطيسة mol 5,5 cas .4( 1-benzyl-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ««)ء؛ درجة الانصهار LIVTIV وبالعمل كما في المثال ©؛ لكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان benzyl bromide و/أو S-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ٠ أعطى المركبات الآتية من الصيغتين ؟ و؟: باستبدال 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione and pyrid-4-ylmethyl chloride أعطى 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione; ١ باستبدال 5-ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 1-benzyl-5-ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione, ١5 درجة الانصهار 0100-108 باستبدال 5-propyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 1-benzyl-5-propyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione; 9 باستبدال 5-trifluoromethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione أعطى 1-benzyl-5-trifluoromethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione, da الانصهار 2140-148 Ye باستبدال 6-methyl-1,2 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione أعطى AY)
ف 4-benzyl-6-methyl-1,2,4-triazine-3 ,5(2H ,AH)-dione, درجة الانصهار 49 1-1 (OV باستبدال 2.,4-dioxo-5(1 H,3H)-pyrimidinecarbal dehyde shel eo 1-benzyl-2,4-dioxo-5(1H,3H)-pyrimi dinecarbaldehyde; باستبدال 6-cyano-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimi dinedione أعطى 1-benzyl-6-cyano-5-methyl-2,4(1 H 3H)-pyrimidinedione; y. باستبدال 2,4(1H3H)-pyrimidinedione أعطى 1-benzyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione; باستبدال 4-methoxybenzyl bromide أعطى 1-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2,4(1 H3H)-pyrimidinedione; باستبدال A-dimethylbenzyl bromide Y. 2 أعطى 1-(2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione; باستبدال 2-methylbenzyl bromide © أعطى 1-(2-methylbenzyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-p yrimidinedione; باستبدال AYN
و biphenyl-3-ylmethyl bromide أعطى 1-biphenyl-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione; باستبدال cyclohexylmethyl bromide > أعطى 1-cyclohexylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione; باستبدال pyrazin-2-ylmethyl chloride ٠ أعطى 1-pyrazin-2-ylmethyl-5-methyl-2,4(1 4,3 H)-pyrimidinedione; باستبدال pyrid-4-ylmethyl chloride أعطى 1-pyrid-4-ylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione; Yo باستبدال pyrid-3-ylmethyl chloride أعطى 1-pyrid-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione; 9 باستبدال fur-2-ylmethyl chloride أعطى 1-fur-2-ylmethyl-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione; باستبدال fur-3-ylmethyl chloride Yo shel 1-fur-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione; AYN
باستبدال thien-2-ylmethyl chloride أعطى 1-thien-2-ylmethyl-5-methyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione; ° باستبدال methyl iodide أعطى 1,5-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione. مثال + 1-methoxymethyl-5-methyl-2.4(1H.3H )-pyrimidinedione ١ فيما يأتي إعداد مركبٍ من مشتق محمي من الصيغة ؛ حيث 187 هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أنّ 7 هر R’ 5 «C(CH;3) هو methyl والمجموعة الحامية هي .methoxymethyl سخن مزيج من V+ +) thymine جي حلا trifluoromethanesulfonic acid «(mol (mol Y,4A aml €) A) HMDS (m mol ٠١ «ml Y ) لمدة ١١ ساعة مع التقليب عند ٠ م Ne وسخن تحت مكثف راد لمدة قصيرة ثم فطّر في الخواء عند 2A لإزالة فائض HMDS عومل المزيج — ٠( trifluoromethanesulfonic acid لس (m mol ٠ ثم أضسيف (mol + AY aml AA) methoxymethyl acetate عند معدل بحيث لا تتجاوز درجة حرارة التفاعل 046م. سكن المزيج لمدة ٠ 5 دقيقة عند Ve شم قطر في الخواء لإزالة Seals S304 trimethylsilyl acetate ثانوبًا. علب مزيج التفاعل في isopropanol Clay (ml ٠ ) Tv لمدة VA ساعة. جمعت المواد الصلبة؛ وغسلت ب ethyl acetate وجففت 1-methoxymethyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione a hse )1 جي Amol +, TA وبالعمل كما في المثال co ولكن بإحلال مواد أولية مختلفة مكان thymine و/أو cmethoxymethyl acetate أعطى المركبات الآتية من الصيغة 4: Yo وبالقيام بعملية استبدال benzyl bromides 5.6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعططلسى -benzyl-5,6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 1 درجة الانصهار YA4A=YAY ¢ AY tt 5-methoxymethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione J ai— lew وبالقيام «1-benzyl-5-methoxymethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى benzyl bromide درجة الانصهار 174 1قى؛ benzyl bromide ; 6-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione وبالقيام بعملية استبدال درجة الانصهار 2776-7778م؛ 1 “benzyl-6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى oe 5-hydroxyiminomethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione وبالقهيام بعملية استدال -— lel benzyl bromide ; 1؟؛ درجسة الانطصهار -benzyl-5-hydroxyiminomethyl-2,4(1 #,3H)-pyrimidinedione ¢ م YVE-YVYY hel 2,2 2-trifluoroethyl p-toluenesulfonate بعملية استدال ally Ve .1-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ٠ مثال 1-[2-(trimethvlsilylethoxymethvl]-2.4(1 7 )-pyrimidinedione هو مجموعةمن RO فيما يأتي إعداد مركب محمي من الصيغة ؛ حيث والمجموعة الحامية هي hydro هو Ry CH هو Z الصيغة (أ) وبحيث أن eo .2-(trimethylsilylethoxy)methylbenzyl «)افيزيت mol © مج١( 760 sodium hydride غسل محلول من
DMF خفف المحلول ب ssid’ joa I ورد إلى (ml Y+xY) hexanes معدني بال ٠3١ Pa (m mol e+ جي 2,7) uracil ل0) ثم أضيف وعلى دتعات Yer) aml AA) 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride دقيقة. عومل المزيج بس “٠ وترك يسخن إلى *؟ثم واستقر لمدة ؛ ساعات. خفف مزيج التفاعل (mmol غسلت المستخلصات مجتمعة (ml) ext) diethyl ether واستخلص ب (ml ©) بالماء silica بفصل لوني على هلام ASH بالأجاج جفف (,048050)؛ ورشح ثم ركز. نقيت i asa (V:Y) ethyl acetate/hexanes بسب Giga dll ل cama VA) 1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Yo . م ١77-17١ ؛ درجة الانصهار (m mol
AYN
£0 وبالعمل كما في المثال ov ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان uracil و/أو 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride أعطى المركبات المحمية الآتية من الصيغة ؟: A leas dl ally استدال 5-prop-2-yl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione Ll di-zert-butyl dicarbonate _— ‘tert-butyl 5-prop-2-yl-2,4-di-oxo-(14,3H)-1-pyrimidinecarboxylate ٠ وبالقام بعملية استدال 5-methylthio-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione lel 0-21 dicarbonate s _— ¢tert-butyl S-methylthio-2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidine-carboxylate وبالقيسام A lew استدال 5-fur-2-y1-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Lei 01-1 dicarbonate s ٠ _—- stert-butyl 5-fur-2-yl-2,4-dioxo-(1H,3 H)-1-pyrimidine-carboxylate وبالقيام بعملية اسستدال 5-methoxy-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطسى ¢1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione وبالقيسام بعملية استدال 5-hydroxymethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione أعطى مد .1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4-(LH,3H)-pyrimidinedione مثال A and 3-(4-Fluorophenvyl)-5-methyl-2.4(1H.3H)-pyrimidinedione -1 Led يأتي of je dle) من الصيغة ؛ حيث 187 هو مجموعة من الصيغة )1( وبحيث أنّ 2 هو R®, «CH هو R’ 5 4-fluorophenyl هو methyl ومركب من الصيغة ؛ حيث 17 هو مجموعة Yo من الصيغة (ب) وبحيث أن 7 مو R75 4-fluorophenyl sa RE «CH هر methyl سخن مزيج من 1-fluoro-4-iodobenzenes «(m mol 75.7 can ©) thymine (خغارة جي «ml © 3ر7 امم صا copper(I) oxides (؟1 جسي %,¥£ (m mol (ml ٠٠١( 2,4,6-trimethylpyridine 5 سْحّن تحت مكثف راد ولمدة ١7 ساعة مع التقليب وتحت جو من أرجون. يبرد مزيج التفاعل بعدئذ إلى ثم وخفف ب methylene chloride (ml ٠0» fe sulfuric acid ——— Joes (ml ٠١( vo ورزكز. Cow aol بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام 511168 والتصويل ب ethyl acetate [hexane 1-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione L— laa (V:Y) AY)
VA 5( جني mol AY نر درجبسسسة lpm التح لاي Y, v4) 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione 5 جي ٠١١ ds «(m mol الانصهار 9 171-77ثم. وبالعمل كما في المثال A ولكن بإحلال bromobenzene مكان 1-fluoro-4-iodobenzene أعطى S-methyl-1 -phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione درجة الانصهار PY 1-7٠١ daa 5-methyl-3-phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 5 الانصهار 0-7698 OY مثال 1 3-benzyl-5-methyl-2.4(1H.3H )-pyrimidinedione Led يأتي إعداد مركب من الصيغة ؛ حيث دز هو مجموعة من الصيغة (ب) بحيث أنّ Z هو <٠ تتم ركع هو R's benzyl هو 1ط1061. A مزيج مسن 3-dibenzyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidine-dione 1 )¥ جي 1,0 «(m mol و75 palladium على فحم )¥ جم) 5 0.4N ammonium formate Yo) لص في (methanol لمدة ساعة ونصف تحت مكثف راد. رشح Sa مزيج التفاعل وركز في الخواء. نقيت التلية بفصل لوني عمودي على هلام silica بالتصويل ب مد methanol/methylene chloride )9°:°( معط'ٍ سسا «3-benzyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione درجة الانصهار PY YA وبالعمل كما في المثال 4؛ ولكن بإحلال مواد أولية مختلفة مكان 010016 نستموم-(2,4)177,377-ابطاع د 5- انوعد 3-010, 1. أعذت المركبات الآتية من الصيغة ؛: Y. وبالقيام بعملية استبدال 2,4-dibenzyl-6-methyl-1 2.4-triazine-3,5(2H4H)-dione أعطى 2-benzyl-6-methyl-1,2,4-triazine-3 S(2H,AH)-dione درجة الانصهار ناح ta) وبالقيام بعملية استدال ,3-dibenzyl-5,6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione 1 أعطى ¢3-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(1H,31)-pyrimidinedione Yo وبالقيام بعملية استبدال 3-dibenzyl-6-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidine-dione 1 أعطى .3-benzyl-6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione مثل ٠١ AYN ty 1-benzyl-5.5-dimethyl-2.4,6(1H.3H.5H )-pyrimidinetrione
X من الصيغة ؛ حيث 185 هو مجموعة من الصيغة (ج) بحيث أنّ Spa فيما يأتي إعداد methyl هر R® US benzyl هر R®5 C(O) هو جم؛ ١1 ( benzylurea ¢((m mol ٠5ر3 can ,Y£Y) sodium methoxide سحن مزيج من (ml ٠١( methanol s (m mol ٠١ جي 5 ) diethyl dimethylmalonates «(m mol ٠١ر0٠ ثم a2 عند (ml Yr) تحت مكثف راد ولمدة 7 ساعات. ركز مزيج التفاعل وقلبت التليّة بالماء جمعت المواد الصلبة؛ وغسلت بالماء وجففت معطية hydrochloric acid أضيف درجة الانشصهار 1 -benzyl-5,5-dimethyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione
ALITY
١ مثل َ 4-fluoro-2-(2.2 2-trifluoroethoxy)aniline هو R?, 2,2 2-trifluoromethoxy s—& ©! حيث ١ فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة .4 في الموضع 0 ردغة من (mol AA cml 14 جي AA) trifluoroethanol أضيف محلول من (ml Yée) 1 2-dimethoxyethane في (mol خخ «ax AAA) potassium fert-butoxide ٠ المزيج مدة Aaa بحيث تظل درجة حرارة التفاعل دون ١١هم. برد ساعة ونصف من درجة صفر إلى 20 وأضيف خلال ساعتين ونصف إلى محلول من (ml Ye.) 1,2-dimethoxyethane في (mol جي دخ YY0) 2.4-difluoronitrobenzene ومن ثم أضيف OV om عند <١٠م. برد المزيج مدة ساعة واحدة عند
Yo سْصَ المزيج إلى (ml ٠١١ جم VT) potassium dihydrogen phosphate محلول مائي ¥: (لا جم). خفف المزيج ب ol potassium dihydrogen phosphate وأضيف وفصلت الطبقة العضوية؛ وخففت ب (ml Ye +) وماء (ml ٠٠١( methyl tert-butyl ether
Celite رضحت عبر (ml £++XY) ثم غسلت بالماء ¢(ml ٠ ) methyl zerz-butyl ether 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)nitrobenzene ؟ جم) وركزت في الخواء معطية ) (mmol تركلا «ax VY) vo مجم) في 3١( على فحم palladium hydroxide IY هدرجت رذغة من ساعة مع التقلبب ثم أضيف محلول من VY sal (ml (؟ ethyl acetate
AYN tA (ml 1) ethyl acetate في (m mol ١١ «> Y) 4-fluoro-2-trifluoroethoxynitrobenzene «(ml V+) ethyl acetate وغسلت ب <Celite عبر zi) ساعة مع التقليب؛ ٠١6 هدرج المزيج مدة وركزت في (isopropanol في m mol ٠١ «ml ¥) M ¢,Y hydrogen chloride ب GLEN ethyl acetate وركزت الردغة وخففت ب (ml Yo) ethyl acetate الخواء. استخلصت التليّة ب (Rel VV وقلبت الردغة مدة (ml ©) ethyl acetate 01)ء ركزت مرة أخرى وخففت ب Yo) ٠ مدة © ساعات. جمعت المواد الصلبة؛ وغسلت ب Lili (ml V+) ethyl acetate — ثم خففت
A hee a ie وجففت في الخواء (ml ¥) ethyl acetate «(m mol ٠١4 ؟ جم 5( 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline hydrochloride
SOY 1-707 الانصهار Aa ٠١ مثل ’ 2-(2.2.2-trifluoroethoxy)aniline و12 هو 2,2, 2-trifluoromethoxy هو R!' مركب من الصيغة 7 حيث dae) فيما يأتي hydro ((m mol Yo ca aA ,A) 2-nitrophenol سخن مزيج من سا mol ١١ ip a Tt YY) 2,2,2-trifluoroethyl ~~ para-toluenesulfonates Ye ساعة ١١ سخن مدة (ml ٠٠١( DMF 5 (m mol ١76 جي ١ A,Y) potassium carbonate 5 واستخلص (ml ٠٠١( برد بعدئذ مزيج التقاعل ؛ وخفف بالماء PVE عند المواد المستخلصة مجتمعة بمحلول مشبع من clue (ml 50677 £121) hexanes/ether ب ورشضحت وركزت معطية «(NaSOy) وأجاج؛ جففت (ml V+ «xY) sodium bicarbonate زيثا. (mmol ١١١7 aa ¥ Y) 1 -(2,2 2-trifluoroethoxy)-2-nitrobenzene ٠ ٠ «(m mol 1A جي ٠1 -(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-nitrobenzene هدرج مزيج من ساعة مع التقليب VA مدة (ml Av) مطلق ethanol s (pase ٠ ( platinum oxide hydrate (رطل لكل بوصة مربعة). )8 بعدئذ مزيج التفاعل وركز. ونقيت psi 10 عند 2710 وضغط معطية (1:4) ethyl acetate/hexane بالتصويل ب silica بفصل لوني عمودي على هلام AOL درجة الانصهار 4 - #دثم. (mol 8 5,5 can ٠١ ) 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Yo 1-[2-(2.2 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine
AY
£4 hydro sa R* 52,2, 2-trifluoroethoxy ss R' Cua ¥ فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ((m mol ١٠,5 جسي Y,A0) 2-(2,2 2-trifluoroethoxy)aniline سشكن مزيج من «(m mol ١٠,54 cam ¥,77) bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride 4 (m mol ¥ جي +, £2) sodium iodide «(m mol ١٠4,1 جي ¥,+1) potassium carbonate s ساعات. ثم برد مزيج A تحت مكثف راد ولمدة (ml YLT) bis(2-methoxyethyl)ether s ٠ واستخلص ب (ml Yr) ele مركزء؛ ثم صنب في ammonium hydroxide التفاعل» وعومل ب والمدّان (ml ¥exY) غسلت المواد المستخلصة مجتمعة بالماء (ml 7077( ethyl acetate وركزت في الخواء. نقيت التليّة بفصل كروماتوجرافي عمودي (MgSO,) جففت (ml Vex) معطية (0:10) methanol/methylene chloride بالتسصويل بس silica على هلام درجة ¢(m mol ١١7 جسم Y,47) 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl piperazine ٠
VAY OY الانصهار مواد أولية مختلفة مكان Pal ولكن OF وبالععمل كما في المثال أعدت المركبات الأتية من الصيغة ؟: 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline أعطمطسسى 4-chloro-2-methoxyaniline Jag LLL all بهيئفسسة زيسسست؛ وبامستدال 1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-piperazine ٠٠ o_o loci 4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline
Gypsy Ah Sie 1-[4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine ابللسورة مسن 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Jan أعطسسى alcohol —— hydrochloric acid Jy laa جديد في i ay 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]-piperazine hydrochloride v. يعطلسى 5-fluoro-2-methoxyaniline باستدال «PY A=Y LT laa WI
Ma WIA a jn (]-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazine (—————— hei 4-fluoro-2-ethoxyaniline Jai — uly 1871م على هيئنسة زبت؛ وباسقتدال 1-(4-fluoro-2-ethoxyphenyl)piperazine 1-(2-trifluoromethoxyphenyl)-piperazine acl 2-(trifluoromethoxy)aniline ٠ من 3 s—hll y4-fluoro-2-methoxyaniline على هينفة زيت؛ وباستدال أعطلسسى alcohol فسي hydrochloric acid جدبد في مجل_ول
AY)
OY EY Yl درجة «1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine hydrochloride ¢]-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-piperazine أعطى S-chloro-2-methoxyaniline باستبدال hai 5-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Jail 2-aminobiphenyl وباستدال ¢1-[S-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine هيئقسة زيست؛ وباسقتدال lo 1-biphenyl-2-ylpiperazine helo hydrochloric acid والبلورة من جديد في محلول 4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline درجة <1-[4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine أعطى alcohol في أعطى 4-methoxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline مم (تفكك)؛ وباستبدال ٠ الانصهارن. Man Uy ¢1-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine وباستدال ¢1-(2-trifluoromethylphenyl)-piperazine lei 2-trifluoromethylaniline ٠ درجسة الانسصهار (1-(2-n-propylphenyl)-piperazine أعطسى 2-n-propylaniline أعط_سى 2-neopentoxyaniline Jai uli ؟ثم؛ 1-77 أعطسى 2-(2-propynyloxy)aniline Jails 1؛ -(2-neopentoxyphenyl)-piperazine أعططسى 2-cyclopropylaniline وباستبدال ¢ 1-[2-(2-propynyloxy)phenyl]-piperazine
ATTY 4 درجة الانصهار 1 -(2-cyclopropyl-phenyl)piperazine dihydrochloride مد وباستدال ¢1-(2-benzylphenyl)-piperazine أعطسى 2-benzylaniline Jai us وباستبدال tN-(2-piperazin-1-ylphenyl)-acetamide أعطى N-(2-aminophenyl)acetamide —_— hl N-(2-aminophenyl)trifluoroacetamide
Maps ¢N-(2-piperazin-1-yl-phenyl)-trifluoroacetamide <1-(4-methyl-2-methoxyphenyl)-piperazine —— hcl 4-methyl-2-methoxyaniline ٠ أعططسى 2-bromo-4-fluoroaniline 21م وباستدال 1-7 ١7 درجة الانصهار
Now lg ¢1-(2-bromo-4-fluorophenyl)piperazine -_ lel 2,4-di(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline تدال Lg ¢1-[2,4-di(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine أعطى 2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-2-methylaniline Ye 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4-methylphenyl]piperazine. 4 مثال AYN
1-[4-fluoro-2-(2.2.2-trifluoroethoxy )phenvl]piperazine فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ¥ حيث R! هو R%, 2.2 2-trifluoroethoxy هو fluoro في الموضع 4 . : سخن مزيج من VET) bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride جي {mmol A+ -2 ٠١( (4-fluoro-2,2,2-trifluoroethoxy)aniline hydrochloride ٠ جي o(m mol AY أعد كما في المثال (ml £) n-hexanol s (ml ٠ ) o-dichlorobenzenes ٠١ لمدة ؛ ساعات تحت مكثف راد. ترك مزيج التفاعل يبرد إلى PA ثم CEA ببطء ب (ml ++) ethyl acetate وترك ليبرد إلى © ؟تم. جمعت المواد الصلبة؛ وغسلت ب (ml Y +) ethyl acetate وجففت في i te tee sled ١ ) 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine dihydrochloride ٠ جم؛ رك «(mmol درجة الانصهار YY mY A to ge 2-fluoro-1-oxazol-2-ylbenzene فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ١ حيث L هي R's fluoro هو oxazol-2-yl و12 هو م hydro منص مزيج من (m mol 77,١4 (m= £,0) 2-fluorobenzoic acid DMF «(ml AY «aml £,) ) oxalyl chloride (قطرتين) (ml +) methylene chloride لمدة ساعتين تحت مكشف راد. ترك مزيج التفاعل ليبرد إلى Ye ثم فلب لمدة ١ ساعة تقرييا Ey أضيفت التليّة ببطء إلى ملق من .Y) 2-bromoethylamine ~~ hydrobromide ٠٠ © جني triethylamine 5 «(m mol YA Vir dm GA (ml ٠ ) benzene s (m mol Y1+ «ml YY) ساعة تحت Cte راد؛ وثرك ليبرد إلى 1#تم؛ قلب لمدة ١١ ساعة إضافية وخفف بالماء. فصلت الطبقة المائية واستخلص ب <u ds (ml © + xY) methylene chloride المواد المستخلصة مجتمعة (MSOs) وركزت. ثم نقيت التلقّة على Ye هلام silica بالفصل الكروماتوجرافيًا العمودي بالتصويل ب ethyl acetate/hexanes )1:2( معطية 2-fluoro-1 -(4,5-dihydro-oxazol-2-yl)benzene ( 7 جي (mmol ٠١١4 AYN
SY
جسم £,2) 2-fluoro-1 -(4,5-dihydrooxazol-2-yl)benzene سخن مسزيج من ساعة تحث YE sad (ml 50( benzene s (a> V) nickel peroxide hydrate « (m mol YV,¥
I cy رشح وركز بالتبخير بالدوار. B20 مكثف راد. ترك مزيج التفاعل ليبرد إلى ethyl acetate/hexanes بالفصل الكروماتوجرافي العمودي بالتصويل ب silica على هلام (mmol ¥,+V cas +,0) 2-fluoro-1-oxazol-2-ylbenzene معطية (Yio) oo مثل 1-(2-oxazol-2-ylphenyl)piperazine hydro رقع هو oxazol-2-yl هو R! فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ؟ حيث وإلى (ml Yo) THF 5 (m mol ٠١7 جي 51 ( N-benzylpiperazine برد مزيج من «ml ترك chexanes في 1 ,8( n-butyllithium درجة الصفر المئثوية ثم أضيف ٠ ساعة واحدة sad برد المزيج لمدة ١٠؟ دقيقة مع التقليب عند الصفر”المئوي؛ قلب (mmol V4 2-fluoro-1-oxazol-2-ylbenzene عند 15م ثم برد إلى الصفر المئثوية وأضيف ثم قلب لمدة 0 دقيقة Ye إلى Bad ببطء. ترك مزيج التفاعل (m mol 1, جي )Y) غسلت (ml 7١ 77( ethyl acetate واستخلصت ب Ald) وخفف بالماء. فصلت الطبقة بالفصل silica جففت (,14880) وركزت ثم نقيت التليّة على هلام «ally المستخلصات مجتمعة . 4-benzyl-1-(2- معطية (1:3) ethyl acetate/hexanes الكروماتوجرافي العمودي بالتصويل ب (mmol 57 can «Ar ©) oxazol-2-ylphenyl)piperazine ca +11) 4-benzyl-1-(2-0xazol-2-ylphenyl)-piperazine كب مزيج من على فحم 17١ palladium «)؛ وقد حصل عليه على غرار الفقرة السابقة؛ mol Y,A¢ فلب لمدة ؛ ساعات عند 75م في جو من هيدروجين (ml ٠ ) methanol s جم) ١( ٠ (رطل لكل بوصة مربعة). رشح مزيج التفاعل بعدئذ ثم ركز بالتبخير بالدوار معطبًا psi ٠ (mmol ١ بن جي ) 1-(2-oxazol-2-ylphenyl)piperazine أعطى 2,4-difluoro-1-0xazol-2-yl-benzene وبالعمل كما في المثال 6٠؛ ولكن بإحلال .1-(4-fluoro-2-oxazol-2-ylphenyl)piperazine 1١ مثل 2 1-(2-pyrrol-1-ylphenyl)piperazine hydro s RZ pyrrol-1-yl هر R! Cua ¥ يأتي إعداد مركب من الصيغة Led
AYN oY (m mol £),0 جي 1,08 ( 1-chloro-2-nitrobenzene سخن مزيج مسن tA sal G3 (ml VA) DMF (m mol 51.5 جي V) piperazine-1-carboxaldehyde s ethyl acetate ساعة عند ١٠٠م. برد مزيج التفاعل بعدئذ ؛ وخفف بالماء واستخلص ب ورشحت وركزت أما الثليّة (MSOs) (؟ مرات). غسلت المستخاصات مجتمعة بالماء؛ ثم جففت بالتصويل ب silica بالفصل الكروماتوجرافي العمودي على هلام Coma Ee معطيب__سسسسة )7:14( methanol /methylene chloride (mmol ٠١١ جي YY) 4-(2-nitrophenyl)piperazine-1-carbaldehyde 10,Y جم T,0V) 4-(2-nitrophenyl)piperazine-1-carbaldehyde ب مزيج من ethanol 5 على فحم 7٠١ palladium وقد حصل عليه على غرار الفقرة السابقة ((m mol 28: VO ساعة تقريبا عند 75م في جو من هيدروجين ١١ فب لمدة )01950( ٠ (رطل لكل بومصسة مربعة). رشح مزيج التفاعل بعدئذ ثم ركز مطبًا ia pndm mol VE) جسم؛ ١ ) 4-(2-aminophenyl)piperazine-1 -carbaldehyde الانصهار 77-174 1ثم.
