NO309424B1 - Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion-, tetrahydrokinazolindionderivater som <alfa>1-adrenergiske reseptorantagonister - Google Patents

Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion-, tetrahydrokinazolindionderivater som <alfa>1-adrenergiske reseptorantagonister Download PDF

Info

Publication number
NO309424B1
NO309424B1 NO962412A NO962412A NO309424B1 NO 309424 B1 NO309424 B1 NO 309424B1 NO 962412 A NO962412 A NO 962412A NO 962412 A NO962412 A NO 962412A NO 309424 B1 NO309424 B1 NO 309424B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
pyrimidinedione
phenyl
formula
trifluoroethoxy
Prior art date
Application number
NO962412A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962412D0 (no
NO962412L (no
Inventor
Gary W Bantle
Angel Guzman
Francisco J Lopez-Tapia
Arturo Perez-Medrano
Eric Brian Sjogren
Todd Richard Elworthy
Saul Jaime-Figueroa
Jr David John Morgans
Juerg Roland Pfister
Francisco Xavier Talamas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO962412D0 publication Critical patent/NO962412D0/no
Publication of NO962412L publication Critical patent/NO962412L/no
Publication of NO309424B1 publication Critical patent/NO309424B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye [3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-, [3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-2,2-dimetylpropyl]- og [1-(4-fenylpiperazin-l-ylmetyl)cykloprop-l-ylmetyl]-2,4-(1H, 3ff) -pyrimidindion, 2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidintrion, 5,6-dihydro-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion, 1,2,4-triazin-3,5 (2H,4tf) - dion og 5,6,7,8-tetrahydro-2,4 ( 1H, 3H) -kinazolindionderivater som o^-adrenoceptorantagonister, deres anvendelser som tera-peutiske midler og fremgangsmåter ved deres fremstilling.
Ofi-adrenoceptorer medierer den kontraktile tilstand til glattmuskelvev. For eksempel frembringer nypersympatisk aktivitet kontraksjon av vaskulær glattmuskel, hvilket leder til forhøyet blodtrykk. Således kan c^-adrenoceptorantagonister anvendes som antihypertensive midler, a^-adrenoceptorstimu-lering frembringer også kontraksjon av urinrør og blærehals-glattmuskelen, hvilket fører til økt motstand i urinutskillelsen. Således er o^-adrenoceptorantagonister nyttige ved behandling av tilstander som vedrører direkte eller indirekte obstruktive uropatier, spesielt obstruksjon som skyldes godartet prostatisk hyperplasi (BPH) (Lepor, H., The Prostate Supplement, 1990, 3, 75-84) . Imidlertid kan mengden av ax-adrenoceptorantagonist som er nødvendig for å frembringe en terapeutisk virkning med hensyn til urinutskillelse, frembringe en altfor stor senkning av blodtrykket og/eller en inhibisjon av mekanismen som opprettholder normalt blodtrykk under tilstandsforandringer (dvs. postural hypotensjon). Således er det ønskelig med ^-antagonister som selektivt kan redusere ctfi-adrenoceptorhyperaktiviteten i den prostatiske og/eller den lavere urintrakts glattmuskel, uten å påvirke blodtrykket eller forårsake postural hypotensjon.
I et første aspekt vedrører denne ansøkning en forbindelse med formel I:
hvor:
X er C(0) eller CH(OH); 2 er N eller C(R<9>), hvor R<9> er hydrogen eller ( C^ 6) alkyl;
R<6> er hydrogen, en gruppe valgt fra (C^g) alkyl, (C3.6) cykloalkyl (C^J alkyl eller en gruppe valgt fra fenyl, heteroaryl, hvor heteroaryl er valgt blant pyrazinyl, furyl, tienyl og pyridyl, fenyl (C^)alkyl og heteroaryl(G^)alkyl (hvilket fenyl og heteroaryl eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra halogen, (C^J alkyloksy, (C^. s)alkyl og fenyl);
R<7> er karbamoyl, cyano, di (C^.g) alkylamino, halogen, hydrogen, hydroksyiminometyl, en gruppe valgt fra (G,_6) alkyl, (C^) alkyloksy og (Ci.g) alkyloksy (C^.,) alkyl, hydroksy (Cx_6) alkyl, for-myl, CF2, eller furyl, eller R<7> og R<9> er sammen tetrametylen; og hver R<8> er uavhengig hydroksy, metyl eller etyl; og de farmasøytisk akseptable salter og N-oksider derav, med det forbehold at formel I ikke representerer 2-(3-(4-(3-trifluor-metylfenyl)-piperazino)-propyl)-3,5-diokso-(2H,4H)-1,2,4-triazin eller 3-(3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl)-5,6-dihy-drouracil-dihydroklorid.
Et annet aspekt i denne oppfinnelse er en farmasøytisk sammensetning som inneholder en forbindelse med formel I i blanding med én eller flere egnede eksipienser.
Et tredje aspekt i denne oppfinnelse er fremgangsmåtene ved fremstillingen av forbindelser med formel I.
Hvis intet annet er sagt, har de følgende uttrykk som anvendes i beskrivelsen og kravene, betydningene som er angitt nedenfor: "Alkyl", som i ( C^) alkyl eller (C^) alkyloksy, betyr et rett eller forgrenet, mettet hydrokarbonradikal med fra ett til det antall karbonatomer som er angitt.
"Cykloalkyl", som i (C3.6) cykloalkyl (Cx.4) alkyl, betyr et mettet, monosyklisk hydrokarbonradikal med fra tre til det antall karbonatomer som er angitt.
"Karbamoyl" betyr aminokarbonyl.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.
"Tetrametylen" betyr radikalet -CH2- (CH2) 2-CH2- .
"Utgående gruppe" har betydningen som konvensjonelt forbindes med uttrykket i syntetisk, organisk kjemi, dvs. et atom eller en gruppe som kan erstattes under alkyleringsbetingelser og innbefatter halogen og alkan- eller arensulfonyloksy, så som metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, benzensulfonyloksy og tosyloksy, og tienyloksy, dihalofosfinoyloksy, tetrahalo-fosfaoksy og lignende.
"Organometallisk base" betyr en base som er i stand til å reagere med en organisk forbindelse for å gi en "metallert" forbindelse med formel R-Met<1>, hvor Met<1> er ethvert enverdig elektropositivt metallelement, normalt en alkylmetallbase og fortrinnsvis en alkylalkalimetallbase (f.eks. n-butyllitium, n-butylnatrium, n-butylkalium og lignende).
"Dyr" innbefatter mennesker, ikke-humane pattedyr, f.eks. hunder, katter, kaniner, fe, hester, sauer, geiter, svin og hjort, og ikke-pattedyr, f.eks. fugler og lignende.
"Sykdom" innbefatter spesifikt enhver ikke-frisk tilstand hos
et dyr eller deler av det og innbefatter en ikke-frisk tilstand som kan være forårsaket ved, eller en følge av, medi-sinsk eller veterinærmedisinsk terapi anvendt på dyret, dvs. "bivirkninger" av sådan terapi.
"Eventuell" eller "eventuelt" betyr at den påfølgende beskrevne begivenhet eller omstendighet kan eller ikke behøver i opptre, og at beskrivelsen innbefatter tilfeller hvor be-givenheten eller omstendigheten opptrer og tilfeller da den ikke gjør det. For eksempel betyr frasen "hvilken gruppe eventuelt er substituert med ett til tre halogenatomer" at den omtalte gruppe kan eller behøver ikke være substituert for å falle innenfor rammen av oppfinnelsen.
"Beskyttende gruppe " har betydningen som konvensjonelt forbindes med uttrykket i syntetisk, organisk kjemi, dvs. en gruppe som selektivt blokkerer ett reaktivt sete i en flerfunksjonen forbindelse således at en kjemisk reaksjon kan utføres selektivt ved et annet ubeskyttet reaktivt sete, og som kan lett fjernes etter at den selektive reaksjon er full-stendig .
"Beskyttende middel" betyr et middel som vil reagere med en flerfunksjonen forbindelse og danne en beskyttende gruppe ved reaktive nitrogenatomer.
"Beskyttet" i tilknytning til en forbindelse eller en gruppe betyr et derivat av en forbindelse eller gruppe hvor et reaktivt sete eller seter er blokkert med beskyttende grupper.
"Avblokkering" refererer til fjerning av enhver beskyttende gruppe som foreligger etter at den selektive reaksjon er blitt utført.
"Farmasøytisk akseptabel" betyr det som er nyttig ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som generelt er
trygg, ikke-toksisk og verken biologisk eller på annen måte uønskelig, og innbefatter det som er akseptabelt for veterinærmedisinsk anvendelse og også for human farmasøytisk anvendelse .
"Farmasøytisk akseptable salter" betyr salter som er farma-søytisk akseptable, som definert ovenfor, og som innehar den ønskede farmakologiske aktivitet. Sådanne salter innbefatter syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer, så som hydrobromsyre, saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre og lignende; eller med organiske syrer, så som eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, p-klorbenzen-sulfonsyre, kanelsyre, sitronsyre, cyklopentanpropionsyre, 1,2-etandisulfonsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukohepton-syre, glukonsyre, glutaminsyre, glykolsyre, heksansyre, heptansyre, o-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, 2-hydroksyetan-sulfonsyre, hydroksynaftosyre, melkesyre, laurylsvovelsyre, maleinsyre, eplesyre, malonsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, 4-metylbicyklo [2.2.2]okt-2-en-1-karboksylsyre, 4,4'-metylen-bis(3-hydroksy-2-en-l-karboksylsyre), mukonsyre, 2-naftalen-sulfonsyre, oksalsyre, 3-fenylpropionsyre, propionsyre, pyru-vinsyre, salisylsyre, stearinsyre, ravsyre, vinsyre, tertiær butyleddiksyre, p-toluensulfonsyre, trimetyleddiksyre og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter kan også innbefatte baseaddisjonssalter som kan være dannet når foreliggende sure protoner er i stand til å reagere med uorganiske eller organiske baser. Akseptable uorganiske baser innbefatter aluminiumhydroksid, kalsiumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat og natriumhydroksid. Akseptable organiske baser innbefatter dietanolamin, etanolamin, N-metylglukamin, trietanolamin, trometamin og lignende.
"N-oksid", når det er tale om en forbindelse med formel I, betyr en sådan forbindelse hvor nitrogenatomene er i oksidert tilstand, dvs. 0_N. N-oksidene av forbindelsene med formel I
kan fremstilles ved metoder som er kjent av folk med normal fagkunnskap.
"Terapeutisk effektiv mengde" betyr at mengden, når den administreres til et dyr for å behandle en sykdom, er til-strekkelig for å bevirke sådan behandling for sykdommen.
Uttrykket "q.s." betyr å tilsette en mengde som er tilstrek-kelig for å oppnå en gitt funksjon, f.eks. å bringe en opp-løsning opp til det ønskede volum (dvs. 100 %).
"Behandle" eller "behandling" av en sykdom innbefatter:
(1) å forhindre at sykdommen opptrer hos et dyr som kan være predisponert for sykdommen, men ennå ikke har opplevet eller vist symptomer på sykdommen, (2) å forhindre sykdommen, dvs. å hindre dens utvikling, eller (3) lindre sykdommen, dvs. forårsake regresjon av sykdommen.
Isomeri er det fenomen hvor forbindelsene har identiske mole-kylformler, men atskiller seg når det gjelder hvordan atomene er bundet eller sekvensen av bindingen eller når det gjelder arrangementet av atomene i rommet. Isomerer som atskiller seg i arrangementet av atomene i rommet, kalles "stereoisomerer". Stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre, kalles "diastereomerer", og stereoisomerer som er ikke påleggbare speilbilder, kalles "enantiomerer" eller noen ganger optiske isomerer. Et karbonatom bundet til fire ikke-identiske substituenter kalles et "kiralt senter".
En forbindelse med ett kiralt senter har to enantiomere former av motsatt kiralitet, og den kan forekomme enten som en individuell enantiomer eller som en blanding av enantiomerer. En blanding inneholdende like store mengder av individuelle enantiomere former av motsatt kiralitet kalles en "racemisk blanding". En forbindelse som har mer enn ett kiralt senter, har 2""<1> enantiomere par, hvor n er antallet kirale sentre. Forbindelser som har mer enn ett kiralt senter, kan forekomme som enten en individuell diastereomer eller som en blanding av diastereomerer, kalt en "diastereomer blanding".
Når ett kiralt senter foreligger, kan en stereoisomer karak-teriseres ved den absolutte konfigurasjon for det kirale senter. Absolutt konfigurasjon refererer til arrangementet i rommet av substituentene knyttet: til det kirale senter. Substituentene knyttet til det aktuelle kirale senter rangeres i henhold til sekvensregelen beskrevet av Cahn, Ingold og Prelog, og den absolutte betegnelse R eller S angis i paren-tes etterfulgt av en bindestrek og det kjemiske navn på forbindelsen.
Forbindelser med formel I kan foreligge som individuelle stereoisomerer eller blandinger av stereoisomerer. For eksempel kan forbindelser med formel I, hvor R<5> er en gruppe med formel (c), inneholde kirale sentre ved 5- og/eller 6-stillingen i 5,6-dihydro-2,4[ 1H, 3H) -pyrimidindiondelen. Når kirale sentre foreligger ved både 5- og 6-stillingen, er to enantiomere par mulige (dvs. det 5R, SS/ SS, 6i?-enantiomere par, også omtalt som cis-isomerene, og det SR, 6R/ 5S, 65-enantiomere par, også omtalt som trans-isomerene). Når det i foreliggende søknad refereres til en forbindelse med formel I ved navn eller ved formel, og konfigurasjonen ikke er angitt, er det underforstått at det refereres til alle mulige konfigura-sjoner av forbindelsen.
Forbindelsene med formel I har navn i henhold til akseptable nomenklaturregler som generelt samsvarer med "Chemical Abstracts", f.eks. forbindelsen med formel I, hvor R<1> er metoksy og R<2>, R<3> og R<4> hver er hydrogen: kalles 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (1H,3H)-pyrimidindion når R<5> er en gruppe med formel (a) , hvor Z er CH og R<7> er metyl;
kalles 3-{3- [4- (2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(lff,3tf)-kinazolindion når R<5> er en gruppe med formel (a), hvor Z er C(R<9>) og R<7> og R<9> sammen er tetrametylen;
kalles 4-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5 (2H,4H) -dion når R<5> er en gruppe med formel (a) , hvor Z er N og R<7> er metyl; og
kalles 3-{3- [4- (2-metoksyf enyl) piperazin-l-yl] propyl}-5, 5-dimetyl-2,4, 6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidintrion når R<5> er en gruppe med formel (c) og hver R<8> er metyl.
FORELIGGENDE FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER:
Mens den bredeste definisjon av denne forbindelse er angitt i oppsummeringen av oppfinnelsen, er visse forbindelser med formel I foretrukne. For eksempel er foretrukne forbindelser med formel I de forbindelser hvor R<1> er (C^g) alkyloksy (eventuelt ytterligere substituert med ett til tre fluoratomer) eller furyl, oksazokyl eller pyrrolyl; og R<5> er en gruppe valgt fra formlene (a) , (b) og (c) , hvor R<6> er hydrogen, (Cj.g) alkyl, (C3.6) cykloalkyl ( Cx. t) alkyl, heteroaryl ( C^) - alkyl eller en gruppe valgt fra benzyl og fenyl (hvilken gruppe eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra halogen, eller (C^g) alkyloksy, (Cx_6) alkyl og fenyl), og R<7> er karbamoyl, cyano, halogen, hydrogen, hydroksyiminometyl, hydroksymetyl eller (Cx.s)alkyl eller sammen med R<9> er tetrametylen.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de forbindelser hvor R<1> er metoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, oksazolyl eller pyrrolyl; R<2> er hydrogen, klor, fluor, hydroksy eller metyl; R6 er hydrogen, metyl, cykloheksylmetyl/ pyridylmetyl, pyrazinylmetyl, furylmetyl, tienylmetyl, bifenylmetyl eller en gruppe valgt fra benzyl og fenyl (hvilken gruppe eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra klor, fluor, metyl eller metoksy), og R<7> er karbamoyl, cyano, halogen, hydrogen, hydroksyiminometyl, hydroksymetyl, metyl, etyl, propyl, tri-fluormetyl eller sammen med R<9> er tetrametylen; X er CH(OH), og ett av R<8->radikalene er hydroksy.
De mest foretrukne forbindelser med formel I er de forbindelser hvor R<1> er 2,2,2-trifluoretoksy; R3 og R<4> er hver hydrogen; R<5> er en gruppe med formel (a) , hvor R<7> er hydrogen hydroksymetyl eller metyl, og Z er C(R<9>), hvor R<9> er hydrogen eller metyl, eller en gruppe med formel (c), hvor X er CH-(OH) , ett av R<8->radikalene er hydroksy og det andre er metyl; og R6 er hydrogen, metyl, cykloheksylmetyl, pyridylmetyl, pyrazinylmetyl, furylmetyl, tienylmetyl, bifenylmetyl eller en gruppe valgt fra benzyl og fenyl (hvilken gruppe eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra klor, fluor, metyl eller metoksy).
FARMAKOLOGI OG UTNYTTELSE:
o^-adrenoceptorfarmakologien hos forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ble bestemt ved fremgangsmåter som er anerkjent i faget. In vitro-undersøkelser for å måle den relative virkning av testforbindelsene på c^-adrenoceptormediert kontraksjon av isolert aortaglattmuskel fra rotte og isolert urinblæreglattmuskel fra kanin er beskrevet i eksempel 38. In vi tro-undersøkelser for å måle den relative virkning av testforbindelsene på ofi-adrenoceptormediert kontraksjon av isolert human arterie-, prostata- og urinblæreglattmuskel er beskrevet i eksempel 39. En in vivo-undersøkelse for å måle de blodtrykkssenkende virkninger av testforbindelsene i normotensive og spontant nypertensive rotter er beskrevet i
eksempel 40. En in vivo-undersøkelse for å måle virkningen av testforbindelsene på refleksopprettholdelsen av basalt blodtrykk i respons til postural forandring fra supin til vertikal er beskrevet i eksempel 41. En in vivo-undersøkelse for å måle den relative virkning av testforbindelsene på o^-adreno-
ceptormedierte økninger i blodtrykk og intrauretralt trykk er beskrevet i eksempel 42.
Oppsummert ble forbindelsene ifølge denne oppfinnelse testet ved fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor, og man fant at de selektivt hemmer oti-adrenoceptorene som medierer den kontraktile tilstand i den prostatiske og lavere urintrakts glattmuskel. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen vil minske motstanden i urinutskillelsen, uten å frembringe blod-trykks senkende virkninger og/eller postural hypotensjon, hvilket er forbundet med tidligere beskrevne ofi-adrenoceptor-antagonister. Følgelig er forbinjdelsene ifølge denne oppfinnelsen nyttige ved behandling av tilstander som vedrører direkte eller indirekte obstrukt;ive uropatier, spesielt obstruksjon som skyldes godartet prostatisk hyperplasi.
i
ADMINISTRASJON OG FARMASØYTISK SAMMENSETNING:
i
Generelt vil forbindelsene med formel I bli administrert i
terapeutisk effektive mengder via enhver vanlig og akseptabel metode som er kjent i faget, enten enkeltvis eller i kombinasjon med en annen forbindelse med formel I eller med et annet terapeutisk middel. En terapeutisk effektiv mengde kan
variere i stor grad, avhengig av sykdommens alvor, pasientens alder og relative helse, virkningsfullheten av den anvendte forbindelse og andre faktorer. Terapeutisk effektive mengder av forbindelsene med formel I kan variere fra 0,1 mikrogram pr. kilogram kroppsvekt (//g/kg) ^pr. dag til 1 milligram pr. kilogram kroppsvekt (mg/kg) pr. dag, normalt 1 itg/kg/dag til 10 ttg/kg/dag. Derfor kan en terapeutisk effektiv mengde for et menneske på 80 kg variere frå 8 /xg/dag til 800 mg/dag, normalt 80 ttg/dag til 0,8 mg/dag.
En person med ordinær kunnskap i faget å behandle slike syk-dommer vil være i stand til, uten unødig eksperimentering og med tiltro til personlig kunnskap og beskrivelsen av denne søknad, å sikre en terapeutisk effektiv mengde av en forbin-
deise med formel I for en gitt sykdom.
Generelt vil forbindelsene med formel I bli administrert som farmasøytiske sammensetninger ved en av de følgende ruter: oralt, systemisk (f.eks. transdermalt, intranasalt eller som suppositorium) eller parenteralt (f.eks. intramuskulært, intravenøst eller subkutant). Sammensetningene kan ha form av tabletter, piller, kapsler, halvfaste stoffer, pulvere, lang-varige frigivelsesformuleringer, oppløsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosoler eller enhver annen egnet sammensetning, og de består generelt av en forbindelse med formel I i kombinasjon med minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens. Akseptable eksipienser er ikke-toksiske, underletter administrasjonen og påvirker ikke negativt den terapeutisk gunstige effekt av forbindelsen med formel I. Sådanne eksipienser kan være enhver fast, flytende, halvfast eller, når det gjelder en aerosolsammensetning, gassformet eksipiens som generelt er tilgjengelig for en fagmann.
Faste farmasøytiske eksipienser innbefatter stivelse, cellu-lose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, kiselgel, magnesiumstearat, natriumstearat, glyse-rolmonostearat, natriumklorid, tørket, skummet melk og lignende. Flytende og halvfaste eksipienser kan være valgt fra vann, etanol, glyserol, propylenglykol og forskjellige oljer, inklusive petroleum, animalske oljer, vegetabilske oljer eller av syntetisk opprinnelse (f.eks. jordnøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje etc.). Foretrukne flytende bærestoffer, spesielt for injiserbare løsninger, innbefatter vann, saltvann, vandig dekstrose og glykoler.
Komprimerte gasser kan anvendes for å dispergere forbindelsen med formel I i aerosolform. Inerte gasser som egner seg for dette formål, er nitrogen, karbondioksid, nitrøse oksider etc. Andre egnede farmasøytiske bærestoffer og deres formuleringer er beskrevet i A.R. Alfonso, Remington's Pharma-ceutical Sciences, 1985, 17. utg., Easton, Pa.: Mack
deise med formel I for en gitt sykdom.
Generelt vil forbindelsene med formel I bli administrert som farmasøytiske sammensetninger ved en av de følgende ruter: oralt, systemisk (f.eks. transdermalt, intranasalt eller som suppositorium) eller parenteralt (f.eks. intramuskulært, intravenøst eller subkutant). Sammensetningene kan ha form av tabletter, piller, kapsler, halvfaste stoffer, pulvere, lang-varige frigivelsesformuleringer, oppløsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosoler eller enhver annen egnet sammensetning, og de består generelt av en forbindelse med formel I i kombinasjon med minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens. Akseptable eksipienser er ikke-toksiske, underletter administrasjonen og påvirker ikke negativt den terapeutisk gunstige effekt av forbindelsen med formel I. Sådanne eksipienser kan være enhver fast, flytende, halvfast eller, når det gjelder en aerosolsammensetning, gassformet eksipiens som generelt er tilgjengelig for en fagmann.
Faste farmasøytiske eksipienser innbefatter stivelse, cellu-lose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, kiselgel, magnesiumstearat, natriumstearat, glyse-rolmonostearat, natriumklorid, tørket, skummet melk og lignende. Flytende og halvfaste eksipienser kan være valgt fra vann, etanol, glyserol, propylenglykol og forskjellige oljer, inklusive petroleum, animalske oljer, vegetabilske oljer eller av syntetisk opprinnelse (f.eks. jordnøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje etc.). Foretrukne flytende bærestoffer, spesielt for injiserbare løsninger, innbefatter vann, saltvann, vandig dekstrose og glykoler.
Komprimerte gasser kan anvendes for å dispergere forbindelsen med formel I i aerosolform. Inerte gasser som egner seg for dette formål, er nitrogen, karbondioksid, nitrøse oksider etc. Andre egnede farmasøytiske bærestoffer og deres formuleringer er beskrevet i A.R. Alfonso, Remington's Pharma-ceutical Sciences, 1985, 17. utg., Easton, Pa.: Mack hvor L er en utgående gruppe, og hver R<1>, R<2>, R<3>, R<*> og R<5> er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen med hensyn til formel I.
Generelt kan forbindelsene med formel I fremstilles ved å
alkylere et eventuelt substituert 1-fenylpiperazin med formel 2 med en forbindelse med formel 3, eller et beskyttet derivat derav, og deretter avblokkere det når det er nødvendig. Alkyleringen kan utføres uten tilsetning ved 100-250 °C, normalt ved 150-200 °C og fortrinnsvis ved 180-190 °C, hvilket krever 1-3 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 24, infra). Alternativt kan reaksjonen utføres i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. acetonitril, N,N-dimetylformamid (DMF), N-metylpyrrolidon (NMP), enhver egnet blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis acetonitril) med en egnet nærværende base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, 2,4,6-trimetylpyridin etc, fortrinnsvis kaliumkarbonat) og eventuelt et nærværende jodidsalt (f.eks. natriumjodid, litiumjodid, tetraalkylammoniumjodider, så som tetrametylammoniumjodid og lignende etc, fortrinnsvis natriumjodid) ved 40-90 °C, normalt ved 70-85 °C og fortrinnsvis under tilbakeløp, hvilket krever 6-72 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 25, infra).
Avblokkering når en nitrogenbeskyttende gruppe er til stede, kan utføres på enhver måte som fjerner den beskyttende gruppe og gir det ønskede produkt i rimelig utbytte. En detaljert beskrivelse av teknikkene som er anvendelige for de beskyttende grupper og deres fjerning, finnes i T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981. For eksempel er en bekvem måte for avblokkering når den beskyttende gruppe er 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, å anvende tetrabutylammoniumfluorid i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran (THF), heksametyl-fosforamid (HMPA), enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis THF) ved 10-65 °C, normalt ved 20-25 °Cog fortrinnsvis ved ca. 25 °C, og krever 8-24 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 27, infra). Avblokkering, når den beskyttende gruppe er metoksymetyl, kan utføres med konsentrert saltsyre i et egnet løsningsmiddel, normalt vann-/alkoholblanding (9:1-1:9) (f.eks. vann/metanol /etanol, /isopropanol, /enhver passende blanding av egnede alkoholer etc.) og fortrinnsvis vann/isopropanol (7:1), ved 20-100 °C, normalt ved 70-90 °C og fortrinnsvis ved ca. til-bakeløpstemperaturen, hvilket krever 2-14 timer.
I tillegg bør enhver hydroksygruppe som foreligger i forbindelsen med formel 2 eller 3, beskyttes med en egnet beskyttende gruppe (f.eks. benzyl, parametoksybenzyl, 1-naftylmetyl etc, fortrinnsvis benzyl). En egnet metode for å avblokkere en benzylbeskyttet hydroksygruppe er ved katalytisk hydrogenering. Hydrogeneringen utføres med en egnet katalysator (f.eks. 10 % palladium på karbon (10 % Pd/C), palladiumhydroksid, palladiumacetat etc, fortrinnsvis 10 % Pd/C) i nærvær av ammoniumformiat og i et egnet løsningsmiddel, normalt en alkohol (f.eks. etanol, metanol, isopropanol, enhver passende blanding av alkoholer etc.) og fortrinnsvis metanol, ved 50-66 °C, normalt ved 63-66 °C og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen. Alternativt fjernes benzylgrup-pen ved å behandle den beskyttede forbindelse med katalysa-toren under en hydrogenatmosfære ved 0-50 psi (3,4 atmosfærer) , normalt ved 10-20 psi (0,68-1,36 atmosfærer) og fortrinnsvis ved ca. 15 psi (1 atmosfære), ved 20-50 °C, normalt ved 23-27 °C og fortrinnsvis ved 25 °C.
Alternativt kan forbindelsene med formel I fremstilles ved fremgangsmåten angitt i følgende reaksjonsskjema II:
hvor L er en utgående gruppe, og hver R<1>, R2, R<3>, R<*> og Rs er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen med hensyn til formel I.
En alternativ fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel I omfatter å alkylere en forbindelse med formel H-R<5 >(formel 4), eller det beskyttede derivat derav, med en forbindelse med formel 5 og deretter avblokkere hvis nødvendig. Alkyleringen utføres i nærvær av en egnet base (f.eks. natriumkarbonat, tetrabutylammoniumfluorid, benzyltrimetylammoniumklorid med natriumhydroksid, tetrabutylammonium-hydroksid, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrid etc, fortrinnsvis kaliumkarbonat) og i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. DMF, THF, acetonitril, blandinger av toluen og vann, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis THF) ved 10-40 °C, normalt 20-25 °C og fortrinnsvis ved ca. 20 °C, og krever 1-24 timer (for ytterligere detaljer se eksemplene 30 og 31, infra) . Avblokkeringen utføres som angitt i reaksjonsskjema
I.
