HU223594B1 - Pirimidindion-, pirimidintrion-, triazindion-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk - Google Patents

Pirimidindion-, pirimidintrion-, triazindion-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU223594B1
HU223594B1 HU9601529A HUP9601529A HU223594B1 HU 223594 B1 HU223594 B1 HU 223594B1 HU 9601529 A HU9601529 A HU 9601529A HU P9601529 A HUP9601529 A HU P9601529A HU 223594 B1 HU223594 B1 HU 223594B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrimidinedione
methyl
formula
phenyl
propyl
Prior art date
Application number
HU9601529A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary W. Bantle
Todd R. Elworthy
Angel Guzman
Saul Jaime-Figueroa
Francisco J. Lopez-Tapia
David J. Morgans
Arturo Perez-Medrano
Jürg R. Pfister
Eric B. Sjogren
Francisco X. Talamas
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of HU9601529D0 publication Critical patent/HU9601529D0/hu
Publication of HUP9601529A2 publication Critical patent/HUP9601529A2/hu
Publication of HUP9601529A3 publication Critical patent/HUP9601529A3/hu
Publication of HU223594B1 publication Critical patent/HU223594B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek – a képletbenR1 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot jelent, R2 halogénatomot,hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy 1–6 szénatomos alkilcsoportotjelent, R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,vagy együtt etiléncsoportot képeznek, és R5 egy (a) általános képletűcsoportot jelent, ahol Z jelentése –N? vagy ?C(R9)-csoport, és azutóbbiban R9 hidrogénatomot és metilcsoportot jelent, R6 jelentésehidrogénatom, metil-, ciklohexil-metil-, piridil-metil-, pirazinil-metil-, furil-metil-, tienil-metil- vagy bife- nil-metil-csopot, vagyadott esetben 1–3 klór-, fluor-, metil-, és/vagy metoxiszubsztituensthordozó benzil- vagy fe- nilcsoport, és R7 hidrogénatomot vagyhidroxi-metil-, metil- vagy etilcsoportot jelent – és gyógyászatilagalkalmas sóik és N-oxidjaik ?1-adrenergreceptor-antagonisták. ŕ

Description

KIVONAT
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek - a képletben
R* 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot jelent,
R2 halogénatomot, hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy együtt etiléncsoportot képeznek, és
R5 egy (a) általános képletű csoportot jelent, ahol Z jelentése -N= vagy =C(R9)-csoport, és az utóbbiban R9 hidrogénatomot és metilcsoportot jelent,
R6 jelentése hidrogénatom, metil-, ciklohexil-metil-, piridil-metil-, pirazinil-metil-, furil-metil-, tienilmetil- vagy bifenil-metil-csopot, vagy adott esetben
1-3 klór-, fluor-, metil-, és/vagy metoxiszubsztituenst hordozó benzil- vagy fenilcsoport, és
R7 hidrogénatomot vagy hidroxi-metil-, metil- vagy etilcsoportot jelent és gyógyászatilag alkalmas sóik és N-oxidjaik cc.jadrenergreceptor-antagonisták.
R1
(I)
R2
(a)
A leírás terjedelme 46 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 223 594 B1
HU 223 594 Bl
Találmányunk új [3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-, [3-(4-fenil-piperazin-l-il)-2,2-dimetil-propil]- és [1(4-fenil-piperazin-l-il-metil)-cikloprop-l-il-metil]2,4(1 H,3H)-pirimidindionokra, 2,4,6( lH,3H,5H)-pirimidintrionokra, 5,6-dihidro-2,4(lH,3H)-pirimidindionokra, l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionokra és 5,6,7,8tetrahidro-2,4( 1 H,3H)-kinazolindion-származékokra, mint cq-adrenoceptor-antagonistákra, gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásukra és előállításukra vonatkozik.
Az cq-adrenoceptorok a simaizomszövetek összehúzódó állapotát közvetítik. így például a hiperszimpatikus aktivitás a vaszkuláris simaizmok összehúzódását idézi elő, és ez megnövekedett vérnyomáshoz vezet. Ennek megfelelően az a,-adrenoceptorantagonisták antihipertenzív szerként alkalmazhatók. Az oq-adrenocep tor-serkentés továbbá az uretrális és hólyagnyak-simaizom összehúzódását idézi elő, és ez a vizeletkiáramlással szemben fokozott ellenálláshoz vezet. Az α,-adrenoceptorok tehát az elzáródásos uropátlákkal közvetlenül vagy közvetett módon összefüggő állapotok - különösen a jóindulatú prosztatahiperplázia (BPH)- kezelésére alkalmazhatók [Lepor H.: The Prostate Supplement 3, 75-84 (1990)]. Az cq-adrenoceptor-antagonisták azonban a vizeletkibocsátás szempontjából gyógyászatilag hatékony mennyiségben a vérnyomás túlzott csökkenését és/vagy a normálvémyomásnak testhelyzet-változtatás esetén való fenntartását szabályozó mechanizmus gátlását idézhetik elő (testhelyzet-változtatás esetén fellépő hipotenzió). Ezért igény mutatkozott olyan cq-antagonisták iránt, amelyek a prosztata és/vagy az alsó húgyúti traktusban az oq-adrenoceptor-hiperaktivitást szelektíven csökkentik anélkül, hogy a vérnyomást befolyásolnák vagy testhelyzet-változtatás esetén hipotenziót idéznének elő.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése acetil-amino-, amino-, ciano-, trifluor-acetil-amino-csoport, halogénatom, hidrogénatom, hidroxil-, nitro-, metilszulfonil-amino-, 2-propinil-oxicsoport; adott esetben egy-három halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil(1-4 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
3-6 szénatomos cikloalkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l — 4 szénatomos alkoxi)- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; vagy aril-, aril-(l—4 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-, aril-oxi-, aríl-(l—4 szénatomos alkoxi)-, heteroaril-oxi- vagy heteroaril-( 1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, mimellett az aril- és heteroarilcsoport adott esetben egymástól függetlenül egy vagy két halogénatommal és/vagy cianocsoporttal helyettesítve lehet;
R2 jelentése cianocsoport, halogénatom, hidrogénatom, hidroxilcsoport; vagy adott esetben egy-három halogénatommal helyettesített
1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 és R4 mindkettő hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, vagy együtt etiléncsoportot képeznek; és
R5 jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol
X jelentése -C(O)-, -CH2- vagy -CH(OH)-;
Y jelentése -CH2- vagy -CH(OH)-;
Z jelentése-N= vagy =C(R9)-; ahol
R9 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoportot képvisel:
R6 jelentése hidrogénatom; adott esetben egy-három halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-(l — 4 szénatomos alkil)-csoport; vagy aril-, heteroaril-, aril-(l — 4 szénatomos alkil)vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, mimellett az aril- és heteroarilcsoport adott esetben egy-három halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- és/vagy arilcsoporttal helyettesítve lehet;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkanoil-, karbamoil-, ciano- di(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, halogénatom, hidrogénatom, hidroxil-, hidroxiimino-metil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil- vagy
1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; adott esetben egy-három halogénatommal, hidroxil- és/vagy
1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített
1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-,
1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy aril-, heteroaril-, aril-(l-4 szénatomos alkil)- vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, mimellett az aril- és heteroarilcsoport adott esetben egy-három halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- és/vagy arilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy
R7 és R9 együtt tetrametiléncsoportot képez; és mindegyik R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, metil- vagy etilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik és N-oxidjaik.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több megfelelő excipienst tartalmaznak.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A jelen szabadalmi leírásban és igénypontokban szereplő kifejezések értelmezése a következő, feltéve, hogy mást nem közlünk.
Az „alkilcsoport” kifejezésen - az 1 -4 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportokban - egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportok értendők, amelyek a megadott számú szénatomot tartalmazzák és adott esetben egy-három halogénatommal helyettesítve lehetnek (például adott esetben helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-tio-csoportok, mint például metil-tio-, etil-tio-,
2,2,2-trifluor-etil-tio-csoport stb.; adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, trifluor-metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butilcsoport stb.; adott esetben
HU 223 594 Β1 helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, például metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, etoxi-, 2,2,2trifluor-etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekunder butoxi-, tercier butoxicsoport stb.).
Az „alkanoilcsoport” kifejezés a megadott számú szénatomot tartalmazó -C(O)R általános képletű csoportokra vonatkozik (például formil-, acetil-, propionil-, butirilcsoport stb.).
A „cikloalkilcsoport” kifejezésen - a 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil(1-4 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkoxivagy 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportokban - 3-6 szénatomot tartalmazó telített monociklikus szénhidrogéncsoportok értendők (például 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoportok, például ciklopropil-oxi-, ciklobutil-oxi-, ciklopentil-oxi- és ciklohexil-oxi-csoport).
Az „arilcsoport” kifejezés - az aril-, aril(1-4 szénatomos alkil)-, aril-oxi- és aril-(l— 4 szénatomos alkoxij-csoportokban - 6-14 szénatomos aromás szénhidrogénekből leszármaztatható csoportokra vonatkozik, amelyek monociklikus vagy kondenzált karbociklikus aromás gyűrűk lehetnek (például fenil-, naftil-, antracenil-, fenatrenilcsoport stb.). Ezek a csoportok adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozhatnak, amely(ek) egymástól függetlenül halogénatomok és/vagy cianocsoportok lehetnek.
A „heteroarilcsoport” kifejezésen - a heteroaril-, heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-, heteroaril-oxi- és heteroaril-( 1-4 szénatomos alkoxij-csoportokban 5-14 atomot, ezek közül 1-5 nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, aromás szénhidrogénekből leszármaztatható csoportok értendők. Ezek a csoportok monociklikus, kondenzált heterociklikus és kondenzált karbociklikus és heterociklikus aromás gyűrűk lehetnek (például tienil-, furil-, pirrolil- pirimidinil-, izoxazolil-, oxazolil-, indolil-, benzo[b]tienil-, izobenzofuranil-, purinil-, izokinolil-, pterdinil-, perimidinil-, imidazolil-, piridil-, pirazolil-, pirazinilcsoport stb.). Ezek a csoportok adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozhatnak, amelyek egymástól függetlenül halogénatomok és/vagy cianocsoportok lehetnek.
A „karbamoilcsoport” kifejezés az amino-karbonil-csoportra vonatkozik.
A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.
A „tetrametiléncsoport” kifejezés a -CH2-(CH2)2-CH2-csoportot jelenti.
A „kilépőcsoport” kifejezésen a szintetikus szerves kémiában hagyományosan használt olyan atomok és csoportok értendők, amelyek alkilezési körülmények között lecserélhetők (például halogénatomok, alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportok, mint például metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi- és tozil-oxi-csoport), valamint tienil-oxi-, dihalogén-foszfinil-oxi-, tetrahalogén-foszfaoxi-csoport stb.
A „szerves fémbázis” kifejezés olyan bázisokra vonatkozik, amelyek szerves fémvegyületekkel R-Met1 általános képletű „metálozott” vegyületek képzésére képesek (ahol Met1 jelentése egy vegyértékű elektropozitív fémes elem). A szerves fémbázisok közül elsősorban az alkálifémbázisokat, különösen az alkil-alkálifémbázisokat említjük meg (például n-butil-lítium, n-butil-nátrium, n-butil-kálium stb.).
Az „állat” kifejezés az embert és a nem humán emlősöket (például kutya, macska, nyúl, szarvasmarha, ló, birka, kecske, sertés és őz) és a nem emlősöket (például madarak stb.) foglalja magában.
A „betegség” kifejezés az állat vagy valamely része bármely nem egészséges állapotát jelöli, és baleset vagy az állaton alkalmazott gyógyászati vagy állatgyógyászati kezelés eredményeként kialakult állapotokat egyaránt magában foglalja (például a kezelések által előidézett „mellékhatások”).
Az „adott esetben” kifejezés azt jelenti, hogy az általa megjelölt esemény vagy körülmény vagy bekövetkezik, vagy nem következik be. Ez a kifejezés mindkét esetet (az esemény vagy körülmény bekövetkezik vagy nem) egyaránt magában foglalja. így például az „adott esetben egy-három halogénatommal helyettesített csoport” kifejezés a helyettesítetlen és helyettesített fenti csoportokra egyaránt vonatkozik.
A „védőcsoport” kifejezés értelmezése a szerves kémiában szokásos meghatározásnak felel meg, azaz olyan csoportot jelöl, amely valamely többfünkciós vegyületben egy reakcióképes helyet szelektíven blokkol, ezáltal a kémiai reakció egy másik védetten helyen szelektíven lejátszódik, majd a szelektív reakció lejátszódása után könnyen eltávolítható.
A „védőágens” kifejezésen olyan ágensek értendők, amelyek egy többfünkciós vegyülettel reagálva a reakcióképes nitrogénatomon védőcsoportot alakítanak ki.
A „védett” kifejezés valamely vegyület vagy csoport vonatkozásában a vegyület vagy csoport olyan származékát jelenti, amelyben a reakcióképes hely vagy helyek védőcsoportokkal van(nak) védve.
A „védőcsoport eltávolítása” kifejezés azt jelenti, hogy a szelektív reakció lejátszódása után a védőcsoportot eltávolítjuk.
A „gyógyászatilag alkalmas” kifejezés azt jelenti, hogy a szóban forgó anyag vagy művelet gyógyászati készítmények előállításánál hasznos, nem toxikus és sem biológiai, sem más szempontból nem káros - ez a kifejezés a humángyógyászati és állatgyógyászati felhasználásra egyaránt vonatkozik.
A „gyógyászatilag alkalmas sók” kifejezésen a gyógyászatban felhasználható és a kívánt farmakológiai aktivitást kifejtő sók értendők. Ezek szervetlen savakkal (például hidrogén-bromid, sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav stb.) vagy szerves savakkal (például ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, kámforszulfonsav, pklór-benzolszulfonsav, fahéjsav, citromsav, ciklopentán-propionsav, 1,2-etán-diszulfonsav, etánszulfonsav, fümársav, glükoheptánsav, glükonsav, glutaminsav, glikolsav, hexánsav, heptánsav, o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, hidroxi-naftoesav, tejsav, lauril-kénsav, maleinsav, almasav, malonsav, mandulasav, metánszulfonsav, 4-metil-biciklo[2.2.2]okt-23
HU 223 594 Β1 én-1 -karbonsav, 4,4’-metilén-bisz(3-hidroxi-2-én-1 -karbonsav), mukonsav, 2-naftalinszulfonsav, oxálsav, 3-fenil-propionsav, propionsav, piroszőlősav, szalicilsav, sztearinsav, borostyánkősav, borkősav, tercier butil-ecetsav, p-toluolszulfonsav, trimetil-ecetsav stb.) képezett sók lehetnek.
A „gyógyászatilag alkalmas sók” továbbá a jelen levő savas protonok és szervetlen vagy szerves bázisok reakciójakor keletkező, bázisokkal képezett addíciós sók is lehetnek. Szervetlen bázisként előnyösen például alumínium-hidroxidot kalcium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot alkalmazhatunk. Szerves bázisként például dietanolamint, etanol-amint, N-metil-glükamint, trietanol-amint, tromethamint stb. alkalmazhatunk.
Az „N-oxidok” a nitrogénatomokat oxidált formában (azaz O-N) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
A „gyógyászatilag alkalmas mennyiség” kifejezés azt jelenti, hogy a hatóanyagot kezelés céljából az állatnak ebben a mennyiségben beadva a hatóanyag a betegség kezelésében hatékonynak bizonyul.
A „q.s.” kifejezés a megjelölt funkció ellátásához elegendő mennyiséget jelenti, például az oldatot a kívánt térfogatra feltöltjük (azaz 100%-ra).
A „kezeljük vagy kezelés” kifejezés jelentése következő :
(1) a betegségnek kitett, azonban a betegség tüneteit még nem mutató állatban a betegség kialakulásának megakadályozása;
(2) a betegség gátlása (azaz kifejlődésének megállítása); vagy (3) a betegség enyhítése (azaz a betegség regressziójának előidézése).
Az „izoméria” olyan jelenség, hogy vegyületek molekulaképlete azonos, azonban a vegyületek atomjaik kapcsolódásának természetében vagy szekvenciájában, vagy atomjaik térbeli elrendezésében különböznek. Az atomjaik térbeli elrendezésében különböző izomereket „sztereoizomerek”-nek nevezzük. A nem tükörképi sztereoizomerek elnevezése „diasztereomer”, míg a fedésbe nem hozható tükörképeket képező sztereoizomereket „enantiomerek”-nek vagy bizonyos esetekben „optikai izomerek”-nek nevezzük. Azt a szénatomot, amelyhez négy különböző helyettesítő kapcsolódik, „királis centrum”-nak nevezzük.
Az egyetlen királis centrumot tartalmazó vegyületek két ellentétes kiralitású enantiomert képeznek, és egyes enantiomer vagy enantiomerkeverék alakjában lehetnek jelen. Az ellentétes királitású enantiomereket azonos mennyiségben tartalmazó keverékeket „racém keverékének nevezzük. Az egynél több királis centrumot tartalmazó vegyületek 2n_1 enantomerpárt képeznek (ahol n=a királis centrumok száma). Az egynél több királis centrumot tartalmazó vegyületek egyetlen diasztereomer vagy diasztereomerek keveréke („diasztereomer keverék”) alakjában lehetnek jelen.
Az egy királis centrumot tartalmazó sztereoizomerek, a királis centrum abszolút konfigurációjával jellemezhetők. Az abszolút konfiguráció a királis centrumhoz kapcsolódó helyettesítők térbeli elrendezésére utal. A királis centrumhoz kapcsolódó helyettesítőket Cahn, Ingold és Prelog szekvenciaszabályainak megfelelően soroljuk be, és a zárójelben feltüntetett, az abszolút konfigurációra utaló R és S betűt kötőjel, majd a vegyület kémiai nómenklatúrája követi.
Az (I) általános képletű vegyületek egyetlen sztereoizomer vagy sztereoizomer-keverék alakjában lehetnek jelen. így például az R5 helyén (c) vagy (d) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az 5,6-dihidro-2,4(lH,3H)-pirimidindion-váz 5- és/vagy 6-helyzetében királis centrumokat tartalmazhatnak. Az 5- és 6-helyzetben királis centrumokat tartalmazó vegyületek esetében két enantiomerpár képződhet, éspedig az 5R,6S/5S,6R enantiomerpár (más szóval „cisz-izomerek”) és az 5R,6R/5S,6S enantiomerpár (más szóval „transz-izomerek”). Amennyiben a jelen szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyületek nevének vagy képletének megadásánál a konfigurációt nem tüntetjük fel, úgy a szabadalmi leírás a vegyület összes lehetséges konfigurációjára vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket a „Chemical Abstracts” nómenklatúra általános szabályainak figyelembevételével neveztük el. így például az R1 helyén metoxicsoportot és R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület elnevezése
3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion, ha R5 jelentése (a) általános képletű csoport, Z jelentése =CH- és R7 jelentése metilcsoport;
3- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}5,6,7,8-tetrahidro-2,4(lH,3H)-kinazolindion, ha R5 jelentése (a) általános képletű csoport, Z jelentése =C(R9)- és R7 és R9 együtt tetrametiléncsoportot képez;
4- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -6-metil-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion, ha R5 jelentése (a) általános képletű csoport, Z jelentése =N- és R7 jelentése metilcsoport; illetve
3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,5dimetil-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidintrion, ha R5 jelentése (c) általános képletű csoport és mindkét R8 metilcsoportot képvisel.
Találmányunk előnyös kiviteli alakjai
A találmányunk szerinti vegyületek legtágabb definícióját a korábbiakban már ismertettük, azonban bizonyos (I) általános képletű vegyületek előnyösek. így például előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése adott esetben egy-három fluoratommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy heteroarilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilvagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R3 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
3-6 szénatomos cikloalkil-(l — 4 szénatomos alkil)vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
HU 223 594 Β1 vagy adott esetben egy-három halogénatommal,
1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilés/vagy arilcsoporttal helyettesített benzil- vagy fenilcsoport; és
R7 jelentése karbamoil-, cianocsoport, halogénatom, hidrogénatom, hidroxi-imino-metil-, hidroxi-metilvagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, mimellett az alkilcsoport adott esetben egy-három fluoratommal helyettesítve lehet; vagy
R7 és R9 együtt tetrametiléncsoportot képez.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése metoxi-, etoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, oxazolil- vagy pirrolilcsoport;
R2 jelentése hidrogén-, klór-, fluoratom, hidroxil- vagy metilcsoport; és
R5 jelentése valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, metil- ciklohexil-metil-, piridil-metil-, pirazinil-metil-, furil-metil-, tienil-metil-, bifenil-metil-csoport; vagy adott esetben egy-három klóratommal, fluoratommal, metilés/vagy metoxicsoporttal helyettesített benzil- vagy fenilcsoport és
R7 jelentése karbamoil- cianocsoport, halogénatom, hidrogénatom, hidroxi-imino-metil-, hidroxi-metil-, metil-, etil-, propil- vagy trifluor-metil-csoport, vagy
R7 és R9 együtt tetrametiléncsoportot képez;
X jelentése -CH2-; és mindkét R8 hidrogénatomot képvisel, vagy
X jelentése -CH(OH)- és az egyik R8 hidroxilcsoportot képvisel.
Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport;
R2 jelentése hidrogén-, klór-, fluoratom, hidroxil- vagy metilcsoport;
R3 és R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése (a) általános képletű csoport; ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Z jelentése =C(R9)-csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R5 jelentése (c) általános képletű csoport, ahol X jelentése -CH(OH)-csoport;
a két R8 közül az egyik hidroxilcsoportot és a másik metilcsoportot képvisel; és
R6 jelentése hidrogénatom, metil-, ciklohexil-metil-, piridil-metil-, pirazinil-metil-, furil-metil-, tienil-metil- vagy bifenil-metil-csoport; vagy adott esetben egy-három klóratommal, fluoratommal, metilés/vagy metoxicsoporttal helyettesített benzil- vagy fenilcsoport.
Farmakológia és hasznosság A találmányunk szerinti vegyületek α,-adrenoceptor-farmakológiáját ismert módszerekkel határozzuk meg. In vitro teszt során mérjük a tesztvegyületeknek izolált patkányaorta- és izolált nyúlhúgyhólyag-simaizom cq-adrenoceptor által közvetített összehúzódására kifejtett relatív hatását (lásd 38. példa). In vitro teszt során mérjük a tesztvegyületeknek izolált humán artéria-, prosztata- és húgyhólyag-simaizom aradrenoceptor által közvetített összehúzódására kifejtett relatív hatását (lásd 39. példa). In vivő teszt során mérjük a tesztvegyületek vérnyomáscsökkentő hatását normotenzív és spontán hipertenzív patkányon (lásd 40. példa). In vivő teszt során mérjük a tesztvegyületeknek a bazális vérnyomás azon reflexszerű megtartására kifejtett hatását, amely a hanyatt fekvőből függőlegesbe történő testhelyzet-változtatás hatására bekövetkezik (lásd 41. példa). In vivő teszt során mérjük a tesztvegyületeknek az αι-adrenoceptor által közvetített vérnyomásnövekedésre és intrauretrális nyomásnövekedésre kifejtett relatív hatását (lásd 42. példa).
A találmányunk szerinti vegyületek hatását a fenti teszteken meghatároztuk, és azt találtuk, hogy ezek a vegyületek a prosztata- és alsó húgyúti simaizmok összehúzódó állapotát közvetítő aradrenoceptorokat szelektíven gátolják. A találmányunk szerinti vegyületek a vizeletkibocsátással szemben mutatott ellenállást csökkentik anélkül, hogy a korábban leírt aradrenoceptorantagonistákra jellemző vérnyomáscsökkentő és/vagy helyzetváltozáskor fellépő poszturális hipotenziót előidéző hatást kifejtenék.
Ennek megfelelően a találmányunk szerinti vegyületek elzáródásos uropátlákkal közvetlenül vagy közvetett módon összefüggő állapotok - különösen jóindulatú prosztatahiperplázia által előidézett elzáródás - kezelésére alkalmazhatók.
Adagolás és gyógyászati készítmények
Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag hatékony mennyiségben az ismert és szokásos módszerek segítségével önmagukban, vagy más (I) általános képletű vegyülettel vagy más gyógyászati hatóanyaggal kombinálva adagolhatjuk. A „gyógyászatilag hatékony mennyiség” a betegség súlyosságától, a beteg korától és viszonylagos egészségétől, a felhasznált hatóanyag aktivitásától és más tényezőktől függően tág határokon belül változhat. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyisége 0,1 pg/kg testtömeg/nap és 1 mg/kg testtömeg/nap közötti érték, előnyösen 1-10 pg/kg testtömeg/nap. Egy 80 kg-os beteg gyógyászatilag hatékony napi dózisa 8 pg és 800 mg közötti érték, előnyösen 80 pg és 0,8 mg közötti érték.
A szakember az adott betegség kezeléséhez szükséges gyógyászatilag hatékony mennyiséget különösebb kísérletezés nélkül, szaktudása és a jelen szabadalmi leírás alapján minden további nélkül meg tudja határozni.
Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban orálisan, szisztémásán (például transzdermálisan, intranazálisan vagy kúpok alakjában) vagy parenterálisan (például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkutáns úton) adagolhatjuk. A gyógyászati készítmények például tabletták, pilulák, félszilárd gyógyszerformák, porok, késleltetett hatóanyag-leadású készítmények, oldatok, szuszpenziók, elixírek, aeroszolok vagy más szokásos és megfelelő gyógyszerformák lehetnek. A találmányunk szerinti gyógyászati ké5
HU 223 594 Β1 szítmények általában valamely (I) általános képletű vegyületet és legalább egy gyógyászati excipienst tartalmaznak. E célra nem toxikus, az (I) általános képletű vegyületek hatását károsan nem befolyásoló excipienseket alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények szilárd, folyékony, félszilárd vagy - aeroszolok esetében - gáz alakú excipienseket tartalmazhatnak. A felhasználható excipiensek a szakember által jól ismertek.
Szilárd gyógyászati excipiensként például keményítő, cellulóz, talkum, glükóz, laktóz, szacharóz, zselatin, maláta, rizs, liszt, kréta, szilikagél, magnéziumsztearát, nátrium-sztearát, glicerin-monosztearát, nátrium-klorid, szárított fölözött tej stb. alkalmazható. A folyékony és félszilárd excipiensek közül például a vizet, etanolt, glicerint, propilénglikolt és különböző olajokat (például ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, mint például mogyoróolaj, szójababolaj, ásványolaj, szezámolaj stb.) említjük meg. Folyékony hordozóanyagként - különösen injekciós oldatokban - előnyösen vizet, konyhasóoldatot, vizes dextrózoldatot és glikolokat alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek aeroszol formában történő diszpergálásához nyomás alatt álló gázokat alkalmazhatunk. E célra inért gázként például nitrogént, szén-dioxidot, nitrogén-oxidot stb. alkalmazhatunk. Más megfelelő gyógyászati hordozóanyagok és gyógyászati készítményekké történő átalakításuk például az alábbi irodalmi helyen került ismertetésre: A. R. Alfonso: Remington’s Pharmaceutical Sciences 1985,
17. kiadás, Easton, Pa.: Mack Publishing Company.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatóanyag-tartalma a készítmény típusától, az adagolási egység nagyságától, az excipiensek fajtájától és a gyógyászatban járatos szakember által jól ismert más tényezőktől függően tág határokon belül változhat. A felhasználásra kész gyógyászati készítmények általában 0,000001-10,0 tömeg%, előnyösen 0,00001-1,0 tömeg% (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak, és a készítmény maradék részét az excipiens(ek) teszek) ki.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen folyamatos kezeléshez egyetlen adagolási egység formájában, vagy a tünetek kívánt enyhüléséig egyetlen dózisegységek alakjában ad libitum adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását a 37. példában ismertetjük.
Kémia (1) általános képletű vegyületek előállítása
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az I. reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben L jelentése kilépőcsoport és R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a korábbiakban az (I) általános képlet kapcsán megadott.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy adott esetben helyettesített (2) általános képletű 1-fenil-piperazint valamely (3) általános képletű vegyülettel vagy védett származékával alkilezzük, majd szükség esetén a védőcsoportot lehasítjuk. Az alkilezést 100-250 °C-on, előnyösen 150-200 °C-on, különösen előnyösen 180-190 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 1-3 óra. A reakció további részleteit a 24. példában, inffa, ismertetjük. A reakciót alternatív módon megfelelő inért szerves oldószerben [pl. acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid (DMF), Nmetil-pirrolidon (NMP) vagy ezek elegyei, előnyösen acetonitril], megfelelő bázis (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát, 2,4,6-trimetil-piridin stb., előnyösen kálium-karbonát), adott esetben valamely jodidsó (például nátrium-jodid, lítium-jodid, tetraalkil-ammónium-jodidok, mint például tetrametilammónium-jodid stb., előnyösen nátrium-jodid) jelenlétében, 40-90 °C-on, előnyösen 70-85 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatunk végre. A reakcióidő 6-72 óra. Az eljárás további részleteit a 25. példában, inffa, ismertetjük.
A jelen levő nitrogén-védőcsoportot bármely olyan módszerrel lehasíthatjuk, amelynek a segítségével a védőcsoport jó kitermeléssel eltávolítható. A védőcsoportok és eltávolítási módszereik részletes leírása az alábbi irodalmi helyen található: T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. így például a 2-(trimetil-szilil)-etoximetil-védőcsoportot előnyösen tetrabutil-ammóniumfluoriddal, megfelelő inért szerves oldószerben [pl. tetrahidrofurán (THF), hexametil-foszforsavamid (HMPA), ezek elegyei stb., előnyösen tetrahidrofurán],
10-65 °C-on, előnyösen 20-25 °C-on, különösen előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten hasíthatjuk le. A reakcióidő 8-24 óra. Az eljárás további részleteit a 27. példában, infra, ismertetjük. A metoxi-metilvédőcsoportot előnyösen tömény sósavval, megfelelő oldószerben [pl. víz és alkoholok 9:1-1:9 arányú elegyei, például víz/metanol, /etanol, /izopropanol elegyek stb., előnyösen 7:1 arányú víz/izopropanol elegy] 20-100 °C-on, előnyösen 70-90 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben távolíthatjuk el. A reakcióidő 2-14 óra.
A (2) vagy (3) általános képletű vegyületekben levő hidroxilcsoportokat megfelelő védőcsoporttal (például benzil-, ρ-metoxi-benzil-, 1-naftil-metil-csoport stb., előnyösen benzilcsoport) meg kell védeni. A benzilvédőcsoportot előnyösen katalitikus hidrogénezéssel hasíthatjuk le. A hidrogénezést megfelelő katalizátor (például 10%-os palládium-szén, palládium-hidroxid, palládium-acetát stb. előnyösen 10%-os palládium-szén) és ammónium-formiát jelenlétében, megfelelő oldószerben (például alkoholok, mint például etanol, metanol, izopropanol, alkoholok megfelelő elegyei stb. előnyösen metanol 50-66 °C-on, előnyösen 63-66 °C-on, különösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. Eljárhatunk oly módon is, hogy a benzilcsoportot katalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában, 0-50 psi, előnyösen 10-20 psi, különösen előnyösen kb. 15 psi nyomáson, 20-50 °C-os hőmérsékleten, előnyösen 23-27 °Con, különösen előnyösen 25 °C-on hasítjuk le.
HU 223 594 Bl
Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületeket a II. reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő.
A képletekben L jelentése kilépőcsoport és R1, R2,
R3, R4 és R5 jelentése a korábbiakban az (I) általános képlet kapcsán megadott.
Az eljárás szerint egy H-R5 (4) általános képletű vegyületet vagy védett származékát valamely (5) általános képletű vegyülettel alkilezünk, majd a szükség esetén a védőcsoportot lehasítjuk. Az alkilezést megfelelő bázis (például nátrium-karbonát, tetrabutil-ammónium-fluorid, benzil-trimetil-ammónium-klorid, nátrium-hidroxid, tetrabutil-ammónium-hidroxid, káliumkarbonát, cézium-karbonát, nátrium-hidrid stb. előnyösen kálium-karbonát) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (például dimetil-formamid, tetrahidrofürán, acetonitril, toluol és víz, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen tetrahidrofürán) 10-40 °C-on, előnyösen 20-25 °C-on, különösen előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióidő
1-24 óra. Az eljárás további részleteit a 30. és 31. példában, infra, ismertetjük. A védőcsoportot az I. reakcióséma kapcsán leírtak szerint távolíthatjuk el.
A (4) általános képletű vegyületek alkilezését alternatív módon úgy is elvégezhetjük, hogy a (4) általános képletű vegyületet megfelelő szililezőszerrel [pl.
1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazán (HMDS), N,O-bisz-trimetil-szilil-acetamid, hexametil-sziloxán stb., előnyösen HMDS), inért szerves oldószerben (például trifluometánszulfonsav, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, tetrahidrofürán, dimetil-éter, toluol, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen trifluor-metánszulfonsav) 100-180 °C-on, előnyösen 150-180 °C-on, különösen előnyösen 90 °C körüli hőmérsékleten 6-24 órás reakcióidővel reagáltatjuk, majd az 1 mólekvivalens (5) általános képletű vegyülettel önmagában vagy megfelelő inért szerves oldószerben (például trifluor-metánszulfonsav, vízmentes benzol, toluol, 1,2-diklór-benzol, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen trifluor-metánszulfonsav) 60-150 °C-on, előnyösen 60-100 °Con, különösen előnyösen kb. 70 °C-on, 15 perc és 15 óra közötti reakcióidővel hozzuk reakcióba. A fenti eljárással az alábbi (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő:
- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} 5,6-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-fumarát, olvadáspont: 216-218 °C.
Analízis: C20H28N4O3.C2H2O9 kepletre számított: C%=59,01; H%=6,60; N%= 11,47; talált: C%=58,96; H%=6,61; N%= 11,36.
(2) általános képletű vegyületek előállítása A (2) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a (2) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (6) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése fent megadott) bisz(klór-etil)amin-hidrokloriddal reagáltatunk. A reakciót megfelelő bázis (például nitrogénbázisok, mint például trietilamin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin stb., vagy karbonátsók, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, cézium-karbonát stb., előnyösen kálium-karbonát) és adott esetben jodidsó (például nátrium-jodid, lítium-jodid, tetraalkil-ammónium-jodidok, mint például tetrametil-ammónium-jodid stb., előnyösen nátrium-jodid) jelenlétében végezhetjük el. Előnyösen megfelelő oldószerben [pl. n-butanol, tercier butanol, 2-metoxi-etil-éter (diglim), 2-etoxi-etanol, xilol, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen diglim] 110-170 °Con, előnyösen 140-165 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. A reakcióidő
2-24 óra. Az eljárás további részleteit a 13. példában mutatjuk be, infra. Alternatív módon a reakciót oldószer nélkül, 150-300 °C-on, előnyösen 180-200 °Con, különösen előnyösen kb. 180 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 2-5 óra.
Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a bisz(klór-etil)-amin-hidrokloridot a (6) általános képletű vegyület savaddíciós sójával - előnyösen hidrokloriddal - megfelelő oldószerben (például xilolok, diglim, o-diklór-benzol, n-hexanol, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen o-diklór-benzol és n-hexanol 10:1 arányú elegye), 140-160 °C-on, előnyösen 160-180 °Con, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben reagáltatjuk. A reakcióidő 1-8 óra. Az eljárás további részleteit a 14. példában, infra, ismertetjük.
A (2) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (7) általános képletű vegyületet (mely képletben L jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom, különösen előnyösen fluoratom és R1 és R2 jelentése a fent megadott) valamely, adott esetben védett, az 1-helyzetben metálozott piperazinnal, előnyösen védett lítium-1-piperaziniddel, különösen előnyösen lítium-4-benzil- 1-piperaziniddel reagáltatunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk. A védett
1-metálozott piperazint oly módon állíthatjuk elő, hogy a védett piperazin megfelelő szerves oldószerrel (előnyösen valamely éter, mint például tetrahidrofürán, dietil-éter, monoglim, diglim vagy megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen tetrahidrofürán) képezett oldatát -70 °C és 10 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen -35 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre, különösen előnyösen kb. 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk a szerves fémbázist (előnyösen valamely alkil-fémbázist, különösen előnyösen alkil-alkálifém-bázist, például n-butil-lítiumot, n-butil-nátriumot, n-butil-káliumot stb., előnyösen n-butil-lítiumot) olyan ütemben, hogy a reakció-hőmérséklet 15 °C alatt, előnyösen 5 °C alatt maradjon, majd a reakciót -70 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. 25 °C-on
10-60 percen át elvégezzük.
A (7) általános képletű vegyülettel történő reagáltatást oly módon végezhetjük el, hogy az 1-metálozott piperazint tartalmazó oldatot -60 °C és 15 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen -45 °C és 10 °C közötti hőmérsékletre, különösen előnyösen kb. 0 °C-ra hűtjük, a (7) általános képletű vegyületet hozzáadjuk, majd a reakciót -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen
15-25 °C-on, különösen előnyösen kb. 25 °C-on
HU 223 594 Bl
0,5-48 órán át lejátszatjuk. A benzil-védőcsoportot előnyösen katalizátor (például 10%-os palládium-szén, palládium-hidroxid, palládium-acetát stb., előnyösen 10%-os palládium-szén) jelenlétében, 0-50 psi, előnyösen 10-20 psi, különösen előnyösen kb. 15 psi hidrogénnyomáson, megfelelő oldószerben (előnyösen alkoholok, például etanol, metanol, izopropanol vagy alkoholok megfelelő elegyei stb., előnyösen metanol) 20-50 °C-on, előnyösen 23-27 °C-on, különösen előnyösen 25 °C-on hasíthatjuk le. A reakció további részleteit a 16. példában, infra, ismertetjük.
Az R1 helyén pírról-1-il-csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely védett 4-(2-amino-fenil)-piperazint előnyösen 4-(2-amino-fenil)-piperazin-1 -karbaldehidet - 2,5-dimetoxi-tetrahidrofüránnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk.
Az 1-karbaldehiddel történő reagáltatást megfelelő oldószerben (előnyösen valamely sav, például tömény ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, savak megfelelő keverékei stb. előnyösen tömény ecetsav) 100-150 °Con, előnyösen 110-120 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A reakcióidő
1- 3 óra. A védőcsoportot erős bázissal (például nátrium-hidroxid, lítium-hidroxid, kálium-hidroxid, bázisok keverékei stb., előnyösen nátrium-hidroxid) megfelelő oldószerben (például alkoholok, mint például etanol, metanol, izopropanol, alkoholok elegyei stb., előnyösen metanol) 20-65 °C-on, előnyösen 50-55 °Con, különösen előnyösen kb. 50 °C-on hasíthatjuk le. A reakcióidő 3-6 óra.
A 4-(2-amino-fenil)-piperazin-l -karbaldehidet 1klór-2-nitro-benzol és piperazin-l-karbaldehid reakciójával, majd a kapott 4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-karbaldehid redukciójával állíthatjuk elő. Az 1-karbaldehid és
2- nitro-benzol reakcióját megfelelő oldószerben (például dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, acetonitril, oldószerelegyek stb., előnyösen dimetil-formamid) 50-100 °C-on, előnyösen 60-80 °C-on, különösen előnyösen kb. 100 °C-on) hajthatjuk végre. A reakcióidő 20-50 óra. A redukciót megfelelő kémiai redukálószerekkel (például nikkel-borid, ón(II)-klorid stb., előnyösen nikkel-borid) megfelelő oldószerben (például alkoholok, mint például etanol, metanol, izopropanol, alkoholelegyek stb., előnyösen metanol) 20-65 °C-on, előnyösen 50-65 °C-on, különösen előnyösen kb. 60 °C-on) végezhetjük el. A reakcióidő 1 -20 óra. Alternatív módon a redukciót hidrogénatmoszférában 0-50 psi, előnyösen 10-20 psi, különösen előnyösen kb. 15 psi nyomáson, megfelelő katalizátor (például 10%-os palládium-szén, palládium-hidroxid, palládium-acetát stb., előnyösen 10%-os palládium-szén) jelenlétében, megfelelő oldószerben (előnyösen alkoholok, mint például etanol, metanol, izopropanol, alkoholelegyek stb., előnyösen metanol) 20-50 °C-on, előnyösen 23-27 °C-on, különösen előnyösen 25 °C-on is végrehajthatjuk. A reakcióidő 5-40 óra. A jelen és az előző bekezdésben szereplő reakciólépések további részleteit a 17. példában, infra, ismertetjük.
Az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyületeket előnyösen az R2 helyén metoxicsoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyületek demetilezésével állíthatjuk elő. A demetilezést megfelelő vizes savban (például vizes bróm-hidrogénsav, piridin-hidroklorid, savak megfelelő keverékei stb., előnyösen vizes bróm-hidrogénsav) 100-200 °Con, előnyösen 120-140 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. A reakcióidő
5-20 óra. Az eljárás további részleteit a 18. példában, infra, ismertetjük.
(3) általános képletű vegyületek előállítása
A (3) általános képletű vegyületeket általában oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (4) általános képletű H-R5 vegyületet vagy védett származékát valamely (8) általános képletű vegyülettel alkilezzük (mely képletben L jelentése kilépőcsoport és R3 és R4 jelentése a fent megadott), majd szükség esetén a védőcsoportot lehasítjuk. A reakciót megfelelő bázis (például tetraalkil-ammónium-halogenidek, mint például tetra-nbutil-ammónium-fluorid, tetra-n-butil-ammónium-bromid, benzil-trimetil-ammónium-klorid stb., tetraalkilammónium-hidroxid, tetraalkil-ammónium-klorid kálium-hidroxiddal együtt, kálium-karbonát stb., előnyösen tetra-n-butil-ammónium-bromid) jelenlétében, megfelelő szerves oldószerben (például tetrahidrofürán, dimetil-formamid, acetonitril, toluol és víz elegye, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen dimetil-formamid) 10-40 °C-on, előnyösen 20-30 °C-on, különösen előnyösen kb. 25 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 1-20 óra. Az eljárás további részleteit a 19. példában, infra, ismertetjük. Az alkilezés a (3) általános képletű vegyületekben levő egyik vagy mindkét szekunder gyűrűnitrogénatomon lejátszódhat. Megfelelő nitrogén-védőcsoportok az alkilezés irányítását megkönnyíthetik. A nitrogén-védőcsoport előnyösen metoxi-metil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, tercier butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoport stb., előnyösen metoxi-metil-csoport lehet. A védőcsoportot a korábbiakban leírtak szerint távolíthatjuk el; további részleteket a 20. példában, infra, ismertetünk.
Az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (3) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R6 helyén benzilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületek debenzilezésével állíthatjuk elő. A debenzilezést ammónium-formiáttal palládiumkatalizátor (például 10%-os palládium-szén, nedves 20%-os palládium-hidroxid, szénen, palládiumfekete stb., előnyösen 10%-os palládium-szén) jelenlétében, megfelelő oldószerben (például alkoholok, mint például metanol, etanol,
2-etoxi-etanol, megfelelő alkoholelegyek stb., előnyösen metanol) 50-66 °C-on, előnyösen 62-66 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A reakcióidő 3-96 óra. Az eljárás további részleteit a 21. példában, infra, ismertetjük.
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot és R6 helyén 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos al8
HU 223 594 Bl kil)-csoportot, vagy az aril- vagy heteroarilcsoporton adott esetben egy-három halogénatommal, ciano-,
1-6 szénatomos alkoxi- 1-6 szénatomos alkil- és/vagy arilcsoporttal helyettesített aril-(l — 4 szénatomos alkil)vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (3) általános képletű vegyűlet és 1 mólekvivalens megfelelő alkilezőszer (például metil-jodid, benzil-bromid, 4-metil-benzil-bromid, ciklohexil-metil-bromid, pirazin-2-il-metil-bromid, tien-2-il-metil-bromid, fur-3-il-metil-bromid, bifenil-2il-metil-bromid stb.) reakciójával állíthatjuk elő. Az alkilezést megfelelő bázis (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát, nátrium-hidrid stb., előnyösen kálium-karbonát) jelenlétében, megfelelő oldószerben (például dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, tetrahidrofurán, dimetil-éter, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen dimetil-formamid) 22-70 °Con, előnyösen 40-65 °C-on, különösen előnyösen kb. 40 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 5-24 óra.
Az L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 és R4 együtt etiléncsoportot képez, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 3- vagy 1-(1-ciano-cikloprop-1-ilmetil)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont, illetve 1-(1-cianocikloprop-l-il-metil)-2,4,6-( lH,3H,5H)-pirimidintriont hidrolizáljuk, a kapott megfelelő 1-ciklopropánkarbonsavat klór-hangyasav-metil-észterrel reagáltatjuk, majd a kapott megfelelő metoxi-karbonil-karboxilátot redukáljuk. A hidrolízist a nitril megfelelő savval (például tömény sósav, ecetsav, kénsav, trifluor-ecetsav, megfelelő savelegyek stb., előnyösen tömény sósav és tömény ecetsav elegye, különösen előnyösen kb. 20 térfogat%-os ecetsav/tömény sósav elegy) 50-150 °C-on, előnyösen 100-120 °C-on, különösen előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralásával végezhetjük el. A reakcióidő 1-5 óra.
A karbonsavnak a metoxi-karbonil-karboxiláttá történő átalakítását megfelelő inért szerves oldószerben (például tetrahidrofurán, metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, éter, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen tetrahidrofurán) inért atmoszférában (például argon, nitrogén stb.), -20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-10 °C-on, különösen előnyösen kb. 0 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 0,2-2 óra. A karboxilát redukcióját megfelelő kémiai redukálószerekkel (például nátriumborohidrid, lítium-borohidrid stb., előnyösen nátriumborohidrid) 0-25 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő
1-3 óra. Azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése metilszulfonil-oxi-csoport és R3 és R4 együtt etiléncsoportot képez, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet megfelelő inért szerves oldószerben (például metilén-klorid, diklór-metán, piridin, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen metilén-klorid) 0-25 °C-on, előnyösen 0-10 °C-on, különösen előnyösen kb. 0 °C-on metilszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióidő 0,5-2 óra.
A megfelelő 3- és 1-(1-ciano-cikloprop-1-il-metil)2,4(1 H,3H)-pirimidindionokat vagy l-(l-ciano-cikloprop-l-il-metil)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pirimidin-trionokat a megfelelő H-R5 általános képletű vegyületek vagy védett származékaik 1-ciano-cikloprop-1-il-metil-metánszulfonáttal történő alkilezésével állíthatjuk elő. Az alkilezést bázis (például nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kálium-karbonát, lítium-hexametil-diszilazid stb., előnyösen nátrium-hidrid) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (például dimetil-formamid, tetrahidrofurán, acetonitril, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen dimetil-formamid) 20-70 °C-on, előnyösen 50-60 °C-on, különösen előnyösen kb. 50 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 4-24 óra.
Az 1 -ciano-cikloprop-1 -il-metil-metánszulfonátot oly módon állíthatjuk elő, hogy 1-ciano-cikloprop-1il-metanolt megfelelő inért szerves oldószerben (például metilén-klorid, diklór-etán, piridin, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen metilén-klorid) 0-25 °C-on, előnyösen 0-10 °C-on, különösen előnyösen kb. 0 °C-on metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk. A reakcióidő 0,5-2 óra.
Az 1 -ciano-cikloprop-1-il-metanolt oly módon állíthatjuk elő, hogy az 1-ciano-propán-l-karbonsavat metoxi-karbonil-1 -ciano-propán-1 -karboxiláttá alakítjuk, majd a karboxilátot redukáljuk. A karbonsavnak metoxi-karbonil-karboxiláttá történő átalakítását, majd azt követően a megfelelő alkohollá történő redukciót a (3) általános képletű vegyületeknek a megfelelő 1ciklopropán-karbonsavakból történő előállításra leírt módon végezhetjük el. A jelen és az előző három bekezdésben szereplő reakciók további részleteit a 22. példában, infra, ismertetjük.
Az 1-ciano-ciklopropán-l-karbonsavat 1,2-dibróm-etán és ciano-ecetsav-etil-észter reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót vizes kvatemer ammóniumhidroxid (például trietil-benzil-ammónium-hidroxid, tetrabutil-ammónium-hidroxid stb., előnyösen trietil-benzil-ammónium-hidroxid) jelenlétében, 0-50 °C-on, előnyösen 10-30 °C-on, különösen előnyösen kb. 22 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 0,5-2 óra. Az eljárás további részleteit az alábbi irodalmi helyen találhatók: R. K. Singh, S. Danishefsky: J. Org. Chem. 40, 2969 (1975).
A (3) általános képletű vegyületek N-oxidjait oly módon állíthatjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyület oxidálatlan formáját megfelelő inért szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogének, mint például metilén-klorid, előnyösen metilén-klorid) -10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-10 °C-on, különösen előnyösen kb. 0 °C-on oxidálószerrel (például trifluor-perecetsav, permaleinsav, perbenzoesav, perecetsav, 3-klór-peroxi-benzoesav stb.) reagáltatjuk. A reakcióidő 1-14 óra. Az eljárás további részleteit a 23. példában, infra, ismertetjük.
A (4) általános képletű vegyületek előállítása
A (4) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely R7-CH2C(O)OR általános képletű ecetsavésztert (ahol
HU 223 594 Bl
R7 jelentése a fent megadott - például etil-izovalerátot, metil-metoxi-acetátot stb.) hangyasav-etil-észterrel reagáltatunk, a kapott 3-oxo-propionátot tiokarbamiddal reagáltatjuk, majd a kapott 2-tioxo-4(lH,3H)pirimidinont a megfelelő pirimidindionná alakítjuk. Az ecetsavészter és hangyasav-etil-észter reakcióját megfelelő bázis (például nátrium, nátrium-hidrid, káliumhidrid, nátrium-etilát stb.) jelenlétében, megfelelő oldószerben (például dietil-éter, etanol, tetrahidrofurán, megfelelő oldószerben (például dietil-éter, etanol, tetrahidrofurán, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen dietil-éter) -10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-25 °C-on, különösen előnyösen kb. 10 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 20-90 óra. A kapott termék és a tiokarbamid reakcióját megfelelő oldószerben (előnyösen alkoholok, mint például etanol, metanol, izopropanol, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen etanol) 20-100 °C-on, előnyösen 50-80 °C-on, különösen előnyösen kb. 75 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 1-10 óra. A kapott tioxopirimidinont vizes savval (például tömény sósav) megfelelő oldószerben (például víz, etanol, dimetil-szulfoxid, megfelelő oldószerelegyek stb.) 50-120 °C-on, előnyösen 70-110 °C-on, különösen előnyösen kb. 100 °C-on történő kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő pirimidindionná. A reakcióidő 2-12 óra. Az eljárás további részleteit a 2. példában, infra, ismertetjük.
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot és R6 helyén 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, vagy az aril- és heteroarilcsoporton adott esetben egy-három halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilés/vagy arilcsoporttal helyettesített aril-(l—4 szénatomos alkil)- vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületet megfelelő bázis jelenlétében 1 mólekvivalens megfelelő alkilezőszerrel reagáltatjuk. A reakciót az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (3) általános képletű vegyűletek alkilezésével kapcsolatban leírt módon végezhetjük el. A reakció további részleteit az 5. példában, infra, ismertetjük.
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot és R6 helyén 1-6 szénatomos alkil-, heterociklikus(1-4 szénatomos alkil)-, aril-(l—4 szénatomos alkil)vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket és az R5 helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyűletek bizonyos védett származékait oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületet inért szerves oldószerben (például trifluor-metánszulfonsav, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, tetrahidrofurán, dimetil-éter, toluol, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen trifluor-metánszulfonsav) 100-180 “Οση, előnyösen 150-180 °C-on, különösen előnyösen kb. 90 °C-on megfelelő szililezőszerrel [pl. 1,1,1,3,3,3hexametil-diszilazán (HMDS), N,O-bisz(trimetil-szililacetamid, hexametil-sziloxán stb., előnyösen HMDS] reagáltatunk. A reakcióidő 6-24 óra. A kapott terméket megfelelő inért szerves oldószerben (például trifluormetánszulfonsav, vízmentes benzol, toluol, 1,2-diklór-benzol, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen trifluor-metánszulfonsav) vagy anélkül, 60-150 °C-on, előnyösen 60-110 °C-on, különösen előnyösen kb. 70 °C-on 1 mólekvivalens alkilezőszerrel (például metoxi-metil-acetát, benzil-bromid stb.) reagáltatjuk. A reakcióidő 0,25-15 óra. Az eljárás további részleteit a 6. példában, infra, ismertetjük.
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot és R7 helyén cianocsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket (Z)-l-ciano-2-etoxi-N-etoxi-karbonil-akrilamid és valamely NH2R6 általános képletű vegyület (ahol R6 jelentése a korábbakban megadott) vagy védett származéka reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót megfelelő oldószerben (például víz, etanol,
2-metoxi-etanol, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen víz) 30-100 °C-on, előnyösen 50-70 °C-on, különösen előnyösen kb. 60 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 0,1-2 óra. Az eljárás további részleteit az
1. példában, infra, ismertetjük.
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó védett (4) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyület és megfelelő védőágens [pl. 2(trimetil-szilil)-etoxi-metil-klorid, di-tercier butildikarbonát stb.] reakciójával állíthatjuk elő. így például a 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-védőcsoportot tartalmazó védett (4) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő védetlen vegyületet megfelelő bázis (például diizopropil-etil-amin, dietil-anilin, kálium-karbonát, nátrium-hidrid stb.) jelenlétében, megfelelő oldószerben (például metilén-klorid, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon stb., előnyösen dimetil-formamid) 0-30 °C-on, előnyösen 20-30 °C-on, különösen előnyösen kb. 22 °Con 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióidő 1-16 óra. Az eljárás további részleteit a
7. példában, infra, ismertetjük.
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot és Z helyén =C(R9)-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket, amelyekben R7 és R9 együtt -(CH2)4-csoportot képez és R9 jelentése hidrogénatom - azaz az 5,6,7,8-tetrahidro-2,4(lH,3H)-kinazolindiont - a
4-etoxi-5,6,7,8-hexahidro-2(3H)-kinazolinon hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízist savval (például sósav) megfelelő oldószerben (előnyösen alkoholok, mint például etanol, metanol, izopropanol, alkoholok megfelelő elegyei stb., előnyösen etanol) 50-85 °C, előnyösen 60-70 °C-on, különösen előnyösen kb. 65 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 0,5-5 óra. Az eljárás további részletei az alábbi irodalmi helyen találhatók: C. Bischoff és E. Schröder: J. f. prakt. Chemie 327, 129-132 (1985). A 4-etoxi-5,6,7,8-hexahidro-2(3H)kinazolinont 2-oxo-ciklohexán-karbonsav-etil-észter és ciánamid reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót megfelelő oldószerben (előnyösen valamely alkohol, például etanol, metanol, izopropanol megfelelő alkoholok ele10
HU 223 594 Bl gyei stb., előnyösen etanol) 25-100 °C-on, előnyösen 50-80 °C-on, különösen előnyösen kb. 75 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 1 -40 óra.
Az R5 helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket a megfelelő P-R5 általános képletű vegyületek [ahol P jelentése védőcsoport, például benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoximetil-, tercier butoxi-karbonil-csoport stb. és R5 jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R6 hidrogénatomot jelent] megfelelő alkilezőszerrel történő alkilezésével állíthatjuk elő. Alkilezőszerként például metil-jodidot, benzil-bromidot, 4-metil-benzil-bromidot, ciklohexil-metil-bromidot, pirazin-2-il-metil-bromidot, tien-2-il-metil-bromidot, für-3-il-metil-bromidot, bifenil-2-il-metil-bromidot stb. alkalmazhatunk. Ezután a kapott termékből a védőcsoportot lehasítjuk. Hasonlóképpen, az R5 helyén (b) általános képletű csoportot és R6 helyén benzilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyület benzil-bromiddal végzett alkilezésével, majd a védőcsoport lehasításával állíthatjuk elő. Az alkilezést fölös mennyiségű megfelelő bázis (például nátriumkarbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát, nátriumhidrid stb., előnyösen nátrium-hidrid) jelenlétében, megfelelő oldószerben (például dimetil-formamid, Nmetil-pirrolidon, tetrahidrofurán, dimetil-éter, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen dimetil-formamid) 20-80 °C-on, előnyösen 30-50 °C-on, különösen előnyösen kb. 50 °C-on legalább 2 mólekvivalens alkilezőszerrel végezhetjük el. A reakcióidő 4-40 óra.
A védőcsoport eltávolítását bármely olyan módszerrel elvégezhetjük, amely a védőcsoportot az R6 csoport lehasítása nélkül eltávolítja. így például a benzil-védőcsoportot az R6 helyén benzilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületek debenzilezése kapcsán leírtakhoz hasonlóan távolíthatjuk el. Az eljárás további részleteit a 9. példában, inffa, ismertetjük. A 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-védőcsoportot a hasonlóképpen védett (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban, a védőcsoport lehasítására megadott módon távolíthatjuk el.
Az R7 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületek és paraformaldehid reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót vizes bázis (például vizes nátrium-hidroxid, vizes kálium-hidroxid stb.) jelenlétében, 20-100 °C-on, előnyösen 40-60 °C-on, különösen előnyösen kb. 50 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 40-90 óra. Az eljárás további részleteit a 3. példában, infra, ismertetjük.
Az R7 helyén hidroxi-imino-metil-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületet módosított Reimer-Tiemann-reakcióval [Gupta V. S. és Huennekens F. M.: Biochemistry, 6 (7), 2168 (1967)]
2,4-dioxo-5(lH,3H)-pirimidin-karbaldehid-származékká alakítjuk, majd a kapott karbaldehidet hidroxil-aminhidrokloriddal hozzuk reakcióba. A karbaldehiddé történő átalakítást kloroformban vizes nátrium-hidroxid jelenlétében 10-100 °C-on, előnyösen 60-80 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A reakcióidő 0,5-15 óra. A kapott termék és hidroxil-amin-hidroklorid reakcióját kálium-acetát jelenlétében, megfelelő oldószerben (például víz, metanol, 1:1 arányú víz/metanol elegy, megfelelő oldószerek elegyei stb., előnyösen 1:1 arányú víz/metanol elegy) 20-100 °C-on, előnyösen 60-90 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. A reakcióidő 0,2-5 óra. Az eljárás további részleteit a 4. példában, infra, ismertetjük.
Az R6 helyén adott esetben helyettesített aril- vagy heteroarilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületet megfelelő rézforrás [pl. réz(I)-oxid, rézbronz, réz(I)-bromid stb., előnyösen réz(I)-oxid] jelenlétében, inért szerves oldószerben (például 2,4,6-trimetil-piridin, dietil-anilin, N-metil-pirrolidon, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen 2,4,6-trimetil-piridin), 100-180 °C-on, előnyösen 150-175 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben a megfelelő alkilezőszerrel (például l-fluor-4-jód-benzol, bróm-benzol, 2-bróm-piridin stb.) reagáltatjuk. A reakcióidő
4-20 óra. Az eljárás további részleteit a 8. példában infra, ismertetjük.
Az R5 helyén (c) általános képletű csoportot és X helyén -CO-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket valamely H2N-CO-NHR6 általános képletű vegyület (például karbamid, benzil-karbamid stb.) és (R8)2C(COOR)2 általános képletű alkil-malonát (ahol R6 és R8 jelentése a korábbiakban megadott) reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót bázis (például nátrium-metilát, kálium-tercier butilát, nátrium-hidrid stb., előnyösen nátrium-metilát) jelenlétében megfelelő oldószerben (előnyösen valamely alkohol, például etanol, metanol, izopropanol, alkoholok megfelelő elegyei stb., előnyösen metanol) 50-100 °C-on, előnyösen 60-70 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A reakciót további részleteit a 10. példában ismertetjük, infra.
Az (5) általános képletű vegyületek előállítása
Az (5) általános képletű vegyületeket általában a (2) és (8) általános képletű vegyületek reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót megfelelő bázis (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát, nátrium-hidrid stb., előnyösen kálium-karbonát) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (például acetonitril, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen acetonitril) 50-85 °C-on, előnyösen 70-80 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. A reakcióidő 2-16 óra. Az eljárás további részleteit a 28. példában, infra, ismertetjük.
HU 223 594 Β1
Az L helyén hidroxilcsoportot és R3 és R4 helyén metilcsoportot tartalmazó (5) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet védett 3-hidroxi-2,2-dimetil-propionil-halogeniddel (például 3-benzil-oxi-2,2dimetil-propionil-klorid) acilezünk, majd a kapott védett 3-hidroxi-2,2-dimetil-l-(4-fenil-piperazin-l-il)1-propanont redukáljuk és a védőcsoportot lehasítjuk. Ily módon a megfelelő 2,2-dimetil-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-l-propanolt kapjuk. Az acilezést megfelelő oldószerben (például benzol, metilén-klorid, megfelelő oldószerelegyek stb.) végezhetjük el. A reakcióidő 0,1-6 óra, a hőmérséklet kb. 0 °C. A redukciót megfelelő kémiai redukálószerekkel (például lítium-alumínium-hidrid stb.), megfelelő oldószerben (például tetrahidrofurán, megfelelő oldószerelegyek stb.) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el. A reakcióidő 1-30 óra. A védőcsoport lehasítását benzilcsoport esetében előnyösen fázis-transzfer katalitikus hidrogénezéssel (például ammónium-formiát, palládium-szén stb.) megfelelő oldószerben (előnyösen alkoholok, mint például metanol, megfelelő alkoholkeverékek stb.) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el. A reakcióidő 2-14 óra. A kapott 1-propánok a megfelelő l-klór-2,2-dimetil-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propán előállítása céljából megfelelő halogénezőszerrel (például p-toluolszulfonil-klorid stb.) inért oldószerben (például metilén-klorid, piridin, megfelelő oldószerelegyek stb.) kb. 25 °C-on reagáltatjuk. A reakcióidő 0,1 -12 óra.
A védett 3-hidroxi-2,2-dimetil-propionil-halogenidet oly módon állíthatjuk elő, hogy ciano-ecetsav-etil-észtert metilezünk, a kapott 2-ciano-2-metilpropionsavat redukáljuk, majd a védőcsoportot bevisszük, az ily módon nyert védett 3-hidroxi-2,2-dimetil-propionitrilt hidrolizáljuk, végül a kapott védett 3hidroxi-2,2-dimetil-propionsavat a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk. A metilezést megfelelő metilezőszerrel (például metil-jodid stb.), bázis (például trietil-benzil-ammónium-hidroxid stb.) jelenlétében megfelelő oldószerben (például víz, megfelelő oldószerelegyek stb.) kb. 20 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 1-12 óra. A redukciót oly módon végezhetjük el, hogy a propionsavat klór-hangyasav-metil-észterrel -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 0,1-2 órán át reagáltatjuk, majd megfelelő kémiai redukálószerrel (például nátrium-borohidrid stb.) inért oldószerben (például tetrahidrofurán, megfelelő oldószerelegyek stb.) kb. 20 °C-on 1 -4 órán át kezeljük. Védőcsoportként benzilcsoportot oly módon vihetünk be, hogy a védetlen 3hidroxi-2,2-dimetil-propán-nitrilt benzil-bromiddal
1-4 órán át kb. -5 °C-on reagáltatjuk. A hidrolízist vizes bázissal (például 10%-os nátrium-hidroxid stb.), megfelelő oldószerben (például alkoholok, mint például metanol, alkoholok megfelelő elegyei stb.) 2-12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hajthatjuk végre. A savhalogeniddé történő átalakítást megfelelő halogénezőszerrel (például oxalil-klorid stb.) inért oldószerben (például benzol, metilén-klorid, megfelelő oldószerek elegyei stb.) kb. 25 °C-on 1-6 órán át végzett kezeléssel végezhetjük el. A jelen és az előző bekezdésben szereplő reakciólépések részleteit a 29. példában, infra, ismertetjük.
(6) általános képletű vegyületek előállítása
A (6) általános képletű vegyületeket a megfelelő nitro-benzolok redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót megfelelő kémiai redukálószerekkel vagy katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el. Az R1 helyén pirrol-l-il-csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán a 4-(2-nitro-fenil)-l-piperazin-karbaldehid redukciójával kapcsolatban leírtakkal analóg módon járhatunk el. A (6) általános képletű vegyületek előállításához felhasznált nitro-benzolok kereskedelmi forgalomban levő vagy önmagukban ismert módon előállítható vegyületek. így például a 2-oxi-nitro-benzolokat 2-fluor-nitro-benzol és a megfelelő alkohol reakciójával állíthatjuk elő. Alkoholként például
1-6 szénatomos alkanolokat (például metanol, etanol,
2,2,2-trifluor-etanol stb.), 3-6 szénatomos cikloalkoholokat (például ciklopropil-metanol, 2-ciklohexil-etanol stb.), aril-alkoholokat (például fenol stb.), aril(1-4 szénatomos alkil)-alkoholokat (például benzil-alkohol stb.), heteroalkoholokat (például 2-piridinol stb.), hetero-(l-4 szénatomos alkil)-alkoholokat (például 2piridin-metanol stb.) alkalmazhatunk. A reakciót erős bázis (például kálium-tercier butilát, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítium-hexametil-diszilazid stb., előnyösen kálium-tercier butilát) jelenlétében, megfelelő oldószerben (például 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, tercier butil-metil-éter, oldószerek megfelelő elegyei stb., előnyösen 1,2-dimetoxi-etán) -30 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. -10 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 0,2-2 óra. Az eljárás további részleteit all. példában, infra, ismertetjük.
Alternatív módon a 2-oxo-nitro-benzolokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-nitro-fenolt egy R'-L általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben L jelentése kilépőcsoport, előnyösen metánszulfonil-oxi-csoport és R1 jelentése 2-propinilcsoport, adott esetben egy-három halogénatommal helyettesített
1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkil-(l — 4 szénatomos alkil)-csoport, vagy az aril- vagy heteroarilcsoporton egy-három halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- és/vagy arilcsoporttal helyettesített aril-(l-4 szénatomos alkil)- vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport. A reakciót bázis (például nitrogénbázisok, mint például trietilamin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin stb.; vagy karbonátsók, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, cézium-karbonát stb., előnyösen kálium-karbonát) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (például dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid stb., megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen dimetil-formamid) 60-160 °C-on, előnyösen 140-160 °C-on, különösen előnyösen kb. 150 °Con hajthatjuk végre. A reakcióidő 10-24 óra. Az eljárás további részleteit a 12. példában, infra, ismertetjük.
HU 223 594 Bl (7) általános képletű vegyületek előállítása
A (7) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például az L helyén fluoratomot, R1 helyén oxazol-2-il-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (7) általános képletű vegyületet - azaz a 2-fluor-l-oxazol-2-il-benzolt2-fluor-benzoesav-klorid és 2-(bróm-etil)-amin-hidrobromid reakciójával, majd a kapott 2-fluor-l-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-benzol oxidációjával állíthatjuk elő. A 2-(bróm-etil)-amin-hidrobromiddal történő reagáltatást megfelelő bázis (előnyösen nitrogénbázisok, mint például trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin stb., előnyösen trietil-amin) jelenlétében, inért oldószerben (például benzol, metilén-klorid, dimetil-formamid, toluol, tetrahidrofurán, oldószerek megfelelő elegyei stb., előnyösen benzol.) 50-110 °C-on, előnyösen 100-110 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A reakcióidő 2-20 óra. Az oxidációt megfelelő oxidálószerekkel (például nikkelperoxid-hidrát, mangán-dioxid stb., előnyösen nikkelperoxid-hidrát) megfelelő oldószerben (például benzol, metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, dekalin, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen benzol) 20-150 °C-on, előnyösen 50-120 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A reakcióidő
2-40 óra. Az eljárás további részleteit a 15. példában, infra, ismertetjük.
További eljárások
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése (c) általános képletű csoport, X jelentése -CH(OH)-, és a két R8 szubsztituens közül az egyik cisz-hidroxil-csoportot képvisel, vagy amelyekben R5 jelentése (d) általános képletű csoport és az egyik R8 szubsztituens cisz-hidroxil-csoportot képvisel, a megfelelő, R5 helyén (a), illetve (b) általános képletű csoportot és Z helyén =CH-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidroxilezésével állíthatjuk elő. A hidroxilezést savval (például hangyasav, trifluor-ecetsav stb.) és N-bróm-szukcinimiddel megfelelő vizes oldószerben [pl. 9:1-1:9 arányú vizes dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid stb., előnyösen 5:1 arányú dimetil-szulfoxid/víz elegy] 0-40 °C-on, előnyösen 10-25 °C-on, különösen előnyösen kb. 20 °C-on történő kezeléssel végezhetjük el. A reakcióidő 4-24 óra. Ezután a reakcióelegyet megfelelő vizes bázissal (például vizes nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, dinátrium-hidrogén-foszfát stb., előnyösen vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat) -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 10 °C-on pH 7-8 értékre semlegesítjük. A reakcióidő
10-30 perc. Az eljárás további részleteit a 35. példában, infra, ismertetjük.
Az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R6 helyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek debenzilezésével állíthatjuk elő. A debenzilezést az R6 helyén benzilcsoportot tartalmazó (3 a) általános képletű vegyületek debenzilezésével kapcsolatban leírtak szerint végezhetjük el. Az eljárás további részleteit a
32. példában, infra, ismertetjük.
Az R6 helyén 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, vagy az aril- vagy heteroarilcsoporton adott esetben egy-három halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1 -6 szénatomos alkil- és/vagy arilcsoporttal helyettesített aril-(l — 4 szénatomos alkil)- vagy heteroaril(1-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és a megfelelő alkilezőszer (például dimetil-szulfát, benzil-bromid, 4-metil-benzil-bromid, ciklohexil-metilbromid, pirid-2-il-metil-klorid, 1 ,6-dimetil-benzil-klorid, 4-klór-benzil-klorid, pirazin-2-il-metil-bromid, tien-2-il-metil-bromid, fur-3-il-metil-bromid, bifenil2-il-metil-bromid stb.) reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen bázis (például tetraalkil-ammónium-halogenidek, mint például tetrabutil-ammónium-fluorid, benzil-trimetil-ammónium-klorid stb., tetraalkil-ammónium-hidroxidok, tetraalkil-ammónium-kloridok kálium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal együtt, előnyösen tetrabutil-ammónium-fluorid) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (például tetrahidrofurán, dimetil-éter, dimetil-formamid, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen tetrahidrofurán) 10-50 °C-on, előnyösen 20-25 °C-on, különösen előnyösen kb. 20 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő
1-20 óra. Az eljárás további részleteit a 33. példában, infra, ismertetjük.
Az R6 helyén adott esetben helyettesített aril- vagy heteroarilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet rézforrás [pl. réz(I)-oxid, rézbronz, réz(I)-bromid stb., előnyösen réz(I)-oxid] jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (például 2,4,6-trimetil-piridin, dietil-anilin, N-metil-pirrolidon, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen 2,4,6-trimetil-piridin) 100-180 °C-on, előnyösen 150-170 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben a megfelelő alkilezőszerrel (például 1-fluor-4-jód-benzol, bróm-benzol, 2-bróm-piridin stb.) reagáltatjuk. A reakcióidő 4-24 óra.
Az R7 helyén karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R7 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 50-100 °C-on, előnyösen 70-85 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben valamely savval [pl. trifluor-ecetsav (TFA), tömény kénsav, megfelelő savak keverékei stb., előnyösen trifluor-ecetsav) reagáltatjuk. A reakcióidő 0,1-96 óra. Az eljárás további részleteit a 34. példában, infra, ismertetjük.
Az R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R1 helyén nitro13
HU 223 594 Bl csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrogénezésével állíthatjuk elő. A hidrogénezést megfelelő katalizátor (például 10%-os palládium-szén, palládium-hidroxid, palládium-acetát stb., előnyösen 10%-os palládium-szén) jelenlétében, alkoholos oldószerben (például etanol, metanol, megfelelő alkoholok elegyei stb., előnyösen etanol) 20-40 °C-on, előnyösen 20-30 °C-on, különösen előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten, 15-40 psi, előnyösen 15-30 psi, különösen előnyösen kb. 15 psi nyomáson végezhetjük el. A reakcióidő 4-24 óra.
Az R1 helyén acetil-amino-, trifluor-acetil-aminovagy metilszulfonil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és ecetsavanhidrid, trifluor-ecetsavanhidrid, illetve metánszulfonil-klorid reakciójával állíthatjuk elő. Az acilezést megfelelő inért szerves oldószerben (például piridin, 2,6-dimetil-piridin, diklór-metán, trietil-amin, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen piridin) 0-40 °C-on, előnyösen 0-10 °C-on, különösen előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióidő 0,5-3 óra.
Az R>, R2 és/vagy R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R1, R2 és/vagy R5 helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek demetilezésével állíthatjuk elő. A demetilezést megfelelő dimetilezőszer (például nátrium-cianid, bór-tribromid, bór-triklorid stb., előnyösen nátrium-cianid) segítségével, megfelelő inért szerves oldószerben (például dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, metilén-klorid,
1,2-diklór-etán, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen dimetil-szulfoxid) 80-180 °C-on, előnyösen 100-160 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A reakcióidő 2-24 óra. Eljárhatunk oly módon is, hogy a demetilezést megfelelő vizes savval (például vizes bróm-hidrogénsav, piridin-hidroklorid, megfelelő savak elegyei stb., előnyösen vizes bróm-hidrogénsav) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5-20 órán át történő forralással hajtjuk végre. A reakcióidő 5-20 óra. A fenti módszerrel az alábbi (I) általános képletű vegyületet állítottuk elő: 3-{3-[4-[4fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-hidroxi-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion, olvadáspont: 192-194 °C.
Analízis: C19H22F4N4O4.(C2H2O2)15 képletre számított: C%=48,39; H%=4,55; N%=9,03; talált: C%=48,20; H%=4,67; N%=9,18.
Az R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek halogénezésével állíthatjuk elő. A halogénezést megfelelő halogénezőszerrel (például NCS, NBS stb.) inért szerves oldószerben (például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(l H)-pirimidinon (DMPU), N-metil-pirrolidon, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen dimetil-formamid) 0-100 °C-on, előnyösen 20-60 °C-on, különösen előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióidő 1 -48 óra.
Az R2 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ciano-dehalogénezésével állíthatjuk elő. A reakciót réz(I)-cianiddal, megfelelő inért szerves oldószerben (például N-metil-pirrolidon, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon, dimetil-formamid, megfelelő oldószerelegyek stb., előnyösen N-metil-pirrolidon) inért atmoszférában (például argon, nitrogén stb.) 150-220 °C-on, előnyösen 200 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióidő 8-24 óra.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit a szabad bázis alakjában levő (I) általános képletű vegyület és a megfelelő gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves sav reakciójával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett addíciós sóit a szabad sav alakjában levő (I) általános képletű vegyület és a megfelelő gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves bázis reakciójával állíthatjuk elő. A sóképzéshez felhasználható gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakat és bázisokat a leírás korábbi részében ismertettük. Az (I) általános képletű vegyületek sói továbbá oly módon is előállíthatok, hogy a kiindulási anyagokat vagy közbenső termékeket sóik alakjában alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű szabad savakat vagy szabad bázisokat a megfelelő bázisaddíciós sókból, illetve savaddíciós sókból állíthatjuk elő. így például a savaddíciós sók alakjában levő (I) általános képletű vegyületeket bázissal (például ammónium-hidroxid-oldat, nátrium-hidroxid stb.) történő kezeléssel a megfelelő (I) általános képletű szabad bázissá alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett addíciós sóit megfelelő savval (például sósav stb.) történő kezeléssel a megfelelő (I) általános képletű szabad savvá alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjait oly módon állíthatjuk elő, hogy az oxidálatlan alakban levő (I) általános képletű vegyületet inért szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogének, mint például metilén-klorid) 0 °C körüli hőmérsékleten oxidálószerrel (például trifluor-perecetsav, permaleinsav, perbenzoesav, perecetsav, m-klór-peroxi-benzoesav stb.) kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek Noxidjait továbbá N-oxid formában levő kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő.
Az oxidálatlan alakban levő (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjait inért szerves oldószerben (például acetonitril, etanol, vizes dioxán stb.) 0-80 °C-on redukálószerrel (például kén, kéndioxid- trifenil-foszfm, lítium-borohidrid, nátriumborohidrid, foszfor-triklorid, tribromid stb.) kezeljük.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyes izomerek vagy izomerkeverékek alakjában állíthatók elő. Az eltérő fizikai tulajdonságokkal (például olvadáspont, forráspont, oldha14
HU 223 594 Bl tóság, reakciókészség stb.) rendelkező diasztereomerek fent említett különböző tulajdonságaik alapján egymástól könnyen szétválaszthatok. így például a diasztereomerek kromatografálással vagy - előnyösen - az eltérő oldhatóságon alapuló kicsapásos/újraoldásos módszerekkel választhatók el. Az optikai izomereket oly módon választhatjuk szét, hogy a racém keveréket optikailag aktív rezolválószerrel reagáltatva diasztereomer vegyületpárt képezünk. Az izomereket a diasztereomerek szétválasztására megadott valamely módszerrel egymástól elválasztjuk, majd a tiszta optikai izomert és a rezolválószert kinyeqük. Ezt bármely olyan módszerrel elvégezhetjük, amely nem idéz elő racemizálódást. Az optikai izomerek rezolválását az (I) általános képletű vegyületek kovalens diasztereomerszármazékainak felhasználásával végezhetjük el, azonban a disszociálható komplexek előnyösek (például kristályos diasztereomersók). Rezolválószerként például borkősav, o-nitroantranilsav, mandulasav, almasav, 2-aril-propionsavak és kámforszulfonsav alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes izomerjeit továbbá közvetlen vagy szelektív kristályosítással, vagy a szakember által ismert bármely megfelelő módszerrel szétválaszthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomeijei rezolválására alkalmas módszerek részletesebb leírása az alábbi irodalmi helyen található: Jean Jacques, Andre Collet, Sámuel H. Wilen: Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981). Az (I) általános képletű vegyületek egyes izomerjei továbbá a kiindulási anyagok izomerformáinak felhasználásával is előállíthatok.
Találmányunk tárgya továbbá a fentieknek megfelelő eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése acetil-amino-, amino- ciano-, trifluor-acetil-amino-csoport, halogénatom, hidrogénatom, hidroxil-, nitro-, metilszulfonil-amino-, 2-propinil-oxicsoport; adott esetben egy-három halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil(1-4 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
3-6 szénatomos cikloalkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; vagy aril-, aril-(l — 4 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-, aril-oxi-, aril-(l—4 szénatomos alkoxi)-, heteroaril-oxi- vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, mimellett az aril- és heteroarilcsoport adott esetben egymástól függetlenül egy vagy két halogénatommal és/vagy cianocsoporttal helyettesítve lehet;
R2 jelentése cianocsoport, halogénatom, hidrogénatom, hidroxilcsoport; vagy adott esetben egy-három halogénatommal helyettesített
1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 és R4 mindkettő hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, vagy együtt etiléncsoportot képeznek; és
R5 jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol
X jelentése -C(O)-, -CH2- vagy -CH(OH)-;
Y jelentése -CH2- vagy -CH(OH)-;
Z jelentése-N= vagy =C(R9)-; ahol
R9 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoportot képvisel;
R6 jelentése hidrogénatom; adott esetben egy-három halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy aril-, heteroaril-, aril-(l-4 szénatomos alkil)vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, mimellett az aril- és heteroarilcsoport adott esetben egy-három halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- és/vagy arilcsoporttal helyettesítve lehet;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkanoil-, karbamoil-, ciano-, di-(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, halogénatom, hidrogénatom, hidroxil-, hidroxiimino-metil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil- vagy
1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; adott esetben egy-három halogénatommal, hidroxil- és/vagy
1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1 -6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-,
1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy aril-, heteroaril-, aríl-(l—4 szénatomos alkil)- vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, mimellett az aril- és heteroarilcsoport adott esetben egy-három halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- és/vagy arilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy
R7 és R9 együtt tetrametiléncsoportot képez; és mindegyik R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, metil- vagy etilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik és N-oxidjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (3) általános képletű vegyületet (mely képletben L jelentése kilépőcsoport és R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott) vagy védett származékát valamely (2) általános képletű vegyülettel (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) vagy védett származékával alkilezzük, majd szükség esetén a védőcsoportot lehasítjuk; vagy
b) valamely (4) általános képletű H-R5 vegyületet (ahol R5 jelentése a fent megadott) valamely (5) általános képletű vegyülettel alkilezünk (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és L jelentése kilépőcsoport); és kívánt esetben egy vagy több alábbi utólagos átalakítást végzünk:
c) kívánt esetben egy R6 helyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet debenzilezéssel a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
d) kívánt esetben egy R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezéssel a megfelelő, R6 helyén 1-6 szénatomos alkil-,
3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-( 1 — 4 szénatomos alkil)-csoportot vagy az aril- vagy heteroarilcsoporton adott esetben egy-há15
HU 223 594 Bl rom halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
1-6 szénatomos alkil- és/vagy arilcsoporttal helyettesített aril-, heteroaril-, aril-(l — 4 szénatomos alkil)- vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
e) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet N-oxiddá oxidálunk;
f) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület N-oxidját redukcióval a megfelelő oxidálatlan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk;
g) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk; és
h) kívánt esetben egy só alakjában levő (I) általános képletű vegyületet a szabad (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
A fenti eljárások során az (I) általános képletű vegyületekben Z, R>, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése a legtágabb megadott értelmezésnek felel meg, és az eljárások a találmány előnyös kiviteli alakjaira vonatkoznak.
/. példa l-(4-Metoxi-benzil)-5-ciano-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén 4-metoxi-benzil-csoportot és R7 helyén cianocsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület előállítása g(4,71 millimól) (Z)-l-ciano-2-etoxi-N-etoxi-karbonil-akril-amid, 1,29 g (9,42 millimól) 4-metoxi-benzil-amin és 15 ml víz elegyét 10 percen át kb. 70 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 1 ml 10 n sósavval kezeljük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és etanol/kloroform elegyből átkristályosítjuk. 7,88 g (3,06 millimól) l-(4metoxi-benzil)-5-ciano-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.
2. példa
5-Prop-2-il-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén prop-2-il-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület előállítása
2,84 g (123,5 millimól) vízmentes dietil-étert 0 °Cra hűtünk és 23,04 ml (153 millimól) izovaleriánsav-etil-észter, 16,65 ml (206 millimól) hangyasav-etil-észter és 19 ml vízmentes dietil-éter elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át 0 °Con hűtjük, 25 °C-on 24 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 5,95 g (78 millimól) tiokarbamiddal és 44 ml vízmentes etanollal 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 40 ml vízben oldjuk. Az oldatot dietil-éterrel mossuk, tömény sósavval kezeljük és 0 °C-ra hűtjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és etanolból átkristályosítjuk. A kristályokat 11 ml
10%-os vizes klór-ecetsavban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott
5-prop-2-il-2,4(lH,3H)-pirimidindion 284-286 °C-on olvad.
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban izovaleriánsav-etil-észter helyett metoxi-ecetsav-metil-észtert alkalmazunk. Ily módon 5-metoxi-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.
3. példa
5-(Hidroxi-metil)-2,4(lH, 3H)-pirimidindion
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület előállítása g (80,3 millimól) uracil, 3 g paraformaldehid és 125 ml 0,42 n kálium-hidroxid-oldat elegyét 90 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 350 ml vízzel hígítjuk, 30 g Dowex® ioncserélő gyantával (H-forma, 100-200 mesh) keveijük, szüljük, vákuumban 20 ml-re bepároljuk és lehűtjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és 50 ml vízből átkristályosítjuk. 9,5 g (65,04 millimól) 5-(hidroxi-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk, olvadáspont: 260-300 °C (bomlás).
4. példa
5-(Hidroxi-imino-metil)-2,4(lH, 3H)-pirimidindion
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén hidroxi-imino-metil-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület előállítása g (53,5 millimól) uracil, 12 ml (150 millimól) 50%-os nátrium-hidroxid-oldat és 5 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 15 perc alatt további 20 ml kloroformot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 50 °C-on bepároljuk. A maradékot 5 ml vízben oldjuk és az oldathoz 5 n sósavat adunk. Az oldatot Dowex® gyantán kromatografáljuk és vízzel eluáljuk. 1,79 g (11,2 millimól) 2,4dioxo-5( 1 H,3H)-pirimidin-karbaldehidet kapunk.
1,79 g (12,8 millimól) 2,4-dioxo-5(lH,3H)-pirimidin-karbaldehid, 35 ml metanol és 35 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 905 mg (13 millimól) hidroxil-amin-hidroklorid, 1,28 g (13 millimól) kálium-acetát és 15 ml víz elegyét adjuk hozzá. Az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és víz/metanol elegyből átkristályosítjuk. 1 ,68 g (10,8 millimól) 5-(hidroxi-iminometil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.
5. példa l-Benzil-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén benzilcsoportot és R helyén metilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület előállítása
7,68 g (61 millimól) timin, 10,55 g (61 millimól) benzil-bromid, 17,05 g (123 millimól) kálium-karbonát és 90 ml dimetil-formamid elegyét 12 órán át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 500 ml vízbe
HU 223 594 Β1 öntjük és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat ötször 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 9,4 g (43,9 millimól) l-benzil-5metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk, olvadáspont: 170-173 °C.
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban benzil-bromid és/vagy 5-metil2,4(lH,3H)-pirimidindion helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (3) és (4) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
3- (3-klór-propil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és pirid-4-il-metil-klorid alkalmazása esetén 3-(3-klórpropil)-5-metil-1 -pirid-4-il-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
5-etil-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 1 -benzil-5-etil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont, olvadáspont: 154-155°C;
5-propil-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén
1- benzil-5-propil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont;
5- (trifluor-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-benzil-5-(trifluor-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont, olvadáspont: 194-195 °C;
6- metil-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion alkalmazása esetén 4-benzil-6-metil-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diont, olvadáspont: 143-146°C;
2.4- dioxo-5( 1 H,3H)-pirimidin-karbaldehid alkalmazása esetén l-benzil-2,4-dioxo-5(lH,3H)-pirimidin-karbaldehidet;
6-ciano-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 1 -benzil-6-ciano-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
2,4(1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 1-benzil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont;
4- metoxi-benzil-bromid alkalmazása esetén l-(4-metoxi-benzil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont;
2.4- dimetil-benzil-bromid alkalmazása esetén 1-(2,4dimetil-benzil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
2- metil-benzil-bromid alkalmazása esetén l-(2-metil-benzil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont; bifenil-3-il-metil-bromid alkalmazása esetén 1-bifenil3- il-metil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont; ciklohexil-metil-bromid alkalmazása esetén l-(ciklohexil-metil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont; pirazin-2-il-metil-klorid alkalmazása esetén 1-pirazin2-il-metil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont; pirid-4-il-metil-klorid alkalmazása esetén 1 -pirid-4-ilmetil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont; pirid-3-il-metil-klorid alkalmazása esetén 1 -pirid-3-ilmetil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont; fur-2-il-metil-klorid alkalmazása esetén l-fur-2-il-metil-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont;
fur-3-il-metil-klorid alkalmazása esetén 1-fur-3-il-metil-5 -metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont; tien-2-il-metil-klorid alkalmazása esetén l-tien-2-ilmetil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont; és metil-jodid alkalmazása esetén 1,5-dimetil2,4( 1 H,3 H)-pirimidindiont állítunk elő.
6. példa l-(Metoxi-metil)-5-metil-2,4(l H,3H)-pirimidindion
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =C(CH3)-csoportot, R7 helyén metilcsoportot és metoxi-metil-védőcsoportot tartalmazó védett (4) általános képletű vegyület előállítása
100 g (0,79 mól) timin, 2 ml (20 millimól) trifluormetánszulfonsav és 418 ml (1 ,98 mól) HMDS elegyét keverés közben 16 órán át 90 °C-on melegítjük, rövid ideig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a HMDS fölöslegét vákuumban 80 °C-on ledesztilláljuk. Az elegyhez 1,5 ml (20 millimól) trifluor-metánszulfonsavat, majd 88 ml (0,89 mól) metoxi-metilacetátot adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 95 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 20 percen át 70 °C-on keverjük, majd a melléktermékként keletkező trimetil-szilil-acetátot vákuumban ledesztilláljuk. A reakcióelegyet 800 ml izopropanolba öntjük és 18 órán át keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 116 g (0,68 millimól) 1 -(metoxi-metil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban timin és/vagy metoxi-metil-acetát helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (4) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
5,6-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és benzil-bromid alkalmazása esetén l-benzil-5,6-dimetil2,4(1 H,3H)-pirimidindiont, olvadáspont: 187-189 °C;
5- (metoxi-metil)-2,4(lH)-pirimidindion és benzil-bromid alkalmazása esetén l-benzil-5-(metoxi-metil)2,4(1 H,3H)-pirimidindiont, olvadáspont: 134-136 °C;
6- metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és benzil-bromid alkalmazása esetén l-benzil-6-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont, olvadáspont: 228-230 °C;
5-(hidroxi-imino-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidindion és benzil-bromid alkalmazása esetén l-benzil-5-hidroxiimino-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont, olvadáspont: 172-174 °C; és
2,2,2-trifluor-etil-p-toluolszulfonát alkalmazása esetén l-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont állítunk elő.
7. példa l-[2-(Trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R7 helyén hidrogénatomot és védőcsoportként 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-benzilcsoportot tartalmazó védett (4) általános képletű vegyület előállítása g (50 millimól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-oldatot kétszer 20 ml hexánnal mosunk és 0 °C-ra hűtjük. Az oldatot 200 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, majd részletekben 30 perc alatt 5,6 g (50 millimól) uracilt adunk hozzá. Az elegyhez 8,8 ml (50 millimól) 2(trimetil-szilil)-etoxi-metil-kloridot adunk, 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 4 órán át állni hagyjuk. A reak17
HU 223 594 Bl cióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk és négyszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1,8 g (7,4 millimól) 1[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk. Olvadáspont: 120-122 °C.
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban uracil és/vagy 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-klorid helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
Az alábbi védett (4) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
5-prop-2-il-2,4(lH,3H)-pirimidindion és di-tercier butil-dikarbonát alkalmazása esetén 5-prop-2-il-2,4dioxo( 1 H,3H)-1 -pirimidin-karbonsav-tercier butilésztert;
5-(metil-tio)-2,4(lH,3H)-pirimidindion és di-tercier butil-dikarbonát alkalmazása esetén 5-(metil-tio)-2,4dioxo( 1 H,3H)-1-pirimidin-karbonsav-tercier butilésztert;
5-furil-2-il-2,4(lH,3H)-pirimidindion és di-tercier butil-dikarbonát alkalmazása esetén 5-fur-2-il-2,4dioxo( 1 H,3H)-1 -pirimidin-karbonsav-tercier butilésztert;
5-metoxi-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-5-(hidroxi-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont; és
5-(hidroxi-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-5-(hidroxi-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont állítunk elő.
8. példa
1- és 3-(4-fluor-fenil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén 4-fluor-fenil-csoportot és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület és az R5 helyén (b) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén 4-fluorfenil-csoportot és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület előállítása g (39,6 millimól) timin, 9,69 g (5 ml,
43,6 millimól) l-fluor-4-jód-benzol, 6,24 g (34,6 millimól) réz(I)oxid és 200 ml 2,4,6-trimetil-piridin elegyét argonatmoszférában keverés közben 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük, 300 ml metilén-kloriddal hígítjuk, ötször 300 ml 5%-os kénsavval mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 1:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,85 g (9,2 millimól) l-(4-fluor-fenil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (olvadáspont: 212-214 °C) és 2,39 g (10,2 millimól) 3-(4-fluor-fenil)-5-metil-2,4(lH,3H)pirimidindiont (olvadáspont: 229-231 °C) kapunk.
A 8. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy l-fluor-4-jód-benzol helyett bróm-benzolt alkalmazunk. Ily módon 5-metil-l-fenil2,4(lH,3H)-pirimidindiont (olvadáspont: 200-202 °C) és 5-metil-3-fenil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (olvadáspont: 258-260 °C) kapunk.
9. példa
3- Benzil-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az R5 helyén (b) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén benzilcsoportot és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület előállítása g(6,5 millimól) l,3-dibenzil-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion, 3 g 5%-os palládium-szén és 0,4 n ammónium-formiát (250 ml, metanolban) elegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 95:5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott 3-benzil-5metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion 208-210 °C-on olvad.
A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban l,3-dibenzil-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (4) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
2,4-dibenzil-6-metil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion alkalmazása esetén 2-benzil-6-metil-l,2,4-triazin3,5(2H,4H)-diont (olvadáspont: 141 -142 °C);
1.3- dibenzil-5,6-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-benzil-5,6-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont; és
1.3- dibenzil-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-benzil-6-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont állítunk elő.
10. példa l-Benzil-5,5-dimetil-2,4,6(1H, 3H, 5H)-pirimidintrion
Az R5 helyén (c) általános képletű csoportot, X helyén -CO-csoportot, R6 helyén benzilcsoportot és mindkét R8 helyén metilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület előállítása
0,343 g (14,9 millimól) nátrium-metilát, 1,6 g (10,6 millimól) benzil-karbamid, 1,9 g (10 millimól) dimetil-malonát és 15 ml metanol elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 30 ml vízzel 5 °C-on keveijük, majd sósavat adunk hozzá. A szilárd anyagot összegyűjtjük vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott l-benzil-5,5-dimetil-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidintrion 136-137 °C-on olvad.
11. példa
4- Fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin
Az R> helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot és R2 helyén a 4-helyzetben fluoratomot tartalmazó (6) általános képletű vegyület előállítása g (64 ml, 88 mól) trifluor-etanol oldatát 98,8 g (0,88 mól) kálium-tercier butilát 145 ml 1,2-dime18
HU 223 594 Β1 toxi-etánnal képezett szuszpenziójához adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 11 °C alatt maradjon. Az elegyet másfél órán át 0-5 °C-on hűtjük, majd 2,5 óra alatt 135 g (0,85 mól) 2,4-difluor-nitro-benzol 150 ml
1,2-dimetoxi-etánnal képezett oldatához adjuk -10 °C-on. A reakcióelegyet egy órán át -10 °C-on hűtjük, majd 13 g (130 ml) vizes kálium-dihidrogénfoszfát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 7 g szilárd kálium-dihidrogén-foszfátot adunk hozzá. Az elegyet 600 ml metil-tercier butil-éterrel és 300 ml vízzel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, 100 ml metil-tercier butil-éterrel hígítjuk, kétszer 400 ml vízzel mossuk, g Celiten átszűrjük és vákuumban bepároljuk. 13 g (57,2 millimól) 4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nitro-benzolt kapunk.
mg 20%-os palládium-hidroxid/szén katalizátort ml etil-acetátban keverés közben 17 órán át hidrogénezünk, majd 3 g (13 millimól) 4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nitro-benzol 6 ml etil-acetáttal képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet keverés közben 16 órán át hidrogénezzük, Celiten átszűrjük, 10 ml etil-acetáttal mossuk, 3 ml 4,3 mólos izopropanolos hidrogén-kloriddal (13 millimól) hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml etil-acetátban felvesszük, a szuszpenziót bepároljuk, 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, ismét bepároljuk és 5 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szuszpenziót 17 órán át keverjük, 10 ml etil-acetáttal hígítjuk és 5 órán át keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, 3 ml etil-acetáttal mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. 2,5 g (10,4 millimól) 4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 203-204 °C.
12. példa
2-(2,2,2-Trifluor-etoxi)-anilin
Az R1 helyén 2,2,2-trifluor-metoxi-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (6) általános képletű vegyület előállítása
18,8 g (135 millimól) 2-nitro-fenol, 34,36 g (135 millimól) 2,2,2-trifluor-etil-p-toluolszulfonát,
18,7 g (135 millimól) kálium-karbonát és 200 ml dimetil-formamid elegyét 16 órán át 140 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 600 ml vízzel hígítjuk és háromszor 400 ml 1:1 arányú éter/hexán eleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 27 g (117 millimól) l-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-nitro-benzolt kapunk.
g (68 millimól) l-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-nitro-benzol, 100 mg platina-oxid-hidrát és 80 ml vízmentes etanol elegyét 18 órán át 25 °C-on és 25 psi nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 10,4 g (54,5 millimól)
2-(2,2,2-Trifluor-etoxi)-anilint kapunk, olvadáspont: 49-50 °C.
13. példa l-[2-(2,2,2-Trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin
Az R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítása
2,85 g (14,9 millimól) 2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin, 2,66 g (14,9 millimól) bisz(2-klór-etil)-amin-hidroklorid, 2,06 g (14,9 millimól) kálium-karbonát, 0,45 g (3 millimól) nátrium-jodid és 7,3 ml bisz(2-metoxi-etil)-éter elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, tömény ammónium-hidroxiddal kezeljük, 30 ml vízbe öntjük és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 30 ml vízzel és egyszer 30 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 95:5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 2,93 g (11,2 millimól) l-[2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazint kapunk, olvadáspont: 107-108 °C.
A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
4-klór-2-metoxi-anilin alkalmazása esetén l-(4-klór2-metoxi-fenil)-piperazint (olaj);
4-klór-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin alkalmazása esetén 1 -[4-klór-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazint (hab);
4- fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin alkalmazása esetén, alkoholos hidrogén-klorid-oldatból történő átkristályosítás után l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]piperazin-hidrokloridot (olvadáspont: 206-208 °C);
5- fluor-2-metoxi-anilin alkalmazása esetén l-(5-fluor2-metoxi-fenil)-piperazint (olvadáspont: 181-183 °C);
4-fluor-2-etoxi-anilin alkalmazása esetén l-(4-fluor2-etoxi-fenil)-piperazint (olaj);
2-(trifluor-metoxi)-anilin alkalmazása esetén l-[2-(trifluor-metoxi)-fenil]-piperazint (olaj);
4- fluor-2-metoxi-anilin alkalmazása esetén, alkoholos hidrogén-klorid-oldatból történő átkristályosítás után 1 -(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-hidrokloridot (olvadáspont: 202-204 °C);
5- klór-2-metoxi-anilin alkalmazása esetén l-(5-klór2-metoxi-fenil)-piperazint;
5-klór-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin alkalmazása esetén 1 -[5-klór-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazint;
2-amino-bifenil alkalmazása esetén l-bifenil-2-il-piperazint (olaj);
4-metil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin alkalmazása esetén, alkoholos hidrogén-klorid-oldatból történő átkristályosítás után l-[4-metil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazint (olvadáspont: 215 °C, bomlás); 4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin alkalmazása esetén l-(4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazint;
2-(trifluor-metil)-anilin alkalmazása esetén l-[2-(trifluor-metil)-fenil]-piperazint;
2-n-propil-anilin alkalmazása esetén l-(2-n-propil-fenil)-piperazint (olvadáspont: 213-215 °C);
HU 223 594 Β1
2-neopentoxi-anilin alkalmazása esetén l-(2neopentoxi-fenil)-piperazint;
2-(2-propinil-oxi)-anilin alkalmazása esetén l-[2-(2propinil-oxi)-fenil]-piperazint;
2-ciklopropil-anilin alkalmazása esetén l-(2-ciklopropil-fenil)-piperazin-dihidrokloridot (olvadáspont: 124-133 °C);
2-benzil-anilin alkalmazása esetén l-(2-benzil-fenil)piperazint;
N-(2-amino-fenil)-acetamid alkalmazása esetén N-(2piperazin-1 -il-fenil)-acetamidot; N-(2-amino-fenil)-trifluor-acetamid alkalmazása esetén N-(2-piperazin-1 -il-fenil)-trifluor-acetamidot; 4-metil-2-metoxi-anilin alkalmazása esetén l-(4-metil2-metoxi-fenil)-piperazint (olvadáspont: 207-224 °C);
2-bróm-4-fluor-anilin alkalmazása esetén l-(2-bróm4-fluor-fenil)-piperazint;
2,4-di-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin alkalmazása esetén 1 -[2,4-di-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazint; és
2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-metil-anilin alkalmazása esetén 1 -[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-metil-fenil]-piperazint állítunk elő.
14. példa
1- [4-Fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin
Az R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot és R2 helyén a 4-helyzetben fluoratomot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítása
14,3 g (80 millimól) bisz(2-klór-etil)-amin-hidroklorid, 20 g (81 millimól), all. példa szerint előállított 2(4-fluor-2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin-hidroklorid, 40 ml o-diklór-benzol és 4 ml n-hexanol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 80 °C-ra hűtjük, 100 ml etil-acetáttal lassan hígítjuk és 25 °C-ra hagyjuk lehűlni. A szilárd anyagokat összegyűjtjük, 20 ml etil-acetáttal mossuk és vákuumban 60-65 °C-on szárítjuk. 20,1 g (56,4 millimól) l-[4fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 208-210 °C.
15. példa
2- Fluor-l-oxazol-2-il-benzol
Az L helyén fluoratomot, R1 helyén oxazol-2-ilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (7) általános képletű vegyület előállítása
4,5 g (32,14 millimól) 2-fluor-benzoesav, 4,1 ml (48,2 ml) oxalil-klorid, 2 csepp dimetil-formamid és 40 ml metilén-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 25 °C-ra hagyjuk lehűlni, kb. 12 órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot lassan 5,7 g (28 millimól) 2-(bróm-etil)-amin-hidrobromid, 21 ml (160 millimól) trietil-amin és 200 ml benzol szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 25 °C-ra hagyjuk lehűlni, további 12 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A vizes réteget elválasztjuk és kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 5:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,96 g (11,9 millimól) 2-fluor-l-(4,5-dihidro-oxazol2-il)-benzolt kapunk.
4,5 g (27,3 millimól) 2-fluor-l-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-benzol, 7 g nikkel-peroxid-hidrát és 40 ml benzol, elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 25 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd szűrjük és forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,5 g (3,07 millimól) 2-fluor-l-oxazol-2-il-benzolt kapunk.
16. példa l-(2-Oxazol-2-il-fenil)-piperazin
Az R1 helyén oxazol-2-il-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítása
3,56 g (20,0 millimól) N-benzil-piperazin és 25 ml tetrahidrofurán elegyét 0 °C-ra hűtjük és n-butil-lítiumot (2,5 mólos, 7,6 ml, hexánban, 19 millimól) adunk hozzá. Az elegyet keverés közben 30 percen át 0 °C-on hűtjük, egy órán át 25 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és lassan 1,1 g (6,75 millimól) 2-fluor-l-oxazol-2-il-benzolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 °Cra hagyjuk felmelegedni, 90 percen át keverjük és vízzel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,805 g (2,52 millimól) 4-benzil-l-(2-oxazol-2il-fenil)-piperazint kapunk.
0,906 g (2,84 millimól), az előző bekezdés szerint előállított 4-benzil-1 -(2-oxazol-2-il-fenil)-piperazin, 1 g 10%-os palládium-szén és 20 ml metanol elegyét 25 °C-on hidrogénatmoszférában (15 psi) 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és forgóbepárlón bepároljuk. 0,480 g (2,1 millimól) l-(2-oxazol-2-il-fenil)-piperazint kapunk.
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon,
2,4-difluor-l-oxazol-2-il-benzol alkalmazása esetén 1(4-fluor-2-oxazol-2-il-fenil)-piperazint állítunk elő.
17. példa l-(2-Pirrol-l-il-fenil)-piperazin
Az R1 helyén pírról-1-il-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítása
6,54 g (41,5 millimól) l-klór-2-nitro-benzol, 4,7 g (41,5 millimól) piperazin-l-karboxaldehid és 18 ml dimetil-formamid elegyét 100 °C-on 48 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 98:2 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással
HU 223 594 Β1 tisztítjuk. 3,2 g (13,7 millimól) 4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-karbaldehidet kapunk.
3,57 g (15,2 millimól), az előző bekezdés szerint előállított 4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1 -karbaldehid, 10%-os palládium-szén és 50 ml etanol elegyét 25 °Con hidrogénatmoszférában (15 psi) kb. 12 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és betöményítjük.
2,91 g (14,1 millimól) 4-(2-amino-fenil)-piperazin-lkarbaldehidet kapunk, olvadáspont: 129-133 °C.
1,27 g (6,2 millimól) 4-(2-amino-fenil)-piperazin1-karbaldehid, 1,13 g (8,6 millimól) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán és 4 ml tömény ecetsav elegyét 105 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, jeges vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 97,5:2,5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 1,12 g (4,4 millimól) 4-(2-pírról-1-ilfenil)-piperazin-1 -karbaldehidet kapunk.
1,12 g (4,4 millimól) 4-(2-pirrol-l-il-fenil)-piperazin-l-karbaldehid, 440 mg (11 millimól) nátrium-hidroxid és 10 ml metanol elegyét 14 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet kb. 25 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd 20 ml víz és 30 ml diklór-metán között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és háromszor 30 ml diklór-etánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-etános fázisokat konyhasóoldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 1-5% metanol/0,1% trietil-amin/diklór-metán gradiens mellett végzett eluálással tisztítjuk. 0,77 g (3,4 millimól) 1(2-pirrol-1 -il-fenil)-piperazint kapunk.
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban l-klór-2-nitro-benzol helyett 4klór-3-nitro-toluolt alkalmazunk. Ily módon l-(4-metil-2-pirrol-1 -il-fenil)-piperazint kapunk.
18. példa l-[2-(2,2,2-Trifluor-etoxi)-4-hidroxi-fenil]-piperazin
Az R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítása
1,87 g (6,4 millimól) l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4metoxi-fenilj-piperazin és 5 ml 48%-os vizes brómhidrogénsav elegyét 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 55 °C-on 10 ml etanolban oldjuk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, háromszor 10 ml etanollal mossuk és vákuumban kb. 80 °C-on szárítjuk. A kapott l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-hidroxi-fenil]-piperazin-hidrobromid 190-194 °C-on olvad;
analízis: C^H^Fj^C^XHBrjos.^Oképletre számított: C%=43,00; H%=5,27; N% = 8,37; talált: C%=43,41; H%=4,97; N%=8,36.
19. példa l-(Metoxi-metil)-3-(3-klór-propil)-5-metil2,4(1 H, 3H)-pirimidindion
Az L helyén klóratomot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R7 helyén metilcsoportot és védőcsoportként metoxi-metil-csoportot tartalmazó (3) általános képletű védett vegyület előállítása
115 mg (0,68 millimól), a 6. példa szerint előállított 1 -(metoxi-metil)-5-metil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion, 29,7 g (0,74 mól) nátrium-hidroxid, 10,9 g (30 millimól) tetra-n-butil-ammónium-bromid és 350 ml dimetil-formamid elegyét 25-35 °C-on közel homogén oldat keletkezéséig erőteljesen keveijük. Az elegyet 25 °C-ra hűtjük és 73,5 ml (0,75 mól) 1-bróm3- klór-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 25-35 °C-on keveqük, majd 250 ml etil-acetát és 600 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 154,5 g (0,63 mól) l-(metoxi-metil)-3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.
A 19. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban l-(metoxi-metil)-5-metil2,4(1 H,3H)-pirimidindion helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (3) általános képletű vegyületeket vagy védett származékaikat állítjuk elő : 1 -benzil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-benzil-3-(3-klór-propil)-5-metil2,4(1 H,3H)-pirimidindiont, olvadáspont: 48-50 °C;
4- benzil-6-metil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion alkalmazása esetén 2-(3-klór-propil)-6-metil-l,2,4-triazin3,5(2H,4H)-diont;
2- benzil-6-metil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion alkalmazása esetén 4-(3-klór-propil)-6-metil-l,2,4-triazin3,5(2H,4H)-diont;
l-(4-metoxi-benzil)-5-ciano-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-(4-metoxi-benzil)-3-(3klór-propil)-5-ciano-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
-benzil-5-etil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén olaj alakjában l-benzil-3-(3-klór-propil)-5-etil2,4(1 H,3H)-pirimidindiont;
-benzil-5-propil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-benzil-3-(3-klór-propil)-5-propil2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (olaj);
-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén olaj alakjában 3-(3-klórpropil)-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4( 1 H,3H)pirimidindiont;
-benzil-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-benzil-3-(3-klór-propil)-6-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
3- benzil-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-benzil-l-(3-klór-propil)-6-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
5- metil-1 -fenil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-5-metil-1 -fenil-2,4( 1 H,3H)pirimidindiont;
HU 223 594 Bl
5-metil-3-fenil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 1 -(3-klór-propil)-5-metil-3-fenil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
-(4-fluor-fenil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-l-(4-fluor-fenil)-5metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
3-fluor-fenil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-(3-klór-propil)-3-(4-fluor-fenil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
-benzil-5-ciano-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-benzil-3-(3-klór-propil)-5-ciano2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
-bifenil-3-il-metil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-bifenil-3-il-metil-3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
-(2-metil-benzil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-l-(2-metil-benzil)- 5 -metil-2,4( 1H ,3H)-pirimidindiont;
l-(2,4-dimetil-benzil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-1-(2,4dimetil-benzil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
-(4-metoxi-benzil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-l-(4-metoxi-benzil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
-(ciklohexil-metil)-5-metil-2,4(l H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-l-(ciklohexil-metil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
5-metil-1 -pirazin-2-il-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-5-metil-l-pirazin-2-il2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
-benzil-2,4-dioxo-5( 1 H,3H)-pirimidin-karbaldehid alkalmazása esetén l-benzil-3-(3-klór-propil)-2,4di oxo-5 (1 H,3H)-pirimidin-karbaldehidet;
-fur-2-il-metil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-fur-2-il-3-(3-klór-propil)-5-metil2,4( lH,3H)-pirimidindiont;
l,5-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-1,5-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
5-metil-1 -tien-2-il-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-5-metil-l-tien-2-il2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
l-für-3-il-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-fur-3-il-3-(3-klór-propil)-5-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
5-metil-1 -pirid-4-il-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-5-metil-l-pirid-4-il2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
l-benzil-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 1 -benzil-3-(3-klór-propil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
5-metil-1 -pirid-3-il-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-5-metil-1-pirid-3-il2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
5-metil-1 -pirid-2-il-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-5-metil-l-pirid-2-il2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
3-benzil-5,6-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-benzil-l-(3-klór-propil)-5,6-dimetil2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
l-benzil-5,6-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-benzil-3-(3-klór-propil)-5,6-dimetil2,4(1 H,3H)-pirimidindiont, olvadáspont: 72-74 °C;
3-benzil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-benzil-1 -(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)pirimidindiont (olaj);
-benzil-5-(trifluor-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-benzil-3-(3-klór-propil)-5-(trifluor-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (olvadáspont: 100-101 °C);
5-(hidroxi-metil)-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]2,4(1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3klór-propil)-5-(hidroxi-metil)-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont;
- [2-(trimetil-szili l)-etoxi-metilj-5-metoxi2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3klór-propil)-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-5-metoxi-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
5-propil-2-il-2,4-dioxo-( 1 H,3H)-1 -pirimidin-karbonsav-tercier butil-észter alkalmazása esetén 3-(3-klórpropil)-5-propil-2-il-2,4-dioxo-( 1 H,3H)-1 -pirimidinkarbonsav-tercier butil-észtert;
-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-1-(2,2,2trifluor-etoxi)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont; 5-metil-tio-2,4-dioxo-( 1 H,3H)-1 -pirimidin-karbonsav-tercier butil-észter alkalmazása esetén 3-(3-klórpropil)-5-metil-tio-2,4-dioxo-( 1 H,3H)-1 -pirimidin-karbonsav-tercier butil-észtert; és
5-fur-2-il-2,4-dioxo-( 1 H,3H)-1 -pirimidin-karbonsavtercier butil-észter alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-5-fur-2-il-2,4-dioxo-( 1 H,3H)-1 -pirimidin-karbonsav-tercier butil-észtert állítunk elő.
20. példa
3-(3-Klór-propil)-5-metil-2,4(1H, 3H)-pirimidindion
Az L helyén klóratomot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület előállítása
40,4 g (0,16 mól) l-(metoxi-metil)-3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és 200 ml izopropanol elegyét 60 °C-on melegítjük és refluxálás közben 200 ml tömény sósavhoz adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban maradjon. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a melléktermékként keletkező metanolt ledesztilláljuk. Az elegyet 4,5 órán át 92 °Con melegítjük, 25 °C-ra hűtjük, 650 ml vízbe öntjük, nátrium-hidroxiddal telítjük és ötször 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 55 ml 10:1 arányú toluol/izopropanol elegyből átkristályosítjuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük, hexánnal mossuk és 60 °C-on szárítjuk (első generáció 15 g). Az anyalúgokat bepároljuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk (2.
HU 223 594 Bl generáció) és az első generációval egyesítjük. 19,8 g (94 millimól) 3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk, olvadáspont: 145-147 °C.
21. példa
3-(3-Klór-propil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az L helyén klóratomot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület előállítása g (3,41 millimól), a 19. példa szerint előállított 1 -benzil-3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion, 1 g 10%-os palládium-szén és 0,1 mólos ammónium-formiát/metanol (340 ml) elegyét argonatmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 25 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,52 g (2,57 millimól) 3-(3-klórpropil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk olvadáspont: 117-121 °C.
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban l-benzil-3-(3-klór-propil)-5-metil2,4(1 H,3H)-pirimidindion helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (3) általános képletű vegyületeket vagy védett származékaikat állítjuk elő.
4-benzil-2-(3-klór-propil)-6-metil-1,2,4-triazin3,5(2H,4H)-dion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)6-metil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diont;
2- benzil-2-(3-klór-propil)-6-metil-1,2,4-triazin3,5(2H,4H)-dion alkalmazása esetén 4-(3-klór-propil)6-metil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diont;
3- benzil-1 -(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-(3-klór-propil)-5-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
3-benzil-1 -(3-klór-propil)-5,6-dimetil-2,4( lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-(3-klór-propil)-5,6dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
3-benzil-1 -(3-klór-propil)-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén l-(3-klór-propil)-6-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
l-benzil-3-(3-klór-propil)-5-(trifluor-metil)2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klórpropil)-5-(trifluor-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
-benzil-3-(3-klór-propil)-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-6-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
l-benzil-3-(3-klór-propil)-5-etil-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-5-etil2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
-benzil-5-metil-2,4,6( 1 H,3H,5H)-pirimidintrion alkalmazása esetén 5-metil-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidintriont; és
-benzil-3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-(3-klór-propil)-5-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont állítunk elő.
22. példa l-(l-Benzil-5-metil-2,4-dioxo-(1H, 3H)-pirimidin3-il-metil)-ciklopropil-l-il-metil-metánszulfonát
Az L helyén metilszulfonil-oxi-csoportot tartalmazó, R3 és R4 által közösen tetrametiléncsoportot képező, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén benzilcsoportot és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület előállítása g (18 millimól) 1-ciano-1-propán-karbonsav,
3,3 ml (23,5 millimól) vízmentes trietil-amin és 25 ml tetrahidrofurán elegyét -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és 1,7 ml (21,5 millimól) klór-hangyasav-metil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -5 °C és 0 °C között maradjon. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, 0 °C-ra hűtjük és szüljük (ötször 10 ml tetrahidrofuránnal mossuk). Az egyesített szűrleteket argonatmoszférában 0 °C-ra hűtjük és 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 2,04 g (53,9 millimól) nátrium-borohidrid és 10,5 ml víz elegyéhez adjuk. Az elegyet 2 órán át 25 °C-on keverjük, 10%-os sósavval kezeljük és betöményítjük. A maradékot 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 7:3 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 1,16 g (11,9 millimól) 1-ciano-cikloprop-1-ilmetanolt kapunk.
4,31 g (44,4 millimól), az előző bekezdés szerint előállított 1-ciano-cikloprop-l-il-metanol, 9,04 ml (64,8 millimól) trietil-amin és 78 ml metilén-klorid elegyét argonatmoszférában 0-5 °C-ra hűtjük és lassan 4,67 ml (59,9 millimól) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0-5 °C-on keverjük, vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 1-ciano-cikloprop-1-il-metil-metánszulfonátot kapunk.
-Ciano-cikloprop-1 -il-metil-metánszulfonát és 78 ml dimetil-formamid elegyét 9,1 g (42,2 millimól) l-benzil-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és 1,95 g (48,8 millimól) 60%-os nátrium-hidrid 117 ml dimetil-formamiddal képezett elegyéhez adjuk 0-5 °C-on. A reakcióelegyet 20 órán át 45-55 °C-on melegítjük, 20 ml vízzel és 20 ml telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 10,4 g (35,2 millimól) l-benzil-3-( 1 -ciano-cikloprop-1 -il-metil)-5-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.
10,4 g (35,2 millimól) l-benzil-3-(l-cianocikloprop-l-il-metil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion, 37,4 ml ecetsav és 164,4 ml tömény sósav ele23
HU 223 594 Β1 gyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 10%-os sósavval kezeljük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 11,3 g (35,1 millimól) 1(1 -benzil-5-metil-2,4-dioxo-( 1 H,3H)-pirimidin-3-ilmetil)-1 -ciklopropán-karbonsavat kapunk.
g (35 millimól) l-(l-benzil-5-metil-2,4-dioxo(1 H,3H)-pirimidin-3-il-metil)-1 -ciklopropán-karbonsav, 6,46 ml (45,6 millimól) trietil-amin és 138 ml tetrahidrofurán elegyét argonatmoszférában 0 °C-ra hűtjük és 3,23 ml (42 millimól) klór-hangyasav-metil-észter 20 ml tetrahidrofúránnal képezett oldatát adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 °C-on maradjon. Az elegyet 30 percen át 0-2 °C-on keverjük, majd szűrjük és háromszor 50 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrleteket argonatmoszférában 0 °C-ra hűtjük és 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 3,29 g (87 millimól) nátrium-borohidrid 23,3 ml vízzel képezett elegyéhez adjuk. Az elegyet 2 órán át keverjük, 20 ml vízzel hígítjuk, 10%-os sósavval kezeljük, 40 ml konyhasóoldattal hígítjuk és négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 7:3 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 9,52 g (31,7 millimól) 1(l-benzil-5-metil-2,4-dioxo-(lH,3H)-pirimidin-3-ilmetil)-cikloprop-l-il-metanolt kapunk, olvadáspont:
81,5 °C.
1,95 g (6,5 millimól) l-(l-benzil-5-metil-2,4dioxo-( 1 H,3H)-pirimidin-3-il-metil)-cikloprop-1 -ilmetanol, 1,32 ml (9,5 millimól) trietil-amin és 20 ml metilén-klorid elegyét argonatmoszférában 0-5 °C-ra hűtjük és 0,69 ml (8,85 millimól) metánszulfonil-kloridot adunk lassan hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0-5 °C-on keverjük, 20 ml vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon l-(l-benzil-5-metil-2,4-dioxo-( 1 H,3H)-pirimidin-3-il-metil)-cikloprop1 -il-metil-metánszulfonátot kapunk.
23. példa
3-(3-Klór-propil)-5-metil-2,4-dioxo-(lH, 3H)-pirimidin-1-il-metil-piridin-1-oxid
Az L helyén klóratomot, Z helyén =CH-csoportot,
R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, R6 helyén l-oxido-pirid-4-il-metil-csoportot és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület előállítása
0,54 g (1,84 millimól), a 4. példa szerint előállított 3(3-klór-propil)-5-metil-1 -piri d-4-il-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion és 20 ml metilén-klorid 0 °C-ra hűtött oldatához 0,55 g (2,2 millimól) technikai minőségű 3klór-peroxi-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet órán át keverjük, majd 20 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 50 ml metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, egyszer 10 ml nátrium-szulfát-oldattal és egyszer 10 ml konyhasóoldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. 0,53 g (1,7 millimól) 3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4-dioxo(1 H,3H)-pirimidin-1 -il-metil-piridin-1 -oxidot kapunk.
24. példa
3-{3-[4-(4-Klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]propil}-5-metil-2,4(1H, 3H)-pirimidindion
Az R1 helyén metoxicsoportot, R2 helyén a 4-helyzetben klóratomot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CHcsoportot, R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása
223 mg (0,98 millimól), a 19. példa szerint előállított 3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és 200 mg (0,98 millimól), a 12. példa szerint előállított l-(4-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin elegyét keverés közben 2 órán át 180-190 °C-on melegítjük, majd 25 °C-ra hagyjuk lehűlni és szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiával és metilénkloridnak 60:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel képezett 7:3 arányú elegyével végrehajtott eluálással tisztítjuk. A szabad bázist metanolos hidrogén-kloridból átkristályosítjuk. A kapott 3-{3-[4-(4-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid 182-184 °C-on olvad;
analízis: C19H25C1N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=48,25; H%=5,92; N%= 11,84; talált: C%=48,55; H%=5,81; N%= 11,85.
A 24. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy 4-(4-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin és/vagy 3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: l-[4-klór-2-(2,2,2trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin alkalmazása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3- {3-[4-[4-klór-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 180-182 °C; analízis: C20H24ClN4O3.C4H4O4képletre számított: C%=49,19; H%=4,84; N%=9,57; talált: C%=49,29; H%=4,78; N%=9,40.
l-(2-Fur-2-il-fenil)-piperazin és 3-(3-klór-propil)-5metil-2,4-dioxo-( 1H,3H)-1 -pirimidin-karbonsav-tercier butil-észter felhasználása esetén, oxálsav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4(2-fur-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot, olvadáspont:
225-226 °C;
l-(4-fluor-2-hidroxi-fenil)-piperazin és 1-tercier butil3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4-dioxo-(lH,3H)-l-pirimidin-karboxilát felhasználása esetén, hidrogén-bromid alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3[4-(4-fluor-2-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -524
HU 223 594 Bl metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrobromidot, olvadáspont: 265-268 °C; analízis: C ] 8H23FN4O3 HBr képletre számított: C%=41,24; H%=4,81; N%=10,69; talált: C%=41,44; H%=4,91; N%=10,61.
l-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 1 -tercier butil-3-(3-klór-propil)-5-(metil-tio)-2,4dioxo-( 1 H,3H)-1 -pirimidin-karboxilát felhasználása esetén 3- {3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 183-186 °C (bomlás);
analízis: C20H25F4N4O3.HCl képletre számított: C%=46,83; H%=4,91; N%= 10,92; talált: C%=46,91; H%=5,01; N%=10,78.
-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és tercier butil-3-(3-klór-propil)-5-(prop-2-il)-2,4dioxo-( 1 H,3H)-1 -pirimidin-karboxilát felhasználása esetén 3-{3-[4-[2-(4-fluor-2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]piperazin-1 -il]-propil} -5-(prop-2-il)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 204-206 °C (bomlás);
analízis: C22H28F4N4O3.(HC1)i 5.(H2O)05 képletre számított: C%=49,28; H%=5,73; ’ N%= 10,45; talált: C%=49,57; H%=5,62; N%= 10,42, és l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és tercier butil-3-(3-klór-propil)-5-fúr-2-il-2,4-dioxo-( 1 H,3H)-1 -pirimidin-karboxilát felhasználása esetén oxálsav, alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}5-fur-2-il-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot, olvadáspont: 202-206 °C;
analízis: C23H25F3N4O2.C2H2O4 képletre számított: C%=52,81: H%=5,73; N%=9,85; talált: C%=52,68; H%=4,89; N%=9,61.
25. példa l-Benzil-3- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az R1 helyén metoxicsoportot, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén benzilcsoportot és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása
550 mg (1,87 millimól), a 19. példa szerint előállított l-benzil-3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion, 367 g (1,87 millimól) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin, 623 g (3,75 millimól) nátrium-jodid, 260 mg (1,81 millimól) kálium-karbonát és 50 ml acetonitril elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 1 és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 800 mg (1,78 millimól) l-benzil-3{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk. A szabad bázist sósavas alkoholból átkristályosítva 1-benzil-3-{3-[4(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil2,4(1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot kapunk, olvadáspont : 195 -198 °C;
analízis: C26H32N4C3.(HC1)2 képletre számított: C%=59,88; H%=6,57; N%= 10,74; talált: C%=59,71; H%=6,64; N%= 10,73.
A 25. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 3-(3-klór-propil)-l-benzil-5-metil2,4(1 H,3H)-pirimidindion és/vagy l-(2-metoxi-fenil)piperazin helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket vagy védett származékaikat állítjuk elő:
3-benzil-1 -(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-benzil-l-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 209-211 °C; analízis: C26H32N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=59,88; H%=6,57; N%= 10,74; talált: C%=59,85; H%=6,57; N%= 10,70;
-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin felhasználása esetén l-benzil-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 87-89 °C; analízis: C27H31F3N4O3.HC1 képletre számított: C%=55,91; H%=6,08; N%=9,66; talált: C%=56,20; H%=5,96; N%=9,33;
l-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin felhasználása esetén 1 -benzil-3- {3-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindionhidrakloridot, olvadáspont: 165 -167 °C; analízis: C26H31FN4O3.(HC1)2képletre számított: C%=57,88; H%=6,16; N%= 10,38; talált: C%=57,67; H%=6,20; N%= 10,30;
l-[4-klór-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 1 -benzil-3-{3-[4-[4-klór-2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 156-158°C;
analízis: C27H30F3N4O3.C4H4O4 képletre számított: C%=55,07; H%=5,22; N%=8,29; talált: C%=55,22; H%=5,16; N%=8,30;
3-(3-klór-propil)-1 -benzil-5,6-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 1-benzil-3-{3-(4-(2metoxi-fenil)-piperazin-1 - il ]-propi 1} -5,6-dimetil2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 239-241°C;
analízis: C27H34N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=60,55; H%=6,77; N%= 10,46; talált: C%=60,33; H%=6,79; N%= 10,37;
l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin felhasználása esetén 1-benzil-3-{3-[4-(4-(fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindionhidrokloridot, olvadáspont: 178-180 °C; analízis: C26H31FN4O3.(HC1)2képletre számított: C%=57,50; H%=6,20; N%=10,32; talált: C%=57,42; H%=6,14; N%= 10,13;
l-(4-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin felhasználása esetén 1-benzil-3-{3-[4-(4-klór-2-metoxi-fenil)-pipera25
HU 223 594 Bl zin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindionhidrokloridot, olvadáspont: 184-186 °C; analízis: C26H3iC1N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=55,86; H%=5,96; N%= 10,00; talált: C%=55,53; H%=5,85; N%=9,95;
3-(3-klór-propil)-l-benzil-5-(trifluor-metil)2,4(1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 1-benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5(trifluor-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 240-241 °C;
analízis: C26H29F3N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=54,26; H%=5,43; N%=9,73; talált: C%=53,97; H%=5,40; N%=9,59;
3-(3-klór-propil)-5-ciano-l-(4-metoxi-benzil)2,4(1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 5ciano-1 -(4-metoxi-benzil)-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-2,4(1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 248-249 °C (bomlás); analízis: C27H31N5O4.(HC1)15 képletre számított: C%=57,67; H%=6,18; N%=12,46; talált: C%=57,68; H%=6,02; N%= 12,36;
-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után l-benzil-3-{3-[4-[4-fluor-2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 145-146 °C;
analízis: C27H30F4N4O3.C4H4O4képletre:
számított :C%=57,22; H%=5,26; N%=8,61; talált: C%=57,07; H%=5,28; N%=8,46;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-1 -(2,4-dimetil-benzil)-5-metil2,4(1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil} -1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 113 -115 °C; analízis: C29H37F3N4O3.(HC1)2 képletre:
számított: C%=55,04; H%=6,16; N%=8,85; talált: C%=55,33; H%=6,00; N%=8,64;
l-[2-{2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-1 -(2-metil-benzil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -i l]-propil} -1 -(2-metil-benzil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 172-174 °C;
analízis: C28H34F3N4O3.HC1 képletre számított: C%=57,93; H%=6,16; N%=9,65; talált: C%=57,86; H%=6,02; N%=9,55;
3-(3-klór-propil)-1 -benzil-5-propil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 - il]-propil} -5-propil2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 202-204 °C;
analízis: C28H36N4O3.HC1 képletre számított: C%=65,30; H%=7,28; N%= 10,88; talált: C%=65,07; H%=7,24; N%= 10,74;
3-(3-klór-propil)-l-benzil-5-etil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-etil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 183-185 °C;
analízis: C27H34N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=60,55; H%=6,77; N%= 10,46; talált: C%=60,40; H%=6,86; N%= 10,25;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 1-bifen3-il-metil-3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-bifenil-3-il-metil-3-{3[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 93-94 °C;
analízis: C33H35F3N4O3.HC1 képletre számított :C%=63,06; H%=5,77; N%=8,92; talált: C%=61,66; H%=5,90; N%=8,50;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-1 -benzil-5-etil-2,4( lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-benzil-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-etil2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 180-181°C;
analízis: C28H33F3N4O3.HC1 képletre számított: C%=58,56; H%=6,11; N%=9,76; talált: C%=58,83; H%=6,11; N%=9,77;
l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és l-(3-klór-propil)-3-benzil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-benzil-l-{3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 210-212 °C;
analízis: C26H31FN4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=57,88; H%=6,16; N%= 10,38; talált: C%=57,50; H%=6,18; N%= 10,62;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-1 -benzil-5,6-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-benzil-3-{3-[4-[2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propi 1} 5,6-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 221 -222 °C;
analízis: C28H33F3N4O3.(HC1), j képletre számított: C%=58,37; H%=6,06; N%=9,72; talált: C%=58,38; H%=5,96; N%=9,58;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és l-(3klór-propil)-3-benzil-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-benzil-l-{3-[4-[2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 168-169 °C;
analízis: C27H3^Ν,,Ο^ΗΟ)! 9 képletre számított: C%=55,01; H%=5,69; N%=9,50; talált: C%=54,95; H%=5,59; N%=9,43;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-1 -(ciklohexil-metil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)pirimidindion felhasználása esetén l-(ciklohexil-metil)-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin1 -il]-propil} -5-meti-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 130-132 °C;
analízis: C27H37F3N4O3.HC1 képletre számított: C%=57,99; H%=6,88; N%= 10,02; talált: C%=58,01; H%=6,80; N%=9,87;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-1 -pirazin-2-il-metil-5-metil-2,4( 1 H,3H)pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos
HU 223 594 Bl oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5metil-1 -pirazin-2-il-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindionfumarátot, olvadáspont: 149-151 °C;
analízis: C25H29F3N6O3.C4H4O4képletre számított: C%=53,08; H%=5,44; N%=12,81; talált: C%=52,87; H%=5,13; N%= 12,83;
1- (4-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin és 3-benzil-1-(3klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-benzil-l-{3-[4-(4-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -í l]-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 194-195 °C; analízis: C26Hj|ClN4O3.(HCl)2 képletre számított: C%=55,63; H%=6,03; N%=9,98; talált: C%=55,82; H%=5,94; N%=9,85;
-[4-klór-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és
3-benzil-1 -(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-benzil-1-{3-[4-[4-klór2- (2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 251-252 °C;
analízis: C27H30F3ClN4O3.HCl képletre számított: C%=53,55; H%=5,49; N%=9,25; talált: C%=53,74; H%=5,26; N%=9,37;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 1-benzil3- (3-klór-propil)-5-propil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-benzil-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il ]-propil} -5-propil2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 178 °C;
analízis: C29H35F3N4O3.HC1 képletre számított: C%=59,03; H%=6,32; N%=9,49; talált: C%=59,08; H%=6,26; N%=9,52;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 1-benzil3-(3-klór-propil)-5-(trifluor-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-benzil-3-{3-[4-{2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5(trifluor-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 125-127 °C;
analízis: C27H28F6N4O3.HC1 képletre számított: C%=52,65; H%=4,91; N%=9,10; talált: C%=52,44; H%=4,79; N%=8,92;
l-benzil-3-(3-klór-propil)-2,4-dioxo-5(lH,3H)-pirimidin-karbaldehid felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 1-benzil3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-2,4dioxo-5( 1 H,3H)-pirimidin-karbaldehid-fumarátot, olvadáspont: 198 °C;
analízis: C26H30N4O4.(C4H4O4)0 5 képletre számított: C%=64,37; H%=6,16; N%= 10,72; talált: C%=64,07; H%=6,25; N%= 11,12;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 1-benzil3-(3-klór-propil)-5-ciano-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-benzil-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -i 1]-propil} -5-ciano2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 142-143°C;
analízis: C27H28F3N5O3.(HCl)05 képletre számított: C%=57,50; H%=5,18; N%=12,42; talált: C%=55,93; H%=5,22; N%= 11,94;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-1 -fur-2-il-metil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 - il ]-propil} -1 -fur-2-ilmetil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 132-134 °C;
analízis: C25H29F3N4O4.(HC1)2 képletre számított: C%=51,81; H%=5,39; N%=9,66; talált: C%=51,89; H%=5,44; N%=9,55;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-5-(trifluor-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil]-5-(trifluormetil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 225-226 °C;
analízis: C2oH22F6N403.(HCl)2 képletre számított: C%=43,06; H%=4,43; N%= 10,04; talált: C%=43,12; H%=4,59; N%=9,81;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-1,5-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propi 1} -1,5-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 212-213 °C; analízis: C2iH27F3N4O3.(HCl)2képletre számított: C%=49,12; H%=5,69; N%=10,91;
talált: C%=48,97; H%=5,68; N%= 10,77;
l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és l-(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 1 - {3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil-piperazin-1 -il]propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 196-197 °C;
analízis: C19H25FN4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=49,79; H%=6,16; N%= 12,22; talált: C%=50,13; H%=6,37; N%= 12,27;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és l-(3klór-propil)-3-benzil-5,6-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után l-{3-[4-[2-(2,2,2trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil}-3-benzil5,6-dimetil-2,4(l H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 125-127°C;
analízis: C28H33F3N4O3.C2H2O2képletre számított: C%=58,62; H%=5,84; N%=8,55; talált: C%=58,63; H%=5,67; N%=8,42;
l-[4-klór-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és l-(3klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-{3-[4-[4-klór-2-(2,2,2-trifluor-etoxi-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 205-206 °C; analízis: C2oH24ClF3N403.(HCl)2 képletre számított: C%=43,53; H%=5,10; N%= 10,15; talált: C%=43,77; H%=5,10; N%= 10,13;
l-(4-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin és l-(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 1 - {3-[4-(4-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 154-155 °C;
analízis: Ci9H25C1N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=44,05; H%=6,37; N%= 10,81; talált: C%=44,26; H%=6,08; N%= 10,46;
HU 223 594 Bl l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-5-metil-1 -tien-2-il-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-1 tien-2-il-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 103-106 °C;
analízis: C25H29SF3N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=53,03; H%=5,48; N%=9,89; talált: C%=53,25; H%=5,31; N%=9,52;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 1-benzil3-(3-klór-propil)-2,4-dioxo-5(lH,3H)-pirimidin-karbaldehid felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után l-benzil-3-{3-[4[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}2,4-dioxo-5(lH,3H)-pirimidin-karbaldehid-fumarátot, olvadáspont: 175 °C;
analízis: C27H29F3N4O4.C4H4O4 képletre számított: C%=57,58; H%=5,14; N%=8,66; talált: C%=57,42; H%=5,13; N%=8,61;
-[4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 232-242 °C;
analízis: €20Η25Ρ3Ν4Ο4.Η€1 képletre számított :C%=49,63; H%=5,59; N%= 11,02; talált: C%=49,62; H%=5,65; N%= 10,66;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-1 -fur-3-il-metil-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il] -propil} -1 -fur-3-ilmetil-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 128-131 °C;
analízis: C25H29F3N4O4.(HC1)2 képletre számított: C%=50,26; H%=5,57; N%=9,38; talált: C%=50,55; H%=5,25; N%=9,22;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és l-(3klór-propil)-5,6-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után l-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5,6-dimetil-2,4( 1 H,3 H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 201-203 °C;
analízis: C21H27F3N4O3.C4H4O4 képletre számított: C%=53,95; H%=5,61; N%= 10,06; talált: C%=53,92; H%=5,71; N%= 10,00;
3-(3-klór-propil)-5-metil-1 -pirid-4-il-metil2,4(1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után di-{3-[3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-5metil-l-pirid-4-il-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion}-fumarátot, olvadáspont: 210-212 °C;
analízis: (€25^^5()3)2.04^04 képletre számított: C%=66,33; H%=6,59; N%=13,68; talált: C%=63,49; H%=6,65; N%= 13,58;
3-benzil-1 -(3-klór-propil)-5,6-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-benzil-1-{3-[4(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5,6-dimetil2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 164-166°C;
analízis: C27H37N4O3.C4H4O4 képletre számított: C%=64,35; H%=6,62; N%=9,68; talált: C%=64,57; H%=6,67; N%=9,71;
l-[2-2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3-klórpropil)-5-metil-1 -pirid-4-il-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[2-(2,2,2trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-1 pirid-4-il-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 122-124 °C;
analízis: C26H30F3N5O3.C4H4O4képletre számított: C%=56,07; H%=5,49; N%=10,90; talált: C%=56,36; H%=5,55; N%=10,61;
3-(3-klór-propil)-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il] -propil} -6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindionhidrokloridot, olvadáspont: 232-234 °C; analízis: €19Η26Ν4Ο3.(Η€1)2 képletre számított: C%=51,19; H%=6,68; N%=12,56; talált: C%=51,11; H%=6,47; N%=12,44;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 1-benzil3-(3-klór-propil)-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-benzil-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)fenil]-piperazin-l-il]-propil}-2,4(1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, analízis: C26H29F3N4O3.(HC1)2képletre számított: C%=53,43; H%=5,52; N%=9,59; talált: C%=53,22; H%=5,34; N%=9,37;
l-[4-metil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3-klór-propil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, alkoholos hidrogén-bromid-oldatból történő átkristályosítás után 3-{3-[4-(4-metil-2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrobromidot, olvadáspont: 86-90 °C;
analízis: C21H27F3N4O3.HBrképletre számított: C%=48,38; H%=5,41; N%= 10,75; talált: C%=48,73; H%=5,62; N%= 10,51;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1-il]-propil }-6-metil-2,4(1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 218-220 °C; analízis: C20H25F3N4O3.(HCl)2képletre számított: C%=48,10; H%=5,44; N%=11,22; talált: C%=47,85; H%=5,48; N%= 11,08;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-5-metil-1 -pirid-3-il-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[2-(2,2,2trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil}-5-metil-1 pirid-3-il-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 158-160 °C;
analízis: C26H30F3N5O3.C4H4O4képletre számított: C%=56,55; H%=5,93; N%= 10,30; talált: C%=56,27; H%=5,82; N%= 10,05;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-5-metil-1 -fenil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion
HU 223 594 Bl felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -i 1] -propil} -5-metil-1 fenil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 190-192°C;
analízis: C26H29F3N4O3.C4H4O4 képletre számított: C%=58,25; H%=5,38; N%=9,06; talált: C%=58,11; H%=5,45; N%=9,20;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és l-(3klór-propil)-5-metil-3-fenil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után l-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-3-fenil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, analízis: C26H29F3N4O3.C4H4O4 képletre számított: C%=57,41; H%=5,46; N%=8,93; talált: C%=57,37; H%=5,45; N%=8,63;
-(3-klór-propil)-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il] -propil} -6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindionhidrokloridot, olvadáspont: 228-230 °C; analízis: C19H26N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=51,39; H%=6,66; N%= 12,62; talált: C%=51,14; H%=6,36; N%= 12,38;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és l-(3klór-propil)-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1-il]-propil }-6-metil-2,4(1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 217-219 °C; analízis: C20H25F3N4O3.(HCl)2képletre számított: C%=48,10; H%=5,44; N%= 11,22; talált: C%=47,96; H%=5,46; N%=11,15;
l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és 3-(3-klór-propil)-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-lil]-propil}-6-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 235-237 °C;
analízis: Ci9H25FN4O3.(HCl)2képletre számított: C%=49,20; H%=6,21; N%= 12,08; talált: C%=49,02; H%=6,22; N%= 12,01;
1- (4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és 3-(3-klór-propil)-5-metil-l-pirid-3-il-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-(4-fluor2- metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-1-pirid-3-il-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, analízis: C25H30FN5O3.C4H4O4 képletre számított: C%=57,90; H%=6,03; N%=11,64; talált: C%=58,07; H%=5,93; N%=11,34;
l-(4-fluor-2-etoxi-fenil)-piperazin és 3-(3-klór-propil)-5-etil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, alkoholos hidrogén-bromid-oldatból történő átkristályosítás után 3-{3-[4-(4-fluor-2-etoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-etil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrobromidot, olvadáspont: 224-227 °C, analízis: C2iH29FN4O3.HBrképletre számított: C%=44,54; H%=5,52; N%=9,89; talált: C%=44,22; H%=5,48; N%=9,76;
l-(4-fluor-2-oxazol-2-il-fenil)-piperazin és 3-(3-klórpropil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, oxálsav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-(4-fluor-2-oxazol-2-il-fenil)-piperazin-1 -il] -propil} -5 -metil-2,4( 1H ,3 H)-pirimidindionoxalátot, olvadáspont: 207-210 °C;
analízis: C21H24FN5O3C2H2O4képletre számított: C%=54,86; H%=5,20; N%= 13,91; talált: C%=54,71; H%=5,30; N%= 13,93;
l-(2-oxazol-2-il-fenil)-piperazin és 3-(3-klór-propil)5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén oxálsav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3- {3- [4-(2-oxazol-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-propil } -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot, olvadáspont: 214-215 °C;
analízis: C21H25N5O3.C2H2O4 képletre számított: C%=55,13; H%=6,11; N%=13,85; talált: C%=55,22; H%=5,70; N%= 14,15;
3- (3-klór-propil)-5-metil-l-pirid-2-il-metil-2,4(lH,3H)pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il)-propil} -5-metil-1 -pirid-2-ilmetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-fumarátot, hab; analízis: C2<H3IN<;O3.(C4H4O4)| S.(H?O)„,S képletre számított:C%=59,27; H%=6,02; N%=11,15; talált: C%=59,25; H%=6,13; N%= 11,27;
1- (4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és 3-(3-klór-propil)-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-lil]-propil}-6-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 227-229 °C;
analízis: C19H25FN4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=48,82; H%=6,20; N%=11,98; talált: C%=48,72; H%=5,87; N%= 11,72;
2- (3-klór-propil)-6-metil-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után di-{2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -6-metil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion}-fumarátot, olvadáspont: 235-237 °C;
analízis: (CI8H25N5O3)2.C4H4O4képletre számított: C%=56,93; H%=6,57; N%= 16,60; talált: C%=56,97; H%=6,59; N%= 16,54;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 4-(3klór-propil)-6-metil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után di-{4-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -6-metill,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion}-fumarátot, olvadáspont: 242-245 °C;
analízis: (C19H24F3N5O3)2.C4H4O4 képletre számított: C%=51,48; H%=5,45; N%= 14,29; talált: C%=51,20; H%=5,29; N%= 14,20;
4- (3-klór-propil)-6-metil-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 4-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion-fumarátot, olvadáspont: 204-206 °C;
analízis: C18H25N5O3.C4H4O4képletre számított: C%=54,54; H%=6,24; N%= 14,45; talált: C%=54,28; H%=6,38; N%= 14,65;
HU 223 594 Β1 l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és 4-(3-klór-propil)-6-metil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 4-{3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propil}-6-metil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dion-fumarátot, olvadáspont: 193-195 °C; analízis: C18H25N5O3.C4H4O4képletre számított: C%=51,75; H%=5,90; N%=13,72; talált: C%=51,93; H%=5,56; N%=13,91;
l-[2-(trifluor-metoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3-klór-propil)-5-etil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, alkoholos hidrogén-bromid-oldatból történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[2-(trifluor-metoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-etil-2,4(lH,3H)-pirimidindionhidrobromidot, olvadáspont: 64-73 °C; analízis: C20H25F3N4O3.(HBr)025 képletre számított: C%=53,78; H%=5,70; N% = 12,54; talált: C%=54,39; H%=6,09; N%=12,61;
l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3(3-klór-propil)-5-etil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-etil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 186-188 °C; analízis: C21H27F4O3.(HC1)2képletre számított :C%=47,46; H%=5,31; N%=10,54; talált: C%=47,67; H%=5,34; N%= 10,64;
l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3(3-klór-propil)-6-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 - il]-propil} -6-metil-2,4( 1 H,3H)pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 225-228 °C; analízis: C20H24F4N4O3.(HCl)2 képletre számított: C%=46,12; H%=5,06; N%= 10,83; talált: C%=46,28; H%=4,98; N%=10,66;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és l-(l-benzil-5-metil-2,4-dioxo-(lH,3H)-pirimidin-3-il-metil)cikloprop-l-il-metil-metánszulfonát felhasználása esetén 1 -benzil-3- {1 -[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il-metil]-cikloprop-l-il-metil}-5-metil2,4(1 H,3H)-pirimidindiont, olaj;
l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és l-benzil-3-(3klór-propil)-5,5-dimetil-2,4,6(1 H,3H,5H)-pirimidintrion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után l-benzil-3-{3-[4(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,5dimetil-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidintrion-fumarátot, olvadáspont: 168-169 °C;
analízis: C27H33FN4O4.(C4H4O4)05.(H2O)05 képletre számított: C%=61,80; H%=6’,44; N%=9,94; talált: C%=61,72; H%=6,25; N%= 10,02;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 1-benzil3-(3-klór-propil)-5,5-dimetil-2,4,6(1 H,3H,5H)-pirimidintrion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után l-benzil-3-{3-[4[2-(2,2,2-triftuor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}5,5-dimetil-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidintrion-fumarátot, olvadáspont: 176-177 °C;
analízis: C28H33F3N4O4.C4H4O4 képletre számított: C%=58,00; H%=5,63; N%=8,45; talált: C%=58,20; H%=5,62; N%=8,48;
l-benzil-3-(3-klór-propil)-5,5-dimetil2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidintrion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 1 -benzil-3 - {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 il]-propil }-5,5-dimetil-2,4,6(1 H,3H,5H)-pirimidintrion-fumarátot, olvadáspont: 184 °C; analízis: C27H34N4O4.C4H4O4.(CH4O)05 képletre számított: C%=61,95; H%=6,60;’ N%=9,171; talált: C%=62,00; H%=6,89; N%=9,45;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és l-(3klór-propil)-3-(4-fluor-fenil)-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-{3-[4-[2-(2,2,2trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1-il]-propil}-3-(4fluor-fenil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 220-222 °C;
analízis: C26H28F4N4O3.(HCl)2.(H2O)01 képletre számított: C%=52,46; H%=5,11;’ N%=9,41; talált: C%=52,21; H%=4,91; N%=9,26;
1- (4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és 3-(3-klór-propil)-l-pirid-4-il-metil-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-(4-fluor2- metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -1 -pirid-4-ί 1metil-2,4(lH,3H)-pirimidindlon-fumarátot, hab; analízis: C25H30FN5O3.(C4H4)| 5 képletre számított: C%=58,03; H%=5,65; N%=10,91; talált: C%=57,92: H%=5,71; N%= 11,00;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-1-(4-fluor-fenil)-5-metil-2,4(l H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[2-(2,2,2trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -1 -(4fluor-fenil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 166-168 °C;
analízis: C26H28F4N4O3.HCl.(C4H1()O)03 képletre számított: C%=56,34; H%=5,56; ’ N%=9,66; talált: C%=56,06; H%=5,76; N%=9,36;
1-(2-pírról-l-il-fenil)-piperazin és 3-(3-klór-propil)5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3- {3-[4-(2-pirrol-1 -il-fenil)-piperazin-l -il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrobromidot, olvadáspont: 249-252 °C;
analízis: C22H27N5O2.HBr képletre számított: C%=55,60; H%=5,95; N%=14,80; talált: C%=55,49; H%=6,10; N%= 10,04;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3klór-propil)-5-metil-2,4-dioxo-(lH,3H)-pirimidin-lil-metil-piridin-l-oxid felhasználása esetén 3-{3[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil}-5-metil-2,4-dioxo-(lH,3H)-pirimidin-lil-metil-piridin-1 -oxid-fumarátot, olvadáspont: 120-122°C;
analízis: C26H30F3N5O4.(C4H4O4)15 képletre számított: C%=54,31; H%=5,13; N%=9,906; talált: C%=54,55; H%=5,15; N%=9,93;
l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és 3-(3-klór-propil)-1 -(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(4-fluor-2metoxi-fenil)-piperazin-1 -il ]-pr opi 1} -1 -(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrobromidot, olvadáspont: 179-181 °C;
HU 223 594 Bl analízis: C2tH26F4N4O3.HBr képletre számított: C%=46,76; H%=5,05; N%=10,39; talált: C%=47,13; H%=5,15; N%= 10,21;
3-(3-klór-propil)-l-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]2,4(1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-l-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont;
-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3-klór-propil)-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]2,4(1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazinl-il]-propil}-l-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont;
1-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 2-(3klór-propil)-6-metil-4-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion felhasználása esetén 2-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazinl-il]-propil}-6-metil-4-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diont;
l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és 2-(3-klór-propil)-6-metil-4-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-1,2,4triazin-3,5(2H,4H)-dion felhasználása esetén 2-{3[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-pr opi 1} 6-metil-4-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diont;
-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3-klór-propil)-5-(hidroxi-metil)-l-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-(hidroxi-metil)-1 -[2(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont;
1-(2-klór-fenil)-piperazin és 3-(3-klór-propil)-5-metil-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(2-klór-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont; l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3-klór-propil)-5-fluor-l-[2-(trimetil-szilil)-etoximetil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-fluor-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoximetil]-2,4(1 H,3 H)-pirimidindiont;
l-[2-(4-fluor-2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 3-(3-klór-propil)-5-klór- l-[2-(trimetil-szilil)-etoximetil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-klór- l-[2-(trimetil-szilil)-etoximetil]-2,4( lH,3H)-pirimidindiont:
-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és l-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-5-metoxi2,4(1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi-fenil)-piperazin-1 il]-propil}-l-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-5-metoxi-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (olaj);
1-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és l-[2(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-5-(hidroxi-metil)2,4(1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3[4-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-5-(hidroxi-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (olaj); és 1 -[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és
2- (3-klór-propil)-6-metil-4-[2-(trimetil-szilil)-etoximetil]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion felhasználása esetén 2- {3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-4-[2-(trimetil-szilil)-etoximetil]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diont állítunk elő.
26. példa
3-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-dimetil-amino-l-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4(lH, 3H)-pirimidindion Az R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot, R2 helyén a 4-helyzetben levő fluoratomot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R7 helyén dimetilamino-csoportot és védőcsoportként 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-csoportot tartalmazó védett (I) általános képletű vegyület előállítása
0,5 g (0,84 millimól), a 25. példa szerint előállított
- {3 - [4- [4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil] -piperazin-1 -il]-propil} -5-klór-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion, 3 ml 40%-os vizes dimetil-amin és 3 ml etanol elegyét zárt csőben 3 órán át 130 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 3% ammónium-hidroxidot tartalmazó 95:5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,26 g (0,44 millimól) 3-{3[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-lil]-propil} -5-dimetil-amino-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoximetil]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.
27. példa
3-{3-[4-[2-(2,2,2-Trifluor-etoxi)-fenil]-piperazinI-il]-propil}-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot és R6 és R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása
273 mg (0,5 millimól), a 25. példa szerint előállított
3- {3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil} -1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4( 1 H,3H)pirimidindion, 2 millimól tetrabutil-ammónium-fluorid és 5 ml tetrahidrofurán elegyét 24 órán át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. 160 mg (0,39 millimól) 3{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk. A szabad bázist etanolos sósavból átkristályosítjuk. A kapott 3{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid 247-249 °C-on olvad;
analízis: C19H23F3N4O3(HC1)2 képletre számított: C%=47,01; H%=5,19; N%=11,54; talált: C%=46,84; H%=5,18; N%= 11,34.
HU 223 594 Bl
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy 3-{3-(4-(2-(2,2,2trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil} -1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil}-l-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]2,4(1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi-fenil)-piperazin1- il]-propil}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-fumarát, olvadáspont: 187 °C;
analízis: Ci9H22F4N4O3.C4H4O4képletre számított: C%=50,55; H%=4,80; N%=10,25; talált: C%=50,46; H%=4,75; N%= 10,13;
2- {3-(4-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1-il]propil}-6-metil-4-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után di-{2-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dion-fumarátot, olvadáspont: 213-215 °C; analízis: (CI9H24F3N5O3)2.C4H4O4 képletre számított: C%=51,96; H%=5,40; N%= 14,43; talált: C%=52,23; H%=5,38; N%= 14,35;
2- {3-(4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil}-6-metil-4-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 2-{3[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-6metil-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion-fumarátot, olvadáspont: 201-203 °C;
3- {3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-(hidroxi-metil)-l-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[4-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]piperazin-1 -il]-propil}-5-(hidroxi-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 181 °C; analízis: C2oH24F4N404.(C4H404)0 5 képletre számított: C%=50,18; H%=5,49; N%= 10,18; talált: C%=49,98; H%=5,49; N%= 10,01;
3-{3-[4-(2-klór-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(2-klór-fenil)-piperazin-1 -il]-propil}-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 240-242 °C; analízis: C18H23ClN4O2.HCl.(H2O)075 képletre számított: C%=52,37; H%=6,23; N%=13,57; talált: C%=52,14; H%=6,03; N%=13,54;
3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-fluor-1 - [2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il] -propil} -5-fluor-2,4( 1 H,3H)-pirimidindionhidrokloridot, olvadáspont: 187-189 °C; analízis: C19H21F5N4O3.(HC1)2képletre számított: C%=43,77; H%=4,44; N%= 10,74; talált: C%=43,52; H%=4,35; N% = 10,83;
- {3 - [4- [4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-klór-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3- {3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1-il]-propil}-5-klór-2,4(lH,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 210-212 °C; analízis: €^2^4^05^4^04.((^40)05képletre számított :C%=47,28; H%=4,56; N%=9,39; talált: C%=47,44; H%=4,28; N%=9,08;
3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il-propil} -5-dimetil-amino-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]piperazin-1 -il]-propil}-5-dimetil-amino-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 182-184 °C; analízis: C2iH27F4N5O3.C4H4O4 képletre számított: C%=50,93; H%=5,30; N%= 11,88; talált: C%=50,62; H%=5,35; N%= 11,62;
3- {3- {4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il] -propil} -5-metoxi-1 -[2-(trimetil-szilil)-etoximetil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-metoxi-2,4(lH,3H)-pirimidindionhidrokloridot, olvadáspont: 188-189 °C; analízis: C2oH24F4N404.(HC1)2 képletre számított: C%=45,04; H%=4,91; N%=10,51; talált: C%=44,88; H%=4,87; N%= 10,40;
3-{3-(4-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1-il]propil}-5-(hidroxi-metil)-l-[2-(trimetil-szilil)-etoximetil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin1- il]-propil}-5-(hidroxi-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 143 °C;
analízis: C20H25F3N4O4.C2H2O2 képletre számított: C%=51,41; H%=5,34; N%=9,89; talált: C%=51,15; H%=5,56; N%= 10,29;
és
2- {3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -6-metil-4- [2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 2-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -6-metil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dion-fumarátot, olvadáspont: 204-206 °C; analízis: képletre számított: C%=49,63; H%=4,92; N%= 13,15; talált: C%=49,03; H%=5,12; N%= 13,19 állítunk elő.
28. példa l-Bróm-3-{4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il[-propán
Az L helyén brómatomot, R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot és R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (5) általános képletű vegyület előállítása
2,37 g (9,1 millimól) 4-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin, 14,34 g (9 ml, 91,1 millimól) 1-bróm32
HU 223 594 Β1
3-klór-propán, 1,88 g (13,6 millimól) kálium-karbonát és 40 ml acetonitril elegyét 16 órán át argonatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 25 °C-ra lehűlni hagyjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 °C-on a fölös mennyiségű l-bróm-3-klór-propán eltávolítása céljából 60 °C-on vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az 1-klór- és l-bróm-3-{4-[2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propán keverékét kapjuk. Kitermelés 1,4 g.
29. példa l-Klór-2,2-dimetil-3-{4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il(-propán
Az L helyén klóratomot, R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 és R4 helyén metilcsoportot tartalmazó (5) általános képletű vegyület előállítása g (4 ml, 44 millimól) ciano-ecetsav-etil-észter, 10,05 g (44 millimól) trietil-benzil-ammónium-klorid, 11 ml (177 millimól) metil-jodid és 88 ml 50%-os nátrium-hidroxid elegyét 20 °C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 220 ml vízzel hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk, tömény sósavval kezeljük és háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 50 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,3 g (37,5 millimól) 2-ciano-2-metil-propionsavat kapunk.
4.1 g (36,1 millimól) 2-ciano-l-metil-propionsav,
6,6 ml (46,9 millimól) vízmentes trietil-amin és 70 ml tetrahidrofurán elegyét argonatmoszférában -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és 3,4 ml (43,3 millimól) klór-hangyasav-metil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, 0 °C-on szűrjük (tetrahidrofúránnal átmossuk), 0 °C-ra hűtjük argonatmoszférában, majd 4,1 g (108 millimól) nátrium-borohidrid 25 ml hideg vízzel képezett oldatát adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. Az elegyet 20 °C-on
2,5 órán át keverjük, 10%-os sósavval kezeljük, egyszer 40 ml konyhasóoldattal mossuk, majd négyszer 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 7:3 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 2,7 g (27,1 millimól) 3-hidroxi-2,2-dimetil-propán-nitrilt kapunk.
367.1 mg (15,3 millimól) nátrium-hidrid-oldatot háromszor 2 ml hexánnal mosunk és 2 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk. A szuszpenziót -10 °C-ra hűtjük, majd 1,4 g (13,9 millimól) 3-hidroxi-2,2-dimetil-propán-nitril és 8 ml dimetil-formamid elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 2,5 órán át -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 1,7 ml (13,9 millimól) benzil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át -5 °C-on keverjük, 10 ml vízzel hígítjuk és háromszor 10 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 10 ml vízzel és egyszer 10 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,5 g (13,2 millimól) 3-benzil-oxi-2,2-dimetil-propán-nitrilt kapunk.
