DE1942405A1 - Arylsubstituierte Piperazinylalkylaminouracile bzw. -uracilaether - Google Patents

Arylsubstituierte Piperazinylalkylaminouracile bzw. -uracilaether

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Description

Lomberg Chemische Fabrik 775 Konstanz, Gottlieber Straße 25
GmbH,
Arylsubstitulerte Piperazinylalkylaminouracile bzw. -uracilather
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind arylsubstituierte Piperazinylalkylaminouracile und -uraciläther bzw. -thioäther der allgemeinen Formel I und deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren
0 ,1
in der R> und R2 Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste bis zu 6 C-Atomen sowie Cycloalkyl, R, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, Halogen, Nitro-, Nitroso-, Amino- oder Acylaminogrup- \ pea, Formyl-, Xtboxyc&rbony!amino-, Thiocjaiato-,
109838/1769
Z NR1, wobei R1 die obige Bedeutung hat, Sauerstoff oder Schwefel,
A eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette, die gegebenenfalls noch durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann,
Y Wasserstoff, nied. Alkylrest,
Z Wasserstoff, eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, Alkoxy-, Merkaptoalkyl-, Trifluormethyl- oder Halogengruppen bedeuten.
Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Eorrael I
1. durch Umsetzung von entsprechend substituierten . 4-(6>.-Halogen-alkyl-amino- bzw. oxy-uracilen der allgemeinen Eomrel II
II
mit entsprechend substituierten Phenyl-piperazinen der allgemeinen Formel III bzw. deren Salzen
III
in denen R1, R2f R5, X, A» Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben;
- 3 -10 9838/1769
2. durch. Umsetzung von entsprechend substituierten 4-Halogenuracilen der allgemeinen Formel IY
0 ■ ·
Hai
mit entsprechend substituierten N-Aryl-N!-(uu-amino- bzw. hydroxyalkyl)-piperazinen der allgemeinen Formel Y
in der A, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben.
Man führt die Umsetzungen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50 und 1500O,unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Chloroform, Benzol, Toluol oder Xylol, durch. Dabei kann es zweckmäßig sein, eine äquivalente Menge Hilfsbase, wie Triethylamin etc., zuzusetzen, oder einen Übersch-uß an entsprechend substituiertem Arylplperazin zu verwenden. In Abwesenheit eines Lösungsmittels kann auch, in einem Überschuß an Hilfsbase gearbeitet werden. In einem.Falle wird die Umsetzung in Wasser als Lösungsmittel durchgeführt.
- 4 -10983 8/17-69
3. Ein weiteres Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen in 5-Stellung substituierten Piperazinyluraßile der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man von den in 5-Stellung unsubstituierten Piperazinyluracilen der allgemeinen Formel TI
YI
ausgeht und in an sich bekannter Weise die Substi-'--tuenten R5 in die 5-Stellung einführt. Als Substituenten kommen für die Einführung in Betracht:
-die Nitroso-Gruppe durch Mtrosierung, '
-die Amino-Gruppe, Acjlamino-Gr.uppe bzw. Äthoxyearbonylamino-Grüppe durch ITitrosierung und Reduktion der Mtroso-Gruppe mit Dithionit und gegebenenfalls Acylierung mit Acylierungsmitteln, wie z. B. aliphatisehen oder aromatischen Carbonsäureanhydriden, Carbonsäurehalogeniden, Sulfosäurehalogeniden oder Chlorameisensäureestern,
- die Pormyl-Gruppe, z. B. durch Umsetzung mit Essigsäure/Ameisensäureanhydrid,
-die Thiocyanatö-Gruppe, z. B. durch Rhodanierung mittels Ammoniumrhodanid und Brom.
- 5 -1098 38/1769
1942k05
Die Herstellung von Salzen mit nicht toxischen anorganischen und organischen Säuren kann in üblicher Weise durch lösen der Base und Zugabe der erforderlichen Menge von Säure durchgeführt werden.
Als organische oder anorganische Säuren, kommen z. B. in Betracht:
Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Pamoasäure, Salicylsäure, PoIygalacturonsäuren oder Polyviny!carbonsäuren etc.; Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure, Methansulfonsäure.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in Wasser sowohl leicht- als auch schwerlöslich sein, wobei die schwerlöslichen Salze besonders für die Herstellung der Retardformen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Die folgende Tabelle I gibt eine Zusammenstellung der hergestellten Verbindungen mit Schmelzpunkten.
1098 3 871769
Tabelle
Vg
Nr* des
Beispiels		 CHj R2 Rj X A Y Z P-OHj Schmp.
O0 1)		 umkrist.
aus		 Ausbeute
# d. Th.
1 CHj CH3 H NH -OHg-GHg-OHg- H o-Ol
2,5-di-OCHj		 175 Methanol 74
98 3 8/ 2 . ■ ■ '
3		 CHj
CHj		 OHj
CHj		 H
H		 NH
NH		 —C Hp-CHp-GHp —
-OH2-OHg-OHg-		 H
H		 o-OCHj
0-OCgH5 		150
195		 Methanol
Methanol		 52
co 4
5.		 GHj CHj
OHj		 H
H		 NH
NH		 HU ΠΙΙ Πι!
—\JO.n — U Up — \jiin —
-CHp-CHp-CHp —		 tn w 2,4-di-OCHj 156
174		 Äthanol
. Methanol		 77
65
6 OHj OHj H NH —CHp-OHp-CHp- H m-OOHj . 121 Essigester 72
7 OHj
OHj		 OHj H NH -CHp-CHp-CHp— H p-OOHj
o-OCHj		 148 Eusigester 70
8
9		 OHj CHj H
H		 NH
0		 -OH2-CHg-OH2-
-OH2-OHg-CHg-		 H
H		 o-OOHj 155
146		 Äthanol
Sssigester
BgB oder
Äthanol		 60
58/88
10 CHj H , NH -GHg-CHg- H H 169 Aceton 80
11 CHj H NH -CHg-OH2-CH2- H 114 E sBigester ■ 65'-·' ■■■.
Nr. des
Beispiels		 R
1		 R2 R3 2 5 H x A Y Z 0-GH3 Schmp.
O0 1) 		umkrist.
aus		 Ausbeute
1o d. Th.
12 GH3 CH3 H NH -GHp —CHp-CHp— H P-Cl
ί		 162 Benzol . 72
13 . CH3 CH3 H H NH -CHg-CH2-CHg- H 0-OCH3 178 Äthanol 46
14 CH3 CH3 CH3 NH -GHg-GHg-GH2- H 0-OGH3 120 Essigester 66
15 OH3 OH, H-C4H9 NH -CHg-CH2-CH2- H 0-OCH3 Base
ÖL 2)3)		 Äthanol ' 54 2)
16 - CH3 wXX'7 NO2 NH -GHg-GHg-CH2- H o-OCH, 162 Äthanol 82
17 CH3 CH3 H.. NH CH-OH- H 166 iiösigester 51
CH3 0-OGH3 ■
18 CH3 CH3 Br NH -CHg-CH2-CH2- H 0-OCH3 ■ 197 N
(x2KBr)		 56
19 CH3 GH3 NO NH -CHg-GHg-GHg- H 0-OGH3 ca.125 , CH3OH 77
20 CH3 CH3 NH2. m —GHp- QHp-CHp'" H · 0-OGH3 123 Äther 79
CVl CH3 CH3 NH -CH2-GH2-CH2- H o-OCH, 132 Essigester 84 _^
22 CH3 H ' NH -CH2-CH2-CH2- H 232 4V %
CH3 0-OCH3 ro
23 · 3. CH3 NH -GH-CH2- H 238
(xHCl)		 CD
cn
co co
Ur, des
Beispiels		 R1 R2. V IiH A Y Z Scb.Tnp.
oG 1)		 umkrist.
aus		 Ausbeute
1o d. Th.
