CN102295607B

CN102295607B - 乌拉地尔的逆相转移催化制备方法

Info

Publication number: CN102295607B
Application number: CN 201110161427
Authority: CN
Inventors: 李雯; 朱松林; 马晓青; 陈水库; 朱成功; 杜孟洪; 余卫晓; 姬力莎; 袁坤; 黄占海
Original assignee: HENAN FUREN MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd; Zhengzhou University
Current assignee: HENAN FUREN MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd; Zhengzhou University
Priority date: 2011-06-16
Filing date: 2011-06-16
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2031-06-16
Also published as: CN102295607A

Abstract

本发明公开了一种乌拉地尔的制备方法，涉及采用逆相转移催化法制备乌拉地尔，属有机合成技术领域。其包括如下步骤：以水为溶剂，无机碱性物质作缚酸剂，逆相转移催化剂存在下，将6-（3-氯丙基）-1,3-二甲基尿嘧啶（I）与1-（2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐（II）反应，生成6-[[3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基]-氨基]-1，3-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(III，乌拉地尔)。该法可以高选择性、高收率地制备乌拉地尔，所得乌拉地尔纯度高，纯度大于99.5%，转化率高，收率可达80%。反应条件温和，选择性好，后处理简单，环境友好，适合工业化生产。

Description

乌拉地尔的逆相转移催化制备方法

技术领域

本发明涉及乌拉地尔的制备方法，尤其涉及采用逆相转移催化法制备乌拉地尔，属有机合成技术领域。

背景技术

乌拉地尔（Urapidil）为苯嗪唑取代的尿嘧啶，其化学名为6-[[3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基]-氨基]-1, 3-二甲基-2, 4(1H, 3H)-嘧啶二酮，英文名为6-[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]-1,3-dimethyl-uracil，结构式为：

乌拉地尔盐酸盐的商品名为压宁定、优匹敌（Ebrantil）、利喜定。其作用机制为α₁受体阻滞剂及较弱的β受体阻滞剂，具有外周和中枢双重作用。通过阻断外周突触后α₁受体后扩大血管，并直接兴奋中枢5-HT_1A受体降低延髓心血管的交感反馈调节，而起到降压效果。临床上主要用于高血压危象、高度和极重度高血压以及难治疗性高血压，老年高血压急症，是围手术期、麻醉中使用最多的药物。该药1981年在德国首次上市，目前，已在30多个国家得到应用。我国1991年批准该药可以进口。

已经报道的乌拉地尔合成路线共有三条：

其中，路线一、路线二在文献Arseim Forsch Drug（1977, 10: 1895-1897）中得到了报道，路线一采用6-（3-(2-(2-甲氧基苯胺基)-乙氨基)-丙基）-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶与1,4-二溴乙烷反应生成乌拉地尔，该法存在着副反应多，后处理困难，收率低的缺点；路线二采用6-氯-1,3-二甲基-脲嘧啶和1-(3-胺-1-丙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应生成乌拉地尔，该法所需原料需进口且价格昂贵，后处理操作步骤多，收率低，产物纯度低。因此，这两种方法均不适于大规模制备乌拉地尔。

路线一

路线二

路线三在文献《中国医药工业杂志》（2000, 31: 294-295）中得到报道，该路线以6-（3-氯丙基）氨基-1，3-二甲基尿嘧啶（I）、 N-邻甲氧基苯基哌嗪单盐酸盐(II)为原料，水为溶剂，碳酸钠为缚酸剂，经加热反应合成乌拉地尔，后处理时采用在反应液中加水析出粗品，然后，经乙醇重结晶获得产品乌拉地尔。

路线三

该法所用原料在我国已经商品化生产，反应溶剂价廉易得，后处理操作简单，收率可达到77%，具有规模化生产的潜力，但也存在着以下的有待进一步优化的因素：

（1）该反应为N-烷基化反应，在100℃反应温度下较少发生副反应，而产品收率约为77%，反应收率存在着进一步提高的空间。

（2）该法未提供产品的纯度，我们在重复该反应时，发现在乌拉地尔粗品析出过程中，未反应的原料伴随着产品析出，使得产品纯度为85-90%，经乙醇一次重结晶后，纯度难以达到药用纯度98.5%以上，因此，产品的纯度问题有待解决。