LY جسم VY) 4-(2-aminophenyl)piperazine-1-carbaldehyde سخن مزيج من مركز acetic acid 5 (m mol AT بلجي Y) 2,5-dimethoxytetrahydrofuran «(m mol د addy Dalen ساعة تحت مكتف راد. برد مزيج التفاعل بعدئذ في ١,75 لمدة (ml (؛5 صة lata غسات المادة methylene chloride بالماء/ لج واستخلص بس ثم «(MgSOy) ومن ثم بالماء ؛ وجففت Sle sodium hydroxide ب methylene chloride فنقيت بفصل كروماتوجرافي عمودي Al Lal رشضحت وركزت. معطية (Y,0/4V,0) methanol /methylene chloride بالتصويل ب silica على هلام - © على هيئة (mmol ٌ,ء (aa 7 ( 4-(2-pyrrol-1 -ylphenyl)-piperazine-1-carbaldehyde زيت. جم 1١7( 4-(2-pyrrol-1 -ylphenyl)piperazine-1-carbaldehyde سخن مزيج من لمدة (ml ٠١( methanol s (m mol ١١ cae ¢¢.) sodium hydroxide «(m mol £,¢ (ml Yo) تقريبًا ثم فُسَّم بين الماء 0Ye ساعة عند 0٠2م. ترك مزيج التفاعل ليبرد إلى Evo dichloroethane بس ia tats فصلت الطبقة المائية (ml ¥+) dichloroethane ; المتجمعة بمذان وجففت (و16200). ثم نقبت dichloroethane مستخلصات clue (ml 7١77( كم of إلى ١ بالتصويل بمزيج مستوى متدرج من silica التلية بفصل كروماتوجرافي عمودي على هلام معطيبسسسرسسسسسة 010101061706 [triethylamine +) /methanol 7 o (mmol ¥,¢ جمء؛ +, YY) 1-(2-pyrrol-1-yl-phenyl)piperazine مكان 4-chloro-3-nitrotoluene بإحلال Uy) VY وبالعمل كمافي المثال -1-(4-methyl-2-pyrrol-1-ylphenyl)piperazine hel 1-chloro-2-nitrobenzene ٠ مثل 18 ض 1-[2-(2.2.2-trifluoroethoxy)-4-hydroxyphenyl piperazine hydro روث هر 2,2,2-trifluoroethoxy هو R! فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ؟ حيث 1 -[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4-methoxyphenyl piperazine سخن مزيج من ساعة تحت مكثف ١١ لمدة (ml 0) 748 مائي hydrobromic acids (m mol 4 جم؛ LAY) ٠ ethanol راد. ترك مزيج التفاعل يبرد شم ركز في الخواء. أذيبت لتليّة في تقريبا وبرد المحلول إلسى الصفر المئشوي. جمعت e700 عند (ml V+) وجففت في الخواء عند 20م تقريبًا (ml) XT) بارد ethanol المواد الصلبة؛ وغسلت ب درجة 1 -[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4-hydroxyphenyl piperazine hydrobromide معطية فكانت CoH 3 F3Np Op. (HBr) 511:0 م. التحليل: بالحساب وفقا ل ١14-146 الانصهار ae يل ار آل 7ر4 روجد: م 141 آل لاخر آل تارف $47 (C 8 مثال 1-methoxymethyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2.4(1 H.3H)-pyrimidinedione منهما JS RY, وتئع «chloro RL فيما يأتي إعداد مشتق محمي كمركب من الصيغة ؟ حيث و85 هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن 7 هي 011؛ وأ18 هو 106071 ومجموعة hydro هو >» -methoxymethyl الحماية هي l-methoxymethyl-5-methyl-2,4(1 4,3 H)-pyrimi-dinedione سخن مزيج مسن جم Y1,Y) sodium hydroxide s 1 أعد على غرار المثال «(mol +, A جف ٠ذ(
DMF 5 (m mol ٠١ <a V+,4) tetra-n-butylammonium bromide 5 «(mol +,V¢ على dan حتى PTO إلى Ye سخن مع التقلبب بعنف من )01 Yo.) vo 1-bromo-3-chloropropane وأضيف 2°Ye محلول متجانس تقريبًا. برد المزيج بعدئذ إلى
Vo سخن المزيج لمدة ١7١ساعة مع النقليب من -(mol Ye ادك VY,e)
AY)
co استخلصت (ml ٠٠0١( ومساء (ml Yo) ethyl acetate إلى *#؟ م ثم سم بين وغسلت المستخلصات مجتمعة ب (ml بل ethyl acetate الطبقة المائية ب ورشحت ثم ركزت في الخواء معطية (MgSQy) مخفف وماء؛ ثم جففت sodium hydroxide ١١1 -methoxymethyl-3-(3 -chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione على هيئة زيت. (mol ١.17 as ٠ وبالعمل كما في المثال 18 ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان من AY) أعطت المركبات 1 _methoxymethyl-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione الصيغة ¥ أو مشتق محمي منها: ci 1 -benzyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jag ub الانصهار da 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(LH,3H)-pyrimidine-dione ١ مت دم؛ hci 4-benzyl-6-methyl-1,2 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione ال an bg «2-(3-chloropropyl)-6-methyl-1 2 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione hcl 2-benzyl-6-methyl-1 2 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione وبامقدال ¢4-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione ٠ أعطى 1 -(4-methoxybenzyl)-5-cyano-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione وباستدال ¢3-(3-chloropropyl)-1- (4-methoxy-benzyl)-5-cyano- 2,4(1H 3H)-pyrimidinedione 1أعطلسى -benzyl-5-ethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Jan ub على هيئة زيت؛ 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-ethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione أعطللسمى 1 _benzyl-5-propyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Man ul Y. على هيئة زيث؛ 1 “benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-propyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione أعطى {-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione وباستبدال على 3 -chloropropyl)-1- [2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione هيئة زيت؛ hcl 1 “benzyl-6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jan lg 9 ¢1-benzyl-3-(3-chloropropyl) -6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione
AYN ac] 3-benzyl-6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jan ub ¢3-benzyl-1-(3 -chloropropyl)-6-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidine-dione أعطلسسى 5-methyl-1 -phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jap uy ¢3-(3-chloropropyl)-3 -methyl-1-phenyl-2,4(1H,3H) -pyrimidine-dione ac 5-methyl-3-phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jag bs ° «1-3 -chloropropyl)-5-methyl-3 -phenyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidine-dione أعطي | -(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,4(11,3 H)-pyrimi-dinedione Jan bg ¢3-(3-chloropropyl)-1 -(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione أعططسى 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimi-dinedione Jan Lbs ¢1-(3-chloropropyl)-3 -(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione | ٠ hci 1 “benzyl-5-cyano-2,4(1H,3H)-pyrnimidinedione Jan ub ¢1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5 -cyano-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 1 -biphenyl-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jan bs ¢1-biphenyl-3-ylmethyl-3-(3 -chloro-propyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione أعطلسى 1 _(2-methylbenzyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione Jas Wb vo ¢3-(3-chloropropyl)-1 -(2-methylbenzyl)-5 -methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 1 (2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione وباستبدال ¢3-(3-chloropropyl)-1 _(2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4( 1H 3H)-pyrimidinedione أعطى 1 -(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione Jan ul ¢3-(3-chloropropyl)-1 -(4-methoxy-benzyl)-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione Ye أعطى 1 _cyclohexylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione وباستدال ¢3-(3-chloropropyl)-1 -cyclohexylmethyl-5 -methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione أعطسسى 5-methyl-1 _pyrazin-2-yl-2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione Jan bg ¢3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1 -pyrazin-2-yl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione أعطمسى 1 -benzyl-2,4-dioxo-5( 1H,3H)-pyrimidine-carbaldehyde Jan ub Yo ¢1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-2 ,4-diox0-5( 1H,3H)-pyrimidinecarbaldehyde
AY ov أعطمسسى 1-fur-2-yl-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jab uly s ¢]1-fur-2-yl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1/4,3 H)-pyrimidinedione أعط<سسى 1,5-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jai ul ¢3-(3-chloropropyl)-1,5-dimethyl-2,4(14,3 H)-pyrimidinedione أعطسسى 5-methyl-1-thien-2-y1-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione Jags bg ° ¢3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-thien-2-yl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ac 1-fur-3-yl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione Jas uly ¢1-fur-3-yl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 4,3 H)-pyrimidinedione أعطملسسسى 5-methyl-1-pyrid-4-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jap — bs ¢3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ٠ o— hel 1-benzyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Jas uh ¢1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-2,4(1 4,3 H)-pyrimidinedione أعطسسى 5-methyl-1-pyrid-3-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione وباستدال | ¢3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-3-yl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione —— hci S-methyl-1-pyrid-2-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione وبإمتدال vo ¢3-(3-chloropropy!)-5-methyl-1-pyrid-2-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطسى 3-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione وباستدال ¢3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione أعطسى 1-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione وباستدال i sy «1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione | ٠ £OVE-VY الانصهان أعطلسى 3-benzyl-5 _methyl-2 A(1H,3H)-pyrimidinedione Jag lg على هيئة زيت؛ (3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidine-dione أعططسى 1-benzyl-5-trifluoromethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidine-dione وباستدال ia 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-trifluoromethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione | Yo
FOV) lea] وباستبدال AY)
SA
5-hydroxymethyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxy-methyl]-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione أعطى 3-(3-chloropropyl)-5-hydroxymethyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethox ymethyl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione; وباستبدال ° 1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl}-5-methoxy-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione hel 3-(3-chloropropyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4(1 H,3 H)- pyrimidinedione; tert-butyl S-prop-2-yl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidinecarboxylate وباستدال Ve أعطى tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5-prop-2-yl-2,4-dioxo-(1 4,3 H)-1-pyrimidine- carboxylate; أعطى 1-(2,2,2-trifluoroethoxy)-S-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Jian ul ¢3-(3-chloropropyl)-1-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione Vo tert-butyl 5-methylthio-2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidinecarboxylate وباستدال أعطى tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5-methylthio-2,4-dioxo-(1H,3 H)-1-pyrimidine- carboxylate; أعطى tert-butyl 5-fur-2-y1-2,4-dioxo-(1H,3H)-1 -pyrimidinecarboxylate Jarl Y. -tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5-fur-2-yl-2,4-dioxo-(1 H,3 H)-1-pyrimidine-carboxylate ٠١ مثال 3-(3-chloropropyl)-S-methyl-2.4(1 H.3H)-pyrimidinedione
R’ 5 hydro Legis JS و83 و85 «chloro حيث ,آ هي V فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة methyl و17 فى hydro sa و25 «CH هو Z هو مجموعة من الصبغة )0 بحيث أن Yo مزيج من CAL 1-methoxymethyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione
AY)
حت (625؟ جي )+ (ml ٠٠١( isopropanol s (mol سكن إلى 10م ثم أضيف إلى hydrochloric acid مركز تحت مكثف راد (ml ٠٠0( عند معدل بحيث يظل مزيج التفاعل عند درجة حرارة المكثف الراد معتدلة. سخن المزيج لمدة ؟ ساعات تحت مكثف راد ثم قطر لإزالة ناتج ثانوي methanol سخن المزيج لمدة أربع ساعات ونصف عند AY ثم برد ٠ إلى FO ومن ثم صب في ماء )+10 (ml ؛ وشبع ب sodium hydroxide ومن ثم استخلص ب (ml <8 ( ethyl acetate غسلت المستخلصات المتجمعة بس sodium bicarbonate بالماء وركزت في الخواء . ولدى البلورة من جديد للتلية في isopropanol toluene Vi) +) د (ml وجمعت المواد الصلبة؛ ثم غسلت ب hexanes وجففت عند يم V0) جسم من المحصول الأول). ركزت السوائل الأمسلية وجمعت المواد الصلبة؛ ٠ ّم جففت (المحصول الثاني) وضم إلى المحصول الأول معطا V4,A) 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione جي 54 mol ص)ء Aa الانصهار 7-145 DPV مثل ١؟ 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2.4(1H.3H )-pyrimidinedione vo فيما يأتي إعداد مركبٍ من الصيغة ؟ حيث L هي RP chloro و5 كل منهيما RS, hydro هو مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن Z هو «CH ركز مر R7shydro هر methyl سخن مزيج من 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4( 1H 3H)-pyrimidinedione ١( جمء mol 7,5١ )ء el على غرار المثال 71٠١ palladium ٠9 على (ams ١( pnb (ml ¥¢+) 0.1 M ammonium formate [methanol لمدة ؟ ساعات تحت مكشف راد في cargon 0 ٠٠ ترك مزيج التفاعل يبرد إلى 070 ثم رشح وركز في الخواء. أما التلية فتقيت بالفصل الكروماتوجرافي العمودي على هلام silica بالتصويل ب (VV) ethyl acetate-hexane معطية +,2Y) 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione جي 29 «(m mol Aa الانصهار AINSI deadly كما في المثال YY ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان «1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Yo أعطى المركبات الآثية من الصيغة ؟ أو مشتق محمي منها: AYA
4-benzyl-2-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2H,4H)-dione باستدال ¢2-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione أعطى 2-benzyl-2-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2H 4H)-dione وباستبدال ¢4-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione أعطى 3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(14, 3 H)-pyrimidinedione وبامتتدال ° ¢1-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5 6-dimethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione وباستبدال ¢1-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione أعطى 3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione وباستدال ¢1-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione shel ٠ 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-trifluoromethyl-2,4(1/,3 H)-pyrimidinedione وباسستبدال ¢3-(3-chloropropyl)-5-trifluoromethyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione أعطى 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione وباستقؤدال «3-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione أعطى أعطى 1 -benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-ethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione وباستبدال vo ¢3-(3-chloropropyl)-5-ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione baci 1-benzyl-5-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidine-trione وباستدال ¢5-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione 1 -benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione Jas ub .3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione أعطى ¥-
YY مثال 1-(1-benzyl-5-methyl-2.4-dioxo-(1 4,3 H)-pyrimidin-3-ylmethyl) cycloprop-1- ylmethyl methanesulfonate و25 كل RY cmethanesulfonyloxy فييا L فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ¥ حيث benzyl رع هو مجموعة من الصيغة 0 بحيث أن 7 هر يز رك هو tetramethylene منيما Yo .methyl ولج هو
AYN
WN
«((m mol YA جي 7 1-cyano- 1 -propanecarboxylic acid برد مزيج من إلى ما بين -دمم (ml Ye) THF (m mol 772 «ml ¥,¥) جاف triethylamine 5
THF 5 (m mol 5 «aml ١ ,V) methyl chloroformate والصفر"المئوي وأضيف مزيج من بمعدل بحيث تظل درجة حرارة مزيج التفاعل بين -*"م والصفر"المئوي. قلب المزيج (ml ٠ بردت {ml ٠١**( THE ب asm إلى الصفر*المئوي ثم رشح (بالغسيل Shy am © م sodium borohydride وأضيف إلى مزيج من arogn الرشاحة المتجمعة إلى الصفر“المئنوي تحت ساعتين عند #؟ثي a عند (ml VY,e) elas (mmol 27,5 جم Ye £) sodium bicarbonate وركز . عوملت 45 المزيج ب 7٠١ hydrochloric acid وعومل ب غسلت الطبقة العضوية بالمِدّان ¢ وجففت (504ع08 ثم ethyl acetate واستخلصت ب ٠ بالتصويل ب silica بفصل كروماتوجرافي وميضي على هلام BEN ركزت حتى الجفاف. ونقيت ٠ ١١,5 1ر1 جيم 1) 1-cyanocyclo-prop- 1-ylmethanol معطية (¥:Y) ethyl acetate/hexane على هيئة زيت. (mmol ade )؛ حصل mol 44,4 a 7١ 1 —cyanocycloprop-1-ylmethanol برد مزيج من methylene chloride s (m mol 1 خرةً «ml ١ ) triethylamine 5 على غرار الفقرة السابقة؛ methanesulfonyl chloride ela إلى ما بين الصفر و#تم ثم أضسيف argon تحت (ml YA) مد برد المزيج ؟ ساعات مع التقليب من صفر إلى ©”م؛ ثم خفف بالماء ٠ (m mol حرق «ml (لا حر وخقفف 70 sodium bicarbonate المستخلص ب Jue methylene chloride واستخلص ب .1-cyano-cycloprop-1-ylmethyl methanesulfonate ثم ركز حتى الجفاف معطيًا (MgSO4) (ml YA) DMF 5 1 -cyanocycloprop-1-ylmethyl methanesulfonate من z= أضيف جي 1 -benzyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione إلى مزيج من “٠ جزئ la EAA جم ٠ (760 sodium hydride ((m mol £Y,¥
Ve من صفر إلى 20 سسخن المزيج (ml ١7( DMF 5 جرامي) ammonium chlorides (ml Y +) ثم خفف بالماء P00 ساعة من 45 إلى وجفف (am المستخلص بالماء ثم Jus . ethyl acetate واستخلص ب (ml ٠٠ ( مشبع نم ركز حت الجفاف. ونقيت التلّة بالف صل (MgSO) ve معطيًا (1:1) ethyl acetate/hexane الكروماتوجرافي الومبضي على هلام 48 بالتصويل ب 1-benzyl-3-(1-cyanocycloprop-1 -ylmethyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione
AYN
(كر١٠ (mmol ¥o,Y can A مزيج من 1-benzyl-3-(1-cyanocycloprop-1-ylmethyl)-5-methyl-2,4(1 H 3H)-pyrimidinedione ٠ ) جي hydrochloric acid (m mol ¥V,¢) acetic acids «(m mol Yo,¥ مركز (ml VEE) تحت مكثف راد لمدة ساعتين. خفف مزيج التفاعل بعدئذ بالماء (ml Ye) واستخلص — .methylene chloride استخلص المستخلص ب Je sodium hydroxide YT) مرات). Jase الطور المائي المتجمبع ب 7٠١ hydrochloric acid واستخلص ب Jue methylene chloride ما استخلص ب «sll methylene chloride وجفف (,50ع101) ثم ركز حتى الجفاف معطيًا 1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-( 1H,3H)-pyrimidin-3-ylmethyl)-1- ١ cyclopropanecarboxylic acid Y) دا جي (mmol Yo, برد مريج من 1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)-pyrimidin-3-ylmethyl)-1- cyclopropanecarboxylic acid Vo (ml ١7 8( THF 5 (m mol £2,% «ml 1,£%) triethylamine «(m mol Yo cpa VV) برد إلى درجة الصفر المئوية وأضيف مزيج من ¥,YY) methyl chloroformate لس 7 (m mol و1117 (ml Y+) بمعدل بحيث تظل درجة حرارة مزيج التفاعل عند gel? jal) المزيج BREST مع التقليب من صصفر إلى ١نم ثم رشح ٠ (بالغسيل جيدًا ب (ml ٠ X¥) THF بردت الرشاحة المتجمعة إلى الصفر*المئوي تحت argon Canal إلى مزيج من Y,Y4) sodium borohydride جي (m mol AY روماء (ml Y¥,¥) عند > LPN قلب المزيج ساعتين؛ وخفف بالماء Yo) 0[1)؛ ثم عومل ب hydrochloric acid ٠ وخفف بالمِدان ( (ml ٠ واستخلص ب ethyl acetate (؛ (ml ٠٠١7 غسلت المستخلصات متجمعة «fie وجففت (MgS0s) وركزت حتى الجفاف. نقيت التلبّة بالفصل vo الكروماتوجرافي الوميضي على هلام silica بالتصويل ب ethyl acetate/hexane (7:؟) معطية 1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1 H,3 H)-pyrimi-din-3-ylmethyl)cycloprop-1- ylmethanol AY
> )4,07 جمء (mmol 7٠١7 درجة الانصهار 0 AY, برد مزيج من 1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)-pyrimidin-3-ylmethyl)cycloprop-1- ylmethanol ٠ )1,40 جي 1,0 methylene chlorides (m mol 4,8 «ml ٠١ 7( triethylamine «(m mol (ml Ye) برد إلى ما بين الصفر إلى 20 تحت أرجون وأضيف ببطء methanesulfonyl chloride (15,» لصن (mmol AA قلب المزيج وبرد ساعتين من الصفر المئوي إلى #"م؛ ثم خفف بالماء (ml Yo) واستخلص ب methylene chloride غسلت المستخلصات ب sodium bicarbonate 25/0 جففت (MgSOs) وركزت معطية 1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3 H)-pyrimidin-3-yl-methyl)cycloprop-1- Ye ylmethyl-methanesulfonate. مثل Yr 3-(3-chloropropyh)-5-methyl-2.4-dioxo-(1 4.3 H)-pyrimidin-1 -ylmethylpyridine-1- oxide Vo فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ؟ حيث آ هي «chloro 7 هر «CH و83 و87 كل منهما R75 hydro هو مجموعة من اللصيغة )1( بحيث أن RC هو -oxidopyrid-4-ylmethyl 1و8 هو .methyl برد مزيج من 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-yl-2,4-(1H,3 H)-pyrimidinedione ¢(m mol ١,84 can ١84( حصل عليه على غرار المثال ى (ml Y+) methylene chlorides ٠ - إلى الصفر المئوي؛ وعومل ب 3-chloroperoxybenzoic acid (مستوى تقني 00,+ جم ".؟ (mmol قلب ٠١ ساعات ومن ثم قسم بين sodium bicarbonate ماني (ml ©) methylene chloride (ml ١( فصلت الطبقة العضوية؛ وغسلت ب ٠١ >١( 7٠١ sodium sulfate ل0) (ml ٠١7١( Olde ثم ركزت في الخواء معطية 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3 H)-pyrimidin-1-yl-methylpyridine-I- oxide - Yo تع جي (mmol ٠١7 Ye Ji AY)