Alternativt utføres alkyleringen av forbindelsen med formel 4 ved å behandle forbindelsen med formel 4 med et egnet silyl-eringsmiddel (f.eks. 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (HMDS), N,0-bistrimetylsilylacetamid, heksametylsiloksan etc, fortrinnsvis HMDS) i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. trifluormetansulfonsyre, DMF, NMP, THF, DME, toluen, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc., fortrinnsvis trifluormetansulfonsyre) ved 100-180 °C, normalt ved 150-180 °C og fortrinnsvis ved ca. 90 °C, i 6-24 timer og deretter omsette med 1 molarekvivalent av forbindelsen med formel 5 uten løsningsmiddel eller i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. trifluormetansulfonsyre, tørt benzen, toluen, 1,2-diklorbenzen, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis trifluormetansulfonsyre) ved 60-150 °C, normalt ved 60-110 °C og fortrinnsvis ved ca. 70 °C, i 0,25-15 timer. Ved å gå frem som beskrevet ovenfor ble følgende forbindelse med formel I fremstilt: 1-(3-{4-[2-metoksyfenylpiperazin-l-yl]propyl}-5,6-dimetyl)-2,4(1H,3H) -pyrimidindionfumarat, smp. 216-218 °C.
Anal.: Beregnet for C20H28N4O3-C2H202: C 59,01; H 6,60; N 11,47 %; funnet: C 58,95; H 6,61; N 11,36 %.
Forbindelser med formel 2:
Forbindelser med formel 2 er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for en vanlig fagkyndig person. For eksempel kan forbindelser med formel 2 fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel 6:
hvor hver R<1> og R<2> er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen med hensyn til formel I, med bis(kloretyl)amin-hydroklorid. Omsetningen kan utføres med en egnet base nærværende, normalt en nitrogenbase (f.eks. trietylamin, N,N-diisopropyletylamin etc.) eller en karbonatsaltbase (f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat etc.) og fortrinnsvis kaliumkarbonat, og eventuelt et jodidsalt nærværende (f.eks. natriumjodid, litiumjodid, tetraalkylammoniumjodider, så som tetrametylammoniumjodid og lignende etc, fortrinnsvis natriumjodid) i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. n-butanol, tert.-butanol, 2-metoksy-etyleter (diglym), 2-etoksyetanol, xylen, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc., fortrinnsvis diglym) ved 110-170 °C, normalt ved 140-165 °C og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen, og det kreves 2-24 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 13, infra). Alternativt kan omsetningen utføres uten løsningsmiddel ved 150-300 °C, normalt ved 180-200 °C og fortrinnsvis ved ca. 180 °C, hvilket krever 2-5 timer.
Fortrinnsvis utføres omsetningen ved å omsette bis(kloretyl)-aminhydrokloridet med et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel 6, fortrinnsvis hydrokloridsaltet, i et egnet løsningsmiddel (f.eks. xylener, diglym, o-diklorbenzen, n-heksanol, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis o-diklorbenzen/n-heksanol (10:1)) ved 140-180 °C, normalt ved 160-180 °C og fortrinnsvis ved tilbake-løpstemperaturen, hvilket krever 1-8 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 14, infra).
Forbindelser med formel 2 kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel 7:
hvor L er en utgående gruppe, normalt et halogenatom og fortrinnsvis fluor, og hver R<1> og R<2> er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen med hensyn til formel I, med et eventuelt beskyttet 1-metallert piperazin, normalt et beskyttet litium-l-piperazinid og fortrinnsvis litium-4-benzyl-l-piperazinid, og deretter avblokkere. Det beskyttede 1-metallerte piperazin fremstilles ved å avkjøle en løsning av beskyttet piperazin i et egnet inert, organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en eter (f.eks. THF, dietyleter, monoglym, diglym, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis THF), til mellom -70 og 10 °C, normalt til mellom -35 og 10 °C og fortrinnsvis til ca. 0 °C, tilsette en organometallisk base, normalt en alkylmetallisk base og fortrinnsvis en alkylalkalimetallbase (f.eks. n-butyllitium, n-butylnatrium, n-butylkalium etc, fortrinnsvis n-butyllitium) , ved en hastighet slik at reaksjonstemperaturen for-blir under 15 °C, fortrinnsvis under 5 °C, og deretter la
reaksjonen foregå ved -70 til 45 °C, normalt ved -10 til 35 °C og fortrinnsvis ved ca. 25 °C, i 10 minutter til
1 time.
Omsetningen med forbindelsen med formel 7 utføres ved å av-kjøle en løsning inneholdende det 1-metallerte piperazin til mellom -60 og 15 °C, normalt til mellom -45 og 10 °C og fortrinnsvis til ca. 0 °C, tilsette forbindelsen med formel 7 og deretter la reaksjonen foregå ved -10 til 30 °C, normalt ved 15-25 °C og fortrinnsvis ved ca. 25 °C, i 30 minutter til 48 timer. En bekvem metode for avblokkering når den beskyttende gruppe er benzyl, er å behandle med en egnet katalysator (f.eks. 10 % palladium på karbon (10 % Pd/C), palladiumhydroksid, palladiumacetat etc, fortrinnsvis 10 % Pd/C) under en hydrogenatmosfære ved 0-50 psi (3,4 atmosfærer), normalt ved 10-20 psi (0,68-1,36 atmosfærer) og fortrinnsvis ved ca. 15 psi (1 atmosfære), og i et passende løsningsmid-del, normalt en alkohol (f.eks. etanol, metanol, isopropanol, enhver passende blanding av alkoholer etc.) og fortrinnsvis metanol, ved 20-50 °C, normalt ved 23-27 °C og fortrinnsvis ved 25 °C. Ytterligere detaljer om reaksjonstrinnene angitt i dette og det foregående avsnitt er angitt i eksempel 16, infra.
En bekvem metode for å fremstille en forbindelse med formel
2, hvor R<1> er pyrrol-l-yl, omfatter å omsette et beskyttet 4-(2-aminofenyl)piperazin, fortrinnsvis 4-(2-aminofenyl)piperazin-l-karbaldehyd, med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran, og deretter avblokkere. Reaksjonen med 1-karbaldehyd utføres i et egnet løsningsmiddel, normalt en syre (f.eks. konsentrert eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, enhver passende blanding av egnede syrer etc.) og fortrinnsvis konsentrert eddiksyre, ved 100-150 °C, normalt ved 110-120 °C og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen, og det tar 1-3 timer. Avblokkeringen kan utføres med en sterk base (f.eks. natriumhydroksid, litiumhydroksid, kaliumhydroksid, enhver passende blanding av baser etc, fortrinnsvis natriumhydroksid) i et
egnet løsningsmiddel, normalt en alkohol (f.eks. etanol, metanol, isopropanol, enhver passende blanding av alkoholer etc.) og fortrinnsvis metanol, ved 20-65 °C, normalt ved 50-55 °C og fortrinnsvis ved ca. 50 °C, hvilket krever 3- 6 timer.
4- (2-aminofenyl)piperazin-l-karbaldehyd kan fremstilles ved å omsette l-klor-2-nitrobenzen med piperazin-1-karbaldehyd, hvilket gir 4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-karbaldehyd, og deretter redusere. Reaksjonen mellom 1-karbaldehydet og 2-nitro-benzenet utføres i et egnet løsningsmiddel (f.eks. DMF, NMP, acetonitril, enhver passende blanding av egnede løsnings-midler etc, fortrinnsvis DMF) ved 50-100 °C, normalt ved 60-80 °C og fortrinnsvis ved ca. 100 °C, og krever 20-50 timer. Reduksjonen kan utføres med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel (f.eks. nikkelborid, tinn(II)klorid etc, fortrinnsvis nikkelborid) i et egnet løsningsmiddel, normalt en alkohol (f.eks. etanol, metanol, isopropanol, enhver passende blanding av alkoholer etc.) og fortrinnsvis metanol, ved 20-65 °C, normalt ved 50-65 °C og fortrinnsvis ved ca. 60 °C, hvilket krever 1-20 timer. Alternativt kan reduksjonen utføres under en hydrogenatmosfære ved 0-50 psi (3,4 atmosfærer) , normalt ved 10-20 psi (0,68-1,36 atmosfærer) og fortrinnsvis ved ca. 15 psi (1 atmosfære), med en egnet katalysator (f.eks. 10 % palladium på karbon (10 % Pd/C), palladiumhydroksid, palladiumacetat etc, fortrinnsvis 10 % Pd/C) og i et passende løsningsmiddel, normalt en alkohol (f.eks. etanol, metanol, isopropanol, enhver passende blanding av alkoholer etc) og fortrinnsvis metanol, ved 20-50 °C, normalt ved 23-27 °C og fortrinnsvis ved 25 °C, hvilket krever 5-40 timer. Ytterligere detaljer om reaksjonstrinnene angitt i dette og det foregående avsnitt er angitt i eksempel 17, infra.
En bekvem metode for å fremstille en forbindelse med formel 2, hvor R<2> er hydroksy, omfatter å demetylere en forbindelse med formel 2 hvor R<2> er metoksy. Demetyleringen utføres ved oppvarming i en egnet vandig syre (f.eks. vandig hydrobromsyre, pyridinhydrogenklorid, enhver passende blanding av egnede syrer etc, fortrinnsvis vandig hydrobromsyre) ved 100-200 °C, normalt ved 120-140 °C og fortrinnsvis ved til-bakeløpstemperaturen, i 5-20 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 18, infra).
Forbindelser med formel 3:
Generelt kan forbindelser med formel 3 fremstilles ved å alkylere en forbindelse med formel H-R<5> (formel 4), eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel 8:
hvor hver L er en utgående gruppe, og R<3> og R<*> er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen med hensyn til formel I, og deretter avblokkere hvis nødvendig. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base (f.eks. tetraalkylammoniumhalogenid, så som tetra-n-butylammoniumfluorid, tetra-n-butylammoniumbromid, benzyltrimetylammoniumklorid og lignende, tetraalkylammoniumhydroksid, tetraalkylammoniumklorid med kaliumhydroksid, kaliumkarbonat etc, fortrinnsvis tetra-n-butylammoniumbromid) og i et egnet inert, organisk løsnings-middel (f.eks. THF, DMF, acetonitril, blandinger av toluen og vann, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis DMF) ved 10-40 °C, normalt ved 20-30 °C og fortrinnsvis ved ca. 25 °C, og krever 1-24 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 19, infra). Alkyleringen kan foregå ved den ene eller begge av de to sekundære ringnitro-genatomer som forekommer i forbindelsen med formel 3. En egnet nitrogenbeskyttende gruppe kan underlette alkyleringens retning. Egnede beskyttende grupper innbefatter metoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tert.-butyloksykarbonyl,
benzyloksykarbonyl etc., fortrinnsvis metoksymetyl. Avblokkeringen utføres ved å gå frem som beskrevet ovenfor med hensyn til reaksjonsskjema I (for ytterligere detaljer se eksempel 20, infra).
Forbindelser med formel 3, hvor R<6> er hydrogen, kan fremstilles ved debenzylering av den tilsvarende forbindelse med formel 3 hvor R<6> er benzyl. Debenzyleringen utføres med ammoniumformiat i nærvær av en palladiumkatalysator (f.eks. 10 % palladium på karbon (10 % Pd/C), vått 20 % palladiumhydroksid på trekull, palladiumsort etc, fortrinnsvis 10 % Pd/C) og i et egnet løsningsmiddel, normalt en alkohol (f.eks. metanol, etanol, 2-etoksyetanol, enhver passende blanding av egnede alkoholer etc.) og fortrinnsvis metanol, ved 50-66 °C, normalt ved 62-66 °C og fortrinnsvis ved tilbakeløpstempera-turen, og krever 3-96 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 21, infra).
Forbindelser med formel 3, hvor R<5> er en gruppe med formel (a), hvor R<6> er ( C^) alkyl, (C3.6) cykloalkyl (C^) alkyl eller en gruppe valgt fra f enyl (C^J alkyl og heteroaryl ( C^) alkyl (hvilket fenyl og heteroaryl eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra halogen, (C^g)alkyloksy, (Ci.g) alkyl og fenyl), kan fremstilles ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel 3 hvor R<6> er hydrogen, med 1 molarekvivalent av et passende alkyleringsmiddel (f.-eks. jodmetan, benzylbromid, 4-metylbenzylbromid, cykloheksylmetylbromid, pyrazin-2-ylmetylbromid, tien-2-ylmetylbro-mid, fur-3-ylmetylbromid, bifenyl-2-ylmetylbromid etc.) i
nærvær av en egnet base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrid etc, fortrinnsvis kaliumkarbonat). Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel (f.-eks. DMF, NMP, THF, DME, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis DMF) ved 22-70 °C, normalt ved 40-65 °C og fortrinnsvis ved ca. 40 °C, og krever 5-24 timer.
Forbindelser med formel 3, hvor L er hydroksy, og R<3> og R<4 >sammen er etylen, kan fremstilles ved å hydrolysere et tilsvarende 3- eller 1-(1-cyanocykloprop-l-ylmetyl)-2,4(1H, 3H) - pyrimidindion henholdsvis 1-(1-cyanocykloprop-l-ylmetyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion, hvilket gir den tilsvarende 1-cyklopropankarboksylsyre, omsette karboksylsyren med metylklorformiat, hvilket gir det tilsvarende metoksykarbonyl-karboksylat, og deretter redusere karboksylatet. Hydrolysen kan utføres ved å oppvarme nitrilet med syre (f.eks. konsentrert saltsyre, eddiksyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, enhver passende blanding av egnede syrer etc., normalt en blanding av konsentrert eddiksyre og konsentrert saltsyre og fortrinnsvis ca. 20 % v/v eddiksyre/konsentrert saltsyre) ved 50-150 °C, normalt ved 100-120 °C og fortrinnsvis ved til-bakeløpstemperaturen, i 1-5 timer.
Omdannelse av karboksylsyren til metoksykarbonylkarboksylatet utføres i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. THF, metylenklorid, 1,2-dikloretan, eter, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis THF) under en inert atmosfære (f.eks. argon, nitrogen etc.) ved
-20 til 20 °C, normalt ved 0-10 °C og fortrinnsvis ved ca.
0 °C, og krever 0,2-2 timer. Reduksjon av karboksylatet kan utføres med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel (f.eks. natriumborhydrid, litiumborhydrid etc, fortrinnsvis natriumborhydrid) ved 0-25 °C, normalt ved 10-20 °C og fortrinnsvis ved ca. 20 °C, hvilket krever 1-3 timer. Forbindelser med formel 3, hvor L er metansulfonyloksy, og R<3> og R<4> sammen er etylen, kan fremstilles ved å behandle den tilsvarende forbindelse med formel 3 hvor L er hydroksy, med metansulfonylklorid i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, dikloretan, pyridin, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis metylenklorid) ved 0-25 °C, normalt ved 0-10 °C og fortrinnsvis ved ca.
0 °C, hvilket krever 0,5-2 timer.
De passende 3- og 1-(l-cyanocykloprop-1-ylmetyl)-2,4(1H, 3H)-pyrimidindioner eller 1-(1-cyanocykloprop-l-ylmetyl)-2,4,5-(1H,3H,5H)-pyrimidintrioner fremstilles ved å alkylere en forbindelse med formel H-Rs, eller det beskyttede derivat derav, med 1-cyanocykloprop-l-ylmetylmetansulfonat. Alkyleringen utføres i nærvær av en base (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, kaliumkarbonat, litiumheksametyldisilazid etc., fortrinnsvis natriumhydrid) og i et egnet inert, organisk
løsningsmiddel (f.eks. DMF, THF, acetonitril, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis DMF) ved 20-70 °C, normalt ved 50-60 °C og fortrinnsvis ved ca. 50 °C, og krever 4-24 timer.
1-cyanocykloprop-l-ylmetylmetansulfonatet fremstilles ved å behandle 1-cyanocykloprop-l-ylmetylmetanol med metansulfonylklorid i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, dikloretan, pyridin, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc., fortrinnsvis metylenklorid) ved 0-25 °C, normalt ved 0-10 °C og fortrinnsvis ved ca.
0 °C, hvilket krever 0,5-2 timer.
1-cyanocykloprop-l-ylmetylmetanolen fremstilles ved å omdanne 1-cyanopropan-l-karboksylsyre til metoksykarbonyl-l-cyanopropan-l-karboksylat og så redusere karboksylatet. Omdannelsen av karboksylsyren til metoksykarbonylkarboksylatet og dens påfølgende reduksjon til den tilsvarende alkohol utføres begge på samme måte som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelsene med formel 3 fra den tilsvarende 1-cyklopropankarboksylsyre. Ytterligere detaljer om reaksjonstrinnene angitt i dette og de tre foregående avsnitt er gitt i eksempel 22, infra.
1-cyanocyklopropan-l-karboksylsyren kan fremstilles ved å omsette 1,2-dibrometan med etylcyanoacetat. Reaksjonen ut-føres i nærvær av et vandig, kvaternært ammoniumhydroksid (f.eks. trietylbenzylammoniumhydroks id, tetrabutylammonium-hydroksid etc, fortrinnsvis trietylbenzylammoniumhydroksid) ved 0-50 °C, normalt ved 10-30 °C og fortrinnsvis ved ca. 22 °C, hvilket krever 0,5-2 timer (for ytterligere detaljer se R.K. Singh, S. Danishefsky, J. Org. Chem. (1975), 40, 2969).
N-oksidene av forbindelsene med formel 3 kan fremstilles ved å behandle en uoksidert form av forbindelsen med formel 3 med et oksidasjonsmiddel (f.eks. trifluorpereddiksyre, permalein-syre, perbenzosyre, pereddiksyre, 3-klorperoksybenzosyre etc.) i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. et halogenert hydrokarbon, så som metylenklorid, fortrinnsvis metylenklorid) ved -10 til 25 °C, normalt ved 0-10 °C og fortrinnsvis ved ca. 0 °C, hvilket krever 1-14 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 23, infra).
Forbindelser med formel 4:
Forbindelser med formel 4 er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved metoder som er kjent for en person med ordinær fagkunnskap. For eksempel kan forbindelser med formel 4, hvor R<6> er hydrogen, fremstilles ved å omsette en eddik-syreester med formel R<7>CH2C(0)OR hvor R7 er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen med hensyn til formel I (f.eks. etylisovalerat, metylmetoksyacetat etc), med etylformiat, hvilket gir et tilsvarende 3-oksopropionat, omsette 3-oksopropionatet med tiourea, hvilket gir det tilsvarende 2-tiokso-4(1H, 3H)-pyrimidineon, og deretter omdanne tioksopyrimidineonet til det tilsvarende pyrimidindion. Reaksjonen mellom eddiksyreesteren og etylformiatet utføres i nærvær av en egnet base (natrium, natriumhydrid, kaliumhydrid, natrium-etoksid etc.) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. dietyleter, etanol, THF, enhver passende blanding av egnede løsnings-midler etc, fortrinnsvis dietyleter) ved -10 til 40 °C, normalt ved 0-25 °C og fortrinnsvis ved ca. 10 °C, hvilket krever 20-90 timer. Reaksjonen med tiourea utføres i et egnet løsningsmiddel, normalt en alkohol (f.eks. etanol, metanol, isopropanol, enhver passende blanding av alkoholer etc) og fortrinnsvis etanol, ved 20-100 °C, normalt ved 50-80 °C og fortrinnsvis ved ca. 75 °C, hvilket krever 1-10 timer. Omdan nelsen av tioksopyrimidineonet til pyrimidindionet utføres med vandig syre (f.eks. konsentrert saltsyre) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. vann, etanol, DMSO, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc.) ved 50-120 °C, normalt ved 70-110 °C og fortrinnsvis ved ca. 100 °C, og krever 2-12 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 2, infra).
Forbindelser med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a), hvor R<6> er (C^) alkyl, (C3.6) cykloalkyl (C^) alkyl eller en gruppe valgt fra f enyl (C^) alkyl og heteroaryl (Cx.4) alkyl (hvilket fenyl og heteroaryl eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra halogen, (C^J alkyloksy, (Ci.g)alkyl og fenyl), kan fremstilles ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel 4 hvor R<6> er hydrogen, med 1 molarekvivalent av et passende alkyleringsmiddel i nærvær av en egnet base. Reaksjonen utføres ved å gå frem som beskrevet ovenfor for å alkylere forbindelsene med formel 3 hvor R<6> er hydrogen (for ytterligere detaljer se eksempel 5, infra).
Alternativt kan forbindelser med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a), hvor R<6> er (Cx.6) alkyl, fenyl (C^J alkyl eller heteroaryl (d.^) alkyl og visse beskyttede derivater av forbindelser med formel 4 hvor R<5> er en gruppe med formel (a), kan fremstilles ved å behandle en tilsvarende forbindelse med formel 4, hvor R6 er hydrogen, med et egnet sily-leringsmiddel (f.eks. 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (HMDS), N,0-bistrimetylsilylacetamid, heksametylsiloksan etc, fortrinnsvis HMDS) i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. trifluormetansulfonsyre, DMF, NMP, THF, DME, toluen, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc., fortrinnsvis trifluormetansulfonsyre) ved 100-180 °C, normalt ved 150-180 °C og fortrinnsvis ved ca. 90 °C, i 6-24 timer, og deretter omsette med 1 molarekvivalent av alkyleringsmid-let (f.eks. metoksymetylacetat, benzylbromid etc.) uten løs-ningsmiddel i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. trifluormetansulfonsyre, tørt benzen, toluen, 1,2-diklorbenzen, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis trifluormetansulfonsyre) ved 60-150 °C, normalt ved 60-110 °C og fortrinnsvis ved ca. 70 °C, i 0,25-15 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 6, infra).
Forbindelser med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a), hvor R7 er cyano, kan fremstilles ved å omsette (Z)-1-cyano-2-etoksy-N-etoksykarbonylakrylamid med en forbindelse med formel NH2R<6>, eller et beskyttet derivat derav, hvor R<6> er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen med hensyn til formel I. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel (f.e-ks. vann, etanol, 2-metoksyetanol, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis vann) ved 30-100 °C, normalt ved 50-70 °C og fortrinnsvis ved ca. 60 °C, og krever 0,1-2 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 1, infra).
Beskyttede forbindelser med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a), kan fremstilles ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel 4 hvor R<6> er hydrogen, med et egnet beskyttende middel (f.eks. 2-(trimetylsily1)etoksymetyl-klorid, di-tert.-butyldikarbonat etc). For eksempel kan en beskyttet forbindelse med formel 4, hvor den beskyttede gruppe er 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, fremstilles ved å omsette den ubeskyttede forbindelse med 2-(trimetylsilyl)-etoksymetylklorid i nærvær av en egnet base (f.eks. diiso-propyletylamin, dietylanilin, kaliumkarbonat, natriumhydrid etc., fortrinnsvis natriumhydrid) i et egnet løsningsmiddel
(f.eks. metylenklorid, THF, DMF, NMP etc, fortrinnsvis DMF)
ved 0-30 °C, normalt ved 20-30 °C og fortrinnsvis ved ca.
22 °C, hvilket krever 1-16 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 7, infra).
En forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a), hvor Z er C(R<9>), R<7> og R<9> sammen er -(CH2)4-, og R<9> er hydrogen (dvs. 5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H, 3H) -kinazolindion), kan fremstilles ved å hydrolysere 4-etoksy-5,6,7,8-heksa-hydro-2(3H)-kinazolineon. Hydrolysen utføres med syre (f.eks. saltsyre) i et egnet løsningsmiddel, normalt en alkohol (f.eks. etanol, metanol, isopropanol, enhver passende blanding av alkoholer etc.) og fortrinnsvis etanol, ved 50-85 °C, normalt ved 60-70 °C og fortrinnsvis ved ca. 65 °C, og krever 0,5-5 timer (for ytterligere detaljer se C. Bischoff og E. Schroder, J. f. prakt. Chemie, 1985, 327, 129-132). 4-etoksy-5, 6,7, 8-heksahydro-2 (3ff) -kinazolineonet fremstilles ved å omsette etyl-2-oksocykloheksankarboksylat med cyanamid. Reaksjonen med cyanamidet utføres i et egnet løsningsmiddel, normalt en alkohol (f.eks. etanol, metanol, isopropanol, enhver passende blanding av alkoholer etc.) og fortrinnsvis etanol, ved 25-100 °C, normalt ved 50-80 °C og fortrinnsvis ved ca. 75 °C, og krever 1-40 timer.
Forbindelser med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (b), kan fremstilles ved å alkylere en tilsvarende forbindelse med formel P-R<5> hvor P er en beskyttende gruppe (f .eks. benzyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tert.-butyloksykarbonyl etc.) , og R<5> er en gruppe med formel (b) , hvor R6 er hydrogen, med et passende alkyleringsmiddel (f.eks. jodmetan, benzylbromid, 4-metylbenzylbromid, cykloheksylmetylbromid, pyrazin-2-ylmetylbromid, tien-2-ylmetylbromid, fur-3-yl-metylbromid, bifenyl-2-ylmetylbromid etc), og deretter avblokkere. På lignende måte kan en forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (b) , og R6 er benzyl, fremstilles ved å alkylere en tilsvarende forbindelse med formel 4 hvor R6 er hydrogen, med benzylbromid, og deretter avblokkere .
Alkyleringen utføres med minst 2 molarekvivalenter av alky-leringsmidlet i nærvær av et overskudd av en egnet base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrid etc., fortrinnsvis natriumhydrid) og i et egnet løsningsmiddel (f.eks. DMF, NMP, THF, DME, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis DMF) ved 20-80 °C, normalt ved 30-50 °C og fortrinnsvis ved ca. 50 °C, hvilket krever 4-40 timer.
Avblokkeringen utføres med ethvert middel som fjerner den beskyttende gruppe uten å fjerne radikalet betegnet med R<6>. For eksempel kan avblokkeringen når den beskyttende gruppe er benzyl, utføres under lignende betingelser som beskrevet ovenfor for å debenzylere en forbindelse med formel 3 hvor R<6 >er benzyl (for ytterligere detaljer se eksempel 9, infra). Avblokkering når den beskyttende gruppe er 2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl, kan utføres under betingelsene beskrevet ovenfor for å avblokkere en lignende beskyttet forbindelse med formel
I.
Forbindelser med formel 4, hvor R<7> er hydroksymetyl, kan fremstilles ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel 4 hvor R<7> er hydrogen, med paraformaldehyd. Reaksjonen utføres i nærvær av en vandig base (f.eks. vandig natriumhydroksid, vandig kaliumhydroksid etc.) ved 20-100 °C, normalt ved 40-60 °C og fortrinnsvis ved ca. 50 °C, og krever 40-90 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 3, infra).
Forbindelser med formel 4, hvor R<7> er hydroksyiminometyl, kan fremstilles ved å omdanne en tilsvarende forbindelse med formel 4 hvor R7 er hydrogen, til et 2,4-diokso-5 (1H, 3H) - pyrimidinkarbaldehydderivat via en modifisert Reimer-Tiemann-reaksjon (se Gupta, V.S. og Huennekens, F.M. (1967), Bio-chemistry, 6( 7), 2168), og deretter omsette karbaldehydet med hydroksylaminhydroklorid. Omdannelsen til karbaldehydet ut-føres med kloroform i nærvær av vandig natriumhydroksid ved 10-100 °C, normalt ved 60-80 °C og fortrinnsvis ved tilbake-løpstemperaturen, og krever 0,5-15 timer. Reaksjonen med hydroksylaminhydrokloridet utføres i nærvær av kaliumacetat i et egnet løsningsmiddel (f.eks. vann, metanol, 1/1 vann/metanol, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis l/l vann/metanol) ved 20-100 °C, normalt ved 60-90 °C og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen, og krever 0,2-5 timer. Ytterligere detaljer om reaksjonstrinnene angitt ovenfor er gitt i eksempel 4, infra.
Forbindelser med formel 4, hvor R6 eventuelt er substituert fenyl eller heteroaryl, hver heteroarylen er valgt fra pyrazinyl, fenyl, tienyl og pyridyl kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel 4 hvor R<6> er hydrogen, med et passende alkyleringsmiddel (f.eks. 1-fluor-4-jodbenzen, brombenzen, 2-brompyridin etc.) i nærvær av en egnet kobberkilde (f.eks. kobber(I)-oksid, kobberbronse, kobber(I)-bromid etc., fortrinnsvis kobber(I)-oksid) i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. 2,4,6-trimetylpyridin, dietylanilin, NMP, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis 2,4,6-trimetylpyridin) ved 100-180 °C, normalt ved 150-175 °C og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen, hvilket krever 4-20 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 8, infra).
