DE2226474C3 - 6-Substituierte 2-Amino-4-N äthylanilino-s-triazine, Verfahren zu deren Herstellung, und dieselben enthaltende Mittel - Google Patents
6-Substituierte 2-Amino-4-N äthylanilino-s-triazine, Verfahren zu deren Herstellung, und dieselben enthaltende MittelInfo
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- DE2226474C3 DE2226474C3 DE19722226474 DE2226474A DE2226474C3 DE 2226474 C3 DE2226474 C3 DE 2226474C3 DE 19722226474 DE19722226474 DE 19722226474 DE 2226474 A DE2226474 A DE 2226474A DE 2226474 C3 DE2226474 C3 DE 2226474C3
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Description
i. Vci l'ahreii nach Anspruch 2, dadurch gekciin
zeichnet, ila!.i man als basische Verbindung Alkali carbonate, Alkalihydroxide, Metallalkoholate. Alka
liamide, lertiiire Amine oder (|iiaierniire AinnuiniiiDisMI/
j verwende!.
4. Mittel mit die Sekretion des intern induzierten Coriicoids erliöhtei Wirkung, bestehend aus einem
!.-Triazin gemäß Anspruch I und üblichen Triiger·
und/oder Verdüimiingsniitteln.
15
worin R einen Pyridylrest oder einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von s-Triazincn nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise
A) ein substituiertes Dicyandiamid der Formel 1!
C2H5
-N— C — NH- CN (II)
-N— C — NH- CN (II)
NH
in Gegenwart einer basischen Verbindung
umsetzt mit einem Nitril der allgemeinen Formel 111
R-CN (III)
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, und ggf. das erhaltene Reaktionsprodukt in ein
Säureadditionssalz überführt, oder
B) ein Diguanid der Formel IV
CH,
N—C —NH-C —NH, (IV)
Il Il
NH NH
45
oder ein Salz desselben in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt mit einem
Carbonyldcrivat der allgemeinen Formel V
OCR'
R
R
(V)
worin R die angegebene Bedeutung besitzt und R' ein Halogenatom, eine Amino-, Hydroxyl-
oder Alkoxygruppe mit t bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel
—oco
50
60
worin R die angegebene Bedeutung hat, darstellt, und ggf. das erhaltene Reaktionsprodukt
in ein Säureadditionssalz
Die l-rfiiulung betrifft b-Substiiuierte 2-Amino-4-N·
äihylamino-s-lriazine der allgemeinen Formel (I)
C2H5
i /
N-C
N-C
C-NII,
worin R einen Pyridylrest oder einen Alkylrest mit I bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die s-Triazine nach der Erfindung sind in pharmazeutischen
Zusammensetzungen verwendbar und besitzen eine weitreichende Bioaktivität, z. B. bei Geflügel und
Säugetieren, einschließlich Menschen. Ihre Bioaktivität äußert sich in einer Einwirkung auf das Hormonsystem
unter beträchtlicher Erhöhung der Sekretion der intern induzierten Corticoide, die bekanntlich eine antiinflammatorische
Wirkung besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser s-Triazine, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in an sich bekannter Weise
A) ein substituiertes Dicyandiamid der Formel (II)
C2H5
C2H5
(H)
N—C —NH--CN
j!
NH
in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt mit einem Nitril der allgemeinen Formel (III)
R-CN
(III)
überführt.
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, und ggf. das erhaltene Reaktionsprodukt in ein
Säureadditionssalz überführt, oder
B) ein Diguanid der Formel (IV)
B) ein Diguanid der Formel (IV)
C2II5
■ N -C NH-C-NlI, (IV)
■ N -C NH-C-NlI, (IV)
1 !j
NH NH
oder ein Salz desselben in Gegenwart einer
ά I <L\J -4-
b.iMschon \ oitiiiuliiiu; umsei, ι mil oiiiom
iiy kiel ι\ al de ι a Il ge uv 11 ic 11 I οι me I I \ )
iiy kiel ι\ al de ι a Il ge uv 11 ic 11 I οι me I I \ )
OCU
(V I
worm U die angegebene lü'dctming Κ·μι.ί und R
cm I lalogenaiom, eme Λιιηιιο , llydiowl oder
Alkoxygiuppo mn I bis t kohloiisioHaiomcn oder .·
e'iien KoM de; Formol
IK'O
worm R die angegebene Bovleuumg hai. darstellt,
■jikl ggl. vkiN erhaltene Keaktionsprodukt in ein
Sani eaddiiioussal/
iiberfuhii.
Bei der gemäß Verfahrens ai'iante (B) verwendeten
basischen Verbindung kanu es sieh um die deiche
handeln, wie sie gemäß Verfahrensvariante ( V) benutzt
wird, oder es können jeweils verschiedene basische ;.,
Verbindungen eingesei/i worden. Typische geeignete
basische Verbindungen sind z. B. Alkalicarbonate. Alkalihydroxyde. Metallalkoholate, Alkaliamide, teriiäi
e Amine und miaternäro Ammonium-Salze.
Die zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung ■„>
verwendbaren Ausgangsmaterialien der Formeln (II).
(Ill), (IV) und (V) sind verhältnismäßig billig und in praktisch unbeschränkten Mengen zugänglich, und die
erzielbaren Ausbeuten sind ausgezeichnet.
Typische zur Umsetzung mit N-.-Vthyl-N-phenyl-dicy- -,;
andiamid der Formel (11) geeignete Nitrile der Formel (111) sind z.B. Acetonitril, Propionitril, n-Buiyronitril.
Isobutvronitril. 3-Cyanopyridin und 4-Cyan.opy ridin.
Die gemäß Verfahrensvariante (A) in Gegenwart einer basischen Verbindung des angegebenen Typs
durchgeführte Umsetzung des substituierten Dicyandiatn'ids der Formel (11) mit dem Nitril der Formel (111)
kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen, wird jedoch in der Regel in Gegenwart eines
Lösungsmittels bewirkt. Als Lösungsmittel sind Kohlen-Wasserstoffe, Äther, Ketone, Alkohole und/oder andere
übliche organische Lösungsmittel verwendbar, vorausgesetzt, daß das Lösungsmittel die Reaktion nicht
beeinträchtigt. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von Äthylenglykolmonomethyläiher, so
Äthylenelykolmonoäthyläther, Dioxan oder Butanol als Lösungsmittel erwiesen. Wird das Nitril der allgemeinen
Formel (III) im Überschuß eingesetzt, so bedarf es zur Durchführung der Reaktion keines Lösungsmittels. Die
Reaktion wird bei etwa 50 bis 200° C, vorzugsweise bei ss
Rückfluß-Temperatur, bewirkt. Die Umsetzung benötigt bis zu ihrer Vervollständigung in der Regel etwa
20 Minuten bis 24 Stunden und bei diesen Reaktionszeiten können die s-Triazine der Formel (1) in hohen
Ausbeuten erhalten werden.
Gemäß der Verfahrensvariante (B) kann ein Salz des substituierten Diguanids der Formel (IV) leicht hergestellt
werden durch Erhitzen eines Salzes eines primären oder sekundären Amins, z. B. eines Hydrochlorids, mit
dem Dicyandiamid in Gegenwart oder Abwesenheit t\s eines Lösungsmittels, wie Wasser oder Alkohol. Das auf
diese Weise gewonnene, substituierte Digiianidsalz braucht nicht notwendigerweise gereinigt zu werden.
sondern kann so wie es anfallt unmittelbar /ur
\'erf.ihrensdurchfuhrung eingesetzt werden. Wird die
freie Verbindung benötigt, so kann sie nach jeder üblichen bekannten Methode gewonnen werden.
Typische zur Umsetzung mit Phenylathykligujnid der
Formel (IV) geeignete Carbornldenvme der Formel (V)
sind 1. B. Carbonsäuren. Carbonsäureester, wie .-Vinylacetat.
Xthylpropiorut, Ath\l-n-but>rat, Athylisobuty
rat. Athvlmkotinat. Athylisonikotinat oder andere
\lk\lesier derartiger Sauren, und Carbonsäureanhydride,
wie Essigsäureanhydpd, Propionsäureanhydnd.
[\·Butlersäureanhydrid und Isobuttersäureanhydrid.
Gemäß Veriahretmaruuue (B) wird die Umsetzung
/wischen dem substituierten Diguanid der Formel (IV)
oder einem Salz desselben und der Verbindung der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart einer basischen
Verbindung des angegebenen Typs vorgenommen. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmuteis, wie
z. B. Kohlenwasserstoffen. -Vthern, Ketonen. .Alkoholen.
Wasser und/oder aiiueren üblichen organischen Lösungsmitteln
durchgeführt werden, vorausgesetzt, daß
das Lösungsmittel die Reaktion nicht beeinträchtigt. Die
Umsetzung wird nicht immer bei konstanter Temperatur
durchgeführt, vorzugsweise jedoch /wischen -5 und ! xi'C. Abhängig von der Größe des Ansatzes, den
eingesetzten Reagenzien, der Temperatur und anderen Ven'ahrensbedmgungen braucht die Umsetzung bis zu
ihrer Vervollständigung in der Regel etwa 20 Minuten bis 70 Stunden und bei diesen Reaktionszeiten können
die s-Triazine der Formel (1) in hohen Ausbeuten erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen s-Tria/ine finden Verwendung
als freie Base oder als Salz nach Umsetzung der freien Base mu einer Säure, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure.
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure. Phosphorsäure, Perchlorsäure, Ameisensäure.
Essigsäure. Propionsäure. Oxalsäure, Bernsteinsäure. Glycolsäure. Nikotinsäure. Weinsteinsäure, Maleinsäure.
Äpfelsäure. Milchsäure. Pamoasäure, Citronensäure. Ascorbinsäure. Methansulfonsäure, Salicylsäure. Benzoesäure
oder Cyelohexansulfaminsäure oder mit anderen, pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen s-Triazine wirken, wie
bereits erwähnt, auf das Hormonsystem, insbesondere auf dasjenige des Dienzephalons. der Hypophyse und
der Nebenniere, und bewirken eine beträchtliche Erhöhung der Sekretion der intern induzierten Corticoide,
hauptsächlich des Glucocorticoids im Organismus.
Da bekanntlich Glucocorticoid. z. B. Corticosteron und Hydrocortison eine antiinflammatorische Wirkung
ausübt, wirken somit die ertindungsgemäßen s-Triazine
als antiinflammatorische Mittel gegen Entzündungskrankheiten, z. B. nephrotisches Syndrom, Bronchialasthma,
chronischer Arthrorheumatismus, rheumatisches Fieber, chronische Hepatitis, allergische Erkrankungen,
malignes Lymphom und Spinitis. Flierbei
handelt es sich um einen überraschenden Befund, über den, soweit bekannt, bisher noch nicht berichtet wurde,
wohingegen z. B. die diuretische und antihypcrtensive Wirkung der s-Triazinderivate bereits seit langem
bekannt ist.
Die antiinflammatorische Wirkung der Corticoide ist damit zu erklären, daß diese Verbindungen eine
Erhöhung des Leberglycogens im Organismus bewirken, wobei der Grad an Leberglycogenausschüttung
proportional der antiinflammatorischen Wirkung ist. Die diesbezügliche Aktivität der erfindungsgemäßen
s-Triazine wurde an Ratten bestimmt bei oraler
Verabreichung in Dosen von 25 mg/kg, wobei gleichzeitig
die minimale effektive Dosis bei oraler Applikation getestet wurde. Die Ergebnisse zeigten, dall tue
Wirkung der erfindungsgemäßen s-Triazine in bezug auf Leberglycogenausschüttung praktisch mit derjenigen
des Hydrocortisons vergleichbar war und daß die FiD,,,,,, bei etwa 15 bis 20 mg/kg lag.
Die Untersuchung der antiinflammuiorischcn Wirkung
erfolgte ferner mit Hilfe des bekannten Baumwollkügelchen-Granulomtests
und des carraghenininduzicrtcn Ödemtests. Die Ergebnisse zeigten wiederum, daß
die erfindungsgemäßen s-Triazinc praktisch die gleiche
antiinflammatorische Wirkung wie Hydrocoriison besaßen.
Untersucht wurde ferner die Corticosteronausschültung bei oraler Verabreichung von je 100 mg/kg
erfindungsgemäß1.: s-Triazine an Ratten durch Messung der Corticosteronkonzentration im Blutplasma zwischen
1 und 7 Std. nach der Applikation. Die Ergebnisse zeigten eine Sekretion von intern induziertem Corticoid
von insgesamt zwischen ntwa 220 bis 280 mg/kg gegenüber etwa 90 mg/kg im Kontrollversuch.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen erwies sich als außerordentlich gering, wie durch
Bestimmung der LD50 bei oraler Verabreichung an
männliche Mäuse festgestellt wurde. In dieser Hinsicht waren die erfindungsgemäßen s-Triazine dem Hydrocortison
sogar überlegen.
Der Hauptvorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt allerdings darin begründet, daß sie, wie
entsprechende Versuche zeigten, die schädlichste aller Nebenwirkungen des Glucocorticoids, nämlich den
Effekt einer Nebennierenalrophie, nicht aufweisen. Untersucht wurden die Organveränderungen von
Nebenniere, Thymusdrüse und Milz. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Probe | Dosis | Organveränderung | Neben | (%) |
R in Formel 1 | niere | |||
(mg/kg) | Thymiis | 32,5 | Milz | |
37,7 | ||||
Methyl | 50 | -13,2 | 40,0 | 7,1 |
Äthyl | 50 | - 8,5 | 8,1 | - 3,4 |
Isopropyl | 50 | -21,8 | 56,1 | -19,3 |
n-Butyl | 50 | -17,7 | 28,8 | 24,1 |
3-Pyridyl | 50 | - 3,7 | -39,7 | - 7,2 |
4-Pyridyl | 50 | - 8,7 | -13,1 | |
Hydrocortison | 50 | -74,8 | 24,1 | |
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen s-Triazine keinen Nebennierenschwund, wie das Hydrocortison,
sondern ganz im Gegenteil eine Gewichtszunahme der Nebennieren bewirken und somit In dieser
Hinsicht in bezug auf abträgliche Nebenwirkungen dem angegebenen natürlich vorkommenden Nebennierenrindcnhormon
klar überlegen sind. Aufgrund dieses Vorteils sind die erfindungsgemäßen s-Triazine weitaus
wertvollere Antiphlogistika als die bekannten Pharmazcutika
vom Steroid-Typ, z. B. Hydrocortison.
A( 'Tl I hat die gleiche pharmazeutische Wii kling w ir
die Cnrlicoide, ohne deren schädliche Nebenwirkung
auf die Ncbeuuierenrinde auszuüben, besitzt jcdnch den
schwerwiegenden Nachteil, dall es ausschließlich
s intravenös applizierbar und sehr teuer ist und chill
Schock-Todesfälle auftreten können, weshalb '.eine·
klinische Anwendung außerordentlich beschränkt isi. Somit sind die erl'indungsgemäßcn s-Triazine auch dem
ACTII klar überlegen.
in Der Vorzug der erfindungsgemäßen Verbindungen
liegt daher in der Vermeidung der Nachteile des ACTII
und Corticoicls, während sie gleichzeitig deren erwünschte Wirkungen besitzen.
Die s-Triazinc nach der Erfindung sind in Form jedes
is beliebigen medizinischen Mittels, ggf. in Kombination
mil anderen Arzneimitteln, anwendbar. Sie können oral oder durch andere Applikation verabreicht werden in
jeder pharmazeutisch möglichen Form, z. B. als Puder, Kapsel, Pille, Granulat, Injektion oder Suppositorium.
:o Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
erläutern.
Beispiel 1
2-Amino-(N-äthylanilino)-6-(3-pyridyl)-s-triazin
?s 18,8 g N-Äthyl-N-phenyldicyandiamid und 10,5 g
3-Cyanopyridin wurden zu einer Lösung von 4 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Äthylenglykolmonoäthyläther
gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß und Rühren zum Sieden erhitzt. Die
ίο erhaltene Lösung wurde sodann in etwa 500 ml heißes
Wasser gegossen. Es fielen weiße Kristalle aus, die abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert wurden.
Ausbeute: 19,5 g; Schmelzpunkt: 185-186°C.
3s Elementar-Analyse fürCibHibNb:
Berechnet: C'65,74, H 5,52, N 28,75%;
gefunden: C 65,53, H 5,60, N 29,00%.
gefunden: C 65,53, H 5,60, N 29,00%.
Beispiel 2
2-Amino-4-(N-äthylanilino)-6-äthyl-s-triazin
2-Amino-4-(N-äthylanilino)-6-äthyl-s-triazin
16,9 g N-Äthyl-N-phenyldicyandiamid und 6,6 g Propionitril wurden zu einer Lösung von 3,2 g Kaliumhydroxyd
in 40 ml Äthylenglykolmonomethyläther gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 2,5 Stunden lang
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf die erhaltene Lösung in etwa 300 ml heißes Wasser gegossen wurde.
Die ausgefallenen weißen Kristalle wurden abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 13,8 g;
so Schmelzpunkt: 136°C.
Elementar-Analyse
Berechnet: C 64,18, H 7,04, N 28,78%;
gefunden: C 64,49, H 7,22, N 28,76%.
Berechnet: C 64,18, H 7,04, N 28,78%;
gefunden: C 64,49, H 7,22, N 28,76%.
Das 2-Amino-4-(N-äthylanilino)-6-äthyl-s-triazin wurde aus Chlorwasscrstoffsäure umkristallisiert, wobei
das Monohydrochlorid erhalten wurde.
Elementar-Analyse für
(,0 Berechnet: C 55,81,
gefunden: C 56,07,
H 6,49, N 25,03, Cl 12,76%;
H 6,48, N 24,99, Cl 12,82%.
H 6,48, N 24,99, Cl 12,82%.
Claims (1)
- Patentansprüche:l.b-Siibstituicrle 2-Amino-4-N-üthylanilino-s-triazine der allgemeinen Formel IC2H5N CC NII-
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6006771 | 1971-08-07 | ||
JP6006771A JPS5011392B2 (de) | 1971-08-07 | 1971-08-07 | |
GB1516872A GB1390235A (en) | 1971-08-07 | 1972-03-30 | 2-amino-4,6substituted-s triazines and methods for their preparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2226474A1 DE2226474A1 (de) | 1973-02-22 |
DE2226474B2 DE2226474B2 (de) | 1977-01-13 |
DE2226474C3 true DE2226474C3 (de) | 1977-09-01 |
Family
ID=
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