" 3-{3-[4-(4-chloro-2-methoxyphenyl )piperazin-1-yl]propvl}-5-methyl-2.4( 1H3H)- pyrimidinedione فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة ١ حيث فيها !+ R? (methoxy s— هو chloro في الموضع cf و83 و13 كل منهما هو RS; hydro هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن 7 هو لص ركع هو R’ hydro هى .methyl A مزيج من 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione YT) مجم een elim mol ٠,16 قال ١ fm mol +, (aa ٠ ) 1-(4-chloro-2-methoxy-phenyl)piperazine 5 أعدّ على غرار المثال OY لمدة ساعتين مع التقليبب من ٠8١ إلى 160 ترك ٠ يبردإلى 8م شم نقي بالفصل اللوني شريحة رقيقة تمهيدي على ملام Joga ll silica بس [methylene chloride (Y:V) (V2) +27 — ammonium hydroxide/methanol/methylene chloride) معطيا [4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- -3{-3 pyrimidinedione. ٠5 أعيد بلورة القاعدة الحرة من جديد في محلول من hydrogen chloride في methanol لتعطي: [4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- -3{-3 pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار 87١-؛ ٠8 م. نسب العناصر حسابيًا: وفقا ل «C :CoHysCINGO30(HCl)y ماتلمفقب ¢0,8Y (H ال كخأ ند وجد بالفعل: 0 48,55 ؛ (H لخر ال م ددا Y. وبالعمسل كما في Daly SVE Jd مادة أولية مختلفة مكان 4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine و/أو (3-(3-chloropropyl)-S-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى المركبات الآتية من الصيغة 1: وباستبدال 1-[4-chloro-2-(2,2,2-trifluorocthoxy)phenyl]-piperazine والبلورة من جديد »٠ في محلول من fumaric acid في bel alcohol [4-(4-chloro-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5- -3{-3 methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione fumarate, AY
درجة الانصهار 67-٠ م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة (C :CapHyuCINO50CH Oy 4 م FH كم كل ¢/q,0V الموجبود بالفعل: م 474 كل ¢£,VA إل 78,80 وباستبدال 1-(2-fur-2-ylphenyl)piperazine and 1 -tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4- dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidinecarboxylate ° والبلورة من جديد في محلول من oxalic acid في alcohol أعطى [4-(2-fur-2-ylphenyl)-piperazin-1 -ylpropyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- -3{-3 pyrimidinedione oxalate, درجة الانصهار 775-؟؟ م ؛ وباستبدال 1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)piperazine and 1-tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5- Ye methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1 -pyrimidinecarboxylate والبلورة من جديد في محلول من hydrobromic acid في 160101 أعطى [4-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-3-methyl-2,4(1 H,3H)- -3{-3 pyrimidinedione hydrobromide, yo درجة الانصهار 55أحمة م التحليل: المحسوب وفقا للصيغة «C :C1gH23FN4O5eHBr (Hs), YE لف ال حل الموجود بالفعل: م 66 IVY GN 6,8) (He), وباستبدال -[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-tert-butyl 3-(3- 1 chloropropyl)-5-methylthio-2,4-dioxo-(1 H,3H)-1-pyrimidine-carboxylate ٠ أعطى 3-{3-[4-(4-fluoro-2-(2 2,2-trifluoroethoxyphenyl)-piperazin-1 -yl}propyl}-5-methyl- 2,4(1H 3H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار 1856-187تم (تفكك)؛ التحليل : المحسوب وفقا للصيغة :CooHysFaN4O30 HCI 5١ (HELA LC آل 71437 الموجود بالفعل: © 51ر43 كل ترم إل YA دك ve وباستبدال _[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and tert-butyl 3-(3- 1 chloropropyl)-5-prop-2-yl-2,4-dioxo-(1 H,3H)-1-pyrimidine-carboxylate AYN ht أعطى 3-{3-[4-(2-(4-fluoro-2,2 ,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-5-prop- 2-y1-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, aa LW ؛ التحليم_ل: المحسوب a Yoi-Y 1 الاإنصهار ian لل 80 0 )67 الموجود بالفعل: 0, VY ؛ 1ل 4514 «C :CyyHpsFaN4O3e(HCL), 5.(H20)os © وباستبدال 7) +, £Y ل ¢0,1Y آل ¢£4,0V ن 1 -[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and tert-butyl 3-(3-chloropropyl)-5- fur-2-yl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1 -pyrimidinecarboxylate hel alcohol في oxalic acid والبلورة من جديد في محلول من 3-{3-[4-(2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-fur-2-yl- ١ 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione oxalate, (C :Ca3HosF3N4020C, Hy 0 ؟”م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 1-٠ درجة الانصهار ؟ 3.0) ON تل تحر YA اخ 5؛ آل 8ل/ار4؛ آل 45ر4 7؛ الموجود بالفعل: م re مثل 1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxvyphenyl )piperazin-1-yl]propyl}-S-methyl-2.4(1 H.3H)- vo pyrimidinedione و10 كل منها RY R25 cmethoxy فيها هو R' حيث ١ فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة هو RT sbenzyl و18 هو CH هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن 2 هو Rs hydro هر .methyl 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione قُلب مزيج من Y. ق١ غرار المقال led gla Bym mol LAY مجيء ٠ ) جي YT) sodium iodides ((m mol لاخ aa TV) 1-(2-methoxyphenyl)piperazine 5 (ml ©) acetonitrile s (m mol YAY cana YT ) potassium carbonate 5 «(m mol Y,Ve واستخلص ب (ml Ye) ele ساعات تحت مكثف راد. صب مزيج التفاعل بعدئذ في A لمدة جففت المستخلصات مجتمعة (250ه07) وركز في (ml Vo XY) methylene chloride ve بالتصويل ب silica الخواء. نقيت التلية بالفصل الكروماتوجرافي العمودي على هلام معطيًا )١:١( ethyl acetate/hexane
AYN
TY
1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione على هيئة زيت. بلورت القاعدة الحرة من جديد في محلول من (mmol 1,74 مجم؛ Av) معطيًا alcohol في hydrochloric acid 1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl] propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- ° pyrimidinedione hydrochloride, «C :CagH3N,O30(HCL), التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 218A 80 درجة الانصهار ألا ل ON الأمكف: تل كارت (Corda الموجود ؛٠١ءال 6 NN 1ل لاذرا؛ $04 AA بإحلال مادة أولية مختلفة Sve وبالعمل كما في مثال و/أو 3-(3-chloropropyl)-1 -benzyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione مكسان ٠ تحضر المركبات الآتية من الصيغة 1 أو مشتقات محمية 1-(2-methoxyphenyl)-piperazine منها: 3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione وباستتدال أعطى 3-benzyl-1- {3-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1 -yllpropyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- vo pyrimidinedione hydrochloride, (C :CaeH3N4O30(HCl), درجة الانصهار 4 ١٠7-١١؟”م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ففمقة؛ كل لمت إل لابح (C مخركة؛ آل لادرة؛ كل لا 71 الموجود بالفعل: hel 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine وباستبدال 1-benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2 -trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5- ٠ methyl-2.4(1 H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, (C :Cp Ha FsN4O30 HCl التحليل: المحسوب وفقا للصيغة £220A9-AY الانصهار 2a كل تحرف إل أرقلت ¢07,Y+ الموجود بلفعل: و £3,717 (N 61,0 281؛ آل أعطى 1-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine وباستبدال 1-benzyl-3-{3-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl- yo 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,
AYN
TA
© Cael FN4Os0(HCD), التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 231Y=1T0 درجة الانصهار ىر ON LY eH الموجود بالفعل: 0 تقراف 71 TAN UT لخرلاة؛ آل والبلورة من جديد 1 -[4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine وباستبدال أعطى alcohol في fumaric acid في محلول من 1-benzyl-3-{3-[4-(4-chloro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl }- ° 5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, (C :CyrH3F3N4030CH 04 م؛ التحليل : المحسوب وفقًا للصيغة ١٠8-157 درجة الانصهار كل تارق كل يكت £00,YY 0 الموجود بالفعل: ¢£A YAN £0,TY 1ل 00,0 V 3-(3-chloropropyl)-1-benzyl-5 ,6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione وباستبدال أعطى ٠ 1-benzyl-3-{3- [4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5,6-dimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione hydrochloride, © :CyrHaNOso (HCD); درجة الانصهار 41-774 £2 التحليل: المحسوب وفقا للصيفة كل اي دل VA قم كل الات ال 52 الوجود بالفتعل: و 77ر10 كل أعطى 1 -(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine وباستبدال Vo 1-benzyl-3-{3- [4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, © Cogs FN4O58 (HCL); التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ؛م٠8 0-١978 درجة الانصهار ١ ON تل ابت eV, EY تمت ال تاب الموجود بالتعل: و (H معراانف hel 1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine باستبدال 7 1-5 1-3لوجده - {3-[4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yllpropyl}-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, (C :CogHy CINGO30(HCI), للصيفة Gy التحليل: المحسوب ¢2VATVAL درجة الانصهار 74,30 (N ؛ ل 2,47 لل 710 الموجود بالفعل: 0 00,07 كل عدر 07 3-(3-chloropropyl)-1-benzyl-5 -trifluoromethyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione وباستبدال Yeo أعطى AYN
1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5-trifluoromethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار 41-7560 0 التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة «C :CaHygF3N4O30(HC), (H 7 0,47 إل 77ر4 /؛ المروجرد بالفعل: و 457 ف كل برف إل 9,09/¢ ° وباستبدال 3-(3-chloropropyl)-5-cyano-1-(4-methoxybenzyl)-2,4-(1H,3 H)-pyrimidinedione أعطى 5-cyano-1-(4-methoxybenzyl)-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, ٠ درجة الانصهار LLY EA-Y EA (تفكك)؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 5 :Cy7H3 N5O40(HCI), (C لأترلاه؛ آل غارة؛ آل 7,43 71؛ الموجود بالفعل: و IA امب كل تق ال SAVY وباستبدال 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine والبلورة من جديد في محلول من fumaric acid في hel alcohol 1-benzyl-3-(3-(4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)- 5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, Vo درجة الانصهار 7-١5 ١”م؛ التحليل: المحسوب 885 للصيغة «C :Cy7H30FaN4O30CH404 7د كل رد كل ¢/A,TY الموجود بالفعل: 0 اام كل 0,YA كل عم وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloro)-propyl-1-(2,4- dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Y. أعطى 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-(2,4-dimethyl- benzyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار ١5-١١١7 ١٠”م؛ التحليل: المحسوب 185 للصيغة «C :CooH37F3N4O30(HCl) Yo 100,06 تل AAS NUNN الموجود بالفعل: و رفم ATEN 1H وباستبدال AYN
-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 3-(3-chloro)-propyl-1-(2- 1 methylbenzyl)-2,4(1 H3H)-pyrimidine-dione أعطى 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-1 -(2-methyl- 2,2(-2[-4{-3(-3 benzyl)-2,4( | H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, ° درجة الانصهار 4-١977 7٠”م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة (C :CasH34F3N4O30HCT كخثرلاة؛ تل تارت كل مترحكك الموجود بالفعل: و تخركلام كل لك (N 05 7/4( وباستدال 3-(3-chloropropyl)-1-benzyl-5 -propyl-2,4(1H,3H) -pyrimidinedione أعطى 1-benzyl-3-(3- [4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5-propyl-2,4( 1H,3H)- ١ pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار ٠١١ 047 لم؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة (C :CsHeNO30 HCI lov. تل حارلا كل خخ 71؛ الموجود بالفعل: 0 افق كل اك إل Ye VE وباستبدال 3-(3-chloropropyl)-1 “benzyl-5-ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 1-benzyl-3-{3 -[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5-ethyl-2,4(1H,3H)- vo pyrimidinedione hydrochloride, درجة الاأنصهار (PY ASVAY التحليل: المحسوب وفقا للصيغة (C :Cy7H34N4O30(HCl), 1.,00 تل لالارة؛ كل 45ر١ )4 الموجود بالفعل: 0 0 تيل SLAT إل ع د وباستبدال -[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-biphenyl-3-yl-methyl-3-(3- Y. 1 chloropropyl)-5 -methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 1-biphenyl-3-ylmethyl-3-(3- {4-[2-(2 2. 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}- propyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, YO درجة الانصهار ؟9-؛ م التحليل : المحسوب وفقا للصيغة «C :C33HasF3N4O30HCI د كت كل لالارف كل كان الموجود بالفعل: © 15ر1ت: كل تحرف JASN وباستبدال AYN
إلا 2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1 -benzyl-5- 1-2-2 ethyl-2,4(1H,3H) -pyrimidinedione أعطى 1-benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2, 7-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1 -yl]propyl}-5-ethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, ° درجة الانصهار ANAS 22 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :CagH13F3N4O50 HCI عه تدخ كل لارة؛ إل كلارقك الموجود (Cady حر كل ارت إل ANY وباستبدال -(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 1-(3-chloropropyl)-3 -benzyl-5- 1 methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ys أعطى 3-benzyl-1-{3-[4-(4-fluoro-2 -methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار ١٠717-7تم؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة «C :CagHa FN4O30(HC)y مد UNH VAN ال ىدان الموجود بالفعل: 0 فرلا كل ارك IVY ON وباستبدال 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1 -benzyl-5,6- 1-2-2 dimethyl-2,4(1H, 3H)-pyrimi-dinedione أعطى 1-benzyl-3-(3-(4-[2-(2 2.2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-5,6- Ye dimethyl-2 4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار €PYYYYTY التحليل: المحسوب رفقا للصيغة (C :Cy5H33FaN O30 (HC); لالارخة؛ آل ,£7 لل 27ر5 7؛ الموجود بالفعل: C ارخ كل ¢2,37 (N معمرفكت وباستبدال 2.2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-(3-chloropropyl)-3-benzyl-3- Yo 2(-2[-1 methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidine-dione أعطى AYN
YY
3-benzyl-1-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione hydrochloride, .C :Cp7H31F3N4O30(HC) درجة الانصهار 217147114 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة و 4,67 6ر4 7؛ الموجود بالفعل: © 0£,90 تل تدرف لل N 0,13 1ل 05851 s وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3 -chloropropyl)-1- cyclohexylmethyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione أعطى 1-cyclohexylmethyl-3-(3-{4-[2-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}- propyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, Ve 4a الانصهار ١7١-77١٠"م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :Cp7HyF4NO30 HC © 4 آل CLAN آل 1١7 الموجود بالفعل: © )0 0A, لل TA إل JAY وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-3 -chloropropyl)-1-pyrazin-2- ylmethyl-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione Vo ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl }propyl)-5-methyl-1- pyrazin-2-ylmethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione fumarate, درجة الانصهار ١٠-١494 8 التحليل : المحسوب Wy للصيغة «C :CysHgF3NgO30C4H4O4 toV, 0A ٠ 1ل 6 كره؛ آل لمر 1//؛ الموجود بالفعل: 0 لأخركم كل ارم كل مرجت وباستبدال 1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3-6602 1-1-3 -chloropropyl)-5- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione أعطى 3-benzyl-1- {3-[4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yllpropyl}-5-methyl- Yo 2,4(1H 3H)-pyrimidinedione hydrochloride, AY)
درجة الانصهار 22190-0188 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :CaH3 CINGO30(HCI), ؛ 7 آل كرت آل £13,384 الموجود بالفعل: ¢00,AY (C تل قد لل /a.A0 وباستبدال -[4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-benzyl-1-(3- 1 chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ° أعطى 3-benzyl-1-(3- {4-[4-chloro-2-(2 2 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)- S-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار 707-751ثم؛ التحليل: المحسوب G5 للصيغة «C :CorHaF;CINSO30 HCI (N ¢0,84 (H toV,00 0 ٠ 75,ر74؛ الموجود بالفعل: oF VE (C كل أرق ال JAF وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5- propyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione أعطى 1-benzyl-3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-5- Vo propyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار €2V VA التحليل: المحسوب Gay للصيغة :CroH;sF3N4O30 HCI و ابرق (H 7ر1 (N 45 7؛ الموجود بالفعل: و محقم تل 13ت لل ¢78.eY وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1 -benzyl-3-(3-chloropropyl)-5- Y. trifluoromethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione أعطى 1-benzyl-3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5- trifluoromethyl-2,4(1 4,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, vo درجة الانصهار ¢2VTV=AY0 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة «C :Cy7HpsFeNsO0 HC 2؛ آل 51ر؛ آل ٠ر74 الموجود بالفعل: 0 44ر7 كل تأرط إل كم وباستبدال AY)
ل 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-2,4-dioxo-5(1H,3 H)-pyrimidine-carbaldehyde والبلورة من جديد في محلول من fumaric aci في alcohol أعطى 1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-2,4-dioxo-5(1 H,3 H)- pyrimidinecarbaldehyde fumarate, 0 درجة الانصهار 48 ٠١”م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :CreH3oN4040(CaHaO4)o.s ع 7ر56 كل $101 ON ألا 71؛ الموجود بالفعل: و 40ت كل 1,70 إل انحل وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5- cyano-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ٠ أعطى 1-benzyl-3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl}-piperazin-1-yl } propyl)-S-cyano- 2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار 17-١47 1تم؛ التحليل: المحسوب وفقا لللصيغة م10 :CorHpsF3NsO30(HCD) 0ن بعرلاة؛ آل غارة؛ ا 717,47 الموجود بالفعل: م 0 0 “,رمم (N ¢o,YY (H كح رذ وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1-fur-2- ylmethyl-5-methyl-2.4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} propyl)- 1-fur-2-yl-methyl- ٠ 5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار 4-177 VV التحليل: المحسوب Gig للصيغة «C :CasHpoF3N, O48 (HCI), (H 2) ,A) ¢0,¥4 لل 13ر4 7؛ الموجود بالفعل: (C 45ر61 كل ¢,¢0 آل 79,00 وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-3- Yo trifluoromethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidine-dione أعطى AY)
ول [2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin- 1-y1}propyl)-5-trifluoromethyl- -4{-3(-3 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار Y= YYO ¢2¥ التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة .C :CaoHpFsN;O3e(HCD) 7 ل 47 ؛ لل 4 7٠.0 الموجود بالفعل: © 47717 كل 4م إل المرككت ° وباستبدال -[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1,5-dimethyl- 1 2,4(1H 3 H)-pyrimidine-dione أعطى 3-(3-{4-[2-(2,2,2-tn fluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-1,5-dimethyl- 2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, ye درجة الانصهار ELYIT=YNY التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة (C Cy Ha7F3NO3e (HCL), تلق تل (No, نخد الموجود بالفعل: 0 59ر4 ؛ كل مخرف إل الى د وباستبدال -(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 1-(3-chloropropyl)-5-methyl- 1 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ve أعطى [4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- -3{-1 pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار ١597-1875 م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة (C :C1oHasFN;O30(HCl), > 400لار4ة آل 1ارة؛ كل 7,17 1؛ الموجود بالفعل: © فينم كل ارك ين اح AY وباستبدال -[2-(2,2,2-triflucroethoxy)phenyl piperazine and 1-(3-chloropropyl)-3-benzyl-5,6- 1 dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione والبلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-3-benzyl-5,6- Yo 2,2(-2[-4{-3(-1 dimethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione fumarate, AYN
درجة الانصهار 75١-77٠”م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة (C :CagHisF3sN4O50C,H0; 7 تل ¢0,At كل مك الموجود بالفعل: (C ؟1ر68؛ كل الخترض لل مكل وباستبدال 1-[4-chloro-2-(2 2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 1-3 ~-chloropropyl)-5- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ° أعطى 1-(3-{4-[4-chloro-2-(2 2.2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochlonde, 2a الانصهار 06-705 77 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة (C :CyeHpsCIF3N4O50 (HC), 0٠ 7270 1ل بار كل دار 71/؛ الموجود بالفعل: و 9ر475 كل ارم VAY ON وباستبدال 1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine and 1-(3-chloropropyl)-5-methyl- 4(1H 3H)-pyrimidinedione ,2 أعطى 1-{3-[4-(4-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- veo pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار 50-154 ٠”م؛ التحليل: المحسوب 185 للصيغة «C :Cy9HasCIN4O30(HCL), 8 آل ارت كل YAY الموجود بالفعل: © 4575 تك مق ال Ve وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1- Y. thien-2-ylmethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-5-methyl-1-thien- -3(-3 2-y1-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, ve درجة الانصهار ؟ 02-10 )22 التحليل: المحسوب وفقًا للصبغة «C :CysHaoSF3N4O50(HCI), 07 آل 6A ,¢0 لل 4ر7 الموجود بالفعل: (C ذم كل ارم كل ؟امرككت وباستبدال كم
VY
1 -[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-2,4- dioxo-5(1H,3H)-pyrimidine-carbaldehyde أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 1-benzyl-3-(3-(4-[2-(2,2 2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-2,4- dioxo-5(1H,3H)-pyrimidinecarbaldehyde fumarate, ° و :Cp7HpoF3N,040CaH Og درجة الانصهار 78١2م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة آل 4 ٠ره؛ كل 3تر7؛ الموجود بالفعل: 0 ؟كركاة؛ كل ارم إل نكمت to, 0A وباستبدال 1 _[4-hvdroxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione ye أعطى 3-(3-{4- [4-hydroxy-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-5- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, (C :CagHysFaN Ose HCI التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ¢2VEY=YTY درجة الانصهار مارم ال 00 د (H ¢£3,1Y © مد 17ر4ة؛ آل €0,08 آل 1.7 1؛ الموجود بالفعل: وباستبدال 1 -[2-(2,2,2-triflucroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1-fur-3- ylmethy!-5-methyl-2,4(1 H 3H)-pyrimidinedione أعطى 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-tur-3 -yl-methyl- ٠ 5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, © :CasHyoF3NgOge (HCL), م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ١71-1748 درجة الانصهار إل تارق to,Yo (H 506,55 (C الل نايك الموجود بالفعل: t0,0Y (H ¢o+,¥1 وباستبدال 1- [2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl- Yo 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من