Forbindelser med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (c) hvor X er C(0), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel H2NC(0)NHR<fi> (f.eks. urea, benzylurea etc.) med et alkylmalonat med formel (R8) 2C(COOR) 2, hvor hver R<6> og R<8> er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen med hensyn til formel I. Reaksjonen utføres i nærvær av en base (f.eks. natriummetoksid, kalium-tert.-butoksid, natriumhydrid etc, fortrinnsvis natriummetoksid) i et egnet løsningsmid-del, normalt en alkohol (f.eks. etanol, metanol, isopropanol, enhver passende blanding av alkoholer etc) og fortrinnsvis metanol, ved 50-100 °C, normalt ved 60-70 °C og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen (for ytterligere detaljer se eksempel 10, infra).
Forbindelser med formel 5:
Generelt fremstilles forbindelser med formel 5 ved å omsette en forbindelse med formel 2 med en forbindelse med formel 8. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrid etc, fortrinnsvis kaliumkarbonat) og i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. acetonitril, DMF, NMP, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis acetonitril) ved 50-85 °C, normalt ved 70-80 °C og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen, og krever 2-16 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 28, infra).
Forbindelser med formel 5, hvor L er hydroksy, og R<3> og R<4 >begge er metyl, kan fremstilles ved å acylere en forbindelse med formel 2 med et beskyttet 3-hydroksy-2,2-dimetylpropio-nylhalogenid (f.eks. 3-benzyloksy-2,2-dimetylpropionyl-klorid) , hvilket gir det tilsvarende beskyttede 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-(4-fenylpiperazinyl-l-yl)-1-propanon, og deretter redusere og avblokkere, hvilket gir den tilsvarende 2,2-dimetyl-3-(4-fenylpiperazinyl-l-yl)-1-propanol. Acyler-ingen utføres i et egnet løsningsmiddel (f.eks. benzen, metylenklorid, enhver passende blanding av egnede løsnings-midler etc), og krever 0,1-6 timer ved ca. 0 °C. Reduksjonen kan utføres med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel (f.eks. litiumaluminiumhydrid etc.) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. THF, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc), hvilket krever 1-30 timer under tilbakeløp. Avblokkering når den beskyttende gruppe er benzyl, utføres med fordel ved katalytisk faseoverføringshydrogenering (f.eks. ammoniumformiat, Pd/C etc.) i et egnet løsningsmiddel, normalt en alkohol (f.eks. metanol, enhver passende blanding av egnede alkoholer etc), i 2-14 timer under tilbakeløp. 1-propanolen kan omdannes til det tilsvarende l-klor-2,2-dimetyl-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)propan ved å omsette den med et egnet halogeneringsmiddel (f.eks. p-toluensulfonylklorid etc.) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, pyridin, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc), hvilket krever 0,1-12 timer ved ca. 25 °C.
Det beskyttede 3-hydroksy-2,2-dimetylpropionylhalogenid fremstilles ved å metylere etylcyanoacetat for å gi 2-cyano-2-metylpropionsyre, å redusere propionsyren og beskytte den for å gi 3-hydroksy-2,2-dimetylpropannitril, å hydrolysere det beskyttede 3-hydroksy-2,2-dimetylpropannitril for å gi beskyttet 3-hydroksy-2,2-dimetylpropionsyre og deretter omdanne propionsyren til et tilsvarende syrehalogenid. Metyleringen kan utføres med et egnet metyleringsmiddel (f.eks. jodmetan etc.) i nærvær av en base (f.eks. trietylbenzylammoniumhydroksid etc.) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. vann, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc.), hvilket krever 1-12 timer ved ca. 20 °C. Reduksjonen utføres ved å omsette propionsyren med metylklorformiat i 0,1-2 timer ved -5 til 0 °C og deretter omsette med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel (f.eks. natriumborhydrid etc.) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. THF, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc.) i 1-40 timer ved ca. 20 °C. Be-skyttelse hvor den beskyttende gruppe er benzyl, kan utføres ved å omsette det ubeskyttede 3-hydroksy-2,2-dimetylpropan-nitril med benzylbromid i 1-4 timer ved ca. -5 °C. Hydrolysen kan utføres med en vandig base (f.eks. 10 % natriumhydroksid etc.) i et egnet løsningsmiddel, normalt en alkohol (f.eks. metanol, enhver passende blanding av egnede alkoholer etc.), i 2-12 timer under tilbakeløp. Omdannelse av syrehalogenidet kan utføres med et egnet halogeneringsmiddel (f.eks. oksalylklorid etc.) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. benzen, metylenklorid, enhver passende blanding av egnede løsnings-midler etc), hvilket krever 1-6 timer ved ca. 25 °C. Ytterligere detaljer om reaksjonstrinnene som er angitt i dette og det foregående avsnitt, er gitt i eksempel 29, infra.
Forbindelser med formel 6:
Forbindelsene med formel 6 kan fremstilles ved å redusere et tilsvarende nitrobenzen. Reduksjonen kan utføres med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel eller ved katalytisk hydrogenering, og den utføres på samme måte som beskrevet ovenfor for å redusere 4-(2-nitrofenyl)-1-piperazinkarbaldehyd ved fremstilling av forbindelsen med formel 2 hvor R<1> er pyrrol-l-yl. Nitrobenzener som egner seg for fremstilling av forbindelser med formel 6, er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent av personer med ordinær fagkunnskap. For eksempel kan egnede 2-oksynitrobenzener fremstilles ved å omsette 2-fluomitrobenzen med en passende alkohol (f.eks. en (C^g)alkohol, så som metanol, etanol, 2,2,2-trifluoretanol og lignende; en (C3_6)cyklo-alkohol, så som cyklopropylmetanol, 2-cykloheksyletanol og lignende; en arylalkohol, så som fenol og lignende; en aryl-(Ci.J alkohol, så som benzylalkohol og lignende; en heteroal-kohol, så som 2-pyridinol og lignende; en hetero(C1.4)alkohol, så som 2-pyridinmetanol og lignende etc.) i nærvær av en sterk base (f.eks. kalium-tert.-butoksid, natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumheksametyldisilazid etc, fortrinnsvis kalium-tert.-butoksid). Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel (f.eks. 1,2-dimetoksyetan, THF, tert.-butyl-metyleter, enhver passende blanding av løsningsmidler etc, fortrinnsvis 1,2-dimetoksyetan) ved -30 til 30 °C, normalt ved -20 til 20 °C og fortrinnsvis ved ca. -10 °C, og den krever 0,2-2 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 11, infra).
Alternativt kan egnede 2-oksynitrobenzener fremstilles ved å omsette en tilsvarende 2-nitrofenol med en forbindelse med formel R-L, hvor L er en avgående gruppe (normalt metansulfonyloksy) , og R<1> er en gruppe valgt fra furyl, oksazolyl eller pyrrolyl i nærvær av en egnet base, normalt en nitrogenbase (f.eks. trietylamin, N,N-diisopropyletylamin etc.) eller en karbonatsaltbase (f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat etc.) og fortrinnsvis kaliumkarbonat, i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. DMF, NMP, THF, DMSO, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis DMF) ved 60-160 °C, normalt ved 140-160 °C og fortrinnsvis ved ca. 150 °C, hvilket krever 10-24 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 12, infra).
Forbindelser med formel 7:
Forbindelser med formel 7 er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved metoder som er kjent av personer med ordinær fagkunnskap. For eksempel kan en forbindelse med formel 7, hvor L er fluor, R<1> er oksazol-2-yl, og R2 er hydrogen (f.eks. 2-fluor-l-oksazol-2-ylbenzen), fremstilles ved å omsette 2-fluorbenzosyreklorid med 2-brometylaminhydrobromid for å gi 2-fluor-1-(4,5-dihydrooksazol-2-yl)benzen, og deretter oksidere. Reaksjonen med 2-brometylaminhydrobromidet utføres i nærvær av en egnet base, normalt en nitrogenbase
(f.eks. trietylamin, N,N-diisopropyletylamin etc., fortrinnsvis trietylamin) og i et egnet løsningsmiddel (f.eks. benzen, metylenklorid, DMF, toluen, THF, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis benzen) ved 50-
110 °C, normalt ved 100-110 °C og fortrinnsvis ved ca. til-bakeløpstemperaturen, og den krever 2-20 timer. Oksidasjonen kan utføres med et egnet oksidasjonsmiddel (f.eks. nikkelperoksidhydrat, mangandioksid etc, fortrinnsvis nikkelperoksidhydrat) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. benzen, metylenklorid, 1,2-dikloretan, dekalin, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc., fortrinnsvis benzen) ved 20-150 °C, normalt ved 50-120 °C og fortrinnsvis ved til-bakeløpstemperaturen, og den krever 2-40 timer. Ytterligere detaljer om prosesstrinnene angitt i dette avsnitt, er gitt i eksempel 15, infra.
Ytterligere fremgangsmåter:
Forbindelser med formel I, hvor R<5> er en gruppe med formel (c) , hvor X er CH(OH), og én R<8> er cis-hydroksy, kan fremstilles ved å hydroksylere en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R<5> er en gruppe med formel (a) henholdsvis (b) , hvor Z er CH. Hydroksyleringen kan utføres ved å behandle med syre (f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre etc) og N-bromsuccinimid i et egnet vandig løsningsmiddel (f.eks. 9:1 til 1:9 vandige blandinger av DMSO, DMF etc, fortrinnsvis 5:1 DMSO/vann) ved 0-40 °C, normalt ved 10-25 °C og fortrinnsvis ved ca. 20 °C, hvilket krever 4-24 timer, etterfulgt av nøytralisering til pH 7-8 ved å behandle med en egnet vandig base (f.eks. vandig natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, dinatriumhydrogenfosfat etc, fortrinnsvis vandig natriumbikarbonat) ved -10 til 30 °C, fortrinnsvis ved ca. 10 °C i 10-30 minutter (for ytterligere detaljer se eksempel 35, infra).
Forbindelser med formel I, hvor R<6> er hydrogen, kan fremstilles ved å debenzylere en forbindelse med formel I hvor R<6> er benzyl. Debenzyleringen utføres under lignende betingelser som beskrevet ovenfor for å debenzylere en forbindelse med formel 3(a) hvor R6 er benzyl (for ytterligere detaljer se eksempel 32, infra).
Forbindelser med formel I, hvor Rs er (C^g) alkyl, (C3.6) cykloalkyl (Cj^) alkyl eller en gruppe valgt fra fenyl (G^) alkyl og heteroaryl (Ci.*) alkyl (hvilket fenyl og heteroaryl eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra halogen, (Cx.6) alkyloksy, ( Cx. 6) alkyl eller fenyl), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel I, hvor R<6> er hydrogen, med et passende alkyleringsmiddel (f.eks. dimetylsulfat, benzylbromid, 4-metylbenzylbromid, cykloheksylmetylbromid, pyrid-2-ylmetylklorid, 1,6-dimetylbenzylklo-rid, 4-klorbenzylklorid, pyrazin-2-ylmetylbromid, tien-2-yl-metylbromid, fur-3-ylmetylbromid, bifenyl-2-ylmetylbromid etc.). Normalt utføres reaksjonen i nærvær av en egnet base (f.eks. tetraalkylammoniumhalogenid, så som tetrabutylammoniumfluorid, benzyltrimetylammoniumklorid og lignende, tetraalkylammoniumhydroksid, tetraalkylammoniumklorid med kaliumhydroksid, kaliumkarbonat etc, fortrinnsvis tetrabutylammoniumfluorid) og i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. THF, DME, DMF, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis THF) ved 10-50 °C, normalt ved 20-25 °C og fortrinnsvis ved ca. 20 °C, og krever 1-20 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 33, infra).
Forbindelser med formel I, hvor R6 eventuelt er substituert fenyl eller heteroaryl, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel I hvor R<6> er hydrogen, med et passende alkyleringsmiddel (f.eks. l-fluor-4-jodbenzen, brombenzen, 2-brompyridin etc.) i nærvær av en egnet kobberkilde (f.eks. kobber(I)-oksid, kobberbronse, kobber(I)-bromid etc., fortrinnsvis kobber(I)-oksid) i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. 2,4,6-trimetylpyridin, dietylanilin, NMP, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis 2,4,6-trimetylpyridin) ved 100-180 °C, normalt ved 150-170 °C og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen, hvilket krever 4-24 timer.
Forbindelser med formel I, hvor R<7> er karbamoyl, kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel I hvor R<7> er cyano, med en syre (f.eks. trifluoreddiksyre (TFA) konsentrert svovelsyre, enhver passende blanding av egnede syrer etc, fortrinnsvis TFA) ved 50-100 °C, normalt ved 70-85 °C og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen, i 0,1-96 timer (for ytterligere detaljer se eksempel 34, infra).
Forbindelser med formel I, hvor R<1>, R<2> og/eller R<5> er hydroksy, kan fremstilles ved å demetylere en forbindelse med formel I hvor R<1>, R<2> og/eller R<5> er metoksy. Demetyleringen kan utføres med et passende demetyleringsmiddel (f.eks. natriumcyanid, bortribromid, bortriklorid etc, fortrinnsvis natriumcyanid) i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. dimetylsulfoksid (DMSO), NMP, HMPA, metylenklorid, 1,2-dikloretan, enhver passende blanding av egnede løsnings-midler etc, fortrinnsvis DMSO) ved 80-180 °C, normalt ved 100-160 °C og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen, og krever 2-24 timer. Alternativt kan demetyleringen utføres med en egnet vandig syre (f.eks. vandig hydrobromsyre, pyridin-hydroklorid, enhver passende blanding av egnede syrer etc, fortrinnsvis vandig hydrobromsyre) under tilbakeløp i 5-20 timer. Idet man arbeidet som beskrevet ovenfor, ble følgende forbindelse med formel I fremstilt: 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-hydroksy-2,4(ltf, 3H)-pyrimidindion, smp. 192-194 °C.
Anal.: Beregnet for C19H22F4N404- (C2H202) 1 5: C 48,39; H 4,55;
N 9,03 %; funnet: C 48,20; H 4,67; N 9,18 %.
Forbindelser med formel I, hvor R<2> er halogen, kan fremstilles ved å halogenere en forbindelse med formel I hvor R<2> er hydrogen. Halogeneringen kan utføres med et egnet halogeneringsmiddel (f.eks. NCS, NBS etc.) i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. DMF, DMSO, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), NMP, enhver passende blanding av egnede løsningsmidler etc, fortrinnsvis DMF) ved 0-
100 °C, normalt ved 20-60 °C og fortrinnsvis ved ca. 20 °C, hvilket krever 1-48 timer.
Forbindelser med formel I kan fremstilles som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å omsette de frie baseformer av en forbindelse med formel I med en farmasøytisk akseptabel, uorganisk eller organisk syre. Alternativt kan de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter av forbindelsene med formel I fremstilles ved å omsette de frie syreformer av forbindelser med formel I med farmasøytisk akseptable, uorganiske eller organiske baser. Uorganiske og organiske syrer og baser som er egnet for fremstilling av de farma-søytisk akseptable salter av forbindelser med formel I, er angitt i definisjonsdelen av denne søknad. Alternativt kan saltformene av forbindelsene med formel I fremstilles under anvendelse av salter av utgangsmaterialene eller mellom-produktene .
De frie syre- eller frie baseformer av forbindelsene med formel I kan fremstilles fra den tilsvarende baseaddisjonssaltform eller syreaddisjonssaltform. For eksempel kan forbindelser med formel I i en syreaddisjonssaltform omdannes til den tilsvarende frie base ved å behandle den med en egnet base (f.eks. ammpniumhydroksidløsning, natriumhydroksid etc). Forbindelser med formel I i baseaddisjonssaltform kan omdannes til den tilsvarende frie syre ved å behandle den med en egnet syre (f.eks. saltsyre etc).
N-oksidene av forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å behandle en uoksidert form av forbindelsen med formel I med et oksidasjonsmiddel (f.eks. trifluorpereddiksyre, permalein-syre, perbenzosyre, pereddiksyre, metaklorperoksybenzosyre etc.) i et egnet inert, organisk løsningsmiddel (f.eks. et halogenert hydrokarbon, så som metylenklorid) ved ca. 0 °C. Alternativt kan N-oksidene av forbindelsene med formel I fremstilles fra N-oksidet av et egnet utgangsmateriale.
Forbindelsene med formel I i uoksidert form kan fremstilles fra N-oksider av forbindelser med formel I ved å behandle dem med et reduksjonsmiddel (f.eks. svovel, svoveldioksid, tri-fenylfosfin, litiumborhydrid, natriumborhydrid, fosfortri-klorid, tribromid etc.) i et egnet inert, organisk løsnings-middel (f.eks. acetonitril, etanol, vandig dioksan etc.) ved 0-80°C.
Det vil være åpenbart for en person med ordinær fagkunnskap at forbindelser med formel I kan fremstilles som individuelle isomerer eller blandinger av isomerer. Isomerer som er diastereomerer, har distinkte fysikalske egenskaper (f.eks. smeltepunkt, kokepunkt, oppløselighet, reaktivitet etc), og de separeres lett ved å utnytte disse ulikheter. For eksempel kan diastereomerer separeres ved kromatografi eller fortrinnsvis ved separasjons-/resolusjonsteknikker basert på forskjeller i oppløselighet. Optiske isomerer kan separeres ved å omsette den racemiske blanding med et optisk aktivt oppløsningsmiddel for å danne et par av diastereomere forbindelser. Isomerene separeres deretter ved enhver teknikk beskrevet ovenfor for separasjon av diastereomerer, og den rene optiske isomer utvinnes, sammen med oppløsningsmidlet, ved enhver praktisk metode som ikke resulterer i racemisering. Mens oppløsningen av optiske isomerer kan utføres under anvendelse av kovalente diastereomere derivater av forbindelser med formel I, foretrekkes dissosierbare komplekser, f.eks. krystallinske diastereomere salter. Egnede oppløsende syrer innbefatter vinsyre, o-nitrotartranilinsyre, mandelsyre, eplesyre, 2-arylpropionsyrene generelt, og kamfersulfonsyre. Individuelle isomerer av forbindelsene med formel I kan også separeres ved sådanne metoder som direkte eller selektiv krystallisasjon eller ved enhver annen metode som er kjent for en person med ordinær fagkunnskap. En mer detaljert beskrivelse av teknikkene som kan anvendes ved oppløsningen av stereoisomerer av forbindelsene med formel I, finnes i Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981). Alternativt kan individuelle isomerer av forbindelsene med formel I fremstilles under anvendelse av de isomere former av utgangsmaterialene.
Sammenfattet er et aspekt av denne oppfinnelse en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I:
hvor:
X er C(0) eller CH(OH) ;
Z er N eller C(R<9>), hvor R<9> er hydrogen eller (C^g) alkyl; R6 er hydrogen, en gruppe valgt fra (C^g) alkyl, (C3.6) cykloalkyl (C^)alkyl eller en gruppe valgt fra fenyl, heteroaryl, hvor heteroaryl er valgt blant pyrazinyl, furyl, tienyl og pyridyl, fenyl ( C^)alkyl og heteroaryl(C^)alkyl (hvilket fenyl og heteroaryl eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra halogen, ( Cx_ 6) alkyloksy, (Cx_ 6)alkyl og fenyl);
R<7> er karbamoyl, cyano, di (C^g) alkylamino, halogen, hydrogen, hydroksyiminometyl, en gruppe valgt fra ( Cx_ 6) alkyl, (C^g) alkyloksy og [ Cx. 6) alkyloksy (Cx.4) alkyl, hydroksy (C^g) alkyl, for-myl, CF2, eller furyl, eller R<7> og R<9> er sammen tetrametylen;
og hver R<8> er uavhengig hydroksy, metyl eller etyl; og de
farmasøytisk akseptable salter og N-oksider derav, med det forbehold at formel I ikke representerer 2-(3-(4-(3-trifluor-metylfenyl)-piperazino)-propyl)-3,5-diokso-(2H,4H)-1,2,4-triazin eller 3-(3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl)-5,6-dihy-drouracil-dihydroklorid, hvilken fremgangsmåte omfatter:
(a) å alkylere en forbindelse med formel 3:
eller et beskyttet derivat derav, hvor L er en utgående gruppe, og hver R<3>, R<4> og R<5> er som definert ovenfor med hensyn til formel I, med en forbindelse med formel 2: eller et beskyttet derivat derav, hvor hver R<1> og R<2> er som definert ovenfor med hensyn til formel I, og deretter avblokkere hvis nødvendig; eller (b) å alkylere en forbindelse med formel H-R<5> med en forbindelse med formel 5: hvor L er en utgående gruppe, og hver R<1>, R<2>, R<3> og R<*> er som definert ovenfor med hensyn til formel I; og (c) å eventuelt ytterligere debenzylere en forbindelse med formel I, hvor Rfi er benzyl, for å gi en forbindelse med formel I hvor R<6> er hydrogen; (d) å eventuelt ytterligere alkylere en forbindelse med formel I, hvor R<6> er hydrogen, for å gi en forbindelse med formel I hvor R<6> er (C^) alkyl, (C3.6) cykloalkyl (Cx.4) alkyl eller en gruppe valgt fra fenyl, heteroaryl, hvor heteroaryl er valgt blant pyrazinyl, furyl, tienyl og pyridyl, fenyl(Cj. 4) alkyl og heteroaryl ( C^) alkyl (hvilket fenyl og heteroaryl eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra halogen, (C^g) alkyloksy, (C^g) alkyl og fenyl); (e) å eventuelt ytterligere oksidere en forbindelse med formel I for å gi et N-oksidderivat; (f) å eventuelt ytterligere redusere et N-oksidderivat av en forbindelse med formel I til den uoksiderte form; (g) å eventuelt ytterligere omdanne en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt; og (h) å eventuelt ytterligere omdanne en saltform av en forbindelse med formel I til en ikke-saltform.
I alle ovennevnte prosesser refererer en henvisning til formel I til sådanne formler hvor Z, R<1>, R<2>, R3, R<4>, R5, R<6>, R<7 >og R<8> er som definert i sine videste definisjoner angitt i oppsummeringen av oppfinnelsen, og prosessene gjelder spesielt godt for de foreliggende, foretrukne utførelses-former.
EKSEMPLER
Eksempel 1
1-(4-metoksybenzyl)-5-cyano-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<6> er 4-metoksybenzyl, og R<7> er cyano.
En blanding av (Z)-l-cyano-2-etoksy-N-etoksykarbonylakrylamid (1 g, 4,71 mmol), 4-metoksybenzylamin (1,29 g, 9,42 mmol) og vann (15 ml) ble oppvarmet i 10 minutter ved ca. 70 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og behandlet med 10 N saltsyre (1 ml). De faste stoffer ble oppsamlet, vasket med vann, tørket i vakuum og omkrystallisert fra etanol/kloroform, hvilket gav 1-benzyl-5-cyano-1-(4-metoksybenzyl)-2,4(lff, 3H) - pyrimidindion (788 mg, 3,06 mmol).
Eksempel 2
5-prop-2-yl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<6> er hydrogen, og R<7> er prop-2-yl.
En suspensjon av natrium (2,84 g, 123,5 mmol) i tørr dietyleter (27 ml) ble avkjølt til 0 °C, og en blanding av etylisovalerat (23,04 ml, 153 mmol), etylformiat (16,65 ml,
206 mmol) og tørr dietyleter (19 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble avkjølt i 48 timer ved 0 °C, og den fikk stå i 24 timer ved 25 °C, og deretter ble den konsentrert i vakuum. Residuet ble omrørt i 7 timer under tilbakeløp med tiourea (5,95 g, 78 mmol) og absolutt etanol (44 ml). Blandingen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i vann (40 ml). Løsningen ble vasket med dietyleter, behandlet med konsentrert saltsyre og avkjølt til 0 °C. De faste stoffer ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol. Krystallene ble suspen-
dert i 10 % vandig kloreddiksyre (11 ml), og suspensjonen ble oppvarmet i 8 timer under tilbakeløp og deretter avkjølt. De faste stoffer ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol, hvilket gav 5-prop-2-yl-2,4(1H,3H) -pyrimidindion, smp. 284-286 °C.
Idet man gikk frem som i eksempel 2, men anvendte metylmetoksyacetat istedenfor etylisovalerat, fikk man 5-metoksy-2,4 ( 1H, 3H) -pyrimidindion.
Eksempel 3
5-hydroksy-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<6> er hydrogen, og R<7> er hydroksymetyl.
En blanding av uracil (9 g, 80,3 mmol), paraformaldehyd (3 g) og 0,42 N kaliumhydroksid (125 ml) ble oppvarmet i 90 timer ved 50 °C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann
(350 ml), omrørt med Dowex<®> 50 ionebytterharpiks (3 0 g, H-form, 100-200 mesh), filtrert, konsentrert i vakuum til et volum på 20 ml og avkjølt. De faste stoffer ble oppsamlet og omkrystallisert fra vann (50 ml), hvilket gav 5-hydroksymetyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (9,5 g, 65,04 mmol), smp. 260-300 °C (dek.).
Eksempel 4
5-hydroksyiminometyl-2,4(ltf, 3H)-pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R6 er hydrogen, og R<7> er hydroksyiminometyl.
En blanding av uracil (6 g, 53,5 mmol), 50 % natriumhydroksid (12 ml, 150 mmol) og kloroform (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp, og ytterligere kloroform (20 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Blandingen ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløp, og deretter ble den konsentrert ved 50 °C under anvendelse av en vannaspirator. Residuet ble oppløst i vann (5 ml), og løsningen ble behandlet med 5 N saltsyre. Løsningen ble kromatografert på Dowex<®> 50, idet man eluerte med vann, hvilket gav 2,4-diokso-5(1H, 3H) -pyrimidinkarbaldehyd (1,79 g, 11,2 mmol).
En blanding av 2,4-diokso-5(lff, 3H) -pyrimidinkarbaldehyd (1,79 g, 12,8 mmol), metanol (35 ml) og vann (35 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp, og deretter ble en blanding av hydroksylaminhydroklorid (905 mg, 13 mmol), kaliumacetat (1,28 g, 13 mmol) og vann (15 ml) tilsatt. Blandingen ble avkjølt, og de faste stoffer ble oppsamlet, vasket med vann og omkrystallisert fra vann/metanol, hvilket gav 5-hydroksyiminometyl - 2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion (1,68 g, 10,8 mmol) .
Eksempel 5
1-benzyl-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R6 er benzyl, og R<7> er metyl.
En blanding av thymin (7,68 g, 61 mmol), benzylbromid
(10,55 g, 61 mmol), kaliumkarbonat (17,05 g, 123 mmol) og DMF (90 ml) ble omrørt i 12 timer ved 25 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (500 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Det sammenslåtte ekstrakt ble vasket med vann (5 x 100 ml) , tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra heksan/etylacetat, hvilket ga 1-benzyl-5-metyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion (9,4 g, 43,9 mmol), smp. 170-173 °C.
Ved å gå frem som i eksempel 5, men ved å anvende et annet utgangsmateriale istedenfor benzylbromid og/eller 5-metyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion, fikk man følgende forbindelser med
formlene 3 og 4:
Anvendelse av 3-(3-klorpropyl)-5-metyl- 2,4 ( 1H, 3H) -pyrimidindion og pyrid-4-ylmetylklorid gav 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-1-pyrid-4-ylmetyl-2,4 ( 1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 5-etyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion gav l-benzyl-5-etyl-2,4(ltf,3H) -pyrimidindion, smp. 154-155 °C;
anvendelse av 5-propyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion gav 1-benzyl-5-propyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 5-trif luormetyl-2,4 (1H, 3H)-pyrimidindion gav 1-benzyl-5-trifluormetyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion, smp. 194-195 °C;
anvendelse av 6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion gav 4-benzyl-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2ft,4ff) -dion, smp. 143-
146 °C;
anvendelse av 2,4-diokso-5(1H, 3H) -pyrimidinkarbaldehyd gav 1-benzyl-2,4-diokso-5 (1H, 3H) -pyrimidinkarbaldehyd;
anvendelse av 6-cyano-5-metyl-2,4( 1H, 3H)-pyrimidindion gav 1-benzyl-6-cyano-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 2,4(1H,3H)-pyrimidindion gav l-benzyl-2,4-( 1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 4-metoksybenzylbromid gav 1-(4-metoksybenzyl)-5-metyl-2 ,4 (1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 2,4-dimetylbenzylbromid gav 1-(2,4-dimetyl-benzyl) -5-metyl-2, 4 (1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 2-metylbenzylbromid gav 1-(2-metylbenzyl)-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av bifenyl-3-ylmetylbromid gav 1-bifenyl-3-yl-metyl-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av cykloheksylmetylbromid gav 1-cykloheksylmetyl-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av pyrazin-2-ylmetylklorid gav l-pyrazin-2-yl-metyl-5-metyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av pyrid-4-ylmetylklorid gav l-pyrid-4-ylmetyl-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av pyrid-3-ylmetylklorid gav l-pyrid-3-ylmetyl-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av fur-2-ylmetylklorid gav l-fur-2-ylmetyl-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av fur-3-ylmetylklorid gav l-fur-3-ylmetyl-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av tien-2-ylmetylklorid gav 1-tien-2-ylmetyl-5-metyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion; og
anvendelse av metyljodid gav 1,5-dimetyl-2,4(lff, 3H)-pyrimidindion .
