DE2226474C3 - 6-Substituierte 2-Amino-4-N äthylanilino-s-triazine, Verfahren zu deren Herstellung, und dieselben enthaltende Mittel - Google Patents

6-Substituierte 2-Amino-4-N äthylanilino-s-triazine, Verfahren zu deren Herstellung, und dieselben enthaltende Mittel

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DE2226474C3
DE2226474C3 DE19722226474 DE2226474A DE2226474C3 DE 2226474 C3 DE2226474 C3 DE 2226474C3 DE 19722226474 DE19722226474 DE 19722226474 DE 2226474 A DE2226474 A DE 2226474A DE 2226474 C3 DE2226474 C3 DE 2226474C3
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acid
triazines
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amino
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DE2226474A1 (de
DE2226474B2 (de
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Satoshi Yokaichi Kanbayashi Yoshinon Otsu Shiga Nishida Mitsuo Shiga Tomioka Chikanon Kyoto Murai, (Japan)
Original Assignee
Kakenyaku Kako KK, Tokio
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Description

i. Vci l'ahreii nach Anspruch 2, dadurch gekciin zeichnet, ila!.i man als basische Verbindung Alkali carbonate, Alkalihydroxide, Metallalkoholate. Alka liamide, lertiiire Amine oder (|iiaierniire AinnuiniiiDisMI/ j verwende!.
4. Mittel mit die Sekretion des intern induzierten Coriicoids erliöhtei Wirkung, bestehend aus einem !.-Triazin gemäß Anspruch I und üblichen Triiger· und/oder Verdüimiingsniitteln.
15
worin R einen Pyridylrest oder einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von s-Triazincn nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
A) ein substituiertes Dicyandiamid der Formel 1!
C2H5
-N— C — NH- CN (II)
NH
in Gegenwart einer basischen Verbindung
umsetzt mit einem Nitril der allgemeinen Formel 111
R-CN (III)
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, und ggf. das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt, oder
B) ein Diguanid der Formel IV
CH,
N—C —NH-C —NH, (IV)
Il Il
NH NH
45
oder ein Salz desselben in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt mit einem Carbonyldcrivat der allgemeinen Formel V
OCR'
R
(V)
worin R die angegebene Bedeutung besitzt und R' ein Halogenatom, eine Amino-, Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit t bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel
—oco
50
60
worin R die angegebene Bedeutung hat, darstellt, und ggf. das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz
Die l-rfiiulung betrifft b-Substiiuierte 2-Amino-4-N· äihylamino-s-lriazine der allgemeinen Formel (I)
C2H5
i /
N-C
C-NII,
worin R einen Pyridylrest oder einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die s-Triazine nach der Erfindung sind in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendbar und besitzen eine weitreichende Bioaktivität, z. B. bei Geflügel und Säugetieren, einschließlich Menschen. Ihre Bioaktivität äußert sich in einer Einwirkung auf das Hormonsystem unter beträchtlicher Erhöhung der Sekretion der intern induzierten Corticoide, die bekanntlich eine antiinflammatorische Wirkung besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser s-Triazine, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
A) ein substituiertes Dicyandiamid der Formel (II)
C2H5
(H)
N—C —NH--CN
j!
NH
in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt mit einem Nitril der allgemeinen Formel (III)
R-CN
(III)
überführt.
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, und ggf. das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt, oder
B) ein Diguanid der Formel (IV)
C2II5
■ N -C NH-C-NlI, (IV)
1 !j
NH NH
oder ein Salz desselben in Gegenwart einer
ά I <L\J -4-
b.iMschon \ oitiiiuliiiu; umsei, ι mil oiiiom
iiy kiel ι\ al de ι a Il ge uv 11 ic 11 I οι me I I \ )
OCU
(V I
worm U die angegebene lü'dctming Κ·μι.ί und R cm I lalogenaiom, eme Λιιηιιο , llydiowl oder Alkoxygiuppo mn I bis t kohloiisioHaiomcn oder .· e'iien KoM de; Formol
IK'O
worm R die angegebene Bovleuumg hai. darstellt, ■jikl ggl. vkiN erhaltene Keaktionsprodukt in ein Sani eaddiiioussal/
iiberfuhii.