AYN
YA
1-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5,6-dimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, درجة الانصهار )0 VY $27 التحليل: المحسوب By الصيغة :Cq Hy7FiN4030CH Os ع ؛ 1ل ١1رة؛ كل 3 )/¢ الموجود بالفعل: (C 47ر7 (H الأرمب لل 1١ ° وباستبدال 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في hel alcohol di(3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl }-5-methyl-1-pyrid-4-yl- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, ٠ درجة الانصهار 0 ¢22VIY=Y التحليل: المحسوب وفقا للصيغة (C :(CasH31N503),0CaH Oy TTY آل خدرة؛ (VT, TA GN الموجود بالفتعل: و 4 تت تك مارت إل ممم وباستبدال 3-benzyl-1-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 3-benzyl-1-{3-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5 ,6-dimethyl- 2.4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, yo درجة الانصهار 5-1564 )62 التحليل: المحسوب وفقا لنلصيغة (C :Cy7H3aN4070C,H04 78 لكل تأرت ال مارك الموجود بالفعل: 0 64517 ؛ كل لحار آل الارك وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 3 -(3-chloropropyl)-5-methyl-1- pyrid-4-ylmethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Y. ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في 2100101 أعطى 2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5-methyl-1-pynd- 2,2(-2[-4{-3(-3 4-ylmethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione fumarate, درجة الانصهار YET )2 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة (C :CagH3oFsN5050CsH Oy vo دتمل 84 (No, 414,30 الموجود بالفغل: و 25أر5ف كل 0,00 ال JY RY) وباستبدال hel 3-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimi-dinedione AY) va 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl} -6-methyl-2 4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride, «C :C19HN4030(HC); التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 22YTE-YTY درجة الاتصهار )بجي ON بالفعل: 0 ١1ر21 كل ارخ en gall 717,27 ON €7,TA ل 4 وباستبدال ° 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-benzyl-3-(3 -chloropropyl)- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 1-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenylpiperazin-1-yl} propyl)- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride; ١ 74,64 ف راف كل ترف إل :CagHpoF3N4O10(HCI); التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة تل ار إل ارك oT, YY الموجود بالفعل: و وباستبدال 1-[4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5- methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione vo أعطى alcohol في hydrobromic acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-(3-(4-[4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenylpiperazin-1-yl} propyl)-S-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrobromide, «C :CyHy7F3N4O30HBr التحليل: المحسوب وفقا للصيفغة (20 =A الانصهار da كل ترف أل لمح ¢6A VY © آل دلا 1 الموجود بالفعل: 0,8) (H (LATA ¥. وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-6-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione أعطى 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenylpiperazin- 1-71 } propyl)-6-methyl- Yo 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride,
AYN
مم درجة الانصهار 770-718تم؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :CapHasFs NOs (HCI), © VV, YY (Nt, 86 (H ٠ الموجود بالفعل: ¢EV,A0 تل ملف لل ل نحت وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-3 -chloropropyl)-5-methyl-1- pyrid-3-ylmethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidincdione ° ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-5-methyl-1 -pyrid- 3-ylmethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione fumarate, درجة الانصهار =V eA 62110 التحليل: المحسوب Gy للصبغة :CagH30F3N5030C4Hs04 ع t07,00 ٠ 1ل آحرة؛ ٠١ (N 71؛ الموجود بالفعل: (H 0%, YY (C امف ال م حت وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5 -methyl-1- phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl} propyl)-5-methyl-1- Vo phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione fumarate, 4a الانصهار 247180 التحليل: المحسوب Gig للصيغة :Ca6Ha0F3N4030CH Oy ع 265 ؛ كل YA ,0 كل 679,47 الموجود بالفعل: (C تارمم (H 0,20 إل ربكا وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-(3-chloropropyl)-5-methyl-3- Y. phenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 1-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl } propyl)-S-methyl-3- phenyl-2,4(1 H,3H)-pyrimi-dinedione fumarate; vo التحليل: المحسوب وفقا للصيفغة :CpeHpoF3N4030C HO م لكام كل ترم لل AQF الموجود بالفعل: 0 (H oY, YY معد ال ترم وباستبدال shel 1-(3-chloropropyl)-6-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimi-dinedione AYN
AY
1-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-6-methyl-2,4(1H,3 H)- pyrimidinedione hydrochloride, (C :C oH eNO (HC), الانصهار 70-774؟م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة Aa كدان CN CUFT GH 71؛ الموجود بالفعل: و انم 7,17 GN آل تترة؛ 4 وباستبدال ّ 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-(3-chloropropyl)-6-methyl- 2,4(1H 3H)-pyrimidinedione أعطى 1-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-6-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, ١ © درجة الانصهار 4-717 ١1تم؛ التحليل: المحسوب وفقا لنلصيغة ((ا10)»:و0بالرطبيتام: كل 60,67 لل علدا ¢£V,87 0 آل 711,77 الموجود بالفعل: co, 88 ؛ آل 4٠ وباستبدال 1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3 -(3-chloropropyl)-6-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione vo أعطى 3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-6-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride, «C :C1oHsFN4O30(HCl); للصيغة Gay التحليل: المحسوب (OTYYV=YTE درجة الانصهار كل تابك ال رركت 84,0 oC الموجود بالفعل: VY, 0A كل لآرت؛ ال £9, Ys وباستبدال 1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3-3 -chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid- 3-ylmethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-1-pyrid-3- Yo ylmethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione fumarate;
AY)
AY
و قلاف كل بخ إل :CysH30FN5O30CHiO4 التحليل: المحسوب وفقا للصيفغة الموجود بالفعل: و احم تل قرفال كر 1 54 وباستبدال 1-(4-fluoro-2-ethoxyphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-ethyl-2,4(1 4,3 H)- pyrimidinedione ° أعطى alcohol في hydrobromic acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-{3-[4-(4-fluoro-2-ethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl} -5-ethyl-2,4(1 H,3 H)- pyrimidinedione hydrobromide, «C :Cy HooFN,O30 HBr التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 27 YV-YYE درجة الانصهار
AVN 0, 8A الموجود بالفغعل: 0 77ر44 كل ¢/3,A% (N 40ف.4 ىنكل در ٠ وباستبدال 1-(4-fluoro-2-oxazol-2-ylphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى alcohol في oxalic acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-{3-[4-(4-fluoro-2-oxazol-2-ylphenyl)-piperazin-1-yl]propyl} -5-methyl- vo 2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione oxalate, ع :Co HogFN50:0CoH,04 التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة £57) 0 = YoY درجة الانصهار آل ,ره آل 7,51 71؛ الموجود بالفعل: و الأر6 م كل تأرف كل جح 75 وباستبدال 1-(2-oxazol-2-ylphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1 4,3 H)- Ye pyrimidinedione أعطى alcohol في oxalic acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-{3-[4-(2-oxazol-2-ylphenyl)piperazin-1-yl]propyl }-S-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione oxalate, ع :Cy1HysN5030CoH, 04 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة €9710-Y1 4 درجة الانصهار vo ١ كل بلارف كل مل 00,YY 0 الموجود بالفغل؛ ¢/VY,A0 كل )1,0 آل 27
AY)
AY
3-(3-chloropropyl)-5-methyl-1-pyrid-2-ylmethyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione وباستبدال أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl}propyl}-5-methyl-1-pyrid-2-ylmethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate و :CysH; N5O30(C4H404)1 so (Ha0)g 2s بهيئة 558 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة oo
IVY YY GN NY الموجود بالفعل: © فرك تل 11,10 (N 7,07 اارق؛ آل وباستبدال 1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3-3 -chloropropyl)-6-methyl- 2,4(1H 3H)-pyrimidinedione أعطى ٠ 3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-6-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride, (C :C1oH,sFN4O30(HCI); للصيغة iy التحليل: المحسوب 0X YA=YYY الانصهار da حك VY ON $0,AY آل 14ر71 الموجود بالفعل: 0 7ر4 ؟ كل €1,Y 0H تخ ؛ ولدى 2-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione Jan ub Vo أعطى alcohol في fumaric acid البلورة من جديد في محلول من di(2- {3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl }-6-methyl-1,2,4-triazine- 3,5(2H,4H)-dione) fumarate, «C :(C15HasN503),0Ca HO للصيغة Gig درجة الانصهار 797-775؟"م؛ التحليل: المحسوب تل قمعت ال رخدت ¢07,2Y 0 لاقرة؛ لل 10ر3 71؛ الموجود بالفعل: (H 07,47 0٠ وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 4-(3-chloropropyl)-6-methyl- 1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione أعطى alcohol fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من di[4-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl }propyl)-6-methyl-1,2,4- Yo triazine-3,5(2H,4H)-dione] fumarate,
AYN
كم درجة الانصهار 47 45-7 ؟تم؛ التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة :(C19H24F3N503),0CaH4Oy C ملم كل مره ل 579 71/؛ الموجود بالفعل: (H :ف1ر7١ «C تمق ال VEY وباستدال 4-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione ولسدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 4-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl } -6-methyl-1,2,4-triazine- ° 3,5(2H,4H)-dione) fumarate, 4a الانصهار ١-7١4 7م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة «C :C1gH25N5O30 CHO, 4 ؛ (H 14ر1 (N 45 1/؛ الموجود بالفعل: ¢0¢,YA (C تل ارت كل متب ١ وباستبدال 1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 4-(3-chloropropyl)-6-methyl-1,2.4- Ve triazine-3,5(2H,4H)-dione ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 4-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-propyl ( -6-methyl-1,2,4- triazine-3,5(2H,4H)-dione) fumarate, : da 0 eo الانصهار 622190087 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة «C :CisH2sN5O30C4Hs04 Vo )0 كل بحر لل 77ر17 الموجود بالفعل: ¢01,4Y «C كل تقرف ال 51ر1 وباستبدال 1-(2-trifluoromethoxyphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-ethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione © ولدى البلورة من جديد في محلول من hydrobromic acid في alcohol أعطى 3-{3-[4-(2-trifluoromethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-propyl } -5-ethyl-2,4(1 H,3 H)- pyrimidinedione hydrobromide, درجة الانصهار 4 727-7"م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 25 «C :CyoHasF3N4O30(HBI)g ملام كل ١لارة؛ إل 717,04 المروجرد بالفعل: (C 4 تق كل تمت ON ١1ر7١ Yo وباستبدال 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5- ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione AYN
Ao
I" 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluorethoxy-phenyl)piperazin-1 -yllpropyl}-5-ethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione hydrochloride,
C :Cy Hy FaN4O3e(HCl)2 م ؛ التحليل : المحسوب وفقًا للصيغة YAA=YAT درجة الانصهار 450اف تل للامم ال لم الموجود بالفعل؛ و 17 رافق تل تارم ال لخد oo وباستبدال 1 _[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-6- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy-phenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-6-methyl- ١ 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, و :CpoHaFaN4O30(HCl), درجة الانصهار 778-7786تم؛ التحليل : المحسوب وفقا للصيغة 71 حك ON الموجود بالفعل: © 14ر3 كل محر VAT كل ترد لل 7 وباستبدال 1 [2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-(1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo- Vo (1H,3 H)-pyrimidin-3-ylmethyl)cycloprop- 1-ylmethyl methanesulfonate أعطى 1-benzyl-3-(1-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl}-piperazin-1 -ylmethyl} cycloprop-1-ylmethyl)-5-methyl-2,4 (1H 3H)-pyrimi-dinedione على هيئة زيت؛ oY وباستبدال 1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 1-benzyl-3-(3-chloro-propyl)-5,5- dimethyl-2,4,6(1 H3H,5H)-pyrimidinetrione أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 1-benzyl-3-{3 -[4-(4-fluoro-2-methoxy-phenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5,5-dimethyl- ٠ 2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione fumarate,
AY)
A
المحعسوب وفقا لللصيغة id dail VTA درجسة الانصهار آل 7,88 لا 14 7؛ الموجود بالفعل: VY), AC :CyH33FN4O49(CaHyO4)o s0(H,0)0 5 ١١١١7 مارك ال (H الامنتب (C وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-5,5- ° dimethyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 1-benzyl-3-(3-(4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl } propyl)-S,5- dimethyl-2,4,6(1H,3 H,5H)-pyrimidinetrione fumarate, «C :CogH33F3NgO40CqHaOy درجة الانصهار 77-19706٠"م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 0. كل ترق ال مار oA YC الموجود بالفعل: ¢/A 80 (N 17ره؛ (H م 1-benzyl-3-(3-chloropropyl)-S,5-dimethyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione وباستبدال أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,5-dimethyl- 2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione fumarate, Vo :C7H3aN4040CH4 040 (CH4O)g 5 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 220A درجة الانصهار 416 كفك لل (HY :لعفلاب :تل 3,70 آل ١/1ارة7؛ الموجود 11,6 «C وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 1-(3-chloropropyl)-3-(4- fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1/1,3 H)-pyrimidinedione Y. أعطى 1-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl ( propyl)-3-(4- fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانطصهار ١177-77ئم؛ التحلبل: المحسوب وفقا للصيغة 0 آل 41 /؛ الموجود بالفعل: 0,1) (H 3 م (و(0120)ة:(0::)110باليقييتامة: و ال 11ر5 51 (H لبتم وباستبدال ام
AY
1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1-pyrid-4- ylmethyl-5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl }-1-pyrid-4-ylmethyl-5- methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione fumarate ° خف Y «C :CysH30FNsO30(CaHi04)1 5 على هيئة رغوة؛ التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة 71١١ N,V) عاره؛ لل )734,94 الموجود بالفعل: 0 61/57 كل H وباستبدال 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1-(4- fluorophenyl)-5-methyl-2,4-(1H,3 H)-pyrimidinedione Ve أعطى 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-1-(4- fluorophenyl)-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار 118-17676ئم؛ التحلبيل: المحسوب وفقا لللصيغة © إل 679,17 الموجود بالفعل: ¢0,00 (H ¢07,Y¢ م وولطمتتي0)ة0::1101البقبيتابية: ىك تنكف كل كلارمف ال تارك وباستبدال 1-(2-pyrrol-1-ylphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione shel vl 3-{3-[4-(2-pyrrol-1-ylphenyl)piperazin-1-yl}-propyl}-5-methyl-2,4(1 4,3 H)- pyrimidinedione hydrobromide, «C :CyHp7N5O,0HBr التحليل: المحسوب وفقا للصيغة €0¥0Y-Y 44 درجة الانصهار
VEE NY الموجود بالفعل: و 600,69 1ل $V مره آل يي (H 6+ وباستبدال Yo 1-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5-methyl-2 4- dioxo-(1H,3H)-pyrimidin-1-ylmethylpyridine 1-oxide
AYN
AA
أعطى 3-(3-{4-[2-2,2 2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl1}-propyl)-5-methyl-2,4- dioxo-(1H,3H)-pyrimidin-1 -ylmethylpyridine 1-oxide fumarate, : CHF 3N5040(CaHaO4)y 5 التحليل: المحسوب وفقا للصبغة ؛مت١ "77-٠7١0 درجة الانصهار جحرحقك (N 1ر؛ لا 05 ؛ الموجود بالفعل: 0 4,26 6؛ كل قارف 5 8 7١ 0 وباستبدال ض 1 -(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 3-(3-chloropropyl)-1-(2,2,2- trifluoroethoxy)-3-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione أعطى 3-{3- [4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-1-(2,2,2-trifluoro- Ve ethoxy)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrobromide, ع :Cy HagFsN4O30HBr للصيفغة L385 ”م؛ التحليل: المحسوب ٠87-١74 درجة الانصهار مض كل فى د الموجود بالفعل: 0 فى تل دارم ل دجب د (H ل وباستبدال 3-(3-chloropropyl)-1 -[2-(trimethylsilyl)ethoxy-methyl] -2,4(1H,3H)- vo pyrimidinedione أعطى 3-(3-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione; وباستبدال ١ 1-[4-fluoro-2-(2,2,2 -trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-3 -chloropropyl)-1- [2-(trimethylsilyl) ethoxy-methyl]-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione أعطى 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine- 1-yl}propyl)-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2 4(1H,3H)-pyrimidinedione; Yo وباستبدال AYN
م -[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl piperazine and 2-(3-chloropropyl)-6-methyl-4- 1 -(trimethylsilyl)ethoxy-methyl] -1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione 2[ أعلى [2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl} propyl)-6-methyl-4-[2- -4{-3(-2 (trimethylsilyl)ethoxymethyl] -1,2,4-triazine-3,5 (2H,4H)-dione; ° وباستبدال -(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazine and 2-(3 -chloropropyl)-6-methyl-4-[2- 1 (trimethylsilyl)ethoxy-methyl 1-1,2,4-triazine-3,5(24, 4H)-dione hel [4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yllpropyl}-6-methyl-4- [2- Ve -3{-2 (trimethylsilyl)ethoxymethyl] -1,2,4-triazine-3 ;35(2H,4H)-dione; وباستبدال -[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazine and 3-(3 -chloropropyl)-5- 1 hydroxymethyl-1 -[2-(trimethylsilyl)ethoxymethy!] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione shel ٠ 3-(3-{4-[4-fluoro -2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl} propyl)-5- hydroxymethyl-1- [2-(trimethyl-silyl)ethoxymethy!] -2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione; وباستبدال 1-(2-chlorophenyl)piperazine and 3 -(3-chloropropyl)-5-methyl-1 -[2- (trimethylsilylethoxymethyl]-2,4( 1H 3H)-pyrimidinedione 2 أعطى [4-(2-chlorophenyl)-piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-1 -[2-(trimethylsilyl) -3{-3 ethoxy-methyl]-2,4(14, 3H)-pyrimidinedione; وباستبدال [4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5- Yo -1 fluoro-1- [2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4( 1H 3 H)-pyrimidinedione hel AY
3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetho xy)-phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5- fluoro- 1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2 ,4(1H,3H)-pyrimidinedione; وباستبدال 1 -[2-(4-fluoro-2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 3-(3-chloropropyl)-5- chloro-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2 ,4(1H,3H)-pyrimidinedione ° أعطى 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetho xy)-phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-5-chloro- 1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl-2,4 (1H,3H)-pyrimidinedione; وباستبدال 1-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine and 1-[2-(trimethylsilyl) Ve ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4(1H,3H)-p yrimidinedione أعطى 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propy!)-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione على هيئة زيت؛ ve وباستبدال 1-[2-(2 2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine and 1-[2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl]-3-hydroxymethyl-2,4(1H, 3 H)-pyrimidinedione أعطى 3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoro-etho xy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-1-[2- Y. (trimethylsilyl)-ethoxymethyl]-5 -hydroxymethyl-2,4(1H,3H)-pyrimi dinedione على هيئية زيت؛ وباستبدال 1 -[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethxy)phenyl]-piperazine and 2-(3-chloropropyl)-6- methyl-4-[2-(trimethyl-silyl)ethoxymethy] -1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione yo أعطى AYN
2-(3-(4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl } propyl)-6-methyl- 4-[2-(trimethylsilyl)ethoxy-methyl]-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione.