发明内容

针对目前现有技术存在不足，本发明目的在于提供一种反应条件温和、反应时间短、收率高、操作简便、产物纯度好，绿色环保的乌拉地尔制备方法，以克服现有技术存在的缺点。

为实现本发明目的，采用逆相转移催化法制备乌拉地尔，具体技术方案如下：

以水为溶剂，无机碱性物质作缚酸剂，逆相转移催化剂存在下，将6-（3-氯丙基）-1,3-二甲基尿嘧啶（I）与1-（2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐(II)加热反应生成6-[[3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基]-氨基]-1，3-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。反应式如下：

优选如下方法：将1-(2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐加到无机碱性物质和水的混合液中，于85-120℃温度下，分批加入6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶，然后加入逆相转移催化剂，烷基化反应生成乌拉地尔。反应温度优选95℃-100℃。反应时间2-20小时，优选2-5个小时。

本发明方法中，6-（3-氯丙基）-1,3-二甲基尿嘧啶与1-（2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸的摩尔比为：1:0.8-2.95，优选1：1.01。

所用的无机碱性物质选自NaOH、KOH、LiOH、CsOH、K₂CO₃、Li₂CO₃、Na₂CO₃或三乙胺。

6-（3-氯丙基）-1,3-二甲基尿嘧啶与所述无机碱性物质之间的摩尔比为1：1.8至1：6。优选1：2至1：4。

上述工艺中，反应过程中逆相转移催化剂的应用是本发明的关键。本发明逆相转移催化剂选用β-环糊精、十六烷基三甲基溴化铵、N,N-二甲基十六烷基叔胺、氯化十六烷基吡啶、PEG400、PEG600、PEG800、PEG4000、PEG6000、PEG10000或PEG20000。优选β-环糊精、十六烷基三甲基溴化铵或N,N-二甲基十六烷基叔胺。

由于原料6-（3-氯丙基）氨基-1，3-二甲基尿嘧啶不溶于水，而N-邻甲氧基苯基哌嗪单盐酸盐易溶于水，无机碱性物质存在时，不溶于水的N-邻甲氧基苯基哌嗪（m.p 36-38℃）析出，因此，该反应为液液多相反应体系。本发明创新点在于：采用逆相转移催化技术制备乌拉地尔，使得反应时间大大缩短，收率和纯度都大大提高，收率达80%以上，纯度达99.5%以上。反应条件极易控制，反应温和，操作简单，选择性好，后处理简单，环境友好，符合绿色化学的理念，适合工业化生产。

附图说明

图1 是乌拉地尔标准品的HPLC图；

图2 是实验例1所得乌拉地尔的HPLC图；

检测仪器采用岛津LC-10ATvp高效液相色谱仪（SPD-10ATvp检测器）检测，

检测方法：国家新药转正标准【WS1-(X-116)-2003Z】。

具体实施方式

为对进行更好的说明，举实施例如下:

实施例 1

将1-(2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐(5.67g, 0.025mol)加到Na₂CO₃(5.27g, 0.050mol)和25ml水的混合物中，加热至90°C，分批加入6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(5.00g, 0.022mol)，然后加入β-环糊精0.2 g，加毕，反应6h，加水，搅拌冷却，有白色物质析出，减压抽滤，室温干燥，得白色粉末状固体6.91g，收率82.6%，纯度99.91%。m.p.136~138°C。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.89-1.93(m, 2H, CH₂), 2.67-2.69 (m, 2H, CH₂N), 2.77-2.78 (m, 4H, CH₂N), 3.10-3.11(m, 4H, CH₂N), 3.18-3.20 (m, 2H, CH₂N), 3.33(s, 4H, CH₃N), 3.42(s, 3H, CH₃N), 3.89(s, 3H, CH₃O), 4.80(s, H,CH=), 6.89-6.98(m, 3H, ArH), 7.04-7.08(m, H, ArH).

附图1 乌拉地尔标准品的HPLC图分析结果如下：

实验例1 所得乌拉地尔的HPLC图分析结果如下：

实施例 2

将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(12.84g, 0.056mol)加入K₂CO₃(11.9g, 0.086mol)和50ml水的混合物中，加热至96°C，分批加入6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(10g, 0.043mol)，然后加入十六烷基三甲基溴化铵0.4g，加毕，反应4h，加水，搅拌冷却，有白色物质析出，减压抽滤，室温干燥，得白色粉末状固体13.82g，收率83.0%，纯度99.83%。熔点及光谱数据同上。

实施例 3

将1-(2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐(16.8g, 0.07mol)加到三乙胺(8.68g,0.086mol)和90ml水的混合物中，加热至95°C，分批加入6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(10g, 0.043mol)，然后加入β-环糊精0.8g，加毕，反应5h，加水，搅拌冷却，有白色物质析出，减压抽滤，室温干燥，得白色粉末状固体14.1g，收率84.7%，纯度99.90%。熔点及光谱数据同上。

实施例 4

将1-(2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐(31.6g, 0.14mol)加到Na₂CO₃(26.5g, 0.25mol)和100ml水的混合物中，加热至90°C，分批加入6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(20g, 0.086mol)，然后加入N,N-二甲基十六烷基叔胺0.12g，加毕，反应10h，加水，搅拌冷却，有白色物质析出，减压抽滤，室温干燥，得白色粉末状固体26.8g，收率80.5%，纯度99.71%。熔点及光谱数据同上。

实施例 5

将1-(2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐(13.8g, 0.060mol)加到Na₂CO₃(12.4g, 0.12mol)和60ml水的混合物中，加热至95°C，分批加入6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(10g, 0.043mol)，然后加入PEG400 0.2g，加毕，反应12h，加水，搅拌冷却，有白色物质析出，减压抽滤，室温干燥，得白色粉末状固体13.5g，收率81.1%，纯度99.80%。熔点及光谱数据同上。

实施例 6

将1-(2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐(15.3g, 0.067mol)加到K₂CO₃(816.7g, 0.12mol)和80ml水的混合物中，加热至90°C，分批加入6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(10g, 0.043mol)，然后加入氯化十六烷基吡啶1.3g，加毕，反应6h，加水，搅拌冷却，有白色物质析出，减压抽滤，室温干燥，得白色粉末状固体13.8g，收率82.9%，纯度99.63%。熔点及光谱数据同上。

实施例 7

将1-(2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐(17.8g, 0.078mol)加到Na₂CO₃(10.3g, 0.097mol)和250ml水的混合物中，加热至98°C，分批加入6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶(10g, 0.043mol)，然后加入PEG1000 0.04g，加毕，反应15h，加水，搅拌冷却，有白色物质析出，减压抽滤，室温干燥，得白色粉末状固体13.4g，收率80.5%，纯度99.82%。熔点及光谱数据同上。

实施例 8

1-(2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐(20.1g, 0.088mol)加到NaOH(8.8g, 0.22mol)和150ml水的混合物中，加热至100°C，分批加入6-（3-氯丙基）-1,3-二甲基尿嘧啶(10g, 0.043mol)，然后加入PEG4000 0.52g，加毕，反应10h，加水，搅拌冷却，有白色物质析出，减压抽滤，室温干燥，得白色粉末状固体13.7g，收率82.3%，纯度99.76%。熔点及光谱数据同上。

Claims

1.乌拉地尔的逆相转移催化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以水为溶剂，无机碱性物质或三乙胺作缚酸剂，将1-(2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐加到缚酸剂和水的混合液中，于95℃-100℃温度下，分批加入6-(3-氯丙基)氨基-1,3-二甲基尿嘧啶，然后加入逆相转移催化剂，反应生成6-[[3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基]-氨基]-1，3-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；逆相转移催化剂选自β-环糊精、十六烷基三甲基溴化铵、N,N-二甲基十六烷基叔胺、氯化十六烷基吡啶、PEG400、PEG600、PEG800、PEG4000、PEG6000、PEG10000或PEG20000；无机碱性物质选自NaOH、KOH、LiOH、CsOH、K₂CO₃、Li₂CO₃或Na₂CO₃。

2.根据权利要求1所述的乌拉地尔的逆相转移催化制备方法，其特征在于，逆相转移催化剂优选β-环糊精、十六烷基三甲基溴化铵或N,N-二甲基十六烷基叔胺。

3.根据权利要求1或2所述的乌拉地尔的逆相转移催化制备方法，其特征在于，反应时间优选2-5个小时。

4.根据权利要求1或2所述的乌拉地尔的逆相转移催化制备方法，其特征在于，6-（3-氯丙基）氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与1-（2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐的摩尔比为1：0.8至1：2.95。

5.根据权利要求1或2所述的乌拉地尔的逆相转移催化制备方法，其特征在于，6-（3-氯丙基）氨基-1,3-二甲基尿嘧啶和缚酸剂的摩尔比为1：1.8至1：6。