Bei der gemäß Verfahrens ai'iante (B) verwendeten basischen Verbindung kanu es sieh um die deiche handeln, wie sie gemäß Verfahrensvariante ( V) benutzt wird, oder es können jeweils verschiedene basische ;., Verbindungen eingesei/i worden. Typische geeignete basische Verbindungen sind z. B. Alkalicarbonate. Alkalihydroxyde. Metallalkoholate, Alkaliamide, teriiäi e Amine und miaternäro Ammonium-Salze.
Die zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung ■„> verwendbaren Ausgangsmaterialien der Formeln (II). (Ill), (IV) und (V) sind verhältnismäßig billig und in praktisch unbeschränkten Mengen zugänglich, und die erzielbaren Ausbeuten sind ausgezeichnet.
Typische zur Umsetzung mit N-.-Vthyl-N-phenyl-dicy- -,; andiamid der Formel (11) geeignete Nitrile der Formel (111) sind z.B. Acetonitril, Propionitril, n-Buiyronitril. Isobutvronitril. 3-Cyanopyridin und 4-Cyan.opy ridin.
Die gemäß Verfahrensvariante (A) in Gegenwart einer basischen Verbindung des angegebenen Typs durchgeführte Umsetzung des substituierten Dicyandiatn'ids der Formel (11) mit dem Nitril der Formel (111) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen, wird jedoch in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels bewirkt. Als Lösungsmittel sind Kohlen-Wasserstoffe, Äther, Ketone, Alkohole und/oder andere übliche organische Lösungsmittel verwendbar, vorausgesetzt, daß das Lösungsmittel die Reaktion nicht beeinträchtigt. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von Äthylenglykolmonomethyläiher, so Äthylenelykolmonoäthyläther, Dioxan oder Butanol als Lösungsmittel erwiesen. Wird das Nitril der allgemeinen Formel (III) im Überschuß eingesetzt, so bedarf es zur Durchführung der Reaktion keines Lösungsmittels. Die Reaktion wird bei etwa 50 bis 200° C, vorzugsweise bei ss Rückfluß-Temperatur, bewirkt. Die Umsetzung benötigt bis zu ihrer Vervollständigung in der Regel etwa 20 Minuten bis 24 Stunden und bei diesen Reaktionszeiten können die s-Triazine der Formel (1) in hohen Ausbeuten erhalten werden.
Gemäß der Verfahrensvariante (B) kann ein Salz des substituierten Diguanids der Formel (IV) leicht hergestellt werden durch Erhitzen eines Salzes eines primären oder sekundären Amins, z. B. eines Hydrochlorids, mit dem Dicyandiamid in Gegenwart oder Abwesenheit t\s eines Lösungsmittels, wie Wasser oder Alkohol. Das auf diese Weise gewonnene, substituierte Digiianidsalz braucht nicht notwendigerweise gereinigt zu werden.
sondern kann so wie es anfallt unmittelbar /ur \'erf.ihrensdurchfuhrung eingesetzt werden. Wird die freie Verbindung benötigt, so kann sie nach jeder üblichen bekannten Methode gewonnen werden.
Typische zur Umsetzung mit Phenylathykligujnid der Formel (IV) geeignete Carbornldenvme der Formel (V) sind 1. B. Carbonsäuren. Carbonsäureester, wie .-Vinylacetat. Xthylpropiorut, Ath\l-n-but>rat, Athylisobuty rat. Athvlmkotinat. Athylisonikotinat oder andere \lk\lesier derartiger Sauren, und Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydpd, Propionsäureanhydnd. [\·Butlersäureanhydrid und Isobuttersäureanhydrid.
Gemäß Veriahretmaruuue (B) wird die Umsetzung /wischen dem substituierten Diguanid der Formel (IV) oder einem Salz desselben und der Verbindung der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart einer basischen Verbindung des angegebenen Typs vorgenommen. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmuteis, wie z. B. Kohlenwasserstoffen. -Vthern, Ketonen. .Alkoholen. Wasser und/oder aiiueren üblichen organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, vorausgesetzt, daß das Lösungsmittel die Reaktion nicht beeinträchtigt. Die Umsetzung wird nicht immer bei konstanter Temperatur durchgeführt, vorzugsweise jedoch /wischen -5 und ! xi'C. Abhängig von der Größe des Ansatzes, den eingesetzten Reagenzien, der Temperatur und anderen Ven'ahrensbedmgungen braucht die Umsetzung bis zu ihrer Vervollständigung in der Regel etwa 20 Minuten bis 70 Stunden und bei diesen Reaktionszeiten können die s-Triazine der Formel (1) in hohen Ausbeuten erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen s-Tria/ine finden Verwendung als freie Base oder als Salz nach Umsetzung der freien Base mu einer Säure, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure. Phosphorsäure, Perchlorsäure, Ameisensäure. Essigsäure. Propionsäure. Oxalsäure, Bernsteinsäure. Glycolsäure. Nikotinsäure. Weinsteinsäure, Maleinsäure. Äpfelsäure. Milchsäure. Pamoasäure, Citronensäure. Ascorbinsäure. Methansulfonsäure, Salicylsäure. Benzoesäure oder Cyelohexansulfaminsäure oder mit anderen, pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen s-Triazine wirken, wie bereits erwähnt, auf das Hormonsystem, insbesondere auf dasjenige des Dienzephalons. der Hypophyse und der Nebenniere, und bewirken eine beträchtliche Erhöhung der Sekretion der intern induzierten Corticoide, hauptsächlich des Glucocorticoids im Organismus.
Da bekanntlich Glucocorticoid. z. B. Corticosteron und Hydrocortison eine antiinflammatorische Wirkung ausübt, wirken somit die ertindungsgemäßen s-Triazine als antiinflammatorische Mittel gegen Entzündungskrankheiten, z. B. nephrotisches Syndrom, Bronchialasthma, chronischer Arthrorheumatismus, rheumatisches Fieber, chronische Hepatitis, allergische Erkrankungen, malignes Lymphom und Spinitis. Flierbei handelt es sich um einen überraschenden Befund, über den, soweit bekannt, bisher noch nicht berichtet wurde, wohingegen z. B. die diuretische und antihypcrtensive Wirkung der s-Triazinderivate bereits seit langem bekannt ist.
Die antiinflammatorische Wirkung der Corticoide ist damit zu erklären, daß diese Verbindungen eine Erhöhung des Leberglycogens im Organismus bewirken, wobei der Grad an Leberglycogenausschüttung proportional der antiinflammatorischen Wirkung ist. Die diesbezügliche Aktivität der erfindungsgemäßen s-Triazine wurde an Ratten bestimmt bei oraler
Verabreichung in Dosen von 25 mg/kg, wobei gleichzeitig die minimale effektive Dosis bei oraler Applikation getestet wurde. Die Ergebnisse zeigten, dall tue Wirkung der erfindungsgemäßen s-Triazine in bezug auf Leberglycogenausschüttung praktisch mit derjenigen des Hydrocortisons vergleichbar war und daß die FiD,,,,,, bei etwa 15 bis 20 mg/kg lag.
Die Untersuchung der antiinflammuiorischcn Wirkung erfolgte ferner mit Hilfe des bekannten Baumwollkügelchen-Granulomtests und des carraghenininduzicrtcn Ödemtests. Die Ergebnisse zeigten wiederum, daß die erfindungsgemäßen s-Triazinc praktisch die gleiche antiinflammatorische Wirkung wie Hydrocoriison besaßen.
Untersucht wurde ferner die Corticosteronausschültung bei oraler Verabreichung von je 100 mg/kg erfindungsgemäß1.: s-Triazine an Ratten durch Messung der Corticosteronkonzentration im Blutplasma zwischen 1 und 7 Std. nach der Applikation. Die Ergebnisse zeigten eine Sekretion von intern induziertem Corticoid von insgesamt zwischen ntwa 220 bis 280 mg/kg gegenüber etwa 90 mg/kg im Kontrollversuch.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen erwies sich als außerordentlich gering, wie durch Bestimmung der LD50 bei oraler Verabreichung an männliche Mäuse festgestellt wurde. In dieser Hinsicht waren die erfindungsgemäßen s-Triazine dem Hydrocortison sogar überlegen.
Der Hauptvorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt allerdings darin begründet, daß sie, wie entsprechende Versuche zeigten, die schädlichste aller Nebenwirkungen des Glucocorticoids, nämlich den Effekt einer Nebennierenalrophie, nicht aufweisen. Untersucht wurden die Organveränderungen von Nebenniere, Thymusdrüse und Milz. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle
Probe Dosis Organveränderung Neben (%)
R in Formel 1 niere
(mg/kg) Thymiis 32,5 Milz
37,7
Methyl 50 -13,2 40,0 7,1
Äthyl 50 - 8,5 8,1 - 3,4
Isopropyl 50 -21,8 56,1 -19,3
n-Butyl 50 -17,7 28,8 24,1
3-Pyridyl 50 - 3,7 -39,7 - 7,2
4-Pyridyl 50 - 8,7 -13,1
Hydrocortison 50 -74,8 24,1
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen s-Triazine keinen Nebennierenschwund, wie das Hydrocortison, sondern ganz im Gegenteil eine Gewichtszunahme der Nebennieren bewirken und somit In dieser Hinsicht in bezug auf abträgliche Nebenwirkungen dem angegebenen natürlich vorkommenden Nebennierenrindcnhormon klar überlegen sind. Aufgrund dieses Vorteils sind die erfindungsgemäßen s-Triazine weitaus wertvollere Antiphlogistika als die bekannten Pharmazcutika vom Steroid-Typ, z. B. Hydrocortison.
A( 'Tl I hat die gleiche pharmazeutische Wii kling w ir die Cnrlicoide, ohne deren schädliche Nebenwirkung auf die Ncbeuuierenrinde auszuüben, besitzt jcdnch den schwerwiegenden Nachteil, dall es ausschließlich s intravenös applizierbar und sehr teuer ist und chill Schock-Todesfälle auftreten können, weshalb '.eine· klinische Anwendung außerordentlich beschränkt isi. Somit sind die erl'indungsgemäßcn s-Triazine auch dem ACTII klar überlegen.
in Der Vorzug der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt daher in der Vermeidung der Nachteile des ACTII und Corticoicls, während sie gleichzeitig deren erwünschte Wirkungen besitzen.
Die s-Triazinc nach der Erfindung sind in Form jedes
is beliebigen medizinischen Mittels, ggf. in Kombination mil anderen Arzneimitteln, anwendbar. Sie können oral oder durch andere Applikation verabreicht werden in jeder pharmazeutisch möglichen Form, z. B. als Puder, Kapsel, Pille, Granulat, Injektion oder Suppositorium.
:o Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
2-Amino-(N-äthylanilino)-6-(3-pyridyl)-s-triazin
?s 18,8 g N-Äthyl-N-phenyldicyandiamid und 10,5 g 3-Cyanopyridin wurden zu einer Lösung von 4 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Äthylenglykolmonoäthyläther gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß und Rühren zum Sieden erhitzt. Die
ίο erhaltene Lösung wurde sodann in etwa 500 ml heißes Wasser gegossen. Es fielen weiße Kristalle aus, die abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert wurden. Ausbeute: 19,5 g; Schmelzpunkt: 185-186°C.
3s Elementar-Analyse fürCibHibNb:
Berechnet: C'65,74, H 5,52, N 28,75%;
gefunden: C 65,53, H 5,60, N 29,00%.
Beispiel 2
2-Amino-4-(N-äthylanilino)-6-äthyl-s-triazin
16,9 g N-Äthyl-N-phenyldicyandiamid und 6,6 g Propionitril wurden zu einer Lösung von 3,2 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Äthylenglykolmonomethyläther gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 2,5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf die erhaltene Lösung in etwa 300 ml heißes Wasser gegossen wurde. Die ausgefallenen weißen Kristalle wurden abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 13,8 g;
so Schmelzpunkt: 136°C.
Elementar-Analyse
Berechnet: C 64,18, H 7,04, N 28,78%;
gefunden: C 64,49, H 7,22, N 28,76%.
Das 2-Amino-4-(N-äthylanilino)-6-äthyl-s-triazin wurde aus Chlorwasscrstoffsäure umkristallisiert, wobei das Monohydrochlorid erhalten wurde.
Elementar-Analyse für
(,0 Berechnet: C 55,81,
gefunden: C 56,07,
H 6,49, N 25,03, Cl 12,76%;
H 6,48, N 24,99, Cl 12,82%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    l.b-Siibstituicrle 2-Amino-4-N-üthylanilino-s-triazine der allgemeinen Formel I
    C2H5
    N C
    C NI
    I-
DE19722226474 1971-08-07 1972-05-31 6-Substituierte 2-Amino-4-N äthylanilino-s-triazine, Verfahren zu deren Herstellung, und dieselben enthaltende Mittel Expired DE2226474C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6006771 1971-08-07
JP6006771A JPS5011392B2 (de) 1971-08-07 1971-08-07
GB1516872A GB1390235A (en) 1971-08-07 1972-03-30 2-amino-4,6substituted-s triazines and methods for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2226474A1 DE2226474A1 (de) 1973-02-22
DE2226474B2 DE2226474B2 (de) 1977-01-13
DE2226474C3 true DE2226474C3 (de) 1977-09-01

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