Yt 3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2.2.2-trifluoroethoxy)-phenvl]piperazin-1-yl} propyl)-5- dimethylamino-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethvl]-2,4(1 5.3 H)-pyrimidinedione ° فيما يأتي إعداد مشتق محمي لمركب من اللصيغة]]حيث 17هو و18 هو hydro في الموضع 4؛ و83 و8 كل منهما fluoro هو RZ «2,2, 2-trifluoroethoxy مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن 7 هو R75 «CH هو dimethyl amino ومجموعة الحماية هي -2-(trimethylsilyl)ethoxy-methyl ٠ يُسحّن مزيج من 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl}-piperazin-1-yl} propyl)-3- chloro-1-[2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl]-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione «(m mol +,A¢ can +0) وقد أعدّ على غرار dimethyl-amine «Yo مائي ).¢/ ¥ (ml ethanol , (؟ (ml في أنبوبة محكمة الغلق لمدة ؟ ساعات عند 20 ركز مزيج التفاعل ونقيت Ja dA HE ve الكروماتوجرافي العمودي على هلام 51168 بالتصويل ب methanol/methylene chloride (ف4ي + (ammonium hydroxide ZY معطيًا 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl }propyl)-5- dimethylamino-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione (mmol +,£f can +7) tv مثل . 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluoroethoxyphenyl)piperazin-1-yl propyl} -2.4(1.H.3 H)- pyrimidinedione رثع R75 رثقل 2,2,2-trifluoroethoxy sa R' فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة 1 حيث هي hydro و18 هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن Z هو CH و18 R73 هما hydro vo قُلب مزيج من 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-y1} -propyl)-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxy-methyl}-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione /
ay tetrabutylammonium fluoride 2 على غرار مقال el وقد (m mol +0 مجمء؛ 777( ركز مزيج التفاعل بعدئذ ونقيت التليّة بالفصل YS ساعة عند YE (ml ©) THE (m mol ¥) معطية ethyl acetate بالتصويل ب silica الكروماتوجرافي العمودي على هلام 3-(3-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-2 ,4)177,377(- pyrimidinedione ° وقد بلورت القاعدة الحرة من جديد في محلول من (m mol 5 مجي ٠ ) معطية ethanol في hydrogen chloride 3-(3-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-2 AH, 3H)- pyrimidinedione hydrochloride, ع CoH F3N4O30 (HCL), للصيغة G5 التحليل: المحسوب LOY 59-7؟ EY درجة الانصهار 0 ديك ON 0 VA الموجود بالفعل: م ذرحت؛ كل 01,08 (N20) (Ht A ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان TY وبالعمل كما في المثال 3-(3-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-1-{2- (trimethylsilyl)etho xy-methyl]-2,4(1H,3H) -pyrimidinedione :] أعطى المركبات الآتية من الصيغة 10 وباستبدال 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}-propyl)-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxy-methyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hel alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)- Y. 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, ع :C1gHpF4NqO10CaH Og درجة الانصهار 897١تم. التحليل: المحسوب وفقا للصيغة مان الموجرد بالتعل: و 5ن ف كل ماك ال على دالت (N ممم كل لخر وباستبدال 2-)3-)4-12-2 2, 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-6-methyl-4- [2- Yo (trimethylsilyl)ethoxy-methyl]-1 2,4-triazine-3,5(2H 4H)-dione أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من
AY)
اد di[2-(3- {4-[2-(2,2,2-tyrifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl }propyl)-6-methyl- 1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione] fumarate, 4a الانصهار 9-717 )627 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :(C19Ha4F3N503),0C4H404 C 437 ف ف (H رم ال VE EY الموجود بالفعل: نا كتركذ لل ارق ال ماب ١ ° وباستبدال 2-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl} -6-methyl-4-[2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl]-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في shel alcohol 2-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl }-6-methyl-1,2,4-triazine- 3,5(2H,4H)-dione fumarate, ٠١ درجة الانصهار 7-701 OY وباستبدال {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1 -yl}-propyl)-5- -3(-3 hydroxymethyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4( 1H 3H)-pyrimidinedione ١ ولدى البلورة من جديد في محلول من fumraic acid في hel alcohl {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1 -yl}propyl)-3- -3(-3 hydroxymethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione fumarat, درجة الانصهار 229A) التحليل: المحسوب Ey للصيغة يو(ي0ويتان )07 باارطبمتامن: ع حل ف كل 41د كل ار 7/1 الموجود بالفغل: (C 44ر43 لل 4ف ال يا Y. وباستبدال 3-{3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-1 -[2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl]-2,4(1H,3H)-pyrimi-dinedione أعطى 3-{3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3 H)- pyrimidinedione hydrochloride, Yo AY) q¢ درجة الانصهار 17-750 ثم؛ التحليل: المحسوب وفقا لللصيغة 77,57/؛ الموجود بالفعل: )؛ ON 77 بن OY, YY (C :C13H23 CIN, Oz 0 HCle(H, 0) 15
LIV, 08 م كل نرت ال وباستبدال 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl piperazin- 1-yl}-propyl)-5- ° fluoro-1-[2 -(trimethylsilyl)-ethoxymethyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenylJpiperazin- 1-yl} propyl)-5-fluoro- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, «C :C19H21FsN4030(HCl), للصيغة Gy درجة الانصيهار 4-1787ملتم؛ التحليل: المحسوب ٠
VAY ON مر (H الموجود بالفعل: م جمدي 00 VE با 7 يل 4,44 ؛ ل وباستبدال 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)-phenylJpiperazin- 1-yl}-propyl)-5- chloro-1 -[2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من vs 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-tri fluoroethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-S-chloro- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, 71تم؛ التحلي_ل: المحسوب وفق ا للصيغة 7-7٠١ درجة الان__صهار -74,79؛ الموجود بالفعل: ON ل 1 ؛ st V,YA «C *C19H21F4N4O30C4H,040(CH, 0), 5
Ja, A ON 78 JH Ev, 88 C 7 وباستبدال 3-(3-{4- [4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl|piperazin- 1-yl}-propyl)-5- dimethylamino-1- [2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl] -2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2, 2,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-5- Yo dimethylamino-2,4(1 H 3H)-pyrimidine-dione fumarate,
AY q0 ل :Cy HpFuN5O30C HO التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ؛م”٠8 ١87 درجة الانصهار كل مارم ال ترركت 00 AY © الموجود بالفعل: (1), AN حم آل .ره أل وباستبدال 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl}-propyl)-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxy-methyl]-5-methoxy-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione ° أعطي 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl } propyl)-5- methoxy-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, «C :CpHaaFuN4O40(HC), للصيغة Gy التحليل: المحسوب ¢22VAS=YAN درجة الانصهار ني ON 71؛ الموجود بالفعل: 0 حم ف كل الف ١1 لخر لل (H 0,06 ٠ وباستبدال 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl ( propyl)-1-{2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione أعطي alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenylpiperazin-1-yl ( propyl)-5-hydroxymethyl- Vo 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, ع :CaoHasF3N4048CoH 0p التحليل: المحسوب وفقا للصيغة €2°V EY درجة الانصهار 74,ر5؛ آل 43ر4 ؛ الموجود بالفعل: م 01,10 كل تفرد لل ار كو (H 841؛ ٍ وباستبدال 2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl } -propyl)-6- Ye methyl-4-[2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl]-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl } propyl)-6- methyl-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione fumarate, :C1oHy3FaN5030(CaHaOu)o 5 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ¢2Y 07-704 درجة الانصهار Yo 1714 ا لبف ل (H 629,017 لل 6/1700 الموجود بالفعل: و ¢£,9Y م 17ر4 ؛ كل 74 مثال AYN
ا 1-bromo-3-{4-[2-(2.2.2-trifluoroethoxv)phenyl]-piperazin-1-yl} propane فيما يأتي إعداد مركب من السصيغة © حيث ]1 هي aR bromo 2-trifluoroethoxy ,2,2« تع وتع hydro» R* سخن مزيج من YTV) 4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazine جي LY I-bromo-3-chloropropane 5 «(mmol ٠ (15,74 جني 4 ¢((m mol 4٠١ «ml ),AA) potassium carbonate جي 1 sad (ml €+) acetonitrile s (m mol YT, 16 ساعة تحت مكثف راد في Largon ترك مزيج التفاعل يبرد إلى BV رشح وركز في الخواء. ركزت AH) Lad عند 4.21 الخواء لإزالة 1-bromo-3-chloropropane الزائد. ثم نقيت التلية بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام silica بالتصويل ب ethyl acetate/hexane a Shed hea (VY) l-chloro- and 1-bromo-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propane (e109) ARISE 1-Chloro-2,2-dimethvl-3- {4-[2-(2,2.2-trifluoro-ethoxy)phenvl]piperazin-1-vl} propane vo فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة 0 حيث L فيها هي R'ychloro هو R*5R? hydro ss R? «2,2 2-trifluoroethoxy هما .methyl لب مزيج مسن ethyl cyanoacetate )© جي ؟ «(m mol 54 «nl V+, 0) tricthylbenzylammonium chloride جي ¢£ iodomethane y «(m mol (ml AA) 75٠ sodium hydroxides (m mol YVV «ml VY) ٠ ساعتين عند LOY خفف مزيج التفاعل بعدئذ بالماء (ml YY) وفصل الطور المائي وغسل ب diethyl ether ثم عومل ب hydrochloric acid مركز واستخلص ب (ml © ١”( diethyl ether غسلت المستخلصات مجتمعة بمذان ٠9: ١( ا)» نم جففت (01850 وركزت معطيسسة (mmol ١# «ax ).7( 2-cyano-2-methylpropionic acid Yo برد مزيج من 2-cyano-2-methylpropionic acid )1,£ جسي «(m mol 1:١ triethylamine جاف )1,1 (ml V+) THF 5 (m mol £1,% «ml إلسى مابين -دثم والصفر"المئوي في argon وأضيف .(m mol 47,7 anl ¥,¢) methyl chloroformate غلب AYN
Vv ms المزيج لمدة ساعة واحدة؛ قم رشح عند صفر *منوي (بالغسيل ب ع111)؛ وبرد مرة أخرى إلى الصفر المنوي في 8:808 ثم أضيف مزيج من بمعدل بحيث تظل درجة (ml Y2) وماء بارد (mmol ٠١8 جم؛ £,)) sodium borohydride حرارة مزيج التفاعل أقل من ١٠”م. قلب المزيج لمدة ساعتين ونصف عند ١٠م ثم عومل ب لن) واسستخلص بس EY) وغعسل بمذان 7٠١ hydrochloric acid م (MgSO) غسلت المستخلصات مجتمعة بمحلول ملحي؛ ثم جففت (ml ؛١7*؛( ethyl acetate fhexanes ب Ji seal silica وركزت. ونقيّت التليّة بالفصل الكروماتوجرافي على هلام (ار جسيمي 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanenitrile معطيا ):77( ethyl acetate (mmol 7.١ hexane ب (m mol 19,7 مجي 717,1( 710 sodium hydride غسل محنلول من ١ برد المعلق إلى -١٠١م ثم أضيف مزيج من (ml Y) DMF وغلق في (ml YXY) برد (ml A) DMF (m mol ٠,1 «aa 3, ¢) 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanenitrile benzyl bromide إلى -#ثم ثم أضيف ٠١- ساعتين ونصف مع تقليب عند sad المزيج بُرد المزيج لمدة ساعتين مع التقليب عند -90م؛ وخفف بالماء (mmol ١7,9 ml VY) غسلت المستخلصات مجتمعة بالماء (ml V XY) diethyl ether واستخلص ب (ml ٠١( ٠ وركزت معطية (MSOs) نسم جففت (ml VX) وبمذان (ml) XY) (mmol ٠,١ (aa ¥,0) 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropanenitrile «(m mol ٠١ جم 2 ( 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropanenitrile سحن مزيج من ساعات تحت مكثف A لمدة (ml ١٠٠١( methanol s (ml V+) 7٠١ مائي sodium hydroxide «(ml ٠١» 7( dichloromethane وغسل المحلول ب (ml 7٠١( راد ثم ركز. أذيبت التليّة في ماء © غسلت (ml ٠١” 4( ethyl acetate واستخلص ب 7٠١ hydrochloric acid ب Jase وركزت معطية (MgSO) المستخلصات مجتمعة بماء وبمدان؛ قم جففت (mmol ا «ax ٠1( 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropionic acid «(m mol V,® <a—= 1,1) 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropionic acid برد مزيج من (قطرتين) بُرّد إلى ما بين الصفر و#"م ثم أضيف ببطء DMF 5 (ml ٠١( benzene Ye
Yo قلب المزيج لمدة ساعة ونصف ما بين (mmol ١١,١ «aml +,9A) oxalyl chloride وركز المحلول مرة أخرى (يكرر مرة (ml ٠١( benzene وركز. أذيبت التليّة في To كم aA وبرد المحلول إلى الصفر“المئوي وأضيف إلى (ml 1) benzene واحدة). أذيبت التليّة بعدئذ في جم Y,V) 1-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl piperazine مزيج بارد (صفر 555°( من ساعة عند الصفر المئنوي ثم أضيف ١٠١ sad برد المزيج .)01 ١( benzene s (m mol رخ ml ٠١ دقيقة إضافية؛ خفف ب 7١ قلب المزيج لمدة .)© mol 7٠١7 aml ¥) triethylamine غسلت (ml YoxT) methylene chloride مشبع واستخلص ب 20 carbonate من © ثم ركزت. ونقيت التلقّة بالفصل (MgSO) وجففت (ml VX) المستخلصات مجتمعة بالماء معطية )7:48( ethyl acetate/hexanes بالتصويل ب silica الكروماتوجرافي على هلام 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-1-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl }-1- propanone (mol 1, ل(خرتجي ٠ (ml ©) THF 5 (m mol YY,A جي +, £4) lithium aluminum hydride برد معلق من إلى الصفر"المثوي أو 0*0 ثم أضيف إلى محلول من 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-1-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl }- 1-propanone سخن المزيج لمدة ساعتين تحسث THF من ml VY في (mol 1,4 جسي Y,A) م راد؛ ثم خفف ببٍطء بالماء؛ ورشضح وركز. أذيبت التلقّة بالماء Se المستخلصات مجتمعة بالماء clue (ml (؛707 methylene chloride واستخلص المحلول ب وركزت. ومن ثم نقيت الثليّة بالفصل الكروماتوجرافي على (MgS04) ثم جففت (ml 157١( معطية (Y:A) ethyl acetate/hexanes بالتصويل ب silica هلام 3.benzyloxy-2,2-dimethyl-1- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1- Ye yl}propane (mol 1,Y جي Y,1) سخن مزيج من 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-1-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} propane Yo ve مثال AYN
3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluoroethoxy)phenyl]phenyl]piperazi-1-y! } propyl]-5,6,7,8- tetrahydro-2,4(1H,3 H)-quinazolinedione ما يأتي هو مستحضر مركب من الصيغة 1 حيث أ18 هي methoxy و87 R75 و87 كل منها Jie RY hydro هي مجموعة من الصيغة (a) بحيث أنّ 2 هي R®5 CRY) هي benzyl رع رن
م هما سويًا tetramethylene سحن مزيج من 5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H,3 H)-quinazolindedione (665mg, 4mmol) و(ع1,48) من المركب: 1-chloro-and 1-brom-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazi-1-yl } -propane, وقد أعد على غرار ما ورد في مثال (552mg, 4mmol) potassium carbonate y «YA سخن ١١0٠ ساعة عند 15م تحت الأرجون Ar ثم بُرّد مزيج التفاعل إلى ©7تم؛ ثم رشح 5 Jud ب methylene chloride وركّز في الخواء عند AY ثقيت التلية TLC (residue) بالفصل اللوني بطبقة رقيقة من silica gel و (eluting) بالتصويل ب )95:5( methylene chloride/methanol معطيًا 3-(3-14-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl } prpyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 2,4(1H,3H)quinazolinedione(838mg,1,8mmol) vo درجة الانصيهار YO u= YEA 2° ؛ التحعليل: بالنسبة للسصيفغة المجمللة: le C, 49.56; H, 5.97; N, 10.05% :— hi Co3H30F3N,03 HCL (H,0), 5 C, 47.26; H, 5.90; N, 9.55% وبالعمل كما في المثال oF ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان: 1-chloro-and 1-bromo-3-{4-[2-(2,2,,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}- Y. propane أعطى المركبين الأتيين من الصيغة ]: باستبدال: 1-chloro- and 1-bromo-3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propane shel Yo 3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,6,7,8-tetrahydro- 2,4(1H,3H)quinazolinedione AY)
١
Pe Lead درجة الانتصهار 177-730ثم؛ التحليل: بالنسبة للصيغة le C, 53.99; H, 636; N, 11.45% نظريا: C20H29FN,05.(HC1).(H>0)p 5
C, 52.75; H, 6.28; N, 11.03% وباسبتدال 1-chloro- and 1-bromo-3- [4-(2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propane 2 المركب الأتي: aed 3-{3- [4-(2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5,6,7,8-tetrahydro-2 A(1H3H) quinazolinedione التحليل: بالنسبة للصيغة المجملة: ؛مثا١ 4-7٠١ درجة الانتصهار le C, 55.41; H, 6.89; N, 11.75% نظرييا: C22H30N405.(HCY),. (H20)0 5 Ve -C, 55.19; H, 6.95; N, 11.55% ammonium formate , "جم)؛ A) 7٠١ palladium on carbon y «(mol 1 جسم؛ Y,0) تحت مكثف راد ولمدة ساعة. ترك مزيج (ml ٠٠ ( methanol , (m mol 24,1 ax YA) methanol (بالغسيل جيدًا ب celite يبرد إلى ©؟تم تقريبًاء؛ ثم رشح فوق Jeli) وركز. أذيبت التلية في ماءء واستخلص المحلول ب ((ml ٠١( مشبع sodium carbonates م جففت المستخلصات مجتمعة (ب50ع018) وركزت. ثم نقيت (ml Y XY) methylene chloride (Y:A) ethyl acetate/hexanes بالتصويل ب silica التلية بالفصل الكروماتوجرافي على هادم معطية 2,2-dimethyl-3-{4-[2-(2,2,2-tri fluoro-ethoxy)phenyl]piperazin- 1-y1}-1-propanol -(mol 5,١ جم؛ ١ 1) Y. قلب مزيج من 2,2-dimethyl-3-{4- (2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin- 1-y1}-1-propanol «(mmol ¥,4 «ml +,¢ ) triethylamine s «(mol Y,4 —— a4) 4-dimethylaminopyridine , «(m mol Y,¢ مجسم؛ TVA) p-toluenesulfonyl chloride 4 ساعات عند درجة حرارة ما بين A (ml) ©) methylene chloride s (m mol +,Y4 مج Yo) vo إلى ©7"م. رشح مزيج التفاعل بعدئذ وركز ونقيت التلية بفصل كروماتوجرافي على هلام ٠٠ معطية ):4 ©) ethyl acetate/hexanes بالتصويل ب silica
AY
٠١١ 1-chloro-2,2-dimethyl-3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl} propane (mol +, TY مجي YYA) ؟١ مثال 1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-hydroxyiminomethyl ° -2.4(1H3H \-pyrimidinedione > RY RP; (R? 5 cmethoxy فيها هو R' فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة 1 حيث هر R75 benzyl وك هو «CH هو مجموعة من الصيغة )1( بحيث أن 7 هي R® 5 hydro -hydroxyiminomethyl 1-bromo-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propane قب مزيج مسن ١
Yo Jha غرر len cl (m mol 3, cama, 9) ¥,0 جسي AY) 1-benzyl-5-hydroxyiminomethyl-2,4(1 4,3 H)-pyrimidinedione s acetonitrile s (m mol ١7,6 «(»—= ¢,0) tetrabutylammonium fluoride 5 ((m mol مزيج التفاعل بعدئذ في الخواء وأذيبت التلية في S00 ساعة عند Yi sad (ml ©) ونقي بفصل (ml 9 XV) وبمدّان (ml 0X7) غسل المحلول بالماء (ml ©+) ethyl acetate ٠ كروماتوجرافي على طبقة رفيقة مهيأة على هلام 8هنان: بالتصويل ب معطبًا 7١ ammonium hydroxide 5 (©: 4) methanol/methylene chloride 1-benzyl-3-(3-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-hydroxyimino- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione في fumaric acid ولدى بلورة القاعدة الحرة من جديد في محلول من .(m mol 7 مجم؛ YOO). أعطت alcohol 1-benzyl-3-(3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-hydroxyiminomethyl- 2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione fumarate, ع :Cy6H31N35040CaH404 للصيغة LG 5 ؟تم؛ التحليل: المحسوب 00-١148 درجة الانصهار
JAVAY ,ةمكل مك كل (CC للارقم كل تر ؛ كل 1,17 1/؛ الموجود بالفعل: ye وبالعمل كما في مثال ١©؛ ولكن بإحلال مادة أولية مختلفة مكان
AY
٠ 1-bromo-3- [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propane and/or 1-benzyl-5- hydroxyiminomethyl-2,4(14, 3H)-pyrimidinedione :] أعطى المركيات الآتية من الصيغة وباستبدال 1-chloro-3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 ;2-trifluoro-ethoxy)phenyi] -piperazin-1-yl} propane ° and 5,6-dihydro-2,4(14, 3H)-pyrimidinedione أعطى alcohol في hydrochloric acid والبلورة من جديد في محلول من 3-)3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5,6- dihydro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, «C :CioH2aFyN5030(HCI); لنلصيغة Gy درجة الانصهار 184-17م؛ التحليل: المحسوب ٠
SAV YAN 0) (H 47.44 الموجود بالفعل: م 71 AY ON حر GH c£8 باستبدال 1-chloro-2,2-dimethyl-3- {4- [2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl] -piperazin-1- yl}propane and 1 -benzyl-5-methyl-2 4( 1H,3H)-pyrimidinedione shel ١ 1-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}-2,2- dimethylpropyl)-5-methyl-2 ,4(1H,3H)-pyrimidinedione. rY Ji 3-{3-[4-(2-methoxyphenvl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-2.4(1H30)- pyrimidinedione 0 وغل ول و7 كل منها cmethoxy هو Les 8! Cua 1 فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة 54 R's hydro هو R®, «CH و هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن 7 هي hydro -methyl مزيج من AM 1-benzyl-3-{3 -[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5 -methyl-2 4(1H 3 H)- Yo pyrimidinedione
AYN
ل A+ 9) مجم mol VA «)ء؛ وقد أعد على غرار مثال palladium on carbons «Yo Ave) 70s مجم) m mol YA «ml YA+) 0.1 N ammonium formate في (methanol سْحّن تحت مكثف راد لمدة ٠١ ساعات. رشح مزيج التفاعل Maas وركز في الخواء. وقد نقّت All عن طريق فصل كروماتوجرافي عمودي على هلام V+) silica جم) بالتصويل ب ethyl acetate ٠ معطية 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione Aa ((m mol ٠748 cana £04) الانصهار PAVE TA تبلور القاعدة الحرة من جديد في محلول من hydrochloric acid في methanol معطية 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1 H,3H)- Ve pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار LOY EA=Y E20 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :C oH N,O30(HC): ع 4م م تل ¢1,VY ال مان الموجود بالفتغعل: و 07 (Ho), لمكت آل مما وبالعمل كما في مثال TY ولكن بإحلال مواد أولية أخرى مكان 1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- Vo pyrimidinedione, أعدت المركبات الآتية من الصيغة 1: وباستبدال 1-benzyl-3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} -propy}l)-5- propyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidine-dione Y. أعطى 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl } propyl)-5-propyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione hydrochloride, درجة الانصهار TV=1V0 2( التحليل: المحسوب Bg للصيغة «C :CyyHpoF3N4O30(HCI), Yo دحم ؛ آل 0 ¢1,0 ON 71,77 الموجود بالفعل: © 1١ (ON 0,80 (H ¢4A,AE وباستبدال AYN
٠ 3-benzyl-1-{3-[4-(2-methoxvphenyl)piperazin-1-yllpropyl }-S-methyl-2,4(1 H,3 H)- pyrimidinedione
أعطى 1-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-propyl}-5-methyl-2 4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride, ° 45 الانصهار 45؟7-7؛ 7م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة «C :C19H6N4O030(HCl); بتر كل كدر لال 4ر17 الموجود بالفعل: و (H 07 FY مركت كل 157 وباستبدال 1-benzyl-3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl }-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione i أعطى 3-{3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3 H)- pyrimidinedione hydrochloride, 4a الانصهار 47-74٠0 7”م؛ التحليل: المحسوب «C :CoHasFN4O30(HCL); dapat Wy مد (Ho VA 00 ؛ ال 707,61 الموجود بالتغعل: و تتم كل تمت كل 1777 وباستبدال 1-benzyl-3- {3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl)piperazin-1-yl]-propyl}-5- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione أعطى 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl}propyl ( -S-methyl- Y. 2,4(1H 3 H)-pyrimidine-dione hydrochloride, 45 الانصهار €0YV=1T9 التحليل: المحسوب dy للصيغة «C :CyoHasF3N4O30(HC); 4/47 آل 0,8 آل VY VA الموجود بالفعل: و 1 4A, كل درف SNL ANN وباستبدال 1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yljpropyl}-5,6-dimethyl- Yo 2,4(1H 3H)-pyrimidinedione أعطى كم
٠. 3-3 -[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin- 1-yl}propyl}-5 ,6-dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidine hydrochoride, © :CopHasN,O0(HCD), التحليل: المحسوب وفقا للصيغة LY TAYTY درجة الانصهار تبج GN كل لالارت oY, YY الموجود بالفعل: ع ¢/VY, 0A خلارك إل (H 7 : وباستبدال ° 1-benzyl-3-(3- [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl}propyl}-5-methoxymethyl- 2,4(1H 3 H)-pyrimidinedione أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-{3- [4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]propyl}-5-methoxymethyl-2,4(1 HJ3H)- pyrimidinedione fumarate ١ ع ارخف كل :CopHagNOusCaHyO4 على هيئة رغوة؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة
IVY, AY لاذرة؛ لال )4,8 )67 الموجود بالفعل: 0 7ارتف كل لل كلل وباستبدال 1-benzyl-3-{3-[4-(5 _fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5 -methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione Vo أعطى 3-3 _[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride, ع :CoHasFN4O30(HCD), درجة الانصهار 770تم (تفكك)؛ التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة رعف؛ كل ارك ال حم عدن «C الموجود بالفعل: ¢/1Y,0V الارفة؛ ل 16ر1 ؛ آل ٠ وباستبدال 1-benzyl-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5-trifluoromethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione أعطى 3-{3- [4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl}propyl}-5-trifluoro-methyl-2,4(1 H3H)- Yo pyrimidinedione hydrochloride,
AYA
٠١ «C درجة الانصهار 7 7م (تفكك)؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :([0:)110بللرطميتاو: رار ON تلم كل $2,771 إل 78ر7 71؛ الموجود بالفتعل: و 6ف كل ترم وباستبدال 1-benzyl-3-{3-[4-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1- yllpropyl}-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione ° أعطى alcohol في fumaric acid ولدى البلورة من جديد في محلول من 3-{3-[4-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl } -5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, «C :Cp0H24N4030C Hay درجة الانصهار 2147-040 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ¢/9,4Y 66ر21؛ كل امم ال (C لل 1,4 7؛ الموجود بالفعل: 0,0 FV تل 0), 60 yo وباستبدال 1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-ethyl-2,4(1 H,3 H)- pyrimidinedione أعطى 3-(3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-propyl }-5-ethyl-2,4(1 H,3H)- Yo pyrimidinedione hydrochloride, «C :CooHgN4O30(HCl) التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ¢0V 47-744 درجة الانصهار 7ر717 ON LVN آل 717,77 الموجود بالفعل: 0 7635م تل ¢1,AA لاخركة؟ كل وباستبدال 1-benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl)piperazin-1-ylj-propyl }-S-ethyl- ٠ 2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione أعطى 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl]propyl } -5-ethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, «C :Cy HyN4O30(HCL), درجة الانصهار 7654١71-1٠"م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة vo 711,٠١ No, AY 14ره؛ آل 51 71؛ الموجود بالفعل: 0 )64,0 كل (H 7ر45 وباستبدال AYN
ل١ 3-benzyl-1-{3-[4-(2-(2,2,2 -trifluoroethoxy)-phenyl)piperazin-1 -yl]-propyl}-5- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione أعطى -trifluoro-ethoxy)phenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl- 2,2,2(-2(-4[-3{-1 2,4(1H,3H)-pyrimidine-dione hydrochloride, ° درجة الانصهار 07-709 7"م؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :CooH2sF5NaO30(HCT), © 7/72 ؛ (H 2,04؛ ل 7 ١,٠71؛ الموجود بالفعل: 0 5114 بل ار ل ١١7 وباستبدال 1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-propyl-2,4(1H,3 H)- pyrimidinedione ٠١ أعطى 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl] -propyl}-5-propyl-2,4(1H,3 H)- pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار 771-/77تم؛ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة 9 :C21H3oN4O30(HCL) نا م ارقم VFA GH لل 717,74؛ الموجود بالفعل: 20 6574 كل HANSEN STV وباستبدال 1-benzyl-3-{3- [4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl)piperazin-1 -yl]-propyl}-5,6- dimethyl-2,4(1H,3 H)-pyrimi-dinedione hel [4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5,6-dimethyl- Y. -3{-3 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار 4-194 )£0 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة C :CatHy7F3NaO30(HCD, 7ر6 ؛ كل ملاره؛ ZY ,VY (N الموجود بالفعل:؛ 0 11ر48 كل 0A إل /الأر OV وباستبدال 1-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1 -yl}-propyt)-5,5- Yo dimethyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى AYN
Ye A 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-5,5 -dimethyl- 2,4,6(1H 3H,5H)-pyrimidinetrione fumarate, درجة الانصهار ١٠٠تم؛ التحليل: المحعسووب وفقا للصيغة م(0يلنا) ورتين )ف بالا طبيلارين: ارت آل لالآارة؛ كل 679,47 الموجود مد (N 0,4) (H مركم (C هه بالفعل: وباستبدال 1-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,5-dimethyl- 2.4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione أعطى alchol في fumaric acid والبلورة من جديد في محلول من 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl} -5,5-dimethyl-2,4,6(1H,3H,5H)- Ye pyrimidinetrione fumarate, :CaoH sN 3040 CoH 040(H20)0 5 للصيغة Ey الانصهار 62197 التحليل: المحسوب 4a 1 OA ON رت GH تقب Y (Cordell ا 01,0 آل ات ككل )0,8 )6 الموجود C وباستبدال 1-benzyl-3-(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl }-2,2- Vo dimethylpropyl)-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione أعطى alcohol في fumaric acid والبلورة من جديد في محلول من 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl}-2,2-dimethylpropyl)-5- methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione fumarate, © :CooHaoFiN4O30CH, 04 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ¢2V 454-١57 الانصهار dan Y,
JAVA تخرة /؛ الموجود بالفعل: 0) االاركم؛ كل لمرة؛ إل (N ¢0,AT (H الاب ؛ وباستبدال 1-benzyl-3-(3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5,5-dimethyl- 2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimi-dinetrione أعطى alcoho في fumaric acid والبلورة من جديد في محلول من ٠ 3-{3- [4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-piperazin- 1-yl]propyl}-5,5-dimethyl- 2,4,6(1H 3H 5H)-pyrimidinetrione fumarate,
AYN
.+ درجة الانصهار eV) التعليل: المحعوب وفقا لللصيغة (10) و0 بتا) :ب بلاتطبيلمين: (H 08,1 «C تفرة؛ آل 711,96 الموجود بالفعل: و امب لل مارت ١9 ON وباستبدال 1-benzyl-3-(1-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl-methyl} ° cycloprop-1-yl-methyl)-5-methyl-2,4(1/{,3H)-pyrimidinedione ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 3-(1-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-ylmethyl} cycloprop-1-yl- methyl)-5-methyl-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione fumarate, ٠ على هيئة رغوة؛ التحليل: المحسوب Ey للصيغة 5 «C :CypHyFsN4O30(C4H04)1 تراه (H )0,7 لل 14ر7/؛ الموجود بالفغعل: 0 57:11 كل تقرف JAAN وباستبدال 1-benzyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyljcycloprop-1-yl-methyl}- 5-methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ae ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]cycloprop-1-yl-methyl }-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate : بهيئة رغوة؛ التحليل: المحسوب رثا للصيغة :Cy Hs N4O30CH Oy ا (H oA VY ¢1,09 AEN ,0 1/؛ الموجود بالفعل: 0A YA (C تل بمرت كل تقر SY ١ وباستبدال 1-benzyl-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]-piperazin-1- yl}propyl)-5,5-dimethyl-2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى propyl)-5,5- ( أ- ماهد وزو[ امعط( (07ط2,2,2-0111110101)-4-1101010-2]-4)-3)-3 dimethyl-2,4,6(1H,3 H,5 H)-pyrimidinetrione fumarate, Yo AYN
YY aa التعليل: المحووب وفق_ا لل YY درجبة الانصهار ع لالارة؛ كل فرة؛ للا 03 171؛ الموجود :CyHpeFiN4O040(CsHaO4)p 50 (H20)1 25 ترك (Neo, gt بالفعل: و 14ر44 ؛ تل 73 مثال 3-{3-[4-(2-methoxvphenyl)piperazin-1-ylpropyl}-1.5-dimethyl-2.4(1 4.3 H)- ° pyrimidinedione
R’ و hydro رع هو (methoxy s+ led R! فيما يأتي إعداد مركب من الصيغة 1 حيث هما R75 و85 «CH هي Z و18 هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أن hydro هما RY .methyl قلب خليط من ٠ 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione ٠,57 مجي 117( dimethyl sulfate ت١ وقد أعد كما في مثال (mmol ٠,97 مجم 00) لمدة أربع (THF mmol ٠١ لد ٠ ( 0.13 tetrabutylammonium fluoride 5 (m mol ركز مزيج التفاعل بعدئذ في الخواء ونقيت التلية بفصل كروماتوجرافي YO ساعات عند ae معطية: ethyl acetate بالتصويل ب silica عمودي على هلام 3-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-1,5 -dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidine-dione, alcohol في hydrochloric acid بهيئة زيت. ولدى بلورة القاعدة الحرة من جديد في محلول من
Ciel YL 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-1,5 -dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride, ع :CypHagN4O30 (HCL), التحليل: المحسوب وفقا للصيغة L22¥0A=Y 01 درجة الانصهار للخت ال لمم نل (H الموجود بالفعل: نا د ¢/VY, 0A كارت ال (H كف ولكن بإحلال مواد أولية أخرى مكان TY وبالعمل كما في مثال Yo 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5 -methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione and/or dimethyl sulfate,
AY)
١ :1 وقد أعدت المركبات الآتية من الصيغة باستبدال 1-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4(1H, 3H)- pyrimidinedione shel 0 1-{3-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-propyl}-3,5-dimethyl-2 ,4)177,377(- pyrimidinedione hydrochloride, د :CooHpsN4O30(HCI), التحليل: المحسوب وفقا للصيغة ¢22Y 44-747 درجة الانصهار جد 0A N كل تخ رك 0%, Ve :لعتفلاب 71؛ الموجود 8 (N آل خلارة؛ ¢o¥, AY وباستبدال ٠ 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl 01م[ }-5S-methyl- 2.4(1H 3H)-pyrimidinedione and 4-chlorobenzyl chloride أعطى 1-(4-chlorobenzyl)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethox y)phenyl)piperazin-1-yl}- propyl}-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, vo و :Cy7H3oClF3N4O30 HC! التحليل: المحسوب 85 للصيغة ¢:2V VY IV الانصهار As 74,07 إل ¢0,Y¢ .فم كل (C 7؛ الموجود بالفعل: 27 (N 2,7) ؛ آل 8 باستبدال 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1-yljpropyl}-5-methyl- 2,4(1H 3H)-pyrimidinedione and 3-chlorobenzyl chloride Yo أعطى 1-(3-chlorobenzyl)-3-{3- [4-(2-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]- propyl }-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, © :Cy7H3oCIF3N4 O38 HC للصيغة Gig التحليل: المحسوب ¢ 00 44-1١47 درجة الانصهار مركم كل كارف ال تتركل (Cail asa gall مف آل ارق آل .رة/؛ vo وباستبدال AYN
3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl propyl }-5 -methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione and 2-picolyl chloride hydrochloride
ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl propyl} -5-methyl-1-pyrid- 2-ylmethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione fumarate, ° درجة الانصهار Fo) TE )£2 التحليل: المحسوب وفقا للصيغة «C :C6H3oF3N5030 CH Oy لدرخ يل £0,869 (N 0 )7 الموجود بالفعل: 0 ¢00,AY كل كر AVY, 00 ON وباستبدال -1لبطاعد- 5- (الوطر هو[ 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione and 2-chlorobenzyl chloride ٠١ أعطى 1-(2-chlorobenzyl)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]- propyl}-5-methyl-2,4(1H,3 H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار €22V ٠7-١٠١ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة «C :Cy7H30CIF3N; O30 HCL (N to, YY (H ٠8 vo 7 7؛ الموجود بالفعل: و ¢0¢,49 تل حارم إل حفرة؛ وباستبدال 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-piperazin-1 -yljpropyl}-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione and 2,6-dimethylbenzyl chloride ولدى البلورة من جديد في محلول من fumaric acid في alcohol أعطى 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazin- 1 -yl}propyl}-5-methyl-1-(2,6- 7 dimethylbenzyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, درجة الانصهار VY 4-١7١ التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :CooH35F3N4O30C HO نا 0A £ كل 1,09 4A YT ON المروجود بلفعل: م ترجف كل كارت ATTN و وباستبدال 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl } propyl)-5 -methyl- Yo 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione and 4-methylbenzyl chloride أعطى AYN
-(4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin- 1-y1}propyl)-1-(4- 3-3 methylbenzyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride, درجة الانصهار )2147-18( التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :CasHasFyN3O50(HCD), © (H 43 34رة؛ لكل 17ر74؛ الموجود بالفعل: © ارك كل 10,43 ON ضرحت re Je. | 1-(4-methoxybenzyl)-3-{3-[4-( 2-methoxyphenvl)piperazin-1-vl]propyl}-2 A4-dioxo- S(1H3H)-pvrimidinecarboxamide Led يأتي إعداد مركب من الصيغة 1 حيث !8 فيها هو (R?5 methoxy لع R*5 > hydro رئع هو مجموعة من الصيغة (أ) بحيث أنّ هي RS, «CH هى 4-methoxyphenyl ٠ ولط هو .carbamoyl سخن مزيج من 5-cyano- 1-(4-methoxybenzyl)-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]propyl}- 2,4(1H,3 H)-pyrimidine-dione ) £0 مجمء (mmol ١.97 وقد أعدّ كما في مثال ©« و2610 (ml ¢) trifluoroacetic ملحن ¢ ١ أيام تحث ie راد. ركز مزيج التفاعل بعدئذ في الخواء وأذيبت All في Jue methylene chloride المحلول ب sodium hydroxide مائي 7٠١ ثم بالماء؛ وجفقف «(Na2SOq) ثم رشح وركز في الخواء. ونقيت التلية بفصل كروماتوجرافي على طبقة رقيقة مهيأة على هلام silica بالتصويل ب (T:4Y) methanol /methylene chloride معطية 1-(4-methoxybenzyl)-3- {3 -[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-2,4-dioxo- S(1H,3H)-pyrimidinecarboxamide Y. على هيئة رغوة. ولدى بلورة القاعدة الحرة من جديد في محلول من hydrochloric acid في alcohol أعطى 1-(4-methoxybenzyl)-3-{3- [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-2,4-dioxo- 5(1H,3H)-pyrimidinecarboxamide hydrochloride, Yo درجة الانصهار OY ١-6١تم. التحليل: المحسوب وفقا للصيغة :Cp7H33NsOse(HCl), ع 01 ل 7ر1 آل 143 1؛ الموجود بالفعل: م (Hor, Yo ابحرم JAYAY ON مثال Yo كم
١٠6 cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxyv)phenvli-piperazin-1-yl} propvl)-5.6- dihvdroxv-5-methyl-5.6-dihvdro-2.4(1 H.3 H)-pyrimidinedione 2,2,2-trifluoroethoxy مركبٍ من الصيغة 1 حيث أي فييا cis-isomers إعداد Jil Led هو مجموعة من الصيغة (جب) R75 170:0 هما RY 5 في الموضع 4؛ و83 fluoro هو RZ والآخر hydroxy وشق واحد من شقوق 18 هو hydro هي (011)011؛ و15 هو X بحيث أن ٠ .methyl برد مزريج من مساحو 10ح - [ البمعطم- (بو«مطا2,2,2-1111111010)-4-1111010-2]-3-14)-3 1-21 ( propyl)-5- methyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidine-dione جم +A) trifluoroacetic acids وقد أعد كما في مثال أ ((m mol 7,27 جم ٠17( ٠ ap ly ل0) YY) DMSO, (ml + AY) وماء »)« 001 17 0°C (pm ba برد إلى (m mol ٠٠١ aml جم/ لس ف ¥, + ¥) N-bromosuccinimide وفثب لمدة 75 sodium bicarbonate ب Jase 5 و©59. قلب المزيج في الظلام عند ©7*م؛ غسلت (ml Yexg) ثم استخلص بخلات إثيل (ml ٠١( ساعة واحدة؛ ثم خفف بالماء وركزت ثم نقيت التلية (MESO) جففت (ml Fox) +1:1( المستخلصات مجتمعة بالماء/ بمدّان ١ methanol/methylene chloride بالتصويل ب silica بفصل كروماتوجرافي وميضي على هلام معطية (V:4Y) cis-3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-piperain-1-yl } propyl)-5,6- dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ولدى بلورة القاعدة الحرة من جديد a0 Vr درجة الانصهار (mmol ٠.١7 ea (194.ء أعطت methanol في fumraic acid في محلول من )٠.0٠ cana »449( cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl}-piperain-1-yl} propyl)-5,6- dihydroxy-S-methyl-5,6-dihydro-2,4(1 H,3 H)-pyrimidinedione fumarate التحليل: المحسوب وفقًا للصيغة ¢2V 00 درجة الانصهار (mmol +, AY مجم؛ £47)
CEAYY 0 لل 47 /؛ الموجود بالفعل: 0,04 (H 4م ؛ (C و بللكرشيلتم: بالتبتو١ Yo 47) لل م ال ولكن بإحلال (Fo وبالعمل كما في مثال
AY
١١٠ 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}propyl)-5-methyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione
مكان 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-3- methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ° أعطى cis-3-(3-(4-[2-(2,2 _2-trifluoro-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)-5 ,6-dihydroxy- S-methyl-5,6-dihvdro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, lea WIA an 7#١-71١تم. التعليل: المحوب وفقا اللصيغة (Ha 0) 7s ٠ و00 ياب )و0 با جمد : ¢£3,1Y C كل (No, VA 71.27 الموجود بالفعل: و 77ر54 (H مدرد أل مل ل ire Ji أذيب cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-5,6- dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione fumarate, vo وقد أعدت كما ذكر Jal في ethanol إلى تركيز ٠١ مجم/ cin .ml جزء Y ل0 إلى عمود Yoo XY) Chiralpak AS سم)؛ وصول — diethylamine [ethanol /hexane )+3:4,%:),+( عند fml A دقيقة؛ بمتابعة المصوّل بالإمتصاص بأسعة UV عند YYA نانومتر. يفصل المصوّل (+)-enantiomer الأول ؛ ثم المصول (-)-enantiomer 4 . 7 وبعد حقن وتصويل متكررين؛ جمعت الأجزاء الغنية a فى 08000062©-(+) وركزت فأعطت ٠ مجم (m mol V,YA) من القاعدة الحرة. أذيبت هذه المادة في methanol دافئ (ml V+) وأضيف ٠ EA) fumaric acid مج mol ٠,748 ) وأذيب. فحصل على معلق من مسحوق ناعم عند إضافة (ml Yo) ethyl acetate علق المعلق عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم رشح وجفف في الخواء. ولدى بلورة المواد الصلبة من جديد أعطت 400 مجم من (+)-enantiomer | Ye من cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)pheny!]-piperazin-1-yl}propyl)-5,6- dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione fumrate: IN
ا درجة الانصهار 0 YAY, حارتثلتي Ja (MeOH «vt = c) VY, Y+ [alp الناتج باستخدام عمود Chiralpak AS تحليلى؛ ووجد أنه يتكون من 744,5 (+)-enantiomer ارا .(-)-enantiomer وبالمثل. جمعت الأجزاء الغنية جدًا ب (-)-enantiomer وركزت فأعطت Os مجم من القاعدة الحرة. cd هذه المادة فى methanol دافقئ «(ml ٠١( وأضيف fumaric acid VY) مجم) وأذيب. فحصل على معلق من مسحوق ناعم عند إضافة (ml Yo) ethyl acetate Ghd) Fi عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم رشح وجفف في الخواءء؛ ليعطي YOU مجم من (-)-enantiomer من cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl} propyl)-5,6- dihydroxy-5-methyt-5 ,6-dihydro-2,4( 1H,3H)-pyrimidinedione fumrate: ٠١ درجة الانصهار درق احخلالتي ولم] = ®ve, و = Ja (MeOH «+, tA الناتج باستخدام عمود «lad Chiralpak AS ووجد أنه يتكون من 751,54 A 5 (-)-enantiomer -)+( .enantiomer J trans-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2.2.2-trifluoro -ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)- Vo 5.6-dihydroxy-5-methyl-5.6-dihydro-2 A(1H3H)-pyrimidinedione فيما يأتي إعداد trans-isomers مركب من اللصيغة 1 حيث Lea R لمطا2,2,2-010:0 R? هو fluoro في الموضع ولع RY هما hydro رئع هو مجموعة من الصيغة (ج) بحيث أن X هو (011)011؛ و15 هو hydro وشق واحد من شقوق ٠ 0 164 هو hydroxy والآخر methyl سخن مزيج من cis-3-(3- {4-fluoro-2-(2 2 2-trifluoro-ethoxy)phenyl]-piperazin-1 -yl}propyl)-5,6- dihydroxy-5-methyl-5 ,6-dihydro-2,4(1 H,3H)-pyrimidinedione ٠ ) مجم mol VEY ).وقد أعد كمافي فال Yo Y) para-toluenesulfonic acid mono hydrates Yo نجي (ml £1) DMSO (m mol ١7 سحن VE ساعة عند ٠ 08م. ترك المزيج يبرد إلى 8م تقريبًاء ويصبح PH متعادلاً بالمعاملة ب sodium bicarbonate مشبع واستخلص ب (ml 7١7 €) ethyl acetate غسلت المستخالصات AYN |
ا مجتمعة بالماء (ml Yo) وبمدّان؛ ثم (MgSO) Cues وركزت. ونقيت التلية لدى فرشها على ألواح slugs silica وجرت مرتين ب (V:47) methanol [methylene chloride معطية trans-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 ,2-trifluoro -ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} propyl)- 5,6-dihydroxy-5-methyl-5 ,6-dihydro-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione ١ .7( oe مجمء (mmol ١.7١ على هيئة رغوة. مثل © فيما يأتي وصفات صيدلانية نموذجية تحتوي على مركب من الصيغة ]: وصفة فموية محلول نموذجي للإعطاء عن طريق الفم يحتوي على: مركب من الصيغة 1 ٠ مجم حمض الليمون أحادي الماء ٠٠ مجم VA Citric Acid Monohydrate مجم هيدروكسيد الناثريوم (الصوديوم) Sodium Hydroxide تابل (منكّه) ماء كمية كافية حتى ml ٠٠١ 0٠ وصفة الوريد محلول نموذجي للإعطاء في الوريد يحتوي على: مركب من الصيغة ٠١-٠ I مجم Dextrose Monohydrate كمية كافية حتى يصبح معادلا إسوي التوتر أو حمض الليمون أحادي الماء متساوي التتاضح Citric Acid Monohydrate 8 مجم هيدروكسيد ps A 4 مجم Sodium Hydroxide كمية كافية حتى mi) ماء للحقن وصفة أقراص شكل قرص نموذجي من مركب من الصيغة 1 يحتوي على: كم
YYA
7 1 مركب من الصيغة
NY Microcrystalline Cellulose
A Stearic Acid 0 Colloidal Silica
TA مثال فى المعمل ¢ تمحيص وظيفي في نسيج معزول من أرنب o-Adrenoceptor ينالي SY) المستقبل وجرذون يوصف ما يأتي تمحيصات مخبرية لقياس التأثير النسبي لمركبات الاختبار على أحدث انقباضًا في عضلة وتينية ملساء معزولة من جرذون وعضلة مثانة oy-Adrenoceptor ٠ بولية ملساء معزولة من أرنب. (يتكون في تركيزات Krebs عزل الوتين الصدري من الجرذان وعمس مباشرة في محلول (CaCl, رج KCl ¢© «dextrose ¢Yo (NaHCO; ؛١ 6 (NaCl جرامي: i مللي ل corticosterone ¢+,-¥ «cocaine ¢\,Y KH,PO, ارد MgSO4 ¢V,@ سُلخت الأوتنة خالية (0) dndomethacing ¢ +) «ascorbic acid ¢+, +) «propranolol ٠ من أنسجة دخيلة ثم قطعت حلقة مقطعًا عرضيًا حوالي © مم في الطول؛ من الجزء الأكثر قربًا. محافضًا Kreb's وغطست في محلول ml ٠ علقت لحلقات الوتينية شاقوليًا في حمامات أنسجة وهُوي بمواظبة بمزيج غاز من 180 0 و75 00. وقد استخدام على حلقة PTV عليه عند جرام طوال ١ جرام وبعد ذلك ضبط دوريًا من جديد ليحافظ على توتر ساكن ١ وتينية توتر ساكن التمحيص. (eye فرّغت المثانات البولية وعزلت من الأرانب. تررحت المثانات خالية من الأنسجة الدخيلة ثم استقطعت حلقة مقطع عرضي من نسيج عنق المثانة فوق الإحليل إلى حوالي ثلث الطريق إلى المثانة. قطع عنق المثانة موازيًا لألياف العضلة الطولية لتعطي مقطعًا مسطحًا من نسيج العضلة ثم قطع المقطع المسطح موازيًا للعضلة الطولية ليعطي شرائح مسطحة متعددة. علقت شرائح أنسجة محافظا عليه عند ام مع Kreb's ل20 وغمست في محلول ٠ المثانة شاقوليًا في حمام أنسجة Ye ساكن على igi المواظبة على تهوية بمزيج غاز من 758 02 و75 ;385.00 استخدام © جم جرام وبعد ذلك أعيد ضبطه ١ شريحة المثانة البولية. تركت الشرائح تسترخي إلى توتر ساكن جرام خلال زمن التمحيص. ١ على توتر ساكن Bila دوريًا AYN
لقد ترك مستحضرا! الحلقة الوتينية وشريحة المثانة البولية للتوازن لمدة ٠١ دقيقة؛ Jas ol محلول الحمام خلالها كل ١١ دقيقة. ثم عرض النسيج إلى محلول حمام يحتوي على norepinephrine )).+ إلى ٠ ميكروجزئ جرامي) Wag أحدث انقباض في حالة مستقرة Uae النسيج إلى محلول حمام خال من 0076010601106 مع إبدال المحلول مرتين كل © دقائق ٠ ا لمدة To دقيقة. عضت الحلقات الوتينية إلى norepinephrine وعرضت شرائح المثانة البولية إلى phenylephrine بطريقة تركيز تراكمي. وهذا يعني أن النسيج المعزول عرض لمحلول حمام يحتوي على عتبة تركيز من أي من norepinephrine أو phenylephrine حتى تحرز استجابة انقباضية مستقرة ثم زيد تركيز المادة المساعدة تراكميًا زيادة ١9 لوغاريتم حتى تحقق استجابة قصوى أو قريًا من القصوى. وقد أحدث norepinephrine انقباضًا موجِهًا co-Adrenoceptor — 0٠ متوفقا على تركيز norepinephrine للحلقات الوتينية. وأحدث phenylephrine انقباضًا lea se بالمستقبل الأدرينالي-ه؛ Le على تركيز phenylphrine لشرائح المثانة البولية. ثم pale النسيج إلى محلول خال من المادة aclu مع إبدال المحلول مرتين كل © دقائق لمدة TY دقيقة. وبعد أن استقر على توتر الخط الرئيسي وضبط من جديد إلى ١ جرام؛ 5 .عرض النسيج إلى محلول حمام يحتوي على مركب اختبارء مع Jad المحلول كل 10 دقيقة لمدة ٠ دقيقة. وفي وجود مركب Jay) عرض النسيج مرة أخرى لأي من norepinephrine أو phenylephrine بطريقة تركيز تراكمي؛ بزيادة تركيز المادة المساعدة حتى doy إلى استجابة قصوى أو قريبًا من القصوى. لقد حددت نسبة تركيز (CR) المادة المساعدة اللازم لإحداث استجابات متكافئة Ula سواء في ٠ عدم وجود ووجود مركب الاختبار. اعتمادا على نسبة التركيز وعلى تركيز التجربة (بالمولار) لمركب الاختبار؛ وعلاقة اللوغاريتم السالب لثابت التفكك (pA) لكل من مركب الاختبار عند «مادومدعلخذ-ره: led على ذلك 8 للنسيج الوتيني ولنسيج المثانة البولية وبالعمل كما في مثال FA أختير مركبات الصيغة 1 ووجد أنها تكبح Li الإنقباضات المحدثة ل :8.0:6000000-:» في عضلة . ملساء من مثانة بولية عزلت من أرنب: وعلى العكس من prazosin «dd وهو مضاد AYN
YY. كبح انتقائيا انقباضات محدثقة من BPH لعلاج bas a,-Adrenoceptor ل في عضلة ملساء وتينية عزلت من جرذون. 01-4000007
Ta مثال مخبربًّاء تمحيص وظيفي فى نسيج معزول من آدمى ay-Adrenoceptor يوصف ما يأتي تمحيصات مخبرية لقياس التأثير النسبي لمركبات اختبار على > المحدثة انقباضات في عضلة ملساء شريائية ومن مثانة بولية فصلت من a-Adrenoceptor . أدمي مباشسرة في محلول ملحي Can he حصل على أوعية دموية شريانية آدمية بعد الوفاة
Krebs ساعة من إزالة النسيج الشرياني المعزول وضع في مخلول Ye فسيولوجي بارد. خلال «dextrose ¢Y° (NaHCO; 165 «(NaCl (يتكون من تركيزات بالمللي جزيئني جرامي: ٠ «cocaine ٠7 (KHPOs 7 MgSO; 8.؟؛ «CaCl, مل KCl ؛ ؛.١ «ascorbic acid ¢+,+ +) «propranolol كبن ؛ «corticosterone ٠ و شرحت الشرايين خالية من نسيج دخيل ثم قطعت حلقات بمقطع (+50) dndomethacin وغطست 81 ٠١ نسيج plan علقت الحلقات الشريانية شاقوليًا في Yosh عرضي حوالي ¥ ملليمتر
CO, 70.50, 130 في محلول 858 محافظا عليه عند ”م بمواظبة التهوية بمزيج غاز من ٠ جرام بعد ذلك ضبط دوريًا ليحافظ على توتر ١,5 إلى ١ وقد طبّق على كل حلقة توتر ساكن جرام طوال دوام الاختبار. ١ ساكن حصيل على نسيج عضلة ملساء للبروستاتا وعنق مثانة آدميين بعد عمليات جذرية في جذع أو عمليات جذع بروستاتا جذرية ثم غمست مباشرة في cystoprostatectomies مثاني بروستاتي شرح نسيج البروستاتا والمثانة الخالي من نسيج دخيل ثم قطعت شرائح نسيجي Kreb's محلول Y- حمام نسيج ml ٠١ سم طولاً و* إلى © ملليمتر عرضنًا وعلقت شاقوليًا رأسيا في VY إلى 00A وبمواظبة التهوية بمزيج غاز من 130 مو LTV وغطست في محلول 85 محافظا عليه عند جرام وبعد ذلك ضبطها ١ إلى ١76 و75 002. وقد طبّق على كل شريحة عضلية توتر ساكن جرام طوال دوام الاختبار. ١ دوريًا للمحافظة على توتر ساكن (Aida ٠١ تركت مستحضرات شريحة الحلقة الشريانية والبروستاتا وعنق المثانة للتوازن لمدة Yo ثم عرض النسيج لمحلول حمام يحتوي على ٠ دقيقة ١١ محلول الحمام خلال المدة كل JY إلى انقباض بحالة مستقرة J's ميكروجزئ جرامي) وحالما ٠ إلى ١( norepinephrine كم
١7١ عرض النسيج إلى محلول حمام خال من 020:©010601106» مع إبدال المحلول مرتين كل © دقائق البروستاتا وشريحة عنق المثانة إلى ١ دقيقة. ثم عُرّضت الحلقة الشريانية لمستحضر ٠ add إلى محلول حمام ase بطريقة تركيز تراكمي. وهذا يعني أن النسيج المعزول norepinephrine حتى توصل إلى استجابة انقباضية لحالة مستقرة ثم norepinephrine يحتوي على عتبة تركيز من لوغاريتم حتى أحرزت استجابة قصوى أو قريبًا ١6 تراكميًا بزيادة norepinephrine زيد تركيز ©
Al i WA Glad انقباضًا في مستحضرات o-Adrenoceptor من القصوى. لقد أحدث norepinephrine والبروستاتية وشريحة عنق المثانة بناء على تركيز * المحلول مرتين كل Jabs norepinephrine من Ji عرض النسيج بعدئذ إلى محلول
Ue جرام؛ ١ دقيقة. وبعد أن استقر توتر الخط القاعدي وضبط من جديد إلى Ye دقائق لمدة +0 دقيقة لمدة ١١ يحتوي على مركب الاختبار؛ مع إبدال المحلول كل ples النسيج إلى محلول ٠ بطريقة تركيز norepinephrine دقيقة. وفي وجود مركب الاختبارء عرض النسيج مرة أخرى إلى حتى تحققت استجابة قصوى أو قريبًا من القصوى. norepinephrine تراكمي ؛ بزيادة تركيز اللازمة لإحداث استجابات فعالة متكاففة norepinephrine من (CR) لقد تحددت نسبة تركيز (molar) في عدم وجود ووجود مركب الاختبار . اعتماذًا على نسبة التركيز؛ وتركيز تمحيص مركب الاختبار والعلاقة: Ve
Light طم = - لوغاريتم a-adrenoceptor لكل مركب اختبار عند (pA?) فقد قُدّر اللوغاريتم السلبي لثابت التفكك بالنسبة لمستحضرات الحلقة الشريانية والبروستاتا وشريحة عنق المثانة. فقد اختيرت مركبات الصيغة 1 ووجد أنها تكبح انتقائيا انقباضات (FA وبالعمل كما في مثال في عضلة ملساء بروستاتية وعنق مثانة؛ عزلت من آدمي. وعلى oy-adrenoceptor— محذثة بشكل غير انتقائي الانقباضصات المحدثشة prazosin العكس من ذلك فقد كبح Ye ب تمامعهمدتوخ-ره لكل من عضلة ملساء بروستاتية/ عنق مثانة معزولة وعضلة ملساء شريانية معزولة من أدمي. مثل 45 ذ جرذون في جسم حي؛ تمحيص ضغط الدم (حيويًا) لقباس تأثير مركبات الاختبار على ضغط الدم في جرذان Us يوصف ما يأتي تمحيصنًا Yo سوية ضغط الدم وعالية ضغط الدم عفويًا.