Eksempel 6
l-metoksymetyl-5-metyl-2,4 (1H, 3ff) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en beskyttet derivatforbin-delse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er C(CH3) , R<7> er metyl, og den beskyttende gruppe er metoksymetyl.
En blanding av thymin (100 g, 0,79 mol), trifluormetansulfonsyre (2 ml, 20 mmol) og HMDS (418 ml, 1,98 mmol) ble oppvarmet i 16 timer under omrøring ved 90 °C og kort under til-bakeløp, og deretter ble den destillert i vakuum ved 80 °C for å fjerne overskuddet av HMDS. Blandingen ble behandlet med trifluormetansulfonsyre (1,5 ml, 20 mmol), og deretter ble metoksymetylacetat (88 ml, 0,89 mol) tilsatt ved en hastighet så at reaksjonstemperaturen ikke overskred 95 °C. Blandingen ble oppvarmet i 20 minutter ved 70 °C og deretter destillert i vakuum for å fjerne trimetylsilylacetatet som ble dannet som biprodukt. Reaksjonsblandingen ble helt i isopropanol (800 ml) og omrørt i 18 timer. De faste stoffer ble samlet opp, vasket med etylacetat og tørket, hvilket gav 1-metoksymetyl-5-metyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (116 g,
0,68 mol).
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 5, men anvende forskjellige utgangsmaterialer istedenfor thymin og/eller metoksymetylacetat, fikk man følgende forbindelser med formel 4: Anvendelse av 5,6-dimetyl-2,4 (1H,3H)-pyrimidindion og benzylbromid gav 1-benzyl-5, 6-dimetyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion, smp. 187-189 °C;
anvendelse av 5-metoksymetyl-2,4(lff, 3H) -pyrimidindion og benzylbromid gav 1-benzyl-5-metoksymetyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion, smp. 134-136 °C;
anvendelse av 6-metyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion og benzylbromid gav 1 -benzyl - 6 -metyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion, smp. 228-230 °C;
anvendelse av 5-hydroksyiminometyl-2,4 (1H,3H)-pyrimidindion og benzylbromid gav l-benzyl-5-hydroksyiminometyl-2,4 (1H, 3H)-pyrimidindion, smp. 172-174 °C; og
anvendelse av 2,2,2-trifluoretyl-p-toluensulfonat gav 1-(2,2,2-trifluoretoksy)-5-metyl-2,4(1H,3H) -pyrimidindion.
Eksempel 7
1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en beskyttet forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R7 er hydrogen, og den beskyttende gruppe er 2-(trimetyl-silyletoksy)metylbenzyl.
En løsning av 60 % natriumhydrid (2 g, 50 mmol) i mineralolje ble vasket med heksaner (2 x 20 ml) og avkjølt til 0 °C. Løsningen ble fortynnet med DMF (200 ml), og deretter ble uracil (5,6 g, 50 mmol) tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble behandlet med 2-(trimetylsilyl)-etoksymetylklorid (8,8 ml, 50 mmol), og deretter fikk temperaturen stige til 25 °C og stå i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (500 ml) og ekstrahert med dietyleter (4 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksaner/etylacetat (2:1), hvilket gav 1-[2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl]-2,4(lff,3H)-pyrimidindion (1,8 g, 7,4 mmol), smp. 120-122 °C.
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 7, men anvende et annet utgangsmateriale istedenfor uracil og/eller 2-(trimetylsilyl) etoksymetylklorid, fikk man følgende beskyttede forbindelser med formel 4: Anvendelse av 5-prop-2-yl-2,4(lff, 3 H) -pyrimidindion og di-tert.-butyldikarbonat gav tert.-butyl-5-prop-2-yl-2,4-diokso-(1H, 3H) -1-pyrimidinkarboksylat;
anvendelse av 5-metyltio-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion og di-tert.-butyldikarbonat gav tert.-butyl-5-metyltio-2,4-diokso-(1H, 3H) -pyrimidinkarboksylat;
anvendelse av 5-fur-2-yl-2,4(1H, 3 H) -pyrimidindion og di-tert.-butyldikarbonat gav tert.-butyl-5-fur-2-yl-2,4-diokso-(ltf, 3H) -pyrimidinkarboksylat;
anvendelse av 5-metoksy-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion gav 1-[2-(trimetylsilyl) etoksymetyl] -5-hydroksymetyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion ; og
anvendelse av 5-hydroksymetyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion gav 1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-5-hydroksymetyl-2,4(lff, 3H) - pyrimidindion.
Eksempel 8
1- og 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<6> er 4-fluorfenyl, og R<7> er metyl, og en forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (b) hvor Z er CH, R<6> er 4-fl-uorf enyl, og R<7> er metyl.
En blanding av thymin (5 g, 39,6 mmol), 1-fluor-4-jodbenzen (9,68 g, 5 ml, 43,6 mmol), kobber(I)-oksid (6,24 g,
43,6 mmol) og 2,4,6-trimetylpyridin (200 ml) ble oppvarmet i 12 timer under tilbakeløp med omrøring og under en argon-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25 °C, fortynnet med metylenklorid (300 ml), vasket med 5 % svovelsyre (5 x 300 ml) og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksan/etylacetat (1:1), hvilket gav 1-(4-fluorfenyl)-5-metyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion (1,85 g, 9,2 mmol), smp. 212-214 °C, og 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (2,39 g, 10,2 mmol), smp. 229-231 °C.
Idet man gikk frem som i eksempel 8, men anvendte brombenzen istedenfor 1-fluor-4-jodbenzen, fikk man 5-metyl-l-fenyl-2,4-(1H, 3H)-pyrimidindion, smp. 200-202 °C, og 5-metyl-3-fenyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, smp. 258-260 °C.
Eksempel 9
3-benzyl-5-metyl-2,4(1H, 3 ff)-pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (b) hvor Z er CH, R<6> er benzyl, og R<7> er metyl.
En blanding av 1,3-dibenzyl-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion (2,6 g, 6,5 mmol), 5 % palladium på karbon (3 g) og 0,4 N ammoniumformiat (250 ml i metanol) ble oppvarmet i 1,5 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metylenklorid/metanol (95:5), hvilket gav 3-benzyl-5-metyl-2,4-(lff, 3ff) -pyrimidindion, smp. 208-210 °C.
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 9, men anvende forskjellige utgangsmaterialer istedenfor 1,3-dibenzyl-5-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion, ble følgende forbindelser med formel 4 fremstilt: Anvendelse av 2,4-dibenzyl-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff)-dion gav 2-benzyl-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff)-dion, smp. 141-142 °C;
anvendelse av 1,3-dibenzyl-5,6-dimetyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion gav 3-benzyl-5,6-dimetyl-2,4(lff, 3H)-pyrimidindion; og
anvendelse av 1,3-dibenzyl-6-metyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-benzyl-6-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion.
Eksempel 10
l-benzyl-5,5-dimetyl-2,4,6(lff, 3ff, 5ff) -pyrimidintrion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 4, hvor R<5> er en gruppe med formel (c) hvor X er C(O), R<6> er benzyl, og hver R<8> er metyl.
En blanding av natriummetoksid (0,343 g, 14,9 mmol), benzylurea (1,6 g, 10,6 mmol), dietyldimetylmalonat (1,9 g, 10 mmol) og metanol (15 ml) ble oppvarmet i 6 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble omrørt med vann (30 ml) ved 5 °C, og deretter ble saltsyre tilsatt. De faste stoffer ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket gav l-benzyl-5,5-dimetyl-2,4,6(lff, 3ff, 5ff) - pyrimidintrion, smp. 136-137 °C.
Eksempel 11
4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 6, hvor R<1> er 2,2,2-trif luormetoksy, og R<2> er fluor i 4-stillingen.
En løsning av trifluoretanol (88 g, 64 ml, 88 mol) ble tilsatt til en oppslemming av kalium-tert.-butoksid (98,8 g,
0,88 mol) i 1,2-dimetoksyetan (145 ml) således at reaksjonstemperaturen forble under 11 °C. Blandingen ble deretter av-kjølt i 1,5 timer ved 0-5 °C og tilsatt i løpet av 2,5 timer til en løsning av 2,4-difluornitrobenzen (135 g, 0,85 mol) i 1,2-dimetoksyetan (150 ml) ved -10 °C. Blandingen ble avkjølt i 1 time ved -10 °C, og deretter ble vandig kaliumdihydrogen-fosfatløsning (13 g, 130 ml) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 25 °C, og fast kaliumdihydrogenfosfat (7 g) ble tilsatt. Blandingen ble fortynnet med metyl-tert.-butyleter
(600 ml) og vann (300 ml), og det organiske sjikt ble separert, fortynnet med metyl-tert.-butyleter (100 ml), vasket med vann (2 x 400 ml), filtrert gjennom celitt (2 g) og konsentrert i vakuum, hvilket gav 4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy) nitrobenzen (13 g, 57,2 mmol) .
En oppslemming av 20 % palladiumhydroksid på karbon (30 mg) i etylacetat (3 ml) ble hydrogenert i 17 timer under omrøring, og deretter ble en løsning av 4-fluor-2-trifluoretoksynitro-benzen (3 g, 13 mmol) i etylacetat (6 ml) tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 16 timer under omrøring, filtrert på celitt, vasket med etylacetat (10 ml), fortynnet med 4,3 M hydrogenklorid (3 ml, 13 mmol i isopropanol) og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i etylacetat (25 ml), og opp-slemmingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat (25 ml), konsentrert på nytt og fortynnet med etylacetat (5 ml). Opp-slemmingen ble omrørt i 17 timer, fortynnet med etylacetat (10 ml) og omrørt i 5 timer. De faste stoffer ble oppsamlet, vasket med etylacetat (3 ml) og tørket i vakuum ved 60 °C, hvilket gav 4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)anilinhydroklorid (2,5 g, 10,4 mmol), smp. 203-204 °C.
Eksempel 12
2-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 6, hvor R<1> er 2,2,2-trifluormetoksy, og R<2> er hydrogen.
En blanding av 2-nitrofenol (18,8 g, 135 mmol), 2,2,2-tri-fluoretylparatoluensulfonat (34,36 g, 135 mmol), kaliumkarbonat (18,7 g, 135 mmol) og DMF (200 ml) ble oppvarmet i
16 timer ved 140 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med vann (600 ml) og ekstrahert med eter/heksaner (1:1; 3 x 400 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet natriumbikarbonat (3 x 100 ml) og saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert, hvilket gav 1-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-nitrobenzen (27 g, 117 mmol) som en
olje.
En blanding av 1-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-nitrobenzen (15 g, 68 mmol), platinaoksidhydrat (100 mg) og absolutt etanol (80 ml) ble hydrogenert i 18 timer under omrøring ved 25 °C og 15 psi (1 atmosfære) trykk. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksan/etylacetat (9:1), hvilket gav 2-(2,2,2-trifluoretoksy) anilin (10,4 g, 54,5 mol), smp. 49-50 °C.
Eksempel 13
1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 2, hvor R<1> er 2,2,2-trif luoretoksy, og R<2> er hydrogen.
En blanding av 2-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin (2,85 g,
14,9 mmol), bis(2-kloretyl)aminhydroklorid (2,66 g,
14,9 mmol), kaliumkarbonat (2,06 g, 14,9 mmol), natriumjodid (0,45 g, 3 mmol) og bis(2-metoksyetyl)eter (7,3 ml) ble oppvarmet i 8 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, behandlet med konsentrert ammoniumhydroksid, helt i vann (30 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann (2 x
30 ml) og saltvann (1 x 30 ml) , tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metylenklorid/metanol (95:5), hvilket gav 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin
(2,93 g, 11,2 mmol), smp. 107-108 °C.
Idet man gikk frem som i eksempel 13, men anvendte forskjellige utgangsmaterialer istedenfor 2-(2,2,2-trifluoretoksy)-anilin, ble følgende forbindelser med formel 2 fremstilt: Anvendelse av 4-klor-2-metoksyanilin gav 1-(4-klor-2-metoksyfenyl)piperazin som en olje;
anvendelse av 4-klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin gav 1-[4-
klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin som et skum; anvendelse av 4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin og omkrystallisering fra en løsning av saltsyre i alkohol gav 1-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazinhydroklorid, 206-208 °C;
anvendelse av 5-fluor-2-metoksyanilin gav 1-(5-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin, smp. 181-183 °C;
anvendelse av 4-fluor-2-etoksyanilin gav 1-(4-fluor-2-etoksyfenyl)piperazin som en olje;
anvendelse av 2-(trifluormetoksy)anilin gav 1-(2-trifluor-metoksyfenyl)piperazin som en olje;
anvendelse av 4-fluor-2-metoksyanilin og omkrystallisering fra en løsning av saltsyre i alkohol gav 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazinhydroklorid, smp. 202-204 °C; anvendelse av 5-klor-2-metoksyanilin gav 1-(5-klor-2-metoksyfenyl)piperazin;
anvendelse av 5-klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin gav 1-[5-klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin;
anvendelse av 2-aminobifenyl gav l-bifenyl-2-ylpiperazin som en olje;
anvendelse av 4-metyl-2-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin og omkrystallisering fra en løsning av saltsyre i alkohol gav 1-[4-metyl-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin, smp. 215 °C (dek.);
anvendelse av 4-metoksy-2-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin gav 1-[4-metoksy-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin; anvendelse av 2-trifluormetylanilin gav 1-(2-trifluormetyl-fenyl)piperazin;
anvendelse av 2-n-propylanilin gav 1-(2-n-propylfenyl)piperazin, smp. 213-215 °C;
anvendelse av 2-neopentoksyanilin gav 1-(2-neopentoksyfenyl)-piperazin;
anvendelse av 2-(2-propynyloksy)anilin gav 1-[2-(2-propynyloksy)fenyl]piperazin;
anvendelse av 2-cyklopropylanilin gav 1-(2-cyklopropylfenyl)-piperazindihydroklorid, smp. 124-133 °C;
anvendelse av 2-benzylanilin gav 1-(2-benzylfenyl)piperazin; anvendelse av N-(2-aminofenyl)acetamid gav N-(2-piperazin-1-ylfenyl)acetamid;
anvendelse av N-(2-aminofenyl)trifluoracetamid gav N-(2-piperaz in-1-ylfenyl)trifluoracetamid;
anvendelse av 4-metyl-2-metoksyanilin gav 1-(4-metyl-2-metoksyfenyl)piperazin, smp. 207-224 °C;
anvendelse av 2-brom-4-fluoranilin gav 1-(2-brom-4-fluor-fenyl) piperazin;
anvendelse av 2,4-di(2,2,2-trifluoretoksy)anilin gav l-[2,4-di(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin; og
anvendelse av 2-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-metylanilin gav l-[2-(2, 2,2-trifluoretoksy)-4-metylfenyl]piperazin.
Eksempel 14
1-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 2, hvor R<1> er 2,2,2-trif luoretoksy, og R<2> er fluor i 4-stillingen.
En blanding av bis(2-kloretyl)aminhydroklorid (14,3 g,
80 mmol), 2-(4-fluor-2,2,2-trifluoretoksy)anilinhydroklorid (20 g, 81 mmol), fremstilt som i eksempel 11, o-diklorbenzen (40 ml) og n-heksanol (4 ml) ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 80 °C, deretter ble den langsomt fortynnet med etylacetat (100 ml) og fikk avkjøles til 25 °C. De faste stoffer ble oppsamlet, vasket med etylacetat (20 ml) og tørket i vakuum ved 60-65 °C, hvilket gav 1-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazindihydroklorid (20,1 g, 56,4 mmol), smp. 208-210 °C.
Eksempel 15
2-fluor-l-oksazol-2-ylbenzen
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 7, hvor L er fluor, R<1> er oksazol-2-yl, og R2 er hydrogen.
En blanding av 2-fluorbenzosyre (4,5 g, 32,14 mmol), oksalylklorid (4,1 ml, 48,2 ml), DMF (2 dråper) og metylenklorid (40 ml) ble oppvarmet i 2 timer vinder tilbakeløp. Reaks jons-blandingen fikk avkjøles til 25 °C, deretter ble den omrørt i ca. 12 timer og konsentrert. Residuet ble langsomt tilsatt til en suspensjon av 2-brometylaminhydrobromid (5,7 g, 28 mmol), trietylamin (21 ml, 160 mmol) og benzen (200 ml). Blandingen ble oppvarmet i 12 timer under tilbakeløp, fikk avkjøles til 25 °C, ble omrørt i ytterligere 12 timer og fortynnet med vann. Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset på kiselgel ved kolonnekromatografi, idet man eluerte med heksaner/etylacetat (5:1), hvilket gav 2-fluor-1-(4,5-di-hydrooksazol-2-yl)benzen (1,96 g, 11,9 mmol).
En blanding av 2-fluor-1-(4,5-dihydrooksazol-2-yl)benzen (4,5 g, 27,3 mmol), nikkelperoksidhydrat (7 g) og benzen
(40 ml) ble oppvarmet i 24 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25 °C, deretter ble den filtrert og konsentrert ved rotasjonsinndampning. Residuet ble renset på kiselgel ved kolonnekromatografi, idet man eluerte med heksaner/etylacetat (5:1), hvilket gav 2-fluor-l-oksazol-2-ylbenzen (0,5 g, 3,07 mmol).
Eksempel 16
1-(2-oksazol-2-ylfenyl)piperazin
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 2, hvor R<1> er oksazol-2-yl, og R2 er hydrogen.
En blanding av N-benzylpiperazin (3,56 g, 20,2 mmol) og THF (25 ml) ble avkjølt til 0 °C, og n-butyllitium (2,5 M i heksaner, 7,6 ml, 19 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble av-kjølt i 30 minutter under omrøring ved 0 °C, omrørt i 1 time ved 25 °C, deretter avkjølt til 0 °C, og 2-fluor-l-oksazol-2-ylbenzen (1,1 g, 6,75 mmol) ble tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25 °C, deretter ble den omrørt i 90 minutter og fortynnet med vann. Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset på kiselgel ved kolonne-kromatograf i, idet man eluerte med heksaner/etylacetat (9:1), hvilket gav 4-benzyl-1-(2-oksazol-2-ylfenyl)piperazin
(0,805 g, 2,52 mmol).
En blanding av 4-benzyl-l-(2-oksazol-2-ylfenyl)piperazin (0,906 g, 2,84 mmol), erholdt som i foregående avsnitt, 10 % palladium på karbon (lg) og metanol (20 ml) ble omrørt i 4 timer ved 25 °C under en hydrogenatmosfære (15 psi)
(1 atmosfære). Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert ved rotasjonsinndampning, hvilket gav 1-(2-oksa-zol-2-ylfenyl)piperazin (0,480 g, 2,1 mmol).
Idet man gikk frem som i eksempel 16, men anvendte 2,4-di-fluor-l-oksazol-2-ylbenzen, fikk man 1-(4-fluor-2-oksazol-2-ylfenyl)piperaz in.
Eksempel 17
1-(2-pyrrol-l-ylfenyl)piperazin
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 2, hvor R<1> er pyrrol-l-yl, og R<2> er hydrogen.
En blanding av l-klor-2-nitrobenzen (6,54 g, 41,5 mmol),
piperazin-1-karboksaldehyd (4,7 g, 41,5 mmol) og DMF (18 ml) ble oppvarmet i 48 timer ved 100 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metylenklorid/metanol (98:2), hvilket gav 4-(2-nitrofenyl)-piperazin-1-karbaldehyd (3,2 g, 13,7 mmol).
En blanding av 4-(2-nitrofenyl)piperazin-1-karbaldehyd
(3,57 g, 15,2 mmol), erholdt som i foregående avsnitt, 10 % palladium på karbon og etanol (50 ml) ble omrørt i ca.
12 timer ved 25 °C under en hydrogenatmosfære (15 psi)
(1 atmosfære). Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert, hvilket gav 4-(2-aminofenyl)piperazin-1-karbaldehyd (2,91 g, 14,1 mmol), smp. 129-133 °C.
En blanding av 4-(2-aminofenyl)piperazin-l-karbaldehyd
(1,27 g, 6,2 mmol), 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (1,13 g,
8,6 mmol) og konsentrert eddiksyre (4 ml) ble oppvarmet i 1,75 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt i et isbad, fortynnet med vann/is og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet ble vasket med vandig natriumhydroksid og deretter vann, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metylenklorid/metanol (97,5:2,5), hvilket gav 4-(2-pyrrol-l-ylfenyl)piperazin-l-karbaldehyd (1,12 g, 4,4 mmol) som en olje.
En blanding av 4-(2-pyrrol-l-ylfenyl)piperazin-l-karbaldehyd (1,12 g, 4,4 mmol), natriumhydroksid (440 mg, 11 mmol) og metanol (10 ml) ble oppvarmet i 14 timer ved 50 °C. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til ca. 25 °C, og deretter ble den fordelt mellom vann (20 ml) og dikloretan (30 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med dikloretan (3 x 30 ml). Det kombinerte dikloretan ble vasket med saltvann og tørket (K2C03) . Residuet ble renset ved kolonne-kromatograf i på kiselgel, idet man eluerte med en gradient av 1-5 % metanol/0,1 % trietylamin/dikloretan, hvilket gav 1-(2-pyrrol-l-ylfenyl)piperazin (0,77 g, 3,4 mmol).
Idet man fikk frem som i eksempel 17, men anvendte 4-klor-3-nitrotoluen istedenfor 1-klor-2-nitrobenzen, fikk man 1-(4-metyl-2-pyrroi-1-ylfenyl)piperazin.
Eksempel 18
1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-4-hydroksyfenyl]piperazin
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 2, hvor R<1> er 2,2,2-trifluoretoksy, og R<2> er hydrogen.
En blanding av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-4-metoksyfenyl]-piperazin (1,87 g, 6,4 mmol) og 48 % vandig hydrobromsyre (5 ml) ble oppvarmet i 17 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og deretter ble den konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i etanol (10 ml) ved ca. 55 °C, og løsningen ble avkjølt til 0 °C. De faste stoffer ble oppsamlet, vasket med kald etanol (3 x 10 ml) og tørket i vakuum ved ca. 80 °C, hvilket gav 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-4-hydroksyfenyl]piperazinhydrobromid, smp. 190-194 °C.
Anal.: Beregnet for C12H14F3N202- (HBr) 0 s- H20: C 43,00; H 5,27;
N 8,37 %; funnet: C 43,41; H 4,97; N 8,36 %.
Eksempel 19
l-metoksymetyl-3- (3-klorpropyl) -5-metyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av et beskyttet derivat av en forbindelse med formel 3, hvor L er klor, R3 og R<4> er hver hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<7 >er metyl, og den beskyttende gruppe er metoksymetyl.
En blanding av 1-metoksymetyl-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion (115 g, 0,68 mol), fremstilt som i eksempel 6, natriumhydroksid (29,7 g, 0,74 mol), tetra-n-butylammoniumbromid (10,9 g, 30 mmol) og DMF (350 ml) ble oppvarmet under kraftig omrøring ved 25-35 °C inntil en nesten homogen løsning ble erholdt. Blandingen ble deretter avkjølt til 25 °C, og 1-brom-3-klorpropan (73,5 ml, 0,75 mol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 16 timer under omrøring ved 25-35 °C, og deretter ble den fordelt mellom etylacetat (250 ml) og vann (600 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat
(4 x 50 ml), og de kombinerte ekstrakter ble vasket med fortynnet natriumhydroksid og vann, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket gav l-metoksymetyl-3-(3-klorpropyl) -5 -metyl-2 , 4 (1H, 3H) -pyrimidindion (154,5 g, 0,63 mol) som en olje.
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 19, men anvende et annet utgangsmateriale istedenfor 1-metoksy-5-metyl-2,4-(lff, 3ff)-pyrimidindion, fikk man følgende forbindelser med formel 3 eller et beskyttet derivat derav: Anvendelse av l-benzyl-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion gav l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(1H,3H) -pyrimidindion, smp. 48-50 °C;
anvendelse av 4-benzyl-6-metyl-1,2,4-triazin-3,5(2ff,4H) -dion gav 2-(3-klorpropyl)-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2ff, AH)-dion; anvendelse av 2-benzyl-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff) -dion gav 4-(3-klorpropyl)-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion; anvendelse av 1-(4-metoksybenzyl)-5-cyano-2,4(lff,3H) -pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-1-(4-metoksybenzyl)-5-cyano-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion;
anvendelse av l-benzyl-5-etyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion gav 1-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5-etyl-2,4(lff, 3H) -pyrimidindion som en olje;
anvendelse av l-benzyl-5-propyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion gav l-benzyl-3- (3-klorpropyl) -5-propyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion som en olje;
anvendelse av 1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-2,4(1H, 3H) - pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-1-[2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl] -2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion som en olje; anvendelse av 1-benzyl-6-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion gav l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion; anvendelse av 3-benzyl-6-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion gav 3-benzyl-l-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion; anvendelse av 5-metyl-l-fenyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-l-fenyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion; anvendelse av 5-metyl-3-fenyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion gav 1-
(3-klorpropyl) -5-metyl-3-fenyl-2,4 (1H,3H) -pyrimidindion; anvendelse av 1-(4-f luorfenyl)-5-metyl-2,4 (1H, 3H)-pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-metyl-2,4-(lff, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 3-(4-f luorfenyl)-5-metyl-2,4 (lff, 3H) -pyrimidindion gav 1- (3-klorpropyl) -3-(4-f luorfenyl) -5-metyl-2,4-( 1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av l-benzyl-5-cyano-2,4(lff, 3H)-pyrimidindion gav l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5-cyano-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion; anvendelse av 1-bifenyl-3-ylmetyl-5-metyl-2,4(lff, 3H) -pyrimidindion gav 1-bifenyl-3-ylmetyl-3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4 (lff, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 1- (2-metylbenzyl) -5-metyl-2,4 (lff, 3H) -pyrimidindion gav 3- (3-klorpropyl) -1- (2-metylbenzyl) -5-metyl-2,4-(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 1-(2,4-dimetylbenzyl)-5-metyl-2,4(lff, 3H) -pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-1-(2,4-dimetylbenzyl)-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 1-(4-metoksybenzyl)-5-metyl-2,4(lff, 3H)-pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-1-(4-metoksybenzyl)-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 1-cykloheksylmetyl-5-metyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-l-cykloheksylmetyl-5-metyl-2,4(1H, 3 ff) -pyrimidindion;
anvendelse av 5-metyl-l-pyrazin-2-yl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-l-pyrazin-2-yl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion ;
anvendelse av 1-benzyl-2,4-diokso-5(1H, 3H)-pyrimidinkarbaldehyd gav l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-2,4-diokso-5(1H,3H)-pyrimidinkarbaldehyd ;
anvendelse av l-fur-2-yl-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion gav l-fur-2-yl-3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion; anvendelse av 1,5-dimetyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-1,5-dimetyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 5-metyl-l-tien-2-yl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-l-tien-2-yl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av l-fur-3-yl-5-metyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion gav 1- fur-3-yl-3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion; anvendelse av 5-metyl-1-pyrid-4-yl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-l-pyrid-4-yl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion ;
anvendelse av 1-benzyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion gav 1-benzyl-3-(3-klorpropyl)-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion;
anvendelse av 5-metyl-l-pyrid-3-yl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-l-pyrid-3-yl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion;
anvendelse av 5-metyl-l-pyrid-2-yl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-l-pyrid-2-yl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion;
anvendelse av 3-benzyl-5,6-dimetyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-benzyl-l-(3-klorpropyl)-5,6-dimetyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion ;
anvendelse av l-benzyl-5,6-dimetyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5,6-dimetyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion, smp. 72-74 °C;
anvendelse av 3-benzyl-5-metyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-benzyl-l- (3-klorpropyl) -5-metyl-2,4 (lff,3ff) -pyrimidindion som en olje;
anvendelse av l-benzyl-5-trifluormetyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion gav l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5-trifluormetyl-2,4-(lff,3ff)-pyrimidindion, smp. 100-101 °C;
anvendelse av 5-hydroksymetyl-l-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl] -2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-5-hydroksymetyl-1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-2,4(lff, 3ff) - pyrimidindion;
anvendelse av 1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-5-metoksy-2,4-(lff, 3ff) -pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-1-[2-(trimetylsilyl) etoksymetyl]-5-metoksy-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion;
anvendelse av tert.-butyl-5-prop-2-yl-2,4-diokso-(lff,3ff)-1-pyrimidinkarboksylat gav tert.-butyl-3-(3-klorpropyl)-5-prop-2- yl-2,4-diokso-(lff, 3ff) -1-pyrimidinkarboksylat;
anvendelse av 1-(2,2,2-trifluoretoksy)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) - pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-1-(2,2,2-trifluoretoksy)-
5-metyl-2, 4 (lff, 3ff) -pyrimidindion;
anvendelse av tert. -butyl-5-metyltio-2,4-diokso- (1H, 3H)-1-pyrimidinkarboksylat gav tert.-butyl-3-(3-klorpropyl)-5-metyltio-2,4-diokso-(lff, 3H) -1-pyrimidinkarboksylat; og anvendelse av tert.-butyl-5-fur-2-yl-2,4-diokso-(lff, 3ff)-1-pyrimidinkarboksylat gav tert.-butyl-3-(3-klorpropyl)-5-fur-2-yl-2,4-diokso-(lff,3ff) -1-pyrimidinkarboksylat.
