CN106083709A

CN106083709A - 一种高浓度碱液的制备方法以及应用

Info

Publication number: CN106083709A
Application number: CN201610392165.7A
Authority: CN
Inventors: 刘兆贵; 祁静; 仰振球; 吕慧忠; 由守谊
Original assignee: YANTAI DONGCHENG PHARMACEUTICAL GROUP Co Ltd
Current assignee: YANTAI DONGCHENG PHARMACEUTICAL GROUP Co Ltd
Priority date: 2016-05-27
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2016-11-09

Abstract

本发明涉及一种高浓度碱液的制备方法，具体是向有机相中加入适量增溶剂和相转移催化剂，经改良得到改性溶剂，然后加入一定量的无机碱搅拌溶解得到溶液。本发明涉及的高浓度碱液主要用于精细化工中，如控制有机相碱性环境，中和高浓度非水酸溶液等多种用途。本发明制备的高浓度无机碱液可以在有机精细化工中广泛地取代有机碱。

Description

一种高浓度碱液的制备方法以及应用

技术领域

本发明涉及一种高浓度无机碱液的制备方法，具体是在有机相中加入适量增溶剂和相转移催化剂，得到改性溶剂，然后将一定量的无机碱溶解在其中得到溶液。本发明涉及的高浓度无机碱液主要用于精细化工中，替代有机碱在有机合成单元反应的应用，如作为缚酸剂中和反应新生成的质子，控制碱性pH进行反应，中和高浓度非水酸溶液等。

背景技术

在大多数精细化工合成单元反应中，如卤化，消去，酰化，缩合等常见的反应类型中等常需要缚酸剂来完成反应的进行。为了能进行均相反应，目前在很多实际生产的情况下还要采用成本较高的有机缚酸剂(三乙胺、吡啶、醇钠等)。基于成本和环境等因素的考虑，为了回收循环利用三乙胺、吡啶等有机碱，一般需要将生成的三乙胺或者吡啶的无机盐与工业烧碱的浓液充分混合，上层有机相经分液，洗涤，干燥，蒸馏等精制操作得到回收。

但是，目前在实际生产中用到的工业碱主要有三碱：工业纯碱(碳酸钠)、工业烧碱(氢氧化钠)、工业重碱(碳酸氢钠)，以及碳酸钾等。

一方面，广泛的无机缚酸剂虽然低廉易得，但因为无机碱在有机溶剂中差的溶解性而不能应用。多数精细化工合成反应只能在有机相中进行，这就限制了上述三碱在有机化工中的使用。

另一方面，为了利用低廉易得的无机碱取代有机缚酸剂，也做了很多尝试，如采用加入相转移催化剂等方法来改善溶解性，但很多情况下，水溶液的大量增加同样影响了合成单元反应的正常进行，该方法就受到了很多限制。

例如，在生产甲磺酸达比加群酯脒化中间体过程中，一般利用经典的pinner反应，首先在有机溶液中进行酸解(通HCl气体)，再将酸除去，进行氨解(加入碳酸铵，通入氨气等方法)得到产品。

其制备路线如下所示：

但是，经过我方实验验证，上述合成方法在具体操作过程中暴露了很多缺陷，如：HCl气体乙醇溶液由于形成氢键的原因，沸点高，后续减压蒸馏过程延长，严重制约了生产效率；并且该过程长期的酸性环境对设备(真空泵、反应釜)腐蚀加剧，对设备的真空度(＞-0.095MPa)、设备耐压能力、耐腐蚀性(耐酸)要求很高。因此，脒化反应的效率一直是制约达比加群酯脒化中间体生产的瓶颈问题。

目前我方主要采用两条途径避免：减少使用HCl气体乙醇溶液量；通入氨气来中和反应液中剩余的 HCl气体。但是在实践操作时，随之而带来的问题包括使用大量的NH₃(成本升高)，生成NH₄Cl(不溶解于乙醇，密度低，反应体系搅拌困难)等，都对该技术的顺利实施提出了新的挑战。

总而言之，在很多有机合成反应生产条件下需要无机碱取代有机碱。截止目前，还没有很好的途径来解决本技术问题。

因此本发明结合实际生产反应经验，设计并进行试验将无机碱溶解在改性的有机相中得到溶液，用以取代有机缚酸剂。

经实验证明本发明有以下优势：

1)本系列产品可作为有机缚酸剂(三乙胺、吡啶等)的良好替代品，成本降低，环境污染小，三废排放少；

2)本系列产品缚酸后生成无机盐，在有机相中溶解度很小，可直接过滤除去，操作方便，简化了后处理过程，工时缩短；

发明内容

针对现有技术的不足，本发明涉及一种高浓度无机碱液的制备方法，具体是将有机相加入适量水和相应量的相转移催化剂改良，得到改性溶剂，然后将一定量的无机碱溶解得到乳浊液。本发明涉及的高浓度无机碱液主要用于精细化工中，如控制有机相碱性环境，中和高浓度非水酸溶液等多种用途。

例如，本发明应用于达比加群酯脒化中间体生产过程中，采用了低廉易得的无机碱液来中和大部分残余的HCl乙醇馏液，可以缩短减压蒸馏时间，抑制该过程中醇解杂质的产生，并能减少长时间强酸性环境对设备和管线的腐蚀；反应后直接过滤反应液，操作方便，简化了后处理过程，工时缩短。

实验表明：本发明可有效替代有机碱，在保证产率的前提下，降低成本，更适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

制备无机碱液

在50L干燥的玻璃双层反应釜中，加入15L无水乙醇，搅拌下加入苄基三甲基氢氧化铵甲醇溶液1.2L(40％)，加入纯化水1.5L，分四批加入NaOH 4.0kg。室温搅拌8h，得到白色乳浊液，待用。

无机碱液应用

在50L干燥的玻璃双层反应釜中，加入底物3-(3-(2-(4-氰基苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯1kg，加入6L无水乙醇，打开低温冷却循环泵，搅拌降温至-10℃。开始通入干燥氯化氢气体，控制溶液温度低于25℃，至溶液中氯化氢达到饱和。停止通入氯化氢气体，升温至30℃。3.0h后HPLC监控，剩余底物约为8.9％，升温至40℃，开始减压蒸馏过量的氯化氢气体，至检测溢出气体pH＞2.0，停止减压蒸馏。

向反应釜中加入2L无水乙醇，继续降温至-5℃，搅拌下加入上述制备的无机碱白色乳浊液，控制溶液温度25-30℃。检测反应液至pH＝7.0，停止加入碱液。

开始通入氨气，检测反应液至pH＝9.0，停止通入氨气，升温至30℃。经HPLC监控，由底物转化生成的亚氨基乙酯中间体剩余约5％时，加入二氯甲烷1L，并开始减压蒸馏过量的氨气，至检测溢出气体pH＜9.0，停止减压蒸馏。

将反应混合液过滤，1L无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液并转移到200L反应釜中，搅拌下加入乙酸乙酯50L，析出大量固体，25℃搅拌12h，抽滤，滤饼用无水乙醇/乙酸乙酯＝1/4(体积比)的溶液20L来洗涤。真空干燥滤饼，得到产品0.89kg。

产品用5L纯化水80℃溶解，溶解后慢慢搅拌冷却，20℃搅拌析晶12h，离心，滤饼用1L纯化水洗涤，60℃真空干燥12h得到3-(3-(2-(4-脒基-苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯盐酸盐，共0.84kg，HPLC检测纯度＞99％。

实施例2-实施例8均采用如上工艺步骤，仅仅试验参数数值有别，故以列表方式呈现。

经过实验验证，本发明制备的高浓度无机碱液在精细化工中可以替代有机碱，运用到各种有机合成单元反应中。

Claims

1.一种用于制备高浓度碱液的方法，具体是向有机相中加入适量增溶剂和相转移催化剂，经改良得到改性溶剂，然后将一定量的无机碱搅拌溶解在其中得到溶液。本发明制备的高浓度无机碱液可以在有机精细化工中广泛地取代有机碱。

2.根据权利要求1所述的方法，其中无机碱是指氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠。

3.根据权利要求1所述的方法，其中有机相是指乙醇，甲醇，四氢呋喃，二氧六环。其中优选乙醇，甲醇。

4.根据权利要求1所述的方法，其中加入的增溶剂是指水，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。

5.根据权利要求1或4所述的方法，其中加入适量的增溶剂与有机相体积比例为0-15％。

6.根据权利要求1所述的方法，其中加入相应的相转移催化剂为季铵盐类，优选为苄基三乙基氢氧化铵、甲基三乙基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、十二烷基三甲基氢氧化铵、十四烷基三甲基氢氧化铵等。

7.根据权利要求1所述的方法，其中相转移催化剂的质量浓度为0-5％。

8.根据权利要求1所述的方法，其中碱液质量浓度为10-50％。

9.根据权利要求1所述的方法，其中制备的高浓度无机碱液主要用于有机精细化工中，替代有机碱在有机合成单元反应的应用，如作为缚酸剂中和反应新生成的质子，控制碱性pH进行反应，中和高浓度非水酸溶液等。