AYN
صلومت جرذان سوية ضغط الدم أو عالية ضغط الدم عفويًا )0 إلى ١468 كجم) لمدة VA ساعة ثم خُذرت ب wether عُزل الوريد الفخذي الأيمن وفتّي بقصيبة من polyethylene مملوءة بمائع لتناول ALD من مواد الاختبار. عُزل الشريان الفخذي الأيمن وني بقصيبة من polyethylene مملوءة بمانع وموصولة بمحول طافي (ترجام) ضغط خارجي لرصد متوسط 0 ضغط دم شرياني MAP) ضعت الجرذان في SIE وتركت تستعيد عافيتها من التخدير. بعد مدة Tr دقيقة بالنسبة للاستقرار أعطيت مركبات الاختبار أو الناقل عبر الوريد ؛ ورصد ضغط الدم باستمرار» على الأقل ؛ ساعات بعد التعاطي. وبالعمل كما في مثال ١ ؛ اختبرت مركبات الصيغة 1 ووجد أنها أقل 52 iS: من prazosin ٠ الإحداث تأثيرات مُحْقّضَةٌ للضغط. مثل ١؛ جرذون (o> تمحيص استجابة الميل يوصف ما يأتي Us land في جرذان ذات ضغط دم سوي لقياس نزوع مركبات الاختبار في كبح مُنعَكَس صيانة مستويات ضغط الدم الأساسي استجابة للميل الشاقولي. Cia goa vo جرذان ذات ضغط سوي Yo) إلى 58 كجم) لمدة VA ساعة ether — Co das Joe الوريد الفخذي الأيمن وفْتي بقصيبة من polyethylene مملوءة بمائع لتعاطي برشانة من مواد الاختبار. عزل الشريان الفخذي الأيمن وقنّي بقصيبة من polyethylene مملوءة بمائع ووصلت بمحول ضغط طافي (ترجام) خارجي لرصد متوسط ضغط الدم الشرياني (MAP) oi الجرذان في وضع استلقاء وتركت حتى استفاقت من التخدير. بعد Te دقيقة بالنسبة Te للاستقرار أعطيت مركبات اختبار أو سواغ؛ بالوريد ؛ ورصد ضغط الدم باستمرارء؛ في حين نزعت (مالت) الجرذان شاقوليًا "٠ إلى Te من الاستلقاء بعد Te ١٠6 £05 دقيقة من تعاطي العلاج. ض وبالعمل كما في مثال ١4؛ اختبرت مركبات من الصيغة 1 ووجد أنها أقل قوة بكثير من prazosin في كبح الصيانة المنعكسة على مستويات ضغط دم أساسي استجابة للميل الشاقولي. og - في جسم حي؛ paid ضغط الدم وداخل الإحليل (المبال) AYN
ل يوصف ما يأتي Canad حيويًا لقياس التأثير النسبي لمركبات اختبار على تنبيه عصب خثلي المستحث يزيد في ضغط داخل الإحليل ويزيد cid phenylephrine ضغط الدم الانبساطي في كلب مخدر. نومت كلاب مهجنة ( ٠ إلى 7١ كجم) لمدة ١١ إلى VA ساعة وخدرت pentobarbital sodium ٠ (* ؟ مجم/ كجم؛ في الوريد). lad أنبوبة داخل الحنجرة ثم Cod الرئتان ميكانيكيا بهواء الغرفة. Je الوريد الفخذي الأيمن 85 بقصيبتين من cpolyethylene واحدة لتعاطي تقيع مستمر من pentobarbital sodium (© إلى ٠١ مجم/ كجم/ ساعة) والأخرى لتعاطي برشانة من مواد الاختبار. عُزل الشريان الفخذي الأيمن وقُنّي بقصيبة من polyethylene إلى الوتين والبطنية مملوءة بمائع ووصلت بمحوّل ضغط طافي خارجي لرصد الضغط الوتيني ٠ الانبساطي (DAP) كشفت المثانة بشق أمامي في منتصف البطن وفررغت من البول عبر إيرة قياس Cull YY المثانة بطعنة شق بقثطرة بالون مليء بماء؛ ووصل بمحوّل ضغط ith خارجي لرصد ضغط البروستاتا داخل الإحليل Jk (UP) العصب الخثلى الأيمن (HGN) بحذر واحتراس ووصل ب Dastre's electrode لتنبيه العصب. ترك المستحضر ليستقر؛ على الأقل 9٠ دقيقة واقتضى أن يكون ثابثا بالأساس TUP لا يقل ve عن Yo دقيقة قبل بدء برنامج التمحيص. ثبّه HON ) متحي الى ٠١ Hz ٠١ دعي نبض متتالي لمدة ٠١ ثوان) لإحداث زيادة يمكن قياسها ب TUP ثم أعطى (EP) phenylephrine برشانة دفعة )20 إلى ٠7 ميكروجرام/ كجم؛ في الوريد) لإحداث زيادة يمكن قياسها ب DUP أعيد تنبيه HON وحقن برشانة PE كل © دقائق حتى أخرز ثلاث زيادات يمكن انتساخها متتابعة بغير انقطاع ب 1107 5 hel DAP سواغ ( ١ إلى ml ٠.7 كجم) وبعد Yo دقيقة أعيد التنبيه ٠ !1102 وحقن برشانة PE ثم أعطي مركب اختبار وبعد Yo دقيقة أعيد التنبيه HON وحقن برشانة PE وقد أعطى مركب الاختبار بمعدل كل ٠ دقيقة تقريبًا؛ بزيادة الجرعة حتى بلوغ أقصى كبح أو قريبًا من الأقصى في زيادات DAP 5 TUP وبالعمل كما في مثال EY اختبرت مركبات الصيغة 1 ووجد أنها تكبح انتقائيًا نوعيا الزيادات المستحثة بتنبيه HGN ب JUP وعلى العكس من ذلك ٠ فإن prazosin كبح الزبادات ب TUP DAP YO بطريقة مماثلة. AYN
Claims (2)
- خلا عناصر_الحماية compound بكرم-١ ١ من الصيغة ]: تتح اح ازا لطي I - t حيث: R! ° هو 2-trifluoroethoxy 2 ¢2 R? 1 هو <halo أو «hydrogen أو ¢(Cp.)alkyl hydroxy لا R*,R’ كلاهما hydrogen أو methyl أو هما معا tethylene و Rr’ A هو:0ل —N 2 ب rR 4 0 Ye حيث: R® «C(R%) IN a7 ١ فو «methyl hydrogen أو «cyclohexylmethyl أو «pyridylmethyl أو «pyrazinylmethyl أو furylmethyl أو الجطاعساردعنط» أو biphenylmethyl ٠ أو مجموعة مختارة من phenyl 5 benzyl (حيث يكون البديل اختياريا على NE مجموعة من شق واحد إلى ثلاثة شقوق مختارة من متفلته؛ § «fluoro أو methyl أو (methoxy eo ولع هي hydroxymethyl si hydro أو methyl أو ethyl ولع هو hydro أو 1 للاطاء0”؛ وأملاح Nj salts أكسيدات N-oxides منها مقبولة صيدلانيًا. ١ *- المركب 4 من عنصر الحماية ١ حيث R! هو 2-trifluoroethoxy 22« و7 هو «CH Y رخس RY RS هي hydrogen روئع هو hydrogen و12 هو cmethyl تحديدًا: 1و 2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-y1} propyl)-5-methyl- 2,2(-2[-4{-3(-3 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ¢ والأملاح المقبولة منها صيدلانيًا. ١ ؟- المركب compound من عنصر الحماية ؟ وهو: AYN١٠١١© 3-(3-{4-[2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-y1}propyl)-5-methyl- Y 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride. 1 هو لإلامطاه2,2,2-01100:0. وهو R! حيث ١ من عنصر الحماية compound المركب —£ ١ و2 هو hydro هر R® 5 hydrogen هما RY RY, ct في الموضع fluoro تك رط هر Y تحديدًا: cmethyl Y 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2 2.2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-3- ¢ methyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione ° ل والأملاح المقبولة منها صيدلانيًا. من عنصر الحماية ؛ حيث هو: compound المركب -* ١ 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl} propyl)-5- Y methyl-2,4( 1H 3H)-pyrimidinedione fumarate. ¥ هو Z52,2,2-trifluoroethoxy هو R! حيث ١ من عنصر الحماية compound المركب -١ ١ و2 hydrogen هو R® 5 hydrogen هما RGR ct في الموضع fluoro رئع هو «CH Y تحديدًا: ethyl هو Y 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-5 -ethyl- ¢ 2,4(1H,3H)-pyrimidinedione ° والأملاح المقبولة منها صبدلانيًا. 1 من عنصر الحماية 7 حيث هو: compound المركب -١ ١ 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-5 -ethyl- Y
- 2.4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride. Y هو Z 5 2,2,2-trifluoroethoxy هو R! حيث ١ المركب 4 من عنصر الحماية =A 0 ولع hydrogen s» رقع hydrogen هما RY, ولط ct في الموضع fluoro رع هو «CH Y تحديدًا: hydroxymethyl هو 1 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)-phenyl]piperazin- 1-yl}propyh-5- ¢ hydroxymethyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidinedione ° LY apa والأملاح المقبولة منها 1 حيث هو: A المركب 40 من عنصر الحماية - 5 ١ AYNAR 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2 2-trifluoroethoxy)phenyl] -piperazin-1-yl}propyl)-3- Y hydroxymethyl-2,4(1F,3H)-pyrimidinedione fumarate. و يشمل كمية مجدية علاجيا من مركب من pharmaceutical composition تركيب صيدلاني -٠١ 0١ مقبول صيدلانيًا. excipient إلى 4 مجموعًا مع سواغ ١ أي عنصر من عناصر الحماية salts والأملاح 5-١ في إعداد مركب من أي عنصر من عناصر الحماية process Adee -١١ ١ منهاء تشتمل العملية على: N-oxides أكسيدات Ng المقبولة صيدلانبًا Y مركب من الصيغة ؟: 8 ay 00 r 4ج 3م L A RS Y 1 توت هي R® من JS leaving group ركزة ic sana هي L أو مشتق منه محمي؛ حيث فيما يتعلق بالصيغة 1؛ مع مركب من الصيغة ؟: ١ كما ذكر في عنصر الحماية ١= يسرم Lr NF H Y ل I فيما يتعلق بالصيغة ١ أو مشتق منه محمي؛ حيث 18و82 هما كما ذكر في عنصر الحماية A عند الضرورة؛ أو de-protecting ومن ثم تنتزع الحماية 4 حيث 87 هو كما ذكر في عنصر الحماية HART (ب) ألكلة 48 مركب من الصيغة ١ :#* بمركب من الصيغة ١ ١١ ثم _ ام R* Sys ال" - R 2 ب هي كما ذكر في RY R® 5 ول (R' وكل من leaving group هو مجموعة ركزة L حيث VY J فيما يتعلق بالصيغة ١ عنصر الحماية benzyl هرو RS مركب من الصيغة 1 حيث de-benzylating (ج) انتزاع مجموعة بنزيل yo ¢shydrogen هو RE من الصيغة 1 حيث US ja معطيًا Vi من الصيغة US ya Glaze hydrogen هو RE (د) ألكلة 8 مركب من الصيغة 1 حيث vy thydrogen ماعدا ١ له المعاني المذكورة في عنصر الحماية R® cual VA AYا va (ه) أكسدة oxidizing مركب من الصيغة ] لإعطاء مشتق 7<- أكسيد؛ 7 (و) اختزال Nisa reducing أكسيد من مركب الصيغة ]1 إلى شكل غير a Sha «unoxidized form 79 YY (ز) تحويل converting مركب الصيغة 1 إلى ملح salt مقبول صيدلانيًا؛ أو Tr (ح) تحويل شكل ملح salt form من مركب الصيغة ] إلى شكل غير ملح .non-salt form -١١ ١ مركبات compounds طبقا لأي عنصر من عناصر الحماية 9-١ على أنها مواد فعالة Y صيدلانيًا؛ وبخاصة لمعالجة مرض يتضمن مباشرة أو بطريقة غير مباشرة إعاقة المجرى r البولي Gd) بسبب تضخم البروستاتا الحميد. -١ ©. استخدام مركبات Gib لأي عنصر من عناصر الحماية A) في تصنيع الأدوية.medicaments Y -١40١ استخدام مركبات متطابقة مع عنصر الحماية ١7 في تصنيع أدوية medicaments لمعالجة Y مرض يتضمن؛ بطريقة مباشرة أو غير مباشرة؛ إعاقة المجرى البولي الأسفل بسبب تضخم البروستاتا الحميد. م
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48918395A | 1995-06-09 | 1995-06-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA96170263B1 true SA96170263B1 (ar) | 2006-05-23 |
Family
ID=23942748
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA96170263A SA96170263B1 (ar) | 1995-06-09 | 1996-08-26 | مشتقات بيريميدين ثنائي أون pyrimidinedione, ثلاثي آزين ثنائي أون triazinedione على أنها مضادات مستقبل ألفا-1-الأدرينالي |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0748800B1 (ar) |
JP (1) | JP2721147B2 (ar) |
KR (1) | KR100446877B1 (ar) |
CN (1) | CN1118459C (ar) |
AR (1) | AR003428A1 (ar) |
AT (1) | ATE201016T1 (ar) |
AU (1) | AU710754B2 (ar) |
BR (1) | BR9602705A (ar) |
CA (1) | CA2178548A1 (ar) |
CO (1) | CO4700472A1 (ar) |
CZ (1) | CZ290004B6 (ar) |
DE (1) | DE69612698T2 (ar) |
DK (1) | DK0748800T3 (ar) |
ES (1) | ES2157366T3 (ar) |
GR (1) | GR3036307T3 (ar) |
HK (1) | HK1013065A1 (ar) |
HU (1) | HU223594B1 (ar) |
IL (1) | IL118519A (ar) |
MA (1) | MA23899A1 (ar) |
MY (1) | MY113499A (ar) |
NO (1) | NO309424B1 (ar) |
NZ (1) | NZ286720A (ar) |
PE (1) | PE46497A1 (ar) |
PL (1) | PL188061B1 (ar) |
PT (1) | PT748800E (ar) |
RU (1) | RU2175322C2 (ar) |
SA (1) | SA96170263B1 (ar) |
SG (1) | SG45486A1 (ar) |
TR (1) | TR970073A2 (ar) |
TW (1) | TW340846B (ar) |
UY (1) | UY24257A1 (ar) |
ZA (1) | ZA964561B (ar) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6271234B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-08-07 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | 1,4-disubstituted piperazines |
DE69828317T2 (de) | 1997-10-31 | 2005-05-25 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von N-((4-Phenyl)methylphenyl)piperazinen |
US6083950A (en) * | 1997-11-13 | 2000-07-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers |
EP0949250B1 (en) * | 1998-03-30 | 2006-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for manufacturing alpha1L-adrenoceptor antagonists |
AU1979799A (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers |
AU763541B2 (en) * | 1998-07-21 | 2003-07-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers |
AU1345600A (en) | 1998-11-12 | 2000-06-05 | Merck & Co., Inc. | Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
US6358959B1 (en) | 1999-01-26 | 2002-03-19 | Merck & Co., Inc. | Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
US6306861B1 (en) | 1999-07-30 | 2001-10-23 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Thienopyrancecarboxamide derivatives |
US6387909B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-05-14 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Thienopyranecarboxamide derivatives |
GB2355264A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-18 | Merck & Co Inc | Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
GB2355263A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-18 | Merck & Co Inc | Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
GB2355456A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-25 | Merck & Co Inc | Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
GB2355457A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-25 | Merck & Co Inc | Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
US6403594B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-06-11 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Benzopyran derivatives |
US6365591B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-04-02 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company | Isoxazolecarboxamide derivatives |
JP4931314B2 (ja) * | 2000-01-25 | 2012-05-16 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプタアンタゴニストおよびそれに関連した方法 |
HUP0400545A3 (en) * | 2000-11-30 | 2007-05-02 | Ranbaxy Lab Ltd | 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selectives alpha1-adrenoceptor blockers, and pharmaceutical compositions containing them |
US6673796B2 (en) | 2001-08-02 | 2004-01-06 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto |
DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
WO2004087053A2 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1506967B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-11-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
MY140489A (en) * | 2003-12-26 | 2009-12-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds |
GB0400290D0 (en) | 2004-01-08 | 2004-02-11 | Medivir Ab | dUTPase inhibitors |
GEP20094679B (en) | 2004-03-15 | 2009-05-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1655288A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-10 | Institut Pasteur | Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents |
US7910734B2 (en) | 2004-12-20 | 2011-03-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystal and salt of 1-cyclopropylmethyl-4-[2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine |
JP2008524331A (ja) | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
CA2609255A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediate in production of [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine compound |
MY147393A (en) | 2005-09-14 | 2012-11-30 | Takeda Pharmaceutical | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN102675221A (zh) * | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
DE102008030091B4 (de) | 2008-06-25 | 2011-03-03 | Resprotect Gmbh | Uracilderivate und deren Verwendung |
US9452980B2 (en) * | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
RU2449994C1 (ru) * | 2011-03-10 | 2012-05-10 | Светлана Алексеевна Мещерякова | 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность |
PL2685827T3 (pl) * | 2011-03-18 | 2016-07-29 | Corcept Therapeutics Inc | Pirymidyno-cykloheksylowe modulatory receptora glikokortykoidowego |
GB201318886D0 (en) * | 2013-10-25 | 2013-12-11 | Givaudan Sa | Improvements i or relating to organic compounds |
BR112018015389B1 (pt) | 2016-03-17 | 2023-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivado de 5-etil-4-metil-pirazol-3-carboxamida, seu processo de fabricação, preparação farmacêutica oral e uso |
CA3157658A1 (en) * | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Nippon Soda Co., Ltd. | 2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidine compound, agricultural and horticultural bactericide, nematicide, and medical and veterinary antifungal agent |
JPWO2022230804A1 (ar) * | 2021-04-28 | 2022-11-03 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2727469A1 (de) * | 1977-06-18 | 1978-12-21 | Hoechst Ag | Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
JPH02184667A (ja) * | 1989-01-11 | 1990-07-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | N,n’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤 |
JPH0344379A (ja) * | 1989-07-13 | 1991-02-26 | Yamasa Shoyu Co Ltd | N↑3―ピペラジノウラシル誘導体 |
JP2814600B2 (ja) * | 1989-08-31 | 1998-10-22 | 正幸 石川 | 排尿障害治療剤 |
EP0558245A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-09-01 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors |
FR2727682A1 (fr) * | 1994-12-02 | 1996-06-07 | Pf Medicament | Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament |
-
1996
- 1996-05-28 PT PT96108493T patent/PT748800E/pt unknown
- 1996-05-28 ES ES96108493T patent/ES2157366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 DK DK96108493T patent/DK0748800T3/da active
- 1996-05-28 EP EP96108493A patent/EP0748800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 DE DE69612698T patent/DE69612698T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-28 AT AT96108493T patent/ATE201016T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-31 IL IL11851996A patent/IL118519A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 AU AU54690/96A patent/AU710754B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 ZA ZA964561A patent/ZA964561B/xx unknown
- 1996-06-04 NZ NZ286720A patent/NZ286720A/en unknown
- 1996-06-05 PL PL96314635A patent/PL188061B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 HU HU9601529A patent/HU223594B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 TR TR96/00475A patent/TR970073A2/xx unknown
- 1996-06-06 AR ARP960103000A patent/AR003428A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 PE PE1996000428A patent/PE46497A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 MA MA24270A patent/MA23899A1/fr unknown
- 1996-06-07 CA CA002178548A patent/CA2178548A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-07 NO NO962412A patent/NO309424B1/no unknown
- 1996-06-07 SG SG1996010018A patent/SG45486A1/en unknown
- 1996-06-07 BR BR9602705A patent/BR9602705A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 CO CO96029677A patent/CO4700472A1/es unknown
- 1996-06-07 MY MYPI96002314A patent/MY113499A/en unknown
- 1996-06-07 JP JP8145236A patent/JP2721147B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 RU RU96111418/04A patent/RU2175322C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 CN CN96110490A patent/CN1118459C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 UY UY24257A patent/UY24257A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-06-08 KR KR1019960020447A patent/KR100446877B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-10 CZ CZ19961696A patent/CZ290004B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 TW TW085108416A patent/TW340846B/zh active
- 1996-08-26 SA SA96170263A patent/SA96170263B1/ar unknown
-
1998
- 1998-12-21 HK HK98114167A patent/HK1013065A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-31 GR GR20010401157T patent/GR3036307T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA96170263B1 (ar) | مشتقات بيريميدين ثنائي أون pyrimidinedione, ثلاثي آزين ثنائي أون triazinedione على أنها مضادات مستقبل ألفا-1-الأدرينالي | |
AU635260B2 (en) | Aminopyrimidinum salts sino-atrial node modulated effects | |
EP1144405B1 (de) | Triazolverbindungen mit dopamin-d3-rezeptoraffinität | |
DE69917296T2 (de) | Neue substituierte triazolverbindungen | |
US5859014A (en) | Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists | |
DE69013601T2 (de) | Heteroaryl Piperazine als antipsychotische Mittel. | |
IE850069L (en) | Pyridazinones, cyanoguanidines. | |
EP0475898A1 (de) | Azacyclische Verbindungen | |
EP3348547B1 (en) | Benzimidazole derivatives as nav 1.7 (sodium channel, voltage-gated, type ix, alpha subunit (scn9a)) inhibitors for treating pain, dysuria and multiple sclerosis | |
SK162798A3 (en) | Benzoxazinone dopamine d4 receptor antagonists | |
DE69612512T2 (de) | Pyrimidin derivate | |
DE69629454T2 (de) | Antipsychotische 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituierte piperidine derivate | |
MXPA03008269A (es) | Derivados quimicos y su aplicacion como agente antitelomerasa. | |
HU195786B (en) | Process for producing 5-substituted-6-aminopyrimidine-derivatives and pharmaceutical preparations containing same | |
US4766123A (en) | Methylamidine compounds | |
EP1156047B1 (en) | 6-substituted-7- heteroquinoxaline carboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both | |
JPWO2018168894A1 (ja) | 重水素化ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途 | |
DD297406A5 (de) | Pyrimidinderivate | |
JPH0680056B2 (ja) | フエニルピリダジノン誘導体および強心剤 |