24 °6H11 H '■' H \ eh ; -GHp-GHp-CHp— H 0-OCH3 ■
218		 t ■ · ' 3& :■,,':■
25,.. C6H11 .. H. C4Hg HH -CH2-CH2-CH2 , ■. H 0-OCH3 155 Äther 66
25 C4H9 H h; IiH -CH2-GH2-CH2 H 0-OCH3 204 Methanol 50
25 H H H NH. —C/Hp — OHp -GHp H o-OCH-, 270 Äthanol 50
26 CH3 GH3 GH=O m -CH2-CH2-CH2 H d-OCH3 122 Äther 40
27 CH3 CH3 NHCOOG2H5 NH -CH2-CH2-CH2 H 0-OCH3 125 \ Aceton 60
28 CH3 CH3 SON -GH2-CH2-CH2 . H 0-OCH3 188 Chloroform/
Äthanol		 ' 80
1) = Schmelzpunkt der Base, wenn nipht anders angegeben;
2) = Ptkrat, Schmelzpunkt 173 - 1750C
3) = Ozalat, Schmelzpunkt 155°; Dioxalat Schmelzpunkt 173°; Trihydrochlorid Schmelzpunkt 192°.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 '
113-Dimethyl-4-(7^/T-(p-tol.yl)-piperazinyl-(1 )7-propylamino)-uraoil
26 g (0,11 Mol) p-Tolylpiperazinearbonat und 12 g
(0,05 Mol) 1,3-Dimetta.y 1-4-(7"-CbIOrPrOPylamino)-uracil werden in 150 ml Äthanol gelöst, 200 ml Toluol zugegeben und nach Abdestillieren des Alkohols 2 Stunden am Rückfluß gekocht, dann heiß filtriert. Das FiItrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit Äther aufgekocht und abfiltriert. Zur weiteren Reinigung kann der Rückstand aus Aceton am
Thielepape-Aufaatz oder aus Methanol umkristallisiert werden.
Man erhält 11 g (74 # d. Th.) 1,3-Dimethy1-4-(Γ~ΖΤ-(ptolyl)-piperazinyl-(i27-propyl-amino)-uracil vom Schmelzpunkt 174 - 175 0O.
Beispiel 2
1,5-I>imθthyl-4-(yl^/T-(Ό-chlorpfaθnyl·)-plperazinyl-( 1 )7-propyl-amino)-uracil
11,6 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(r-chlorpropylamino)-uracil und 34 g (0,15 Mol) o-Chlorphenylpiperazincarbonat werden in 350 ml Xylol 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird mit 200 ml 6 η Natronlauge versetzt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Dieser Chloroformextrakt und die Xylolphase werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet,
- 10 109838/1769
filtriert und eingedampft. Der braune Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt .mit Kieselgel neutral (Merck), Korngröße 0,05 - 0,2 mm; als Laufmittel dient ein Gemisch aus Essigester, Methanol und konzentriertem NH.OH im Verhältnis 20 s 4 : 1« Di-e dann hellbraune Substanz kann aus Methanol unter Verwendung .von Aktivkohle umkrfetallisiert werden. Man erhält so 8,5 g (45 fo d. Th.) 1,3-Dimethyl-4-(T-ß-(o-chlorphenyl)-piperazinyl-(i_27~propyl-amino)->uracil mit
einem Schmelzpunkt von 150 - 1510C
Beispiel 3
1,3-Dime thy 1-4-(y^-*/T-(2,5-diniethoxyphenyl·)-pipe razinyl-(1)7-propylamlno)-uracil
29,5 g (0,1 Mol) des Dihydrochloride vom 2,5-Dimethoxyphenylpiperazin werden in Wasser gelöst, mit 6 η Natronlauge alkalisch gemacht und durch Extraktion mit Chloroform und Eindampfen die freie Base isoliert. Sie wird mit 11,6 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(r-chlorpropylamino)-uracil in 500 ml Xylol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Fach Entfernen des Xylols im Vakuum kann der Rückstand entweder aus Methanol umkristallisiert werden (eventuell im ThieLepape-Aufsatz) oder besser säulenchromatographisch gereinigt werden. Als stationäre Phase dient Kieselgel neutral (Merck), als Pließmittel ein Gemisch aus Essigester, Methanol und konzentriertem Ammoniak im Verhältnis 20 : 4 : 1 · Man erhält so 11 g (52 # d. Th.) 1,3-Dimethyl-4-(/^/4"-(2,5-dimethoxyphenyl)-piperazlnyl-(i27-propylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 194 - 1950C.
-11 -
1098 38/1769
Beispiel 4
propyl-amino)-uracil
a) 28,2 g (0,11 Mol) Q-MethoxyphenylpiperazinGarbonat und 11,6 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(r-chlorpropylamino)-uracil werden in 150 ml Wasser 5 Stunden unter Rückfluß gekocht.-Zur Isolierung des Produkts kann entweder "mit Toluol heiß extrahiert werden, wobei aus der Toluollösung mit Petroläther (Siedebereich 50 - 700C) die Verbindung ausgefällt wird, oder man alkalisiert die erkaltete wäßrige Reaktionslösung mit überschüssiger 6 η ITatronlauge und extrahiert mit Chloroform. Nach Eindampfen der getrockneten Chloroformphase wird der Rückstand mit 200 ml Äther zur Kristallisation gebracht und abgesaugt* Man erhält so 14,8 g (77 f° d. Th.) 1,3-Dimethyl-4-
amino)-uracil mit einem Schmelzpunkt von 156°C.
b) 600 g (2,36 Mol) o-Methoxyphenylpiperazincarbonat werden in 3 1 Xylol unter Rühren durch Erhitzen gelöst, wobei Kohlendioxid entweicht. Bei einer Temperatur von 1200O wird eine Lösung von 242 g (1*04 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(7^-chlorpropyl-amino)-uraeil~ in 1,5^l Methanol zugetropft, das Methanol wird kontinuierlich abdestilliert. Anschließend wird 1 Stunde bei HO0C nachgerührt. Bei dieser Temperatur wird das bei der Reaktion ausgefallene o-Methoxyphenylpiperazinhydrochlorid abgenutscht und mit heißem Xylol gewaschen.
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Aus der Mutterlauge werden durch. Kühlen, Abnutsöhen, Eindampfen, wiederum Kühlen und Abnutschen 312 g (81 $ d. Th.) braunes Rohprodukt -isoliert, das durch Umkristallisation aus Äthanol mitAktivkohle oder durch Auskochen mit Aceton gereinigt werden kann. Man erhält so 280 g (70 $d, Sh.)' 1,3-Bimethyl-4- *~£ξ.-{ o-methoxyphenyl)-piperazinyl(
uracil vom Schmelzpunkt 1560G.
c) 20,6 g- (0,083 Mol) ¥-(o-Methoxy-phenyl)-Ht-(3-aminopropyl)-piperazin; und 15>7 g (0,09 Mol) 1,3-Dimethyl-4-chloruracil werden in 100 ml Triäthylamin \5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Trläthylaminüberschusses im Vakuum wird der Rückstand in 300 ml 1 η Salzsäure gelöst und filtriert. Iteis Piltrat wird unter Rühren und Eiskühlung mit 2 η Ammoniaklösung versetzt. Bei beginnender Niederschlagsbildung wird mit einigen Kristallen des Produktes angeimpff. Die ammoniakalische Suspension wird 1 Stunde nachgerührt, der Fiederschlag abgenutscht und alt 200 ml Wasser gewaschen. Die Substanz kann durch Umkristallisation bzw. Auskochen mit Aceton gereinigt werden. Man erhält so 24,2 g (75 $ d. Th.) 1,3-Dimethyl-4-(/<:- /T-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl(i27-propylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 156 0.
In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 3 und 4b beschrieben, werden dureh Einsetzen der entsprechenden Ausgangsprodukte folgende Substanzen dargestellt:
■-. 13 -
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Beispiel 5
1,3-Dime thy 1-4- ijT-ß- (o-äthoxyphenyl) -piperaz inyl( I)J-propylamino)-uracil in einer Ausbeute von 65 $ d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 173 - 174°0.
Beispiel 6
1,3-Bimethyl-4-(r'-/T-(2,4-dimethoxyphenyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-uracil in einer Ausbeute von 72 $> d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 120 - 1220O.
Beispiel 7
1,3- Diraethyl-4-(^-/4"-(m-methoxyphenyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-uracil in einer Ausbeute von 70 $ d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 147 - 1480C.
Beispiel 8
1,3-Dimethyl-4-(7^-/,4"-(p-methoxyphenyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-uracil in einer Ausbeute von 60 $ d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 155 - 1560G.
" Beispiel 9
1,3-Dimθthyl·-4-(Γ'-·/4"-(o-methO3cyphenyl·)-^piperazinyl-( 1^- propyloxy)-uracil·
a) 3,1 g (0,011 Mol) 1 ^-Dimethyl^-i/'-brompropyloxy)-uracll und 6,7 g (0»03 Mol) o-Methoxypheiaylpiperazincarbonat werden in 100 ml Xylol 3 Stunden am Hückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen Hydrobromid des o-Methoxyphenylpiperazins ab-
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filtriert und mit Benzol gewaschen.. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und für die folgende Säulen-Chromatographie in wenig Laufmittelgemisch Essigester/Methanol/konzentriertem Ammoniak 20 : 4:1 aufgenommen. Die Chromatographie erfolgt mit 280 g Kieselgel neutral (Merck), Korngröße 0,05 - 0,2 mm. Man erhält so 3,8 g (88 # d. Th.) 1,3-Dimethyl-4- (f ■■-//£> ( o-me thoxyphenyl) -piperazinyH 1^7-propyloxy) -uracil, die aus Essigester umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 146 - 1480O haben.
b) 3,5 g Natriumdispersion 53 $ig in Toluol (enthält etwa 0,05 Mol Natrium) werden mit 35 ml absolutem Toluol verdünnt. Unter Rühren gibt man 9,5 g (0,037 Mol) F-(o-Methoxyphenyl)~lii-(r'-h;ydroxypropyl)-· piperazin dazu. Nachdem die heftige exotherme Reaktion abgeklungen iat, wird bei Raumtemperatur portionsweise 8,8 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-chloruracil zugegeben. Ee entsteht ein dicker Brei, der 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird mit 80 ml 2 η Salzsäure versetzt und zur Entfernung von nicht umgesetztem Ghloruracil dreimal mit je 25 ml Benzol extrahiert. Dann wird mit 1 η Natronlauge auf pH 8 gebracht und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Nach Trocknen -, der vereinigten organischen Phasen wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 8,3 g (58 % d. Th.) 1,3-Dimethyl-4-(r- -( o-methoxyphenyl)-piperaziny]r( 1i.7-
aracil mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 148°C.
-15 -
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Beispiel 10
-4—(ß^-/?'-(o-meth■oxypb.eΏ.7l·)-piperazinyl·- ( 1 y-äthylamino)-uracil . . -
6,6 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(ß-chloräthylamino)-uracil und 15,6 g (0,07 Mol) o-Methoxyphenylpiperazincarbonat werden in 200 ml Xylol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt". Nach dem Abkühlen wird mit 150 ml 6 η Natronlauge versetzt, von der organischen Phase getrennt und die wäßrig-alkalische Phase mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch kurzes Aufkochen mit Äther zur Kristallisation gebracht, abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert.
Man erhält 9 g (80 fo d. Th.) 1,3-Dimethy1-4-(ß-/?-Come thoxyphenyl)-piperazinyl-(i27~äthylamino) -uracil mit einem Schmelzpunkt von 1690C
Beispiel 11
1,5-Dimethyl-4-(r-/T-phenyl-plperazinyl-(1^-propylamine)-uracil
25 g (0,14 Mol) i^-Dimethyl^-chloruracil, 31,4 g (0,14 Mol) lT'-Phenyl-li-(3-aTiiinopropyl)-piperazin und 50 ml Triethylamin werden in 150 mi Chloroform 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Zur Entfernung nicht umgesetzten Chloruracils werden Chloroform und Triethylamin im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 200 ml Ghloroform gelöst und zweimal mit je 100 ml 2 η Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach Ver-
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setzen mit 100 ml 6 η Nat ro ti lauge zweimal mit Chloroform ausgezogen und die organische Phase vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Anreiben mit Äther zur Kristallisation gebracht und aus T5Ö ml Essigester umkristallisiert.
Man erhält 32 g (63 # "d. Ih.) -1,S-Dimethyl·^·-^-/,?- phenyl-piperazinyl-(1},7-pröpylamino)-urac il mit e inem Schmelzpunkt yon 1140C.
• ' Beispiel· 12
1,5-Dimethyl·-4-(Γ-/T-(o-tol.yl·)-ΐ)1^3erazln.yl·-( 1 )7~propylaminO)-uracil
Eine Mischung aus 5,3 g (0,03 Mol) 1,3-Dimethyl-4- *... chloruracil und 7,0 g (0,03 Mol) H-(o-Tolyl)-N'-(3-aminopropyl)-piperazin in 40 ml Triäthylamin wird 10 Minuten am Rückfluß gekocht. Mach Abziehen des überschüssigen Triäthy!amins im Vakuum wird der Rückstand in 70 ml Chloroform gelöst und dreimal mit je 40 ml 2 η Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrig-saüren Phasen werden mit 40 ml 6 η Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Uach Trocknen und. Entfernen des Chloroforms hinterbleiben 11 g Öl, das alsbald kristallisiert. Aus Benzol umkristallisiert erhält man 8,1 g (72 i» d. Th.) 1,3-Dimethyl-4-(r-/.T-( o-tolyl) -piperazinyl-( 1^7-propylamino)-uracil mit einem Schmelzpunkt von 1620C.
-Ί7-
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Beispiel 13
1,3-Dimethyl-4-(rVT-(p-chlorpheny^)-piperazln yl-( 1 )7-propylamino)-uraoil ·
3,1 g (0,017 Mol) 1,3-Dimeftliyl-4~chloruracil, 4,3 g (0,017 Mol) jr-(p-Ohlorplieayl)-iir-(r-aisinopropyl)-piperazin und 10 ml Triäthylamin' werden 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, Fach EntfernenÜberschussigen£riäthylamins im Vakuum wird der Rückstand in 50 n& |
Chloroform gelöst und dreimal mit 50 ml 2 n.Salzsäure extrahiert. Die Y@reinigten sauren Phasen werden mit Chloroform gewaschen, mit β η natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Rückstand aus den getrockneten Chloroformphasen (5,9 g) wird aus Alkohol urakristallisiert. Man erhält 3,3 g (46 # d. Ih.) 1 ,^-Dimethyl^-ir-iJ' (p-chlorphenyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 178 - 1790C. ■ ' «.
Beispiel 14
1,3« 5-3?rimeth.yl-4-(?*ς-/?-Co-methQxyphenyl·)-pipθrazinyl- i
(1)7-propylamino)-uraoil
5,6 g (0^03 Mol) 1,3,5-ü?rimethyl*4-chloruracil und *,
17,5* g (b,07 Möl) ^-(o-MethoxyphfnylJ-li'-ir'-aminopropyl)-piperazin werden in 70 ml Xylol 30 Stunden am Rückfluß gekocht. Das beim Abkühlen auskristallisierendei Si-(o-Methoxyphenyl)-li'-|r'-aminopropyl)-piperazin-hydrochlorid wird abfiltntert und mit heissem Benzol gewaschen. Das Piltrai wird im Vakuum vom
- 18 -
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!lösungsmittel befreit und säulenchromatographisch gereinigt. Als stationäre Phase dienen 350 g Kieselgel neutral (Merck), Korngröße 0,05 - 0,2 mm, als Iaufmittel Ohloroforra/Ithanol 10 : 1. Man erhält 8 g (66 fo d. Th.) 1,3,5-ΤΓ^β^1~4-(Γ-Ζ4~- (o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 120 - 1210C.
Beispiel 15
1,3-I)imethyl·-4-(y^-/?~(o-methoχγ^>hen.yl·)-^plperazin.yl·-- (1 )7-prop.ylamino)-5-n-hutyl-uracil·
7 g (0,03 Mol) i^-Dimethyl^-chlor-S-n-butyl-uracil und 17,5 g (0,07 Mol) IT-(o-MethoxyphenyI)-N'-(Γ-aminopropyl)-piperazin werden in 70 ml Xylol 5 Tage unter Rückfluß gekocht.· Das beim Abkühlen auskristallisierende Hydrochlorid des N-(o-MethoxyphenyI)-N1-(^-aminopropylj-piperazins wird abgesaugt und das I1Iltrat eingedampft. Der Rückstand wird säuleachromato~ graphisch gereinigt. Als stationäre Phase dient Kieselgel neutral (Merck), Korngröße 0,02 - 0,5 mm,' als Pließmittel Chloroform/Äthanol 10 : 1. Man erhält 11,4 g braunes Öl, das in 250 ml Benzol aufgenommen wird. Man versetzt mit einer gesättigten lösung von Pikrinsäure in Benzol und dekantiert nach Absetzen des Niederschlags das Benzol ab. Der Rückstand wird mit Hilfe des Thielepape-Aufsatzes aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 11 g (54- $> d. Th.) des Pikrates von 1,3~Dimethyl-4-(r-Z4"-(omethoxyphenyl)-piperazinyl-(1jr7-propylamino)-5-nbutyl-uracil mit einem Schmelzpunkt von 173 - 1750C
- 19 -
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Betspiel 16
1,3~Ρ1πιβΐ1ΐ7ΐ"·4-(7>'-/?-( o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)7-propylamino)-5-nitro-uracil
Zu der Lösung von 11g (0,05 Mol) 1,3-Dimethy1-4-chlor-5-nitrouraeil in 150 ml Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine lösung von 32 g (0,1 Mol) N-(o-Metboxyphenyl)-N!-(7^aminopropyl)-piperazin zugetropft.
Anfangs bildet sich ein schwer rührbarer Brei, der sich nach beendetem Zutropfen auflöst. Danach fällt das Hydrochloric des eingesetzten Piperazine kristallin aus. Die Mischung wird etwa 15 Minuten gekocht und nach dem Abkühlen filtriert» Das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert .
Man erhält 17,7 g (82 j> d. Th.) 1,3-Dimethy1-4-(Γ-/4~—(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(i^-propylamino-S-nitrouracil mit einem Schmelzpunkt von 160 - 1620O.
Beispiel· 17
1,3-Dimethy 1-4-- (ß-/T- (o-methoxypheny 1) -pipe raz iny 1-(1)7-propylamino)-uracil·
Ein Gemisch aus 4g (0,023 Mol) 1,3-Dimethy1-4-chloruracil und 12 g (0,046 Mol) i-Amino-2-£4~-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(i27-propan werden in 300 ml Xylol 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Fach Erkalten wird der Niederschlag abfiltriert und mit- heißem Benzol gewaschen. Die vereinigten Piltrate werden im Vakuum eingedampft und säulenchromatographisch mit Kieselgel neutral (Merck), Korngröße 0,05 - 0,2 mm,
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lauf rait te 1 Egsigester/Metiiaaol/konzentr iertera Ammoniak im Verhältnis 20 i 4 Ί ΐ gereinigt. Das so erhaltene brause Produkt (5,5 g) wird aus 70 ml Essigester mit Hilfe von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 4,5 g (51 $ d. !Dh.) A 5 3-Dimethyl-4-Cß--/T-(o-methoxyphenyl)-piperaziinyl-(i27-propylamino)- uräcil mit einem Schmelzpunkt.von 165 - 1660C.
-Beispiel 18
1 ,3-Dimethyl-4- (T~/$-{ o-*me tfaoxypheny 1) -p iperaz inyl-(1 )7^prop,ylamino)-5-bröm^raoll·-dihydrobromid
10 g (0,026: Mol) 1,3~mmethyl-4-(;^¥--(o-methoxyphenyl)
werden in 30 ml
Eisessig gelöst und bei O0G unter Rühren eine Mischung von 4,5 g Brom in 30 ml Eisessig innerhalb 30 Minuten zugetropft. Hach »eiteren 30 Minuten Hachrühren wird der kristalline Fiederschlag abgesaugt und mit Eisessig und A'ther naohgewaschen. Man erhält 9,2 g (56 fo d. Th.) 1,3-Dimethy1-4-(Y -JT-(o-methoxyphenyl) -plperaziny 1-O27~pTopylamino)-5-bromuracil-dihydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 196.- 199°0.
Beispiel 19
-^ ~n it r QS o*°urao il
In die lösung von 7«7 g (0,02 Mol) 1 9 3-33imethyl«4-(/"■^•"(o-methoxyph®ßyl)-"piperazinyl-( 1 J^-propylamin© uracil «Ed 6 ml i-Aiaylüitrit in 100 ml Chloroform/ Aceton 1 ι 1 ifärdea önter lisktthlüng oa. 20 ml äthano
— 21 -
lische Chlorwasserstoffsäure eingetropft. Der aus der roten lösung ausfallend© weiße Niederschlag wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen« Das hygroskopische Produkt wird aus Methanol umgelöst. Man schält 9 g (77 i> d. Th.) 1,3-Dimethyl-4-(7^£--(o-methoxyphenyl)~ piperazinylKi27-propylamino)-5-nitroso-uracil als Trihydrochlorid mit 3 Mol Kristallwasser. Ea hat einen Zersetzungspunkt von oa. 1650C.
Beispiel 20
1,3-Dlmethyl-4- (7" -/T-Co-methoxrphenylj-plperazinyl·- (1)7-propylamino)-5-aminouracil
6,1 g (0,012 Mol) 1,3-Dimethyl-4-Cr-iJP-(o-methoxy-
uracil-trihydrochlorid werden in 30 ml Biswasser gelöst, mit einer lösung von 6 g Katriumdithionit in 30 ml Eiswasser versetzt und 10 Minuten bei O0G gerührt. Die gelbe, klare Lösung wird mit 50 ml Chloroform unterschichtet und mit eiskalter 6 η liatronlauge alkalisch gestellt. Dabei soll die Temperatur nicht über +30C ansteigen. Die Phasen werden getrennt, die Chloroformphase getrocknet und bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther zur Kristallisation gebracht und abgesaugt. Man erhält 3,7 g*(79 $ d. Th.) 1f3-Dimethyl-4-(f r^J-(o-methoxyphenyl)-piperaäBinyl-(ii7-propylamino-5-
i O
amino-urjsicil mit einem Schmelzpunkt von 122 - 124 0» Die lestBubstanz ist zersetzlich*
- 22
-. 22 -
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Beispiel 21
. pEopylamino)-5-propionylaraino-uraell·
In 15 ml Prop ions äureanhydr id wird bei Raumtemperatur unter Rühren 5 g (0,0125 Mol) 1,3-DImethy 1-4-(Γ-2?-Come th.oxyph.enyl)-piperaBtnyl-(i27~PEOPXlaaiQO)""5-amInouractl portionsweise eingetragen. Aus der klaren Lösung findet nach, einigen Minuten Kristallisation statt» Es wird mit 150 ml Äther verdünnt und abgesaugt. Der FiI-trationsrückstand wird über eine Säule mit 300 g Kieselgel neutral (Sferck) mit einem Gemisch aus Essigester/ Methanol/konzentriertem Ammoniak 20 s 4 J 1 gereinigt. Das Eluationsgemiseh wird im Yakuum am Rotationsverdampfer vollständig abdestilliert, der Rückstand aus 25 ml Essigester umkristallieiert. Man erhält 4,8 g (84 $ 'ά.Th;-) 1,3-Dimethyl-4-(7"-^J-(o-methoxyphenyl)-pipei'azinyl(i27-propylamino)-5-propionylaminouracil vom Schmelzpunkt 132 - 1330C ;
Beispiel 22
1 -Methyl-4-(y-/T-( o-met hoxyphen.yl) -piperaziBj;l-( 1 )7-propylamino)-uracil
4,8 g (0s03 Mol) 1-Methyl-4-chloruracil werden mit 15 g (0,06 Mol) r~/T-(o-Met^oxyphenyl)-pip©razinyl-(i27-propylamin 24 Stunden auf 90 - 100° erhitzt. Die nach Erkalten glasartig erstarrende klare Iiösung wisd mit 150 ml Alkohol aufgekocht, Wobei anfangs Lösung, später Kristallisation eintrittο Es wird heiß abgesaugt und mit Alkohol gewaschenο
3 3/1 ISS
Man erhält 4,6 g (41 ί> d. Th.) 1-Me thy 1-4-(?"-/£-· (°~ tnethoxyphenyl)-pipörazinyl-(i27--pi!opy !amino )-uracll mit einem Schmelzpunkt von 23Q - 2330C.
Beispiel 23
1,3-Dimet hy l-4-(ß-/¥-( o-methoxyphenyl) -piper azlnyl- (1 )7-oC -methyläthylamino)-uracll
Das Gemisch aus 6 g (0,024 Mol) H--(Q-MethoxyphenylJ-lT'-U-aminopropyl^-piperazin, 4,4 g (0,025 Mol) 1f3-Dimethyl-4-ehloruracil und 30 ml Triäthylamin wird ohne Rücksicht auf ungelöste Substanz 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Darauf wird im Vakuum das Iriäthylamin entfernt, der Rückstand mit 60 ml 2 η Salzsäure versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die salzsäure Phase wird mit 2 η Natronlauge alkalisch gestellt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand der Ghleroformphase wird zur Isolierung «ler SiibBtmnz säulenohromatographisch gereinigt (Kieselgel neutral, Laufmittel Essigester/Methanol 5 ϊ 1)· Man erhält auf diese Weise 2»6 g (34 $ d. Sh.) eines glasartig erstarrenden Öles, dessen Hydrochlorid mit Aceton am Heißdampfextraktor umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 238 - 2400C hat.
Beispiel 24
1 -0yclohexyl-4-(y-/T-( o-methpx.yphenyl)-piperazinyl-(1 )7-propylamino)-uracil
3,4 g (0,015 Mol) 1-Cyclohexyl-4~chloruracil werden mit 10 g (0,04 Mol) ^-(ö-
pipera«i53 8 Stunden auf ea. 1200G erhitzt. Nach Erkalten
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wird mit je 100.ml 2 η Salzsäure und Chloroform geschüttelt; die Chloroformphase wird verworfen. Die wäßrig saure lösung wird eiskalt mit. 2 η Natronlauge ■· alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Reinigung erfolgt durch SäuleηChromatographie über Kieselgel neutral, I/aufmittel Chloroform/Äthanol 6 : 1. Es werden 2,5 gr (38 i d. Th.) 1-Cyclohexyl·^-(^-/T-to-met hoxyphenyl)-piperazinyl-(1_2-7-propylamino)-uracil erhalten, die aus einem Gemisch aus 30 ml Chloroform und 100 ml . Äthanol durch Eindunsten bis auf 50 ml umkristallisiert werden können. Die Substanz hat einen Schmelzpunkt von 217— 2190C
Beispiel' 25
1-n-But.yl·-4-(?::/T-(o-methoxyphen.yl·)-piperazinyl·-(1 )7-propylaminouracil
8,2g (0,04 Mol) 1-Buty 1-4--ChIOr uracil und 20 g (0,08 Mol) !-(o-MethoxyphenylJ-N'-ir'-amino-propyl)-piperazin werden 3 Stunden auf 140 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit Chloroform und Wasser in Lösung gebracht. Die Chloroformphase wird abgetrennt, eingedampft und der Rückstand im Heißdampfextraktor aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 8,3 g (= 50 1> d. Th.) 1-n-Butyl-4^(r-Z^ (o-methqxyphenyl) -piperazinyl- (i2.7-*pr opylamino) -uracil mit einem Schmelzpunkt von 204°G·
In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 25 beschrieben, werden durch Einsetzen der entsprechenden Ausgangsprodukte folgende Substanzen dargestellt:
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1-Cycl.ohexyl-4--('T-/?-( o-Metb.oxyph.enyl) -piperazinyl-(i27-propylamino)-5-n-butyl-uracil in einer Ausbeute von 66 σβ> d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 1550C
4~('T-/i-(o-Meth.oxyph.enyl)~piperazinyl-(i27-propylamino)-uraoil in einer Ausbeute von 30 fo ü. Th. mit einem Zersetzungspunkt von ca. 2700C.
Beispiel 26
1,3-■Dimeth..yl-4-(y-/T-(o^^i^meth.oxyphen.yl·)-piperazin.yl·- (1)7-propylamino)-5-formyl-uracil
50 ml Essigsäureanhydrid werden bei O G vorgelegt und 25 ml Ameisensäure (98 - 100 $ig) zugetropft. Die Mischung wird 15 Minuten auf 5O0G erwärmt und anschlies send schnell auf 0 0 abgekiih.lt.
Das so erhaltene Pormylierungsgemisch. wird mit 12,5 g (0,032 Mol) 1,3-Dimeth.yl-4-(r-/i-(°-meth0X3rPlLeny1)-piperazinyl-(1jyr-propylamino)-uracil versetzt und 6 Stunden bei 1000C gehalten. Fach dem Abkühlen wird bei 50 - 6O0C im .Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 2 η Natronlauge alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird säulenehromatographiseli gereinigt (Kieselgel Merck, CHCl3ZC2H5OH 6:1). Man erhält so das 1,3-Dimethyl-4-(r-ZT-{o-methoxyphenyl·)-piperazinyl-(1_2.7-propylamino)-5-formyl-uracil in einer Ausbeute von 4,9 g (97 1° d. Th.) mit einem Schmelzpunkt von 1220C.
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19A2405
Beispiel 27
1l3-33imethyI-4-(y-/4-(o-methoxyphβn:yl·)~plpera2in.yl·-(1 )7 pr opy !amino )--5-carbäthoxyamino-uracil
In die lösung von 2 g (0,05 Mol) 1,3-Diinethyl-4-(r-/4"-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(127-pI'opJl·a^nino)·-5-aminouraeil in 10 ml Chloroform wird bet Raumtemperatur eine Lösung von 0,5 ml (0,05 Mol) Chlorkotelensäureester in 5 ml Ghloroform eingetropft. Fach. 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter ffatrlumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eügedampft. Der Rückstand wird mit Aceton zur Kristallisation gebracht und abgesaugt. Man erhält auf diese Weise 1,4 g (60 i d. Th.) 1,3-Dimethyl-4-(Γ-/4-( o-methoxyphenyl) -piperazinyl-5-carbäthoxyamino-uracil, das aus iLceton umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 125°G hat.
Beispiel"28
1,3-Dimethyl·-4-(Γ-/4"■"( o-methoxyphenyl·)-plperazlnyl·-( 1 propylamine)-S-thiocyanato^uracil
50,5 g (0,04 Mol) 1,3-Dimethy1-4-(/-/?-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1_27-propylamino)-uracil und 7,6 g (0,1 Mol) Ammoniumrhodanid werden in 100 ml Eisessig gelöst und bei etwa 100C 40 ml 1m Bromlösung in Eisessig (80 g-Atom Brom) zugetropft. Fach beendeter Bromzugabe wird 30 Minuten nachgerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Eisessig und Äther nachgewaschen. Das Piltrat wird bei 400C im Ya ku um eingedampft, der Rückstand mit CHCl,, , H2O und konzentrierter NH4ÖH versetzt-~und die organische Phase
- 27 10 9 8 3 8/1769
im Vakuum bei 4O0G eingeengt. Nach Zugabe der doppelten Menge Äthanol und Eindampfen erhält man als Niederschlag in der Kälte 14,2 g (= 80 $ d..Th.) 1,3-Kimethyl-(o-methoxypfa'enyl)-piperazinyl-(1^7-propylamino) ■
5-thiocyanato-uraeil ύομ Schemlzpunkt 188 C.
Tabelle II (Vorprodukte)
0
Beispiel
Nr.		 R1 H2 R3 R4 Schmp.
0C		 Ausbeute
=/o d. Ta.
29 GH3 CH3 "MTJ f fll \ Π TT
iMxl^OXlr) / 1ZViXl 		H 150 90
30 CH3 CH3 NH (CH2J3Gl H 154 85
31 . CH3 CH, HH(CH2)3C1 NO2 113 80
32
33		 CH3 CH3
GH3 		-O-(CH2)3Br
Cl		 H
G4H9		 114
60		 25
45
33 /"XTT CH3 Gl GH3 135 61
34 G4% H OH H 108 68
35 G4H9 H . Gl H 188 73
36 C6H11 H-. Cl H: 224 70
37 CH5 CH3 NH(GH2)2C1 ■Ή 203 74
8 983g/17 69
- za -
Vor- und Zwischenprodukte ,
Beispiel 29 1,3-Dimethyl-4-(Γ-hydroxypropy!amino)-uracil
Zu 225 g( 3- Mol) 3-Aminopropanol werden bei 100 G nach und nach 210 g (1,2 Mol) 1,3-Dimethyl-4-chloruracil * zugegeben.. Nach beendeter Reaktion, bei der die Temperatur bis auf 1500O steigt, wird bei 110°C mit 200 ml Wasser verdünnt und auf O0O abgekühlt. Das KristalTisat wird abgesaugt und mit Eiswasser und Aceton gewaschen. Nach Trocknen über Facht im Vakuumtr.ockenschrank bei 60°0 werden 223 g (90 $ d. Th.) 1,3-Dimethy1-4-(T-hydroxypropylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 140 - 143 erhalten. ".·■■"-
Beispiel 30 1,3-Dimethyl-4-(Γ'-cαl·orprQpyl·amino)^-uracil
Zu der Suspension von 180 g (0,85 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(r-hydroxypropylamino)-uracil in 800 ml Toluol werden unter Rühren 155 ml ("2,55 Mol) ThionylchlorJ.d zugetropft. Es wird soweit gekühlt, daß die Temperatur nicht über 500G ansteigt. Nach Abklingen der heftigen Gasentwicklung wird langsam auf 1000G erhitzt, bis die Gasentwicklung fast ganz beendet ist. Dann wird im Vakuum überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und der Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Er kann aus Methanol umkristallisiert werden.
- 29 .-
109838/1769 }
Man erhält 167 g (85 # d. Th.) 1,3"J)lmetliyX-4-(rchlorpropylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 151 1530C.
Auf ähnliche Weise wird aus dem bereits beschriebenen 1,3-Dimethyl-4-(ß-hydroxyäthylamino)-uracil das 1,3-Dimethy1-4-(ß-ohloräthylamino)-uracil in einer Ausbeute von 74 fo d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 2030C erhalten.
Ebenfalls literaturbekannt ' ist das 1,3-Dimethyl-4-chlor-5-nitrouracil (siehe Beispiel 16).
Beispiel 31 1,3-Dimethyl-4-CΓ-ohlorprop.yl·amlno)-5-nitro-uracil
4,6 g (0,02 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(r-chlorpropylamino)-uracil werden unter Eiskühlung in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 5°0 - 100 $> Salpetersäure zugetropft. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgeriihrt, auf 80 g Eis gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält 4,1 g (75 i> d. Th.) t,3-Dime-thyl-4-(fchlorpropylamino)-5-nitro-uracil mit einem Schmelzpunkt von 113 - 1140C
**) Pfleiderer, Ber„ 99, 2997 (1966)
10983 8/1769 - 30 -
— J U— ■ . . ■
Beispiel 32 1,3-Pitae thy 1-4-(/-
Durch Zusammengeben äquivalenter Mengen von 1,3-Dimethy!barbitursäure und Silbernitrat in wäßriger -Lösung fällt das Silbersalz; der 1,3-Dimethylbarbitursäure praktisch quantitativ aus. 10,4 g (0,04 Mol) dieses Silbersalzes werden mit 40 g (0,2 Mol) 1,3-Dibrompropan in 200 ml Benzol 90 Minuten am Rückfluß gekocht, kalt filtriert und das Eiltrat eingedampft. Der Rückstand wird über eine Säule mit 350 g Kieselgel neutral (Merck), Korngröße 0,05 0,2 mm, gereinigt. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Methanol/konzentriertem Ammoniak 20 : 4 : 1. Man erhält 5,4 g (25 $ d. Th.) 1,.3-Dimethyl-4-(3^-brompropyloxy)-uracil, das aus Essigester umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 113 - 115°C hat. ■
Beispiel 33 ; ' 1,3,5-Trimethyl-4-chlor-uracil
Zu 92 ml Phosphoroxychloridwird unter Rühren 6,1 ml 89 folge Phosphorsäure zugetropft; nach beendeter Gasentwicklung werden 34 g (0,2 Mol) 1,3,5-Trimethylbarbitursäure· zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird überschüssiges Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf Eis ge-. gössen, wobei Erwärmung bis auf ca. 90 — 100 G eintritt. Die beim Abkühlen ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus dem JPiltrat durch Extrahieren
- 31 1098 30/176 9
31 19^2405
mit Chloroform der Rest des Produktes isoliert. iTacb ün kristallisieren aus Wasser erhält man 23 g (61 $ d. Th.) 1 ,^,S-Trimethyl-^öhlor-uracil vom Schmelzpunkt 1350C : _ - _ ■ " ■ .
In analoger Weise erhält man durch Einsetzen der 1, 3-Dimethyl-5-n-butyl-barbitur'saure das 1,3-Dimethyl-4-chlo,r-5-n-butyl-uracil in 45 /»iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 59 - 6O0C.
Beispiel 34
1-n-Butyl-barbltursäure
Zu einer Lösung von 23 g (1MoI) Natrium in 500 ml abs. Äthanol?werden bei Raumtemperatur 35g (0,3 Mol) Butylbarnstoff und 43 g (0,3 Mol) Malonsäurediäthylester gegeben.
In einem 1200C heißen Ölbad wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand ea. 16 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Der abgekühlte Rückstand wird in ca. 300 ml Wasser gelöst, mit Α-Kohle gerührt und filtriert.
Aus dem klaren Filtrat erhält man durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure 38 g (=68 $ d. Th.) 1-Butylbarbitursäure, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 107 - 1080C hat.
32 -
!0983 3/1769
Beispiel 35 1 -But.y 1-4-Qh-IOr urac il
10 g (0,055 Mol) 1-Butyibarbitursäure werden mit 110 ml Phosphoroxychlorid und 7»7 ml 89 ^iger Phosphorsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. liach dem Abdestillieren des Phosphoroxych-lorid-Überschusses wird der Rückstand mit Eiswasser und Chloroform versetzt. Die-Chloroformphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Man erhält 8,2 g (= 73 f» d. Th.) 1-Bütyl-4-chloruraeil als Rückstand, das - aus Benzol umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 187 -■ 189.-0C zeigt.
Beispiel 36 i-Gyclohexyl^-chloruracil
16 g (0,075 Mol) i-Cyclohexyl-barbitursäure werden mit .150 ml Phosphoroxyclilorid und 10,5 ml^.89 $iger Phosphorsäure 16 Stunden bei 70°C gerüh.rt. Anschließend wird bei 70 C im Yakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert. Der abgekühlte Rückstand wird unter Rühren mit Eiswasser und Chloroform versetzt; die Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand säulenehromatographlsch gereinigt. Als stationäre Phase dient Kieselgel neutral (Merck), Korngröße 0,02 - 0,5 mm, als Fließmittel Chloroform/Äthanol 6 : Man erhält 12 g (= 70 $ d. Th.) i-Cyclohexyl-4— chloruracil, das nach, dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 222 - 2240C zeigt.
- 33 109838/1769
Beispiel 37 1,3-
In eine eisgekühlte Suspension von 20 g (0,1 Mol) 1, 3-Dimethyl-4-(ß-hydroxyäthylamino)--uracil in 300 ml Chloroform und 16 ml Dimethylformamid wird ein Gemisch aus 16 ml Thionylchlorid in 40 ml Chloroform eingetropft und 2 Stunden unter Eiskühlung und
weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelrote klare Lösung wird mit Eiswasser und Natriumbicarbonatlösung zersetzt, und die Chloroformphase von der wäßrigen Phase getrennt. Der aus der getrockneten und eingedampften Chloroformphase erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise - bei weiterer Aufarbeitung der Mutterlaugen - 16,1 g (74 1° d. Th.) 1,3-Dimethyl-4-(ß-chloräthylamtno)-uracil mit einem
Schmelzpunkt von ca. 2030C
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen folgende Eigenschaften:
Sie senken den Blutdruck, mindern die Herzfrequenz, hemmen den Carotissinusentlastungsreflex, blockieren den durch i. v.-G-abe von Adrenalin und Foradrenalin an der desplnalisierten Ratte hervorgerufenen blutdrucksteigernden Effekt, wirken sedativ und analgetisch und besitzen Antihistaminwirkung.
1098 38/ 17 69
Tabelle
Einfluß auf den Blutdruck und die Herzfrequenz sowie auf den Carotissinusentlastungsreflex der narkotisierten Katze
Beispiel Blutdrucksenkung 30 -/ο durch 50 Jb durch Herzfrequenz - , + Hemmung des Garotissi-
ITr. um mg/kg i.v. mg/kg i.v. .. - . - nusreflexes um
ge- gestei- - ■ - 30 io durch 50 io durch
-> senkt gert rag/kg i.v. mg/kg i.v.
O 0,14 0,5
co.
co
U)		 4 0,03 0,14 + 0,03 0,16 '
co
-^. 9 0,41 2,4 0,17 0,26
-J 0,21 1,0
cn
co		 12 0,15 >0,5
16 0,05 0,24 0,60 2,0
18 , 0,13 ■ 1,1
20 0,1 0,7 0,12 ■ ■' °'3 '■..■'■.■
Phentol
amin 0,1 0,5
Die Tabelle 1 gibt einen Überblick über den Einfluß verschiedener Piperazinyluracile auf den ο Blutdruck, die Herzfrequenz und den Garotissinus-Entlastuügsreflex der narkotisierten Katze.
Tabelle 2
Einfluß auf den Blutdruck und die Herzfrequenz der narkotisierten Ratte sowie auf den blutdrucksteigernden Effekt von 0,001 mg/kg i.V. !-Adrenalin und .Noradrenalin an der despinalis leiten Ratte
CO OO CO CO
-4 CD CO
V>J CTv
Beispiel 1 LD50 Ratte narkotisiert Z
gestei
gert		 ■■ ■ . — Ratte despinalisiert lung des
:tes nach
in
Noradrenalin
durch
mg/kg i.v.		 CD
Hr. 3 (mittlere letale
Dosen) an der Maus
mg/kg i.p.		 Blutdruck
senkung um
30 'fo durch
mg/kg i.v.		 . Herz-
frequen
ge
senkt		 . _ - 50 ^ige Henra
press. Effelj
i.v.-Gabe ve
Adrenalin
durch
mg/kg i.v.		 _. N3
4 200 2,9 — + 1,45 . -P-
O
0,18 cn
VJl ■ 430 1,4 + — ; + 2,1 1,9
9 400 0,71 + - — 0,36
11 250 0,36 + - 0,24
12 400 >3,4 — - 0,15 >2,5
13 . : 120 0,47 + - 1,0 2,5
14 70 1,0 + 0,45 3,7
15 70 ν 0,5 + 0,39
16 140 0,13 0,045
17 130 0,36 + 0,028
20 600 1,6 — 0,17·
Phentol
amin		 220 3,0 - 0,16
500 0,11 + 0,045
200 0,63 - 0,047
V» VJI
Tabelle 2 zeigt den Einfluß Verschiedener uracile auf den Blutdruck und die Herzfrequenz der narkotisierten Ratte sowie auf den blutdrucksteigernden Effekt von 0,,001 mg/kg L?., Adrenalin· und ifer— adrenalin an der despinalisierten Ratte.
Aus den Tabellen: 1 und 2 geht; hervor, daß die meisten; Plperaziny!uracile stärker blutdrucksenkend, wirken und eine geringere Giftigkeit aufweisen als: Ptüentol— amin, das an; dlen; Gefäßen spezifiscb. die erregende lioradrenalin- und Adrenalin wirkung hemmt. Die dureb. die Piperazinyluraoile herTorgerufene Hemmung des Caro.tiasinus—Reiflexes tritt bei geringeren Dosen ein als die spontane Senkung des Blutdrucks an der Eatze. Dies weist darauf h.in, daß die erfin.dungs— , gemäßen Verbindungen zentrale· blutdrucksteigernde Mechanismen der Ere islauf Steuer trag hemmen.,
Die zentral dämpfendlen Wirkungen der Piperazinyl— uracile an d:er Maus sind aus Tabelle 3 ereichtliclu Ein IPergleüch. zwischen den Dosen,: die· den Ereis:la;uf beeinflussen umd dienjenigen,; die z;entral dampfetnä? zweigt„; daß die Ereisla:ufbeeinflussumg
Tabelle Zentrale Wirkungen an der Maus
CD CQ CO
co
CXi I
Beispiel 1 a b'„ C r Motilität
durch.
25 mg/kg
i.p.		 d
ITr. 4 M50
mg/kg
i.p.		 SD50
mg/kg
oral		 ^-Hemmung de
im Laufrad
12 mg/kg
i.p.		 36 ^-Verlängerung
der Hexobarbi-
talschlafdauer
durch
15 rag/kg i.p.
5 28 40 _ ■■ ,36 110
9 52 100 ί - 46 71
11 26 93 ' - 79 126
12 12 30 .■ ■ —■ . - HO
14 11 22 - 130
20: 26 37 ■ 42 21 49
Chlordiazep-
oxyd		 12 90 ■ - 42 152
Meprobamat 34 - 30 62
38 8 . . · — +28 324
95 300 ■ — 18
ο cn
.■■'■■■ - 38 - ■-■;■■ - ;- .,
■ϊ 94 2 40 5
a = Dosis, hei der 50 i» der Mäuse von einem rotierenden Stab fallen; .:- · ■; .
b = Dosis, bei der im Mittel 50 -fo der Mäuse folgende Symptome zeigen: Hemmung der Spontanraotilität, Sedierung, Musice !relaxation, Verlust des Greif- und Haltevermögens an ein.em horizontalen Drahtnetz;
c = durchschnittliche prozentuale /S-Hemmung der Lauf- - aktivität von Mäusen, die mit 5 mg/kg d-Amphetaminsulfat vorbehandelt wurden (bezogen auf die Aktivität von Mäusen, die nur d-Amphetaminsulfat erhielten) während 130 Minuten;
d = ^-Verlängerung der Schlafdauer von Mäusen, die 75 mg/kg Hexobarbital erhielten, bezogen auf die Schlafdauer von Kontrolltieren.
Aus den Tabellen 4 und 5 ist die anaIgetische ¥trkung, gemessen an der Reaktionsverzögerung bei thermischer Reizung des Mäuseschwanzes sowie die Antihistaminwirkung ersichtlich.
Eine orientierende klinische Prüfung, die mit der Verbindung des Beispiels 4- an 2 weiblichen und 3 männlichen Patienten mit Dosen von 10, 20., 40 und 60 mg oral durchgeführt wurde, zeigte eine sehr gute Ter- ■ träglichkeit, keine Beeinflussung des Sensoriums und eine statistisch signifikante Senkung des systolischen'und diastolischen Blutdrucks. Die beigefügten Diagramme ! und 2 zeigen, daß die Blutdrucksenkung
- 39 -
10 9 8 38/1769
sich dQsisabbänglg vergrößern, läßt. Der Untersdied der. Wirkung· von 20 und 40 mg ist statistisch gesichert.
A.us den pbarma-ko logischen- und klinischen Untersuchungen geht hervor, daß die Piperazinyluracile der allgemeinen Formel I und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle Therapeutika vorzugsweise zur Behandlung der Hypertonie sind.
!Tabelle- 4
Beispiel Analgetischer Effekt an der Maus
Verzögerung der Abwehrreaktion bei .
: thermischer Reizung, des Mäuse
schwanzes um 25 1°-
durch tag/kg- oral
1 5.0
; -3 7*0
4 2,4
5
9 to:„a
12 . 6r5
16 iaka ■■ ■ ·
ζαη
Tabelle 5
Beispiel
Nr.		 Ant!histaminwirkung
7
Ϊ2
13
Piprinhydri-
nat		 50 ^ige Hemmung des Histamin-
spaemus des isolierten Meer-
schweincliendünndarms durch,
g/ml
2 · ΙΟ"8
3 · 10~Ö
1 · 10~8
1,5 ' 10"8
— Patentansprüche -
- 41 -
109833/Ϊ769

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der IL und Rp Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste bis zu 6 C-Atomen sowie Cycloalkyl,
    R, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, Halogen, Nitro-, Nitroso-, Amino- oder Acylaminogruppen, Formyl-, Äthoxycarbonylamino-, Thiocyanato-,
    X NR1, wobei R1 die obige Bedeutung hat, Sauerstoff oder Schwefel,
    A eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alky!kette, die gegebenenfalls noch durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann,
    109838/1769
    Y Wasserstoff, niederer Älkylrest,
    Z Wasserstoff, eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, Alkoxy-, Merkaptoalkyl-, TrifluOrmethyl- oder Halogengruppen ■
    bedeuten.
    2. 1,3-Dimethyl-4-(r-/T-(p-tolyl)-piperazinyl-(i27-propyl-amino)-uracil.
    3. 1,3-Dimethyl-4-(^'-/J-(o-chlorphenyl)-piperazinyl-(i27-propyl-amino)-uracil.
    4. 1,3-Dimethyl-4-(r-Z^""(2»5-dimethoxyphenyl)-;piperazinyl-(1_}_7-propylamino)-uracil.
    5. 1,3-Dimethyl-4-(r-/T-(o-methoxyphen-yl)-piperazinyl-(1J7-propylamino)-uracil.
    6. 1,3-Dimethyl-4-(r~ZJ~(°~ä*tl0xyPlienyl)'-piPeraziinyl~ (i27-propylamino)-uracil.
    7. 1,3-Dimethyl-4-(T-Z^-(2»4—dimethoxyphenyD-piperazinyl-(i27-propylaraino)-uracil.
    8. Dimethyl-4-(Y'-/i-(m-methoxyphenyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-uracil.
    9. 1,3-Dimethyl-4-(?r-/T-(p-methoxyphenyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-uracil.
    -43 -
    109 83U/ 17 69
    10. 1,3-I)inietbyl-4-(^-/T-(o--methoxyph.enyl)-piperazinyl (Ί J7-propyloxy)-uraeil.
    11.1 , 3-Dimethyl-4-(ß-^-(.OHnethoxyphenyl)-piperazin.yl (i27-äthylaffilno)-*uracll.
    12. 1,3-Dimetliyl-4-(r-/4"-plienyl-piperazinyl-( 1^7-propylamino)-uracil.
    13.1,3-Dimethyl-4-(r-/4-(o-tolyl)-piperazinyl-(1^7-propylamino)-uracil. .
    14. 1,3-Dimetb.yl-4-('T-/4-(p-ch.lorplienyl)-piperazinyl-(1^7-pröpylaraino)-uracil..
    15. 1,3,5-Trlmetb.yl-4-(r'-/4"-(o-methoxyplienyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-uracil.
    16. 1,3-Dimeth.yl-4-(T-/4"-( 0-meth.oxypb.enyl) -piperazinyl(
    17. 1,3-Dimethyl-4-(r~/4"-(o-metb.oxypheayl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-5-nitro-uracil.
    18. 1,3-I>imethyl-4-(ß-/4"-(o-metb.oxyp1ienyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-uracil.
    19. 1,3-Dimethyl-4-(r'-/4"-(o-meth.oxyphenyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-5-bromuracil-dihyiirobroTnid.
    20. 1,3-Dimeth.yl-4-(T -/T-(o-metboxyphenyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-5-nitroso-uracil.
    - 44 109838/176 9
    19424 DS
    2ι«. 1, 3-Dimetliyl-4-('r-i£?-(o-methoxyphenyl)-plperazlnyl (i27-propylämino)-5-amino-uracil.
    22. 1,5-Dime thy 1-4- (Γ-/Τ- (o-me thoxyphe t$.) -p lpe raz iny 1-
    --5-prop ionylaminö-uräcil.
    2 3. -1—Met hy 1—4- (Γ-/Τ- (o-me thoxyphe nyl) -ρ iperaz inyl-(i27-propylamino)-uracil.
    24. 1,3-Dimethyl-4-(ß-/T'-(o-methOxypheayl)-piperazinyl- \ (127-oC-methyläthylaminoO.-uracil.
    25« 1-Qyclohexyl-4-(7*'-/,4"-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1j7-propylamiao)-urac il.
    26. 1-n-Butyl-4- (/-/T-(o-methoxypheny1)-plpe raziny1-(127-propylamino-uracil.
    27. 1,3-Dimethyl-4-('Γ-/T-(o-methoxyphenyl)-pίperazinyl-(i27-propylamino)-5-formyl-uracil.
    28. 1,3-Dimethyl-4-(r-/T-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(tJT'-propylaniinoJ-S-carbäthoxyamino-uracil.
    29. 1,3-Dimethyl-4~(f~/T-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl ^127-propylamIno)-5-thiocyanato-uracil<,
    - 45
    10 9 8 3 8/1769
    30. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder entsprechend substituierte 4—(a;~Halogen-alkyl-amino- bzw. -oxy-uracilen der allgemeinen Formel II
    -A-HaI
    II
    mit entsprechend substituierten Phenylpiperazinen der allgemeinen Formel III bzw. deren Salzen
    III
    in denen 1L·, IL,, R,, X, Ä, Y und Z die oben angegebene ,Bedeutung haben, umsetzt oder daß man entsprechend substituierte 4-Halögeηuracile der allgemeinen Formel IV
    As
    J—Hai
    R2 ■
    IV
    mit entsprechend substituierten F-Aryl-N'-»C£A>-amino-
    - 46■ 109838/1769
    1942
    4 05
    bzw. hydroxyalkyl)-piperazine« der allgemeinen Formel V
    in der A, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder daß man von den· in 5-Stellung unsubstituierten Piperazinyluracilen der allgemeinen iOrmel YI
    ϊ 'Δ
    .»ΛΑ
    YI
    ausgeht und in an sich bekannter Weise die Substituenten R in die 5-Stellung einiüh.rt, wobei als Substituenten für die Einführung in Betracht kommen:
    - die ETitrosogruppe durch Hitrosierung,
    - die Aminogruppe, Acylaminogruppe bzw. Äthoxycarbonylaminogruppe durch Uitrosierung und Reduktion der.Nitrosogruppe mit Dithionit und gegebenenfalls Acylierung mit Acylierungsmitt&Ln, wie z. B. ali-
    an phatischen oder aromatischen Carbonsäurönydriden, Cärbonsäurehalogeniden, Sulfosäurehalogeniden oder Chlorameisensäureestern,
    -47 -
    10 9833/1769
    - die Eormy!gruppe, ζ. B, durch Umsetzung mit Ess igsäur e /Ame ise nsäureanhydr id,
    - die Thiocyanatogruppe, z. B. durch Raodatiierung mittels Aramoniumrhodanid und Brom.
    31. 1, ^
    32. 1 ^-
    33. 1, 3-Dimethyl-4--(y-chIorpropylamino)-5-nitro-uracil.
    34. 1 ^-Dimethyl^-Cr-brompropyloxyJ-uracil,
    35. 1,3,5-T rime thy 1-4- ctilor-uraciL. ■
    36. 1-n-Butyl-barbitursäure.
    37. i-Butyl-4-ehloruracil·.
    33. i-Cyclohexyl-^-chloruracil.
    39. 1,3-Dimethyi-4-(ß-chloräthy!amino)-uracil.
    1098 38/1769
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