Eksempel 20
3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 3, hvor L er klor, R<3> og R<*> er hver hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<6> er hydrogen og R<7> er metyl.
En blanding av l-metoksymetyl-3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4-(lff,3ff)-pyrimidindion (40,4 g, 0,16 mol) og isopropanol (200 ml) ble oppvarmet til 60 °C og tilsatt til tilbake-løpende konsentrert saltsyre (200 ml) ved en hastighet slik at reaksjonsblandingen forble ved forsiktig tilbakeløp. Blandingen ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløp og deretter destillert for å fjerne metanolbiproduktet. Blandingen ble oppvarmet i 4,5 timer ved 92 °C, avkjølt til 25 °C, helt i vann (650 ml), mettet med natriumhydroksid og ekstrahert med etylacetat (5 x 300 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med natriumbikarbonat og vann og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra toluen/isopropanol (10:1, 55 ml), og de faste stoffer ble oppsamlet, vasket med heksaner og tørket ved 60 °C (15 g 1. utbytte). Modervæskene ble konsentrert, og de faste stoffer ble oppsamlet, tørket (2. utbytte) og kombinert med 1. utbytte, hvilket gav 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion (19,8 g,
94 mmol), smp. 145-147 °C.
Eksempel 21
3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 3, hvor L er klor, R3 og R<4> er hver hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R6 er hydrogen og R<7> er metyl.
En blanding av l-benzyl-3-(3-klorpropyl) -5-metyl-2,4 (1H, 3ff) - pyrimidindion (1 g, 3,41 mmol), fremstilt som i eksempel 19, 10 % palladium på karbon (lg) og 0,1 M ammoniumformiat/metanol (340 ml) ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløp under argon. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25 °C, deretter ble den filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksan-etylacetat (1:1), hvilket gav 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff,3H) -pyrimidindion (0,52 g, 2,57 mmol), smp. 117-121 °C.
Idet man gikk frem som i eksempel 21, men anvendte et annet utgangsmateriale istedenfor l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(1H,3H) -pyrimidindion, fikk man følgende forbindelser med formel 3 eller et beskyttet derivat derav.
Anvendelse av 4-benzyl-2-(3-klorpropyl)-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2ff, AH) -dion gav 2-(3-klorpropyl)-6-metyl-l,2,4-triazin-3 , 5 ( 2H, AH) -dion;
anvendelse av 2-benzyl-2-(3-klorpropyl)-6-metyl-l,2,4-triazin-3 , 5(2ff, AH) -dion gav 4-(3-klorpropyl)-6-metyl-l,2,4-triazin-3, 5 (2H, AH) -dion;
anvendelse av 3-benzyl-l-(3-klorpropyl)-5-metyl-2, 4 (1H, 3H) - pyrimidindion gav 1-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ;
anvendelse av 3-benzyl-l-(3-klorpropyl)-5,6-dimetyl-2,4-(1H, 3H) -pyrimidindion gav 1-(3-klorpropyl)-5,6-dimetyl-2,4-(lff, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av 3-benzyl-l-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion gav 1-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(lft, 3H) -pyrimidindion ;
anvendelse av l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5-trifluormetyl-2,4-
(lff, 3ff) -pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-5-trifluormetyl-2 , 4 (lff, 3 ff) -pyrimidindion;
anvendelse av l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(lff,3ff) - pyrimidindion gav 3- (3-klorpropyl) -6-metyl-2,4 (1H, 3ff) -pyrimidindion;
anvendelse av l-benzyl-3- (3-klorpropyl) -5-etyl-2,4 (1H, 3H) - pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-5-etyl-2,4(lff, 3H) -pyrimidindion;
anvendelse av l-benzyl-5-metyl-2,4,6(lff, 3ff, 5ff) -pyrimidintrion gav 5-metyl-2,4,6(lff, 3ff, 5ff) -pyrimidintrion; og anvendelse av l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) - pyrimidindion gav 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion.
Eksempel 22
1-(l-benzyl-5-metyl-2,4-diokso-(lff, 3ff) -pyrimidin-3-ylmetyl)-cykloprop-1-ylmetylmetansulfonat
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 3, hvor L er metansulfonyloksy, R3 og R<4> er sammen tetrametylen, og Rs er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<6 >er benzyl, R<7> er metyl.
En blanding av 1-cyano-l-propankarboksylsyre (2 g, 18 mmol), tørt trietylamin (3,3 ml, 23,5 mmol) og THF (25 ml) ble av-kjølt til mellom -5 og 0 °C, og en blanding av metylklorformiat (1,7 ml, 21,5 mmol) og THF (10 ml) ble tilsatt ved en hastighet slik at temperaturen på reaksjonsblandingen forble mellom -5 og 0 °C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, avkjølt til 0 °C og filtrert (gjennomvasking med THF (5 x
10 ml)). De kombinerte filtrater ble avkjølt til 0 °C under argon og tilsatt til en blanding av natriumborhydrid (2,04 g, 53,9 mmol) og vann (12,5 ml) ved < 10 °C. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 25 °C, behandlet med 10 % saltsyre og konsentrert. Restblandingen ble behandlet med 10 % natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgSOj og konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksan/etylacetat (7:3), hvilket gav 1-cyanocykloprop-l-ylmetanol (1,16 g, 11,9 mmol) som en olje.
En blanding av 1-cyanocykloprop-l-ylmetanol (4,31 g,
44,4 mmol), erholdt som i foregående avsnitt, trietylamin (9,04 ml, 64,8 mmol) og metylenklorid (78 ml) ble avkjølt under argon til mellom 0 og 5 °C, og metansulfonylklorid (4,67 ml, 59,9 mmol) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble avkjølt i 3 timer med omrøring ved 0-5 °C, deretter fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med 5 % natriumbikarbonat, tørket (MgS04) og konsentrert til tørrhet, hvilket gav 1-cyanocykloprop-1-ylmetylmetansulfonat.
En blanding av 1-cyanocykloprop-1-ylmetylmetansulfonat og DMF (78 ml) ble tilsatt til en blanding av l-benzyl-5-metyl-2,4-(lff, 3H)-pyrimidindion (9,1 g, 42,2 mmol), 60 % natriumhydrid (1,95 g, 48,8 mmol) og DMF (117 ml) ved 0-5 °C. Blandingen ble oppvarmet i 20 timer ved 45-55 °C, deretter fortynnet med vann (20 ml) og mettet ammoniumklorid (20 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksan/etylacetat (1:1), hvilket gav l-benzyl-3-(1-cyanocykloprop-l-ylmetyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion (10,4 g, 35,2 mmol).
En blanding av l-benzyl-3-(1-cyanocykloprop-l-ylmetyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion (10,4 g, 35,2 mmol), eddiksyre (37,4 ml) og konsentrert saltsyre (164,4 ml) ble oppvarmet i 2 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (150 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble ekstrahert med 5 % natriumhydroksid (3x). Den kombinerte vandige fase ble behandlet med 10 % saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert til tørrhet, hvilket gav 1-(l-benzyl-5-metyl-2,4-diokso-(lff,3ff) -pyrimidin-3-ylmetyl)-1-cyklopropankarboksylsyre (11,03 g, 35,1 mmol).
En blanding av 1-(l-benzyl-5-metyl-2,4-diokso-(lff, 3H) -pyri-midin-3-ylmetyl)-1-cyklopropankarboksylsyre (11 g, 35 mmol), trietylamin (6,46 ml, 45,6 mmol) og THF (138 ml) ble avkjølt til 0 °C under argon, og en blanding av metylklorformiat (3,23 ml, 42 mmol) og THF (20 ml) ble tilsatt ved en hastighet slik at temperaturen på reaksjonsblandingen forble ved 0 °C. Blandingen ble avkjølt i 30 minutter med omrøring ved 0-2 °C og deretter filtrert (gjennomvasking med THF (3 x 50 ml)). Det kombinerte filtrat ble avkjølt til 0 °C under argon og tilsatt til en blanding av natriumborhydrid (3,29 g, 87 mmol) og vann (23,3 ml) ved < 10 °C. Blandingen ble omrørt 1 2 timer, fortynnet med vann (20 ml), behandlet med 10 % saltsyre, fortynnet med saltvann (40 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksan/etylacetat (7:3), hvilket gav 1-(1-benzyl-5-metyl-2,4-diokso-(lff, 3ff) -pyrimidin-3-ylmetyl)cyklo-prop-l-ylmetanol (9,52 g, 31,7 mmol), smp. 81,5 °C.
En blanding av 1-(l-benzyl-5-metyl-2,4-diokso-(lff, 3ff) -pyri-midin-3-ylmetyl)cykloprop-l-ylmetanol (1,95 g, 6,5 mmol), trietylamin (1,32 ml, 9,5 mmol) og metylenklorid (20 ml) ble avkjølt til mellom 0 og 5 °C under argon, og metansulfonylklorid (0,69 ml, 8,85 mmol) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt og avkjølt i 2 timer ved 0-5 °C, deretter fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med 5 % natriumbikarbonat, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gav 1-(l-benzyl-5-metyl-2,4-diokso-(lff,3ff)-pyrimidin-3-ylmetyl)cykloprop-l-ylmetansulfo-nat.
Eksempel 23
3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4-diokso-(lff,3ff) -pyrimidin-1-ylmetylpyridin-l-oksid
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 3, hvor L er klor, Z er CH, R3 og R* er hver hydrogen, og R<5 >er en gruppe med formel (a) hvor R<6> er 1-oksidopyrid-4-yl-metyl, og R7 er metyl.
En blanding av 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-l-pyrid-4-yl-2,4-(lff, 3ff)-pyrimidindion (0,54 g, 1,84 mmol), fremstilt som i eksempel 4, og metylenklorid (20 ml) ble avkjølt til 0 °C, behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (teknisk grad, 0,55 g, 2,2 mmol), omrørt i 10 minutter og deretter fordelt mellom vandig natriumbikarbonat (20 ml) og metylenklorid (50 ml). Det organiske lag ble separert, vasket med 10 % natriumsulfat (1 x 10 ml) og saltvann (1 x 10 ml) og konsentrert i vakuum, hvilket gav 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4-diokso-(lff,3ff) -pyri-midin-l-ylmetylpyridin-l-oksid (0,53 g, 1,7 mmol).
Eksempel 24
3-{3-[4-(4-klor-2-metoksyfenyl)piperazinyl-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er metoksy, R<2> er klor i 4-stillingen, R<3> og R<4> er hver hydrogen, og Rs er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R6 er hydrogen, og R<7> er metyl.
En blanding av 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion (223 mg, 0,98 mmol), fremstilt som i eksempel 19, og 1-(4-klor-2-metoksyfenyl)piperazin (200 mg, 0,98 mmol), fremstilt som i eksempel 12, ble oppvarmet i 2 timer med omrøring ved 180-190 °C, fikk avkjøles til 25 °C og deretter renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metylenklorid/(metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksid-60:10:1) (7:3), hvilket gav 3-{3-[4-(4-klor-2-metoksyfenyl)piperazinyl-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (lff,3 ff) - pyrimidindion. Den frie base ble omkrystallisert fra en løsning av hydrogenklorid i metanol, hvilket gav 3-{3-[4-(4-klor-2-metoksyfenyl)piperazinyl-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4-(lff,3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 182-184 °C.
Anal.: Beregnet for C19H25ClN4Cy (HC1)2: C 48,25; H 5,92;
N 11,84 %; funnet: C 48,55; H 5,81; N 11,85 %.
Idet man gikk frem som i eksempel 24, men anvendte et annet utgangsmateriale istedenfor 4-(4-klor-2-metoksyfenyl)piperazin og/eller 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion, fikk man følgende forbindelser med formel I: Anvendelse av 1-[4-klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(4-klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)piperazin-l-yl] propyl} -5-metyl-2 , 4 (lff,3ff) -pyrimidindionfumarat, smp. 180-182 °C. Anal.: Beregnet for C20H24ClN4O3-C4H404: C 49,19; H 4,84; N 9,57 %; funnet: C 49,29; H 4,78; N 9,40 %; anvendelse av 1-(2-fur-2-ylfenyl)piperazin og 1-tert.-butyl-3- (3-klorpropyl) -5-metyl-2,4-diokso- (lff,3ff) -1-pyrimidinkarboksylat og omkrystallisering fra en løsning av oksalsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(2-fur-2-ylfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionoksalat, smp. 225-226 °C;
anvendelse av 1-(4-fluor-2-hydroksyfenyl)piperazin og 1-tert.-butyl-3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4-diokso-(lff,3ff) -1-pyrimidinkarboksylat og omkrystallisering fra en løsning av hydrobromsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-hydroksy- . fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindionhydrobromid, smp. 265-268 °C. Anal.: Beregnet for C18H23-FN403-HBr: C 41,24; H 4,81; N 10,69 %; funnet: C 41,44;
H 4,91; N 10,61 %;
anvendelse av 1-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 1-tert.-butyl-3-(3-klorpropyl)-5-metyltio-2,4-diokso-(lff,3ff)-1-pyrimidinkarboksylat gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4-
(lff, 3H)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 183-186 °C. Anal.: Beregnet for C20H2SF4N4O3- HCl: C 46,83; H 4,91; N 10,92 %; funnet: C 46,91; H 5,01; N 10,78 %;
anvendelse av 1-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og tert.-butyl-3-(3-klorpropyl)-5-prop-2-yl-2,4-diokso-(lff, 3ff) -1-pyrimidinkarboksylat gav 3-{3-[4-(2-(4-fluor-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-prop-2-yl-2,4-(lff, 3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 204-206 °C. Anal.: Beregnet for C22H28F4N403- (HC1)15- (H2O)0>5: C 49,28;
H 5,73; N 10,45 %; funnet: C 49,57; H 5,62; N 10,42 %; og anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og tert.-butyl-3-(3-klorpropyl)-5-fur-2-yl-2,4-diokso-(1H, 3H) -1-pyrimidinkarboksylat og omkrystallisering fra en løsning av oksalsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-fur-2-yl-2,4-(lff,3ff)-pyri-midindionoksalat, smp. 202-206 °C. Anal.: Beregnet for C23H25F3N402-C2H404: C 52,81; H 4,78; N 9,85 %; funnet: C 52,68; H 4,89; N 9,61 %.
Eksempel 25
l-benzyl-3-{3- [4- (2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (lff, 3H) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er metoksy, R2, R3 og R<4> er hver hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<6> er benzyl, og R<7> er metyl.
En blanding av l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) - pyrimidindion (550 mg, 1,87 mmol), fremstilt som i eksempel 19, 1-(2-metoksyfenyl)piperazin (367 g, 1,87 mmol), natriumjodid (623 g, 3,75 mmol), kaliumkarbonat (260 mg, 1,81 mmol) og acetonitril (50 ml) ble omrørt i 8 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vann (200 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksan/etylacetat (1:1), hvilket gav l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4-(lff,3ff)-pyrimidindion (800 mg, 1,78 mmol) som en olje. Den frie base ble omkrystallisert fra en løsning av saltsyre i alkohol, hvilket gav l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 195-198 °C. Anal.: Beregnet for C26H32N403-
(HC1)2: C 59,88; H 6,57; N 10,74 %; funnet: C 59,71; H 6,64; N 10,73 %.
Idet man gikk frem som i eksempel 25, men anvendte forskjellige utgangsmaterialer istedenfor 3-(3-klorpropyl)-1-benzyl-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion og/eller 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin, ble de følgende forbindelser med formel I eller de beskyttede derivater derav fremstilt: Anvendelse av 3-benzyl-l-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) - pyrimidindion gav 3-benzyl-l-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-mety1-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 209-211 °C. Anal.: Beregnet for C26H32N403- (HC1) 2: C 59,88; H 6,57; N 10,74 %; funnet: C 59,85; H 6,57;
N 10,70 %;
anvendelse av 1-(5-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin gav 1-benzyl-3-{3-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 165-167 °C. Anal.: Beregnet for C26H31FN403- (HC1)2: C 57,88;
H 6,16; N 10,38 %; funnet: C 57,67; H 6,20; N 10,30 %; anvendelse av 1-[4-klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav l-benzyl-3-{3-[4-(4-klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindionfumarat, smp. 156-158 °C. Anal.: Beregnet for C27H30F3Cy C4H404: C 55,07; H 5,22; N 8,29 %; funnet: C 55,22; H 5,16;
N 8,30 %;
anvendelse av 3-(3-klorpropyl)-l-benzyl-5,6-dimetyl-2,4-(lff, 3ff)-pyrimidindion gav l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5,6-dimetyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion-
hydroklorid, smp. 239-241 °C. Anal.: Beregnet for C27H34N4Cy (HC1)2: C 60,55; H 6,77; N 10,46 %; funnet: C 60,33; H 6,79; N 10,37 %;
anvendelse av 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin gav 1-benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl} - 5 -metyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 178-180 °C. Anal.: Beregnet for C26H31FN403- (HC1)2: C 57,50;
H 6,20; N 10,32 %; funnet: C 57,42; H 6,14; N 10,13 %; anvendelse av 1-(4-klor-2-metoksyfenyl)piperazin gav 1-benzyl-3-{3-[4-(4-klor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (lff,3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 184-186 °C. Anal.: Beregnet for C26H31C1N403- (HC1)2: C 55,86; H 5,96;
N 10,00 %; funnet: C 55,53; H 5,85; N 9,95 %;
anvendelse av 3-(3-klorpropyl)-l-benzyl-5-trifluormetyl-2,4-(lff, 3ff)-pyrimidindion gav l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-5-trifluormetyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 240-241 °C. Anal.: Beregnet for C26H29F3N4Cy (HC1)2: C 54,26; H 5,43; N 9,73 %; funnet: C 53,97; H 5,40; N 9,59 %;
anvendelse av 3-(3-klorpropyl)-5-cyano-l-(4-metoksybenzyl) - 2,4 (lff, 3ff)-pyrimidindion gav 5-cyano-l-(4-metoksybenzyl)-3-{3- [4- (2-metoksyfenyl) piperazin-l-yl]propyl}-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion, smp. 248-249 °C (dek.). Anal.: Beregnet for C27H31N504- (HC1)1>5: C 57,67; H 6,18; N 12,46 %; funnet:
C 57,68; H 6,02; N 12,36 %; anvendelse av 1- [4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav l-benzyl-3-(3-{3-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl] piperaz in-1-yl} propyl) -5-metyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindionfumarat, smp. 145-146 °C. Anal.: Beregnet for C27H30F4N4Cy C4H404: C 57,22; H 5,26; N 8,61 %; funnet: C 57,07; H 5,28; N 8,46 %; anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-(3-klor)propyl-l-(2,4-dimetylbenzyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin-1-yl}propyl)-1-(2,4-dimetylbenzyl)-5-metyl-2,4-(lff, 3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 113-115 °C. Anal.: Beregnet for C29H37F3N403- (HC1)2: C 55,04; H 6,16; N 8,85 %; funnet: C 55,33; H 6,00; N 8,64 %; anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3- (3-klor)propyl-l- (2-metylbenzyl) -2,4 (1H,3H) -pyrimidindion gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}-propyl)-1-(2-metylbenzyl)-2,4(1H,3H) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 172-174 °C. Anal.: Beregnet for C28H34F3N403-HC1: C 57,93; H 6,16; N 9,65 %; funnet: C 57,86; H 6,02; N 9,55 %; anvendelse av 3-(3-klorpropyl)-l-benzyl-5-propyl-2,4(lff,3ff) - pyrimidindion gav l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-propyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 202-204 °C. Anal.: Beregnet for C28H36N403-HC1: C 65,30;
H 7,28; N 10,88 %; funnet: C 65,07; H 7,24; N 10,74 %; anvendelse av 3-(3-klorpropyl)-l-benzyl-5-etyl-2,4(lff, 3ff) - pyrimidindion gav l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl }-5-etyl-2, 4 (lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 183-185 °C. Anal.: Beregnet for C27H34N4Cy (HC1)2: C 60,55;
H 6,77; N 10,46 %; funnet: C 60,40; H 6,86; N 10,25 %; anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og l-bifenyl-3-yl-metyl-3- (3-klorpropyl) -5-metyl-2,4 (lff, 3ff) - pyrimidindion gav 1-bifenyl-3-yl-metyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) - pyrimidindionhydroklorid, smp. 93-94 °C. Anal.: Beregnet for C33H35F3N4Cy HC1: C 63,06; H 5,77; N 8,92 %; funnet: C 61,66; H 5,90; N 8,50 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-(3-klorpropyl)-l-benzyl-5-etyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion gav l-benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-etyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 180-181 °C. Anal.: Beregnet for C28H33F3N403-HC1: C 58,56; H 6-,11; N 9,76 %; funnet: C 58,83; H 6,11; N 9,77 %;
anvendelse av 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin og 1-(3-klorpropyl)-3-benzyl-5-metyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-benzyl-l-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] - propyl} -5-metyl-2 , 4 (lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 210-212 °C. Anal.: Beregnet for C26H31FN403- (HC1)2: C 57,88;
H 6,16; N 10,38 %; funnet: C 57,50; H 6,18; N 10,62 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-(3-klorpropyl)-l-benzyl-5,6-dimetyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion gav l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dimetyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 221-222 °C. Anal.: Beregnet for C28H33F3N4Cy (HCl)lfl: C 58,37; H 6,06; N 9,72 %; funnet: C 58,38; H 5,96; N 9,58 %;
anvendelse av l-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 1-(3-klorpropyl)-3-benzyl-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion gav 3-benzyl-l-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 168-169 °C. Anal.: Beregnet for C27H31F3N4Cy (HC1)1>9: C 55,01; H 5,69; N 9,50 %; funnet: C 54,95; H 5,59; N 9,43 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3- (3-klorpropyl) -l-cykloheksylmetyl-5-metyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion gav l-cykloheksylmetyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy) fenyl]piperazin-l-yl}propyl-5-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 130-132 °C. Anal.: Beregnet for C27H37F3N403-HC1: C 57,99; H 6,88; N 10,02 %; funnet: C 58,01; H 6,80; N 9,87 %;
anvendelse av 1- [2- (2,2,2-trif luoretoksy) fenyl] piperazin og
3-(3-klorpropyl)-l-pyrazin-2-ylmetyl-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl) -5-metyl-l-pyrazin-2-ylmetyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindionfumarat, smp. 149-151 °C. Anal.: Beregnet for C25H29F4N6CV C4H404: C 53,08; H 5,44; N 12,81 %; funnet: C 52,87; H 5,13; N 12,83 %;
anvendelse av 1-(4-klor-2-metoksyfenyl)piperazin og 3-benzyl-1-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion gav 3-benzyl-l-{3-[4-(4-klor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (lff, 3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 194-195 °C. Anal.: Beregnet for C26H31C1N403- (HC1)2: C 55,63; H 6,03;
N 9,98 %; funnet: C 55,82; H 5,94; N 9,85 %;
anvendelse av 1-[4-klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-benzyl-l-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyri-
midindion gav 3-benzyl-l-(3-{4-[4-klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy) fenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-metyl-2,4(1H,3H) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 251-252 °C. Anal.: Beregnet for C27H30F3C1N4CV HC1: C 53,55; H 5,49; N 9,25 %; funnet: C 53,74; H 5,26; N 9,37 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5-propyl-2,4(1H, 3ff) -pyrimidindion gav l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piper-az in- 1-yl} propyl) -5-propyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 178 °C. Anal.: Beregnet for C29H35F3N403'HC1: C 59,03; H 6,32; N 9,49 %; funnet: C 59,08; H 6,26; N 9,52 %; anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5-trifluormetyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion gav l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5-trifluormetyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 125-127 °C. Anal.: Beregnet for C27H28F6N403-HC1: C 52,65; H 4,91; N 9,10 %; funnet: C 52,44; H 4,79; N 8,92 %;
anvendelse av l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-2,4-diokso-5(lff,3ff)-pyrimidinkarbaldehyd og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-2,4-diokso-5(lff,3ff) -pyrimidinkarbalde-hydfumarat, smp. 198 °C. Anal.: Beregnet for C26H30N4O4-(C4H4O4)0>5: C 64,37; H 6,16; N 10,72 %; funnet: C 64,07;
H 6,25; N 11,12 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5-cyano-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piper-az in- 1-yl} propyl) -5-cyano-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 142-143 °C. Anal.: Beregnet for C27H28F3N503-(HC1)12- (H2O)0(5: C 57,50; H 5,18; N 12,42 %; funnet: C 55,93; H 5,22; N 11,94 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-(3-klorpropyl)-l-fur-2-ylmetyl-5-metyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-fur-2-ylmetyl-5-metyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 132-134 °C. Anal.: Beregnet for
C25H29F3N4CV (HC1)2: C 51,81; H 5,39; N 9,66 %; funnet: C 51,89; H 5,44; N 9,55 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-trifluormetyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}-propyl)-5-trifluormetyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 225-226 °C. Anal.: Beregnet for C20H22F6N4Cy (HC1)2: C 43,06; H 4,43; N 10,04 %; funnet: C 43,12; H 4,59;
N 9,81 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-(3-klorpropyl)-1,5-dimetyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-1, 5-dimetyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 212-213 °C. Anal.: Beregnet for C21H27F3N403- (HC1)2: C 49,12;
H 5,69; N 10,91 %; funnet: C 48,97; H 5,68; N 10,77 %; anvendelse av 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin og l-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion gav l-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4-(lff, 3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 196-197 °C. Anal.: Beregnet for C19H25FN403- (HC1)2: C 49,79; H 6,16; N 12,22 %; funnet: C 50,13; H 6,37; N 12,27 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 1-(3-klorpropyl)-3-benzyl-5,6-dimetyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 1-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yljpropyl)-3-benzyl-5,6-dimetyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionfumarat, smp. 125-127 °C. Anal.: Beregnet for C28H33F3N403-C2H202: C 58,62; H 5,84; N 8,55 %; funnet: C 58,63; H 5,67;
N 8,42 %;
anvendelse av 1-[4-klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 1-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion gav 1-(3-{4-[4-klor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yljpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 205-206 °C. Anal.: Beregnet for C20H24ClF3N4O3- (HC1)2: C 43,53; H 5,10; N 10,15 %; funnet: C 43,77; H 5,10; N 10,13 %; anvendelse av 1-(4-klor-2-metoksyfenyl)piperazin og 1-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion gav l-{3-[4-(4-
klor-2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-metyl-2,4-(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 154-155 °C. Anal.: Beregnet for C19H2SC1N403- (HC1)2: C 44,05; H 6,37; N 10,81 %; funnet: C 44,26; H 6,08; N 10,46 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3- (3-klorpropyl) -5-metyl-l-tien-2-ylmetyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion gav 3-(3-{4- [2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-metyl-l-tien-2-yl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 103-106 °C. Anal.: Beregnet for C25H29F3SF3N4CV (HC1)2: C 53,03; H 5,48; N 9,89 %; funnet: C 53,25; H 5,31; N 9,52 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-2,4-diokso-5(lff, 3ff) -pyrimidinkarbaldehyd og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin-l-yl}propyl)-2,4-diokso-5(lff, 3ff) -pyrimidinkarbalde-hydfumarat, smp. 175 °C. Anal.: Beregnet for C27H29F3N404' C4H404: C 57,58; H 5,14; N 8,66 %; funnet: C 57,42; H 5,13;
N 8,61 %;
anvendelse av 1-[4-hydroksy-2-(2,2,2-trifluoretoksy) fenyl] - piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion gav 3-(3-{4-[4-hydroksy-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin-1-ylJpropyl)-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 232-242 °C. Anal.: Beregnet for C20H25F3N4O4-HC1: C 49,63; H 5,59; N 11,02 %; funnet: C 49,62; H 5,65;
N 10,66 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3- (3-klorpropyl) - l-fur-3-ylmetyl-5-metyl-2,4 (lff,3ff) -pyrimidindion gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piper-az in- 1-yl} propyl) -1-fur-3-ylmetyl-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 128-131 °C. Anal.: Beregnet for C25H29F3N404- (HC1)2: C 50,26; H 5,57; N 9,38 %; funnet: C 50,55; H 5,25; N 9,22 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 1-(3-klorpropyl)-5,6-dimetyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 1-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-
5,6-dimetyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionfumarat, smp. 201-203 °C. Anal.: Beregnet for C21H27F3N403 • C4H204: C 53,95; H 5,61; N 10,06 %; funnet: C 53,92; H 5,71; N 10,00 %;
anvendelse av 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-1-pyrid-4-ylmetyl-2,4-(lff,3ff)-pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav di(3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-metyl-l-pyrid-4-ylmetyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion) f umarat, smp. 210-212 °C. Anal.: Beregnet for (C25H31N503) 2- C4H404: C 66,33; H 6,59; N 13 , 68 %; funnet: C 63,49; H 6,65; N 13,58 %;
anvendelse av 3-benzyl-l-(3-klorpropyl)-5,6-dimetyl-2,4-(lff, 3ff)-pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-benzyl-l-{3-[4-2-metoksyfenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-5,6-dimetyl-2,4 (lff,3ff) -pyrimidindionfumarat, smp. 164-166 °C. Anal.: Beregnet for C27H34N403*
C4H404: C 64,35; H 6,62; N 9,68 %; funnet: C 64,57; H 6,67;
N 9,71 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3- (3-klorpropyl) -5-metyl-l-pyrid-4-ylmetyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl) -5-metyl-l-pyrid-4-ylmetyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindionfumarat, smp. 122-124 °C. Anal.: Beregnet for C26H30F3N503• C. 4H404: C 56,07; H 5,49; N 10,90 %; funnet: C 56,36; H 5,55;
N 10,61 %;
anvendelse av 3-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 232-234 °C. Anal.: Beregnet for C19H26N403- (HC1)2: C 51,19; H 6,68;
N 12,56 %; funnet: C 51,11; H 6,47; N 12,44 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og l-benzyl-3-(3-klorpropyl)-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion gav 1-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl }propyl)-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid. Anal.: Beregnet for C26H29F3N403- (HC1)2: C 53,43; H 5,52; N 9,59 %; funnet: C 53,22; H 5,34; N 9,37 %;
anvendelse av 1-[4-metyl-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piper-
azin og 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av hydrobromsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[4-metyl-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindionhydrobromid,
smp. 86-90 °C. Anal.: Beregnet for C21H27F3N403-HBr: C 48,38;
H 5,41; N 10,75 %; funnet: C 48,73; H 5,62; N 10,51 %; anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yl}propyl)-6-metyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 218-220 °C. Anal.: Beregnet for C20H25F3N4O3- (HC1)2: C 48,10; H 5,44;
N 11,22 %; funnet: C 47,85; H 5,48; N 11,08 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-1-pyrid-3-ylmetyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl) -5-metyl-1-pyrid-3-ylmetyl-2,4 (1H, 3ff) -pyrimidindionfumarat, smp. 158-160 °C. Anal.: Beregnet for C26H30F3N5O3-C. 4H404: C 56,55; H 5,93; N 10,30 %; funnet: C 56,27; H 5,82;
N 10,05 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3- (3-klorpropyl) -5-metyl-l-fenyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}-propyl)-5-metyl-l-fenyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindionfumarat, smp. 190-192 °C. Anal.: Beregnet for C26H29F3N403-C4H404: C 58,25;
H 5,38; N 9,06 %; funnet: C 58,11; H 5,45; N 9,20 %; anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 1- (3-klorpropyl) -5-metyl-3-fenyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav I-(3-{4-[2-(2, 2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}-propyl) -5-metyl-3-fenyl-2,4(lff, 3H) -pyrimidindionfumarat. Anal.: Beregnet for C26H29F3N403-C4H404: C 57,41 H 5,46; N 8,93 %; funnet: C 57,37; H 5,45; N 8,63 %;
anvendelse av 1-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion gav l-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-metyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 228-230 °C.
Anal.: Beregnet for C19H26N403- (HC1)2: C 51,39; H 6,66;
N 12,62 %; funnet: C 51,14; H 6,36; N 12,38 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og l-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav l-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yl}propyl)-6-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 217-219 °C. Anal.: Beregnet for C20H25F3N4O3 • (HC1)2: C 48,10 H 5,44; N 11,22 %; funnet: C 47,96; H 5,46; N 11,15 %;
anvendelse av 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin og 3-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-metyl-2,4-(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 235-237 °C. Anal.: Beregnet for C19H2SFN4Cy (HC1)2: C 49,20; H 6,21; N 12,08 %; funnet: C 49,02; H 6,22; N 12,01 %;
anvendelse av 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin og 3-(3-klorpropyl) -5-metyl-1-pyrid-3-ylmetyl-2,4 (lff,3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl} -5-metyl-1-pyrid-3-ylmetyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionf umarat. Anal.: Beregnet for C2SH30FN5O3-C4H404: C 57,90;
H 6,03; N 11,64 %; funnet: C 58,07; H 5,93; N 11,34 %; anvendelse av 1-(4-fluor-2-etoksyfenyl)piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-etyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av hydrobromsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-etoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-etyl-2,4-(lff, 3ff)-pyrimidindionhydrobromid, smp. 224-227 °C. Anal.: Beregnet for C21H29FN403-HBr: C 44,54; H 5,52; N 9,89 %; funnet: C 44,22; H 5,48; N 9,76 %;
anvendelse av 1-(4-fluor-2-oksazol-2-ylfenyl)piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av oksalsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-oksazol-2-ylfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindionoksalat, smp. 207-210 °C. Anal.: Beregnet for C21H24FN503-C2H204: C 54,86; H 5,20; N 13,91 %; funnet: C 54,71; H 5,30; N 13,93 %;
anvendelse av 1-(2-oksazol-2-ylfenyl)piperazin og 3-(3-klor-
propyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av oksalsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(2-oksazol-2-ylfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyri-midindionoksalat, smp. 214-215 °C. Anal.: Beregnet for C21H25N5Cy C2H204: C 55,13; H 6,11; N 13,85 %; funnet: C 55,22; H 5,70; N 14,15 %;
anvendelse av 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-l-pyrid-3-ylmetyl-2,4 (lff, 3ff)-pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-metyl-1-pyrid-2-ylmetyl-2,4 ( 1H, 3H) -pyrimidindionf umarat som et skum. Anal.: Beregnet for C2sH31Ns03'
(C4H404)1>5- (H2O)0 25: C 59,27; H 6,02; N 11,15 %; funnet: C 59,25; H 6,13; N 11,27 %;
anvendelse av 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin og 3-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-metyl-2,4-(lff, 3H) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 227-229 °C. Anal.: Beregnet for C19H25FN403- (HC1)2: C 48,82; H 6,20; N 11,98 %; funnet: C 48,72; H 5,87; N 11,72 %;
anvendelse av 2-(3-klorpropyl)-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5-(2H, 4ff)-dion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav di(2-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff)-dion)fumarat, smp. 235-237 °C. Anal.: Beregnet for (C18H25N503) 2-C4H404: C 56,93;
H 6,57; N 16,60 %; funnet: C 56,97; H 6,59; N 16,54 %; anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 4-(3-klorpropyl)-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff) -dion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav di[4-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}-propyl)-6-metyl-1,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff) -dion)fumarat, smp. 242-245 °C. Anal.: Beregnet for (C19H24F3N503) 2-C4H404: C 51,48; H 5,45; N 14,29 %; funnet: C 51,20; H 5,29; N 14,20 %; anvendelse av 4-(3-klorpropyl)-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5-(2ff, 4ff)-dion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 4-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff)-dion)fumarat, smp. 204-
206 °C. Anal.: Beregnet for C18H25Ns03- C4H404: C 54,54; H 6,24;
N 14,45 %; funnet: C 54,28; H 6,38; N 14,65 %;
anvendelse av 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin og 4-(3-klorpropyl)-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4ff) -dion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 4-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2ff,4tf) -dion)fumarat, smp. 193-195 °C. Anal.: Beregnet for C18H25N503• C4H404: C 51,75; H 5,90; N 13,72 %; funnet: C 51,93; H 5,56; N 13,91 %;
anvendelse av 1-(2-trifluormetoksyfenyl)piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-etyl-2,4(1H, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av hydrobromsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(2-trifluormetoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-etyl-2,4-(lff,3H) -pyrimidindionhydrobromid, smp. 64-73 °C. Anal.: Beregnet for C20H25F3N4Cy (HBr)025: C 53,78; H 5,70; N 12,54 %; funnet: C 54,39; H 6,09; N 12,61 %;
anvendelse av 1-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-etyl-2,4(1H, 3ff) -pyrimidindion gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-etyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 186-188 °C. Anal.: Beregnet for C21H27F4N403- (HC1)2: C 47,46;
H 5,31; N 10,54 %; funnet: C 47,67; H 5,34; N 10,64 %; anvendelse av 1-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin og 3-(3-klorpropyl)-6-metyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksyfenyl)-piperazin-l-yl] propyl} -6-metyl-2,4 (1H, 3JJ) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 225-228 °C. Anal.: Beregnet for C20H24F4N4O3-(HC1)2: C 46,12; H 5,06; N 10,83 %; funnet: C 46,28; H 4,98; N 10,66 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 1-(l-benzyl-5-metyl-2,4-diokso-(1H, 3H) -pyrimidin-3-ylmetyl)-cykloprop-l-ylmetylmetansulfonat gav l-benzyl-3-(1-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylmetyl}cykloprop-l-ylmetyl)-5-metyl-2 ,4 (1H, 3H)-pyrimidindion som en olje; anvendelse av 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin og 1-benzyl-3- (3-klorpropyl) -5, 5-dimetyl-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidintrion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav l-benzyl-4-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piper-
azin-l-yl] propyl} -5, 5-dimetyl-2,4, 6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidintrionfumarat, smp. 168-169 °C. Anal.: Beregnet for C27H33FN404-(C4H4O4)0<5- (H2O)0>5: C 61,80; H 6,44; N 9,94 %; f unnet: C 61,72; H 6,25; N 10,02 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og l-benzyl-3 - (3-klorpropyl) -5, 5-dimetyl-2,4, 6 (1H,3H, 5H) -pyrimidintrion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin-1 -ylJpropyl) -5,5-dimetyl-2,4, 6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidintrionfumarat, smp. 176-177 °C. Anal.: Beregnet for
C28H33F3N404-C4H404: C 58,00; H 5,63; N 8,45 %; funnet: C 58,20; H 5,62; N 8,48 %;
anvendelse av 1-benzyl-3-(3-klorpropyl)-5,5-dimetyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-5,5-dimetyl-2,4,6(1H, 3H, 5H) -pyrimidintrionfumarat, smp. 184 °C. Anal.: Beregnet for C27H34N404-C4H404- (CH4O)0i5: C 61,95; H 6,60; N 9,171 %; funnet: C 62,00; H 6,89; N 9,45 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 1- (3-klorpropyl) -3- (4-f luorfenyl) -5-metyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion gav 1-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl) -3- (4-fluorfenyl) -5-metyl-2,4 (1H,3H) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 220-222 °C. Anal.: Beregnet for C26H28F4N4Cy (HC1)2- (H20)01: C 52,46; H 5,11; N 9,41 %; funnet: C 52,21; H 4,91; N 9,26 %;
anvendelse av 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin og 3-(3-klorpropyl) -1-pyrid-4-ylmetyl-5-metyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-l-pyrid-4-ylmetyl-5-metyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindionfumarat som et skum. Anal.: Beregnet for C2SH30FN5O3*
(C4H404)1>5: C 58,03; H 5,65; N 10,91 %; funnet: C 57,92;
H 5,71; N 11,00 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3- (3-klorpropyl) -1- (4-f luorfenyl) -5-metyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piper-
azin-l-yl}propyl) -1- (4-fluorfenyl) -5-metyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 166-168 °C. Anal.: Beregnet for C26H28F4N403-HC1- (C4H10O)0(3: C 56,34; H 5,56; N 9,66 %; funnet: C 56,06; H 5,76; N 9,36 %; anvendelse av 1-(2-pyrrol-1-ylfenyl)piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion gav 3-{3-[4-(2-pyrrol-l-ylfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-metyl-2,4(1H, 3H) - pyrimidindionhydrobromid, smp. 249-252 °C. Anal.: Beregnet for C22H27N502• HBr: C 55,60; H 5,95; N 14,80 %; funnet: C 55,49; H 6,10; N 14,04 %;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-2,4-diokso-(1H, 3H) -pyrimidin-1-ylmetylpyridin-l-oksid gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5-metyl-2,4-diokso-(lff, 3ff) -pyri-midin-l-ylmetylpyridin-l-oksidfumarat, smp. 120-122 °C. Anal.: Beregnet for C26H30F3N5O4- (C4H404)1<s: C 54,31; H 5,13;
N 9,90 %; funnet: C 54,55; H 5,15; N 9,93 %;
anvendelse av 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin og 3-(3-klorpropyl)-1-(2,2,2-trifluoretoksy)-5-metyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl }-l- (2,2,2-trifluoretoksy)-5-metyl-2,4(lff,3 ff) -pyrimidindionhydrobromid, smp. 179-181 °C. Anal.: Beregnet for C2iH26F4N403-HBr: C 46,76; H 5,05; N 10,39 %; funnet: C 47,13; H 5,15; N 10,21 %;
anvendelse av 3-(3-klorpropyl)-1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl] -2,4(1H, 3H) -pyrimidindion gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-1-[2-(trimetylsilyl) etoksymetyl] -2,4(lff, 3H)-pyrimidindion;
anvendelse av 1-(4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin og 3-(3-klorpropyl)-1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl] -2,4(1H,3 H) -pyrimidindion gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2, 2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-[2-(trimetylsilyl) etoksymetyl]-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion; anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 2-(3-klorpropyl)-6-metyl-4-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion gav 2-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-6-metyl-4-[2-tri-
metylsilyl) etoksymetyl] -1,2, 4-triazin-3, 5 (2ff, 4ff) -dion; anvendelse av 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin og 2-(3-klorpropyl)-6-metyl-4-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-1,2,4-triazin-3,5(2ff, AH) -dion gav 2-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-6-metyl-4-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl] -l,2,4-triazin-3,5(2H, AH) -dion;
anvendelse av 1-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-hydroksymetyl-l-[2-(trimetylsilyl) etoksymetyl]-2,4(lff, 3H) -pyrimidindion gav 3-(3-{4- [4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5-hydroksymetyl-1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-2,4(lff,3ff) - pyrimidindion;
anvendelse av 1-(2-klorfenyl)piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-metyl-1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-{3-[4-(2-klorfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion; anvendelse av 1-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-fluor-1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl] -2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5-fluor-1-[2- (trimetylsilyl) etoksymetyl] -2 ,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion; anvendelse av 1-[2-(4-fluor-2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 3-(3-klorpropyl)-5-klor-l-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl] -2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-klor-l-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion; anvendelse av 1-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-5-metoksy-2,4-(lff, 3ff) -pyrimidindion gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-ylJpropyl)-1-[2-(trimetylsilyl) etoksymetyl]-5-metoksy-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion som en olje;
anvendelse av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin og 1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-5-hydroksymetyl-2,4(lff, 3ff) - pyrimidindion gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin-l-ylJpropyl)-1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-5-hydroksymetyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion som en olje; og
anvendelse av 1-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin og 2-(3-klorpropyl)-6-metyl-4-[2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl]-1,2,4-triazin-3,5(2ff,4H) -dion gav 2-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yl}propyl)-6-metyl-4-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4ff) -dion.
Eksempel 26
3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-dimetylamino-l-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av et beskyttet derivat av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er 2,2,2-trif luoretoksy, R<2 >er fluor i 4-stillingen, R3 og R<*> er hver hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<7> er dimetylamino, og den beskyttende gruppe er 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl.
En blanding av 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-klor-l-[2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (0,5 g, 0,84 mmol), fremstilt som i eksempel 25, vandig dimetylamin (40 %, 3 ml) og etanol (3 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør i 3 timer ved 130 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metylenklorid/metanol (95:5 + 3 % ammoniumhydroksid), hvilket gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy) fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-dimetylamino-l-[2-(trimetylsilyl) etoksymetyl] -2,4(1H, 3H) -pyrimidindion (0,26 g, 0. 44 mmol).
Eksempel 27
3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksyfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-2 , 4 (lff, 3ff) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 1, hvor R1 er 2,2,2-trif luoretoksy, R<2>, R3 og R<4> er hver hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, og R<6> og R<7> er hver hydrogen.
En blanding av 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl Jpropyl) -1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-2,4-(1H,3ff)-pyrimidindion (273 mg, 0,5 mmol), fremstilt som i eksempel 25, tetrabutylammoniumfluorid (2 mmol) og THF (5 ml) ble omrørt i 24 timer ved 25 °C. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat, hvilket gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion (160 mg, 0,39 mmol). Den frie base ble omkrystallisert fra en løsning av hydrogenklorid i etanol, hvilket gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksyfenyl)-piperazin-l-yl}propyl)-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 247-249 °C. Anal.: Beregnet for C19H23F3N403- (HC1)2: C 47,01; H 5,19; N 11,54 %; funnet: C 46,84; H 5,18;
N 11,34 %;
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 27, men anvende et annet utgangsmateriale istedenfor 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy) fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-1-[2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl]-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion fikk man følgende forbindelser med formel I: Anvendelse av 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl] -2 , 4 (lff, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trif luoretoksy) f enyl] piperazin-l-yl Jpropyl) -2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindionf umarat, smp. 187 °C. Anal.: Beregnet for C19H22F4N403- C4H404: C 50,55; H 4,80; N 10,25 %; funnet: C 50,46; H 4,75; N 10,13 %;
anvendelse av 2-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yl }propyl) -6-metyl-4- [2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-l,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff)-dion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav di[2-(3-{4-[2-(2,2,2-tri-
fluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yl}propyl)-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff) -dionfumarat, smp. 213-215 °C. Anal.: Beregnet for (C19H24F3N503)2-C4H404: C 51,96; H 5,40; N 14,43 %; funnet: C 52,23; H 5,38; N 14,35 %; anvendelse av 2-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-6-metyl-4-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl] -1,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff)-dion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 2-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-6-metyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4ff) -dionfumarat, smp. 201-203 °C; anvendelse av 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-hydroksymetyl-l-[2-(trimetylsilyl) etoksymetyl]-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-hydroksymetyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindionfumarat, smp. 181 °C. Anal.: Beregnet for C20H24F4N4O4 • (C4H404) 0 s: C 50,18; H 5,49; N 10,18 %; funnet: C 49,98; H 5,49; N 10,01 %; anvendelse av 3-{3-[4-(2-klorfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl] -2,4(lff,3ff)-pyrimidindion gav 3-{3-[4-(2-klorfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 240-242 °C. Anal.: Beregnet for C18H23C1N402-HC1- (H2O)0-75: C 52,37; H 6,23; N 13,57 %; funnet: C 52,14; H 6,03; N 13,54 %; anvendelse av 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-fluor-1-[2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl]-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-fluor-2,4(lff, 3 ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 187-189 °C. Anal.: Beregnet for C19H21F5N403- (HC1)2: C 43,77; H 4,44; N 10,74 %; funnet: C 43,52; H 4,35; N 10,83 %; anvendelse av 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5-klor-l-[2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl]-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2, 2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-klor-2,4(lff,3ff)-pyrimidindionfumarat, smp. 210-212 °C. Anal.: Beregnet for C19H21F4N403-C4H404- (CH4O)0,5: C 47,28; H 4,56; N 9,39 %; funnet: C 47,44; H 4,28; N 9,08 %; anvendelse av 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl] piperazin-l-yl}propyl)-5-dimetylamino-l-[2-(trimetylsilyl) etoksymetyl]-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-dimetylamino-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindionfumarat, smp. 182-184 °C. Anal.: Beregnet for C21H27F4Ns03-C4H404: C 50,93; H 5,30; N 11,88 %; funnet: C 50,82; H 5,35; N 11,62 %; anvendelse av 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl] -5-metoksy-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion gav 3- (3-{4- [4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-metoksy-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 188-189 °C. Anal.: Beregnet for C20H24F4N4O4- (HC1)2: C 45,04; H 4,91; N 10,51 %; funnet: C 44,88; H 4,87; N 10,40 %; anvendelse av 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl }propyl) -1-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-5-hydroksymetyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-hydroksymetyl-2,4(lff,3ff)-pyrimidindionfumarat, smp. 143 °C. Anal.: Beregnet for C20H25F3N4O4- C2H202: C 51,41; H 5,34; N 9,89 %; funnet: C 51,15; H 5,56; N 10,29 %; og
anvendelse av 2-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-6-metyl-4-[2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl]-1,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff)-dion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 2-(3-{4-[4-fluor-2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-6-metyl-1,2,4-triazin-3,5(2ff,4ff)-dionfumarat, smp. 204-206 °C. Anal.: Beregnet for C19H23F4N503- (C4H404) 0 5: C 49,63; H 4,92;
N 13,15 %; funnet: C 49,03; H 5,12; N 13,19 %.
Eksempel 28
l-brom-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}-propan
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 5, hvor L er brom, R<1> er 2,2,2-trif luoretoksy, og R<2>, R<3> og R<* >er hver hydrogen.
En blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin (2,37 g, 9,1 mmol), l-brom-3-klorpropan (14,34 g, 9 ml,
91,1 mmol), kaliumkarbonat (1,88 g, 13,6 mmol) og acetonitril (40 ml) ble oppvarmet i 16 timer under tilbakeløp under argon. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25 °C og ble deretter filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble ytterligere konsentrert ved 60 °C i vakuum for å fjerne overskudd av l-brom-3-klorpropan. Residuet ble renset ved flash-kromatograf i på kiselgel, idet man eluerte med heksan/etylacetat (1:1), hvilket gav en blanding av l-klor- og l-brom-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropan (1,4 g).
Eksempel 29
l-klor-2,2-dimetyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl Jpropan
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel 5, hvor L er klor, R<1> er 2,2,2-trif luoretoksy, og R2 er hydrogen, og R<3> og R<4> er hver metyl.
En blanding av etylcyanoacetat (5 g, 4 ml, 44 mmol), trietyl-benzylammoniumklorid (10,05 g, 44 mmol), jodmetan (11 ml, 177 mmol) og 50 % natriumhydroksid (88 ml) ble omrørt i 2 timer ved 20 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (220 ml), og den vandige fase ble separert, vasket med dietyleter, behandlet med konsentrert saltsyre og ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann (1 x 50 ml) , tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gav 2-cyano-2-metylpropionsyre (4,3 g,
3 7,5 mmol).
En blanding av 2-cyano-2-metylpropionsyre (4,1 g, 36,1 mmol), tørt trietylamin (6,6 ml, 46,9 mmol) og THF (70 ml) ble av-kjølt til mellom -5 °C og 0 °C under argon, og metylklorformiat (3,4 ml, 43,3 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble om-rørt i 1 time, filtrert ved 0 °C (gjennomvasking med THF) og på nytt avkjølt til 0 °C under argon, og deretter ble en blanding av natriumborhydrid (4,1 g, 108 mmol) og kaldt vann (25 ml) tilsatt ved en hastighet slik at reaksjonsblandingen forble under 10 °C. Blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved 20 °C, behandlet med 10 % saltsyre, vasket med saltvann (1 x 40 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 40 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksaner/etylacetat (7:3), hvilket gav 3-hydroksy-2,2-dimetylpropannitril (2,7 g, 27,1 mmol).
En løsning av 60 % natriumhydrid (367,1 mg, 15,3 mmol) ble vasket med heksan (3 x 2 ml) og suspendert i DMF (2 ml). Suspensjonen ble avkjølt til -10 °C, og deretter ble en blanding av 3-hydroksy-2,2-dimetylpropannitril (1,4 g,
13,9 mmol) og DMF (8 ml) tilsatt. Blandingen ble avkjølt i
2,5 timer med omrøring, omrørt ved -10 til -5 °C, og deretter ble benzylbromid (1,7 ml, 13,9 mmol) tilsatt. Blandingen ble avkjølt i 2 timer med omrøring ved -5 °C, fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 10 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (1 x 10 ml) og saltvann (1 x 10 ml) , tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gav 3-benzyloksy-2,2-dimetylpropannitril (2,5 g, 13,2 mmol).
En blanding av 3-benzyloksy-2,2-dimetylpropannitril (2,5 g, 13,2 mmol), 10 % vandig natriumhydroksid (10 ml) og metanol (150 ml) ble oppvarmet i 8 timer under tilbakeløp og så konsentrert. Residuet ble oppløst i vann (30 ml), og løsningen ble vasket med diklormetan (2 x 10 ml), behandlet med 10 % saltsyre og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gav 3-benzyloksy-2,2-
dimetylpropionsyre (1,6 g, 7,5 mmol).
En blanding av 3-benzyloksy-2,2-dimetylpropionsyre (1,6 g, 7,5 mmol), benzen (10 ml) og DMF (2 dråper) ble avkjølt til mellom 0 og 5 °C, og deretter ble oksalylklorid (0,98 ml, 11.2 mmol) tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt i 1,5 time ved mellom 20 og 25 °C og konsentrert. Residuet ble oppløst i benzen (10 ml), og løsningen ble konsentrert på nytt (gjentatt én gang). Residuet ble så oppløst i benzen (6 ml), og løsningen ble avkjølt til 0 °C og tilsatt til en kald (0 °C) blanding av 1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin
(2,1 g, 8,24 mol) og benzen (6 ml). Blandingen ble avkjølt i 15 timer ved 0 °C, og deretter ble trietylamin (3 ml,
21.3 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere
20 minutter, fortynnet med 10 ml mettet natriumkarbonat og ekstrahert med metylenklorid (3 x 15 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (1 x 10 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksaner/etylacetat (8:2), hvilket gav 3-benzyloksy-2,2-dimetyl-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-yl}-1-propanon (2,8 g, 6,4 mol).
En suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,49 g, 12,8 mmol) og THF (5 ml) ble avkjølt til 0 °C og tilsatt til en løsning av 3-benzyloksy-2,2-dimetyl-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-yl}-1-propanon (2,8 g, 6,4 mol) i 12 ml THF. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp, langsomt fortynnet med vann, filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i vann, og løsningen ble ekstrahert med metylenklorid (4 x 30 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (1 x 25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksaner/etylacetat (8:2), hvilket gav 3-benzyl-oksy-2,2-dimetyl-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl Jpropan (2,6 g, 6,2 mol).
En blanding av 3-benzyloksy-2,2-dimetyl-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-ylJpropan (2,5 g, 6 mol), 10 % palladium på karbon (2,8 g), ammoniumformiat (3,8 g,
59,6 mmol) og metanol (130 ml) ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til ca. 25 °C, ble deretter filtrert over celitt (gjennomvasking med metanol og mettet natriumkarbonat (20 ml)) og konsentrert. Residuet ble oppløst i vann, og løsningen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksaner/etylacetat (8:2), hvilket gav 2,2-dimetyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl] - piperazin-l-yl}-1-propanol (1,6 g, 5,1 mmol).
En blanding av 2,2-dimetyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-ylJ-1-propanol (991 mg, 2,9 mol), trietylamin (0,4 ml, 2,9 mmol), p-toluensulfonylklorid (678 mg,
3,4 mmol), 4-dimetylaminopyridin (35 mg, 0,29 mmol) og metylenklorid (15 ml) ble omrørt i 8 timer ved 20-25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man eluerte med heksaner/etylacetat (95:5), hvilket gav 1-klor-2,2-dimetyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yljpropan (238 mg, 0,67 mol).
Eksempel 30
3-(3-(4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(l/f, 3H)-kinazolindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er metoksy, R<2>, R<3> og R<*> er hver hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er C(R<9>) , Rs er benzyl, og R<7 >og R<9> er sammen tetrametylen.
En blanding av 5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H, 3H) -kinazolindion (665 mg, 4 mmol), 1-klor- og l-brom-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy) fenyl]piperazin-l-ylJpropan (1,4 g), fremstilt som i eksempel 28, kaliumkarbonat (552 mg, 4 mmol) og tørt DMF
(20 ml) ble oppvarmet i 16 timer ved 65 °C under argon.
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25 °C, filtrert, vasket med metylenklorid og konsentrert ved 70 °C i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metylenklorid/metanol (95:5), hvilket gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl} propyl) -5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H,3H) -kinazolindion
(838 mg, 1,8 mmol), smp. 148-150 °C. Anal.: Beregnet for C23H30F3N4O3-HCl- (H20)2 5: C 49,56; H 5,97; N 10,05 %; funnet: C 47,26; H 5,90; N 9,55 %.
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 30, men anvende et annet utgangsmateriale istedenfor 1-klor- og l-brom-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propan, fikk man de følgende forbindelser med formel I: Anvendelse av 1-klor- og l-brom-3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl) piperazin-l-yl] propan gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl) piperaz in- 1-yl] propyl} -5, 6, 7, 8-tetrahydro-2,4(1H, 3H) - kinazolindion, smp. 230-232 °C. Anal.: Beregnet for C20H29FN4O-3- (HC1)2- (H2O)0(5: C 53,99; H 6,38; N 11,45 %; funnet: C 52,75; H 6,28; N 11,03 %; og anvendelse av 1-klor- og l-brom-3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propan gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H, 3H) -kinazolindion, smp. 212-214 °C. Anal.: Beregnet for C20H30N4O3- (HC1)2- (H2O)0>3: C 55,41; H 6,89; N 11,75 %; funnet: C 55,19; H 6,95;
N 11,55 %.
Eksempel 31
l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-hydroksyiminometyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er metoksy, R<2>, R<3> og R<*> er hver hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<6> er benzyl, og R<7> er hydroksyiminometyl.
En blanding av l-brom-3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] - propan (1,09 g, 3,5 mmol), fremstilt som i eksempel 25, 1-benzyl-5-hydroksyiminometyl-2,4 (lJf, 3H) -pyrimidindion (0,86 g, 3,5 mmol), tetrabutylammoniumfluorid (4,5 g, 17,5 mmol) og acetonitril (50 ml) ble omrørt i 24 timer ved 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i etylacetat (50 ml). Løsningen ble vasket med vann (3 x 50 ml) og saltvann (1 x 60 ml) og renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metylenklorid/metanol (95:5) og 1 % ammoniumhydroksid, hvilket gav l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-l-yl] propyl} -5-hydroksyiminometyl-2,4 (lff, 3H) -pyrimidindion (250 mg, 0,6 mmol). Den frie base ble omkrystallisert fra en løsning av fumarsyre i alkohol, hvilket gav 1-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-hydroksyiminometyl-2,4(lff, 3H) -pyrimidindionfumarat, smp. 198-200 °C. Anal.: Beregnet for C26H31N504 • C4H404: C 59,78; H 6,02; N 11,62 %; funnet: C 59,74; H 6,03; N 11,83 %.
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 31, men anvende et annet utgangsmateriale istedenfor l-brom-3-[4-(2-metoksyfenyl) piperazin-l-yl] propan og/eller l-benzyl-5-hydroksyiminometyl-2 , 4 (lff, 3H) -pyrimidindion, fikk man de følgende forbindelser med formel I: Anvendelse av l-klor-3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-f enyl] piperazin-l-yl Jpropan og 5,6-dihydro-2,4 (lff, 3H)-pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av saltsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperaz in-1-yl} propyl) -5, 6-dihydro-2,4 (1H, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 186-189 °C. Anal.: Beregnet for C19H24F4N50-3- (HC1)2: C 44,10; H 5,06; N 10,83 %; funnet: C 43,99;
H 5,16; N 10,78 %; og
anvendelse av l-klor-2,2-dimetyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy) fenyl]piperazin-l-ylJpropan og 1-benzyl-5-metyl-2,4(1-H, 3H) -pyrimidindion gav l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy) fenyl]piperazin-1-yl}-2,2-dimetylpropyl)-5-metyl-2,4-
(1H, 3H) -pyrimidindion.
Eksempel 32
3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4-(1H, 3H) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er metoksy, R<2>, R3 og R<4> er hver hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<6> er hydrogen, og R<7 >er metyl.
En blanding av l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl }-5-metyl-2,4 (1H,3H)-pyrimidindion (809 mg,
1,8 mmol), fremstilt som i eksempel 25, 10 % palladium på karbon (800 mg), 0,1 N ammoniumformiat (180 ml, 18 mmol i metanol) ble oppvarmet i 10 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (30 g), idet man eluerte med etylacetat, hvilket gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion (459 mg, 1,28 mmol), smp. 168-170 °C. Den frie base ble omkrystallisert fra en løsning av saltsyre i metanol, hvilket gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (1H,3H)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 245-248 °C. Anal.: Beregnet for C19H26N403- (HC1)2: C 50,99; H 6,71; N 12,52 %; funnet: C 51,06; H 6,47; N 12,58 %.
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 31, men anvende et annet utgangsmateriale istedenfor l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion, fikk man de følgende forbindelser med formel I: Anvendelse av l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-propyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl} propyl) -5-propyl-2 ,4 (lff, 3 ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 135-137 °C. Anal.: Beregnet for C22H29F3N403• (HC1)2: C 48,85; H 6,06; N 10,36 %; funnet: C 48,84; H 5,95; N 10,21 %; anvendelse av 3-benzyl-l-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion gav l-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 239-242 °C. Anal.: Beregnet for C19H26N4CV (HC1)2: C 52,90; H 6,54; N 12,98 %; funnet: C 53,32; H 6,53; N 13,13 %; anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-metyl-2,4 (lff,3ff) -pyrimidindion gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperaz in-1-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (lff, 3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 240-242 °C. Anal.: Beregnet for C19H25FN403- (HC1)2: C 50,78; H 6,05; N 12,46 %; funnet: C 50,60; H 6,03; N 12,22 %; anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (lff,3ff) -pyrimidindion gav 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)piperazin-l-yl] - propyl}-5-metyl-2 ,4 (lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 169-171 °C. Anal.: Beregnet for C20H25F3N4O3- (HC1)2: C 47,93; H 5,47; N 11,18 %; funnet: C 48,06; H 5,52; N 10,88 %; anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl} -5 , 6-dimetyl-2 , 4 (lff, 3ff) -pyrimidindion gav 3-{3-[4-{2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl} -5, 6-dimetyl-2,4-(lff,3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 237-239 °C. Anal.: Beregnet for C20H28N4O3- (HC1)2: C 53,93; H 6,78; N 12,58 %; funnet: C 53,73; H 6,77; N 12,36 %; anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl} -5-metoksyf enyl-2, 4 (lff, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metoksymetyl-2,4-(lff, 3ff)-pyrimidindionf umarat som et skum. Anal.: Beregnet for C20H28N4O4- C4H404: C 56,13; H 6,47; N 10,91 %; funnet: C 56,22; H 6,47; N 11,02 %; anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-metyl-2 , 4 (lff, 3ff)-pyrimidindion gav 3-{3-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (lff, 3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 270 °C (dek.). Anal.: Beregnet for C19H25FN403- (HC1)2: C 55,27; H 6,35; N 13,57 %; funnet: C 55,03; H 6,30; N 13,56 %; anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl} -5-trif luormetyl-2 , 4 (1H, 3H) -pyrimidindion gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-trifluormetyl-2,4(1H,3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 257 °C (dek.). Anal.: Beregnet for C19H23F3N4Cv (HC1)1(1: C 50,42; H 5,36; N 12,38 %; funnet: C 50,36; H 5,62; N 12,21 %; anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy) f enyl) piperazin-l-yl] propyl}-5-me tyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (lff,3ff) -pyrimidindionfumarat, smp. 190-192 °C. Anal.: Beregnet for C20H24N4O34-C4H404: C 51,40; H 5,03; N 9,99 %; funnet: C 51,45; H 5,07; N 9,92 %; anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-etyl-2,4 (1H, 3H)-pyrimidindion gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-etyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 244-246 °C. Anal.: Beregnet for C20H28F3N4O3- (HC1)2: C 52,87; H 6,88; N 12,33 %; funnet: C 53,06; H 6,71; N 12,27 %;
anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-etyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion gav 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5-etyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 169-171 °C. Anal.: Beregnet for C21H27N4Cy (HC1)2: C 49,13; H 5,69; N 10,91 %; funnet: C 49,01; H 5,82; N 11,20 %;
anvendelse av 3-benzyl-l-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion gav l-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 202-203 °C. Anal.: Beregnet for C20H25F3N4Cy (HC1)2: C 47,25;
H 5,54; N 11,02 %; funnet: C 46,98; H 5,73; N 10,82 %; anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-propyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-propyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 237-238 °C. Anal.: Beregnet for
C21H30N4O3- (HCl)li9: C 59,63; H 7,38; N 13,24 %; f linnet:
C 53,24; H 6,70; N 11,54 %; anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,6-dimetyl-2,4(1H,3H) -pyrimidindion gav 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5,6-dimetyl-2,4(1H, 3H) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 198-199 °C. Anal.: Beregnet for C21H27F3N403-(HC1)2: C 48,28; H 5,78; N 10,72 %; funnet: C 48,26; H 5,81; N 10,77 %; anvendelse av l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5,5-dimetyl-2,4,6(1H, 3H, 5H) - pyrimidintrion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin-1-ylJpropyl)-5,5-dimetyl-2,4,6(1H, 3H, 5H) -pyrimidintrionfumarat, smp. 200 °C. Anal.: Beregnet for C21H27F3N404-(C4H404) 0 5- (CH40)15: C 52,31; H 6,27; N 9,96 %; funnet: C 51,95; H 5,91; N 10,35 %.
anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propylJ-5,5-dimetyl-2,4,6(1H, 3H, 5H)-pyrimidintrion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,S-dimetyl-2,4,6 (1H, 3ff, 5H) -pyrimidintrionfumarat, smp. 196 °C. Anal.: Beregnet for C20H28N4O4-C4H404- (H2O)0<5: C 56,13; H 6,48; N 10,91 %; funnet: C 56,02; H 6,43; N 10,85 %;
anvendelse av l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-2,2-dimetylpropyl-2,4(1H, 3H) - pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin-1-ylJpropyl)-2,2-dimetyl-2,4( 1H, 3H) -pyrimidindionfumarat, smp. 143-144 °C. Anal.: Beregnet for C22H29F3N403-C4H404: C 54,73; H 5,83; N 9,82 %; funnet: C 54,77; H 5,81;
N 9,78 %;
anvendelse av l-benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5,5-dimetyl-2,4,6(1H, 3H, 5H) -pyrimidintrion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,5-dimetyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion, smp. 171 °C.
Anal.: Beregnet for C20H27FN4O4- (C4H4O4)05- (H20)1<25: C 54,26; H - 6,52; N 11,50 %; funnet: C 54,07; H 6,35; N 11,39 %; anvendelse av l-benzyl-3-(1-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-ylmetyl}cykloprop-l-ylmetyl)-5-metyl-2,4-(lff, 3ff)-pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(1-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-1-ylmetyl}cykloprop-l-ylmetyl)-5-metyl-2,4-{lff, 3ff)-pyrimidindionfumarat som et skum. Anal.: Beregnet for C22H27F3N403- (C4H404)li5: C 53,67; H 5,31; N 8,94 %; funnet: C 53,61; H 5,50; N 8,90 %;
anvendelse av l-benzyl-3-{l-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-ylmetyl] cykloprop-1-ylmetyl}-5-metyl-2,4 (1H, 3ff) -pyrimidindion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-{l-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-ylmetyl]cykloprop-1-ylmetyl}-5-metyl-2,4(1H,3ff)-pyrimidindionfumarat som et skum. Anal.: Beregnet for C21H28N403-C4H404: C 58,11; H 6,59; N 10,84 %; funnet: C 58,38; H 6,50; N 10,52 %; og
anvendelse av l-benzyl-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy) fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5,5-dimetyl-2,4,6-(lff, 3ff, 5ff) -pyrimidintrion og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5,5-dimetyl-2,4,6-(lff, 3ff, 5fT) -pyrimidintrionfumarat, smp. 132 °C. Anal.: Beregnet for C21H26F4N404- (C4H4O4)0>5- (<H>20)1>25: C 49,77; H 5,54;
N 10,09 %; funnet: C 49,69; H 5,44; N 9,96 %.
Eksempel 33
3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-1,5-dimetyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er metoksy, R<2> er hydrogen, R<3> og R<4> er hver hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, og R<6> og R<7> er hver metyl.
En blanding av 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5-me tyl-2,4 (lff, 3ff)-pyrimidindion (550 mg, 1,53 mmol),
fremstilt som i eksempel 32, dimetylsulfat (193 mg,
1,53 mmol) og 0,1 N tetrabutylammoniumfluorid (100 ml,
10 mmol i THF) ble omrørt i 4 timer ved 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat, hvilket gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl }-l,5-dimetyl-2, 4 (1H,3H) -pyrimidindion som en olje. Den frie base ble omkrystallisert fra en løsning av saltsyre i alkohol, hvilket gav 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)-piperaz in-1-yl] propyl }-l, 5-dimetyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 256-258 °C. Anal.: Beregnet for C20H28N4O3-(HC1)2: C 53,93; H 6,79; N 12,58 %; funnet: C 54,05; H 6,87; N 12,58 %.
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 33, men anvende et annet utgangsmateriale istedenfor 3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion og/eller dimetylsulfat, fikk man følgende forbindelser med formel I: Anvendelse av 1-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2 , 4 (lff, 3ff)-pyrimidindion gav 1-{3-[4-(2-metoksyfenyl) piperazin-l-yl] propyl} -3, 5-dimetyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 242-244 °C. Anal.: Beregnet for C20H28N4O3- (HC1)2: C 53,93; H 6,78; N 12,58 %; funnet: C 53,70; H 6,92; N 12,58 %;
anvendelse av 3-{3-[4-(2-(2, 2, 2-trif luoretoksy) fenyDpiper-azin- 1-yl] propyl}-5-metyl-2, 4 (lff, 3ff) -pyrimidindion og 4-klorbenzylklorid gav 1-(4-klorbenzyl)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy) f enyl) piperazin-l-yl] propyl}-5-metyl-2,4 (lff, 3ff) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 170-172 °C. Anal.: Beregnet for C27H30ClF3N4O3-HC1: C 55,20; H 5,31; N 9,53 %; funnet: C 55,01; H 5,24; N 9,56 %;
anvendelse av 3-{3-[4-(2-(2 , 2, 2-trif luoretoksy) fenyDpiper-azin-1-yl] propyl}-5-metyl-2 , 4 (lff, 3ff)-pyrimidindion og 3-klorbenzylklorid gav 1-(3-klorbenzyl)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy) f enyl) piperazin-l-yl] propyl}-5-metyl-2,4 (lff, 3ff) -pyri-
midindionhydroklorid, smp. 142-144 °C. Anal.: Beregnet for C27H30ClF3N4O3-HC1: C 55,03; H 5,33; N 9,50 %; funnet: C 54,80; H 5,27; N 9,46 %;
anvendelse av 3-{3-[4-(2-(2, 2,2-trif luoretoksy) fenyDpiper-azin-1-yl]propyl}-5-metyl-2,4 (1H,3H)-pyrimidindion og 2-piko-lylkloridhydroklorid og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl)piperaz in-1-yl]propyl}-5-metyl-1-pyrid-2-ylmetyl-2,4-(1H, 3H)-pyrimidindionfumarat, smp. 134-135 °C. Anal.: Beregnet for C26H30F3N5O3-C4H404: C 56,07; H 5,49; N 10,90 %; funnet: C 55,82; H 5,64; N 11,05 %;
anvendelse av 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-metyl-2,4(lff,3H) -pyrimidindion og 2-klorbenzylklorid gav 1-(2-klorbenzyl)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy) f enyl) piperazin-l-yl] propyl}-5-metyl-2, 4 (1H, 3H) -pyrimidindionhydroklorid, smp. 152-153 °C. Anal.: Beregnet for C27H30ClF3N4O3-HCl: C 55,20; H 5,31; N 9,53 %; funnet: C 54,99; H 5,38; N 9,56 %;
anvendelse av 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)piperazin-l-yl] propyl}-5-metyl-2,4(1H, 3ff) -pyrimidindion og 2,6-dimetylbenzylklorid og omkrystallisering fra en løsning av fumarsyre i alkohol gav 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-l-(2,6-dimetylbenzyl)-2,4(1H, 3H)-pyrimidindionfumarat, smp. 121-124 °C. Anal.: Beregnet for C29H3SF3N403-C4H404: C 58,40; H 6,09; N 8,26 %; funnet: C 58,63; H 6,14; N 8,36 %; og
anvendelse av 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-metyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion og 4-metylbenzylklorid gav 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-1-(4-metylbenzyl)-5-metyl-2,4-(1H, 3H)-pyrimidindionhydroklorid, smp. 141-143 °C. Anal.: Beregnet for C28H33F3N403- (HC1)2: C 55,89; H 5,99; N 9,12 %; funnet: C 56,18; H 5,99; N 9,31 %.
Eksempel 34
1-(4-metoksybenzyl)-3-{3- [4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] -
propyl}-2,4-diokso-5( 1H, 3H) -pyrimidinkarboksamid
Det følgende er fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er metoksy, R<2>, R3 og R* er hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor Z er CH, R<6> er 4-metoksyfenyl, og R<7> er karbamoyl.
En blanding av 5-cyano-l-(4-metoksybenzyl)-3-{3-[4-(2-metoksyf enyl) piperazin-l-yl] propyl} -2,4 (lff, 3H) -pyrimidindion (450 mg, 0,92 mmol), fremstilt som i eksempel 25, og trifluoreddiksyre (4 ml) ble oppvarmet i 4 dager under tilbake-løp. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i metylenklorid. Løsningen ble vasket med 10 % vandig natriumhydroksid og deretter vann, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metylenklorid/metanol (97:3), hvilket gav l-(4-metoksybenzyl)-3-{3- [4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl] propyl}-2,4-diokso-5(lff, 3H) -pyrimidinkarboksamid som et skum. Den frie base ble omkrystallisert fra en løsning av saltsyre i alkohol, hvilket gav 1-(4-metoksybenzyl)-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-2,4-diokso-5(lff, 3ff) - pyrimidinkarboksamidhydroklorid, smp. 157-158 °C. Anal.: Beregnet for C27H33N5Os- (HC1)2: C 53,06; H 6,30; N 11,46 %; funnet: C 53,35; H 5,90; N 11,12 %.
Eksempel 35
Cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl Jpropyl) -5,6-dihydroksy-5-metyl-5,6-dihydro-2,4(lff, 3H)-pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av cis-isomerene en forbindelse med formel I, hvor R<1> er 2, 2 , 2-trif luoretoksy, R<2> er fluor i 4-stillingen, R<3> og R<4> er hver hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (c) hvor X er CH(OH), R<6> er hydrogen, og ett av R<8->radikalene er hydroksy og det andre er metyl.
En blanding av 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl] piperazin-l-yl Jpropyl) -5-metyl-2,4 (1H, 3ff) -pyrimidindion (1,12 g, 2,52 mmol), fremstilt som i eksempel 32, trifluoreddiksyre (0,86 g, 7,56 mmol), vann (0,82 ml) og DMSO (22 ml) ble avkjølt til mellom 0 og 5 °C, og N-bromsuccinimid (3,02 g/ml, 0,58 ml, 10,08 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i mørke ved 25 °C, behandlet med 5 % natriumbikarbonat, omrørt i 1 time, fortynnet med vann (10 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann/saltvann (1:1, 1 x 30 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromato-graf i på kiselgel, idet man eluerte med metylenklorid/metanol (93:7), hvilket gav cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy) fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5,6-dihydroksy-5-metyl-5,6-dihydro-2,4(lff,3H) -pyrimidindion (0,49 g, 1,03 mmol), smp. 110 °C. Den frie base (0,49 mg, 1,01 mmol) ble omkrystallisert fra en løsning av fumarsyre i metanol, hvilket gav cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1- yl}propyl)-5,6-dihydroksy-5-metyl-5,6-dihydro-2,4(lff,3H) - pyrimidindionfumarat (493 mg, 0,83 mmol), smp. 155 °C. Anal.: Beregnet for C20H26F4N4O5-C4H404: C 4 8,49; H 5,09; N 9,42 %; funnet: C 48,33; H 5,08; N 9,61 %.
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 35, men anvende 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5-metyl-2,4(lff,3H) -pyrimidindion istedenfor 3-(3-{4-[4-fluor-2- (2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5-metyl-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion, fikk man cis-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yljpropyl)-5,6-dihydroksy-5-metyl-5, 6-dihydro-2 , 4 (lff, 3H) -pyrimidindionf umarat, smp. 125-126 °C. Anal.: Beregnet for C20H27F3N4O5- (C4H4O4)0<5- (H2O)0,75<:> C - 49,67; H 5,78; N 10,53 %; funnet: C 49,73; H 5,55; N 10,48 %.
Eksempel 35A
Cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6-dihydroksy-5-metyl-5,6-dihydro-2,4(1H,3H) - pyrimidindionfumarat, fremstilt som ovenfor, ble oppløst i etanol til en konsentrasjon på 20 mg/ml. En 2,0 ml fraksjon ble injisert i en Chiralpak AS-kolonne (2 x 250 cm) og eluert med heksan/etanol/dietylamin (90:9,9:0,1) ved 8,0 ml/minutt, idet man overvåket eluatet med UV-absorpsjon ved 238 nm. (+) - enantiomeren eluerte først og (-)-enantiomeren som nr. 2.
Etter gjentatte injeksjoner og elueringer ble fraksjonene som hadde høy konsentrasjon av (+)-enantiomeren, slått sammen og konsentrert, hvilket gav 610 mg (1,28 mmol) av den frie base. Dette materiale ble oppløst i varm metanol (10 ml), og fumarsyre (148 mg, 1,28 mmol) ble tilsatt og oppløst. En suspensjon av et fint pulver ble erholdt ved tilsetning av etylacetat (15 ml). Suspensjonen fikk henstå ved værelsestemperatur, ble filtrert og tørket i vakuum, og de faste stoffer ble omkrystallisert, hvilket gav 400 mg av (+)-enantiomeren av cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dihydroksy-5-metyl-5,6-dihydro-2,4(1H,3H) - pyrimidindionf umarat, smp. 183,5-192,1 °C, [or]D +13,2° (c = 0,34, MeOH). Produktet ble analysert under anvendelse av en analytisk Chiralpak AS-kolonne, og man fant at det bestod av 94,9 % (+)-enantiomer og 5,1 % (-)-enantiomer.
På lignende måte ble fraksjonene som hadde høy konsentrasjon av (-)-enantiomeren, slått sammen og konsentrert, hvilket gav 540 mg av den frie base. Dette materiale ble oppløst i varm metanol (10 ml), og fumarsyre (130 mg) ble tilsatt og opp-løst. En suspensjon av et fint pulver ble erholdt ved tilsetning av etylacetat (15 ml). Suspensjonen fikk henstå ved værelsestemperatur, ble filtrert og tørket i vakuum, hvilket gav 356 mg av (-)-enantiomeren av cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6-dihyd-roksy-5-metyl-5,6-dihydro-2,4(1H,3H) -pyrimidindionfumarat, smp. 169,5-178,0 °C, [a]„ -15,6° (c = 0,48, MeOH). Produktet ble analysert under anvendelse av en analytisk Chiralpak AS-kolonne, og man fant at det bestod av 91,9 % (-)-enantiomer og 8,1 % (+)-enantiomer.
Eksempel 36
Trans-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-1-ylJpropyl)-5,6-dihydroksy-5-metyl-5,6-dihydro-2,4-(1H, 3H) -pyrimidindion
Det følgende er fremstillingen av trane-isomerene en forbindelse med formel I, hvor R<1> er 2, 2,2-trif luoretoksy, R<2> er fluor i 4-stillingen, R3 og R<4> er begge hydrogen, og R<5> er en gruppe med formel (c) hvor X er CH(OH), R<6> er hydrogen, og ett av R<8->radikalene er hydroksy og det andre er metyl.
En blanding av cis- 3-(3-{4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5,6-dihydroksy-5-metyl-5,e-dihydro-2 , 4 (1H, 3H) -pyrimidindion (600 mg, 1,42 mmol), fremstilt som i eksempel 35, paratoluensulfonsyremonohydrat (1,2 g,
6,3 mmol) og DMSO (46 ml) ble oppvarmet i 14 timer ved 50 °C. Blandingen fikk avkjøles til ca. 25 °C, justert til nøytral pH-verdi ved behandling med mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (4 x 30 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann (1 x 20 ml) og saltvann, tørket (MgSOj og konsentrert. Residuet ble renset ved å settes på preparative kiselplater og fremkalles to ganger med metylenklorid/metanol (93:7), hvilket gav trans-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5,6-dihyd-roksy-5-metyl-5,6-dihydro-2,4( 1H. 3H)-pyrimidindion (102 mg, 0,21 mmol) som et skum.
Eksempel 37
De følgende er representative farmasøytiske formuleringer inneholdende en forbindelse med formel I.
Oral formulering
En representativ løsning for oral administrasjon inneholder:
Intravenøs formulering
En representativ løsning for intravenøs administrasjon inneholder :
Tablettformulering
En representativ tablettform av en forbindelse med formel I kan inneholde:
Eksempel 38
Funksjonsundersøkelse in vi tro av a^-adrenoceptor i vev isolert fra kanin og rotte
Det følgende beskriver in vi tro-undersøkelser for å måle den relative virkning av testforbindelsene på oti-adrenoceptor-raediert kontraksjon i aortaglattmuskel isolert fra rotte og urinblæreglattmuskel isolert fra kanin.
Torakoaorta ble isolert fra rotter og straks lagt i Krebs-løsning (omfattende i mM konsentrasjoner: NaCl: 118,5; NaHC03: 25; dekstrose: 5; KC1: 4,8; CaCl2: 2,5; MgS04: 1,2; KH2P04: 1,2; kokain: 0,03; kortikosteron: 0,03; propranolol: 0,001; askorbinsyre: 0,1; og indometacin: 0,01). Aortaene ble skåret fri for ytre vev, og deretter ble en tverrsnittsring ca. 3 mm lang skåret fra det mest proksimale segment. Aortaringene ble suspendert vertikalt i 10 ml vevsbad og badet i Krebs-løsning holdt ved 37 °C og konstant gjennomluftet med en 95 % 02- og 5 % COa-gassblanding. En hviletensjon på 1 g ble påført hver aortaring og deretter periodisk justert på nytt for å opprettholde en 1 g hviletensjon så lenge under-søkelsen varte.
Urinblærer ble tømt og isolert fra kaniner. Blærene ble skåret fri for ytre vev, og deretter ble en tverrsnittsring av blærehalsvev skåret ovenfor uretra til ca. en tredjedel av avstanden opp til blæren. Blærehalsen ble skåret parallelt med de langsgående muskelfibrer for å gi et flatt snitt av muskelvev, og deretter ble det flate snitt skåret parallelt med den langsgående muskel for å gi flere flate strimler. Strimlene og blærevevet ble suspendert vertikalt i 10 ml vevsbad og badet i Krebs-løsning holdt ved 33 °C og konstant gj ennomluf tet med en 95 % 02- og 5 % C02-gassblanding. En hviletensjon på 5 g ble anvendt på hver urinblærestrimmel. Strimlene fikk hvile ved en hviletensjon på 1 g, og deretter ble de periodisk justert på nytt for å opprettholde 1 g hviletensjon så lenge undersøkelsen varte.
Strimmelpreparatene fra aortaringene og urinblærene ble ekvilibrert i 60 minutter, og under denne periode ble bad-løsningene fornyet hvert 15. minutt. Vevet ble utsatt for badløsningen inneholdende norepinefrin (0,1-10 /xM) , og straks en stabil kontraksjon var oppnådd ble vevet utsatt for bad-løsning som var fri for norepinefrin, idet man fornyet løsningen to ganger hvert 5. minutt i 30 minutter. Aortaringene ble utsatt for norepinefrin, og urinblærestrimlene for fenylefrin på kumulativ konsentrasjonsmåte. Det vil si at det isolerte vev ble utsatt for badløsningen inneholdende en terskelkonsentrasjon på enten norepinefrin eller fenylefrin inntil en stabil kontraktil respons ble oppnådd, og deretter ble agonistkonsentrasjonen kumulativt øket med 0,5 log for-økelser inntil en maksimal eller nesten maksimal respons var oppnådd. Norepinefrin frembrakte en konsentrasjonsavhengig, o^-adrenoceptormediert kontraksjon av aortaringene. Fenylefrin frembrakte en konsentrasjonsavhengig, (Xj-adrenoceptormediert kontraksjon av urinblærestrimlene.
Vevet ble deretter utsatt for en løsning fri for agonist, og man fornyet løsningen to ganger hvert 5. minutt i 30 minutter. Etter at basislinjetensjonen var etablert og innstilt på nytt til 1 g, ble vevet utsatt for badløsning som inneholdt testforbindelsen, og man fornyet løsningen hvert 15. minutt i 60 minutter. I nærvær av testforbindelsen ble vevet igjen utsatt for enten norepinefrin eller fenylefrin på kumulativ konsentrasjonsmåte, idet man økte agonistkonsentrasjonen inntil en maksimal eller nesten maksimal respons var oppnådd.
Konsentrasjonsforholdet (CR) av agonist som var nødvendig for å frembringe like store responser i fravær og nærvær av testforbindelsen, ble bestemt. Under hensyntagen til konsentrasjonsforholdet, undersøkelseskonsentrasjonen (den molare) av testforbindelsen og forholdet
ble den negative log for dissosiasjonskonstanten (pAj for hver testforbindelse ved o^-adrenoceptorene bestemt for både aortavev og urinblærevev.
Idet man gikk frem som i eksempel 38, ble forbindelser med formel I testet, og man fant at de selektivt hemmer ax-adrenoceptormedierte kontraksjoner i urinblæreglattmuskel isolert fra kanin. Derimot hemmet prazosin, en o^-adrenocep-torantagonist som er blitt foreskrevet for behandling av BPH, selektivt c^-adrenoceptormedierte kontraksjoner i aortaglattmuskel isolert fra rotte.
Eksempel 39
Funksjonsundersøkelse in vi tro av o^-adrenoceptor i vev isolert fra mennesker
Det følgende beskriver in vi tro-undersøkelser for å måle den relative virkning av testforbindelsene på o^-adrenoceptor-medierte kontraksjoner fra arterie- og urinblæreglattmuskel isolert fra mennesker
Arterieblodkar fra mennesker ble erholdt post mortem og straks nedsenket i kald fysiologisk saltvannsløsning. Før 24 timer var gått etter fjerningen ble det isolerte arterie-vev anbrakt i Krebs-løsning (omfattende i mM konsentrasjoner: NaCl: 118,5; NaHC03: 25; dekstrose: 5; KC1: 4,8; CaCl2: 2,5; MgS04: 1,2; KH2P04: 1,2; kokain: 0,03; kortikosteron: 0,03; propranolol: 0,001; askorbinsyre: 0,1; og indometacin: 0,01). Arteriene ble skåret fri for ytre vev, og deretter ble de skåret tverrsnittsringer som var ca. 3 mm lange. Arterieringene ble suspendert vertikalt i 10 ml vevsbad og badet i Krebs-løsning holdt ved 37 °C og konstant gjennomluftet med en 95 % 02- og 5 % C02-gassblanding. En hviletensjon på 1-1,5 g ble anvendt på hver ring, og deretter ble de periodisk justert på nytt for å opprettholde en 1 g hviletensjon så lenge undersøkelsen varte.
Humant prostata- og blærehalsglattmuskelvev ble erholdt etter radikale cystoprostatektomier eller radikale prostatektomier, og straks deretter ble de nedsenket i Krebs-løsning. Prostata- og blærevevet ble skåret fritt for uvedkommende vev, og deretter ble strimler av vev, 0,8-1,2 cm lange og 3-5 mm brede, skåret og suspendert vertikalt i 10 ml vevsbad og badet i Krebs-løsning holdt ved 37 °C og konstant gjennom-luf tet med en 95 % 02- og 5 % C02-gassblanding. En hviletensjon på 0,75-1 g ble påført hver muskelstrimmel, og deretter ble de periodisk justert på nytt for å opprettholde en 1 g hviletensjon under hele forsøket.
Arterieringene og prostata- og blærehalsstrimmelpreparatene fikk ekvilibreres i 60 minutter, og under denne periode ble badløsningen utbyttet hvert 15. minutt. Vevet ble deretter utsatt for badløsning inneholdende norepinefrin (1-10 ttM) , og straks stabil kontraksjon var frembrakt ble vevet utsatt for badløsning som var fri for norepinefrin, og man utbyttet løsningen to ganger hvert 5. minutt i 30 minutter. Arterieringene og prostata- og blærehalsstrimmelpreparatene ble utsatt for norepinefrin på kumulativ konsentrasjonsmåte. Det vil si at det isolerte vev ble utsatt for badløsning inneholdende en terskelkonsentrasjon av norepinefrin inntil en stabil kontraktil respons var oppnådd, og deretter ble konsentrasjonen av norepinefrin kumulativt øket med 0,5 log forøkelser inntil en maksimal eller nesten maksimal respons var oppnådd. Norepinefrin frembrakte en konsentrasjonsavhengig, Qfi-adrenoceptormediert kontraksjon av arterieringpreparatene og av prostata- og blærehalsstrimmelpreparatene.
Vevet ble deretter utsatt for en løsning som var fri for norepinefrin, og man byttet ut løsningen to ganger hvert 5. minutt i 30 minutter. Etter at basislinjetensjonen var etablert og innstilt på nytt til 1 g, ble vevet utsatt for badløsning inneholdende testforbindelsen, og man byttet ut løsningen hvert 15. minutt i 60 minutter. I nærvær av testforbindelsen ble vevet igjen utsatt for norepinefrin på kumulativ konsentrasjonsmåte, idet man økte norepinefrin-konsentrasjonen inntil en maksimal eller nesten maksimal respons var oppnådd.
Konsentrasjonsforholdet CR) av norepinefrin som var nødvendig for å frembringe ekviaktive responser i fravær og nærvær av testforbindelsen, ble bestemt. Idet man tok hensyn til konsentrasjonsforholdet, undersøkelseskonsentrasjonen (den molare) av testforbindelsen og forholdet ble den negative log for dissosiasjonskonstanten (pAj) for hver testforbindelse ved ax-adrenoceptorene beregnet for arterieringpreparatene og prostata- og blærehalsstrimmelpreparatene .
Idet man gikk frem som i eksempel 39, ble forbindelser med formel I testet, og man fant at de selektivt hemmer ax-adrenoceptormedierte kontraksjoner av prostata- og blærehalsglattmuskel isolert fra mennesker. Derimot hemmet prazosin ikke-selektivt o^-adrenoceptormedierte kontraksjoner i både prostata- og blærehalsglattmuskel og arterieglattmuskel isolert fra mennesker.
Eksempel 40
Undersøkelse in vivo av blodtrykk i rotte
Det følgende beskriver en in vivo-undersøkelse for å måle virkningen av testforbindelsene på blodtrykket i normotensive og spontant nypertensive rotter.
Normotensive eller spontant hypertensive rotter (0,25-
0. 45 kg) ble holdt fastende i 18 timer og anestesert med eter. Den høyre femorale åre ble isolert og kanylert med en væskefylt polyetylenkanyle for bolusadministrasjon av testsubstansene. Den høyre femorale arterie ble isolert og kanylert med en væskefylt polyetylenkanyle forbundet med en ekstern trykktransduktor for overvåkning av det midlere arterielle blodtrykk (MAP).
Rottene ble anbrakt i hvilebur og fikk komme seg etter anestesien. Etter en 30 minutters periode for å oppnå stabilisering ble testforbindelsene eller vehiklet administrert 1. v., og blodtrykket ble overvåket kontinuerlig i minst
4 timer etter administrasjonen.
Idet man gikk frem som i eksempel 40, ble forbindelser med formel I testet, og man fant at de var betraktelig mindre potente enn prazosin når det gjaldt å frembringe blodtrykkssenkende virkninger.
Eksempel 41
Undersøkelse in vivo av skråstillingsresponsen hos rotte
Det følgende beskriver en in vivo-undersøkelse i normotensive rotter for å måle testforbindelsenes tilbøyelighet til å hemme refleksopprettholdelsen av basale blodtrykksnivåer som respons til vertikal skråstilling.
Normotensive rotter (0,25-0,45 kg) ble holdt fastende i
18 timer og anestesert med eter. Den høyre femorale åre ble isolert og kanylert med en væskefylt polyetylenkanyle for bolusadministrasjon av testsubstansene. Den høyre femorale arterie ble isolert og kanylert med en væskefylt polyetylenkanyle forbundet med en ekstern trykktransduktor for overvåkning av det midlere arterielle blodtrykk (MAP).
Rottene ble fastspent med remmer i ryggleie, og de fikk komme seg etter anestesien. Etter en periode på 30 minutter for stabilisering ble testforbindelsene eller vehiklet administrert i.v., og blodtrykket ble overvåket kontinuerlig mens rottene ble dreid vertikalt 30-60 grader fra ryggleiet 15, 30 og 45 minutter etter administrasjonen.
Idet man gikk frem som i eksempel 41, ble forbindelser med formel I testet, og man fant at de var betraktelig mindre potente enn prazosin når det gjaldt å hemme refleksopprettholdelsen av basale blodtrykksnivåer som respons på vertikal skråstilling.
Eksempel 42
Undersøkelse in vivo og intrauretralt trykk i hund
Det følgende beskriver en in vivo-undersøkelse for å måle den relative virkning av forsøksforbindelsene på hypogastrisk nervestimuleringsindusert økning i det intrauretrale trykk og fenylefrininduserte økninger i det diastoliske blodtrykk i anestesert hund.
Hunder av blandingsrase (10-20 kg) fikk faste i 12-18 timer, og de ble anestesert med pentobarbitalnatrium (35 mg/kg, i.v.). Et endotrakealt rør ble innsatt, og deretter ble lungene mekanisk ventilert med værelsesluft. Den høyre femorale vene ble isolert og kanylert med to polyetylenkanyler, én for administrasjon av en kontinuerlig infusjon av pentobarbitalnatrium (5-10 mg/kg/time) og den andre for bolusadministrasjon av testsubstansene. Den høyre femorale arterie ble isolert og kanylert til den abdominale aorta med en væskefylt polyetylenkanyle forbundet med en ekstern trykktransduktor for overvåkning av det diastoliske aortatrykk (DAP). Blæren ble avdekket via et ventralt abdominalt midt-linjesnitt og tømt for urin gjennom en 22 gaugenål. Blæren ble kanylert ved et trykksnitt med et vannfylt ballongkateter forbundet med en ekstern trykktransduktor for overvåkning av det prostatiske intrauretrale trykk (IUP). Den høyre hypo-gastriske nerve (HGN) ble forsiktig isolert og forbundet med en Dastre-elektrode for nervestimulering.
Preparatene fikk stabilisere seg i minst 30 minutter, og de måtte ha en stabil basal IUP i ikke mindre enn 15 minutter før man begynte undersøkelsesprotokollen. HGN ble stimulert (20-50 V, 10 Hz, 10 msek pulssvingninger i 10 sek) for å indusere en målbar økning i IUP-verdien, og deretter ble fenylefrin (PE) administrert ved bolusinjeksjon (0,5-0,6 tig/kg, i.v.) for å indusere en målbar økning i DAP-verdien. HGN-stimuleringen og PE-bolusinjeksjonen ble gjentatt hvert 5. minutt inntil tre påfølgende reproduserbare økninger i IUP- og DAP-verdiene ble oppnådd. Vehiklet (0,1-03 mg/kg) ble administrert, og 20 minutter senere ble HGN-stimuleringen og PE-bolusinjeksjonen gjentatt. Testforbindelsene ble deretter administrert, og 20 minutter senere ble HGN-stimuleringen og PE-bolusinjeksjonen gjentatt. Testforbindelsen ble administrert tilnærmelsesvis hvert 20. minutt, og man økte dosen inntil maksimal eller nesten maksimal hemming av økningene i IUP- og DAP-verdiene var oppnådd.
Idet man gikk frem som i eksempel 42, ble forbindelser med formel I testet, og man fant at de selektivt hemmet HGN-stimuleringsinduserte økninger i IUP. I motsetning til dette hemmet prazosin økninger i IUP og DAP på lignende måte.

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I: hvor: R<1> er halogen, hydroksy, (C^g)alkyloksy, (hvilken gruppe eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre halogenatomer) eller en gruppe valgt fra fenyl, oksazolyl eller pyrrolyl ; R<2> er halogen, hydrogen, hydroksy eller (C^g) alkyl; R3 og R<4> er begge hydrogen eller metyl, eller sammen er de etylen; ogR<5> er en gruppe valgt fra formlene (a), (b) og (c): hvor: X er C(0) eller CH(OH); Z er N eller C(R9) , hvor R<9> er hydrogen eller (Cx_6) alkyl; R6 er hydrogen, en gruppe valgt fra (C^g) alkyl, (C3.6) cykloalkyl (C^J alkyl eller en gruppe valgt fra fenyl, heteroaryl, hvor heteroaryl er valgt blant pyrazinyl, furyl, tienyl og pyridyl, fenyl (Cw) alkyl og heteroaryl (Cw) alkyl (hvilket fenyl og heteroaryl eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra halogen, (C^g) alkyloksy, (Cx.6)alkyl og fenyl); R<7> er karbamoyl, cyano, di (C^)alkylamino, halogen, hydrogen, hydroksyiminometyl, en gruppe valgt fra (C^) alkyl, ( C^) alkyloksy og (Ci.g) alkyloksy (Cx.4) alkyl, hydroksy ( C^) alkyl, for-myl, CF2, eller furyl, eller R<7> og R<9> er sammen tetrametylen; og hver R<8> er uavhengig hydroksy, metyl eller etyl; og de farmasøytisk akseptable salter og N-oksider derav, med det forbehold at formel I ikke representerer 2-(3-(4-(3-trifluor-metylfenyl)-piperazino)-propyl)-3,5-diokso-(2H,4H)-1,2,4-triazin eller 3-(3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl)-5,6-dihy-drouracil-dihydroklorid.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er (C^) alkyloksy (eventuelt ytterligere substituert med ett til tre fluoratomer) eller furyl, oksazolyl eller pyrrolyl; og R<5> er en gruppe valgt fra formlene (a), (b) og (c) , hvor R<6> er hydrogen, (C^) alkyl, (C3.6) cykloalkyl (C^) alkyl, heteroaryl (C^) alkyl eller en gruppe valgt fra benzyl og fenyl (hvilken gruppe eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra halogen, (Cx_ 6) alkyloksy, (Ci.g) alkyl og fenyl), og R7 er karbamoyl, cyano, halogen, hydrogen, hydroksyiminometyl, hydroksymetyl eller (Ci.g) alkyl eller sammen med R<9> er tetrametylen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er metoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, oksazolyl eller pyrrolyl; R<2> er hydrogen, klor, fluor, hydroksy eller metyl; R<6> er hydrogen, metyl, cykloheksylmetyl; eller en gruppe valgt fra pyridylmetyl, pyrazinylmetyl, furylmetyl, tienylmetyl, bifenylmetyl eller en gruppe valgt fra benzyl og fenyl (hvilken gruppe eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra klor, fluor, metyl eller metoksy), og R7 er karbamoyl, cyano, halogen, hydrogen, hydroksyiminometyl, hydroksymetyl, metyl, etyl, propyl, tri-fluormetyl eller sammen med R<9> er tetrametylen; X er CH(OH), og ett av R<8->radikalene er hydroksy.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er 2,2,2-trif luoretoksy; R<3> og R<*> er hver hydrogen; og R<5> er en gruppe med formel (a) hvor R<7> er hydrogen, hydroksymetyl eller metyl, og Z er C(R<9>) hvor R<9> er hydrogen eller metyl, eller en gruppe med formel (c) hvor X er CH(OH) , ett av R<8->radikalene er hydroksy, og det andre er metyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er 2,2, 2-trif luoretoksy; Z er CH; R<2> er hydrogen; R<6> er hydrogen; og R<7> er metyl, dvs. 3-(3-{4-[2-(2, 2, 2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-metyl-2,4-(1H, 3H) -pyrimidindion, og de farmasøytisk akseptable salter derav, fortrinnsvis 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-piperazin-l-ylJpropyl)-5-metyl-2,4(lff,3H)-pyrimidindionhydroklorid .
6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er 2,2,2-trif luoretoksy; Z er CH; R<2> er fluor i 4-stillingen; R<6> er hydrogen; og R<7> er metyl, dvs. 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}-propyl)-5-metyl-2,4(lff, 3ff)-pyrimidindion, og de farmasøytisk akseptable salter derav, fortrinnsvis 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5-metyl-2,4(lff, 3H) -pyrimidindionfumarat.
7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er 2,2,2-trif luoretoksy; Z er CH; R<2> er fluor i 4-stillingen; R<6> er hydrogen; og R<7> er etyl, dvs. 3-(3-{4-[4-f luor-2 - (2, 2, 2-trif luoretoksy) f enyl] piperazin-l-yl Jpropyl) -5-ety1-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion, og de farmasøytisk akseptable salter derav, fortrinnsvis 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-tri-f luoretoksy) fenyl] piperazin-l-yl Jpropyl) -5-etyl-2,4 (lff, 3ff) - pyrimidindionhydroklorid.
8. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er oksazol-2-yl, Z er CH; R2 er fluor i 4- stillingen; R6 er hydrogen; og R<7> er metyl, dvs. 3-{3-[4-(4-fluor-2-oksazol-2-ylfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4-(lff,3ff)-pyrimidindion, og de farmasøytisk akseptable salter derav, fortrinnsvis 3-{3-[4-(4-fluor-2-oksazol-2-ylfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-5-metyl-2,4(lff,3ff) -pyrimidindion-oksalat.
9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er 2,2,2-trif luoretoksy; Z er CH; R<2> er fluor i 4-stillingen; R<6> er hydrogen; og R<7> er hydroksymetyl, dvs. 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}-propyl)-5-hydroksymetyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion, og de farmasøytisk akseptable salter derav, fortrinnsvis 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-yl}-propyl)-5-hydroksymetyl-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionfumarat.
10. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er 2,2,2-trif luoretoksy; R<2> er fluor i 4-stillingen; R3 og R<4> er hver hydrogen; R<5> er en gruppe med formel (a) hvor X er CH(OH) ; ett av R<8->radikalene er hydroksy, og det andre er metyl, dvs. cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5,6-di-hydroksy-5-metyl-5,6-dihydro-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindion, og de farmasøytisk akseptable salter derav, fortrinnsvis (+)-enantiomeren av cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5,6-dihydroksy-5-metyl-5,6-dihydro-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionfumarat, eller (-)-enantiomeren av cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]piperazin-l-ylJpropyl)-5,6-dihydroksy-5-metyl-5,6-dihydro-2,4(lff, 3ff) -pyrimidindionfumarat.
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I: hvor R1, R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som definert i krav 1, og de far-masøytiske akseptable salter og N-oksider derav, karakterisert ved: (a) å alkylere en forbindelse med formel 3: eller et beskyttet derivat derav, hvor L er en utgående gruppe, og R<3>, R<4> og R<5> er som definert i krav 1 med hensyn til formel I, med en forbindelse med formel 2: eller et beskyttet derivat derav, hvor hver R<1> og R<2> er som definert i krav 1 med hensyn til formel I, og deretter avblokkere hvis nødvendig; eller (b) å alkylere en forbindelse med formel H-R<5>, hvor R<5> er som definert i krav 1, med en forbindelse med formel 5: hvor L er en utgående gruppe, og hver R<1>, R2, R3 og R<4> er som definert i krav 1 med hensyn til formel I; og (c) å evnetuelt ytterligere debenzylere en forbindelse med formel I, hvor R<6> er benzyl, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor Rs er hydrogen; (d) å eventuelt ytterligere alkylere en forbindelse med formel I, hvor R<6> er hydrogen, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor R<6> er (C^) alkyl, (C3.6) -cykloalkyl (C^) alkyl eller en gruppe valgt fra fenyl, heteroaryl, hvor heteroaryl er valgt blant pyrazinyl, furyl, tienyl og pyridyl, fenyl (Cj.
4)alkyl og heteroaryl(C^Jalkyl (hvilket fenyl og heteroaryl eventuelt er ytterligere substituert med ett til tre radikaler valgt fra halogen, ( C^ s) alkyloksy, (C^) alkyl og fenyl; (e) å eventuelt ytterligere oksidere en forbindelse med formel I, hvilket gir et N-oksidderivat; (f) å eventuelt ytterligere redusere et N-oksidderivat av en forbindelse med formel I i uoksidert form; (g) å eventuelt ytterligere omdanne en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt; og (h) å eventuelt ytterligere omdanne en saltform av en forbindelse med formel I til ikke-saltform.
12. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1-10 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
13 . Anvendelse av forbindelser i henhold til et av kravene 1-10 for fremstilling av medikamenter, spesielt for behandling av en sykdom som medfører direkte eller indirekte en obstruksjon av den lavere urintrakt forårsaket av godartet prostatahyperplasi.
NO962412A 1995-06-09 1996-06-07 Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion-, tetrahydrokinazolindionderivater som <alfa>1-adrenergiske reseptorantagonister NO309424B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48918395A 1995-06-09 1995-06-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962412D0 NO962412D0 (no) 1996-06-07
NO962412L NO962412L (no) 1996-12-10
NO309424B1 true NO309424B1 (no) 2001-01-29

Family

ID=23942748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO962412A NO309424B1 (no) 1995-06-09 1996-06-07 Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion-, tetrahydrokinazolindionderivater som <alfa>1-adrenergiske reseptorantagonister

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0748800B1 (no)
JP (1) JP2721147B2 (no)
KR (1) KR100446877B1 (no)
CN (1) CN1118459C (no)
AR (1) AR003428A1 (no)
AT (1) ATE201016T1 (no)
AU (1) AU710754B2 (no)
BR (1) BR9602705A (no)
CA (1) CA2178548A1 (no)
CO (1) CO4700472A1 (no)
CZ (1) CZ290004B6 (no)
DE (1) DE69612698T2 (no)
DK (1) DK0748800T3 (no)
ES (1) ES2157366T3 (no)
GR (1) GR3036307T3 (no)
HK (1) HK1013065A1 (no)
HU (1) HU223594B1 (no)
IL (1) IL118519A (no)
MA (1) MA23899A1 (no)
MY (1) MY113499A (no)
NO (1) NO309424B1 (no)
NZ (1) NZ286720A (no)
PE (1) PE46497A1 (no)
PL (1) PL188061B1 (no)
PT (1) PT748800E (no)
RU (1) RU2175322C2 (no)
SA (1) SA96170263B1 (no)
SG (1) SG45486A1 (no)
TR (1) TR970073A2 (no)
TW (1) TW340846B (no)
UY (1) UY24257A1 (no)
ZA (1) ZA964561B (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
PT958280E (pt) 1997-10-31 2005-09-30 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Derivados de arilpiperidinopropanol e arilpiperazinopropanol e farmacos contendo os mesmos
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
ATE325104T1 (de) * 1998-03-30 2006-06-15 Hoffmann La Roche Verfahren zu fabrikation von alpha 1l- adrenorezeptor antagonisten
WO2000005206A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
HUP0102980A3 (en) * 1998-07-21 2003-02-28 Ranbaxy Lab Ltd Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers, pharmaceutical compositions containing them and their use
AU1345600A (en) 1998-11-12 2000-06-05 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
WO2001055119A2 (en) 2000-01-25 2001-08-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
EP1339682A1 (en) * 2000-11-30 2003-09-03 Ranbaxy Laboratories, Ltd. 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective $g(a)1-adrenoceptor blockers
MXPA04000986A (es) 2001-08-02 2005-02-17 Neurocrine Biosciences Inc 1,2,3-triazin-3,5-dionas sustituidas como antagonistas del receptor de hormona de liberacion de gonadotropina (gnrh).
DE10311065A1 (de) * 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US7687625B2 (en) 2003-03-25 2010-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1867560A (zh) 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1655288A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-10 Institut Pasteur Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents
KR101274879B1 (ko) 2004-12-20 2013-06-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006126635A1 (ja) * 2005-05-25 2006-11-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. ［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102008030091B4 (de) 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
RU2449994C1 (ru) * 2011-03-10 2012-05-10 Светлана Алексеевна Мещерякова 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность
SG193509A1 (en) * 2011-03-18 2013-10-30 Corcept Therapeutics Inc Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
GB201318886D0 (en) * 2013-10-25 2013-12-11 Givaudan Sa Improvements i or relating to organic compounds
WO2017157873A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
EP4053120A4 (en) * 2019-10-28 2023-11-01 Nippon Soda Co., Ltd. 2,6-DIOXO-3,6-DIHYDROPYRIMIDINE COMPOUND, BACTERICIDE FOR AGRICULTURE AND HORTICULTURE, NEMATICIDE AND ANTIFUNGAL AGENT FOR MEDICINE AND VETERINARY MEDICINE
JPWO2022230804A1 (no) * 2021-04-28 2022-11-03

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
JPH0344379A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Yamasa Shoyu Co Ltd Ｎ↑３―ピペラジノウラシル誘導体
JP2814600B2 (ja) * 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
SG65570A1 (en) * 1992-02-25 1999-06-22 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
CN1118459C (zh) 2003-08-20
SA96170263B1 (ar) 2006-05-23
TR970073A2 (tr) 1997-02-21
JPH09100269A (ja) 1997-04-15
HUP9601529A3 (en) 2000-02-28
CZ290004B6 (cs) 2002-05-15
BR9602705A (pt) 1998-09-08
MA23899A1 (fr) 1996-12-31
CO4700472A1 (es) 1998-12-29
UY24257A1 (es) 2000-12-29
IL118519A0 (en) 1996-09-12
ZA964561B (en) 1996-12-09
CN1149051A (zh) 1997-05-07
EP0748800A2 (en) 1996-12-18
PL314635A1 (en) 1996-12-23
ES2157366T3 (es) 2001-08-16
EP0748800B1 (en) 2001-05-09
CA2178548A1 (en) 1996-12-10
AR003428A1 (es) 1998-08-05
HU9601529D0 (en) 1996-07-29
JP2721147B2 (ja) 1998-03-04
AU5469096A (en) 1996-12-19
IL118519A (en) 1999-12-22
TW340846B (en) 1998-09-21
DE69612698T2 (de) 2001-12-06
DE69612698D1 (de) 2001-06-13
KR970001344A (ko) 1997-01-24
PT748800E (pt) 2001-10-30
NO962412D0 (no) 1996-06-07
PE46497A1 (es) 1997-12-04
NZ286720A (en) 1998-08-26
CZ169696A3 (en) 1997-01-15
HU223594B1 (hu) 2004-09-28
MY113499A (en) 2002-03-30
ATE201016T1 (de) 2001-05-15
GR3036307T3 (en) 2001-10-31
NO962412L (no) 1996-12-10
SG45486A1 (en) 1998-01-16
DK0748800T3 (da) 2001-08-27
HUP9601529A2 (hu) 1998-09-28
HK1013065A1 (en) 1999-08-13
EP0748800A3 (en) 1996-12-27
RU2175322C2 (ru) 2001-10-27
KR100446877B1 (ko) 2004-11-06
AU710754B2 (en) 1999-09-30
PL188061B1 (pl) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309424B1 (no) Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion-, tetrahydrokinazolindionderivater som &lt;alfa&gt;1-adrenergiske reseptorantagonister
US5859014A (en) Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
US5223505A (en) Pyrimidine derivatives
RU2096411C1 (ru) Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
JPH0794447B2 (ja) キナゾリン誘導体
AU2002346979B9 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of disorders of the urinary tract
NZ280396A (en) Substituted piperazino derivatives, preparative process and medicaments
RU2356896C2 (ru) Производные хиназолина
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
CZ212594A3 (en) Indole derivatives, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical compositions containing said derivatives and the use of the derivatives
AU2016319597A1 (en) Novel benzimidazole compound and pharmaceutical use of same
NO178968B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater
WO2000055143A1 (en) Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
US6355641B1 (en) Oxazolone derivatives and uses thereof
EP0901473B1 (en) Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds
KR870001168B1 (ko) 이소인돌 유도체의 제조방법
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
US7939520B2 (en) Aminoazacyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands