DE2226474A1 - Neue s-triazin-derivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue s-triazin-derivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2226474A1
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Yoshinori Kanbayashi
Satoshi Murai
Mitsuo Nishida
Chikanori Tomioka
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Description

  • Neue S-Triazin-Derivate, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue S-Triazin-Derivate mit der allgemvinen Formel (I) in welcher bedeuten: R1 : eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe oder einen substituierten oder nichtsubstituierten heterocyclischen Rest, R2 : ein Wässerstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Aralkyl oder Cycloalkyl-Grup pe oder einen substituierten oder nichtsubstituierten heterocyclischen Rest, der gleich mit oder verschieden von dem in R1 verwendeten Substituenten ist, oder R1 und R2 zusammen einen Heterocyclus mit einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden können, und R3 : ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Carboxyl-, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe oder einen substituierten oder nichtsubstituierten heterocyclischen Rest.
  • Die Erfindung schlägt auch Salze dieser Derivate vor und desgleichen ein Verfahren zur Herstellung dieser S-Triazin-Derivate oder deren Salze, das darin besteht, daß man ein substit.uiertes Dicyandiamid mit der folgenden allgemeinen Formel (II) in welcher R1 und R2 die gleiche, oben definierte Bedeutung besitzen, mit einem Nitril der folgenden allgemeinen Formel (.III) R4 ON (III) in welcher R4 eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe oder einen substituierten oder .nichtsubstituierten heterocyclischen Rest darstellt, in Gegenwart einer basischen Verbindung zur Reaktion bringt, oder das darin besteht, daß man ein Dicyandiamid mit einem primären oder sekundären Amin (IV) zu einem substituierten Diguanid mit der folgenden allgemeinen Formel (V) ummetzt, in welcher R1 und R2 die gleiche, oben definierte Bedeutung haben, und dann das substituierte Diguanid der Forme (V) mit einem Oarbonyl-Derivat der folgenden allGemeinen Formel (VI) R4 - COR5 (VI) in welcher R4 eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe oder einen substituierten oder nichtsubstituierten heterocyclischen Rest bedeutet, und R ein Halogenatom (z.B Chlor oder Brom), eine Amino-, Hydrox-5 yl-, niedere Alkoxy-Gruppe mit einer Kette aus 1 bis 4 C-Atomen oder eine -OCOR4-Gruppe (worin R4 die oben bezeichneten Gruppen bedeutet) darstellt, mit der Einschränkung, daß R4 ein Wasserstoffatom enthalten kann, wenn. R5 die Amin, Hydroxyl- oder die niedere Alkoxy-Gruppe ist, und eine Alkoxycarbonyl-Gruppe aufweisen kann, wenn R5 die niedere Alkoxy-Gruppe bedeutet, in Gegenwart einer basischen Verbindung reagieren läßt, die gleich mit oder verschieden von jener ist, die im ersten, oben erwähnten Verfahren benutzt wird.
  • Es ist ferner selbstverständlich, daß während der Reaktion zur Herstellung der S-Triazin-Derivate oder deren Salze (I).R4 manchmal von einer Gruppe in eine andere Gruppe übergehen kann, zum Beispiel ändert sich R4 von der Alkoxycarbonyl-Gruppe in -die Carboxyl-Gruppe, wie in den folgenden Beispielen 29 und 30 beschrieben wird,.und von der substituierten Alkyl-Gruppe in die Hydroxyl-Gruppe gemäß Beispiel 36.
  • Die Verbindung (I) gemäß der Erfindung kann in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden und besitzt weitreichende Bioaktivität, z.B. bei Geflügel und Säugetieren, einschließlich Menschen. Ihr Bioaktivität erhöht beträchtlich die Sekretion induzierten Corticoids im Hormon-System.
  • Darüber hinaus sind die Ausgangsmaterialien, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI), verhältnismäßig billig und in großen Mengen zugänglich; auch die Ausbeute des Verfahrens ist ausgezeichnet.
  • Beispiele geeigneter substituierter Dicyandiamide der Formel (II) sind: N-Methyldicyandiamid, N-(n-Butyl)-dicyandiamid, N-Isobutyldicyandiamid, N-(n-Dodecyl)-dicyandiamid, N-Vinyldicyandiamid, N-(n-Pentenyl)-dicyandiamid, N-Oyclohexyldicyandiamid, N-Cycloheptyldicyandiamid, N-(p-Bromophenyl)-dicyandiamid, N-(p-Fluorphenyl)-dicyandiamid, N-(-Naphthyl)-dicyandiamid, N-(ß-Naphthyl)-dicyandiamid, N-(o-Methylbenzyl)-dicyandiamid, N-(p-Chlorphenyl)-dicyandiamid, N-Phenäthyl-dicyandiamid, N- (4-Pyridyl )-dicyandiamid, N-(5-Isochinolyl)-dicyandiamid, N-Äthyl-N-(n-butyl)-dicyandiamid, N-Äthyl-N-phenyl-dicyandiamid, N-Äthyl-N- (p-chlorphenyl )-dicyandiamid, N,N-Dimethyl-dicyandiamid, N,N-Diallyl-dicyandiamid, N-(2,5-Dichlorophenyl)-dicyandiamid, N-Methyl-N-(m-trifluoromethylphenyl)-dicyandiamid, N-(2,5-Diäthoxyphenyl)-dicyandiamid, N,N=Pentamethylen-dicyandiamid und N,N-(3-Oxapentamethylen)-dicyandiamid.
  • Beispiele geeigneter Nitrile der Formel (III), die im erstgenannten Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind: Acetonitril, Propionitril, n-Butyronitril, Isobutyronitril, Acrylnitril, Allylcyanid, Bonzonitril, p-methylbenzonitril, p-Chloro bonzonitril, m-Nitrobenzonitril, α-naphthylcyanid, Benzylcyanid, p-Isobutylbenzylcyanid, p-Isobutyl-α-methylbenzylcyanid, 3-Cyanopyridin, 4-Cyanopyridin.
  • Im erstgenannten Verfahren können anorganische oder organische Verbindungen, wie Alkalicarbonate, Alkalihydroxyde, Metallalkoholate, Alkaliamide, tertiäre Amine, quaternare Ammonium-Salze oder dergleichen als die basische Verbindung verwendet werden, in deren Gegenwart die Reaktion zwischen dem substituierten Dicyandiamid der Formel (II) und dem Nitril der allgemeinen Formel (III) durchgeführt wird. Es ist möglich, daß die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels abläuft; im allgemeinen jedoch führt man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durch.
  • Als Lösungsmittel werden Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone, Alkohole und/oder andere organische Lösungsmittel angewandt, vorausgesetzt, daß das Lösungsmittel die Reaktion nicht beeinträchtigt; Methylcellosolve, Äthylcellosolve, Dioxan oder Butanol sind besonders zu empfehlen. Wird ferner das Nitril der allgemeinen Formel (III) im Überschuß eingesetzt, dann bedarf es für die Reaktion keines Lösungsmittels. Die Reaktion wird bei etwa 50 bis 200°C, vorzugsweise bei Rückfluß-Temperatur, vorgenommen. Die Reaktion benötigt zu ihrer Vervollständigung normaler Weise etwa 20 Minuten bis 24 '-.tunden; bei dieser Reaktionszeit können die S-Triazin-Derivate der Formel (I) in hohen Ausbeuten erhalten werden.
  • @@ letstgenannten Verfahren kann ein Salz des substituierten Di guanids der Formel (V) leicht durch Erhitzen eines Salzes eines primären oder sekundlären Amins (IV), z.B. eines Hydrochlorids, mit dom Dicyandiamid, entweder mit oder ohne Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkohol, hergestellt werden. Das so gewonnene, substituierte Diguanid-Salz braucht notwendiger Weise nicht gereinigt zu werden; man kann es unmittelbar im letztgenannten Verfahren gemäß der Erfindung einsetzen. Wird die freie Verbindung benötigt, dann kann sie nach jeder übliohen Methode gewonnen werden.
  • Beispiele geeigneter substituierter Diguanide der Formel (V) sind: Phenyldiguanid, p-Tolyldiguanid, o-Tolyldiguanid, m-Tolyldiguanid, 2 4-Xylyldiguanid, p-Äthylphenyldiguanid, p-Chlorophenyldiguanid, p-Fluorophenyldiguanid, p-Bromophenyldiguanid, p-Jodophenyldiguanid, 2,5-Dichlorophenyldiguanid, o-Sulfhydrylphenyldiguanid, m-Trifluoromethylphenyldiguanid, 2,5-Diäthoxyphenyldiguanid, 2,5-Dimethoxyphenyldiguanid, α-Naphthyldiguanid, ß-Naphthyldiguanid, p-Nitrophenyldiguanid, Benzyldiguanid, Phenäthyldiguanid, p-faopropylbensyldiguanid, Methyldiguanid, äthyl diguanid, n-Butyldiguanid, n=Hexyldiguanid, n-Dodecyldiguanid, n-Octadecy1diuanid, Gyclohexyldiguanid, Cyclopentyldiguanid, 5-Isochinolyldigu@nid, 5-Chloro-8-isochinolyldiguanid, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolyldiguanid, Vinyldiguanid, n-Pentanyldiguanid, Äthyl-n-butyldiguanid, Äthylphenyldiguanid, Dimethyldiguanid, N,N-Pentamethylendiguanid, N,N-(3-Oxapentamethylen)-diguanid.
  • Beispiele geeigneter Carbonyl-Derivate der Formel (VI), die im letztgenannten Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden könnon, sind: Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder dergl., Carbonsäuresster, wie Äthylformat, Äthylacetat, Äthylpropionat, Äthyln -butyrat, Äthylisobutyrat, Methylbenzoat, Äthyltoluylat, Äthylchloroacetat, Äthylbromoacetat, Äthyl-p-isobutylphenylacetat, Äthyl-2-(p-isobutylphenyl)-propionat, Äthyloxalat, Äthyltrichloroacetat, Äthylnikotinat, Äthylisonikotinat; Methylcyclohexancarbonat, Äthylcyclohexylacetat, Äthylpropeonat oder Alkylester solcher Säuren oder dergl., und Oarbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, n-Buttersåureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, n-Capronsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, p-Isobutylphenylessigsäureanhydrid oder dergl..
  • Die Reaktion zwischen dem substituierten Diguanid der Formel (V) oder einem Salz davon und der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) wird in Gegenwart der basischen Verbindung, wie Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden, Metallalkoholaten, Alkaliamiden, tertiären Aminen, quaternären Ammonium-Salzen oder dergl., vorgenommen.
  • Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Kohlenwasserstoffen, Äthern, Ketonen, Alkoholen, Wasser und/oder anderen organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, vorausgesetzt, daß das Lösungsmittel die Reaktion nicht beeinträchtigt. Anschließend: wird die Reaktion nicht immer bei konstanter Temperatur gehalten, diese liegt aber vorzugsweise zwischen -5 und 15000. Abhängig von der Größe des Ansatzes, den eingesetzten Reagentien, der emperatur und anderen Bedingungen braucht die Reaktion zu ihren Vervollständigung normaler Weise etwa 20 Minuten bis 70 Stunden, bei dieser Reaktionszeit können die S-Triazin-Derivate der Formel (1) in großen Ausbeuten erhalten werden.
  • Das S-Triazin der Formel (I) findet Verwendung als freie Base oder als Salz nach Umsetzung der freien Base mit einer Säure, z.B.
  • Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phophorsäure, Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Nikotinsäure, Weinsteinsäure, Maleinsäure apfelsäure, Milchsäure, Paminsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure, Benzoesäure oder Cyclohexansulfaminsäure oder anderen, pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  • Den Erfolg dieser Erfindung zeigen die pharmazeutischen Ergebnisse.
  • Die Bedeutung von R1, R2 und R3 in den Triazinen, die nach den folgenden Beispielen erzeugt werden sollen, und in anderen, nach gleichen Verfahren herzustellenden Triazinen ist in der Tabelle 1 aufgeführt; diese enthält ebenso die Schmelzpunkte und die mit den Zeichen M versehenen Code-Zahlen.
  • Tabelle 1
    1 Schmelpunkt
    Produkt R3 > N t3 (°C)
    (00)
    t.;0o26 n-butylanino n-i30butylbenzyl 99.5-101
    1:0632 n-butylamino 3-pyridyl 144.5-145.5
    sie302 anilino methyl 178-179
    1:1304 anilino n-propyl 155-156
    131 anilino phonyl 198w199
    ist31 anilino 4-pyridyl 212.5-213.5
    ;i¢03 o-methylanilino äthyl 196-198
    ii;l431 o-metbylanilino 4-pyridyl 193-194
    R1601 n-niethylanilino hydroxyl 227
    1:1602 n-nethylanilino methyl 204-205
    t;1613 n-r.ethylanilino ' phenyl 156-158
    131 n-methylanilino 4-pyridyl 200-201
    Oil632 n-methylanilino )-pyridyl 200-201
    1,11701 n-fluoroanilino hydroxyl 242-243
    i7G2 n-»luoroanilino methyl 203-204
    1:1703 P-fluoroanilino äthyl 160-161
    ::1704 t-fluoroanilino n-propyl 137-138
    i.l7G5 r,-fluoroanilino isopropyl 148-149
    1u -chloronnilino n-propyl 137-138
    .u819 n-chloroanilino phenyl 113-115
    :1827 r-chloroanilino n-isobutyl- 179-182
    o'-methylbenzyi
    ::1832 p-chloroanilino. 3-pyridyl 223-224
    ;:5lOe o-,3tarcaptoanilino n-propyl 164-166
    s 1Go orcaptcanilino n-butyl 156
    t 7 n-lnercapWoanilino n-pontyl 135
    i:2113 rcaptoanilino phonyl 168-169
    ?:2116 o-morcaptoanilino -tolyl 160 M2131 o-morcaptoanilino 4-pyridyl 139-141 M2201 #-trifluoromothylanilino hydroxyl 206-207 12205 #-trifluoromethylanilino isopropyl 108-109 M2231 #-trifluoromethylanilino 4-pyridyl 229-230 M2232 #-trifluoromethylanilino 3-pyridyl 220-221 M2302 n-nitroanilino methyl >260 1:2502 2,5-diethoxyanilino methyl 178-180 I;2504 2,5-diethoxyanilino n-propyl 147-148 -M2803 cyclohexylamino ethyl 147-149 M2816 cyclohexylamino #-tolyl 152-153.5 M2902 α-naphthylamino methyl 185-187 M2903 α-naphthylamino ethyl 209-210 M2931 α-naphthylamino 4-pyridyl 223 M3002 ß-naphthylamino methyl 198-200 M3004 ß-naphthylamino n-propyl 142-143 M3005 ß-naphthylamino isopropyl 132-134 M3035 ß-naphthylamino isobutyl M3402 morpholino methyl 184-185 K5103 N-ethylanilino ethyl 136 M5132 N-ethylanilino 3-pyridyl 185-186 Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Triazin-Derivate (I) wirken auf das Hormon-System ein, inbesondere des Zwischenhirns, der Hypophyse und der Nebenniere; sie erhöhen die Sekretion des intern induzierten Corticoids, besonders des Glucocorticoids, in beträchtlichem Umfang.
  • Die Tabelle 2 zeigt das Ergebnis der numerischen Ermittelung der LD50-Einheit, die an mannlichen Mäusen gefunden wurde. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Toxizität sehr gering und die Anwendbarkeit über einen weiten Bereich medizinischer Behandlung möglich ist.
  • Tabelle 2
    Produkt LD50(mg/kg) Anwendung Produkt LD50(mg/kg) Anwendung
    M1302 >3000 p.o. M2231 >3000 p.o.
    M1304 >5000 p.o. M2232 >3000 p.o.
    M1313 >5000 p.o. M2502 >5000 p.o.
    M1331 >4000 p.o. >300 i.v.
    M1431 2700 p.o. M2504 >5000 p.o.
    M1602 750 p.o. >500 i.v.
    M1613 >3000 p.o. M2903 >5000 p.o.
    M1702 1000 p.o. M2931 >3000 p.o.
    M1703 1000 p.o. M3002 >5000 p.o.
    M1704 2000 p.o. 300 i.v.
    M1705 2000 p.o. M3004 >5000 p.o.
    M1804 1200 p.o. >500 i.v.
    M1832 >5000 p.o. M3005 >5000 p.o.
    M2104 100 i.v. 100 i.v.
    M2205 >5000 p.o.
  • p.o. = orale Anwendung i.v. = intravenöse Anwendung Die meisten Derivate (I) erhöhen die Sekretion intern induzierton Corticoids. Es wurde regelmäßig die Konzentration des Corticosterons im Blut anschließend an die Verabreichung an männliche Ratten gemessen.
  • Das Ergebnis der Messung zeigt Tabelle 3.
  • Tabelle 3 Corticosteron (µg/ml Blut-Plasma) Produkt Dosis Menge Total mg/kg 1 Stunde 3 Stunden 5 Stunden 5 Stunden nach Verabreichnung M1302 600 150 90 60 50 350 M1304 600 102 33 26 21 182 M1313 600 68 73 52 - 193 M1331 300 98 84 73 55 310 M1403 600 68 66 102 107 343 M1431 200 70 110 60 75 318 M1602 100 66 54 51 70 241 1613 600 65 110 75 65 315 M1702 200 ' 64 65 54 40 223 M1703 200 49 65 50 66 230 M1704 400 61 61 64 61 247 M1705 400 . 80 69 67 30 246 M1832 600 70 55 70 45 240 M2104 20 300 30 45 30 405 M2106 600 75 88 71 73 307 M2113 100 - 45 55 37 137 M2116 44 44 47 28 53 172 M2131 34 65 52 70 81 298 M2205 200 75 - 67 45 47 234 M2231 600 28 32 29 29 118 M2302 150 82 27 44 52 205 M2502 600 67 57 43 71 238 M3002 1000 71 68 72 73 284 M3004 1000 88 85 57 73 303 M3005 1000 85 56 36 62 236 400 - 60 72 27 158 Kontrolle 0 46 4 22 16 88 ACTH (Adrenocorticotropic-Hormon) und Corticoid bewirken ein Ansteigen des häpatischen Glycogens. Tabelle 4 zeigt das Maß der Regelung des häpatischen Glycogens, die sich einstellt, wenn die Derivate (I) an Ratten in der Dosis von 25 mg/kg bezw. 5 mg/kg gegeben werden.
  • Tabelle 4 Menge an häpatischem Glycogen (mg/kg Leber) Produkt Dosis 25 mg/kg 5 mg/kg M1304 0.714#0.164 0.511#0.042 M1313 0.800#0.203 M1403 0.747#0.257 0.537#0.652 M1613 2.017#0.455 0.526#0.055 M1703 1.705#0.401 1.468#0.958 M1704 1.011#0.458 1.234#0.569 M1705 1.583#0.541 0.524#0.621 M1804 3.436#1.140 0.530#0.014 M1832 1.931#0.548 0.700#0.385 M2104 5.007#1.226 M2116 1.608#0.834 M2205 1.771#0.478 0.559#0.052 M2231 1.072#0.163 1.381#0.422 M2232 1.682#0.555 1.049#0.517 M2903 1.612#0.273 0.506#0.715 M2931 1.118#0.294 1.327#0.295 M3002 1.692#0.355 0.601#0.075 M3005 2.011#0.415 0.503#0.082 M3035 1.042#0.232 0.767#0.084 Hydrocortison 1.728 0.341 Kontrolle 0.527#0.106 0.432#0.129 Tabelle 5 zeigt die Wirkung auf die Thymus-Drüse, die Nebenniere und die Milz nach oraler Verabreichung an Ratten.
  • Tabelle 5 Organ Gewinn (%) Produkt Dosis Thymus Nobenniere Milz mg/kg Drüse Drüse M1302 50 -3,6 17,6 10.1 100 -13,4 2,6 -7.0 M1304 50 -19,6 24,2 -3.7 M1431 50 -2,6 79,5 -14,6 100 -10,5 40,2 -13.8 M1632 50 -16,0 50,4 -12.4 100 -35,9 100,0 -20.5 M1702 50 -23,8 37,3 10.4 10.0 -22.0 38.6 -6.1 M1704 50 -15.8 43.1 10.1 100 -13.4 35.3 4.9 M1705 50 -3.9 28.1 41.0 100 -11.9 34.6 18.0 M1832 50 -5.9 32.5 -32.6 100 -7.2 53.8 -21.6 M2106 31 -3.9 64.1 -1.4 M2116 11 -8.8 35.0 22 2.0 -47.9 ---11.8 M2131 8 -15.0 28.2 -15.4 16 4.6 87.2 -7.3 M3004 50 -9.2 34.6 12.2 Hydrocortison 50 -74.8 -39.7 24.1 Corticoid hat sehr starke antiinflammatorische Wirkungen. Die Verabreichung der Triazin-Derivate (I) führt zu einem-Anstieg in der Sekretion intern induzierten Corticoids; eine antiinflammatorische Wirkung kann erwartet werden. Tabelle .6 zeigt das Ergebnis bei der oralen Verabreichung an Ratten.
  • Tab@lle 6 Suppression % Produkt Dosis Baumwoll-Kügelchen Carragenin Glanulom Prüfung induzierter Ödem-Test Naß-Gewicht Trocken-Gew.
  • M1313 100 16 44 36 50 9 31 50 M1331 100 21 26 68 50 53 20 19 M1403 100 -2 -28 20 50 30 31 68 M1431 100 3 14 70 50 25 29 28 M1602 75 11 46 57 38 -1 33 25 M1702 100 -2 27 53 50 13 13 46 M1704 100 28 37 74 50 28 37 39 M1705 100 5 36 63 50 @ 18 8 55 M2104 20 18 27 66 10 18 40 29 M2113 50 20 34 27 25 39 54 43 M2116 22 37 44 11 11 28 32 33.
  • M2131 17 33 23 1 9 21 17 1 M2302 75 6 39 22 38 16 62 26 M3004 100 19 36 9 50 26 45 6 M3005 100 2 34 30 1 1 44 7 M3035 100 18 11 1 50 14 30 1 Corticostoron 50 32 21 @on 50 41 41 53 10@ 44 48 1 nt ir<,ii'.<e ÄiW<.idifr Dic oralc oder intravenöse Anwendung der Triazin-Derivate (1) an Ratten, Kaninchen und Hunden führt zu einer beträchtlichen Erhöhung der Menge an 17-OHCS im Blut und Urin im Vergleich zur Kontroll-Gruppe. Werden die Derivate zusammen mit einem Glucocorticoid verwendet, dann steigt ihr Hormon-Effekt beträchtlich an.
  • Aus den oben erwähnten pharmazeutischen Versuchen kann man schliessein, daß die Verbindungen I gemäß der Erfindung die folgenden beiden Wirkungen haben: (i) Durch die Wirkung auf das System der Hypophyse und Nebenniere wird ein Anstieg in der Biosynthese des: Hormons, besonders des: Glucocorticoids, hervorgerufen.
  • (2) Durch die Teilnahme an der Funktion des Hormons wird die Wirksamkeit des Hormons intensiviert.
  • AC;TH und Corticoid besitzen eine Vielzahl physiologischer und, pharmazeutischer Wirkungen und daher werden sie auf verschiedenen Gebieten für medizinische Zwecke verwendet; sie sind indessen nicht frei von manchen Nebenwirkungen. Der wichtigste Nachteil kontinuierlicher Verabreichung von Corticoid soll in einer Abnahme der Punktion der Nebennierenrinde und einem Mangel-Syndrom liegen.
  • ACTH liab die gleiche Wirkung wie i!n Falle der Verabreichung von Utcroiel und einer seiner Vorteile besteht darin; daß die Funktion der Mebennierenrinde und die gut; ausgeglichene Sekretion von Corticold aus der Nebennierenrinde nicht vermindert wird. Seine sch@erwin@enden Nachteile jedoch sind die, daß es ausschließlich as Injoktion verwendet; werden kann, daß es sehr teuer ist und Schock-Todesfälle nicht ausbleiben. Daher ist seine klinische Anwendung ausserordentlich beschränkt, Der Vorzug der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung liegt in der Vermeidung der Nachteile des ACTlI und Corticoids, während es gleichzeitig deren erwünschte Wirkungen besitzt.
  • Weil die Verbindungen die Sekretion intern induzierten Corticoids erhöhen, läßt sich von ihnen die gleiche Wirkung wie bei der Anwendung von ACTH und Corticoid bei den folgenden Krankheiten erwarten: Naphrotisches Syndrom Bronchial-Asthma Chronischer Arthrorheumatismus Rheumatisches Fieber Chronische Häpathitis Allergische Krankheiten Bösartiges Lymphom Spinitis und vielen anderen Krankheiten, bei denen die Anwendung von Steroid-Mitteln angezeigt ist.
  • Die neuen Verbindungen (I) gemäß der Erfindung köpnen in der Form jeder beliebigen medizinischen Zusammensetzung in Kombination mit anderon Arzneimitteln, Je, nach Lage des Falles, angew'ndt; werden. Sie können oral oder anders genommen werden. Sie können in jeder pharmazeutisctl möglichen Form, z.B. als Puders Kapsel, Pille, Granulat, Injektion oder Suppositorium gegeben werden.
  • Aus den oben gegebenen Resultaten läßt sich folgern, daß die Triazin-Derivate gemäß der Erfindung ein neues, wichtiges Aüstausch-Arzneimittel auf dem Gebiet der Nebennierenrinde-Steroid-Therapeutika darstellen.
  • Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1 2-Amina-4-(N-athylanilino)-6-(3-pyridyl)-13,5-triazinZ 18,8 g N-Äthyl-N-phenyldicyandiamid und 10,5 g 5-Cyanopyridin werden zu einer Lösung von 4 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Cellosolve gegeben; die Mischung wird über 3 Stunden unter Rückfluß und Rühren gekocht. Die Lösung wird dann in etwa 500 ml heißes Wasser gegossen. Es fallen weiße Kristalle aus, die abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert werden. ausbeute: 19,5 g 2-Amino-4-(N-äthylanilino)-6-(3-pyridyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 185-1860G.
  • Elementar-Analyse für C16H16N6: Theorie: C: 65,74% H: 5,52% N: 28,75% Gefunden: C: 65,53% H: 5,60% N: 29,00% Beispiel 2 2-Amino-4-(N-äthylanilino)-6-äthyl-1,3,5-triazin.
  • 16,9 g N-Athyl-N-phenyldicyandiamid und 6,6 g Propionitril werden zu einer Lösung von 3,2 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Cellosolve gogebell. Die Mischung wird unter Rühren 2,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann in etwa 300 ml heißes Wasser gegossen. Die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 13,8 g 2-Amino-4-(N-äthylanilino)-6-äthyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 136°C.
  • Elementar-Analyse für C13H17N5.
  • Theorie: C: 64,18% H: 7,04 N: 28,78% Gefunden: C: 64,49% H: 7,22% N: 28,76% Das 2-Amino-4-(N-äthylanilino)-6-äthyl-1,3,5-triazin wird aus Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert; man erhält das Mono-Hydrochlorid.
  • Elementar-Analyse für C13H18N5Cl: Theorie: c: 55,81% H: 6,49% N: 25,03% Cl: 12,76% C: 56,07 H: 6,48f N: 24,99% Cl: 12,82 Beispiel 3 2-Amino-4-(p-chloranilino)-6-phenyl-1,3,5-triazin.
  • 3,0 g N-(p-Chlorphenyl)-dicyandiamid und 1,6 g Benzonitril werden zu einer Lösung von 1,0 g Natriummethylat in 10 ml Äthylcellosolve gegeben; die Mischung wird unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann werden 3 ml Wasser zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird danach in 70 ml Wasser gegossen. Die weißen ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 2,4 g 2-Amino-4-(p-chloranilino) -6-phenyl-1,3,5-triazin.
  • Schmelzpunkt: 114-115°C.
  • Elementar-Analyse für C15H12N5Cl: Theorie: C: 60,51% H: 4,06% N: 23,52% Cl: 11,91% Gefunden: C: 60,78% H: 4,13% N: 23,80% Cl: 11,85% Tropft man 1 Äquivalent Methansulfonsäure in eine Dioxan-Lösung dieses 2-Amino-4-(p-chloranilino)-6-phenyl-1,-3,5-triazins unter Rühren und Kühlen, dann erhält man das Methansulfonat.
  • Elementar-analyse für C16H16N5O3ClS: Theorie: C: 48,79% H: 4,09% N:. 17,78 Gofundon: C: 48,51% H: 4,26% N: 17,38% Beispiel 4 2-Amino-4-morpholino-6-methyl-1,3,5-triazin.
  • 2,8 g N,N- (3-0xapentamethylen)-dicyandiamid und 0,8 g Acetonitril werden zu einer Lösung von 0,8 g Kaliumhydroxyd in 15 ml Äthylcellosolve gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird Wasser zu dieser Lösung gegossen und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Acetonitril und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 2,3 g 2-Amino-4-morpholino-6-methyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 184-185°C.
  • Elementar-Analyse für C8H1fN50: Theorie: C: 49,22% fI: 6,74% N: 35,87% 0: 8,20% Gefunden: C: 48,93% H: 6,31% N: 35,89% 0: 7,88% Beispiel 5 2-Amino-4-(p-chloranilino)-6-methyl-1,3,5-triazin.
  • 2,0 g M-(p-Chlorophenyl)-dlcyandiamid, 20 ml Acetonitril und 1,5 @@li@@hydroxyd werden unter Rühren erhitzt. Das Kaliumhydroxyd löst sich in diesem Falle allmählich in der Mischung. Nach Kochen am Rückfluß über 5 Stunden wird die Lösung in heißes Wasser gegossen; die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g 2-Amino-4-(p-chloranilino)-6-methyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 196-197°C.
  • Elementar-Analyse für 010H10N5C1: Theorie: C: 50,96 H: 4,28% N: 29,72 Cl: 15,04% Gefunden: C: 50,71% H; 4,09% N: 30,10% Cl: 14,85% Setzt man Äthanol mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoffsäure zu einer äthanolischen Lösung dieses 2-Amino-4-(p-chloranilino)-6-methyl-1,3,5-triazins, dann erhält man das Mono-Hydrochlorid. Verwendet man in gleicher Weise 1 Äquivalent Acetylsalicylsäure, erhält man das Mono-Acetylsalicylsäure-Additions-Salz.
  • Beispiel 6 2-Amino-4-(ß-naphthylamino)-6-(p-isobutylbenl)-1,3,5-triazin.
  • 21 g N-(ß-Naphthyl)-dicyandiamid und 17,3 g 4-Isobutylphenylacetonitril werden zu einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 70 ml Dioxan gegeben und die Mischung wird unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung in etwa 250 ml heißes Wasser gegossen; die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert und aus einer gemischten Lösung von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 30,2 g 2-Amino-4-(ß-naphthylamino)-6-(p-isobutyl benzyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 178-179°C.
  • Elementaranalyse für 024H25N5: Theorie: C: 75,17% H: 6,57 N: 18,26% Gefunden: C: 74,96% H: 6,44% N: 18,07% Beispiel 7 2-Amino-4-(n-butylamino)-6-(pyridyl)-1,3,5-triazin.
  • 25,2 g N-n-Butyldicyandiamid und 18,8 g 3-Cyanopyridin werden zu einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Äthylcellosolve gegeben und die Mischung wird unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann in etwa 500 ml heißes Wasser gegossen und die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 28,6 g 2-Amino-40(n-butylamino)-6-(3-pyridyl)-1,3,5 triazin. Schmelzpunkt: 144,5 - 145,5°C.
  • Elementaranalyse für G12H16 N6: Theorie: C: 59,00% H: 6,60% N: 34,40% Gefunden: C: 58,84% H: 6,62% N: 34,75% Beispiel 8 2-Amino-4-cyclohexylamino-6-(p-tolyl)-1,3,5-triazin.
  • 33,0 g N-Cyclohexyldicyandiamid und 23,4 g p-Methylbenzonitril werden zu einer Lösung von' 10 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Methyl-Collosolve gegeben und die Mischung wird unter Rühren 2 Stunden am Riickfluß gekocht. Die Lösung wird dann in etwa 500 ml heißes Wasser gegossen und die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 40 g 2-Amino-4-cyclohexylamino-6-(p-tolyl)" ,5-triazin. Schmelzpunkt: 152-153,5°C.
  • Elementaranalyse für C16H21N5: Theorie: C: 67,82% H: 7,47% N: 24,71% Gefunden: C: 68,00% H: 7,44% N: 24,8596 Beispiel 9 2-AQmino-4-(p-bvromanilino)-6-vinyl-1,3,5-trianzin.
  • 4,3 g N-(p-Bromophenyl)-dicyandiamid und 1,0 g Acrylnitril werden zu einer Lösung von 0,8 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Äthylcellosolve gegeben und die Mischung wird unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird Wasser zu dieser Lösung gegeben und das Gemisch wird danach mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 2,7 g 2-Amino-4-(p-bromoanilino)-6-vinyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 122-124°C.
  • Elementaranalyse für C11H10N5Br: Theorie: C: 45,23 H: 3,45 N: 23,97% Gefunden: C: 45,20% H: 3,69% N: 23,82% Beispiel 10 2-Amino-4-(p-fluoranilino)-6-(n-propyl)-1,3,5-triazin.
  • 33,8 g N-(p-Fluorophenyl)-dicyandiamid und 13,1 g n-Butyronitril werden zu einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Äthylcellosolve gegeben und das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann in etwa 500 ml heißes Wasser gegossen und die weißen ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer gemischten Lösung von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 27,6 g 2-Amino-4-(p-fluoroanilino)-6-(n-propyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 137-1380c.
  • Elementaranalyse für C12H14N5F: Theorie: C: 58,29% H: 5,71% N: 28,32 F: 7,68% Gefunden: C: 57,94% H: 5,99% N: 28,17 F: 7,41% Beispiel 11 2-Amino-4-(p-chloranilino)-1,3,5-triazin.
  • 17 g p-Chloranilin-Hydrochlorid und 8,4 g Dicyandiamid werden in 40 ml Wasser gelöst und die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt und das ausgefallene p-Chlorophenyldiguanid -Hydrochlorid wird abf iltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • 12,3 g dieses p-Chlorophenyldiguanid-Hydrochlorids werden in heißem Wasser gelöst und 7 g Natriumformiat werden der Lösung zugesetzt. Es wird zur Trockene abgedampft, der feste Rückstand wird durch Zugabe von 60 ml Ameisensäure (99-100%) aufgelöst und das Gemisch wird danach 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Hälfte der Ameisensäure abdestilliert, 50 ml Wasser werden zugesetzt, die Lösung wird abgekühlt und durch Zugabe von Natriums hydroxyd alkalisch gemacht. Die weißen Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,8 g 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 255-256°C.
  • Elementaranalyse für C9H8N5 01-.
  • Theorie: C: 48,77 H: 3,64% N: 31,60 Gefunden: C: 49,00% H: 3,47% N: 31,57% Das 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-1,3,5-triazin wird aus Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert; man erhält das Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt von 279-280°C.
  • I ?.
  • @@@@@@@@@@@@@@@@@@-1,3,5-triazin.
  • @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ und 54 g in 400 ml Wasser gelöst und die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird danach abgekühlt, das ausgefallene α-Naphthyldiguanid-Hydrochlorid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. ) 13,2 g diesesα-Naphthyldiguanid-Hydrochlorids werden zu einer Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in 70 ml Methanol gegeben und das Gemisch wird gerührt. Danach werden 3,7 g Äthylformiat der Lösung zugesetzt und die Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach Ablauf dieser Zeit wird Wasser zugegeben, die Lösung gekühlt und die ausgefallenen Kristalle werden abf iltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 8,5 g 2-Amino-4- Cx naphthylamino) 1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 248-249°C.
  • Elementaranalyse für C13H11N5: Theorie: C: 65,81% H: 4,67 N: 29,52% Gefunden: C: 65,90% H: 4,66 N: 29,31% Das 2-Amino-4-(α-naphthylamino)-1,3,5-triazin wird aus Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert; man erhält das Mono-Hydrochlorid.
  • Elementaranalyse für C13H12N5Cl: Theorie: C: 57,04% H: 4,42% N: 25,59% Cl: 12,95 Gefunden: C: 57,31% H: 4,35% N: 25,57% Cl: 12,78 @eispiel 13 @-Amino-4-(α-naphthylamino)-6-methyl-1,3,5-triazin.
  • @3,2 g @-Naphthyldiguanid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung on 1,2 g metallischen @@@@@ @@@ in @@@ ml Me h@nol gegeben und @@@@@@@@@@@@@@ wird @@@ührt. @@@@ werden 4,4 g @hylacetat zugesetzt Löst g wird 48 S@@ bei @@@@@@@@@ @@@@@@@gehalten @@@ Ablauf dieser Zeit wird Wasser zugesetzt, die Lösung wird gekühlt und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 8,8 g 2-Amino-4-(α-naphthylamino)-6-methyl-1,3,5-Schmelzpunkt: 185-186°C.
  • Elementaranalyse für C14H13N5: Theorie: C: 66,92% H: 5,21% N: 27,87% Gefunden: C: 66X90g H: 4,98 N: 27,99% Das 2-Amino-4-(α-naphthylamino)-6-methyl-1,3,5-triazin. wird aus Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert; man erhält das Mono-Hydrochlorid.
  • Elementaranalyse für C14H14N5Cl: Theorie: C: 58,44% H: 4,90% N: 24,34% Cl: 12,32% Gefunden: C: 58,61% H: 4,77% N: 24,30% Cl: 12,20% Beispiel 14 2-Amino-4-(x-nanhthylamino)-6-äthyl-1,3,5-triazin.
  • Eine Lösung von 1,5 g metallischen Natriums in 25 ml Methanol wird in eine Lösung von 13,2 g α-Naphthyldiguanid-Hydrochlorid in 50 ml Methanol bei Raumtemperatur gegossen. Dann werden 5,1 g Äthylpropionat zugesetzt und die Lösung wird unter Rühren 72 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach Ablauf dieser Zeit wird Wasser zugesetzt, die Lösung gekühlt und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute.: 9,7 g 2-Amino-4-(α-naphthylamino)-7-äthyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 2O9210OC.
  • Elementaranalyse für C15H15N5: Theorie: C: 67,90% H: 5,70% N: 26,40% Gefunden: C: 68,14% H: 5,77% Nr 26,29% Beispiel 15 2-Amino-4-(ß-naphthylamino)-6-phenyl-1,3s5-ttiazin Eine Lösung von 2,5 g metallischen Natriums in 25 ml Methanol wird in eine Lösung von 13,2 g ß-Naphthyldiguanid-Hydrochlorid in 50 ml Methanol bei Raumtemperatur gegossen. Dann werden 6,8 g Methylbenzoat zugesetzt und das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt 24 Stunden stehen, gibt so lange Wasser zu, als kein Niederschlag ausfällt, und läßt weitere 24 Stunden stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 9,5 g 2-Amino-4-(ß-naphthylamino)-6-phenyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 164-1650C, Elementaranalyse für C19H15N5: Theorie; C: 72,83% H: 4,83% N: 22,35% Gefunden: C: 72,59% H: 4,-82% N: 22,37% Gibt man Äthanol mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoffsäure zu einer äthanolischen Lösung dieses 2-Amino-4-(ß-naphthylamino)-6-phenyl-1,3,5-triazins, dann erhält man das Mono-Hydrochlorid. Verwendet man auf die gleiche Weise 1 Äquivalent Acetylsalicylsäure, dann fällt das Mono-Acetylsalicylsäure-Additions-Salz an.
  • Beispiel 16 2-Amino-4-(ß-naphtylamino)-6-(p-isobutylbenzyl)-1,3,5-triazin.
  • Eine Lösung von 1,5 g metallischen Natriums in 25 ml Methanol wird in eine Lösung von 13,2 g ß-Naphthyldiguanid-Hydrochlorid in 50 ml Methanol bei Raumtemperatur gegossen. Dann werden 11,0 g Athyl-p-isobutylphenylacetat dieser Lösung zugesetzt, das Gemisch wird gerührt und 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.
  • Dnnn fügt man so lange Wasser zu, als kein Niederschlag sich bildeü, und läßt weitere 24 Stunden stehen. Den Niederschlag fil-Friert; man ab und kristallisiert aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und Wasser um. Ausbeute: 14,5 g 2-Amino-4-(ß-naphthylamino)-6-p-isobutylbenl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 178-179°C.
  • Elementaranalyse für C24H25 N5: Theorie: C: 75,17% H: 6,57% N: 18,26% Gefunden: C: 75,18% H: 6,86% N: 18,10% Beispiel 17 2-Aminp-4-(m-trifluoromethylanilino)-6-(p-isobutylbenzyl)-1,3,5 triazin.
  • 25,0 g m-Aminobenzotrifluorid und 13 g Dicyandiamid werden in 62 ml 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird das ausgefallene m-Triflurormethylphenyldiguanid-Hydrochlorid abfiltriert, mit; Wasser gewaschen und getrocknet.
  • 14,1 g dieses m-Trifluoromethylphenyldiguanid-Hydrochlorids werden zu einer Lösung von 1,2 g metallischen Natriums-in 70 ml Methanol zugegeben und die Mischung wird gerührt. Danach werden 11,0 g Athyl-p-isobutylphenylacetat der Lösung zugesetzt; diese wird 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Ablauf dieser Zeit wird das doppelte Volumen der Reaktionslösung an Wasser gegeben; diese läßt man abkühlen, Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Athanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 11,6 g 2-Amino-4-( 31 luoromethylanilino)-6-(p-isobutylbenzyl)-1 t 3,5-triazin.
  • Elementaranalyse für C21H22N5F3 Theorie: C: 62,83 H: 5,52 N: 17,45 Gefunden: C: 62,71% H: 5,50% N: 17,39% Beispiel 18 20-Amino-4-(m-trifluoromethylanilino)-6-(4-pyridyl)-1,3,5-triazin.
  • Eine Lösung von 1,5 g metallischen Natriums in 22 ml Methanol wird in eine Lösung von 14,1 g m-Trifluoromethylphenyldiguanidllydrochlorid in 50 ml Methanol gegossen. Dann werden 7,6 g Athylisonikotinat der Lösung zugesetzt und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zusatz von 200 ml Wasser bleibt die Lösung weitere 24 Stunden stehen. Die Kristalle werden abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 10,9 g 2-Amino-4-(m-triPluoromethylanilino)-6-(4-pyridyl)-1,f,5-triazin. Schmelzpunkt: 229-230°C.
  • Elementaranalyse für C C15H11N6F: Theorie; C: 54,22 H: 3,34% N: 25,29 1 Gefunden: C: 54,32 H; 3,11 N: 25,29 Beispiel 19 2-Amino-Y-(5-isochinolslamino)-?,3.5-triazin.
  • 34 g Dicyandiamid und 36 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden zu einer Lösung von 58 g 5-Aminoisochinolin in 160 ml Isopropanol gegeben; das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung fällt 5-Isochinolindiguanid-Dihydrochlorid aus, das abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet wird.
  • 3,8 G dieses 5-Isochinolindiguanid-Dihydrochlorids werden einer Lösung von 0,58 g metallischen Natriums in 25 ml absolutem Methanol zugesetzt. Dann werden 0,95 gÄthylformiat zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Man läßt bei Raumtemperatur 48 Stunden stehen, gibt Wasser hinzu und läßt weitere 24 Stunden stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,7 g 2-Amino-4-(5-isochinolylamino)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 259-260°C.
  • Elementaralyse für C12H10N6: Theorie: C: 60,50% H: 4.23% N: 35,27% Gefunden: C: 60,72 H: 4,20 N: 35,03% Beispiel 20 2-Amino-4-(5-chloro-8-isochinolylamino)-6-(p-isobutybenzyl)-1,3, 5-triazin.
  • 4,2 g 5-Chloro-8-isochinolyldiguanid-Dihydrochlorid werden zu einer Lösung von 0,58 g metallischen Natriums in 25 ml absolutem Methanol gegeben und mit 2,75 g Äthyl-p-isobutylphenylacetat versetzt. Die Mischung wird gerührt und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.
  • Nach Ablauf dieser Zeit wird Wasser zugegeben und die Lösung weitere 24 Stunden stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 4,1 g 2-Amino-4-(5-chloro-8-isochinolylamino)-6-(p-isobutylbenzyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 126-127°C.
  • Elementaranalyse für C23H23N6C1: Theorie: C: 65,94 H: 5,53 N: 20,06 Cl: 8,46% Gefunden: C: 65,84 H: 5,78 N: 20,07% Cl: 8,16% Beispiel 21 20Amino-4-anilino-6-(p-tolyl)-1,3,5-triazin.
  • 10,7 g Phenyldiguanid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in 70 ml Methanol gegeben. 8,2 g Äthyl-p-toluylat werden zugesetzt und das Gemisch wird gerührt.
  • Dann läßt man das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, versetzt mit Wasser und läßt das Gemisch abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkriatallisiert. Ausbeute: 11,o g 2-Amino-4-anilino-(p-tolyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 199-200°C.
  • Elementaranalyse für C16H15N5: Theorie: C: 69,29% H: 5,45% N: 25,25% Gefunden: C: 69,30% H: 5,55% N: 25,27% Beispiel 22 2-Amino-4-(p-toluidino)-6-(4-pyridyl)-1,3,5-triazin.
  • 11,4 g p-Tolyldiguanid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,5 g metallischen Natriums in 70 ml Methanol gegeben. Dann werden 7,6 g Äthylisonikotinat zugesetzt und das Gemisch wird gerührt.
  • Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur 48. Stunden stehen , versetzt mit Wasser und läßt das Gemisch abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfi'ltriert und aus n-Butanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 10,0 g 2-Amino-4-(p-toluidino)-6-(4-pyridyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 236-23700.
  • Elementaranalyse für C15H14N6: Theorie: C: 64,73% H: 5,07% N: 30,20% Gefunden: C: 65,00% H: 4,85% N: 30,17% Beispiel 23 2-Amino-4-(o-toluidino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenzyl)-1,3,5-triazin.
  • 11,4 g o-Tolyldiguanid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,5 g metallischen Natriums in 70 ml Methanol gegeben. Dann werden 11,7 g Äthyl-2-(p-isobutylphenyl)-propionat zugesetzt und das Gemisch wird gerührt. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur 72 Stunden stehen, fügt Wasser hinzu und läßt die Mischung abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 14,3 g 2-Amino-4-(o-toluidino)-6-(p-isobutyl-α-mothylbonzyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 132-134°C.
  • Elementaranalyse für C22H27N5: Theorie: C: 73,10 H: 7,53% N: 19,37 Gefunden: C: 73,03 H: 7,48 N: 19,57% 1 Beispiel 24 2-Amino-4-(m-toluidino)-6-(3-pyridyl)-1y3,5-triazin.
  • 11,4 g m-Tolyldiguanid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,5 g metallischen Natriums in 70 ml Methanol gegeben. Dann werden 7,6 g Äthylnikotinat zugesetzt und das Gemisch wird gerührt.
  • Man läßt das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt Wasser zu und läßt die Mischung abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 10,9 g 2-Amino-4-(m-toluidino)-6-(3-pyridyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 216-218°C.
  • Elementaranalyse für C15H14N6: Theorie: C: 64,73% H: 5,07% N: 30,20% Gefunden: C: 64,70% H: 5,27% N: 30,15« Beispiel 25 2-Amino-4-cyclohexylamino-6-äthyl-1,3,5-triazin.
  • 34,5 g Oyclohexylamin-Hydrochlorid und 21,5 g Dicyandiamid werden zusammen gleichmäßig vermahlen. Das Gemisch wird auf einem Ölbad bei 150-160°C geschmolzen und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird es abgekühlt, in heißem Methanol gelöst und die Lösung wird wieder abgekühlt0 Dabei fällt Cyclohexyldiguanid-Hydrochlorid aus.
  • 11,0 g dieses Cyclohexyldiguanid-Hydrochlorids werden zu einer Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in 40 ml Methanol gegeben.
  • Dann werden 5,2 g Äthylpropionat zugesetzt und das Gemisch wird gerührt. Man läßt 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt das doppelte Volumen der Reaktionslösung an Wasser hinzu und fällt so weiße Kristalle. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 8,4 g 2-Amino-4-cyclohexylamino-6-äthyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 147-149°C.
  • Elementaranalyse für C11H18N5: Theorie: C: 59,97% H: 8,24% N: 31,79 Fefunden: C: 60,28% H: 8,21% N: 31,81% Beispiel 26 2-Amino-4-cyclohexylamino-6-(p-tolyl)-1,3,5-triazin.
  • Eine Lösung von 1,5 g metallischen Natriums in 22 ml Methanol wird zu einer Lösung von 11,0 g Cyclohexyldiguanid-Hydrochlorid in 40 ml Methanol gegeben. Dann werden 8,2 g Äthyl-p-toluylat zu dieser Lösung zugesetzt und es wird anschließend gerührt. Man läßt die Mischung bei Raumtemperatur 72 Stunden stehen, fügt Wasser in der doppelten Menge der Reaktionslösung hinzu und fällt.
  • Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemlsch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 8,2 g 2-Amino-4-cyclohexylamino-6-(p-tolyl)-1,3,5-triazin.
  • Schmelzpunkt: 152,5-153,5°C.
  • Elementaranalyse für C16H21N5: Theorie: c: 67,82 H: 7,47 N: 24,71% Gefunden: C: 67,86% H: 6,89% N: 25,09% Beispiel 27 2-Amino-4-(ç-fluoroanilino)-6-äthyl-1,3.5-triazin.
  • 80,5 g p-Fluoroanilin und 61,2 g Dicyandiamid werden in 290 ml 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure gelöst; die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen fällt p-Fluorophenyldiguanid-Hydrochlorid aus, das abfiltriert und getrocknet wird.
  • 11,5 g dieses p-Fluorophenyldiguanid-Hydrochlorids werden zu einer Lösung von 1,5 g metallischen Natriums in 70 ml Methanol gegeben. Dann werden 5,2 g Äthylpropionat hinzugesetzt und das Gemisch wird gerührt. Man läßt die Mischung 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt Wasser in der doppelten Menge der Reaktionslösung zu und läßt die Mischung abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert.
  • Ausboute: 8,3 g 2-Amino-4-(p-fluoroanilino)-6-äthyl-1,3,5-triazin.
  • Schmelzpunkt: 160-161°C.
  • Elementaranalyse für C11H12N5F: Theorie: C: 56,64% H: 5,19% N: 30,03% Gefunden: C: 56,49% H: 4,96% N: 30,00% Beispiel 28 2-Amino-4-(p-iodoanilino)-6-methyl-1,3,5-triazin.
  • 17,0 g p-Jodophenyldiguanid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,5 g metallischen Natriums in 70 ml Methanol gegeben. Dann werden 4,4 g Äthylacetat zugesetzt und das Gemisch wird gerührt.
  • Man läßt die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, setzt Wasser in der doppelten Menge der Reaktionslösung hinzu und läßt das Gemisch abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,5 g 2-Amino-4-(p-jodoanilino)-6-methyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 219-220°C.
  • Elementaranalyse für C10H10N5J: Theorie: C:. 36,72% H: 3,08% N: 21,41 Gefunden: C: 36,98% H: 3,40% N: 21,40% Beispiel 29 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-carboxyl-1,3,5-triazin.
  • 12,4 g p-Chlorphenyldiguanid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in'70 ml Methanol gegeben; die mischung wird auf eine Temperatur von 0-5°C gekühlt. Dann werden 7,3 g Äthyloxalat hinzugesetzt; die Mischung wird gerührt und bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristille werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Ausbeute: 8,8 g 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-carboxyl-1,3,5-triazin.
  • Schmelzpunkt: 210°C.
  • Elementaranalyse für C10H802N5Cl: Theorie: C: 45,21% H: 3,04% 0: 12,04% N: 26,36% Gefunden: C: 44,93% H: 3,21% O: 11,82% N:26,58% Beispiel 30 2-Amino-4-(ß-naphthylamino)-6-carboxyl-1,3,5-triazin.
  • 13,2 g ß-Naphthyldiguanid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in 120 ml Methanol gegeben. Die Lösung wird auf 0-50C gekühlt und mit 7,3 g Athyloxalat versetzt.' man läßt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Ausbeute: 9,9 g 2-Amino-4-(ß-naphthylamino)-6-carboxyl-1,3,5=triazin. Zersetzung beim Schmelzpunkt von 210-213°C.
  • Elementaranalyse für C17H11O2N5: Therorie: C: 59,78% H: 3,94% N: 24,90% Gefunden: C: 60,07% H: 3,94% N: 24,75% Beispiel 31 2-Amino-4-(o-mercaptoanilino)-1,3,5-triazin.
  • 12,3 g o-Mercaptophenyldiguanid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von l,2 g metallischen Natriums in 70 ml Methanol gegeben.
  • Dann werden 3,7 g Äthylformiat hinzugesetzt und die Lösung wird gerührt. Man läßt; die Lösung 1C8 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt Wasser hinzu und kühlt die Mischung. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 7,2 g 2-Amino-4-(o-mercaptoanilino)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 138-140°C.
  • neispiel 32 2-Amino-4-(o-mercaptoanilino)-6-phenyl-1,3,5-triazin.
  • 23 g o-Mercaptophenyldiguanid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 2,3 g metallischen Natriums in 75 ml Methanol gegeben. Dann werden 14 g Äthylbenzoat hinzugesetzt und die Mischung wird' gerührt. Man läßt die Mischung 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt Wasser zu und läßt wieder 24 Stunden stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgewisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 13,6 g; 2-Amino-4-(o-mercaptoanilino)-6-phenyl-1X3X5-triazin. Schmelzpunkt: 168-169°C.
  • Beispiel 33 2-/\mino-4-(p-chloroanilino)-6-(75-p;yridn 5-triazin.
  • Eine Lösung von 1,5 g metallischen Natriums in 20 ml Methanol wird zu einer Suspension von 12,4 g p-Chlorophenyldiguanid-Hydr-ochlorid in 50 ml Methanol gegeben; das Gemisch wird gerührt.
  • Dann werden 7,6 g Äthylnikotinat zu der Mischung zugesetzt und die Mischung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.
  • Es wird Wasser zugegeben und die so ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,3 g 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-(3-pyridyl)-1,3, Striazin.
  • Schmelzpunkt: 223224O0.
  • Elementaranalyse für C14H11N6Cl: Theorie: C: 56,29% H: 3,1% N: 28,13 Gefunden: C: 56,18% H: 3,66% N: 28,30% Beispiel 34 2-Amino-4- (p-nitroanilino )-1 , 3, 5-triazin und 2-Amino-4-(p-aminoanilino)-1,3,5-triazin-Dihydrochlorid.
  • 30 ml Äthylenglycol werden zu einer Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in 50 ml Methanol gegeben. Dann werden 12,9 g p-Nitrophenyldiguanid hinzugesetzt und die Lösung wird gut gemischt.
  • Zu der Lösung werden 4,0 g Äthylformiat hinzugefügt und die Mischung wird 48 Stunden stehen gelassen. Dann wird Wasser mit dem doppelten Volumen der Lösung zugesetzt; die Mischung läßt man abkühlen. Die gefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Ausbeute: 7,9 g 2-Amino-4-(p-nitroanilino)-1,3,5-triazin.
  • Elementaranalyse für C9H8O2N6: Theorie: C: 46,55% H: 3,47% N: 36,19% Gefunden: C: 46,86% H: 3,29 N: 36,40% 5,5 g dieses 2-Amino-4-(p-nitroanilino)-1,3,5-triazins werden in 75 ml Methanol suspendiert und am Rückfluß gekocht, während eine Lösung von 20 g Stannochlorid in 23 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugetropft wird. Mit Fortschreiten der Reaktion wird die Lösung transparent. Wenn die tropfenweise Zugabe der Lösung beendet ist,wird der Rückfluß weitere 1,5 Stunden fortgesetzt die gleiche Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugefügt und die Lösung auf 0-55C gekühlt. Die so ausgefällten Kristalle worden abfiltriert und mit kalter konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Nach weiterem Waschen mit Aceton und Trocknen crhtilt man 4,2 g 2-Amino-4-(p-aminoanilino)-1,3,5-triazin.
  • Elementaranalyse für C9H12N6Cl2: Theorie: C: 39,29 H:4,40,26 N; 30,54% Gefunden: C: 39,12% H: 4,39% N: 30,30% Beispiel 35 2-Amino-4-(p-nitroanilino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenl)-1,3,5-triazin und 2-Amino-4-(p-aminoanilino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenzyl)-1,3,5-triazin-Dihydrochlorid.
  • 30 ml Äthylenglykol werden zu einer Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in 50 ml Methanol gegeben und mit 12,9 g p-Nitrophenyldiguanid-Hydrochlorid versetzt. Zu dieser Lösung werden 11,7 g Äthyl-2-(p-isobutylphenyl)-propionat hinzugefügt und es wird gut gemischt. Man läßt die Lösung 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt Wasser in der doppelten Menge des Lösungsvolumens hinzu und läßt abkühlen. Die so gefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Ausbeute: 15,0 g 2-Amino-4-(p-nitroanilino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenl)-1,3,5-triazin. Zersetzung beim Schmelzpunkt von 286-289°C.
  • Elementaranalyse für C21 H2402N6: Theorie: C; 64,27 H: 6,16 N: 21,41% Gefunden: C: 64,31% H: 6,41% N: 21,39% 9,3 g dieses 2-Aminp-4-(p-nitroanilino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenzyl)-1,3,5-triazins werden in 100 ml Methanol suspendiert.
  • Während die Suspension am Rückfluß gekocht wird, tropft man eine Lösung von 20 g Stannochlorid in 23 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ein. Mit fortschreitender Reaktion wird die Lösung transparent. Wenn die tropfenweise Zugabe der Stannochlorid-Lösung beendet ist, wird diese weitere 2 Stunden am Rückfluß gekocht, mit der gleichen Menge wie der Reaktionslösung an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und die Mischung wird auf O-50C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit kalter konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8,1 g 2-Amino-4-(p-aminoanilino)-6-(p-isobutyl-\'-methylbenzyl)-1,3,5-triazin-Dihydrochlorid.
  • Elementaranalyse für C21H28N6Cl2: Theorie: C: 57,93 H: 6,48% N: 19,3026 Gefunden: C: 57,75% H: 6,24% N: 19,26% Beispiel 36 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-hydroxyl-1,3,5-triazin.
  • 12,4 g p-Chlorophenyldiguanid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in 70 ml Methanol gegeben; es wird innig gemischt. Zu dieser Lösung werden 9,6 g Äthyl-trichloroacetat hinzugefügt und das Gemisch wird bei mäßigem Rückfluß 7 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit heißem Wasser und Äthanol gewaschen. Ausbeute: '5,7 g 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-7-hydroxyl-1 ,5-triazin.
  • Schmelzpunkt: oberhalb 270°C.
  • Elementaranalyse für C9H8ON5Cl: Theorie: C: 45,49% H: 3,39% N: 29,47% Gefunden: C: 45,24% H: 3,31% H: 29,33% Beispiel 37 2-Amino-4-(n-butylamino)-6-(p-isobutylbenl)-1,3,5-triazin.
  • 50 ; n-Butylamin-Hydrochlorid und 38,4 g Dicyandiamid werden gleichmäßig gemischt und dann auf einem Ölbad bei einer Temperatur von 130 + 50C geschmolzen. Das Gemisch wird etwa 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann gekühlt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in heißem Methanol gelöst und wieder gekühlt; dabei fällt n-Butyldiguanid-Hydrochlorid aus.
  • 9,7 g dieses n-ButyldiguanibHydrochlorids werden zu einer Lösung von 1,5 g metallischen Natriums in 50 ml Methanol gegeben. Dann werden 11,0 g Äthyl-p-isobutylphenylacetat hinzugefügt und das Gemisch wird gerührt. Man läßt das Gemisch 72 Stunden stehen und setzt das doppelte Volumen der Reaktionslösung an Wasser zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert'und aus einem Lösung$' mittelgemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 13,5 g 2-Amino-4-(n-butylamino)-6-(p-isobutylphenyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 99,5-101°C.
  • Elementaranalyse für 018H2?N5r.
  • Theorie: C: 68,97% H: 8,68% N: 22,34% Gefunden: C: 69,17% H: 8,79% N: 22,32% Beispiel 38 @-Amino-4-äthylamino-6-(p-isobutylbenzyl)-1,3,50-triazin.
  • 6,4 g Äthyldiguanid werden zu einer Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in 50 ml Methanol gegeben. Dann werden 11,0 g Äthyl-pisobutylphenylacetat hinzugefügt und das Gemisch wird gerührt.
  • Man läßt es bei Raumtemperatur 72 Stunden stehen, setzt das doppelte Volumen der Reaktionslösung an Wasser zu und läßt weitere 24 Stunden stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute 10,2 g 2-Amino-4-äthylamino-6-(p-isobutylbenzyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 108-111°C.
  • Elementaranalyse für C16H23N.5.: Theorie: C: 67,34% H: 8,12% N: 24,54% Gefunden: C: 67,18% H: 8,18% N: 24,22% Beispiel 39 2-Amino-4-(p-diphenylamino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenzyl)-1,3,5-triazin.
  • Eine Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in 20 ml Methanol wird zu einer Lösung von 12,6 g p-Diphenyldiguanidin in 50 ml Methanol gegeben. Dann werden 11,7 g propionat zugefügt, das Gemisch wird gerührt und 72 Stunden stehen gelassen. Es werden 200 ml Wasser zu der Reaktionslösung zugesetzt und diese wird abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Lösungsmittel'gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert . Ausbeute: 17,8 g 2-Amino-4-(p-diphenylamino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 138-139°C.
  • Elementaranalyse für C27H29N5: Theorie: C: 76,56% H: 6,90% N: 16,53% Gefunden: C: 76,5726 H: 7,13% N: 16,7796 Gibt man Äthanol mit 1 Äquivalent Phophorsäure zu einer äthanolischen Lösung dieses 2-Amino-4-(p-diphenylanilino)-6-(p-isobutyla-methylbenzyl)-1,3,5-triazins, dann erhält man das Mono-Phosphat.
  • Verwendet man in gleicher Weise 1 Äquivalent Benzoesäure, dann erhält man das Mono-Benzoesäure-Additions-Salz.
  • Beispiel 40 2-Amino-4-(2-nitro-4-methylanilino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenl)-1 *3*5-triazin.
  • sinne Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in 20 ml Methanol wird zu einer Lösung von 11,8 g 2-Nitro-4-methyl-phenyldiguanid in 50 ml Methanol gegeben. Dann werden 11,7 g Äthyl-2-(p-isobutylpiienyl)-propionat hinzugefügt. Nach intensivem Mischen läßt man 72 Stunden stehen. Man gibt 200 ml Wasser zu und läßt die Reaktionslösung abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 16,4 g 2-Amino-4-(2-nitro-4-methylanilino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 203-205°c.
  • Elementaranalyse für C22H2602N6r Theorie: C: 65,01% H: 6,45% N: 20,68% Gefunden: C: 65,00% H: 6,28% N: 20,72% Beispiel 41 2-Amino-4-(2,5-diäthoxyanhilino)-6-isopropyl-1,3,5-triazin.
  • 15,0 g 2,5-Diäthyoxyphenyldiguenid-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,2 g metallischen Natriums in 70 ml Methanol gegeben.
  • I4lan fügt 5,8 g Äthylisobutylat zu dieser Lösung hinzu und mischt intensiv. Die Lösung läßt man 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, setzt Wasser hinzu und läßt weitere 24 Stunden stehen. Die ausgefallenen Kristalle filtriert man ab und kristallisiert aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und Wasser um. Ausbeute: 11,8 g 2-Amino-4-(2,5-diäthoxyanilino)-6-isopropyl-1,3,5-triazin.
  • Schmelzpunkt: 162-163°C.
  • Elementaranalyse für C16H23O2N5: Theorie: C: 60,55% H: 7,304 N: 22,07% Gefunden: C: 60,34% H: 7,38% N: 21,85% Beispiel 42 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-1,3,5-triazin.
  • 35 g p-Chlorophenyldiguanid werden in 125 ml Methanol gelöst und zu dieser Lösung werden 14 ml Äthylformiat zugesetzt. Man überläßt die Mischung etwa 5 Minuten sich selbst; dann beginnen in der Lösung sich. weiße Kristalle auszuscheiden. Nach Stehenlassen über Nacht werden' die so ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 28,9 g 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-1,3,5-triazion. Schmelzpunkt: 255-256°C.
  • Beispiel 43 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-methyl-1,3,5-triazin.
  • 2 g p-Chlorophenyldiguanid werden in 7,2 ml Methanol gelöst, 0,84 g Äthylacetat werden zugesetzt und die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt 24 Stunden stehen und fällt vollständig durch Zugabe von kaltem Wasser. Die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,5 g 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-methyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 194-195°C.
  • Beispiel 44 2-hino--(n-fluoroanilino)-6-(n-propgl) 3, 5-t;riazin.
  • 1Ö g Ätznatron werden in 130 ml Wasser gelöst und mit 130 mi Dioxan versetzt. Dann suspendiert man unter Rühren in der Lösung 60 g p-fluorophenyldiguanid-Hydrochlorid und läßt bei einer Tem-Ereatur zwischen 40 und 500C allmählich 54 g n-Buttersaureanhydrid eintropfen. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man die Mischung 1,5 Stunden bei der gleichen-Temperatur. Bei Zugabe von Wasser fallen weiße Kristalle aus, die abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol und Wasser umkeristallisiert werden. Ausbeute: 48 g 2-Amino-4-(p-fluoroanilino)-6-(n-propyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 137-138°C.
  • Elementaranalyse für C12H14N5F: Theorie: C: 58,29% H: 5,7196 N: 28,32% F: 7,68% Gefunden: C: 58,33% H: 6,05% N: 28,25% F: 7,36% Gibt man Äthanol mit 1 Äquivalent Ohlorwasserstoffsä.ure zu einer äthanolischen Lösung dieses 2-Amino-4-(p-fluoroanilino)-6-(n-propyl)-1,3,5-triazins, dann erhält man das Mono-Uydrochlorid.
  • Elementaranalyse für C12H15N5Cly: Theorie: C: 50,80% H: 5,33% Cl: 12,49% Gefunden: C: 51,02% H: 5,35% Cl: 12,61% Beispiel 45 2-Amino-4-(α-naphthylamino)-6-isopropyl-1,3,5-triazin.
  • 10 g Ätznatron werden in 15 ml Wasser gelöstund mit 20 ml Dioxan versetzt. Dann suspendiert man in dieser Lösung unter Rühren 4,8 g r,Nnphthyldiguanid-Hydrochlorid und läßt allmählich bei einer Temperatur zwischen 45 und 500C 6,2 g Isobuttersäure eintropfen. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man die Mischung 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur. Bei Zugabe von Wasser fallen Kristalle aus, die abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert werden.
  • Ausbeute: 3,2 g 2-Amïno-4-(\-naphA;hylamino)-6-isopropyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 188-190°C.
  • Elementaranalyse für C16H17N5: Thcorie: C: 68,79% H: 6,13% N: 25,07% Gefunden: C: 68,53% H: 5,99% N: 25,22% Läßt man 1 Äquivalent Methansulfonsäure in eine Dioxan-Lösung dieses 2-Amino-4-(α-naphthylamino)-6-isopropyl-1,3,5-triazins unter Kühlung und unter Rühren eintropfen, dann erhält man das Heth.'insulfonat.
  • Elementaranalyse für C17H21N5O3S: Theorie: C: 54,39% H: 5,64% N:- 18,65% Gefunden: C: 54,37% H: 5,85% N: 18,65% Beispiel 46 2-Amino-4-(n-butylamino)-6-(p-isobutylbenl)-1,3,5-triazin.
  • 20 g Ätznatron werden in 20 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Dioxan versetzt. Dann löst man in dieser Lösung unter Rühren 3,6 g n-Butyldiguanid-Hydrochlorid und läßt bei einer Temperatur zwischen 45 und 50°C allmählich eine Lösung von 15,5 g p-Isobutylphenylacetanhydrid eintropfen. Nach Beendigung des Zutropfens wird die Mischung 1 Stunde bei 50°C gerührt. Bei Zugabe von Wasser fallen Kristalle aus, die abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert werden. Ausbeute: 4,2 g 2-Amino-4-(n-butylamino)-6-(p-isobutylbenzyl)-1,3,5-triazin.
  • Scyhmelzpunkt: 100-101°C.
  • Elementaranalyse für C18H27N5: Theorie: C: 68,97% H: 8,68% N: 22,34% Gefunden: C: 68,60% H: 9,01% N: 22,56% Beispiel 4-7 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-phenyl-1,3,5-triazin.
  • 15 g Ätznatron werden in 15 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Dioxan versetzt. In dieser Lösung suspendiert man unter Ihren 4,6 g p-Chlorophenyldiguanid-Hydrochlorid und läßt bei einer Temperatur zwischen 50 und 55°C eine Lösung von 9,6 g Benzoesäureanhydrid in 20 ml Dioxan eintropfen. Nach Beendigung des Zutropfens wird die Mischung 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt.
  • Bei Zugabe von Wasser fallen Kristalle aus, die abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert werden. Ausbeute; 4,1 g 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-phenyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 114-115°C.
  • Elementaranalyse für C15H12N5C1: Theorie: C: 60,51% H: 4,06% N: 23,52% Cl: 11.91% Gefunden: C: 60,78% H: 4,30% N: 23,41% Cl: 12,04% Tropft man unter Kühlen und unter Rühren 1 Äquivalent Methansulfonsäure in eine Dioxan-Lösung dieses 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-phenyl-1,3,5-triazins, dann erhält man das Methansulfonat.
  • Elementaranalyse für C16H16N5O3ClS: Theorie: C: 48,79% H: 4,09 N: 17,78% Gefunden: C: 48,55% H: 4,10% N: 17,99% Beispiel 48 2-Amino-4-(o-mercaptoanilino)-6-(n-pentyl)-1,3,5-triazin.
  • 5 g Ätznatron werden in 5 ml Wasser gelöst und mit 5 ml Dioaxan versetzt. In dieser Lösung löst man 2,3 g o-Mercaptophenyldiguanid-Hydrochlorid unter Rühren und läßt bei einer Temperatur zwischen 40 und 50°C eine Lösung von 4,5 g n-Capronsäure in 10 ml Dioxan eintropfen. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man die Mischung 1 Stunde bei der gleichen Temperatur. Bei Zugabe von Wasser fallen Kristalle aus, die abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert werden. Ausbeute: 1,2 g 2-Amino-4-(o-mercaptoanilino)-6-(n-pentyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 134-135°C.
  • Beispiel 49 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-methyl-1,3,5-triazin.
  • 10 g Ätznatron werden in 10 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Dioxan versetzt. In dieser Lösung löst man 4,6 g p-Chlorophenyldiguanid-Hydrochlorid unter Rühren; dann läßt man allmählich bei einer Temperatur zwischen 40 und 50°C 4 ml Acetanhydrid eintropfen.
  • 30 Minuten nach Beendigung dea' Zutropfens fallen Kristalle bei Zugabe von 70 ml Wasser aus; sie werden abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,5 g 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-methyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 195-196°C. 1 Elementaranalyse für C10H10N5Cl: Theorie: C: 50,96,6 H: 4,28% N: 29,72% Gefunden: C: 50,99% H: 4,25% N: 30,01% Beispiel 50 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-äth;yl-1,2vl5-triazin 10 g Ätznatron werden in 10 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Dioxan versetat. @n dieser Lösung löst man 4,6 g p-Chlorophenyldiguanidhydrochlorid und läßt danach allmählich bei einer Temperatur zwiachen 50 und 55°C 5,1 ml Propionsäureanhydrid eintropfen. 1 Stunde nach Beendigung des Zutropfens fallen bei Zugabe von 70 ml Wasser Kristalle aus, die abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert werden. Ausbeute: 3,7 g 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-äthyl-1,3,5-triazin. Dchmelzpunkt: 168-169°C.
  • Elementaranalyse für C11H12N5Cl: Theorie: C: 59,91% H: 4,84% N: 28,05% Gefunden: C: 59,82% H: 4,80% N: 27,85% Beispiel 51 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-(n-propyl)-1,3,5-triazin.
  • 10 g Ätznatron werden in 15 ml Wasser gelöst und mit 15 ml Dioxan versetzt. In dieser Lösung werden unter Rühren 4,6 g p-Chlorphenyldiguanid-HydrQchloxid gelöst und bei einer Temperatur zwischen 45 und 55°C allmählich 6,2 ml n-Buttersäureanhydrid eingetropft..
  • 1 Stunde nach Beendigung des Zutropfens fallen bei Zugabe von 70 ml Wasser Kristalle aus, die man abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 4,1 g 2-Amino-4-([-chloroanilino)-6-(n-propyl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 137-138°C.
  • Beispiel 52 2-Amino-4-(p-bromoanilino)-6-äthyl-1,3,5-triazin.
  • 21 " p-Bromoanilin-Hydrochlorid und 8,4 g Dicyandiamid werden in 40 ml Wasser gelöst;--die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen fällt aus der Lösung p-Bromophenyldiguanid-Hydrochlorid aus, das abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
  • 5,4 g dieses p-Bromophenyldiguanid-Hydrochlorids werden unter Rühren in einer Lösung von 10 g Ätznatron in 10 ml Wasser und 10 ml Dioxan gelöst; in diese Lösung werden bei einer Temperatur zwischen 50 und 5500 allmählich 5,1 ml Propionsäureanhydrid eingetropft. Eine Stunde nach Beendigung des Zutropfens werden die bei Zugabe von 70 ml Wasser ausgefällten Kristalle abfiltriert und aus n-Butanol umkristaliisiert. Ausbeute: 4,4 g 2-Amino-4-(p-Bromoanuilino)-6-äthjyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 178-180°C.
  • Beispiel 55 2-Amino-4-([-methylanilino)-6-methyl-1,3,5-triazin.
  • 14,4 g p-Toluidin-Hydrochlorid und 8,4 g Dicyandiamid werden in 40 ml Wasser gelöst und die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung gekühlt; das dabei ausgefällte p-Methylphenyldiguanid-Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • 4,2 g dieses p-Methylp[henyldiguanid-Hydrochlorids werden unter Rühren in einer Lösung von 10 g Ätznatron in 10 ml Wasser und 10 ml Dioxan gelöst; in diese Lösung werden bei einer Temperatur zwischen 50 und 60°C 4 ml Acetanhydrid eingetropft. 1 Stunde nach Beendigung des Zutropfens werden die bei Zugabe von 70 ml Wasser ausgefällten Kristalle abt friert und aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,2 g 2-Amin-4-tp-methylanilino)-6-methyl-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt: 170-172°C.

Claims (2)

  1. Patentansprüche.
    Verbindungen der Formel in welcher bedeuten: R1: eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe oder einen substituierten oder nichtsubstituierten heterocyclischen Rest, R2: ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alky-, Aryl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe oder einen subsfituierten oder nichtsubstituierten heterocyclischen Rest, der gleich mit oder verschieden von dem in R1 verwendeten Substituenten ist, oder R1 und R2 zusammen einen Heterocyclus mit einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden können, und R3: ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Carboxyi- eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe oder einen substituierten oder nichtsubstituierten heterocyclischen Rest, und deren Salze.
  2. 2. Säure-Additions-Salze von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Perchlor-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Nikotin-, Weinstein-Malein-, Äpfel-, Milch-, Pamon-, Zitronen-, Ascorbin-, Methansulfon-, Salicyl-, Benzoe- oder CycloLexansulfamsäure ist.
    3. 2-Amino-4-(N-äthylanilino)-6-(3-pyridyl)-1,3,5-triazin.
    4. 2-Amino-4-(N-äthylanilino)-6-äthyl-1,3,5-triazin oder sein Mono-Hydrochlorid.
    5. 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-phenyl-1,3,5-triazin oder sein methansulfonat oder Mono-Sulfonat.
    6. 2-Amino-4-morpholino-6-methyl-1,3,5-triazin.
    7. 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-methyl-1X3,5-triazin oder sein Mono-Hydrochlorid oder Mono-Acetylsalicylsäure-Additions-Salz.
    8. 2-Amino-4-(ß-naphthylamino)-6-(p-isobutylbenzyl)-1,3,5-triazin.
    9. 2-Amino-4-(n-butylamino)-6-(3-pyridyl)-1,3,5-triazin 10. 2-Amino-4-cyclohexylamino-6-(p-tolyl)-1,3,5-triazin.
    11. 2-Amino-4-(p-bromoanilino)-6-vinyl-1,3,5-triazin.
    12. 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-1,3,5-triazin oder sein Mono-Hydrochlorid.
    13. 2-Amino-4-(α-naphthylamino)-1,3,5-triazin oder sein Mono-Hydro chlorid.
    14. 2-Amino-4-(α-naphthylamino)-6-methyl-1,3,5-triazin oder sein Mono-Hydrochlorid.
    15. 2-Amino-4-(α-naphthylamino)-6-äthyl-1,3,5-triazin.
    16. 2-Amino-4-(ßnaphthylamino)-6-phenyl-1,3,5-triazin oder sein Mono-Hydrochlorid oder Mono-Acetylsalicylsäure-Additions-Salz.
    17. 2-Amino-4-(m-trifluoromethylanilino)-6-(p-isobutylbenzyl)-1,3,5-triazin.
    18. 2-Amino-4-(m-triÎluoromethylanilino)-6-(+-pyridyl)-1,3,5-triazin.
    19. 2-Amino-4-(5-isochinolylamino)-1,3,5-triazin.
    20. 2-Amino-4-(5-chloro-8-isochinolylamino)-6-(p-isobutylbenzyl)-1,3,5-triazin.
    21. 2-Amino-4-anilino-6-(p-tolyl)-1,3,5-triazin.
    22. 2-Amino-4-(p-toluidino)-6-(4-pyridyl)-1,3,5-triazin.
    23. 2-Amino-4-(o-toluidino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenzyl)-1,3,5-triazin.
    24. 2-Amino-4-(m-toluidino)-6-(3-pyridyl)-1,3,5-triazin.
    25. 2-Amino-4-cycloktzxylamino-6-äthyl-1,3,5-triazin.
    26. 2-Amino-4-(p-fluoroanilino)-6-äthyl-1,3,5-triazin.
    27. 2-Amino-4-(p-iodoanilino)-6-methyl-1,3,5-triazin.
    28. 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-carboxyl-1,3,5-triazin.
    29. 2-Amino-4-(R-naphthylamino)-6-carboxyl ,5-triazin.
    30. 2-Amino-4-(o-mercaptoanilino)-1,3,5-triazin.
    31. 2-Amino-4-(o-mercaptoanilino)-6-phenyl-1,f,5-triazin.
    32. 2-Amino-4-(p-chloroanilino) -6-(3-pyridyl)-1,3,5-triazin.
    33. 2-Amino-4-(p-nitroanilino)-1,3,5-triazin.
    34. 2-Amino-4-(p-aminoanilino)-1Z3,5-triàzin-DihYdrochlorid.
    35. 2-Amino-4-(p-nitroanilino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenzyl)-1,3,5-triazin.
    36. 2-Amino-4-(p-aminoanilino)-6-(p-iosbutyl-«-meth,ylbenzyl)-1,3,5-triazin-Hydrochlorid.
    37. 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-hydroxyl-1,3,5-triazin.
    38. 2-Amino-4-(n-butylamino)-6-(p-isobutylbenzyl)-1,395-triazin.
    39. 2-Amino-4-äthylamino-6-(p-isobutylbenzgl)-1,3,5-triazin.
    40. 2-Amino-4-(p-diphenylamino)-6-tpisobutyl-X-methylbenzyl)-1,3,5-triazin'oder sein Nono-Phosphat oder Mono-Benzoesäure-Additions-Salz.
    41. 2-Amino-4-(2-nitro-4-methylanilino)-6-(p-isobutyl-α-methylbenzyl)-1,3,5-triazin.
    42. 2-Amino-4-(2,5-diäthoxyaniiino 3-6-iBopropyl- 13 t 5-triasin.
    43. 2-Amino-4-(p-fluoroanilino)-6-(n-propyl)-1,3,5-triazin oder sein Mono-Hydrochlorid.
    44. 2-Amino-4-( -naphthylamino)-6-isopropyl-1 ,3,35-triazin oder sein Methansulfonat.
    45. 2-Amino-4-(o-mercaptoanilino)-6-(n-pentyl)-1,3,5-triazin.
    46. 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-äthyl-1,3,5-triazinO 47. 2-Amino-4-(p-chloroanilino)-6-(n-propyl)-1,3,5-triazin.
    48. 2-Amino-4-(p-bromoanilinó)-6-äthyl-1 t 3,5-triazin 49. 2-Amino-4-(p-methylanilino)-6-methyl-1,3,5-triazin.
    50. Verfahren zur Herstellung der-Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Dicyandiamid der Formel worin R1 und R2 die oben definierte Bedeutung besitzen, mit einem Nitril.der Formel R4CN in welcher R4 eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe oder einen substituierten oder nichtsubstituierten heterocyclischen Rest darstellt, in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt.
    51. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß als Dicyandiamid N-Methyldicyandiamid, N-(n-Butyl)-dicyandiamid, N-Isobutyldicyandiamid, N Cn-Dodecyi)-dicyandiamid, N-Vinyldicyandiamid, N-(n-Pentenyl)-dicyandiamid, N-Cyclohexyl-dicyandiamid, N-Cycloheptyl-dicyandiamid, N-(p-Bromophenyl)-dicyandiamid, N-(p-Fluorophenyl)-dicyandiamid, N-(α-naphthyl)-dicyan diamid, N-(ß-Naphthyl)-dicyandiamid, N-(o-Methylbenzyl)-dicyandiamid, N-(p-Chlorphenyl)-dicyandiamid, N-Phenäthyl0-dicyandia mid, N-(4-Pyridyl)-dicyandiamid, N-(5-Isochinolyl)-dicyandiamid, N-Äthyl-N-n-butyl-dicyandiamid, N-Äthyl-N-phenyl-dicyandiamid, -Äthyl-N-(p-chlorophenyl)-dlcyandiamid, N,N-Dimethyl-dicyandiamid, N,N-Diallyldicyandiamid, N-(2, 5-Dichlorophenyl)-di cyandiamid, N-Methyl-N-(m-trifluoromethylphenyl)-dicyandiamid, N-(2,5-Diäthoxyphenyl)-dicyandiamid, N,N-Pentamethylen-dicyan diamid und N,N-(3-Oxapentamethylen)-dicyandiamid verwendet werden.
    52. Verfahren nach Anspruch 50 bis 51, dadurch gekennzeichnet, daß als Nitril Acetonitril, Propionitril, n-Butyronitril, Isobutyronitril, Acrylnitril, Allylcyanid, Benzonitril, p-Methylbenzonitril, p-Chlorobenzonitril, m-Nitrobenzonitril,i -Naphthylcyanid, Benzylcyanid, p-Isobutylbenzylcyanid, p-Isobutyl-«-inethylbenzylcyanid, 3-Cyanopyridin oder 4-Cyanopyridin verwendet- werden.
    53. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Diguanid der Formel in welcher R1 und R2 die oben definierte Bedeutung besitzen, oder ein Salz davon mit einem Carbonyl-Derivat der Formel R4 -COR5 worin R4 die erwähnte Bedeutung hat und R5 ein Halogenatom, eine Amino-, Hydroxyl-, niedere Alkoxy-Gruppe mit einer Kette von 1 bis 4 C-Atomen oder -OCOR4-Gruppe (worin R4die gegebene Bedeutung besitzt) darstellt, mit der Einschränkung, daß R4 ein Wasserstoffatom enthalten kann, wenn R5 die Amin, Hydroxyl- oder die niedere Alkoxy-Gruppe ist, und eine Alkoxycarbonyl-Gruppe aufweisen kann, wenn R5 die niedere Alkoxy-Gruppe ist, in Gegenwart der basischen Verbindung umsetzt.
    54. Verfahren nach Anspruch 50 oder 53, dadurch gekennzeichnet,' daß als basische Verbindung Alkalicarbonate, Alkalihydroxyde, Metallalkoholate, Alkaliamide, tertiäre Amine oder quaternäre Ammonium-Salze verwendet werden.
    55. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß als basische Verbindung ein Natriumalkoholat verwendet wird, wenn das Carbonyl-Derivat ein Carbonsäureester ist.
    56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß als triumloholat Natriumme hoxyd verwendet wird.
    57. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß als substituiertes Diguanid Phenyldiguanid, p-Tolyldiguanid, o-Tolyldiguanid, m-Tolyldiguanjid, 2,4-Xylyldiguaqnid, p-Äthylphenyldigu anid, p-Chlorophenyldiguanid, p-Fluorophenyldiguanid, p-Bromophenyldiguanid, p-Jodophenyldiguanid, 2, 5-Dichlorophenyl-diguanid, o-Sulfhydrylphenyldiguanid, m-Trifluoromethylphenyldiguanid, 2,5-Diäthoxyphenyldiguanid, 2,5-Dimethoxyphenyldiguanid, α-Naphthyl-Diguanid, ß-naphthyldiguanid, p-Nitrophenyldiguanid, Benzyldiguanid, Phenäthyldiguanid, p-Isopropylbenzyldiguanid Methyldigu anid, Äthyldiguanid, n-Butyldiguanid, n-Hexyldiguanid, n-Dodecyldiguanid, n-Octadecyldiguanid, Cyclohexyldiguanid, Cyclopentyl diguanid, 5-Isochinolyldiguanid, 5-Chloro-8-isochinolyldiguanid, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolyldiguanidX Vinyldiguanid, n-Pentanyldiguanid, Äthyl-n-butyldiguanid, Äthylphenyldiguanid, Dimethyldiguanid, N,N-Pentamethylendiguanid oder N,N-(3-Oxapentamethylendiguanid verwendet wird.
    58. Verfahren nach Anspruch 53 oder 57, dadurch gekennzeichnet, daß das substituierte Diguanid durch Umsetzung eines Dicyandiamids mit einem primären oder sekundären Amin gebildet wird.
    59. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbonyl-Derivat Ameisensäure, Äthylformiat Äthylacetat' Äthylpropionat, Äthyl-n-butyrat, Äthylisobutyrat, Methylbenzoat, Äthyltoluylat, Äthylchloroacetat, Äthylbromoacetat, Äthyl-p-isobutylphenylacetat, Äthyl-2-(p-isobutylphenyl)-propionat, Äthyloxalat, Äthyltrichloroacetat, Äthylnikotinat, Äthylisonikotinat, Methylcyclohexancarbonat, Äthylcyclohexylacetat, Äthylpropenoat, Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, n-Capronsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder p-Isobutylphenylacetanhydrid.
    60. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 59, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Kohlenwasserstoffen, Äthern, Ketonen, Alkoholen und/oder den anderen organischen Lösungsmitteln durchgeführt wird.
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