2.5 g (13,2 millimól) 3-benzil-oxi-2,2-dimetil-propán-nitril, 10 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid és 150 ml metanol elegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben oldjuk és az oldatot kétszer 10 ml diklór-metánnal mossuk, 10%-os sósavval kezeljük és négyszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,6 g (7,5 millimól) 3-benzil-oxi-2,2-dimetil-propionsavat kapunk.
1.6 g (7,5 millimól) 3-benzil-oxi-2,2-dimetil-propionsav, 10 ml benzol és 2 csepp dimetil-formamid elegyét 0-5 °C-ra hűtjük, majd lassan 0,98 ml (11,2 millimól) oxalil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet
1,5 órán át 20-25 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml benzolban oldjuk és az oldatot bepároljuk (ezt a műveletet egyszer megismételjük). A maradékot 6 ml benzolban oldjuk és az oldatot 0 °Cra hűtjük, majd 2,1 g (8,24 millimól) l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin 6 ml benzollal képezett hideg (0 °C) elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 15 órán át 0 °C-on hűtjük, majd 3 ml (21,3 millimól) trietilamint adunk hozzá. Az elegyet további 20 percen át keverjük, 10 ml telített nátrium-karbonáttal hígítjuk és háromszor 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 8:2 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 2,8 g (6,4 mól) 3-benzil-oxi-2,2dimetil-1 - {4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin1 -il} -1 -propanont kapunk.
0,49 g (12,8 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 5 ml tetrahidrofurán szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük és
2,8 g (6,4 mól) 3-benzil-oxi-2,2-dimetil-l-{4-[2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il}-1 -propánon 12 ml tetrahidrofúránnal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízzel lassan hígítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot négyszer 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 8:2 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 2,6 g (6,2 mól) 3-benzil-oxi-2,2dimetil-l-{4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin1 -il} -propánt kapunk.
2,5 g (6 mól) 3-benzil-oxi-2,2-dimetil-l-{4-[2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propán, 2,8 g 10%-os palládium-szén, 3,8 g (59,6 millimól) ammónium-formiát és 130 ml metanol elegyét egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kb. 25 °C-ra hagyjuk lehűlni, celiten átszűrjük
HU 223 594 Bl (metanollal és 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk) és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot háromszor 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 8:2 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1,6 g (5,1 mól) 2,2-dimetil-3-{4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -1 -propanolt kapunk.
991 mg (2,9 mól) 2,2-dimetil-3-{4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-l-propanol, 0,4 ml (2,9 millimól) trietil-amin, 678 mg (3,4 millimól) p-toluolszulfonil-klorid, 35 mg (0,29 millimól) 4-(dimetilamino)-piridin és 15 ml metilén-klorid elegyét 8 órán át 20-25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 95:5 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 238 mg (0,67 millimól) 1 -klór-2,2-dimetil-3- {4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]piperazin-l-il}-propánt kapunk.
30. példa
3-{3-[4-[2-(2,2,2- Trifluor-etoxi)-fenil]-piperazinl-il]-propil]-5,6,7,8-tetrahidro-2,4(lH, 3H)kinazolindion
Az R1 helyén metoxicsoportot, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =C(R9)-csoportot, R6 helyén benzilcsoportot és R7 és R9 együttes helyén tetrametiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása
665 mg (4 millimól) 5,6,7,8-tetrahidro-2,4(lH,3H)kinazolindion, 1,4 g, a 28. példa szerint előállított 1 -klórés l-bróm-3-{4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propán, 552 mg (4 millimól) kálium-karbonát és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét argonatmoszférában 16 órán át 65 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük, szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és vákuumban 70 °C-on bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiával és 95:5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 838 mg (1,8 millimól) 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil} -5,6,7,8-tetrahidro-2,4( 1 H,3H)-kinazolindiont kapunk, olvadáspont: 148-150 °C;
analízis: C23H30F3N4O3.HCl.(H2O)2 5 képletre számított: C%=49,56; H%=5,97; N%= 10,05; talált: C%=47,26; H%=5,90; N%=9,55.
A 30. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy 1-klór- és 1bróm-3-{4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-lil}-propán helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
1-klór- és l-bróm-3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propán alkalmazása esetén 3-{3-[4-(2-fluor-2metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5,6,7,8-tetrahidro2,4(1 H,3H)-kinazolindiont, olvadáspont: 230-232 °C; analízis: C20H29FN4O3.(HCl)2.(H2O)05 képletre számított: C%=53,99; H%=6,38; N%=11,45; talált: C%=52,75; H%=6,28; N%=ll,03;
és
1-klór- és l-bróm-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-lil]-propán felhasználása esetén 3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin- 1-il]-propil )-5,6,7,8-tetrahidro2,4(1 H,3H)-kinazolindiont, olvadáspont: 212-214 °C; analízis: C22H30N4O3.(HCl)2.(H2O)03 képletre számított: C%=55,41; H%=6,89; N%=11,75; talált: C%=55,19; H%=6,95; N%=11,55 állítunk elő.
31. példa l-Benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]propil}-5-(hidroxi-imino-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az R1 helyén metoxicsoportot, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén benzilcsoportot és R7 helyén hidroxi-imino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása
1,09 g (3,5 millimól), a 25. példa szerint előállított 1 -bróm-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propán, 0,86 g (3,5 millimól) l-benzil-5-(hidroxi-imino-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidindion, 4,5 g (17,5 millimól) tetrabutil-ammónium-fluorid és 50 ml acetonitril elegyét 24 órán át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és és maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot háromszor 50 ml vízzel és egyszer 50 ml konyhasóoldattal mossuk, szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatografálással és 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó 95:5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 250 mg (0,6 millimól) l-benzil-3-{3-[4-(2metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-(hidroxiimino-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk. A szabad bázist fumársav alkoholos oldatából átkristályosítjuk. A kapott l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)piperazin-1-il]-propil)-5-(hidroxi-imino-metil)2,4(1 H,3H)-pirimidindion-fumarát 198-200 °C-on olvad;
analízis: C26H31N5O4.C4H4O4 képletre számított: C%=59,78; H%=6,02; N%= 11,62; talált: C%=59,74; H%=6,03; N%= 11,83.
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy l-bróm-3-[4-(2metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propán és/vagy 1-benzil5-(hidroxi-imino-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: l-klór-3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propán és 5,6-dihidro-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, alkoholos sósavból történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5,6-dihidro2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 186-189°C;
analízis: Ci9H24F4N5O3.(HCl)2 képletre számított: C%=44,10; H%=5,06; N%= 10,83; talált: C%=43,99; H%=5,16; N%= 10,78;
és
-klór-2,2-dimetil-3- {4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propán és l-benzil-5-metil34
HU 223 594 Bl
2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 1-benzil-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin1 -il]-2,2-dimetil-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont állítunk elő.
32. példa
3-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az R1 helyén metoxicsoportot, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén hidrogénatomot és R5 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűlet előállítása
809 mg (1,8 millimól), a 25. példa szerint előállított 1-benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion, 800 mg 10%-os palládium/szén és 0,1 n ammónium-formiát (180 ml, 18 millimól, metanolban) elegyét 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. 459 mg (1,28 millimól) 3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk, olvadáspont: 168-170 °C. A szabad bázist metanolos sósavból átkristályosítjuk. A kapott 3- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} 5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid 245-248 °C-on olvad;
analízis: C19H26N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=50,99; H%=6,71; N%=12,52; talált: C%=51,06; H%=6,47; N%= 12,58.
A 32. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy l-benzil-3-{3[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil2,4(lH,3H)-pirimidindion helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: l-benzil-3-{3-[4-[2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5propil-2,4(lH,3H)-pirimidindion alkalmazása esetén 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil}-5-propil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 135-137 °C;
analízis: C22H29F3N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=48,85; H%=6,06; N%= 10,36; talált: C%=48,84; H%=5,95; N%= 10,21;
3-benzil-1 - {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 1 - {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 239-242 °C;
analízis: C19H26N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=52,90; H%=6,54; N%= 12,98; talált: C%=53,32; H%=6,53; N%=13,13;
l-benzil-3-{3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-lil]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindionhidrokloridot, olvadáspont: 240-242 °C;
analízis: C19H25FN4O3.(HC1)2képletre számított: C%=50,78; H%=6,05; N%= 12,46; talált: C%=50,60; H%=6,03; N%= 12,22;
1-benzil-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil}-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoretoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil }-5-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 169-171 °C;
analízis: C20H25F3N4O3.(HCl)2 képletre számított: C%=47,93, H%=5,47; N%= 11,18; talált: C%=48,06; H%=5,52; N%= 10,88;
-benzil-3 - {3 - [4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il] -propil}-5,6-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]propil}-5,6-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 237-239 °C<; analízis: C20H28N4O3.(HCl)2 képletre számított: C%=53,93; H%=6,78; N%= 12,53; talált: C%=53,73; H%=6,77; N%= 12,36;
-benzil-3- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil}-5-(metoxi-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársavas alkoholból történő átkristályosítás után 3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-(metoxi-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot; hab;
analízis: C20H28N4O4.C4H4O4 képletre számított: C%=56,13; H%=6,47; N%= 10,91; talált: C%=56,22; H%=6,47; N%=ll,02;
l-benzil-3-{3-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazinl-il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 270 °C (bomlás); analízis: C19H25FN4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=55,27; H%=6,35; N%=13,57; talált: C%=55,03; H%=6,30; N%= 13,56;
-benzil-3- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il] -propil} -5-(trifluor-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-(trifluor-metil)-2,4( lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 257 °C; analízis: C19H23F3N4O3.(HC1)11 képletre számított: C%=50,42; H%=5,36; N%= 12,38; talált: C%=50,36; H%=5,62; N%=12,21;
l-benzil-3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[4fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 190-192 °C;
analízis: C20H24N4O3.C4H4O4 képletre számított: C%=51,40; H%=5,03; N%=9,99; talált: C%=51,45; H%=5,07; N%=9,92;
l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-etil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil}-5-etil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 244-246 °C;
HU 223 594 Β1 analízis: C20H28N4O3.(HCl)2 képletre számított: C%=52,87; H%=6,88; N%=12,33; talált: C%=53,06; H%=6,71; N%=12,27;
l-benzil-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil}-5-etil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4- {2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-etil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 169-171 °C; analízis: C21H27N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=49,13; H%=5,69; N%=10,91; talált: C%=49,01; H%=5,82; N%= 11,20;
3-benzil-l-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén l-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 200-203 °C; analízis: C20H25F3N4O3.(HCl)2 képletre számított: C%=47,25; H%=5,54; N%=ll,02; talált: C%=46,98; H%=5,73; N%=10,82;
l-benzil-3- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-propil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-propil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 237-238 °C;
analízis: C21H30N4O3.(HCl)| 9képletre számított: C%=59,63; H%=7,38; N%= 13,24; talált: C%=53,24; H%=6,70; N%=11,54;
1-benzil-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -ilj-propil} -5,6-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5,6-dimetil-2,4-(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 198-199 °C; analízis: C21H27F3N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=48,28; H%=5,78; N%=10,72; talált: C%=48,26; H%=5,81; N%= 10,77;
-benzil-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5,5-dimetil-2,4,6( 1 H,3H,5H)-pirimidintrion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[2-(2,2,2trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5,5-dimetil-2,4,6( 1 H,3H,5H)-pirimidintrion-fumarátot, olvadáspont: 200 °C;
analízis: C21H27F3N4O4.(C4H4O4)0 5.(CH4O), 5 képletre számított: C%=52,31; H%=6,27; N%=9,96; talált: C%=51,95; H%=5,91; N%= 10,35;
l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil} -5,5-dimetil-2,4,6( 1 H,3H,5)-pirimidintrion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinl-il]-propil}-5,5-dimetil-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidintrion-fiimarátot, olvadáspont: 196 °C; analízis: C20H28N4O4.C4H4O4.(H2O)0 5 képletre számított: C%=56,13; H%=6,48; N%=10,91; talált: C%=56,02; H%=6,43; N%=10,85;
l-benzil-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -i 1]-dimetil-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[2-(2,2,2trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-2,2-dimetil-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 143-144 °C; analízis: C22H29F3N4O3.C4H4O4 képletre számított: C%=54,73; H%=5,83; N%=9,82; talált: C%=54,77; H%=5,81; N%=9,78;
-benzil-3- {3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 il]-propil}-5,5-dimetil-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidintrion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-5,5-dimetil2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidintrion-fumarátot, olvadáspont: 171 °C;
analízis: C20H27FN4O4.(C4H4O4)05.(H2O)125 képletre számított: C%=54,26; H%=6,52; N%= 11,50; talált: C%=54,07; H%=6,35; N%= 11,39;
l-benzil-3-{l-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1-il-metil]-cikloprop-1 - il-metil }-5-metil2,4(1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3{1 -[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il-metil]-cikloprop-1 -il-metil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, hab;
analízis: C22H27F3N4O3.(C4H4O4)! 5 képletre számított: C%=53,67; H%=5,31; N%=8,94; talált: C%=53,61; H%=5,50; N%=8,90;
-benzil-3- {1 -[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il-metil]-cikloprop-1 -il-metil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il-metil]-cikloprop-l-il-metil}5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-fumarátot, hab; analízis: C21H28N4O3.C4H4O4 képletre számított: C%=58,11; H%=6,59; N%=10,84; talált: C%=58,38; H%=6,50; N%= 10,52;
l-benzil-3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5,5-dimetil2,4,6( lH,3H,5H)-pirimidintrion felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il] -propil} -5,5-dimetil-2,4,6( 1 H,3H,5H)-pirimidintrion-fumarátot, olvadáspont: 132 °C: analízis: C21H26F4N4O4.(C4H4O4)0 5.(H2O)125 képletre számított: C%=49,77; H%=5,54; N%= 10,09; talált: C%=49,69; H%=5,44; N%=9,96.
33. példa
3-{3-[4-(2-Metoxi-fenil]-piperazin-l-il]-propil}1,5-dimetil-2,4(1H, 3H)-pirimidindion
Az R1 helyén metoxicsoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot és R6 és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása
550 mg (1,53 millimól), a 32. példa szerint előállított
3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion, 193 mg (1,53 millimól) dimetil-szulfát és 0,1 n tetrabutil-ammónium-fluorid (100 ml, 10 millimól, tetrahidrofuránban) elegyét 4 órán át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen végzett oszlopkro36
HU 223 594 Β1 matografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 3- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil}-1,5-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk. A szabad bázist sósavas etanolból átkristályosítjuk. A kapott 3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,5-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid 256-258 °C-on olvad;
analízis: C2oH28N403.(HCl)2 képletre számított :C%=53,93; H%=6,79; N%=12,58; talált: C%=54,05; H%=6,87; N%= 12,58.
A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy 3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4(lH,3H)pirimidindion és/vagy dimetil-szulfát helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: l-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)pirimidindon felhasználása esetén l-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3,5-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 242-244 °C; analízis: C20H28N4O3.(HCl)2 képletre számított: C%=53,93; H%=6,78; N% = 12,58; talált: C%=53,70; H%=6,92; N%=12,58;
3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és 4klór-benzil-klorid felhasználása esetén l-(4-klór-benzil)-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin1 -il] -propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 170-172 °C;
analízis: C27H30ClF3N4O3HCl képletre számított: C%=55,20; H%=5,31; N%=9,53; talált: C%=55,01; H%=5,24; N%=9,56;
3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és 3klór-benzil-klorid felhasználása esetén l-(3-klór-benzil)-3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazinl-il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 142-144 °C;
analízis: C27H30ClF3N4O3.HClképletre számított: C%=55,03; H%=5,33; N%=9,50; talált: C%=54,80; H%=5,27; N%=9,46;
3- {3 - [4- [2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil] -piperazin-1 -il] propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és 2-pikolil-klorid-hidroklorid felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil} -5-metil-1 -pirid-2-il-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 134-135 °C; analízis: C26H30F3N5O3.C4H4O4képletre számított: C%=56,07; H%=5,49; N%= 10,90; talált: C%=55,82; H%=5,64; N%= 11,05;
3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és 2klór-benzil-klorid felhasználása esetén l-(2-klór-benzil)3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-lil]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 152-153 °C;
analízis: C26H30ClF3N4O3.HCl képletre számított: C%=55,20; H%=5,31; N%=9,53; talált: C%=54,99; H%=5,38; N%=9,56;
3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és 2,6-dimetil-benzil-klorid felhasználása esetén, fumársav alkoholos oldatából történő átkristályosítás után 3-{3-[4[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}5-metil-1 -(2,6-dimetil-benzil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot, olvadáspont: 121-124 °C; analízis: C29H35F3N4O3,C4H4O4képletre számított: C%=58,40; H%=6,09; N%=8,26; talált: C%=58,63; H%=6,14; N%=8,36;
3- {3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és 4-metil-benzil-klorid felhasználása esetén 3-{3-[4-[2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5metil-1 -(4-metil-benzil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot, olvadáspont: 141 -143 °C; analízis: C28H33F3N4O3.(HC1)2 képletre számított: C%=55,89; H%=5,99; N%=9,12; talált: C%=56,18; H%=5,99; N%=9,31 állítunk elő.
34. példa l-(4-Metoxi-benzil)-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-2,4-dioxo-5(lH,3H)-pirimidinkarboxamid
Az R1 helyén metoxicsoportot, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén =CH-csoportot, R6 helyén 4-metoxifenil-csoportot és R7 helyén karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása
450 mg (0,92 millimól), a 25. példa szerint előállított 5-ciano-l-(4-metoxi-benzil)-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion és 4 ml trifluor-ecetsav elegyét 4 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett preparatív vékonyrétegkromatográfiával és 97:3 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Hab alakjában 1 -(4-metoxi-benzil)-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-2,4-dioxo-5(lH,3H)-pirimidinkarboxamidot kapunk. A szabad bázist sósavas alkoholból átkristályosítjuk. A kapott 1 -(4-metoxi-benzil)3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-2,4dioxo-5( 1 H,3H)-pirimidin-karboxamid-hidroklorid 157-158 °C-on olvad;
analízis: C27H33N5O5.(HC1)2képletre számított: C%=53,06; H%=6,30; N%= 11,46; talált: C%=53,35; H%=5,90; N%= 11,12.
35. példa
Cisz-3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1-il]-propil}-5,6-dihidroxi-5-metil5,6-dihidro-2,4(1 H, 3H)-pirimidindion Az R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot, R2 helyén a 4-helyzetben fluoratomot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (c) általános képletű csoportot, X
HU 223 594 Bl helyén -CH(OH)-csoportot, R6 helyén hidrogénatomot és az egyik R8 helyén hidroxilcsoportot és a másik R8 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület cisz-izomeijeinek előállítása
1,12 g (2,52 millimól), a 32. példa szerint előállított 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il] -propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion, 0,86 g (7,56 millimól) trifluor-ecetsav, 0,82 ml víz és 22 ml dimetil-szulfoxid elegyét 0-5 °C-ra hűtjük és 3,02 g/ml (0,58 ml, 10,08 millimól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet sötétben 25 °Con keverjük, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, egy órán át keverjük, 10 ml vízzel hígítjuk, majd négyszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 30 ml 1:1 arányú víz/konyhasóoldat eleggyel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 93:7 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,49 g (1,03 millimól) cisz-3-{3-[4-[4-fluor2- (2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}5,6-dihidroxi-5-metil-5,6-dihidro-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk, olvadáspont: 110 °C. A szabad bázist (0,49 mg, 1,01 millimól) fúmársav metanolos oldatából átkristályosítjuk. 493 mg (0,83 millimól) cisz-3-{3-[4[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]propil}-5,6-dihidroxi-5-metil-5,6-dihidro-2,4(lH,3H)pirimidindion-fumarátot kapunk, olvadáspont: 155 °C; analízis: C20H26F4N4O5.C4H4O4 képletre számított: C%=48,49; H%=5,09; N%=9,42; talált: C%=48,33; H%=5,08; N%=9,61.
A 35. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -i 1]-propi 1} -5-metil2,4(lH,3H)-pirimidindion helyett 3-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil2,4(lH,3H)-pirimidindiont alkalmazunk. A kapott cisz3- {3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]propil]-5,6-dihidroxi-5-metil-5,6-dihidro-2,4(lH,3H)pirimidindion-fúmarát 125-126 °C-on olvad; analízis: C^H^Fj^C^.(04^()4)0 5.(H2O)075 képletre számított: C%=49,67; H%=5,78; N%= 10,53; talált: C%=49,73; H%=5,55; N%= 10,48.
35Λ. példa
A fentiekben leírt módon előállított cisz-3-{3-[4[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 il]-propil}-5,6-dihidroxi-5-metil-5,6-dihidro2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot etanolban 20 mg/ml koncentrációban oldjuk. Az oldat 2,0 ml-es részletét Chiralpak AS oszlopra (2x250 cm) fecskendezzük és 90:9,9:0,1 arányú hexán-etanol-dietilamin-eleggyel eluáljuk; átcsepegési sebesség 8,0 ml/perc. Az eluátum 238 nm mellett mért UV-abszorpcióját nyomon követjük. Előbb a (+)-enantiomert, majd a (-)-enantiomert eluáljuk.
Az oszlopra történő ismételt felvitelek és eluálások után a (+)-enantiomerben erősen feldúsult frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. 610 mg (1,28 millimól) szabad bázist kapunk. Ezt a terméket 10 ml meleg metanolban oldjuk. 148 mg (1 ,28 millimól) fumársavat adunk hozzá és feloldjuk. Ezután 15 ml etil-acetátot adunk hozzá. A képződő, finom port tartalmazó szuszpenziót szobahőmérsékleten állni hagyjuk, szüljük és vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot átkristályosítjuk. 400 mg cisz-3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5,6-dihidroxi-5-metil-5,6-dihidro2,4(1 H,3H)-pirimidindion-fúmarát (+)-enantiomert kapunk, olvadáspont: 183,5-192,1 °C, [a]D +13,2° (c=0,34, metanol). A terméket analitikai Chiralpak AS oszlopon megelemeztük, és azt találtuk, hogy 94,9% (-t-)-enantiomerből és 5,1% (-)-enantiomerből áll.
A (-)-enantiomerben feldúsult frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. 540 mg szabad bázist kapunk, amelyet 10 ml meleg metanolban oldunk, 130 mg fúmársavat adunk hozzá és feloldjuk. Ezután 15 ml etilacetátot adunk hozzá, majd a képződő, finom port tartalmazó szuszpenziót szobahőmérsékleten állni hagyjuk, szűrjük és vákuumban szárítjuk. 356 mg cisz-3-{3-[4[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]propil}-5,6-dihidroxi-5-metil-5,6-dihidro-2,4(lH,3H)pirimidindion-fúmarát (-)-enantiomert kapunk, olvadáspont: 169,5-178, °C, [a]D=-15,6° (c=0,48, metanol). A terméket Chiralpak AS oszlopon megelemeztük és azt találtuk, hogy 91,9% (-)-enantiomerből és 8,1% (+)enantiomerből áll.
36. példa
Transz-3-(3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil)-5,6-dihidroxi-5-metil5,6-dihidro-2,4(lH,3H)-pirimidindion
Az R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot, R2 helyén a 4-helyzetben fluoratomot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén (c) általános képletű csoportot, X helyén -CH(OH)-csoportot, R6 helyén hidrogénatomot, az egyik R8 helyén hidroxilcsoportot és a másik R8 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása
600 mg (1,42 millimól), a 35. példa szerint előállított cisz-3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil]-5,6-dihidroxi-5-metil-5,6-dihidro2,4(1 H,3H)-pirimidindion, 1,2 g (6,3 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát és 46 ml dimetil-szulfoxid elegyét 14 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet kb. 25 °C-ra hűtjük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és négyszer 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 20 ml vízzel és konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív szilikagéllemezekre történő felvitellel és 93:7 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott kétszeri eluálással tisztítjuk. Hab alakjában 102 mg (0,21 millimól) transz-3-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5,6-dihidroxi5-metil-5,6-dihidro-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.
37. példa
Hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása
HU 223 594 Β1
Orális készítmény
Orális adagolásra alkalmas alábbi összetételű készítményt állítunk elő.
Komponens Mennyiség (I) általános képletű vegyület 100-1000 mg
Citromsav-monohidrát 105 mg
Nátrium-hidroxid 18 mg
Izesítőanyag
Víz q.s. lOOml-re
Intravénás készítmény
Intravénás adagolásra alkalmas, alábbi összetételű készítményt állítunk elő.
Komponens Mennyiség (I) általános képletű vegyület 10-100 mg
Dextróz-monohidrát q.s. izotóniásra beállítva
Citromsav-monohidrát 1 ,05 mg
Nátrium-hidroxid 0,18 mg
Injekciós célokra alkalmas víz q.s. 1,0 ml-re
Tabletta
Alábbi összetételű tablettákat készítünk. Komponens Mennyiség (I) általános képletű vegyület 1%
Mikrokristályos cellulóz 73%
Sztearinsav 25%
Kolloid kovasav 1%
38. példa α,-adrenoceptor in vitro funkcionális teszt, izolált nyúl- és patkányszöveten.
Az alábbiakban a tesztvegyületeknek izolált patkányaorta-simaizom és izolált nyúlhúgyhólyagsimaizom α,-adrenoceptor által közvetített összehúzódására kifejtett relatív hatását mérjük.
Patkányból a mellkasi aortát izoláljuk és azonnal Krebs-oldatba mártjuk (az oldat - mM koncentrációban - az alábbi komponenseket tartalmazza: NaCl 118,5; NaHCO3 25; dextróz 5; KC14,8; CaCl2 2,5; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,2; kokain 0,03; kortikoszteron 0,03; propranolol 0,001; aszkorbinsav 0,1 és indometacin 0,01). Az aortákról a külső szöveteket eltávolítjuk, majd a testközéphez legközelebb eső szegmensből kb. 3 mm hosszúságú keresztmetszetgyűrűt vágunk ki. Az aortagyűrűket függőlegesen 10 ml szövetfürdőben szuszpendáljuk, majd Krebs-oldatban 37 °C-on tartjuk és 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel folyamatosan levegőztetjük. Minden egyes aortagyűrűre 1 g feszítést fejtünk ki, majd a kísérlet folyamán időnként 1 g maradékfeszültség-értékre állítjuk vissza.
A húgyhólyagokat kiürítjük és a nyulakból izoláljuk. A hólyagokat a külső szövettől megszabadítjuk, majd egy hólyagnyakszöveti keresztmetszeti gyűrűt a húgycső felett hozzávetőlegesen a hólyag felé egyharmad távolságban kivágunk. A hólyagnyakat a hosszirányú izomrostokkal párhuzamosan vágva az izomszövet lapos metszetét kapjuk, majd a lapos metszetet a hosszirányú izommal párhuzamosan vágva több lapos csíkot nyerünk. A hólyagszövetcsíkokat 10 ml szövetfürdőbe függőlegesen merítjük, 33 °C-os
Krebs-oldatban tartjuk és 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázelegyben folyamatosan levegőztetjük. Minden húgyhólyagcsíkra 5 g feszítést fejtünk ki. A csíkokat addig pihentetjük, míg a maradék feszültség 1 g értékre csökken, majd a kísérlet folyamán a maradék feszítést időnként 1 g értékre állítjuk vissza.
Az aortagyűrű- vagy húgyhólyagcsík-készítményeket 60 percig kiegyensúlyozzuk, miközben a fürdőoldatot 15 percenként cseréljük. A szöveteket ezután 0,1-10 μΜ norepinefrint tartalmazó fürdőoldat hatásának tesszük ki. Mihelyt a norepinefrint nem tartalmazó fürdőoldat hatásának kitett szövet állandó összehúzódást mutat, az oldatot 30 percen keresztül 5 percenként kétszer cseréljük. Az aortagyűrűket norepinefrin hatásának, míg a húgyhólyagcsíkokat fenilefrin hatásának tesszük ki, kumulatív koncentrációban. Ennek megfelelően az izolált szövetet a norepinefrin vagy fenilefrin küszöbkoncentrációját tartalmazó fürdőoldat hatásának tesszük ki állandó összehúzódás-válasz eléréséig, majd az agonista szer koncentrációját kumulatíven 0,5 lóg növekménnyel a maximális vagy közel maximális válasz eléréséig növeljük. A norepinefrin az aortagyűrűk koncentrációtól függő, α,-adrenoceptor által közvetített összehúzódását idézi elő. A fenilefrin a húgyhólyagcsíkok koncentrációtól függő, α,-adrenoceptor által közvetített összehúzódását idézi elő.
A szöveteket agonista szert nem tartalmazó oldat hatásának tesszük ki; az oldatot 30 percen át 5 percenként kétszer cseréljük. Az alapvonal-feszítést meghatározzuk és 1 g értékre állítjuk vissza, majd a szövetet a tesztvegyületet tartalmazó fürdőoldat hatásának tesszük ki, és az oldatot 60 percen át 15 percenként cseréljük. A tesztvegyület jelenlétében a szövetet ismét norepinefrin vagy fenilefrin hatásának tesszük ki, kumulatív koncentrációban, és az agonista szer koncentrációját maximális vagy közel maximális válasz eléréséig növeljük.
Meghatározzuk a tesztvegyület távollétében és jelenlétében ekviaktív válasz kiváltásához szükséges agonista szer koncentrációarányát (CR). A koncentrációarány, a tesztvegyület moláris koncentrációja és az alábbi összefüggés (tesztvegyület) ismeretében minden tesztvegyületnek az a,-adrenoceptorra vonatkozó disszociációs állandójának (pA2) negatív logaritmusát meghatározzuk, az aortaszövetre és húgyhólyagszövetre egyaránt.
Az (I) általános képletű vegyületek hatását a 38. példa szerinti módszerrel meghatároztuk. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek az izolált nyúlhúgyhólyag-simaizom α,-adrenoceptor által közvetített összehúzódásait szelektíven gátolják. Ezzel szemben a BPH kezelésére orvosok által előírt prazosin szabadnevű α,-adrenoceptor-antagonista izolált patkányaorta-simaizom α,-adrenoceptor által közvetített összehúzódásait szelektíven gátolja.
HU 223 594 Β1
39. példa α,-adrenoceptor in vitro funkcionális teszt, izolált emberi szöveten
Az alábbi in vitro teszt során mérjük a találmányunk szerinti vegyületeknek humán izolált artéria- és húgyhólyag-simaizom α,-adrenoceptor által közvetített összehúzódására kifejtett relatív hatását.
A post-mortem nyert humán artériás vérereket azonnal hideg fiziológiás konyhasóoldatba merítjük. Az izolált artériás sejteket az eltávolítástól számított 24 órán belül Krebs-oldatba helyezzük (az oldat mM koncentrációban az alábbi komponenseket tartalmazza: NaCl 118,5; NaHCO3 25; dextróz 5; KC1 4,8; CaCl2 2,5; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,2; kokain 0,03; kortikoszteron 0,03; propanolol 0,001; aszkorbinsav 0,1 és indometacin 0,01). Az artériákat a külső szövetektől megszabadítjuk, majd kb. 3 mm hosszúságú keresztmetszetgyűrűket vágunk ki. Az artériagyűrűket függőlegesen 10 ml szövetfürdőben felfüggesztjük, 37 °C-on tartott Krebs-oldatban tartjuk és 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázelegyben folyamatosan levegőztetjük. Minden gyűrűre 1-1,5 g maradék feszítést fejtünk ki, majd a maradék feszítést a kísérlet folyamán időnként 1 g értékre állítjuk vissza.
Radikális cisztoprosztatektómia vagy radikális prosztatektómia után kapott humán prosztata- és hólyagnyak-simaizomszövetet azonnal Krebs-oldatba merítünk. A prosztata- és hólyagszövetet a külső szövetektől megszabadítjuk, majd 0,8-1,2 cm hosszúságú és 3-5 mm szélességű szövetcsíkokat vágunk ki és a kapott csíkokat 10 ml szövetfürdőben függőlegesen felfüggesztjük, Krebs-oldatban tartjuk és 37 °C-on 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázelegyben állandóan levegőztetjük. Minden izomcsíkra 0,75-1 g maradék feszítést fejtünk ki, majd a maradék feszítést a kísérlet folyamán időnként 1 g értékre állítjuk vissza.
Az artériagyűrű, valamint a prosztata-, és hólyagnyakcsík-készítményeket 60 percig kiegyensúlyozzuk, mialatt a fürdőoldatot 15 percenként cseréljük. A szövetet 1 -10 μΜ norepinefrint tartalmazó fürdőoldat hatásának tesszük ki, majd állandó összehúzódás fellépése után a szövetet norepinefrint nem tartalmazó oldat hatásának tesszük ki; az oldatot 30 percen át 5 percenként kétszer cseréljük. Az artériagyűrű, valamint a prosztataés hólyagnyakcsík-készítményeket norepinefrin hatásának tesszük ki, kumulatív koncentrációban. Az izolált szövetet állandó összehúzódás-válasz eléréséig tesszük ki a norepinefrint küszöbkoncentrációban tartalmazó fürdőoldat hatásának, majd a norepinefrinkoncentrációt kumulatíven 0,5 lóg növekményekkel maximális vagy közel maximális válasz fellépéséig növeljük. A norepinefrin az artériagyűrű, valamint a prosztata- és hólyagnyakcsík-készítmények α,-adrenoceptor által közvetített, koncentrációfüggő összehúzódását idézi elő.
A szövetet ezután norepinefrint nem tartalmazó oldat hatásának tesszük ki, az oldatot 30 percen át 5 percenként kétszer cseréljük. Az alapvonal-feszítés elérése után 1 g értékre állítjuk vissza, a szövetet a tesztvegyületet tartalmazó fürdőoldat hatásának tesszük ki, az oldatot 60 percen át 15 percenként cseréljük. A tesztvegyület jelenlétében a szövetet ismét kumulatív koncentrációban norepinefrin hatásának tesszük ki és a norepinefrinkoncentrációt maximális vagy közel maximális válasz eléréséig növeljük.
Meghatározzuk a tesztvegyület jelenlétében és távollétében az ekviaktív válaszok kiváltásához szükséges norepinefrinkoncentráció-arányt (CR). A koncentrációarány, a tesztvegyület moláris koncentrációja és az alábbi összefüggés (tesztvegyület) ismeretében minden tesztvegyületnek az cqadrenoceptorra vonatkozó disszociációs állandójának (pA2) negatív logaritmusát meghatározzuk az aortagyűrű, valamint prosztata- és hólyagnyakcsíkkészítményekre egyaránt.
Azt találtuk, hogy a 39. példában leírt vizsgálat szerint az (I) általános képletű vegyületek humán izolált prosztata- és hólyagnyakizomsejt α,-adrenoceptor által közvetített összehúzódásait szelektíven gátolják. Ezzel szemben a prazosin a humán izolált prosztata/hólyagnyak simaizom és az izolált artériás simaizom α,adrenoceptor által közvetített összehúzódását nem szelektív módon gátolja.
40. példa
Patkány in vivő vérnyomásteszt
Az alábbiakban leírt in vivő teszt segítségével mérjük a tesztvegyületeknek normotenzív és spontán hipertenzív patkányok vérnyomására kifejtett hatását.
Normotenzív vagy spontán hipertenzív patkányokat (0,25-0,45 kg) 18 órán át éheztetünk és éterrel érzéstelenítünk. A jobb femorális vénát izoláljuk és folyadékkal töltött polietilénkanült vezetünk be, a tesztvegyületek boluszbeadagolása céljából. A jobb femorális artériát izoláljuk és külső nyomástranszducerhez kapcsolt, folyadékkal töltött polietilénkanült vezetünk be, az átlagos artériás vérnyomás (MAP) nyomon követése céljából.
Az állatokat az érzéstelenítés hatásának elmúlásáig pihentetjük. Harmincperces stabilizációs időszak után a tesztvegyületet vagy a hordozót iv. beadjuk és a vérnyomást az adagolás után legalább 4 órán át folyamatosan mérjük.
A 40. példában ismertetett teszt szerint az (I) általános képletű vegyületek a prazosinnál lényegesen gyengébb vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki.
41. példa
Billenésválaszteszt
Az alábbiakban normotenzív patkányokon végzett in vivő teszt segítségével mérjük a tesztvegyületeknek a függőleges billentésre reagálva az alapvémyomás reflexszerű fenntartását gátló hatását.
Normotenzív patkányokat (0,25-0,45 kg) 18 órán át éheztetünk és éterrel érzéstelenítünk. A jobb femorális vénát izoláljuk és a tesztvegyület boluszadagolása céljából folyadékkal töltött polietilénkanült illesztünk be. A jobb femorális artériát izoláljuk és az átlagos artériás vérnyomás (MAP) nyomon követése céljából külső
HU 223 594 Β1 nyomástranszducerhez kötött, folyadékkal töltött polietilénkanült illesztünk.
A patkányokat hanyatt fektetve pihentetjük, míg az érzéstelenítés hatása elmúlik. Az állatokat további 30 percen át állapotuk stabilizálódása céljából pihentetjük, majd a tesztvegyületet vagy a hordozót iv. beadagoljuk és a vérnyomást folyamatosan ellenőrizzük, miközben a patkányokat a hanyatt fekvő helyzetből 30-60°-os szögben függőlegesen megbillentjük, az adagolás után 15, 30 és 45 perces időközökben.
A 41. példában leírt teszt szerint az (I) általános képletű vegyületek a függőleges billentésre reagálva az alapvémyomásszint reflexszerű fenntartását lényegesen gyengébben gátolják, mint a prazosin.
42. példa
Kutya in vivő vérnyomás- és intrauretrálisnyomás-teszt
Az alábbiakban a tesztvegyületeknek a hipogasztrikus idegingerlés által előidézett intrauretrális nyomásnövekedésre és a fenilefrin által előidézett diasztolés vérnyomás-növekedésre kifejtett relatív hatását mérjük, érzéstelenített kutyán.
Korcskutyákat (10-20 kg) 12-18 órán át éheztetünk és pentobarbitál-nátriummal (35 mg/kg, iv.) érzéstelenítünk. Endotracheális csövet illesztünk be, majd a tüdőket szobalevegővel mechanikusan szellőztetjük. A jobb femorális vénát izoláljuk és két polietilénkanült vezetünk be; egyet a pentobarbitál-nátriuminfuzió (5-10 mg/kg/óra) folyamatos beadagolása és a másikat a tesztvegyület boluszbeadása céljából. A jobb femorális artériát izoláljuk és a diasztolés aortanyomás (DAP) nyomon követése céljából külső nyomástranszducerhez kapcsolt, folyadékkal töltött polietilénkanül segítségével a hasi aortával kötjük össze. A hólyagot hasi középvonalmetszéssel feltárjuk és a vizeletet 22 gauge tűn keresztül elvezetjük. A hólyagba a prosztata-intrauretrálisnyomás (IUP) nyomon követése céljából külső nyomástranszducerhez kapcsolt, vízzel töltött ballonkatétert vezetünk. A jobb hipogasztrikus ideget (HGM) óvatosan izoláljuk és idegingerlés céljából Dastre-elektródhoz kapcsoljuk.
A készítményt legalább 30 percen át stabilizálódni hagyjuk; a kísérleti jegyzőkönyv megkezdése előtt legalább 15 percen át stabil alap-prosztataintrauretrálisnyomást kell elérni. A hipogasztrális ideg ingerlésével (20-50 V, 10 Hz, 10 ms pulzáló áram 10 másodpercen át) a prosztata-intrauretrálisnyomás mérhető növekedését biztosítjuk, majd mérhető disztolés artérianyomásnövekedés biztosítása céljából boluszinjekciót (0,5-0,6 pg/kg, iv.) adunk be. A jobb hipogasztrikus ideg ingerlését és a PE boluszinjekció beadását 5 percenként addig ismételjük, amíg a prosztata-intrauretrálisnyomás és a diasztolés aortanyomás három egymást követő reprodukálható növekedését el nem érjük. Hordozóanyagot (0,1-0,3 ml/kg) adagolunk be, majd 20 perc múlva a hipogasztrikus ideg ingerlését és a PE boluszinjekció beadását megismételjük. A tesztvegyületet beadjuk, majd 20 perc múlva a hipogasztrikus ideg ingerlését és a PE boluszinjekció beadását megismételjük. A tesztvegyületet kb. 20 percenként adagoljuk és a dózist a prosztata-intrauretrálisnyomás és a diasztolés aortanyomás növekedésének maximális vagy közel maximális gátlása eléréséig növeljük.
A 42. példában leírt vizsgálat szerint az (I) általános képletű vegyületek a prosztata-intrauretrálisnyomásnak a hipogasztrikus ideg ingerlése által előidézett növekedését szelektíven gátolják. Ezzel szemben a prazosin a prosztata-intrauretrálisnyomás és a diasztolés aortanyomás növekedését hasonlóan gátolja, a hatás tehát nem szelektív.

Claims (14)

1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot jelent,
R2 halogénatomot, hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy együtt etiléncsoportot képeznek, és
R5 egy (a) általános képletű csoportot jelent, ahol
Z -N= vagy =C(R9)-csoportot, és az utóbbiban R9 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R6 jelentése hidrogénatom, metil-, ciklohexil-metil-, piridil-metil-, pirazinil-metil-, furil-metil-, tienil-metil- vagy bifenil-metil-csoport, vagy adott esetben 1-3 klór-, fluor-, metil- és/vagy metoxiszubsztituenst hordozó benzil- vagy fenilcsoport, és
R7 hidrogénatomot vagy hidroxi-metil-, metilvagy etilcsoportot jelent - és gyógyászatilag alkalmas sóik és N-oxidjaik.
2. Az 1. igénypont szerinti, R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot, Z helyén -CH= csoportot, R2, R3 és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot, R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó vegyület, azaz a 3-{3-[4-(2-/2,2,2-trifluor-etoxi/-fenil)-piperazin-1 -il] -propil} -5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion és gyógyászatilag alkalmas sói.
3. A 2. igénypont szerinti 3-{3-(4-(2-/2,2,2-trifluor-etoxi/-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidroklorid.
4. Az 1. igénypont szerinti, R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot, Z helyén -CH= csoportot, R2 helyén a 4-helyzetben fluoratomot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó vegyület, azaz a 3-{3[4-(4-fluor-2-/2,2,2-trifluor-etoxi/-fenil)-piperazin-1 il]-propil}-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és gyógyászatilag alkalmas sói.
5. A 4. igénypont szerinti 3-{3-[4-(4-fluor2-/2,2,2-trifluor-etoxi/-fenil)-piperazin-l-il]-propil-5metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-fumarát.
6. Az 1. igénypont szerinti, R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot, Z helyén -CH= csoportot, R2 helyén a 4-helyzetben fluoratomot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén etilcsoportot tartalmazó vegyület, azaz a 3-{3-[441
HU 223 594 Bl (4-fluor-2-/2,2,2-trifluor-etoxi/-fenil)-piperazin-1 -il]propil}-5-etil-2,4(lH,3H)-pirimidindion és gyógyászatilag alkalmas sói.
7. A 6. igénypont szerinti 3-{3-[4-(4-fluor-2-/2,2,2trifluor-etoxi/-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-etil2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidroklorid.
8. Az 1. igénypont szerinti, R1 helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot, Z helyén -CH= csoportot, R2 helyén a 4-helyzetben fluoratomot, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyület, azaz a 3- {3-[4-(4-fluor-2-/2,2,2-trifluor-etoxi/-fenil)-piperazin-1 -il] -propil} -5-(hidroxi-metil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion és gyógyászatilag alkalmas sói.
9. A 8. igénypont szerinti 3-{3-[4-(4-fluor-2-/2,2,2trifluor-etoxi/-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-(hidroxi-metil)-2H(lH,3H)-pirimidindion-fümarát.
10. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászatilag alkalmas excipienssel együtt.
11. Eljárás az 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyászatilag alkalmas sóik és Noxidjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (3) általános képletű vegyületet - a képletben L kilépőcsoportot jelent, és R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy védett származékát egy (2) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy védett származékával alkilezünk, majd szükség esetén a védőcsoportot lehasítjuk; vagy (b) egy H-R5 általános képletű vegyületet - a képletben R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (5) általános képletű vegyülettel - a képletben L kilépőcsoportot jelent, és R1, R2, R3 és R4 jelentése az
1. igénypontban megadott - alkilezünk;
(c) egy R6 helyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet debenzilezéssel a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
(d) egy R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezéssel a megfelelő, R6 helyén az 1. igénypontban meghatározott, hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
(e) egy (I) általános képletű vegyületet N-öxiddá oxidálunk;
(f) egy (I) általános képletű vegyület N-oxidját redukcióval a megfelelő oxidálatlan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk;
(g) egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk; vagy (h) egy só alakjában lévő (I) általános képletű vegyületet a szabad (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek mint gyógyászati hatóanyagok, különösen az alsó húgyúti traktus jóindulatú prosztatahiperplázia által okozott elzáródásával közvetlenül vagy közvetett módon összefüggő betegségek kezelésére.
13. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása gyógyászati készítmények előállítására.
14. A 13. igénypont szerinti vegyületek felhasználása az alsó húgyúti traktus jóindulatú prosztatahiperplázia által okozott elzáródásával közvetlenül vagy közvetett módon összefüggő betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
HU 223 594 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 239/54 (i) (a) (b) (c) (d)
HU 223 594 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 239/54
HU9601529A 1995-06-09 1996-06-05 Pirimidindion-, pirimidintrion-, triazindion-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk HU223594B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48918395A 1995-06-09 1995-06-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9601529D0 HU9601529D0 (en) 1996-07-29
HUP9601529A2 HUP9601529A2 (hu) 1998-09-28
HUP9601529A3 HUP9601529A3 (en) 2000-02-28
HU223594B1 true HU223594B1 (hu) 2004-09-28

Family

ID=23942748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601529A HU223594B1 (hu) 1995-06-09 1996-06-05 Pirimidindion-, pirimidintrion-, triazindion-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0748800B1 (hu)
JP (1) JP2721147B2 (hu)
KR (1) KR100446877B1 (hu)
CN (1) CN1118459C (hu)
AR (1) AR003428A1 (hu)
AT (1) ATE201016T1 (hu)
AU (1) AU710754B2 (hu)
BR (1) BR9602705A (hu)
CA (1) CA2178548A1 (hu)
CO (1) CO4700472A1 (hu)
CZ (1) CZ290004B6 (hu)
DE (1) DE69612698T2 (hu)
DK (1) DK0748800T3 (hu)
ES (1) ES2157366T3 (hu)
GR (1) GR3036307T3 (hu)
HK (1) HK1013065A1 (hu)
HU (1) HU223594B1 (hu)
IL (1) IL118519A (hu)
MA (1) MA23899A1 (hu)
MY (1) MY113499A (hu)
NO (1) NO309424B1 (hu)
NZ (1) NZ286720A (hu)
PE (1) PE46497A1 (hu)
PL (1) PL188061B1 (hu)
PT (1) PT748800E (hu)
RU (1) RU2175322C2 (hu)
SA (1) SA96170263B1 (hu)
SG (1) SG45486A1 (hu)
TR (1) TR970073A2 (hu)
TW (1) TW340846B (hu)
UY (1) UY24257A1 (hu)
ZA (1) ZA964561B (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
WO1999023072A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Suntory Limited Arylpiperidinopropanol and arylpiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
DK0949250T3 (da) * 1998-03-30 2006-08-28 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af alpha1L-adrenoceptorantagonister
CA2338317A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers
AU1979799A (en) * 1998-07-21 2000-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
WO2000029386A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
MXPA02006848A (es) * 2000-01-25 2002-12-13 Neurocrine Bioscience Inc Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina.
EA006941B1 (ru) * 2000-11-30 2006-06-30 Ранбакси Лабораторис Лимитед 1,4-двузамещенные производные пиперазина в качестве уроселективных блокаторов альфа-адренорецепторов
CA2455235A1 (en) 2001-08-02 2003-02-13 Joseph Pontillo 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
DE10311065A1 (de) * 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
EP1608317B1 (en) 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1867560A (zh) 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
WO2005095381A1 (en) 2004-03-15 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1655288A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-10 Institut Pasteur Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents
CN101068798B (zh) 2004-12-20 2010-05-12 卫材R&D管理有限公司 1-环丙基甲基-4-[2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006126635A1 (ja) * 2005-05-25 2006-11-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. ［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102008030091B4 (de) * 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
RU2449994C1 (ru) * 2011-03-10 2012-05-10 Светлана Алексеевна Мещерякова 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность
KR101925955B1 (ko) * 2011-03-18 2018-12-06 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. 피리미딘 사이클로헥실 글루코코르티코이드 수용체 조절제
GB201318886D0 (en) * 2013-10-25 2013-12-11 Givaudan Sa Improvements i or relating to organic compounds
MY195528A (en) 2016-03-17 2023-01-30 Hoffmann La Roche 5-Ethyl-4-Methyl-Pyrazole-3-Carboxamide Derivative Having Activity as Agonist of Taar
CA3157658A1 (en) * 2019-10-28 2021-05-06 Nippon Soda Co., Ltd. 2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidine compound, agricultural and horticultural bactericide, nematicide, and medical and veterinary antifungal agent
WO2022230804A1 (ja) * 2021-04-28 2022-11-03 日本曹達株式会社 農園芸用殺菌性組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
JPH0344379A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Yamasa Shoyu Co Ltd Ｎ↑３―ピペラジノウラシル誘導体
JP2814600B2 (ja) * 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
HRP930210A2 (en) * 1992-02-25 1995-06-30 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
CA2178548A1 (en) 1996-12-10
PT748800E (pt) 2001-10-30
PE46497A1 (es) 1997-12-04
HK1013065A1 (en) 1999-08-13
PL188061B1 (pl) 2004-12-31
JP2721147B2 (ja) 1998-03-04
JPH09100269A (ja) 1997-04-15
PL314635A1 (en) 1996-12-23
CZ290004B6 (cs) 2002-05-15
GR3036307T3 (en) 2001-10-31
KR100446877B1 (ko) 2004-11-06
MY113499A (en) 2002-03-30
NO962412L (no) 1996-12-10
DK0748800T3 (da) 2001-08-27
NZ286720A (en) 1998-08-26
DE69612698T2 (de) 2001-12-06
TW340846B (en) 1998-09-21
ES2157366T3 (es) 2001-08-16
EP0748800A3 (en) 1996-12-27
EP0748800B1 (en) 2001-05-09
ATE201016T1 (de) 2001-05-15
NO309424B1 (no) 2001-01-29
CN1118459C (zh) 2003-08-20
MA23899A1 (fr) 1996-12-31
CZ169696A3 (en) 1997-01-15
NO962412D0 (no) 1996-06-07
RU2175322C2 (ru) 2001-10-27
AR003428A1 (es) 1998-08-05
UY24257A1 (es) 2000-12-29
EP0748800A2 (en) 1996-12-18
SA96170263B1 (ar) 2006-05-23
IL118519A (en) 1999-12-22
TR970073A2 (tr) 1997-02-21
ZA964561B (en) 1996-12-09
HUP9601529A2 (hu) 1998-09-28
KR970001344A (ko) 1997-01-24
AU5469096A (en) 1996-12-19
CO4700472A1 (es) 1998-12-29
BR9602705A (pt) 1998-09-08
AU710754B2 (en) 1999-09-30
HUP9601529A3 (en) 2000-02-28
DE69612698D1 (de) 2001-06-13
HU9601529D0 (en) 1996-07-29
IL118519A0 (en) 1996-09-12
CN1149051A (zh) 1997-05-07
SG45486A1 (en) 1998-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223594B1 (hu) Pirimidindion-, pirimidintrion-, triazindion-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US5859014A (en) Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
US5223505A (en) Pyrimidine derivatives
JP3036079B2 (ja) 複素環誘導体及び医薬
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
JPH0794447B2 (ja) キナゾリン誘導体
DD159771A5 (de) Verfahren zur herstellung von aryloxypropanolaminen
CN107922350B (zh) 新的苯并咪唑化合物及其医药用途
JPWO2009041559A1 (ja) インダゾールアクリル酸アミド化合物
JPH09241161A (ja) 医 薬
KR870001168B1 (ko) 이소인돌 유도체의 제조방법
NO810870L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av pyrimidylkinazoliner
SK283489B6 (sk) Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
CA2683159A1 (en) Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
HU227255B1 (en) Novel piperidine-alkyl-amino-pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the active ingredient
WO2000050420A1 (fr) Derives d&#39;acide 7-heteroquinoxaline carboxilique 6-substitue et leurs sels d&#39;addition, procedes de preparation de ces derives et de leurs sels d&#39;addition

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040811

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees